DE2748920C2 - 3-Fluor-6-piperazino-morphanthridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
3-Fluor-6-piperazino-morphanthridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
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Description
(Π)
CH,
worin X einen abspaltbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III,
HN
N-R
worin R die in Anspruch I genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.
4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I in
freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze.
D>e Erfindung betrifft S-Fluor-ö-piperazino-morphanthridine
der Formel I,
worin R für Alkyl mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder
Hydroxyalkyl mit 2 — 3 Kohlenstoffatomen steht, ihre SäureadditionEsalze sowie ein Verfahren zu deren
Herstellung.
R bedeutet vorzugsweise Alkyl, welches vorzugsweise 1 -2 Kohlenstoffatome besitzt.
Das Hydroxyl der Hydroxyalkylgruppe steht vorzugsweise in Endstellung der Alkylenkette, und die
Alkylenkette besitzt vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome.
Erfindungsgemäß gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
CH,
worin X einen abspaltbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III,
HN
N —R
(DJ)
CH2
jo worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das Verfahren kann in einer für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Weise durchgeführt
werden.
In den Verbindungen der Formel II steht X vorzugsweise für Chlor.
Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 170° C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II können analog zu an sich bekannten Verfahren unter Verwendung von
S-Fluor-S.ö-dihydro-morphanthridin-ö-on hergestellt
werden. Sie können ohne Reinigung verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können in ihre
Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z. B. die Chlorwasserstoffsäure
oder Fumarsäure geeignet.
Die Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Aktivitäten aus. Sie
können als Neuroleptika, Antidepressiva, Myotonolytika oder Schlafmittel verwendet werden.
Die Verbindungen der FormH 1 besitzen eine vorteilhaftere neuroleptische Wirkung, als man für diesen Strukturtyp erwarten würde. Sie weisen eine beachtliche neuroleptische Aktivität auf, wie dem Schlaf-Wach-Zyklus-Test an der Ratte und der Hemmung der H 77/77 (4Ä-Dimethyl-m-tyramin)-Hypermotilität bei Mäusen zu entnehmen ist.
Die Verbindungen der FormH 1 besitzen eine vorteilhaftere neuroleptische Wirkung, als man für diesen Strukturtyp erwarten würde. Sie weisen eine beachtliche neuroleptische Aktivität auf, wie dem Schlaf-Wach-Zyklus-Test an der Ratte und der Hemmung der H 77/77 (4Ä-Dimethyl-m-tyramin)-Hypermotilität bei Mäusen zu entnehmen ist.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht werden, die
den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I in Form ihrer
freien Base oder in Form ihres pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes zusammen mit
pharmazeutisch verwendbaren Träger- oder Verdünnungsmitteln enthalten. Diese Zubereitungen können in
an sich bekannter Weise hergestellt werden, und /.. B. als Tabletten, Kapseln oder Lösungen zur Anwendung
gelangen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen
in Celsiusgraden angegeben und sind uiikorrigiert.
3-Fluor-6-(4-rnethyl-l-piperazinyl)-morphanthridin
5 g S-Fluor-Si-dihydiO-morphanthridin-o-on, 80 ml
Phosphoroxychlorid und 2 ml Ν,Ν-Dimethylanilin werden
während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand zwischen Eiswasser und Xylol verteilt und die Xylolphase mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Xylolphase, die das Imidchlorid
des Lactams enthält, wird im Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt und mit 6 ml N-Methylpiperazin
während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit konzentrierter
Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen
und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und
mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, stark eingeengt und mit
Petroläther versetzt, wobei die Titelverbindung vom Smp. 118-119°C auskristallisiert. Eiüe andere Kristallmodifikation
der Verbindung schmilzt bei 129—13O0C.
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden
Verbindungen der Formel I:
| Beispiel | R | 3 | Smp. °C |
| a) | CH2CH^OH | 160-161 | |
| b) | n-C3H7 | 102-105 | |
| Beispiel | |||
Zum Vergleich ihrer neuroleptischen Wirkung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen aus den
Beispielen 1 und 2 sowie die Verbindung aus Beispiel 5 der DE-AS 14 70 427 in denn H 77/77-Test (Hemmung
der 4,<*-DimethyI-m-tyramiri induzierten Hypermotilität;
Methode nach C. Rüdeberg, Psychopharmacology 59, 247-254 [1978]) an Mäusen getestet.
Die erhaltenen Ergebnisse und die Toxizitätswerte an der Ratte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Die Daten zeigen, daiß die crfir.Jungsgemäßen
Verbindungen neuroleptische Wirksamkeit besitzen, während sich die Vergleichs.verbindung als unwirksam
erwies.
Verbinc ng
Hemmung der durch H 77/77 induzierten Hypermotilität
Maus ED50 mg/kg i. p.
Toxizität
R- -.ie
I U50 mg/l<g p. o.
3-Fluor-6-(4-methyl- 0,35
piperazino)-morphanthridin
3-Fluor-6-[4-0?-hydroxyäthyl)- 0,69
piperazinojmorphanthridin
3-Fluor-6-(4-n-propyl- 6,7
piperazino)-morphanthridin
3-Chlor-6-(4-methyl- unwirksam
piperazino)-morphanthridin
(Beispiel 5 der DE-AS 14 70 427)
370
450
390
380
450
390
380
Claims (3)
1. S-Fluor-ö-piperazino-morphanthridine der Formel
I,
CH2
worin R für Alkyl mit 1 -4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2 — 3 Kohlenstoffatomen steht,
und ihre Säurcadditionssalze.
2. 3-Fluor-6-(4-methyl-piperazino)-morphanthridin.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel !,dadurch gekennzeichnet,daß man in an
sich bekannter Weise Verbindungen der Formel II,
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| CH1415776A CH624682A5 (de) | 1976-11-10 | 1976-11-10 |
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| Publication Number | Publication Date |
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