DE2748920C2 - 3-Fluor-6-piperazino-morphanthridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
3-Fluor-6-piperazino-morphanthridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
- Publication number
- DE2748920C2 DE2748920C2 DE2748920A DE2748920A DE2748920C2 DE 2748920 C2 DE2748920 C2 DE 2748920C2 DE 2748920 A DE2748920 A DE 2748920A DE 2748920 A DE2748920 A DE 2748920A DE 2748920 C2 DE2748920 C2 DE 2748920C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- fluoro
- piperazino
- formula
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(Π)
CH,
worin X einen abspaltbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III,
HN
N-R
worin R die in Anspruch I genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.
4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I in
freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze.
D>e Erfindung betrifft S-Fluor-ö-piperazino-morphanthridine
der Formel I,
worin R für Alkyl mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder
Hydroxyalkyl mit 2 — 3 Kohlenstoffatomen steht, ihre SäureadditionEsalze sowie ein Verfahren zu deren
Herstellung.
R bedeutet vorzugsweise Alkyl, welches vorzugsweise 1 -2 Kohlenstoffatome besitzt.
Das Hydroxyl der Hydroxyalkylgruppe steht vorzugsweise in Endstellung der Alkylenkette, und die
Alkylenkette besitzt vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome.
Erfindungsgemäß gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
CH,
worin X einen abspaltbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III,
HN
N —R
(DJ)
CH2
jo worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das Verfahren kann in einer für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Weise durchgeführt
werden.
In den Verbindungen der Formel II steht X vorzugsweise für Chlor.
Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 170° C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II können analog zu an sich bekannten Verfahren unter Verwendung von
S-Fluor-S.ö-dihydro-morphanthridin-ö-on hergestellt
werden. Sie können ohne Reinigung verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können in ihre
Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z. B. die Chlorwasserstoffsäure
oder Fumarsäure geeignet.
Die Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Aktivitäten aus. Sie
können als Neuroleptika, Antidepressiva, Myotonolytika oder Schlafmittel verwendet werden.
Die Verbindungen der FormH 1 besitzen eine vorteilhaftere neuroleptische Wirkung, als man für diesen Strukturtyp erwarten würde. Sie weisen eine beachtliche neuroleptische Aktivität auf, wie dem Schlaf-Wach-Zyklus-Test an der Ratte und der Hemmung der H 77/77 (4Ä-Dimethyl-m-tyramin)-Hypermotilität bei Mäusen zu entnehmen ist.
Die Verbindungen der FormH 1 besitzen eine vorteilhaftere neuroleptische Wirkung, als man für diesen Strukturtyp erwarten würde. Sie weisen eine beachtliche neuroleptische Aktivität auf, wie dem Schlaf-Wach-Zyklus-Test an der Ratte und der Hemmung der H 77/77 (4Ä-Dimethyl-m-tyramin)-Hypermotilität bei Mäusen zu entnehmen ist.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht werden, die
den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I in Form ihrer
freien Base oder in Form ihres pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes zusammen mit
pharmazeutisch verwendbaren Träger- oder Verdünnungsmitteln enthalten. Diese Zubereitungen können in
an sich bekannter Weise hergestellt werden, und /.. B. als Tabletten, Kapseln oder Lösungen zur Anwendung
gelangen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen
in Celsiusgraden angegeben und sind uiikorrigiert.
3-Fluor-6-(4-rnethyl-l-piperazinyl)-morphanthridin
5 g S-Fluor-Si-dihydiO-morphanthridin-o-on, 80 ml
Phosphoroxychlorid und 2 ml Ν,Ν-Dimethylanilin werden
während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand zwischen Eiswasser und Xylol verteilt und die Xylolphase mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Xylolphase, die das Imidchlorid
des Lactams enthält, wird im Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt und mit 6 ml N-Methylpiperazin
während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit konzentrierter
Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen
und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und
mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, stark eingeengt und mit
Petroläther versetzt, wobei die Titelverbindung vom Smp. 118-119°C auskristallisiert. Eiüe andere Kristallmodifikation
der Verbindung schmilzt bei 129—13O0C.
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden
Verbindungen der Formel I:
Beispiel | R | 3 | Smp. °C |
a) | CH2CH^OH | 160-161 | |
b) | n-C3H7 | 102-105 | |
Beispiel | |||
Zum Vergleich ihrer neuroleptischen Wirkung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen aus den
Beispielen 1 und 2 sowie die Verbindung aus Beispiel 5 der DE-AS 14 70 427 in denn H 77/77-Test (Hemmung
der 4,<*-DimethyI-m-tyramiri induzierten Hypermotilität;
Methode nach C. Rüdeberg, Psychopharmacology 59, 247-254 [1978]) an Mäusen getestet.
Die erhaltenen Ergebnisse und die Toxizitätswerte an der Ratte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Die Daten zeigen, daiß die crfir.Jungsgemäßen
Verbindungen neuroleptische Wirksamkeit besitzen, während sich die Vergleichs.verbindung als unwirksam
erwies.
Verbinc ng
Hemmung der durch H 77/77 induzierten Hypermotilität
Maus ED50 mg/kg i. p.
Toxizität
R- -.ie
I U50 mg/l<g p. o.
3-Fluor-6-(4-methyl- 0,35
piperazino)-morphanthridin
3-Fluor-6-[4-0?-hydroxyäthyl)- 0,69
piperazinojmorphanthridin
3-Fluor-6-(4-n-propyl- 6,7
piperazino)-morphanthridin
3-Chlor-6-(4-methyl- unwirksam
piperazino)-morphanthridin
(Beispiel 5 der DE-AS 14 70 427)
370
450
390
380
450
390
380
Claims (3)
1. S-Fluor-ö-piperazino-morphanthridine der Formel
I,
CH2
worin R für Alkyl mit 1 -4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2 — 3 Kohlenstoffatomen steht,
und ihre Säurcadditionssalze.
2. 3-Fluor-6-(4-methyl-piperazino)-morphanthridin.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel !,dadurch gekennzeichnet,daß man in an
sich bekannter Weise Verbindungen der Formel II,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1415776A CH624682A5 (de) | 1976-11-10 | 1976-11-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2748920A1 DE2748920A1 (de) | 1978-05-11 |
DE2748920C2 true DE2748920C2 (de) | 1982-12-02 |
Family
ID=4398460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2748920A Expired DE2748920C2 (de) | 1976-11-10 | 1977-11-02 | 3-Fluor-6-piperazino-morphanthridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4308207A (de) |
JP (1) | JPS5929076B2 (de) |
AT (1) | AT366682B (de) |
AU (1) | AU517829B2 (de) |
BE (1) | BE860613A (de) |
CA (1) | CA1086315A (de) |
CH (1) | CH624682A5 (de) |
CY (1) | CY1269A (de) |
DE (1) | DE2748920C2 (de) |
DK (1) | DK140724B (de) |
ES (1) | ES463971A1 (de) |
FI (1) | FI64143C (de) |
FR (1) | FR2370745A1 (de) |
GB (2) | GB1592330A (de) |
HK (1) | HK32282A (de) |
IE (1) | IE46262B1 (de) |
IL (1) | IL53332A (de) |
KE (1) | KE3472A (de) |
MY (1) | MY8400056A (de) |
NL (1) | NL175297C (de) |
NZ (2) | NZ185642A (de) |
PH (1) | PH13515A (de) |
PT (1) | PT67247B (de) |
SE (1) | SE435510B (de) |
SG (1) | SG66584G (de) |
SU (1) | SU686616A1 (de) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3402060A1 (de) * | 1984-01-21 | 1985-08-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
EP0552245A1 (de) * | 1990-10-10 | 1993-07-28 | Schering Corporation | Bis-benzo cyclohepta piperidyliden, piperidin und piperazinverbindungen, zusammensetzungen und ihre verwendung |
US20060111342A1 (en) * | 2002-09-18 | 2006-05-25 | Argentine Joseph A | Insecticidal tricyclic derivatives |
NZ541014A (en) * | 2003-01-23 | 2008-05-30 | Acadia Pharm Inc | Use of N-desmethylclozapine to treat schizophrenia while increasing the level of activity of a muscarinic receptor |
US20050085463A1 (en) * | 2003-01-23 | 2005-04-21 | Weiner David M. | Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease |
US20050250767A1 (en) * | 2003-01-23 | 2005-11-10 | Weiner David M | Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease |
KR101157881B1 (ko) | 2003-12-22 | 2012-07-06 | 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린 작용제로서의 아미노 치환된 디아릴[a,d]사이클로헵텐 유사체, 및 신경정신 질환의 치료 방법 |
AU2005257768A1 (en) * | 2004-04-01 | 2006-01-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Method of synthesis and isolation of solid N-desmethylclozapine and crystalline forms thereof |
US20070105836A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Lars Pettersson | Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL140242B (nl) * | 1963-03-01 | 1973-11-15 | Wander Ag Dr A | Werkwijze voor het bereiden van op de 11-plaats door een basische groep gesubstitueerde dibenz (b.f.)(1.4) oxazepinen. |
GB1006156A (en) * | 1963-06-14 | 1965-09-29 | Wander Ag Dr A | 6-basic substituted morphanthridines |
US3389139A (en) * | 1963-06-14 | 1968-06-18 | Wander Ag Dr A | 6-homopiperazino and piperazinomorphanthridines |
US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
US3962248A (en) * | 1972-04-04 | 1976-06-08 | Sandoz, Inc. | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines |
CH601287A5 (de) * | 1975-08-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag |
-
1976
- 1976-11-10 CH CH1415776A patent/CH624682A5/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-01 FI FI773273A patent/FI64143C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-01 DK DK485677AA patent/DK140724B/da not_active IP Right Cessation
- 1977-11-02 SE SE7712387A patent/SE435510B/xx unknown
- 1977-11-02 DE DE2748920A patent/DE2748920C2/de not_active Expired
- 1977-11-04 GB GB16347/80A patent/GB1592330A/en not_active Expired
- 1977-11-04 GB GB45932/77A patent/GB1592329A/en not_active Expired
- 1977-11-04 CY CY1269A patent/CY1269A/xx unknown
- 1977-11-04 NL NLAANVRAGE7712171,A patent/NL175297C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-08 NZ NZ185642A patent/NZ185642A/xx unknown
- 1977-11-08 JP JP52133151A patent/JPS5929076B2/ja not_active Expired
- 1977-11-08 PT PT67247A patent/PT67247B/pt unknown
- 1977-11-08 IL IL53332A patent/IL53332A/xx unknown
- 1977-11-08 BE BE182454A patent/BE860613A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-08 NZ NZ191043A patent/NZ191043A/xx unknown
- 1977-11-08 IE IE2279/77A patent/IE46262B1/en unknown
- 1977-11-08 AU AU30467/77A patent/AU517829B2/en not_active Expired
- 1977-11-08 CA CA290,464A patent/CA1086315A/en not_active Expired
- 1977-11-08 ES ES463971A patent/ES463971A1/es not_active Expired
- 1977-11-08 PH PH20407A patent/PH13515A/en unknown
- 1977-11-08 FR FR7733524A patent/FR2370745A1/fr active Granted
- 1977-11-09 SU SU772539049A patent/SU686616A1/ru active
- 1977-11-09 AT AT0799177A patent/AT366682B/de active
-
1980
- 1980-01-11 US US06/111,459 patent/US4308207A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-07-15 HK HK322/82A patent/HK32282A/xx unknown
-
1984
- 1984-09-20 SG SG665/84A patent/SG66584G/en unknown
- 1984-10-17 KE KE3472A patent/KE3472A/xx unknown
- 1984-12-30 MY MY56/84A patent/MY8400056A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2556110B2 (de) | 2-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-3cyanpyridine, ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendung | |
DE2748920C2 (de) | 3-Fluor-6-piperazino-morphanthridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE1237574B (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten | |
DE2949464A1 (de) | Benzoxadiazole und benzothiadiazole, ihre herstellung und verwendung | |
DE3308719A1 (de) | 1-substituierte n-(8(alpha)-ergolinyl)-n'.n'-diethylharnstoffe, ihre herstellung und pharmakologische verwendung | |
DE1129501B (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren | |
DE2713586A1 (de) | Neue organische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2557792A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung | |
DE2803542A1 (de) | 3-fluor-morphanthridine, ihre herstellung und verwendung | |
DE3538063A1 (de) | 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
DE2459630C3 (de) | 2-Pyrimidyl-aminomethylergolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
DE2143590A1 (de) | 1-Nitrosopyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2321786C2 (de) | S&uarr;IV&uarr; -Benzo-1,2,4-thiadiazine | |
DE3026602A1 (de) | 14-oxo-15-halogen-e-homoeburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und von 14-oxo-15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivaten und die ersteren enthaltende arzneimittel | |
DE1543288A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenylaminen | |
DE1695092B2 (de) | N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccinimide und deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1161279B (de) | Verfahren zur Herstellung von Azepinonderivaten und deren Salzen | |
DE2060903B2 (de) | N-oxide der dibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu thiepinreihe, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel | |
AT330743B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-aminophenoxy- oder 4-aminophenylthio -3-amino-5- sulfamoyl-benzoesauren sowie deren niederalkylestern und salzen | |
DE91652T1 (de) | Ergolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
DE1593630A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Fluoren-9-olen | |
AT217045B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinen und 5H-Dibenzo[b,f]azepinen | |
DE1595875C (de) | Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
CH626870A5 (de) | ||
DE2806879A1 (de) | 4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsaeure- esterderivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
D2 | Grant after examination | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |