DE2044485A1 - Naphthoesaure Derivate - Google Patents

Description

Anmelder* Pi'IZEü C0jü?0äA3?I0H, OaLIe 15 1/2, Avenida Santa Isabel,

- Colon* ReOUbIiα of Panama ;

Napjhthoesäure-Derivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Naphthoesäure-Derivate und betrifft besonders 1~2fhio- xmd i-iDhio-methylsubstituierte 2«ifydroxy-3«naphthoesauren, deren Alkalisalae und Ester- Es wurde gefunden, dass diese Substanzen fibrinolytische Aktiirität besitzen, d.h.. die Fähigkeit, die Geschwindigkeit der Auflösung des Fibrins, welches eine H^uptkomponente von Thromben oder Blutgerinnsel ist, zu erhöhen*

Die erfindungsgemäesen Verbindungen, welche bei der Behandlung von GefaasokkluBiongerkranfcungea, nützlich sind, besonders bei der Verhütung der Bildung rad bei der Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit von Thromben» besitzen die allge

meine Formel

COOR'

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in tar B Wasserstoff oder eine iiieder-Alkanoylgruppe, Ir Wasserstoff, ein Alkalimetall ode? eine nieder-Alkylgruppe, η IFuIl oder 1 bedeuten und H entweder a) eine Alkyl- oder Oyeloalkylgrupp© mit 5 oder mehr Kohlenstoffatomen oder b) eine Aryl- oder Aryieefchyl-Qruppe darstellt, worin die AryL· sit einem oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, -, nieder-AIkyl-, Trifluormethyl-, Nitro- oder ogruppen substituiert sein kann« Vorzugsweise hat η den 1 und/oder stellt R eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe dar·

Wenn R eine Allgrlgruppe ist» kann ea 2_eB* eine Propyl~» Butyl-$ B@syl-, Oöigrl- oder Deoylgnxppe sein, aber vorssugsweise Ist es eine versweigtkettige Alkylgruppe₄ z,B. eine Isobutyl-^ tert-Bötyl- oder 1,1,3,3-^©tramethyl»-'buty!gruppe, V7enn H eine Oycloalkylgrappe bedeutet, kann es 2«B. eine Oyclopropyl- oder eine (^clohesylgrupp© sein.·

?/enn H ©ine Aryl- oder Arylmethylgruppe darstellt, kann die Arylgruppe a_eB# eine carbocyclische Arylgruppe sein, beispielsweise eine Phenyl- oder eine Naphthy!gruppe, oder eine heterocyclische Arylgruppe, z.B. eine Pyridyl- oder eine !Phiassolylgruppe ·

Wenn die Arylgruppe mit einer Aminogruppe substituiert ist, dann kann es sich um die tmsubetituierte Asainogruppe handeln oder vm eine Hono- oder Bi~(nieder~alkyl)-amino«- oder eine Aoylaminogruppe» in welcher die Aeylgruppe von einer Carbonsänre oder einerSalpnoneäure hergeleitet sein kann. So kann die Arylgruppe mit einer Methylamine-, Dimethylamino-, Acetamido- oder BenzolBUlphonamidogruppe substijtEUiert sein.

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In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "nieder" im ZuBammenhang mit einer Alkyl-, Alkanoyl* oder Alkre, dass eine solche Gruppe 1-4 Kohlenstoff atome enthalt·

Die erfindungägemassen Verbindungen, in welchen η Null bedeutet und H Wasserstoff darstellt, können hergestellt werden, indem ein nieder-Alkylester von ^-Bydro^-g-naphthoesaure mit einem Sulphenylchlorid der Formel R-S-Cl in einem geeigneten Inerten Lösungsmittel, z.B. Kohlenstofftetra-Chlorid, Chloroform, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen 15° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels 24-48 Stunden lang umgesetzt wird· Ber so gebildete Seter kann dann in üblicher Weise hydrolysiert werden, um, wenn gewünscht, die freie Säure zu liefern, z*B. durch Behandlung am Bückfluss in einer alkoholischen LSsung eines Alkalis 12 bis 24 Stunden lang. Das Produkt wird durch Kühlen, filtrieren und Eindampfen zur Trockne unter Lieferung des Alkalisalzes isoliert· Dieses kann dann in Wasser gelöst luid die Lösung zur Ausfällung der freien Säure angesäuert werden, die freie Säure wird abfiltriert und durch Umkri8tallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, ζ·Β· Benzol, gereinigt. "

Die erfindungsgemassen Verbindungen, in denen η 1 und R Wasserstoff bedeuten, können hergestellt werden, indem man einen nieder-Alkylester von 1-CEblor-methyl-2«-hydroxy-2^ naphthoesäure mit einem Thiol der Formel R-SH in einer alkoholischen Lösung eines Alkalis (z.B. in methanolischeai oder aethanolischem Hatrium- oder Ealitaahydrozyd, -me-hoacyd, -aethoscyd oder -carbonat) vorzugsweise bei SückflusBtemperatur 12 - 24 Stunden lang zwecke Bildung des Alkalisalzes der betreffenden Verbindung umsetzt. Das Produkt wird isoliert und die freie Säure gebildet und gereinigt, wie be-

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reite für Verbindungen ausgeführt, in welchen η Null "bedeutet, oder es wird, wenn gewünscht, durch herkömmliche 7erößterungsmethoden in einen nieder-Alkylester verwandelt«

Erfindungsgemasse Verbindungen, in welchen H nieder-Alkanoyl bedeutet« werden aus denjenigen Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, durch herk&nmliohe Aeylierungsmethoden bereitet, z.B. durch Umsetzung mit AlkanoylChloriden oder Alkansäureanhydriden«

Die Aktivität von erfindungsgemassen Verbindungen als fibrinolytische Mittel wird in vitro bestimmt als ihre Fähigkeit, ssu erleichtern

1) die sichtbare Lösung -von Gerinneein, die sich nach Zugabe von Thrombin und Calciumchlorid ssu menschlichem Blutplasma gebildet haben;

2) das Freiset ssen von Fluorescein aus Gerinnseln, die sich nach Zusatz von Xhroaibln zu menschlichem Blutplasma, enthaltend mit Fluorescein markiertes Fibrinogen, gebildet haben;

oder

5) das Freisetzen von Brythrosiyten, durch Verstärkung von durch Urokinase lndusiertem Auflösen, aus Gerinnseln, die sich nach Zugabe von Thrombin und Urokinase seu frisch entnommenen menschlichen oder tierischen Blutproben gebildet haben.

Bei Test 1) wird die Testverbindung, gelost in einem neutralen Puffer, mit menschlichem Plasma vermischt, um Konzentrationen von 2,5, 1»0 und 0,25 ώΜ zu ergeben. Gerinnselbildung wird durch Zugabe von Calciumchlorid und Thrombin eingeleitet. Die Gerinnsel werden dann entfernt und in Lö-

sungen der !Festverbindung in einem Puffer bei den gleichen Konzentrationen wie in den Plasmamisehungen getaucht. Sie Gerinnsel werden nach 24~stündiger tmd nach 48-stündiger Inkubierung bei 37° in Bezug auf Auflösung begutachtet«

Bei Test 2) werden 2 Yolumenteile menschlichen Plasmas mit 1 Volumenteil 0, 5 jS-Fluorescein-marldLerten Fibrinogens gemischt» Gerinnsel werden durch Zugabe von (Ehrombin (0_t1 ml, 0,1 mg/ml) zu 0,2 ml der Mischung gebildet» Die Gerinnsel werden mit neutralem Puffer gewaschen und dann in einer Mischung inkmbisrt, welche 0,3 ml menschlichen Serums, 0,1 ml von 0,5 M HaOl, 0,8 ml der (Destverbindung (1,2,3»4 und 5 mM) in a^is(hydro33nnethyl)methylamin/H01-'Puffer, pH 7,4-, enthält. Die Fluoreszenz der Überstehenden Flüssigkeit wiarefc- nach O und nach 16 Stunden gemessen.

Beim Test 3) werden in eiskalte Proberöhrohen verschiedene Konzentrationen der ^festverbindung, Urokinase (10 Eiöäaeiten pro Gerinnsel im Falle menschlichen Blutes und 200 - 230 Einheiten pro Gerinnsei im Falle von Rattenblut) und Thrombin (2 Einheiten) pipettiert, Eadvolumen jeweils 0,2 ml. Frisch entnommenes Blut wird rasch abgoachreckt ..,.■■ $ und hiervon werden aliquote iPeile voä 0,3 toi in jedes V : ■ ■':;?$ ProberShrchen pipettiert. Die Gerinnsel werden 1 Stunde :/;>^3 lang bei 37 inkubiert, dann durch Baumwolle filtriert . · ; und mit Salzwasser gewaschen. Das Filtrat und die Wasch- ; wasser werden vereinigt, auf ein Standardvolumen gebracht V ~ und. die Erythroayten mit Triton X 100 gelöst» Bestimmung .; des Efämoglobins bei 5*0 mn gibt ein Mass von Fibrinolyse» . , ,.

Aktivität in vivo wird durch Methode 3) bestimmt, indem man,die Verbindungen oral oder parenteral, 2.3· intravenös, Versuchstieren, b#B₀ Affen, verabreicht, bevor die Blut-

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proben entnommen werden, statt dass man die Verbindungen in das Testmedium einbringt«

Die erfin&ungsgemässen Verbindungen können allein verabreicht werden, im allgemeinen wird man sie aber in Mischung mit ©inem pharmazeutischen !Trägermaterial darreichen, welches unter Berücksichtigung der beabsichtigten Verabreiehungsart und üblicher pharmazeutischer Praxis ausgeivählt wird· Ζ·Β, können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, welche Trägerstoffe wie Stärke oder Milchaucker enthalten, oder in Kapseln, u»»w· allein oder in Mischung mit Trägerstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Geschmacks- und/oder Farbstoffe enthalten können* Sie können parenteral, a.B« intravenös, intramuskulär oder subkutan indiziert werden» Für paren» terale Verabreichung werden sie am besten in For-m einer sterflen wässrigen Lösung angewendet, welche auch andere gelöste Stoffe enthalten kann, z„B_e genügend Salze oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen«,

Di® Herstellung erfindungegemäßser Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele, in welchen die Temperaturen in ⁰ C angegeben sind, näher erläutert·

Beispiel 1

A) 11,1 g o-Toluoleulphenylchlorid und 14,1 g Methyl-3-hydroxy* 2--naphthoat wurden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gemischt und bei Saumtemperatur 48 Stunden lang gerührt., Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Produkt wurde aus Aethanol/Chloroform umkristallisiert, wobei sich 9 g blassgelber HadeIn von Me thy 1-2-hydroxy-i -o-tolylthio-3-naphthoat ergaben.,

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B) 4 g dieses Esters wurden in Aethanol mit 5 g Kaliumeorbonafc 18 Stunden lang am Rückfluss behandelt« Die Eeaktionsmisehung wurde gekühlt, filtriert und das #11-trat zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wurde ia Wasser gelost und mit 2 η HCl angesäuert* Das Produkt wurde filtriert und aus. Benaol umkristallisiert» wobei sich 2,2 g blassgelber Nadeln von 2-

thio-3*naOhthoesäure mit Schmelzpunkt 200° ergaben»

Unter Anwendung der Arbeitsweise dieses Beispiels 1 für Umsetzung des entsprechenden Sulphenylcblorids mit Methyl-3"hydroxy-2-naphtiioat_} E^drolyse des Produktes, Isolierung und Heinigong der freien Säure wurden die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt und charakterisierte

Der obenerwähnte Eater, Metbyl-2-hydroxy-1-o-tolyltliio->naphthoat, wurde ebenfalls isoliert. Sein ßchmelepunkt betrug 15<M6Q°« .

Anslyae?

gefunden : C 7O,69i H 5/Mi S 9,46 %

berechnet für C₁₈H₁₆O₅S .:'■'■ G 70,35; H 4,97; S 9,89 %

als Ausgangeffiaterial verwendeten Sttlphenylchloride werden durch Umsetzung von Chlor in Kohlenstofftetrachlorid alt dem entsprechenden fhiol* a.B, im obigen Falle mit 2-iPoluolthiol (o-ffihiocresol) hergestellt.

lösaas/tasa

Tabelle I

COOH

·. £	bar« gef·	C	Analyse	S	andere	Schm.Pkt. 0O
2-Tolyl	ber. gef.	69,65 70,05	H	10,33 11,09	-	200
	gef. ber.	69,65 70,05 .	4,55 4,76	10,33 11,10	-	183-4
	gef.	68,90 69,30 61,71	4,55 4,43	10,82 10,55 9,69	4U* Cl: 10,72
	ber, gef.	62,02	4,08 4,33 3,35	10,26	11,1	22&φ;
$*■'·■' '/'.>■■.'		70,99	3,32	-	-	260
	ber.		5,36 5,42
Iff"'	ber, gef.	61,18 60,95		-	3,97 3,54	274
	bor. gef.	59,34 59,13	3,14 3,25			228*50
		70,98 71,03	3,05 3,34	-		198^300
	5,36 5,39

»NSPECTS)

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Beispiel 2

7,5 g Methyl-i-chlormethyl-S-hydroay-J-Baphtlioat, 4,6 g 2-Iso-propyl--benzol*-thiol und 4,2 g Kaliumcarbonat wurden in 160 ml Aethanol 18 Stunden lang sun Rückfluss 'behandelt· Die Beaktionamischung wurde gekühlt, «ur Trockne eingedampft und mit 2 η HOl "behandelt. Der Peststoff wurde afc« filtriert und aus Aethanol timkristallisiert, wobei aioh 6,3 g blassgelber Nadeln von 1»C£~l8opropylphenyl»thio~ methylJ-S-hydroxy-J-naphthoesfiure (Schmelzpunkt 192-193°) ergaben«-

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiele 2 für Umsetzung des entsprechenden Thiole mit Hethyl*1-ehlorae~ thyl~2~nyäroxy-3-naphthoat, Isolierung und Reinigung des Produktes als freie Säure, wurden die in der Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt und charakterisiert.

Die gemSss Beispiel 2 hergestellten freien Säuren können durch herkömmliche Fiecher-Veröstemng in ihre Ester verwandelt werden· Z.B. wurde in Tabelle II aufgeführte freie SSure, in welcher B 2-Chlor-phenyl darstellt, durch Umsetzung alt Aethanol in den Aethylester verwandelt (Schmelzpunkt 111,5°).

Analyse:

gefunden : 0 64,36* H 4,78 %

berechnet für O₂₀B^₇OlO₅S : 0 6*_t42; H 4*59 %

Das als Ausgangsmaterial verwendete Hethyl-1-ehlonoetnyl-2~hydroxy-3~naphthoat wurde durch Chlormethylierung von Methyl~2~hydroxy-3-naphthoat hergestellt, wie beschrieben in J.Amer.Chem.Soo·, 2§· 5766

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Tabelle II

■ρ	ber« gef.	Analyse	Sohm.Fkt.
Xt	ber.	GHS andere
g^Tolyl .■ »	ber.	70,33 4,97 - 70,34 5,20 -	202-4
		70,33 4,97 ■- 70,16 5,33 -	193-#
	ff ©χ φ	69,70 4,55 - 69,94 4,82
	ber, gef.	70,33 4,97 - 70,17 5,14 -	205·*?
	ber.	70,33 4,97 - 70,38 4,99 -
" i ;	ber.	73,32 4,47 8,88 - - 73,59 4,86 8,50	; 212-4. r
	ber. gef.	62,72 3,80 - 62,51 3,94 -
	ber., gef.	66,20 6,25 τ 66,17 6,25 -
!sr	55,55 3,36 - 2Ö?53 55,95 3,45 - 20,20
Igo-tButyl '•»»I*" ■** '* - ' - ■· -' t '	66,20 6,25 - 66,45 6,10 -	152-5

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Tabelle II (PortaetguruO

Analyse

andere

Sch».Pkt. ⁰C

2-Pyridyl

·^;-ίι

ber. gef.

ber. gef.

ber. I gef.

ber. gef.

ber. gef.

ber. gef.

ber. gef.

ber. gef.

ber. gef.

ber. gef.

65,58 4,21 65,68 4,43

55,55 55,86

68,32 68,39

67,00 67,30

67,00 67,31

71,55 71,74

3,36 3,46

6,32 6,25

4,74 4,77

60,34 3,46 3,62

62,72 3,80 62,65 4,

67,00 4,74

67,03 4,97

60,82 3,69

61,05 4,10

4,74 4,93

5,72 5,56 10,12
10,26

N:
3,94
4,02

248-50

237*40

228^9

208-10

256^7

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OFöQINAL INSPECTED

■Tabelle II

Analyse

andere

3chm,Pkt#

⁰C

2,3-Dichlor
pjhenyl

^»Fluorpbenyl

do-phenyl

1*1,5«3-

ifetramethyi

bfutyl

örDecyl

jftüogrl

if-tert-Butyl-

• ber.
gef.

ber·
gef.

ber.
gef.

ber.
gef.

ber.
- gef.

ber.
gef.

ber.
gef.

ber.
gef.

3,5-Dlmethyl
phenyl

ber.

gef.

57,03 3,19 56,74 3,54

66,29
66,18

69,35
69,71

55,55
55,87

71,00
70,65

4,32 4,64

65:, 82 3,99 9,75

65,38 4,15 10,03

65,40 4,66 -

65,42 4,68

7,57 7,73

70,56 8,07 70,32 8,13

3,36 3,61

72,10 6,09 72,18 5,83

5,36 5,24 W:
3,81

3,57

255-7

226-8

199-2OiI 240-2

160-2

125-7

220-2

195-7

222-4

ORIGINAL INSPECTEO

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Alle In den Tabellen I und II aufgeführten erfindungsgenässen Verbindungen zeigen Aktivität bei den Testen 1) oder 2), viele »eigen auch Aktivität bei Test 3) in vitro, indem sie die Geschwindigkeit von Gerinnselauf lösung bei Konzentrationen von 0*1 bis 0,7 mM zweifach erhöhen. Besonders aktiv in dieser Hinsicht sind die Verbindungen von Tabellen I und II, in «eichen B ^-Ohlor-phenyl bedeutet, und die Verbindungen von Tabelle II, in welchen B Phenyl, ο.-, g- und £-Tolyl, 2-Chlor-phenyl, 2- und 3~Broaphenyl, .2,3-Dichlor-phenyl, 2-Isopropyl-phenyl und 2-Naphthyl bedeutet·

üenn dem Test 3) in vivo unterworfen, hat eine Ananhl von Verbindungen Aktivität an Tieren gezeigt« Im besonderen besitzt die Verbindung von Tabelle II, in welcher B 2-Chlorphenyl bedeutet, signifikante Aktivität bei Dosierungen von 20-50 mgAg» wenn intravenös an Bhesusaffen verabreicht, und auch bei taglicher Dosierung von 100 ml/kg, wenn 3-5 Tage lang oral an Batten verabreicht. Auch die Verbindungen von Tabelle II, in welchen B 2-Brom-phenyl und 2-Isopropyl-phenyl bedeutet, besitsen orale Aktivität an Batten bei den gleichen Dosierungen·

Si

Erfindungsgemässe Verbindungen, in welchen E Alkanoyl und/oder R Alkyl bedeuten, sind inaktiv in vitro, können aber Aktivität in vivo "besitzen, durch hydrolyse ihrer Deterbindung oder -bindtmgen in vivo· Dies kann von besonderem \7ert sein, inden es die Aktivität der Verbindungen in vivo verlängert.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   in der R Wasserstoff oder eine nieder-Alknnoylgruppe, R V/flsseretoff, ein Alkalimetall oder eine nieder-Alky!gruppe, η Null oder 1 bedeuten und E entweder

   a) eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen oder

   b) eine Aryl- oder Arylmethyl-Gruppe darstellt, worin die Arylgruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, nieder-Alkoxy-, nieder-Alky1-, Trifluormethyl-, Nitro- oder Aminogruppen substituiert sein kann·

   2· Verbindung gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η 1 ist und/oder R eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe darstellt.

   Verbindung geaäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass η 1 let und R eine Phenyl-, ο-, a- oder £-Tolyl-2- oder 4-Chlor-phenyl-, 2- oder 3-Brom-phenyl-, 2,3- Dichlor-pbenyl-, 2-Isopropyl-phenyl- oder 2-Haphthylgruppe bedeutet.

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   4. Verbindung geaäse Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass η Voll ist und R eine 2-Ohlor-phenylgnippe bedeu tet.

   säure, ihre Alkalisalze und ihre nieder-Alkylester·

   6· Verfahren sur Herstellung einer Verbindung nnch Anspruch 1, worin η Hull ist und R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen nieder-Alkylester -von 3-Hydroxy-2-nnphthoesäure mit einem Sulphenjlchlorid der Formel H-S-Cl umsetzt und, wenn gewünscht, den so gebildeten Ester eur freien Säure hydrolysiert·

   7· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach An* sprach 1« worin η 1 1st und R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen nieder-Alkylester ύολ 1-Ohloi*«thyl-2-hydroxy-3-naphthoesäure mit einem ffaiol der Formel R-SH in einer alkoholischen Lösung eines Alkalis umsetzt, das so gebildete Alkalisais zur freien Saure hydrolysiert und, wenn gewünscht, die freie Säure zu einem nieder-Alkylester derselben verestert·

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