DE2803542A1

DE2803542A1 - 3-fluor-morphanthridine, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2803542A1
Application number: DE19782803542
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Fischer; Fritz Dr Hunziker
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1978-01-27
Filing date: 1978-01-27
Publication date: 1979-08-02

Description

Die Erfindung betrifft 3-Fluor-morphanthridine der
Formel I, worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
R bedeutet vorzugsweise Alkyl, welches vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome besitzt.
Das Hydroxyl der Hydroxyalkylgruppe steht vorzugsweise in Endstellung der Alkylenkette, und die Alkylenkette besitzt vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X einen abspaltbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das Verfahren kann in einer für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Weise durchgeführt werden.
In den Verbindungen der Formel II steht X vorzugsweise für Chlor.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1700 C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II können analog zu an sich bekannten Verfahren unter Verwendung von 3-Fluor-5,6-dihydro-morphanthridin-6-on hergestellt werden. Sie können ohne Reinigung verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. die Chlorwasserstoffsäure oder Fumarsäure geeignet.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Aktivitäten aus. Sie können als Neuroleptika, Antidepressiva, blyotonolytika oder Schlafmittel verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine vorteilhaftere neuroleptische Wirkung, als man für diesen Strukturtyp erwarten würde. Sie weisen eine beachtliche neuroleptische Aktivität auf, wie dem Schlaf-Wach-Zyklus-Test an der Ratte und der Hemmung der H77/77 (4a-Dimethyl-m-tyramin)-Hypermotilität bei Mäusen zu entnehmen ist.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Erfindung umfasst pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I in Form ihrer freien Base oder in Form ihres pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Träger- oder Verdünnungsmitteln enthalten. Diese Zubereitungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden,und z.B. als Tabletten, Kapseln oder Lösungen zur Anwendung gelangen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel 1: 3-Fluor-6-(4-methol-l-piperazirorl)-morphan thridin 5 g 3-Fluor-5,6-dihydro-morphanthridin-6-on, 80 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml N,N-Dimethylanilin werden während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen Eiswasser und Xylol verteilt und die Xylolphase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Xylolphase, die das Imidchlorid des Lactams enthält, wird im Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt und mit 6 ml N-Methylpiperazin während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt.
Die Aetherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, stark eingeengt und mit Petroläther versetzt, wobei die Titelverbindung vom Smp. 118-119° auskristallisiert.
Beispiel 2: Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I: Beispiel R Smpo a) H 118-120 b) CH2CH20H 160-161

Claims

3-Fluor-morphanthridine, ihre Herstellung und Verwendung Patentansprüche 1. 3-Fluor-morphanthridine der.Formel I, worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluor-morphanthridinen der Formel I, worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin X einen abspaltbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze.