FI64143C - Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 3-fluor-6-(4-metyl-1-piperazinyl)-morfantridin - Google Patents

Description

I. ,.,1'"'Ι Γο1 .... KUULUTUSJULKAiSU ,, , Λ . _ 6 ^ UTLAGG NINGSSKRI FT 6414 3 C <«) L. ’ \ i·:· 1 —3 ^ ^ ^ (51) Kv.ik?/Int.ci? C 07 D 223/20 SUOMI FINLAND (21) Patanttlhakamu* — Patentanjöknlng 7732? 3 Q21 H»k*ml*pilvi — Ansöknlnndag 01.11 77

fciV

' ' (23) Alkupilvi — Glttljh«t*d»g 01.11.77 (41) Tullut julkiseksi — B!ivlt offaitlig ^

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nlhtlvlksipanon ja kuuLjulkalsun pvm. —

Patent* och registerstyrelsen Anaökan utlagd och utt.skrlften publktrad JO.OÖ .8 } (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—B«gird prloritet 10.11. (6

Sveitsi-Schweiz(CH) 1^157/76 (71) Sandoz A.G., CH-1002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Fritz Huuziker, Bern, Rudolf Fischer, Kehrsatz b. Bern,

Sveitsi-Schweiz(CH) (7^) Oy Kolr.ter Ab (5M Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-fluori-6-(i*-metyy-li-l-piperatsinyyli)-Tnorfantridiinin valmistamiseksi - Förfarande för 1'rams tiilin ir.g av en ny terapeutiskt användbar 3-fluor-6-()t-metyl-l-pi ;x razinyl )-morfant,ridin

Keksinnön kohteena on menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-fluori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-morfantridiinin, jolla on kaava I CH^

rS

^ ^ |f |; (i) ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

2 64143 DE-hakemusjulkaisusta 1 470 427 tunnetaan 6-piperatsinyyli-morfantridiini, jonka bentseenirengas voi olla halogeenisubstituoitu ja jolla on neuroplegistä, neuroleptistä ja kataleptistä aktiviteettia. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kaavan I mukainen yhdiste tosin sisältyy DE-hakemusjulkaisun 1 470 427 suojapiiriin, mutta sitä ei ole siinä erityisesti mainittu. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla yhdisteellä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ennen kaikkea se on neuroleptisesti vaikuttava, jolloin sillä ei samalla ole kataleptistä vaikutusta kun taas edellä mainitusta DE-hakemusjulkaisusta tunnettu yhdiste on samalla kataleptisesti vaikuttava.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteen, jolla on kaava II,

X

^ ^N=C v. _

Xl jossa X on lohkaistavissa oleva tähde, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III, / \ HN N-CH, (III) N_/ ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti sen happoadditiosuoloiksi.

Menetelmä voidaan suorittaa vastaavanlaisten yhdisteiden valmistuksesta tunnetulla tavalla.

Kaavan II mukaisissa yhdisteissä X on edullisesti kloori.

Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa, joka on 50°C:n ja 170°C:een välillä.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavasti kuin sinänsä tunnetuissa menetelmissä, kun käytetään 3-fluori-5,6-di-hydro-morfantridini-6-onia. Niitä voidaan käyttää puhdistamattomina.

3 64143

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa sen happoadditio-suoloiksi ja päinvastoin. Hapoiksi soveltuvat esimerkiksi kloorivety-happo tai fumaarihappo.

Kaavan I mukaisella yhdisteellä on edullisia farmakodynaamisia aktiviteetteja. Sitä voidaan käyttää neuroleptisenä (jännitystä laukaisevana) aineena, antidepressiivisenä aineena, myotonolyyttisenä aineena tai unilääkkeenä.

Kaavan I mukaisella yhdisteellä on edullisempi neuroleptinen vaikutus, kuin mitä olisi voinut odottaa tämän rakennetyypin yhdisteeltä. Sillä on huomattava neuroleptinen aktiviteetti, mikä voidaan päätellä rotalla suoritetusta uni-/valve-jakso-kokeesta ja H77/77 (4.v-dimetyyli-m-tyramiini)-liikaliikkuvuuden estymisestä hiirillä; koemenetelmä on esitetty julkaisussa C. Hideberg, Psychopharmacology 59 (1978) 247-254). Suoritetussa kokeessa DE-hakemusjulkaisusta 1 470 427 tunnettu 3-kloori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-morfantridiini osoittautui tehottomaksi kun taas keksinnön mukaisesti valmistetulle uudelle yhdisteelle saatiin ED^Q-arvoksi 0,35 mg/kg i.p.

Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan antaa myös sen happoadditio-suoloina, joilla on sama aktiviteettiaste kuin vapaalla emäksellä.

Farmaseuttiset valmisteet sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä vapaana emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happo-additiosuolana yhdessä farmaseuttisesti käytettävien kantaja- tai lai-mennusaineiden kanssa. Näitä valmisteita voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi tabletteina, kapseleina tai liuoksina.

Seuraavassa esimerkissä on ilmoitettu lämpötila-arvot Celsiusasteina ja ne ovat korjaamattomia.

Esimerkki: 3-fluori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)morfantridiini 5 g 3-fluori-5,6-dihydro-morfantridin-6-onia, 80 ml fosfori-oksikloridia ja 2 ml Ν,Ν-dimetyylianiliinia kuumennetaan 4 tuntia palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen ylimäärä fosforioksikloridia tislataan vakuumissa, jäännös jaetaan jääveteen ja ksyleeniin liukeneviin osiin ja ksyleenifaasi pestään laimennetulla kloorivetyhapolla ja vedellä. Natriumsulfaatilla kuivattu ksyleenifaasi, joka sisältää laktaamin imidikloridia, tiivistetään vakuumissa noin 50 ml:aan ja kuumennetaan 6 ml:n kanssa N-metyylipiperatsiinia 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Feaktioseokseen lisätään vettä, tehdään alkaaliseksi konsentroidulla natriumhydroksidiliuoksella ja liuotetaan eetteriin. Eetterifaasi pestään vedellä ja uutetaan laimennetulla kloorivetyhapolla. Happamat uut-

Claims (1)

1. 4 64143 teet tehdään alkaalisiksi ja ravistellaan eetterin kanssa. Eetteri-faasi kuivataan natriumsulfaatilla, tiivistetään voimakkaasti ja lisätään petrolieetteriä, jolloin otsikonyhdiste, jonka sp. on 118-119°, kiteytyy. Yhdiste voi esiintyä myös toisessa kidemuodossa, jonka sp. on 129-130°. Patenttivaatimus Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-fluori- 6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-morfantridiinin, joilla on kaava I CH, I 3 ' ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava II X 1' _J) (ii) ^\ch2 jossa X on lohkaistavissa oleva ryhmä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III / \ HN N-CH-, (III) ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti sen happoadditiosuoloiksi. li