KR20090094804A

KR20090094804A - 조합 약물

Info

Publication number: KR20090094804A
Application number: KR1020097009034A
Authority: KR
Inventors: 요시카즈 오타; 도시야 다무라; 신지 다카기
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2006-10-06
Filing date: 2007-10-05
Publication date: 2009-09-08
Also published as: BRPI0717477A2; US20100008912A1; JP2010505745A; CN101553222A; CO6180429A2; WO2008044782A2; WO2008044782A3; TN2009000119A1; EP2359825A2; ECSP099311A; CA2665692A1; GEP20115218B; AU2007307489A1; AR063152A1; EP2063895A2; MA30815B1; CR10759A; PE20080977A1; TW200823218A; NO20091628L

Abstract

본 발명은 HER2 저해제 및 호르몬 치료제 또는 항암제를 조합하여 함유하는 약학제를 제공한다. 본 발명은 (1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제, 및 (2) 호르몬 치료제 또는 항암제를 조합하여 함유하는 약학제를 제공한다.

HER2 저해제, 호르몬 치료제, 항암제

Description

조합 약물 {COMBINATION DRUG}

본 발명은, (1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 호르몬 치료제 또는 항암제를 조합하여 포함하는 약학제에 관한 것이다.

WO2005/010451 에는 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 기재되어 있다.

WO2005/120512 에는 HER2 저해제인 하기 식으로 표시되는 화합물과 트라스투주맙 (trastuzumab) 등의 조합물의 유방암을 위한 치료적 용도가 기재되어 있다:

.

본 발명은, 암 예방- 또는 치료제로 유용한, (1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 호르몬 치료제 또는 항암제를 조합하여 포함하는 약학제 (이하 때로 본 발명의 조합 약물로 약기될 것임) 를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 예의 연구를 수행하여, (1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 호르몬 치료제 또는 항암제를 조합하여 사용한 것이 단일 제제로 사용한 것 및 다른 조합 약학제들을 사용한 것과 비교해 유의미한 항암 작용을 나타내는 것을 발견하고, 더욱 연구하여 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

[1] (1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 호르몬 치료제 또는 항암제를 조합하여 포함하는 약학제;

[2] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제:

[식 중, W 는 C(R¹) 또는 N 이고,

A 는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,

X¹ 은 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고,

이 때, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R³ 은 임의로는 A 로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

Y¹ 은 단일 결합 또는 임의 치환된 C_1-4 알킬렌 또는 임의 치환된 -O-(C_1-4 알킬렌)- 이고,

R¹ 은 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이고, R² 는 수소 원자, 또는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 은 임의 결합하여 임의 치환된 고리 구조 (본 명세서에서 때로 화합물 (I) 로 지칭됨) 를 형성하고, 단, 하기 식들로 표시되는 화합물들은 제외됨:

];

[3] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제:

[식 중, R^1a 는 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이고,

R^2a 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1a 및 R^2a, 또는 R^2a 및 R^3a 는 임의 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3a 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^a 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^a 는 임의 치환된 C_6-18 아릴기 (본 명세서에서 때로 화합물 (Ia) 로 지칭됨) 임];

[4] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제;

[5] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 항암제가 HER2 항체, EGFR 항체, EGFR 저해제, VEGFR 저해제 또는 화학요법제인 약학제;

[6] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 항암제가 트라스투주맙, 세툭시맙 (cetuximab), 엘로티닙 (erlotinib), 제피티닙 (gefitinib) 또는 파클리탁셀 (paclitaxel) 인 약학제;

[7] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 항암제가 독소루비신 (doxorubicin) 히드로클로라이드, 이리노테칸 (irinotecan) 히드로클로라이드, 5FU, 도세탁셀 (docetaxel) 또는 메토트렉세이트 (methotrexate) 인 약학제;

[8] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 또는 이의 염 또는 이의 전구약물이고, 항암제가 HER2 항체, EGFR 항체, EGFR 저해제, VEGFR 저해제 또는 화학요법제인 약학제;

[9] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 또는 이의 염 또는 이의 전구약물이고, 항암제가 트라스투주맙, 세툭시맙, 엘로티닙, 제피티닙 또는 파클리탁셀인 약학제;

[10] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 또는 이의 염 또는 이의 전구약물이고, 항암제가 독소루비신 히드로클로라이드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 5FU, 도세탁셀 또는 메토트렉세이트인 약학제;

[11] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 호르몬 치료제가 ER 하향 조절제 (down-regulator) 인 약학제;

[12] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 호르몬 치료제가 풀베스트란트 (fulvestrant) 인 약학제;

[13] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 또는 이의 염 또는 이의 전구약물이고, 호르몬 치료제가 풀베스트란트인 약학제;

[14] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 암 예방- 또는 치료제인 약학제;

[15] 상기 언급한 [14] 에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 신장암, 결장직장암, 소장암, 식도암 또는 위암인 약학제;

[16] (1) 유효량의 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 유효량의 호르몬 치료제 또는 항암제를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 암에 대한 예방 또는 치료 방법;

[17] 암 예방- 또는 치료제의 제조에 있어서의 (1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 호르몬 치료제 또는 항암제의 용도, 등.

또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

[18] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 하기 식으로 표시되는 화합물 (이하 본 명세서에서 때로 화합물 (Ib) 로 지칭됨) 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제:

[식 중, R^1b 는 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이고,

R^2b 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1b 및 R^2b, 또는 R^2b 및 R^3b 는 임의 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3b 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3b 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^b 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^b 는 임의 치환된 C_6-18 아릴기이고,

Z^b 는 임의 치환된 C_1-3 알킬렌기임];

[19] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 하기 식으로 표시되는 화합물 (이하 본 명세서에서 때로 화합물 (Ic) 로 지칭됨) 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제:

[식 중, R^1c 는 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이고,

R^2c 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1c 및 R^2c, 또는 R^2c 및 R^3c 는 임의 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3c 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3c 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^c 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^c 는 임의 치환된 헤테로시클릭기임];

[20] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 하기 식으로 표시되는 화합물 (이하 본 명세서에서 때로 화합물 (Id) 로 지칭됨) 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제:

[식 중, R^1d 는 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이고,

R^2d 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1d 및 R^2d, 또는 R^2d 및 R^3d 는 임의 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3d 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3d 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^d 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^d 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,

Z^d 는 임의 치환된 C_1-3 알킬렌기임];

[21] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 하기 식으로 표시되는 화합물 (이하 본 명세서에서 때로 화합물 (Ie) 로 지칭됨) 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제:

[식 중, R^2e 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^2e 및 R^3e 는 임의 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3e 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3e 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^e 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^e 는 임의 치환된 C_6-18 아릴기임];

[22] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 하기 식으로 표시되는 화합물 (이하 본 명세서에서 때로 화합물 (If) 로 지칭됨) 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제:

[식 중, R^2f 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^2f 및 R^3f 는 임의 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3f 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3f 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^f 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^f 는 임의 치환된 C_6-18 아릴기이고,

Z^f 는 임의 치환된 C_1-3 알킬렌기임];

[23] 상기 언급한 [1] 에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 하기 식으로 표시되는 화합물 (이하 본 명세서에서 때로 화합물 (Ig) 로 지칭됨) 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제:

[식 중, R^2g 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^2g 및 R^3g 는 임의 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3g 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3g 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^g 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^g 는 임의 치환된 헤테로시클릭기임], 등.

본 발명을 하기에서 상세히 설명한다.

발명의 효과

(1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 호르몬 치료제 또는 항암제를 조합하여 포함하는 약학제는 단일 제제로서의 사용 및 다른 조합 약학제들의 사용과 비교하여 유의미한 항암 작용을 나타내므로 안전한 암 예방- 또는 치료제로 유용하다.

호르몬 치료제는 HER 계열 (family) 분자를 증가시키고, HER 계열 분자에 대한 자극을 증강하여, 그의 효과가 제한될 가능성이 있다. 이와 대조적으로, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제는 HER 신호들을 차단한다. 따라서, 특히 (1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 호르몬 치료제를 조합하여 포함하는 약학제는 호르몬 치료제를 단일 제제로 사용한 것과 비교하여 HER 계열 분자의 증가를 방지하며, 상이한 기작을 가진 약학제를 조합하여 사용하는 것을 가능하게 한다.

도면의 간단한 설명

도 1 은 HER2 고도 발현 인간 유방암 세포주의 성장에 대한 화합물 A 및 트라스투주맙의 병용의 효과를 나타내는 것으로, 여기서 세로축은 조합 지수 (Combination Index) 를 나타내고, 가로축은 영향받은 분획 (Fraction affected; Fa)을 나타낸다. 조합 지수 (CI) 가 1 인 경우의 병용의 효과는 상가 효과 (additive effect) 이고, CI 가 1 미만인 경우는 상승 효과 (synergistic effect) 이고, CI 가 1 이상인 경우는 상쇄 효과 (counteracting effect) 이다.

도 2 는 HER2 고도 발현 인간 유방암 세포주의 종양 성장에 대한 화합물 A 및 트라스투주맙의 병용의 효과를 나타내는 것으로, 여기서 세로축은 종양 용적을 나타내고, 가로축은 이식 후의 일수를 나타낸다. 상기 병용의 효과는 2원 분산 분석으로 분석하였다. (●; 대조군, ○; 화합물 A, △; 트라스투주맙, □; 화합물 A+트라스투주맙)

도 3 은 HER2 고도 발현 4-1ST 위암 종양의 종양 성장에 대한 화합물 A 및 트라스투주맙의 병용의 효과를 나타내는 것으로, 여기서 세로축은 종양 용적을 나타내고, 가로축은 이식 후의 일수를 나타낸다. 상기 병용의 효과는 2원 분산 분석으로 분석하였다. (●; 대조군, ○; 화합물 A, △; 트라스투주맙, □; 화합물 A+트라스투주맙)

도 4 는 HER2 고도 발현 4-1ST 위암 종양의 종양 성장에 대한 화합물 A 및 세툭시맙의 병용의 효과를 나타내는 것으로, 여기서 세로축은 종양 용적을 나타내고, 가로축은 이식 후의 일수를 나타낸다. 상기 병용의 효과는 2원 분산 분석으로 분석하였다. (●; 대조군, ○; 화합물 A, △; 세툭시맙, □; 화합물 A+세툭시맙)

도 5 는 HER2 고도 발현 4-1ST 위암 종양의 종양 성장에 대한 화합물 A 및 엘로티닙의 병용의 효과를 나타내는 것으로, 여기서 세로축은 종양 용적을 나타내고, 가로축은 이식 후의 일수를 나타낸다. 상기 병용의 효과는 2원 분산 분석으로 분석하였다. (●; 대조군, ○; 화합물 A, △; 엘로티닙, □; 화합물 A+엘로티닙)

도 6 은 HER2 고도 발현 인간 유방암 세포주의 종양 성장에 대한 화합물 A 및 파클리탁셀의 병용의 효과를 나타내는 것으로, 여기서 세로축은 종양 용적을 나타내고, 가로축은 이식 후의 일수를 나타낸다. 상기 병용의 효과는 2원 분산 분석으로 분석하였다. (●; 대조군, ○; 화합물 A, △; 파클리탁셀, □; 화합물 A+파클리탁셀)

도 7 은 화합물 A 및 풀베스트란트의 병용에 의한 BT-474 세포 성장의 저해를, 각각을 단일 제제로 사용한 것과 비교하여 나타낸다. SRB 염색법을 사용하여, 세포 성장 저해 검정을 수행하였다. 가로축은 각 약학제의 농도를 나타내고, 세로축은 약학제를 첨가하지 않은 군을 100% 로 할 때의 세포의 수 (%) 를 나타낸다. (●; 화합물 A 단독, △; 풀베스트란트 단독, □; 화합물 A+풀베스트란트)

도 8 은 화합물 A 및 풀베스트란트의 병용에 의한 MCF-7 세포 성장의 저해를, 각각을 단일 제제로 사용한 것과 비교하여 나타낸다. SRB 염색법을 사용하여, 세포 성장 저해 검정을 수행하였다. 가로축은 각 약학제의 농도를 나타내고, 세로축은 약학제를 첨가하지 않은 군을 100% 로 할 때의 세포의 수 (%) 를 나타낸다. (●; 화합물 A 단독, △; 풀베스트란트 단독, □; 화합물 A+풀베스트란트)

도 9 는 풀베스트란트 처리에 의한 HER 계열 유전자 발현의 증가를 나타내는 것으로, 여기서 세로축은 각 유전자의 발현량을 나타내고, 각 유전자의 대조군의 발현량은 1 이다. 당해 도면에서, 대조군, 화합물 A, 풀베스트란트 및 화합물 A+풀베스트란트 군들에 대한 각 그래프에서의 4 개의 막대들은 왼쪽부터 EGFR, HER2, HER3 및 HER4 의 발현량을 나타낸다. (흰 막대: EGFR, 검은 막대: HER2, 빗금친 막대: HER3, 점 무늬 막대: HER4)

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "아릴기" 및 치환기들에서의 "아릴"에는, 단환식 아릴기 및 융합 다환식 아릴기가 포함된다. "아릴기"로서는, 예를 들어, C_6-18 아릴기를 언급할 수 있다. "C_6-18 아릴기"로서는, 예를 들어, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴 및 아세나프틸레닐을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "헤테로시클릭기" 및 치환기에서의 "헤테로시클릴-"은 헤테로아릴기 및 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 포괄한다. 본 명세서에서, "헤테로시클릭기" (및 치환기들에서의 "헤테로시클릴-") 로서는, 예를 들어, 고리 시스템을 구성하는 원자 (고리 원자) 로서, 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 및 질소 원자 등 (바람직하게는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 등) 으로부터 선택된 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의) 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 12-원 (바람직하게는 5- 내지 8-원) 헤테로시클릭기 (예를 들어, 헤테로아릴기 또는 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기) 를 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "지방족 탄화수소기"로서는 탄소수 1 내지 15 (바람직하게는, 탄소수 1 내지 8) 의 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 언급할 수 있다. 이러한 "지방족 탄화수소기"로서는, 예를 들어, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, C_3-8 시클로알킬기 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "헤테로아릴기"로서는, 방향족 단환식 헤테로시클릭기 (예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 단환식 헤테로시클릭기) 및 방향족 융합 헤테로시클릭기 (예컨대, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등과 같은 8- 내지 12-원 방향족 융합 헤테로시클릭기) 등을 언급할 수 있다. 방향족 융합 헤테로시클릭기로서는, 상기 언급한 5- 또는 6-원 방향족 단환식 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 융합된 헤테로사이클 및 상기 언급한 5- 또는 6-원 방향족 단환식 헤테로시클릭기의 동일 또는 상이한 2 개의 헤테로사이클들이 융합된 헤테로사이클이 바람직하다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "지방족 헤테로시클릭기"로서는, 예를 들어, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴 등과 같은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 지방족 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "C_1-8 알킬기"로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, i-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 언급할 수 있는데, 바람직한 것은 C_1-6 알킬기이다. 본 명세서에서는, 나아가, 다르게 명시되지 않는 한, "C_1-4 알킬기"로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 i-부틸을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "C_2-8 알케닐기"로서, 예를 들어, 비닐, (1- 또는 2-)프로페닐, (1-, 2- 또는 3-)부테닐, 펜테닐, 옥테닐 및 (1, 3-)부타디에닐을 언급할 수 있는데, 바람직한 것은 C_2-4 알케닐기이다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "C_2-8 알키닐기"로서, 예를 들어, 에티닐, (1- 또는 2-)프로피닐, (1-, 2- 또는 3-)부티닐, 펜티닐 및 옥티닐을 언급할 수 있는데, 바람직한 것은 C_2-4 알키닐기이다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "C_3-8 시클로알킬기"로서, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 언급할 수 있는데, 바람직한 것은 C_3-6시클로알킬기이다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "C_1-4 알킬렌"으로서, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 프로필렌 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "-O-(C_1-4 알킬렌)-"으로서, 예를 들어, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -O(CH₂)₃-, -O(CH₂)₄-, -OCH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂-, -OCH(CH₃)CH₂-, -OCH₂CH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂CH₂- 및 -OCH₂C(CH₃)₂- 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "C_6-18 아릴-카르보닐기"로서, 예를 들어, 벤조일, 나프토일, 안트릴카르보닐, 펜안트릴카르보닐 및 아세나프틸레닐카르보닐 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기"로서, 예를 들어, 벤질카르보닐, 3-페닐프로피오닐, 2-페닐프로피오닐, 4-페닐부티릴 및 5-페닐펜타노일 등을 언급할 수 있다.

본 명세서에서, 다르게 명시되지 않는 한, "할로겐"으로서, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 언급할 수 있다.

"질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-카르보닐기"로서는, "질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 환식 아미노-카르보닐기"가 바람직하며, 예를 들어, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-일카르보닐, 티오모르폴린-4-일카르보닐 등을 언급할 수 있다.

상기 언급한 식들에서, A 에 있어서의 "아릴기"로서, C_6-18 아릴기가 바람직하고, 페닐이 더욱 바람직하다.

A 에 있어서의 "아릴기" 및 "헤테로아릴기"는 식 -Y²-B 로 표시되는 기 (이 때, Y² 는 단일 결합, -O-, -O-(C_1-3 알킬렌)- (바람직하게는 -OCH₂-), -NH- 또는 -S- 이고, B 는 아릴기, 헤테로시클릭기, C_3-8 시클로알킬기, 카르바모일기, 우레이도기, C_6-18 아릴-카르보닐기 또는 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기이고, 각각은 임의 치환됨) 로 임의 치환된다.

Y² 로서는, 단일 결합, -O- 또는 -OCH₂- 가 바람직하고, -O- 또는 -OCH₂- 가 더욱 바람직하다. 특히 -O- 가 바람직하다.

B 에 있어서의 "아릴기"로서는, C_6-18 아릴기가 바람직하고, 페닐이 더욱 바람직하다.

B 에 있어서의 "헤테로시클릭기"로서는, 상기 언급한 "5- 또는 6-원 방향족 단환식 헤테로시클릭기"가 바람직하고, 피리딜이 더욱 바람직하다.

B 에 있어서의 "아릴기", "헤테로시클릭기", "C_6-18 아릴-카르보닐기" 또는 "C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기"는, 임의의 치환가능한 위치(들)에서, 예를 들어, 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬, 히드록시, 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시, C_1-4 알콕시메틸, 히드록실-C_1-4 알킬, C_1-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C_1-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카르바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C_1-4 알킬-카르보닐아미노, C_1-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬-술포닐아미노로부터 선택되는 1 내지 5 개의, 동일 또는 상이한 치환기들을 가질 수 있다. B 에 있어서의 "아릴기"의 치환기로서는, 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬, 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시 등이 바람직하고, 예를 들어, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 등을 언급할 수 있다. 이들 중, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸) 등이 바람직하다.

A 에 있어서의 "아릴기" 및 "헤테로아릴기"는, 상기 언급한 식 -Y²-B 로 표시되는 기 외에, 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기들을 치환가능한 임의의 위치(들)에서 추가로 가질 수 있다. 이러한 치환기로서는, B 에 있어서의 "아릴기" 또는 "헤테로시클릭기"에 대해 예시된 것들과 유사한 치환기들을 언급할 수 있다. 이러한 치환기로서는, 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 등이 바람직하고, 예컨대 염소, 메틸 등을 언급할 수 있다. 이들 중, 할로겐 (예컨대, 염소) 이 바람직하다.

A 로서는, 예를 들어, 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐, 3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐, 3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐, 3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐, 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐 등을 언급할 수 있다. 이들 중, 3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐 등이 바람직하다.

R³ 에 있어서의 "지방족 탄화수소기"로서는, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기 및 C_3-8 시클로알킬기가 바람직하다.

R³ 에 있어서의 "지방족 탄화수소기"는 할로겐, 히드록시, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C_1-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카르바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C_1-4 알킬-카르보닐아미노, C_1-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬-술포닐아미노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

Y¹ 에 있어서의 "C_1-4 알킬렌" 및 "-O-(C_1-4 알킬렌)-"은 할로겐, 히드록시, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C_1-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카르바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C_1-4 알킬-카르보닐아미노, C_1-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬-술포닐아미노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다 .

X¹ 로서는, -NR³- (식 중, R³ 은 상기 정의된 바와 같음) 이 바람직하다.

R³ 으로서는, 수소 원자가 바람직하다.

W 로서는, C(R¹) 이 바람직하다.

R¹ 로서는, 수소 원자가 바람직하다.

R¹ 에 있어서의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, 식 -X²-R⁴ 의 기를 언급할 수 있는데, 이 때 X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고, R⁴ 는 수소 원자, 시아노기, 또는 C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기이고, 각각은 임의 치환된다.

상기 "C_1-8 알킬기", "C_2-8 알케닐기", "C_2-8 알키닐기", "C_1-8 알킬-카르보닐기", "C_3-8 시클로알킬기", "C_6-18 아릴기", "C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기", "C_6-18 아릴-카르보닐기", "C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릴-C_1-4 알킬기", "헤테로시클릴-카르보닐기" 및 "헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기"는, 예를 들어, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기(들) 로 임의 치환된다:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임)

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4 알킬 (이하 때로 치환기군 T 로 지칭됨).

이들 식에서, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

Q 는 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OCONH₂ 또는-SO₂NR⁶R⁷ 이고,

Z¹ 은 -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂-, 또는 -NR⁸-C(=NH)-NH- 이고,

Z² 는 -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂-, 또는 -SO₂-NR⁸- 이다. 이들 식에서, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은, 예를 들어, 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위집합인 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로 임의 대체된다.

이들 식에서, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이거나, 또는 R⁶ 및 R⁷ 은 질소 원자와 함께 고리를 형성한다. 나아가, 이들 식에서, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁹ 는 C_1-4 알킬이다. R⁶ 및 R⁷ 이 질소 원자와 함께 고리를 형성하는 경우, 질소-포함 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 헵타메틸렌이미노, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등과 같은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 지방족 헤테로시클릭기 등을 언급할 수 있다.

X² 로서는, 단일 결합이 바람직하다.

R⁴ 로서는, 수소 원자 또는 각각 임의 치환된 C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_6-18 아릴기 또는 헤테로시클릭기가 바람직하다. R⁴ 에 있어서 "C_6-18 아릴기"로서는, 페닐이 바람직하다. R⁴ 에 있어서 "헤테로시클릭기"로서는, 상기 언급한 "5- 또는 6-원 방향족 단환식 헤테로시클릭기"가 바람직하고, 푸릴이 더욱 바람직하다.

R² 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_1-8 알킬-술포닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기를 언급할 수 있다.

"C_1-8 알킬기", "C_2-8 알케닐기", "C_2-8 알키닐기", "C_1-8 알킬-카르보닐기", "C_1-8 알킬-술포닐기", "C_3-8 시클로알킬기", "C_6-18 아릴기", "C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기", "C_6-18 아릴-카르보닐기", "C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기", "C_6-18 아릴-술포닐기", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릴-C_1-4 알킬기", "헤테로시클릴-카르보닐기" 및 "헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기"는, 예를 들어, 상기 언급한 치환기군 T 로부터 선택되는 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의) 치환기로, 임의 치환된다.

R² 로서는, 수소 원자 또는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기가 바람직하다. 특히, 임의 치환된 C_1-8 알킬기 등이 바람직하고, 예를 들어, 2-위치에서 치환된 에틸 등을 언급할 수 있다. 임의 치환된 C_1-8 알킬기의 치환기로서는, 상기 언급한 치환기군 T 에서의 (g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q 등이 바람직하고, 특히 m 이 0 이고, Z² 가 -NR⁸-CO- 또는 -O- 이고, Q 가 히드록시인 것, 즉, -O-(CH₂)_n-OH 또는 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH ((CH₂)_n 는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환됨) 등이 바람직하다. 특히, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH ((CH₂)_n 는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환됨) 가 바람직하다. 이들 식에서, R⁸ 은 바람직하게는 수소 원자이고 n 은 바람직하게는 2 이다. (CH₂)_n 부분으로서는, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH₂-CH₂- 등을 언급할 수 있는데, -CH₂-C(CH₃)₂- 등이 바람직하다.

R² 에 있어서의 임의 치환된 C_1-8알킬기의 치환기로서는, 상기 언급한 치환기군 T 의 (h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬) 등이 바람직하고, 특히 m 이 0 이고, Z² 가 -NR⁸-CO- 또는 -O- 이고, Z¹ 이 -SO₂- 인 것, 즉, -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬) 또는 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4알킬) ((CH₂)_n 은 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환됨) 등이 바람직하다. 이들 식에서, R⁸ 은 바람직하게는 수소 원자이고, n 은 바람직하게는 1 또는 2 이다. (CH₂)_n 부분으로서는, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂- 등을 언급할 수 있다. 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 부분으로서는, 예를 들어, 메틸, tert-부틸 등을 언급할 수 있다.

R² 에 있어서의 임의 치환된 C_1-8 알킬기의 치환기로서는, 예를 들어, -NH-CO-CH₂-C(CH₃)₂-OH, -O-CH₂-CH₂-OH, -NH-CO-CH₂-SO₂-CH₃, -NH-CO-C(CH₃)₂-SO₂-CH₃, -O-CH₂-CH₂-SO₂-C(CH₃)₃ 등을 언급할 수 있고, -NH-CO-CH₂-C(CH₃)₂-OH 등이 바람직하다.

R² 에 있어서의 "C_6-18 아릴기"로서는, 페닐이 바람직하다. R² 에 있어서의 "C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기"로서는, 벤질이 바람직하다. R² 에 있어서의 "C_6-18 아릴-카르보닐기"로서는, 벤조일이 바람직하다. R² 에 있어서의 "C_6-18 아릴-술포닐기"로서는, 페닐술포닐이 바람직하다. R² 에 있어서의 "헤테로시클릴-C_1-4 알킬기", "헤테로시클릴-카르보닐기" 및 "헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기"의 "헤테로시클릭기" 또는 "헤테로시클릴-"로서는, 상기 언급한 "5- 또는 6-원 방향족 단환식 헤테로시클릭기" 또는 상기 언급한 "지방족 헤테로시클릭기"가 바람직하고, 푸릴 또는 테트라히드로푸릴이 더욱 바람직하다.

R² 로 표시되는 기가 가질 수 있는 치환기에서, R⁶ 및 R⁷ 이 질소 원자와 함께 고리를 형성하는 경우, 상기 "고리"는 임의로는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 동일 또는 상이한 치환기를 추가로 갖는다. 이러한 치환기로서는, B 에 대한 "아릴기" 또는 "헤테로시클릭기"에 대해 예시된 것들과 유사한 치환기를 언급할 수 있다.

상기 언급한 "카르바모일기" 및 "우레이도기"는 임의로 1 또는 2 개의 임의 치환된 C_1-8 알킬기(들)를 갖는다. 대안적으로는, 상기 "카르바모일기" 및 "우레이도기"는 2 개의 치환기를 가질 수 있고, 이들은 인접한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 고리를 형성할 수 있다. "임의 치환된 고리"의 "고리"로서는, 상기 예시된 바와 같은, 질소 원자와 함께 R⁶ 및 R⁷ 에 의해 형성된 것들과 유사한 고리를 언급할 수 있다. "임의 치환된 C_1-8 알킬기"의 "치환기"로서 및 "임의 치환된 고리"의 "치환기"로서는, 상기 언급한 치환기군 T 의 치환기들과 유사한 기들을 언급할 수 있다.

"임의 치환된 카르바모일기"로서는, 카르바모일, C_1-8 알킬카르바모일, 디(C_1-8 알킬)카르바모일, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬카르바모일, 아제티딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 피페라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-일카르보닐, 티오모르폴린-4-일카르보닐, (C_1-4 알킬)피페리딘-1-일카르보닐, (C_6-18 아릴-C_1-4 알킬)피페리딘-1-일카르보닐 등을 언급할 수 있다.

"임의 치환된 우레이도기"로서는, 우레이도, 3-(C_1-8 알킬)우레이도, 3,3-디(C_1-8 알킬)우레이도, 3-(C_6-18 아릴-C_1-4 알킬)우레이도, 아제티딘-1-일카르보닐아미노, 피롤리딘-1-일카르보닐아미노, 피페리딘-1-일카르보닐아미노, 피페라진-1-일카르보닐아미노, 모르폴린-4-일카르보닐아미노, 티오모르폴린-4-일카르보닐아미노, (C_1-4 알킬)피페리딘-1-일카르보닐아미노, (C_6-18 아릴-C_1-4 알킬)피페리딘-1-일카르보닐아미노 등을 언급할 수 있다.

A 로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 결합된 R³ 에 의해 형성된 임의 치환된 고리 구조의 "고리 구조"로서는, 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 4- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 질소-포함 헤테로사이클을 언급할 수 있다. 구체적으로,

은 하기이다:

.

상기 "고리 구조"는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개) 의 동일 또는 상이한 치환기를 임의의 치환가능한 위치(들)에 가질 수 있다. 이러한 치환기로서는, B 에 있어서의 "아릴기" 또는 "헤테로시클릭기"에 대해 예시된 것들과 유사한 치환기들을 언급할 수 있다.

서로 결합된 R¹ 및 R² 에 의해 형성된 임의 치환된 고리 구조의 "고리 구조"로서는, 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 4- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로사이클을 언급할 수 있다. R¹ 및 R² 가 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성한 경우는, 예를 들어, 하기 등을 언급할 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].

서로 결합된 R² 및 R³ 에 의해 형성된 임의 치환된 고리 구조의 "고리 구조"로서는, 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 4- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 7-원) 헤테로사이클을 언급할 수 있다. R² 및 R³ 이 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성하는 경우는, 예를 들어, 하기 등을 언급할 수 있다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음]. 서로 결합된 R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 에 의해 형성된 "고리 구조"는 상기 언급한 치환기군 T 로부터 선택된 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개) 의 동일 또는 상이한 치환기를 임의의 치환가능한 위치(들)에 가질 수 있다.

W 가 C(R¹) 인 경우, 화합물 (I) 은 하기 식 (IA) 로 표시된다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].

W 가 N 인 경우, 화합물 (I) 은 하기 식 (IB) 또는 (IC) 로 표시된다:

[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].

구체적으로, 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 이의 전구약물로서, 하기 화합물 (Ia) - (Ik) 또는 이들의 염 또는 이들의 전구약물 등을 사용하는 것이 바람직하다.

[화합물 (Ia)]

하기 식으로 표시되는 화합물:

B^a 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^a 는 임의 치환된 C_6-18 아릴기임].

R^1a 에 있어서의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R¹ 에 있어서의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^1a 로서는, 수소 원자가 바람직하다.

R^2a 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R² 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

서로 결합된 R^1a 및 R^2a, 또는 R^2a 및 R^3a 에 의해 구축된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, 서로 결합된 R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 에 의해 구축된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3a 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"로서는, R³ 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합된 R^3a 에 의해 구축된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합된 R³ 에 의해 구축된 "임의 치환된 고리 구조"를 사용할 수 있다.

R^3a 로서는, 수소 원자가 바람직하다.

B^a 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"의 치환기로서는, 예를 들어, 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬, 히드록시, 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시, C_1-4 알콕시메틸, 히드록실-C_1-4 알킬, C_1-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C_1-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카르바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C_1-4 알킬-카르보닐아미노, C_1-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬-술포닐아미노로부터 선택되는 1 내지 5 개의, 동일 또는 상이한 치환기가 사용된다.

B^a 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"의 치환기로서는, 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 등이 바람직하고, 예를 들어, 염소, 메틸 등을 언급할 수 있다. 이들 중, 할로겐 (예컨대, 염소) 이 바람직하다. B^a 로서는, 고리의 1-위치가 N 에 결합된 탄소 원자이고, 3-위치가 염소 또는 메틸 (바람직하게는 염소) 로 치환된 벤젠 고리 등을 언급할 수 있다.

C^a 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18아릴기"의 "C_6-18아릴기"로서는, 예를 들어, 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴, 아세나프틸레닐 등이 사용된다. 이들 중, 페닐이 바람직하다.

C^a 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18아릴기"의 "치환기"로서는, B^a 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

C^a 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18아릴기"의 "치환기"로서는, 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬, 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시 등이 바람직하고, 예를 들어, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 등을 언급할 수 있다. 이들 중, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸) 등이 바람직하다.

C^a 로서는, 예를 들어, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로페닐 등을 언급할 수 있다. 이들 중, 3-(트리플루오로메틸)페닐 등이 바람직하다.

R^2a 로서는, 각각 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_1-8 알킬-술포닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기가 바람직하다:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4 알킬

[상기에서, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

Z¹ 은 -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-SO₂- 또는 -NR⁸-C(=NH)-NH- 이고,

Z² 는 -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂- 또는 -SO₂-NR⁸- 이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로 대체될 수 있고,

R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이거나, 또는 R⁶ 및 R⁷ 은 결합하여, 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고 R⁹ 는 C_1-4 알킬임].

R^2a 로서는, 임의 치환된 C_1-8 알킬기 등이 바람직하고, 예를 들어, 2-위치에서 치환된 에틸 등을 언급할 수 있다. 임의 치환된 C_1-8 알킬기의 치환기로서는, 상기 언급한 치환기군에서의 (g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q 등이 바람직하고, 특히 m 이 0 이고, Z² 가 -NR⁸-CO- 또는 -O- 이고, Q 가 히드록시인 것, 즉, -O-(CH₂)_n-OH 또는 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH ((CH₂)_n 는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환됨) 등이 바람직하다. 특히, -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH ((CH₂)_n 는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환됨) 가 바람직하다. 이들 식에서, R⁸ 은 바람직하게는 수소 원자이고, n 은 바람직하게는 2 이다. (CH₂)_n 부분으로서는, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH₂-CH₂- 등을 언급할 수 있고, -CH₂-C(CH₃)₂- 등이 바람직하다.

R^2a 에 있어서의 임의 치환된 C_1-8 알킬기의 치환기로서는, 상기 언급한 치환기군의 (h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬) 등이 바람직하고, 특히 m 이 0 이고, Z² 가 -NR⁸-CO- 또는 -O- 이고, Z¹ 이 -SO₂- 인 것, 즉, -O-(CH₂)_n-SO₂- (임의 할로겐화된 C_1-4 알킬) 또는 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂- (임의 할로겐화된 C_1-4알킬) ((CH₂)_n 는 C_1-4 알킬 (예컨대, 메틸) 로 임의 치환됨) 등이 바람직하다. 이들 식에서, R⁸ 은 바람직하게는 수소 원자이고, n 은 바람직하게는 1 또는 2 이다. (CH₂)_n 부분으로서는, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂- 등을 언급할 수 있다. 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 부분으로서는, 예를 들어, 메틸, tert-부틸 등을 언급할 수 있다.

R^2a 에 있어서의 임의 치환된 C_1-8 알킬기의 치환기로서는, 예를 들어, -NH-CO-CH₂-C(CH₃)₂-OH, -O-CH₂-CH₂-OH, -NH-CO-CH₂-SO₂-CH₃, -NH-CO-C(CH₃)₂-SO₂-CH₃, -O-CH₂-CH₂-SO₂-C(CH₃)₃ 등을 언급할 수 있고, -NH-CO-CH₂-C(CH₃)₂-OH 등이 바람직하다.

화합물 (Ia) 로서는, 식 중 하기인 화합물이 바람직하다:

B^a 는 할로겐, C_1-4 알킬, 히드록시-C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^a 는 (i) 할로겐, (ii) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬, (iii) 히드록시-C_1-4 알킬, (iv) 헤테로시클릴-C_1-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬이고, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴, 트리아졸릴 등), (v) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시, (vi) C_1-4 알킬-카르보닐, (vii) 시아노, (viii) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일 및 (ix) C_1-4 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고;

R^1a 는

(i) 수소 원자,

(ii) 시아노기, 또는

(iii) 각각 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로는 -CH=CH- 로 대체됨) 로 임의 치환된, C_1-4 알킬기 또는 C_2-4 알케닐기이고;

R^2a 는, 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기 또는 C_2-8 알키닐기이고

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(ll) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기로서, 이는 히드록시, C_1-4 알킬, 임의 산화된 C_1-4 알킬티오, -CO-C_1-4 알킬, -CO-O-C_1-4 알킬, -CO-NH-C_1-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C_1-4 알킬, -SO₂-NH-C_1-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환됨),

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환되고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로는 -CH=CH- 로 대체됨);

R^3a 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고; 또는

R^1a 및 R^2a 는 임의 결합하여 하기를 형성하고

,

R^2a 및 R^3a 는 임의 결합하여 이미노기로 임의 치환된 C_2-4 알킬렌을 형성함.

R⁸ 로서는, 수소 원자, 메틸, 에틸 등이 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.

R^2a 로서는, 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기 또는 C_2-8 알키닐기가 바람직하다:

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (이 때, (CH₂)_n 는 히드록시로 임의 치환됨),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (이 때, (CH₂)_n 은 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환됨),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로 -CH=CH- 로 대체됨),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬) (이 때, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬로 임의 치환됨),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기임).

화합물 (Ia) 로서는, 나아가, 식 중, 하기인 화합물이 바람직하다:

B^a 는 할로겐 및 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^a 는 (i) 할로겐, (ii) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬, (iii) 히드록시-C_1-4 알킬, (iv) 헤테로시클릴-C_1-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬로서, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴 등), (v) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시, (vi) 시아노, 및 (vii) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 페닐기이고;

R^1a 는 수소 원자이고;

R^2a 는, 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기 또는 C_2-8 알키닐기이고

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(z) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기로서, 이는 히드록시, C_1-4 알킬, 임의 산화된 C_1-4 알킬티오, -CO-C_1-4 알킬, -CO-NH-C_1-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C_1-4 알킬, -SO₂-NH-C_1-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환됨)

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환됨);

R^3a 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고; 또는

R^1a 및 R^2a 는 임의 결합하여 하기를 형성하고

R^2a 및 R^3a 는 임의 결합하여 C_2-4 알킬렌을 형성함.

이들 중, R^2a 로서, 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기 또는 C_2-8 알키닐기 (특히, C_1-8 알킬기) 가 바람직하다:

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH (이 때, (CH₂)_n 는 히드록시로 임의 치환됨),

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (이 때, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬로 임의 치환됨),

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬) (이 때, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬로 임의 치환됨),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(z) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기로서, 이는 히드록시, C_1-4 알킬, 임의 산화된 C_1-4 알킬티오, -CO-C_1-4 알킬, -CO-NH-C_1-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C_1-4 알킬, -SO₂-NH-C_1-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환됨),

R^2a 로서는, 하기가 바람직하고:

(i) 히드록시로 치환된 C_5-8 알킬기,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C_1-8 알킬기

(a) 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(v) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기로서, 이는 히드록시, C_1-4 알킬, 임의 산화된 C_1-4 알킬티오, -CO-C_1-4 알킬, -CO-NH-C_1-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C_1-4 알킬, -SO₂-NH-C_1-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환됨)

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환됨),

(iii) 히드록시로 임의 치환된 C_2-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환된 C_2-8 알키닐기,

특히,

R^2a 로서, 하기가 바람직하고:

(i) 히드록시로 치환된 C_5-8 알킬기,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C_1-8 알킬기

(a) 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH (이 때, (CH₂)_n 는 히드록시로 임의 치환됨),

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH (이 때, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬로 임의 치환됨),

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬) (이 때, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬로 임의 치환됨),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기임),

(iii) 히드록시로 임의 치환된 C_2-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환된 C_2-8 알키닐기,

[화합물 (Ib)]

하기 식으로 표시되는 화합물:

R^3b 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R^3b 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^b 는 임의 치환된 벤젠 고리이고, C^b 는 임의 치환된 C_6-18 아릴기이고,

Z^b 는 임의 치환된 C_1-3 알킬렌기임].

R^1b 에 있어서의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R¹ 에 있어서의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^1b 로서는, 수소 원자가 바람직하다.

R^2b 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R² 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

서로 결합된 R^1b 및 R^2b, 또는 R^2b 및 R^3b 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, 서로 결합된 R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3b 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"로서는, R³ 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3b 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3b 로서는, 수소 원자가 바람직하다.

B^b 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"로서는, B^a 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

B^b 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"의 치환기로서는, 할로겐 등이 바람직하고, 예를 들어, 염소 등을 언급할 수 있고, 할로겐 (예컨대, 염소) 이 바람직하다. B^b 로서는, 고리의 1-위치가 N 에 결합된 탄소 원자이고, 3-위치가 염소로 치환된 벤젠 고리 등을 언급할 수 있다.

C^b 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18 아릴기"로서는, C^a 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18 아릴기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다. C^b 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18 아릴기"의 "C_6-18 아릴기"로서는, 페닐이 바람직하다.

C^b 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18 아릴기"의 치환기로서는, 할로겐 등이 바람직하고, 예를 들어, 불소 등을 언급할 수 있고, 할로겐 (예컨대, 불소) 이 바람직하다.

C^b 로서는, 예를 들어, 3-플루오로페닐 등을 언급할 수 있다.

Z^b 에 있어서의 "임의 치환된 C_1-3 알킬렌기"의 "C_1-3 알킬렌기"로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 프로필렌을 사용할 수 있다. 이들 중, 메틸렌이 바람직하다.

Z^b 에 있어서의 "임의 치환된 C_1-3 알킬렌기"의 "치환기"로서는, 할로겐, 히드록시, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬-카르보닐, 카르복시, C_1-4 알콕시-카르보닐, 시아노, 카르바모일, 술파모일, 니트로, 아미노, C_1-4 알킬-카르보닐아미노, C_1-4 알콕시-카르보닐아미노 및 C_1-4 알킬-술포닐아미노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 사용할 수 있다.

R^2b 로서는, 각각 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_1-8 알킬-술포닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기가 바람직하다:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(j) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임),

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4 알킬

[이 때, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

Q 는 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OCONH₂ 또는 -SO₂NR⁶R⁷ 이고,

Z² 는 -O-, -CO-, -C(OH)R⁸-, -C(=N-OR⁸)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸-, -N(COR⁸)-, -N(CO₂R⁹)-, -N(SO₂R⁹)-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR⁸-, -NR⁸-CO-, -NR⁸-CO₂-, -NR⁸-CO-NH-, -NR⁸-C(=NH)-NH-, -NR⁸-SO₂-, 또는 -SO₂-NR⁸- 이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로 -CH=CH- 또는 -C≡C- 로 대체되고,

R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, 또는 R⁶ 및 R⁷ 은 결합하여, 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁹ 는 C_1-4 알킬임].

R^2b 로서는, 임의 치환된 C_1-8 알킬기 등이 바람직하고, 예를 들어, 2-위치가 치환된 에틸 등을 언급할 수 있다. 임의 치환된 C_1-8 알킬기의 치환기로서는, 상기 언급한 치환기군에서의 (g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q 등이 바람직하고, 특히, m 이 0 이고, Z² 가 -O- 이고, Q 가 히드록실인 것, 즉, -O-(CH₂)_n-OH 등이 바람직하다. 상기 식에서, n 은 바람직하게는 2 이다.

R^2b 에 있어서의 임의 치환된 C_1-8 알킬기의 치환기로서는, 예를 들어, -O-CH₂-CH₂-OH 등을 언급할 수 있다.

화합물 (Ib) 로서는, 식 중, 하기인 화합물이 바람직하다:

B^b 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^b 는 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고;

R^1b 는 (i) 수소 원자, 또는 (ii) 히드록시로 임의 치환된 C_2-4 알케닐기이고;

R^2b 는 하기이고

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-8 알킬기

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) -O-(CH₂)_n-OH,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(f) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(g) -NR⁶R⁷, 및

(h) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기임),

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기

(a) 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬,

(b) 카르복시,

(c) C_1-4 알콕시-카르보닐,

(d) 히드록시 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 갖는 것으로서, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-카르보닐 및

(e) 히드록시 및 카르바모일로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 갖는 C_1-4 알킬-카르바모일,

(iii) C_1-4 알콕시로 임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐기,

(iv) C_1-4 알콕시로 임의 치환된 C_6-18 아릴-술포닐기, 또는

(v) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 것으로서, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기

(a) 카르복시, 및

(b) C_1-4 알콕시-카르보닐;

R^3b 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고; 또는

R^2b 및 R^3b 는 임의 결합하여 C_2-4 알킬렌을 형성하고;

Z^b 는 C_1-3 알킬렌기임.

나아가, 화합물 (Ib) 로서는, 식 중, 하기인 화합물이 바람직하다:

B^b 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^b 는 할로겐 및 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이고;

R^1b 는 수소 원자이고;

R^2b 는 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-8 알킬기이고

(a) 히드록시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(d) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(e) -NR⁶R⁷, 및

(f) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기임);

R^3b 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

Z^b 는 C_1-3 알킬렌기임.

특히, 화합물 (Ib) 로서, 식 중, 하기인 화합물이 바람직하다:

B^b 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

R^1b 는 수소 원자이고;

R^2b 는 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C_1-8 알킬기이고

(a) -O-(CH₂)_n-OH,

(b) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기임);

R^3b 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

Z^b 는 메틸렌기임.

[화합물 (Ic)]

하기 식으로 표시되는 화합물:

R^2c 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이고, 또는

R^3c 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R^3c 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^c 는 임의 치환된 벤젠 고리이고, C^c 는 임의 치환된 헤테로시클릭기임].

R^1c 에 있어서의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R¹ 에 있어서의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^2c 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R² 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

서로 결합된 R^1c 및 R^2c, 또는 R^2c 및 R^3c 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, 서로 결합된 R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3c 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"로서는, R³ 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3c 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

B^c 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"로서는, B^a 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

C^c 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서는, 상기 언급한 "헤테로시클릭기"를 사용할 수 있으며, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기를 특히 바람직하게 사용할 수 있다. 구체적으로, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 단환식 헤테로시클릭기, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴 등과 같은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 지방족 헤테로시클릭기를 사용할 수 있고, 특히, 피리딜, 피리미디닐, 피페리딜 (특히, 4-피페리딜) 등이 바람직하다.

C^c 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "치환기"로서는, C^a 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18 아릴기"의 "치환기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^2c 로서는, 각각 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_1-8 알킬-술포닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기가 바람직하다:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4 알킬

(이 때, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

Q 는 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷ 또는 -SO₂NR⁶R⁷ 이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 은 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 은 임의로 -CH=CH- 로 대체되고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁹ 는 C_1-4 알킬임).

화합물 (Ic) 로서는, 식 중, 하기인 화합물이 바람직하다:

B^c 는 할로겐 및 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^c 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 피리딜, 피리미딜, 4-피페리딜) 로서, 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 것이고

(i) 할로겐,

(ii) C_1-4 알킬,

(iii) C_1-4 알킬-카르보닐,

(iv) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시-카르보닐,

(v) C_3-8 시클로알킬-카르보닐, 및

(vi) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 카르바모일기

(a) 임의 할로겐화된 C_1-8 알킬,

(b) C_3-8 시클로알킬, 및

(c) 할로겐, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-18 아릴;

R^1c 는 (i) 수소 원자,

(ii) 히드록시로 임의 치환된 C_2-4 알케닐기, 또는

(iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R^2c 는

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-4 알킬기

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) 카르복시,

(e) C_1-4 알콕시-카르보닐,

(f) -O-(CH₂)_n-OH,

(g) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH, 및

(i) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기임), 또는

(ii) 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기이고;

R^3c 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고; 또는

R^2c 및 R^3c 는 임의 결합하여 C_2-4 알킬렌을 형성함.

나아가, 화합물 (Ic) 로서, 식 중, B^c 는 할로겐 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^c 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기로서, 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 것이고

(i) C_1-4 알킬,

(ii) C_1-4 알킬-카르보닐,

(iii) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시-카르보닐,

(iv) C_3-8 시클로알킬-카르보닐, 및

(v) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 카르바모일기

(a) 임의 할로겐화된 C_1-8 알킬,

(b) C_3-8 시클로알킬, 및

(c) 할로겐으로 임의 치환된 C_6-18 아릴;

R^1c 는 수소 원자이고;

R^2c 는 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-4 알킬기이고

(a) 히드록시,

(b) C_1-4 알콕시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬, 및

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬

R^3c 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기인 화합물이 바람직하고,

특히, 식 중, R^2c 가 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-4 알킬기인 화합물이 바람직하다:

(a) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(b) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수임).

[화합물 (Id)]

하기 식으로 표시되는 화합물

R^2d 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이고, 또는

R^3d 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R^3d 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^d 는 임의 치환된 벤젠 고리이고, C^d 는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,

Z^d 는 임의 치환된 C_1-3 알킬렌기임].

R^1d 에 있어서의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R¹ 에 있어서의 "탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^2d 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R² 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

서로 결합된 R^1d 및 R^2d, 또는 R^2d 및 R^3d 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, 서로 결합된 R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3d 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"로서는, R³ 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3d 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성되는 "임의 치환된 고리 구조"로서는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성되는 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

B^d 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"로서는, B^a 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

C^d 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"로서는, C^c 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

Z^d 에 있어서의 "임의 치환된 C_1-3 알킬렌 고리"로서는, Z^b 에 있어서의 "임의 치환된 C_1-3 알킬렌 고리"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^2d 로서는, 각각 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_1-8 알킬-술포닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기가 바람직하다:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4 알킬

(이 때, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

(CH₂)_m 및 (CH₂)_n 는 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, m 또는 n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_m 및 (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로 -CH=CH- 로 대체되고,

R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 C_1-4 알킬기이고, 또는 R⁶ 및 R⁷ 은 결합하여, 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 지방족 헤테로시클릭기를 형성하고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁹ 는 C_1-4 알킬임).

화합물 (Id) 로서는, 식 중, 하기인 화합물이 바람직하다:

B^d 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^d 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R^1d 는 수소 원자이고;

R^2d 는 하기이고

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-4 알킬

(a) C_1-4 알콕시

(b) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬

(ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기로서, 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 것

(a) 카르복시, 및

(b) C_1-4 알콕시-카르보닐;

R^3d 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

Z^d 는 C_1-3 알킬렌기임.

나아가, 화합물 (Id) 로서, 식 중 하기인 화합물이 바람직하다:

B^d 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

R^1d 는 수소 원자이고,

R^2d 는 C_1-4 알콕시로 임의 치환된 C_1-4 알킬기이고,

R^3d 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

Z^d 는 메틸렌기임.

[화합물 (Ie)]

하기 식으로 표시되는 화합물:

R^3e 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R^3e 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^e 는 임의 치환된 벤젠 고리이고, C^e 는 임의 치환된 C_6-18 아릴기임].

R^2e 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R² 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

서로 결합된 R^2e 및 R^3e 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, 서로 결합된 R² 및 R³ 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3e 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"로서는, R³ 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3e 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

B^e 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"로서는, B^a 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

C^e 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18 아릴기"로서는, C^a 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18 아릴기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^2e 로서는, 각각 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_1-8 알킬-술포닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기가 바람직하다:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4 알킬

(이 때, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁹ 는 C_1-4 알킬임).

화합물 (Ie) 로서, 식 중 하기인 화합물이 바람직하다:

B^e 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^e 는 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 페닐기이고;

R^2e 는 -O-(CH₂)_n-OH (식 중, n 은 1 내지 4 의 정수임) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬기임.

나아가, 화합물 (Ie) 로서, 식 중, 하기인 화합물이 바람직하다:

B^e 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

R^2e 는 -O-(CH₂)_n-OH (식 중, n 은 1 내지 4 의 정수임) 로 치환된 C_1-4 알킬기임.

[화합물 (If)]

하기 식으로 표시되는 화합물:

R^3f 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R^3f 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^f 는 임의 치환된 벤젠 고리이고, C^f 는 임의 치환된 C_6-18 아릴기이고,

Z^f 는 임의 치환된 C_1-3 알킬렌기임].

R^2f 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R² 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

서로 결합된 R^2f 및 R^3f 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, 서로 결합된 R² 및 R³ 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3f 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"로서는, R³ 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3f 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

B^f 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"로서는, B^a 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

C^f 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18 아릴기"로서는, C^a 에 있어서의 "임의 치환된 C_6-18 아릴기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

Z^f 에 있어서의 "임의 치환된 C_1-3 알킬렌기"로서는, Z^b 에 있어서의 "임의 치환된 C_1-3 알킬렌기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^2f 로서는, 각각 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_1-8 알킬-술포닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기가 바람직하다:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4 알킬

(이 때, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁹ 는 C_1-4 알킬임).

화합물 (If) 로서는, 식 중, 하기인 화합물이 바람직하다:

B^f 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^f 는 할로겐으로 임의 치환된 페닐기이고;

R^2f 는 하기이고

(i) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬기

(a) 히드록시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(d) -NR⁸-(CH₂)_n-헤테로시클릭기 (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임), 및

(e) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ii) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-18 아릴기

(a) 히드록시, -NR⁸-(CH₂)_n-OH, -NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬, -NR⁸-(CH₂)_n-헤테로시클릭기 (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임) 및 -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-4 알킬, 및

(b) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(iii) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기

(a) 카르복시,

(b) C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

R^3f 은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

Z^f 는 C_1-3 알킬렌기이고; 또는

R^2f 및 R^3f 는 임의 결합하여 C_2-4 알킬렌을 형성함.

나아가, 화합물 (If) 로서, 식 중, B^f 는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^f 는 할로겐으로 임의 치환된 페닐기이고;

R^2f 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬기이고

(a) 히드록시, 및

(b) -O-(CH₂)_n-OH (이 때, n 은 1 내지 4 의 정수임);

R^3f 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

Z^f 는 메틸렌인 화합물이 바람직하고,

특히, 식 중, R^2f 가 -O-(CH₂)_n-OH (이 때, n 은 1 내지 4 의 정수임) 로 치환된 C_1-4 알킬기인 화합물이 바람직하다.

[화합물 (Ig)]

하기 식으로 표시되는 화합물:

R^3g 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R^3g 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^g 는 임의 치환된 벤젠 고리이고, C^g 는 임의 치환된 헤테로시클릭기임].

R^2g 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"로서는, R² 에 있어서의 "탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

서로 결합된 R^2g 및 R^3g 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, 서로 결합된 R² 및 R³ 에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3g 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"로서는, R³ 에 있어서의 "임의 치환된 지방족 탄화수소기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^3g 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"로서는, R³ 및 인접한 페닐기의 탄소 원자에 의해 형성된 "임의 치환된 고리 구조"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

B^g 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"로서는, B^a 에 있어서의 "임의 치환된 벤젠 고리"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

C^g 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"로서는, C^c 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"와 유사한 것들을 사용할 수 있다.

R^2g 로서는, 각각 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_1-8 알킬-술포닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기가 바람직하다:

(a) 할로겐,

(b) 옥소,

(c) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(d) -(CH₂)_m-Q,

(e) -(CH₂)_m-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -(CH₂)_m-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(g) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Q,

(h) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-C_3-8 시클로알킬,

(k) -(CH₂)_m-Z²-C_1-4 알콕시, 및

(l) -(CH₂)_m-Z²-(CH₂)_n-Z¹-(CH₂)_n-Z¹-C_1-4 알킬

(이 때, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁹ 는 C_1-4 알킬임).

화합물 (Ig) 로서는, 식 중, 하기인 화합물이 바람직하다:

B^g 는 C_1-4 알킬로 임의 치환된 벤젠 고리이고;

C^g 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기로서, C_1-4 알킬로 임의 치환된 것이고;

R^2g 는 하기이고

(i) 히드록시로 임의 치환된 C_1-4 알킬기,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-18 아릴기

(a) 니트로,

(b) 아미노,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH,

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C_1-4 알킬, 및

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(이 때, m 은 0 내지 4 의 정수이고, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기임), 또는

(iii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기

(a) 카르복시,

(b) C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

R^3g 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고; 또는

R^2g 및 R^3g 는 임의 결합하여 C_2-4 알킬렌을 형성함.

화합물 (Ig) 로서, 식 중, 하기인 화합물이 바람직하다:

R^2g 는 하기이고

(i) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-18 아릴기

(a) 니트로,

(b) 아미노,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH,

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C_1-4 알킬, 및

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기

(a) 카르복시,

(b) C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기임).

[화합물 (Ih)]

하기 (A) 내지 (H) 로부터 선택되는 화합물 (I).

(A) 하기인 화합물 (I): 식 중,

W 는 C(R¹) 이고;

A 는 페녹시-C_6-18 아릴기로서, 이 때 페닐옥시 부분은 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고

(i) 할로겐,

(ii) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(iii) 히드록시-C_1-4 알킬,

(iv) 헤테로시클릴-C_1-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬로서, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴, 트리아졸릴 등),

(v) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(vi) C_1-4 알킬-카르보닐,

(vii) 시아노,

(viii) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(ix) C_1-4 알콕시-카르보닐,

C_6-18 아릴 부분은 할로겐, C_1-4 알킬, 히드록시-C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 카르복시 및 C_1-4 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 추가 치환되고;

X¹ 은 -NR^3'- 이고, 이 때 R^3' 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

R¹ 은 하기이고

(i) 수소 원자,

(ii) 시아노기, 또는

(iii) 각각 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로는 -CH=CH- 로 대체됨) 로 임의 치환된, C_1-4 알킬기 또는 C_2-4 알케닐기;

R² 은 (i) 수소 원자 또는

(ii) 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기 또는 C_2-8 알키닐기이고

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 또는 히드록시로 임의 치환되고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로는 -CH=CH- 로 대체됨); 또는

R¹ 및 R² 는 임의 결합하여 하기를 형성하고

R² 및 R^3' 은 임의 결합하여 이미노기로 임의 치환된 C_2-4 알킬렌을 형성하고,

특히 바람직하게는, R^2a 는, 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기 또는 C_2-8 알키닐기 (특히, C_1-8 알킬기) 임

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (이 때, (CH₂)_n 는 히드록시로 임의 치환됨),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷ (n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 는 임의로는 -CH=CH- 로 대체됨),

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(B) 하기인 화합물 (I): 식 중,

W 는 C(R¹) 이고;

A 는 페닐-C_1-3 알콕시-C_6-18 아릴기로서, 이 때 페닐 부분은 할로겐, 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, C_6-18 아릴 부분은 할로겐, 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 추가 치환되고;

X¹ 는 -NR^3'- 이고, 이 때, R^3' 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

R¹ 은 (i) 수소 원자, 또는

(ii) 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, C_1-4 알킬기 또는 C_2-4 알케닐기

(a) 히드록시,

(b) 아미노, 및

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(iii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-18 아릴기

(a) 아미노,

(b) 카르복시,

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬, 및

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂-CH₂- 는 임의로는 -CH=CH- 로 대체됨), 또는

(iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기이고;

R² 는 하기이고

(i) 수소 원자,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-8 알킬기

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) -O-(CH₂)_n-OH,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(f) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(g) -NR⁶R⁷, 및

(h) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(a) 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬,

(b) 카르복시,

(c) C_1-4 알콕시-카르보닐,

(d) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-카르보닐로서, 히드록시 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 갖는 것, 및

(iv) C_1-4 알콕시로 임의 치환된 C_6-18 아릴-카르보닐기,

(v) C_1-4 알콕시로 임의 치환된 C_6-18 아릴-술포닐기, 또는

(vi) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기로서, 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 것

(a) 카르복시, 및

(b) C_1-4 알콕시-카르보닐; 또는

R² 및 R^3' 은 임의 결합하여 C_2-4 알킬렌을 형성함.

(C) 하기인 화합물 (I): 식 중,

W 는 C(R¹) 이고;

A 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클옥시-C_6-18 아릴기로서, 이 때 헤테로사이클옥시 부분은 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고

(i) 할로겐,

(ii) C_1-4 알킬,

(iii) C_1-4 알킬-카르보닐,

(iv) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시-카르보닐,

(v) C_3-8 시클로알킬-카르보닐, 및

(a) 임의 할로겐화된 C_1-8 알킬,

(b) C_3-8 시클로알킬, 및

(c) 할로겐, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-18 아릴,

C_6-18 아릴 부분은 할로겐 및 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 추가 치환되고;

X¹ 은 -NR^3'- (이 때, R^3' 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기임) 이고;

R¹ 은 하기이고

(i) 수소 원자,

(a) 히드록시,

(b) 아미노,

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷, 및

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, n 이 2 이상인 경우, (CH₂)_n 의 하위집합 -CH₂CH₂- 은 임의로 -CH=CH- 로 대체됨),

(a) 히드록시, -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬 및 -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-4 알킬,

(b) 아미노,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) 카르복시, 및

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기;

R² 는 하기이고

(i) 수소 원자,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-4 알킬기

(a) 할로겐,

(b) 히드록시,

(c) C_1-4 알콕시,

(d) 카르복시,

(e) C_1-4 알콕시-카르보닐,

(f) -O-(CH₂)_n-OH,

(g) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH, 및

(i) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬

(iii) 히드록시를 임의로 갖는 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기; 또는

R² 및 R^3' 은 임의 결합하여 C_2-4 알킬렌을 형성함.

(D) 하기인 화합물 (I): 식 중,

W 는 C(R¹) 이고;

A 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-3 알콕시-C_6-18 아릴기이고;

이 때, 상기 C_6-18 아릴 부분은 할로겐으로 임의로 추가 치환되고;

X¹ 은 -NR^3'- 이고, 이 때, R^3' 은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

R¹ 은 하기이고

(i) 수소 원자 또는

(ii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기;

R² 는 하기임

(i) 수소 원자,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-4 알킬

(a) C_1-4 알콕시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH, 및

(c) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기로서, 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 것

(a) 카르복시, 및

(b) C_1-4 알콕시-카르보닐.

(E) 하기인 화합물 (I): 식 중,

W 는 N 이고;

A 는 페녹시-C_6-18 아릴기로서, 이 때 페닐옥시 부분은 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, C_6-18 아릴 부분은 할로겐 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 추가 치환되고;

R² 는 하기임

(i) 수소 원자 또는

(ii) -O-(CH₂)_n-OH (이 때, n 은 1 내지 4 의 정수임) 로 임의 치환된 C_1-4 알킬기.

(F) 하기인 화합물 (I): 식 중,

W 는 N 이고;

A 는 페닐-C_1-3 알콕시-C_6-18 아릴기로서, 이 때, 페닐 부분은 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, C_6-18 아릴 부분은 할로겐 및 C_1-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가 치환되고;

X¹ 는 -NR^3'- 이고, 이 때, R^3' 은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

R² 는 하기이고

(i) 수소 원자,

(ii) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬기

(a) 히드록시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(e) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(iii) 히드록시, -NR⁸-(CH₂)_n-OH, -NR⁸-(CH₂)_n-헤테로시클릭기 (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기임) 및 -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_1-4 알킬로 임의 치환된 C_6-18 아릴기 (이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기임), 또는

(iv) 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기

(a) 카르복시,

(b) C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기임); 또는

R² 및 R^3' 은 임의 결합하여 C_2-4 알킬렌을 형성함.

(G) 하기인 화합물 (I): 식 중,

W 는 N 이고;

A 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클옥시-C_6-18 아릴기로서, 이 때, 헤테로사이클옥시 부분은 C_1-4 알킬로 임의 치환되고, C_6-18 아릴 부분은 C_1-4 알킬로 임의로 추가 치환되고;

X¹ 은 -NR^3'- 이고, 이 때, R^3' 는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고;

R² 는 하기이고

(i) 수소 원자,

(ii) 히드록시로 임의 치환된 C_1-4 알킬기,

(a) 니트로,

(b) 아미노,

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(d) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(e) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(f) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-COOH,

(g) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CO₂-C_1-4 알킬, 및

(h) -NR⁸-CO-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(iv) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기

(a) 카르복시,

(b) C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(c) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

R² 및 R^3' 은 임의 결합하여 C_2-4 알킬렌을 형성함.

(H) 하기인 화합물 (I): 식 중,

W 는 CH 이고;

A 는 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된 C_6-18 아릴기이고

(a) 카르복시,

(b) C_1-4 알콕시-카르보닐,

(c) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-카르보닐기 (바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 환식 아미노-카르보닐기) 로서, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬로 임의 치환된 것,

(d) C_6-18 아릴-C_1-4 알킬로 임의 치환된 카르바모일기, 및

(e) C_6-18 아릴-C_1-4 알킬로 임의 치환된 우레이도기;

R² 는 수소 원자임.

[화합물 (Ii)]

하기인 화합물 (I): 식 중,

A 는 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C_6-18 아릴기이고

(i) 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 페녹시기

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(c) 히드록시-C_1-4 알킬,

(d) 헤테로시클릴-C_1-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬로서, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴, 트리아졸릴 등),

(e) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(f) C_1-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(i) C_1-4 알콕시-카르보닐,

(ii) 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 페닐-C_1-3 알콕시기

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(c) 히드록시-C_1-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(f) C_1-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(i) C_1-4 알콕시-카르보닐,

(iii) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클옥시기로서, 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 것

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(c) 히드록시-C_1-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(f) C_1-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(i) C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-3 알콕시로서, 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 것

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(c) 히드록시-C_1-4 알킬,

(d) 헤테로시클릴-C_1-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴, 트리아졸릴 등),

(e) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(f) C_1-4 알킬-카르보닐,

(g) 시아노,

(h) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(i) C_1-4 알콕시-카르보닐;

이 때, 상기 C_6-18 아릴기는 할로겐 및 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 추가 치환되고;

R¹ 은 수소 원자이고;

R² 는, 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기 또는 C_2-8 알키닐기이고,

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH,

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(u) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(w) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(z) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

R³ 은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고; 또는

R¹ 및 R² 는 임의 결합하여 하기를 형성하고

R² 및 R³ 은 임의 결합하여 이미노기로 임의 치환된 C_2-4 알킬렌을 형성하고,

특히 바람직하게는, R² 는, 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기 또는 C_2-8 알키닐기 (특히, C_1-8 알킬기) 임

(a) 히드록시,

(b) 카르복시,

(c) 시아노,

(d) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(e) -O-(CH₂)_n-OH (이 때, (CH₂)_n 는 히드록시로 임의 치환됨),

(f) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(g) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(i) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(j) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(k) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-C_1-4 알킬,

(l) -O-(CH₂)_n-NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(m) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(n) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(o) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(p) -CO-NR⁸-O-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁶R⁷,

(r) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(s) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(t) -NR⁸-CO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(v) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-CN,

(x) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(y) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(aa) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(bb) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-C_1-4 알킬,

(cc) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(dd) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ee) -NR⁸-CO-NH-O-C_1-4 알킬,

(ff) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(gg) -NR⁸-C(=NH)-NH-C_1-4 알킬,

(hh) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(ii) -S-(CH₂)_n-OH,

(jj) -SO-(CH₂)_n-OH,

(kk) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

[화합물 (Ij)]

하기인 화합물 (I): 식 중,

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(c) 히드록시-C_1-4 알킬,

(d) 헤테로시클릴-C_1-4 알킬 (바람직하게는, 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬로서, 상기 5- 내지 8-원 헤테로사이클은 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가짐, 예컨대 이미다졸릴 등),

(e) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(f) 시아노,

(g) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(h) C_1-4 알콕시-카르보닐,

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(c) 히드록시-C_1-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(f) 시아노,

(g) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(h) C_1-4 알콕시-카르보닐,

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(c) 히드록시-C_1-4 알킬,

(e) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(f) 시아노,

(g) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(h) C_1-4 알콕시-카르보닐, 및

(a) 할로겐,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알킬,

(c) 히드록시-C_1-4 알킬,

(d) 헤테로시클릴-C_1-4 알킬 (바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릴-C_1-4 알킬, 예컨대 이미다졸릴 등),

(e) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(f) 시아노,

(g) C_1-8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 및

(h) C_1-4 알콕시-카르보닐;

R¹ 은 수소 원자이고;

R² 는, 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기 또는 C_2-8 알키닐기이고

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH,

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(r) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

R³ 은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고; 또는

R¹ 및 R² 는 임의 결합하여 하기를 형성하고

R² 및 R³ 은 임의 결합하여 C_2-4 알킬렌을 형성함.

특히 바람직하게는, R² 는 각각 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기 또는 C_2-8 알키닐기 (특히, C_1-8 알킬기) 인 것이 바람직하다:

(a) 히드록시,

(b) 임의 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(c) -O-(CH₂)_n-OH (이 때, (CH₂)_n 는 히드록시로 임의 치환됨),

(d) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(e) -O-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(g) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(h) -O-(CH₂)_n-SO₂-(CH₂)_n-OH,

(i) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(j) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(k) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(l) -NR⁶R⁷,

(m) -NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(n) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(p) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(s) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(t) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(u) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(v) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(w) -S-(CH₂)_n-OH,

(x) -SO-(CH₂)_n-OH,

(y) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

[화합물 (Ik)]

하기인 화합물 (I): 식 중,

R² 는 하기임

(i) 히드록시로 치환된 C_5-8 알킬기,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C_1-8 알킬기

(a) 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH,

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(k) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-OH,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(n) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(v) -NR⁸-CO-(임의 치환된 헤테로시클릭기) (바람직하게는, 상기 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 및 임의 산화된 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기로서, 이는 히드록시, C_1-4 알킬, 임의 산화된 C_1-4 알킬티오, -CO-C_1-4 알킬, -CO-NH-C_1-4 알킬, -CONH₂, -SO₂-C_1-4 알킬, -SO₂-NH-C_1-4 알킬, -SO₂NH₂ 등으로부터 선택되는 치환기(들)로 임의 치환됨),

(이 때, n 은 1 내지 4 의 정수이고, R⁸ 은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고, (CH₂)_n 은 C_1-4 알킬로 임의 치환됨),

(iii) 히드록시로 임의 치환된 C_2-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환된 C_2-8 알키닐기.

특히 바람직하게는, R² 는 하기이다:

(i) 히드록시로 치환된 C_5-8 알킬기,

(ii) 하기로부터 선택되는 치환기(들)로 치환된 C_1-8 알킬기

(a) 할로겐화된 C_1-4 알콕시,

(b) -O-(CH₂)_n-OH (이 때, (CH₂)_n 는 히드록시로 임의 치환됨),

(c) -O-(CH₂)_n-O-CO-NH₂,

(d) -O-(CH₂)_n-O-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(e) -O-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(f) -O-(CH₂)_n-SO₂-C_6-18 아릴,

(g) -O-(CH₂)_n-NR⁸-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(h) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-OH,

(i) -CO-NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(j) -NR⁸-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(l) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-O-C_1-4 알킬,

(m) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO-(임의 할로겐화된 C_1-4 알킬),

(o) -NR⁸-CO-(CH₂)_n-SO₂-C_3-8 시클로알킬,

(p) -NR⁸-CO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(q) -NR⁸-CO-NH-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(r) -NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-SO₂-C_1-4 알킬,

(s) -S-(CH₂)_n-OH,

(t) -SO-(CH₂)_n-OH,

(u) -SO₂-(CH₂)_n-OH, 및

(iii) 히드록시로 임의 치환된 C_2-8 알케닐기, 또는

(iv) 히드록시로 임의 치환된 C_2-8 알키닐기.

화합물 (I) 의 염으로서는, 예를 들어, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 언급할 수 있다. 금속염의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리토금속염; 알루미늄염 등을 언급할 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 [트리스(히드록시메틸)메틸아민], t-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 언급할 수 있다. 무기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 언급할 수 있다. 유기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 언급할 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 언급할 수 있고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 언급할 수 있다.

이들 중, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 작용기를 가진 경우, 무기 염, 예컨대 알칼리금속염 (예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염 (예컨대, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등, 암모늄염 등을, 및 상기 화합물이 염기성 작용기를 가진 경우, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 또는 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염을 언급할 수 있다.

화합물 (I) 로서는, 식 중, A 가 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환되는 아릴기이고, 이 때, Y² 는 단일 결합, -O-, -OCH₂-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는, 각각 임의 치환된, 아릴기, 헤테로시클릭기, C_3-8 시클로알킬기, 카르바모일기, 우레이도기, C_6-18 아릴-카르보닐기 또는 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기인 화합물이 바람직하다.

화합물 (I) 의 바람직한 구현예로서는, 하기인 화합물을 언급할 수 있다: 식 중,

W 는 C(R¹) 이고;

A 는 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환되는 아릴기로서, 이 때, Y² 는 단일 결합, -O-, -OCH₂-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는, 각각 임의 치환된, 아릴기, 헤테로시클릭기, C_3-8 시클로알킬기, 카르바모일기, 우레이도기, C_6-18 아릴-카르보닐기 또는 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기이고;

R¹ 은 수소 원자 또는 식 -X²-R⁴ 의 기 (이 때, X² 는 단일 결합, -NH- 또는 -O- 이고, R⁴ 는 수소 원자 또는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기임) 이고;

R² 은 수소 원자 또는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_1-8 알킬-술포닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기이고;

X¹ 은 -NR³- 이고, 이 때, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기임.

화합물 (I) 의 또 다른 바람직한 구현예로서는, 하기인 화합물을 언급할 수 있다: 식 중,

W 는 N 이고;

X¹ 는 -NR³- 이고, 이 때, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이고;

A 는 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환되는 아릴기이고, 이 때, Y² 는 단일 결합, -O-, -OCH₂-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는, 각각 임의 치환된, 아릴기, 헤테로시클릭기, C_3-8 시클로알킬기, 카르바모일기, 우레이도기, C_6-18 아릴-카르보닐기 또는 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기이고;

R² 는 수소 원자 또는, 각각 임의 치환된, C_1-8 알킬기, C_2-8 알케닐기, C_2-8 알키닐기, 카르바모일기, C_1-8 알킬-카르보닐기, C_1-8 알킬-술포닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-18 아릴기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬기, C_6-18 아릴-카르보닐기, C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기, C_6-18 아릴-술포닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릴-C_1-4 알킬기, 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 헤테로시클릴-C_1-4 알킬-카르보닐기임.

W 는 N 이고;

X¹ 은 -NR³- 이고;

A 는 식 -Y²-B 의 기로 치환되고 임의로 추가 치환되는 아릴기이고, 이 때, Y² 는 단일 결합, -O-, -OCH₂-, -NH- 또는 -S- 이고, B 는, 각각 임의 치환된, 아릴기, 헤테로시클릭기, C_3-8 시클로알킬기, 카르바모일기, 우레이도기, C_6-18 아릴-카르보닐기 또는 C_6-18 아릴-C_1-4 알킬-카르보닐기이고; R² 및 R³ 은 결합되어 임의 치환된 고리 구조를 형성함.

화합물 (I) 로서, 하기가 바람직하다:

(i) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올,

(ii) 2-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에톡시}에탄올,

(iii) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드,

(iv) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드,

(v) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-메틸-2-(메틸술포닐)프로판아미드,

(vi) 5-{2-[2-(tert-부틸술포닐)에톡시]에틸}-N-{3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민,

(vii) 2-(메틸술포닐)-N-{2-[4-({3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}아세트아미드,

(viii) N-[2-(4-{[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]아미노}-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸]-2-(메틸술포닐)아세트아미드, 및

(ix) N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 등. 특히, N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드가 바람직하다.

화합물 (I) 및 이의 염은 WO2005/118588 에 기재된 방법에 따라 제조가능하다.

화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우, 임의의 이성질체 및 혼합물은 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성질체들은 자체 공지된 합성 수단 또는 분리 수단 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 의해 독립적인 생성물들로 수득할 수 있다.

화합물 (I) 은 결정일 수 있는데, 단일 결정 및 결정 혼합물 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (I) 은 용매화물 (예컨대, 수화물 등) 또는 비(非)-용매화물일 수 있고, 이들은 모두 화합물 (I) 에 포함된다.

동위원소 (예컨대, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 로 표지된 화합물도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

화합물 (I) 또는 이의 염 (이하 화합물 (I) 로 지칭) 의 전구약물은 생체 내 생리학적 조건 하에서 효소, 위산, 등으로 인한 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 의한 산화, 환원, 가수분해, 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산에 기인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 등을 의미한다. 화합물 (I) 의 전구약물은 화합물 (I) 에 있는 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화하여 수득되는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 에 있는 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화하는 등에 의해 수득되는 화합물); 화합물 (I) 에 있는 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산 주입 (boration) 하여 수득되는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 에 있는 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화하는 등에 의해 수득되는 화합물); 화합물 (I) 에 있는 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화하여 수득되는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 에 있는 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화하는 등에 의해 수득되는 화합물) 등일 수 있다. 이들 화합물 중 임의의 것을 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조할 수 있다.

화합물 (I) 의 전구약물은 또한 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 로 전환되는 것, 예컨대 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, HIROKAWA SHOTEN 출판 (1990)] 에 기재된 것들일 수 있다.

본 명세서에서, "호르몬성 치료제"의 예로서는, 포스페스트롤 (fosfestrol), 디에틸스틸베스트롤 (diethylstylbestrol), 클로로트리아니센 (chlorotrianisene), 메드록시프로게스테론 (medroxyprogesterone) 아세테이트, 메게스트롤 (megestrol) 아세테이트, 클로르마디논 (chlormadinone) 아세테이트, 시프로테론 (cyproterone) 아세테이트, 다나졸 (danazol), 디에노게스트 (dienogest), 아소프리스닐 (asoprisnil), 알릴에스트레놀 (allylestrenol), 게스트리논 (gestrinone), 노메게스트롤 (nomegestrol), 타데난 (Tadenan), 메파르트리신 (mepartricin), 랄록시펜 (raloxifene), 오르멜록시펜 (ormeloxifene), 레보르멜록시펜 (levormeloxifene), 항-에스트로겐제 (예컨대, 타목시펜 (tamoxifen) 시트레이트, 토레미펜 (toremifene) 시트레이트, 등), ER 하향 조절제 (예컨대, 풀베스트란트 (Faslodex (등록상표)) 등), 인간 폐경 성선자극호르몬, 여포 자극 호르몬, 환약 제제, 메피티오스탄 (mepitiostane), 테스트로락톤 (testrolactone), 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), LH-RH 효현제 (예컨대, 고세렐린 (goserelin) 아세테이트, 부세렐린 (buserelin), 류프로렐린 (leuprorelin), 등), 드롤록시펜 (droloxifene), 에피티오스타놀 (epitiostanol), 에티닐에스트라디올 (ethinylestradiol) 술포네이트, 아로마타제 (aromatase) 저해제 (예컨대, 파드로졸 (fadrozole) 히드로클로라이드, 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (retrozole), 엑세메스탄 (exemestane), 보로졸 (vorozole), 포르메스탄 (formestane), 등), 항-안드로겐제 (예컨대, 플루타미드 (flutamide), 비카르타미드 (bicartamide), 닐루타미드 (nilutamide), 등), 5α-환원효소 저해제 (예컨대, 피나스테리드 (finasteride), 두타스테리드 (dutasteride), 에프리스테리드 (epristeride), 등), 부신 피질 호르몬 약물 (예컨대, 덱사메타손 (dexamethasone), 프레드니솔론 (prednisolone), 베타메타손 (betamethasone), 트리암시놀론 (triamcinolone), 등), 안드로겐 합성 저해제 (예컨대, 아비라테론 (abiraterone), 등), 레티노이드 및 레티노이드 대사를 지연시키는 약물 (예컨대, 리아로졸 (liarozole), 등), 등이 있으며, LH-RH 효현제 (예컨대, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린) 및 ER 하향 조절제 (예컨대, 풀베스트란트 (Faslodex (등록상표)) 등) 가 바람직하다.

본 명세서에서, "항암제"로서는, 예를 들어, 화학요법제, 면역치료제, 세포 성장 인자 및 이의 수용체의 작용을 저해하는 약학제 등을 언급할 수 있다.

상기 "화학요법제"의 예로서는, 알킬화제, 대사길항물질, 항암 항생제, 식물-유래 항암제, 등을 언급할 수 있다.

"알킬화제"의 예로서는, 질소 머스터드, 질소 머스터드-N-옥시드 히드로클로라이드, 클로람부틸 (chlorambutyl), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 티오테파 (thiotepa), 카르보쿠온 (carboquone), 임프로술판 토실레이트 (improsulfan tosylate), 부술판 (busulfan), 니무스틴 (nimustine) 히드로클로라이드, 미토브로니톨 (mitobronitol), 멜팔란 (melphalan), 다카르바진 (dacarbazine), 라니무스틴 (ranimustine), 나트륨 에스트라무스틴 (estramustine) 포스페이트, 트리에틸렌멜라민 (triethylenemelamine), 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 스트렙토조신 (streptozocin), 피포브로만 (pipobroman), 에토글루시드 (etoglucid), 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 미보플라틴 (miboplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 알트레타민 (altretamine), 암바무스틴 (ambamustine), 디브로스피디움 (dibrospidium) 히드로클로라이드, 포테무스틴 (fotemustine), 프레드니무스틴 (prednimustine), 푸미테파 (pumitepa), 리보무스틴 (ribomustin), 테모졸로마이드 (temozolomide), 트레오술판 (treosulphan), 트로포스파미드 (trophosphamide), 지노스타틴 스티말라메르 (zinostatin stimalamer), 아도젤레신 (adozelesin), 시스테무스틴 (cystemustine), 비젤레신 (bizelesin), 등을 언급할 수 있다.

"대사길항물질"의 예로서는, 메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 6-메르캅토퓨린 리보사이드 (6-mercaptopurine riboside), 티오이노신 (thioinosine), 메토트렉세이트, 에노시타빈 (enocitabine), 시타라빈 (cytarabine), 시타라빈 옥포스페이트 (cytarabine ocfosfate), 안시타빈 (ancitabine) 히드로클로라이드, 5-FU 약물 (예컨대, 플루오로우라실 (fluorouracil), 테가푸르 (tegafur), UFT, 독시플루리딘 (doxifluridine), 카르모푸르 (carmofur), 갈로시타빈 (gallocitabine), 에미테푸르 (emmitefur) 등), 아미노프테린 (aminopterine), 류코보린 (leucovorin) 칼슘, 타블로이드 (tabloid), 부토신 (butocine), 폴리네이트 (folinate) 칼슘, 레보폴리네이트 (levofolinate) 칼슘, 클라드리빈 (cladribine), 에미테푸르 (emitefur), 플루다라빈 (fludarabine), 겜시타빈 (gemcitabine), 히드록시카르바미드 (hydroxycarbamide), 펜토스타틴 (pentostatin), 피리트렉심 (piritrexim), 이독수리딘 (idoxuridine), 미토구아존 (mitoguazone), 티아조프린 (thiazophrine), 암바무스틴 (ambamustine), 페메트렉세드 이나트륨 (pemetrexed disodium) (Alimta (등록상표)) 등을 언급할 수 있다.

"항암 항생제"의 예로서는, 악티노마이신(actinomycin)-D, 악티노마이신-C, 미토마이신(mitomycin)-C, 크로모마이신(chromomycin)-A3, 블레오마이신 (bleomycin) 히드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 (peplomycin) 술페이트, 다우노루비신 (daunorubicin) 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 (Adriacin (등록상표)), 아클라루비신 (aclarubicin) 히드로클로라이드, 피라루비신 (pirarubicin) 히드로클로라이드, 에피루비신 (epirubicin) 히드로클로라이드, 네오카르지노스타틴 (neocarzinostatin), 미트라마이신 (mithramycin), 사르코마이신 (sarcomycin), 카르지노필린 (carzinophilin), 미토탄 (mitotane), 조루비신 (zorubicin) 히드로클로라이드, 미톡산트론 (mitoxantrone) 히드로클로라이드, 이다루비신 (idarubicin) 히드로클로라이드, 등을 언급할 수 있다.

"식물-유래 항암제"의 예로서는 에토포시드 (etoposide), 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 (vinblastine) 술페이트, 빈크리스틴 (vincristine) 술페이트, 빈데신 (vindesine) 술페이트, 테니포시드 (teniposide), 파클리탁셀 (Taxol (등록상표)), 도세탁셀, 비노렐빈 (vinorelbine) 등을 언급할 수 있다.

상기 "면역치료제 (BRM)" 의 예로서는 피시바닐 (picibanil), 크레스틴 (krestin), 시조피란 (sizofiran), 렌티난 (lentinan), 우베니멕스 (ubenimex), 인터페론, 인터류킨, 대식세포 집락-자극 인자, 과립구-집락 자극 인자, 에리트로포이에틴, 림포톡신 (lymphotoxin), BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐 (Corynebacterium parvum), 레바미솔 (levamisole), 폴리사카라이드 K, 프로코다졸 (procodazole) 등을 언급할 수 있다.

상기 "세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 약학제"에서 "세포 성장 인자"로서는 세포 증식을 촉진시키는 임의의 물질을 언급할 수 있으며, 이들은 통상, 저농도에서 수용체에의 결합에 의해 활성을 나타낼 수 있는 분자량 20,000 이하인 펩티드로서, 이들에는 하기가 포함된다: (1) EGF (상피 성장 인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예컨대, EGF, 헤레굴린 등], (2) 인슐린 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예컨대, 인슐린, IGF (인슐린-유사 성장 인자)-1, IGF-2 등], (3) FGF (섬유아세포 성장 인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예컨대, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (각질세포 성장 인자), FGF-10 등], (4) 기타 세포 성장 인자 [예컨대, CSF (집락 자극 인자), EPO (에리트로포이에틴), IL-2 (인터류킨-2), NGF (신경 성장 인자), PDGF (혈소판-유래 성장 인자), TGFβ(형질변환 성장 인자β), HGF (간세포 성장 인자), VEGF (혈관 내피 성장 인자) 등], 등.

상기 "성장 인자 수용체"의 예로서는, EGF 수용체, 헤레굴린 수용체 (HER2), 인슐린 수용체, IGF 수용체, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2 등을 비롯한, 상기 언급한 성장 인자들에 결합할 수 있는 임의의 수용체를 언급할 수 있다.

상기 "세포 성장 인자의 작용을 저해하는 약학제"의 예로서는, HER2 항체 (트라스투주맙 (Herceptin (등록상표)) 등), 이마티닙 (imatinib) 메실레이트, ZD1839 또는 EGFR 항체 (세툭시맙 (Erbitux) (등록상표)) 등), VEGF 에 대한 항체 (예컨대, 베바시주맙 (bevacizumab) (Avastin)(등록상표)), VEGFR 항체, VEGFR 저해제, EGFR 저해제 (엘로티닙 (Tarceva)(등록상표)), 제피티닙 (Iressa (등록상표)) 등) 을 언급할 수 있다.

상기 언급한 약물에 더하여, mTOR 저해제 (템시롤리무스 (temsirolimus), 라파마이신 (rapamycin), 등), Akt 저해제, PI3 키나아제 저해제, L-아스파라기나아제 (L-asparaginase), 아세글라톤 (aceglatone), 프로카르바진 (procarbazine) 히드로클로라이드, 프로토포르피린(protoporphyrin)-코발트 착염, 수은 헤마토포르피린(hematoporphyrin)-나트륨, 토포이소머라제 I 저해제 (예컨대, 이리노테칸 히드로클로라이드 (Topotecin (등록상표), Campto (등록상표), 토포테칸 (topotecan), 등), 토포이소머라제 II 저해제 (예컨대, 소부족산 (sobuzoxane) 등), 분화 유도제 (예컨대, 레티노이드, 비타민 D 등), 혈관신생 저해제 (예컨대, 탈리도마이드 (thalidomide), SU11248, 등), α-차단제 (예컨대, 탐술로신 (tamsulosin) 히드로클로라이드, 나프토피딜 (naftopidil), 우라피딜 (urapidil), 알푸조신 (alfuzosin), 테라조신 (terazosin), 프라조신 (prazosin), 실로도신 (silodosin), 등), 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 엔도텔린 (endothelin) 수용체 길항제 (예컨대, 아트라센탄 (atrasentan), 등), 프로테아좀 저해제 (예컨대, 보르테조밉 (bortezomib), 등), Hsp 90 저해제 (예컨대, 17-AAG, 등), 스피로노락톤 (spironolactone), 미녹시딜 (minoxidil), 11α-히드록시프로게스테론, 골 흡수 저해/전이 억제제 (예컨대, 졸레드론산 (zoledronic acid), 알렌드론산 (alendronic acid), 파미드론산 (pamidronic acid), 에티드론산 (etidronic acid), 이반드론산 (ibandronic acid), 클로드론산 (clodronic acid)) 등을 사용할 수 있다.

상기 언급한 것들 중, 호르몬 치료제 또는 항암제 (이하 병용 약물 (concomitant drug) 로 약기함), ER 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트 (Faslodex (등록상표)) 등), HER2 항체 (트라스투주맙 (Herceptin (등록상표)) 등), EGFR 항체 (세툭시맙 (Erbitux (등록상표) 등), EGFR 저해제 (엘로티닙 (Tarceva (등록상표), 제피티닙 (Iressa (등록상표)) 등), VEGFR 저해제 또는 화학요법제 (파클리탁셀 (Taxol (등록상표)) 등) 가 바람직하다.

특히, 풀베스트란트 (Faslodex (등록상표)), 트라스투주맙 (Herceptin (등록상표)), 세툭시맙 (Erbitux (등록상표)), 엘로티닙 (Tarceva (등록상표)), 제피티닙 (Iressa (등록상표)), 파클리탁셀 (Taxol (등록상표)) 등이 바람직하다.

또한, 독소루비신 히드로클로라이드 (Adriacin (등록상표)), 이리노테칸 히드로클로라이드 (Topotecin (등록상표), Campto (등록상표)), 5FU, 도세탁셀 및 메토트렉세이트가 바람직한 예에 속한다.

(1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 (이하 HER2 저해제로 약기됨) 및 (2) 병용 약물을 조합하여 사용할 경우, HER2 저해제 및 병용 약물의 투여 시간에는 제한이 없으며, HER2 저해제 및 병용 약물을 투여 대상에 동시에 투여할 수 있고, 또는 시차를 두고 투여할 수도 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 용량에 따라 결정할 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질병, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.

HER2 저해제 및 병용 약물의 투여 양식에는 특별한 제한이 없으며, HER2 저해제 및 병용 약물이 투여시에 조합되면 충분하다. 이러한 투여 양식의 예로는 하기 방법들이 있다:

(1) HER2 저해제와 병용 약물을 동시에 제조하여, 단일 제제를 수득하고, 이를 투여함. (2) HER2 저해제와 병용 약물을 개별적으로 제조하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이들을 동일한 투여 경로로 동시에 투여함. (3) HER2 저해제와 병용 약물을 개별적으로 제조하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이들을 상이한 시기에 동일한 투여 경로로 투여함. (4) HER2 저해제와 병용 약물을 개별적으로 제조하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이들을 상이한 투여 경로로 동시에 투여함. (5) HER2 저해제와 병용 약물을 개별적으로 제조하여, 2 종의 제제를 수득하고, 이들을 상이한 시기 (예를 들어, HER2 저해제와 병용 약물을 이 순서대로 투여하거나 그 반대 순서로 투여함) 에 상이한 투여 경로로 투여함.

본 발명의 조합 약물은 HER2 및/또는 EGFR 키나아제를 발현하는 암의 성장을 억제하는 치료제로서, 및 호르몬 의존성 암을 예방하고 호르몬 의존성 암이 호르몬 비의존성 암으로 이동하는 것을 예방하는 제제로서 유용하다. 또한, 상기 조합 약물은 독성 (예컨대, (급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심근독성, 약물 상호작용, 발암성 등) 이 낮고, 수용성이 높고, 안정성, 생체내 역학 (흡수, 분포, 대사, 배설 등) 및 효능 발현이 우수하므로, 약학제로서 유용하다.

즉, 본 발명의 조합 약물은, 비정상적 세포 증식으로 인한 질병, 예컨대 각종 암 (특히, 유방암 (예컨대, 침윤성 관상 암종, 관상피내암, 염증성 유방암, 등), 전립선암 (예컨대, 호르몬-의존성 전립선암, 비(非)-호르몬 의존성 전립선암 등), 췌장암 (예컨대, 췌관암 등), 위암 (예컨대, 유두상 선암종, 점액성 선암종, 선편평상피암 등), 폐암 (예컨대, 비(非)-소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종 등), 결장암 (예컨대, 위장관 간질 종양 등), 직장암 (예컨대, 위장관 간질 종양 등), 결장직장암 (예컨대, 가족성 결장직장암, 유전성 비용종성 결장직장암, 위장관 간질 종양 등), 소장암 (예컨대, 비(非)-호지킨 림프종, 위장관 간질 종양, 등), 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암 (예컨대, 비인강암, 구인두암, 하인두암 등), 침샘암, 뇌종양 (예컨대, 송과체 성상세포종 (pineal astrocytoma), 모양세포성 성상세포종 (pilocytic astrocytoma), 확산 성상세포종 (diffuse astrocytoma), 역형성 성상세포종 (anaplastic astrocytoma) 등), 신경초종, 간암 (예컨대, 원발성 간암, 간외 담도암 등), 신장암 (예컨대, 신세포 암종, 신우 및 요관 이행 세포 암 등), 담도암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암 (예컨대, 상피성 난소암, 생식선외 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 난소 저급 악성도 종양 등), 방광암, 요도암, 피부암 (예컨대, 안구 흑색종, Merkel 세포암 등), 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암 (예컨대, 수질 갑상선암 등), 부갑상선암, 비강암, 부비동암, 골 종양 (예컨대, 골육종, 유잉 종양 (Ewing' tumor), 자궁 육종, 연부조직 육종 등), 혈관 섬유종, 망막모세포종, 음경암, 고환 종양, 소아 고형암 (예컨대, 윌름스 종양 (Wilms' tumor), 소아 신장 종양, 등), 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), AIDS 에서 유래한 카포시 육종, 상악골 종양, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 백혈병 (예컨대, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 등) 등), 죽상동맥경화증, 혈관신생 (예컨대, 고형암 및 육종의 성장에 관련된 혈관신생, 종양 전이에 관련된 혈관신생, 당뇨병성 망막병증에 관련된 혈관신생, 등), 및 바이러스성 질환 (HIV 감염 등) 등에 대한 안전한 예방- 또는 치료제로 사용될 수 있다.

티로신 키나아제 의존성 질병에는 또한 비정상적 티로신 키나아제 효소 활성과 관련된 심장혈관 질환이 포함된다. 따라서, 본 발명의 조합 약물은 또한 재협착과 같은 심장혈관 질환의 예방- 또는 치료제로서 사용될 수도 있다.

본 발명의 조합 약물은 암, 특히 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 신장암, 결장직장암, 소장암, 식도암 및 위암 등의 예방 또는 치료를 위한 항암제로 유용하다.

본 발명의 조합 약물은 독성이 낮아, 약학제로서, 또는 자체 공지된 약학적으로 허용가능한 담체 등을 함유한 약학 조성물로서 포유동물 (예컨대, 인간, 말, 소, 개, 고양이, 래트, 마우스, 토끼, 돼지, 원숭이 등) 에 그대로 바로 사용가능하다.

본 발명의 조합 약물은 HER2 저해제 및/또는 상기 언급한 병용 약물을, 자체 공지된 방법에 따라, 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 수득한 약학 조성물, 예컨대 정제 (당의정, 필름 코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사제, 좌제, 서방성 제제 등으로서, 경구적으로 또는 비경구적으로 (예컨대, 국소, 직장, 정맥내 투여, 등) 안전하게 투여할 수 있다. 주사제는 정맥내로, 근육내로, 피하로 또는 장기내 투여 또는 직접 투여에 의해 병변으로 투여할 수 있다.

본 발명의 조합 약물의 제조를 위해 사용할 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체로서는, 제제 물질로 통상 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 언급할 수 있다. 예를 들어, 고형 제제를 위한 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 액상 제제를 위한 용매, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 수딩제 등을 언급할 수 있다. 필요할 경우, 통상의 첨가제, 예컨대 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등을 적당한 양으로 적절하게 사용할 수 있다.

부형제로서는, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 언급할 수 있다.

윤활제로서는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 콜로이드성 실리카 등을 언급할 수 있다.

결합제로서는, 예를 들어, 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 언급할 수 있다.

붕해제로서는, 예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 전분 나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 언급할 수 있다.

용매로서는, 예를 들어, 주사용수, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 언급할 수 있다.

용해보조제로서는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 언급할 수 있다.

현탁화제로서는, 예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체; 등을 언급할 수 있다.

등장화제로서는, 예를 들어, 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등을 언급할 수 있다.

완충제로서는, 예를 들어, 인산 완충제, 아세트산 완충제, 탄산염 완충제, 시트르산 완충제 등을 언급할 수 있다.

수딩제로서는, 예를 들어, 벤질 알콜 등을 언급할 수 있다.

보존제로서는, 예를 들어, 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 데히드로아세트산 (dehydroacetic acid), 소르빈산 등을 언급할 수 있다.

산화방지제로서는, 예를 들어, 술파이트 (sulfite), 아스코르브산, α-토코페롤 등을 언급할 수 있다.

본 발명의 조합 약물에서 HER2 저해제 및 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질병 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 조합 약물에서의 HER2 저해제의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하지만, 일반적으로, 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량%이다.

본 발명의 조합 약물에서의 병용 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하지만, 일반적으로, 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량%이다.

본 발명의 조합 약물에서의 담체와 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하지만, 일반적으로, 전체 제제에 대해 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 중량%이다.

HER2 저해제 및 병용 약물을 개별적으로 제제들로 만드는 경우, 유사한 함량을 이용할 수 있다.

이들 제제들은 제조 단계에 일반적으로 사용되는 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

예를 들어, HER2 저해제 또는 병용 약물을 분산제 (예컨대, Tween 80 (Atlas Powder, US 제조), HCO 60 (Nikko Chemicals 제조), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린 등), 안정화제 (예컨대, 아스코르브산, 피로아황산나트륨, 등), 계면활성제 (예컨대, 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 가용화제 (예컨대, 글리세롤, 에탄올 등), 완충제 (예컨대, 인산 및 이의 알칼리금속염, 시트르산 및 이의 알칼리금속염, 등), 등장화제 (예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), pH 조정제 (예컨대, 염산, 수산화나트륨 등), 보존제 (예컨대, 에틸 파라히드록시벤조에이트, 벤조산, 메틸 파라히드록시벤조에이트, 프로필 파라히드록시벤조에이트, 벤질 알콜 등), 용해제 (예컨대, 농축 글리세롤, 메글루민 등), 용해보조제 (예컨대, 프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 수딩제 (예컨대, 글루코오스, 벤질 알콜 등), 등과 함께 수성 주사제를 형성함으로써, 또는 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 등과 같은 식물성유, 및 프로필렌 글리콜 등과 같은 용해보조제 중에 용해, 현탁 또는 에멀젼화하여 유성 주사제를 형성함으로써 주사제로 제조할 수 있다.

경구 투여용 제제는 하기와 같이 제조가능하다: 예를 들어, 부형제 (예컨대, 락토오스, 수크로오스, 전분, 옥수수 전분 등), 붕해제 (예컨대, 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예컨대, 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴 등), 윤활제 (예컨대, 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을 자체 공지된 방법에 따라 HER2 저해제 또는 병용 약물에 첨가하고, 상기 혼합물을 압축 성형하고, 그런 다음 바람직한 경우, 맛 차폐, 장용 특성 또는 지속성을 위해, 상기 성형 생성물을 자체 공지된 방법으로 코팅하여, 경구 투여용 제제를 생성함. 상기 코팅제로서는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudoragit (메타크릴산·아크릴산 공중합체, Rohm (독일) 제조), 안료 (예컨대, 적색 산화철, 이산화티탄, 등) 등을 사용할 수 있다. 당 코팅제로서는, 예를 들어, 사카로오스, 탈크, 아라비아고무, 안료 (예컨대, 적색 산화철, 이산화티탄 등), 연마제 (예컨대, 밀랍 등), 등을 사용할 수 있다. 경구 투여용 제제는 속방성 제제 및 서방성 제제 중 임의의 것일 수 있다.

예를 들어, 좌제의 제조를 위해서는, HER2 저해제 또는 병용 약물을 자체 공지된 방법에 따라 유성 또는 수성의 고체, 반고체 또는 액체 좌제로 제형화할 수 있다. 상기 언급한 조성물에 사용되는 유성 염기로서는, 예를 들어, 고급 지방산의 글리세리드 [예컨대, 카카오 버터, Witepsols (Dynamit Nobel (독일) 제조), 등], 중쇄 지방산의 글리세리드 [예컨대, Miglyols (Dynamit Nobel (독일) 제조), 등], 또는 식물성유 (예컨대, 참깨유, 대두유, 면실유 등), 등이 열거된다. 나아가, 상기 수성 기재로서는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜이 열거되며, 상기 수성 겔 기재로서는, 예를 들어, 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체 등을 언급할 수 있다.

상기 언급한 서방성 제제로서는, 서방성 마이크로캡슐 등을 언급할 수 있다.

서방성 마이크로캡슐은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

HER2 저해제를 고형 제제 (예컨대, 분말, 과립, 정제, 캡슐) 등과 같은 경구 투여용 제제로 성형하거나, 또는 좌제 등과 같은 직장 투여용 제제로 성형하는 것이 바람직하다. 특히, 경구 투여용 제제가 바람직하다.

병용 약물은 그의 종류에 따라 상기 언급한 약물 형태로 만들 수 있다.

본 발명의 조합 약물의 용량은 HER2 저해제의 종류, 연령, 체중, 증상, 투여 형태, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 다양하나, 예를 들어, 일반적으로, HER2 저해제 및 병용 약물로서, 1 명의 환자 (성인, 체중 약 60 kg) 에 경구 투여를 위해서는 각각 약 0.1 mg - 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 mg - 약 100 mg 범위 내, 및 비경구 투여를 위해서는 각각 약 0.01 mg - 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg - 약 10 mg 범위내이다. 상기 용량은 1 일 1 - 3 회 분할로 투여될 수 있다. 물론, 상기 기술한 용량은 각종 조건에 따라 다양하므로, 때로는 상기 언급한 투여량보다 더 적은 양이 충분할 수 있고, 또한, 때로는 상기 범위를 초과하는 양이 투여되어야 한다.

병용 약물의 양은 부작용이 문제가 되지 않는 한 임의의 값으로 설정할 수 있다. 병용 약물로 환산한 1 일 투여량은 대상의 증상의 경중도, 연령, 성별, 체중, 민감도 차이, 투여 기간, 간격, 및 약학 제제의 성질, 조제술, 종류, 유효 성분의 종류, 등에 따라 상이하고, 특별히 제한되지 않는데, 약물의 양은, 경구 투여의 경우 예를 들어, 보통 포유동물 1 kg 당 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg 이고, 비경구 투여의 경우 예를 들어, 보통 포유동물 1 kg 당 약 0.0001 내지 400 mg, 바람직하게는 약 0.001 내지 200 mg 이며, 이는 보통은 1 일 1 회 내지 3 회 분할 투여된다.

본 발명의 조합 약물의 투여에 있어서, HER2 저해제와 병용 약물을 동시에 투여할 수 있으나, HER2 저해제를 병용 약물의 투여 후에 투여할 수 있고, 또는 병용 약물을 HER2 저해제의 투여 후에 투여할 수도 있다. 시간 간격을 두고 투여하는 경우, 상기 간격은 유효 성분, 투여 형태 및 투여 방법에 따라 다양하며, 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, HER2 저해제를 병용 약물의 투여 후 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 시간 범위 내에 투여하는 방법이 예시된다. HER2 저해제를 먼저 투여하는 경우, 병용 약물을 HER2 저해제의 투여 후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 시간 범위 내에 투여하는 방법이 예시된다.

바람직한 투여 방법으로서는, 예를 들어, 1 일 용량으로서, 비경구 투여 제제로 제형화된 병용 약물을 체중 1 kg 당 약 0.001 - 200 mg 으로 정맥내 주사 또는 근육내 주사로 투여하고, 약 15 분 후에, 경구 투여 제제로 제형화된 HER2 저해제를 체중 1 kg 당 약 0.005 - 100 mg 으로 경구적으로 투여한다.

본 발명의 제조 방법 및 사용 방법을 하기 실시예 및 실험예에서 설명하나, 본 발명은 이들에 제한되지 않는다. 청구항들에 정의된 본 발명의 사상 및 범위에 속하는 다른 구현예들도 또한 본 발명에 포함된다. 실시예 및 실험예들에서 화합물 A 는 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드를 의미한다.

실시예 1

(1) 화합물 A 8.0 g

(2) 락토오스 60.0 g

(3) 옥수수 전분 35.0 g

(4) 젤라틴 3.0 g

(5) 스테아르산마그네슘 2.0 g

화합물 A (8.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수 전분 (35.0 g) 의 혼합물을 10 중량% 수성 젤라틴 용액 (30 mL, 젤라틴으로서 3.0 g) 을 사용하여 과립화하고, 1 mm 메쉬 체로 거르고, 40℃에서 건조시키고, 다시 체로 걸렀다. 수득한 과립을 스테아르산마그네슘 (2.0 g) 과 혼합하고, 압축 성형하였다. 수득한 코어 (core) 정제를 사카로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아고무의 수성 현탁액의 당 코팅제로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 1000 개의 코팅정을 수득하였다.

실시예 2

트라스투주맙 (50 mg) 을 일본 약전 주사용 증류수 (50 mL) 에 용해시키고, 상기 일본 약전 주사용 증류수를 첨가하여 100 mL 로 하였다. 상기 용액을 무균 조건 하에서 여과하였다. 상기 용액 (1 mL) 을 취하여, 무균 조건 하에서 주사용 바이알에 충전하고, 동결-건조하여 밀봉하였다.

실시예 3

세툭시맙 (50 mg) 을 일본 약전 주사용 증류수 (50 mL) 에 용해시키고, 상기 일본 약전 주사용 증류수를 첨가하여 100 mL 로 하였다. 상기 용액을 무균 조건 하에서 여과하였다. 상기 용액 (1 mL) 을 취하여, 무균 조건 하에서 주사용 바이알에 충전하고, 동결-건조하여 밀봉하였다.

실시예 4

(1) 화합물 A 8.0 g

(2) 엘로티닙 8.0 g

(3) 락토오스 60.0 g

(4) 옥수수 전분 35.0 g

(5) 젤라틴 3.0 g

(6) 스테아르산마그네슘 2.0 g

화합물 A (8.0 g), 엘로티닙 (8.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수 전분 (35.0 g) 의 혼합물을 10 중량% 수성 젤라틴 용액 (30 mL, 젤라틴으로 3.0 g) 을 사용하여 과립화하고, 1 mm 메쉬 체로 거르고, 40℃에서 건조시키고, 다시 체로 걸렀다. 수득한 과립을 스테아르산마그네슘 (2.0 g) 과 혼합하고, 압축 성형하였다. 수득한 코어 정제를 사카로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아고무의 수성 현탁액의 당 코팅제로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 1000 개의 코팅정을 수득하였다.

실시예 5

(1) 화합물 A 8.0 g

(2) 제피티닙 8.0 g

(3) 락토오스 60.0 g

(4) 옥수수 전분 35.0 g

(5) 젤라틴 3.0 g

(6) 스테아르산마그네슘 2.0 g

화합물 A (8.0 g), 제피티닙 (8.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수 전분 (35.0 g) 의 혼합물을 10 중량% 수성 젤라틴 용액 (30 mL, 젤라틴으로 3.0 g) 을 사용하여 과립화하고, 1 mm 메쉬 체로 거르고, 40℃에서 건조시키고, 다시 체로 걸렀다. 수득한 과립을 스테아르산마그네슘 (2.0 g) 과 혼합하고, 압축 성형하였다. 수득한 코어 정제를 사카로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아고무의 수성 현탁액의 당 코팅제로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 1000 개의 코팅정을 수득하였다.

실시예 6

파클리탁셀 (50 mg) 을 일본 약전 주사용 증류수 (50 mL) 에 용해시키고, 상기 일본 약전 주사용 증류수를 첨가하여 100 mL 로 하였다. 상기 용액을 무균 조건 하에서 여과하였다. 상기 용액 (1 mL) 을 취하여, 무균 조건 하에서 주사용 바이알에 충전하고, 동결-건조하여 밀봉하였다.

실시예 7

(1) 화합물 A 8.0 g

(2) 풀베스트란트 8.0 g

(3) 락토오스 60.0 g

(4) 옥수수 전분 35.0 g

(5) 젤라틴 3.0 g

(6) 스테아르산마그네슘 2.0 g

화합물 A (8.0 g), 풀베스트란트 (8.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수 전분 (35.0 g) 의 혼합물을 10 중량% 수성 젤라틴 용액 (30 mL, 젤라틴으로 3.0 g) 을 사용하여 과립화하고, 1 mm 메쉬 체로 거르고, 40℃에서 건조시키고, 다시 체로 걸렀다. 수득한 과립을 스테아르산마그네슘 (2.0 g) 과 혼합하고, 압축 성형하였다. 수득한 코어 정제를 사카로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아고무의 수성 현탁액의 당 코팅제로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 1000 개의 코팅정을 수득하였다.

실시예 8

독소루비신 히드로클로라이드 (50 mg) 를 일본 약전 주사용 증류수 (50 mL) 에 용해시키고, 상기 일본 약전 주사용 증류수를 첨가하여 100 mL 로 하였다. 상기 용액을 무균 조건 하에서 여과하였다. 상기 용액 (1 mL) 을 취하여, 무균 조건 하에서 주사용 바이알에 충전하고, 동결-건조하여 밀봉하였다.

실시예 9

이리노테칸 히드로클로라이드 (50 mg) 를 일본 약전 주사용 증류수 (50 mL) 에 용해시키고, 상기 일본 약전 주사용 증류수를 첨가하여 100 mL 로 하였다. 상기 용액을 무균 조건 하에서 여과하였다. 상기 용액 (1 mL) 을 취하여, 무균 조건 하에서 주사용 바이알에 충전하고, 동결-건조하여 밀봉하였다.

실시예 10

(1) 화합물 A 8.0 g

(2) 5FU 8.0 g

(3) 락토오스 60.0 g

(4) 옥수수 전분 35.0 g

(5) 젤라틴 3.0 g

(6) 스테아르산마그네슘 2.0 g

화합물 A (8.0 g), 5FU (8.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수 전분 (35.0 g) 의 혼합물을 10 중량% 수성 젤라틴 용액 (30 mL, 젤라틴으로 3.0 g) 을 사용하여 과립화하고, 1 mm 메쉬 체로 거르고, 40℃에서 건조시키고, 다시 체로 걸렀다. 수득한 과립을 스테아르산마그네슘 (2.0 g) 과 혼합하고, 압축 성형하였다. 수득한 코어 정제를 사카로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아고무의 수성 현탁액의 당 코팅제로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 1000 개의 코팅정을 수득하였다.

실시예 11

도세탁셀 (50 mg) 을 일본 약전 주사용 증류수 (50 mL) 에 용해시키고, 상기 일본 약전 주사용 증류수를 첨가하여 100 mL 로 하였다. 상기 용액을 무균 조건 하에서 여과하였다. 상기 용액 (1 mL) 을 취하여, 무균 조건 하에서 주사용 바이알에 충전하고, 동결-건조하여 밀봉하였다.

실시예 12

(1) 화합물 A 8.0 g

(2) 메토트렉세이트 8.0 g

(3) 락토오스 60.0 g

(4) 옥수수 전분 35.0 g

(5) 젤라틴 3.0 g

(6) 스테아르산마그네슘 2.0 g

화합물 A (8.0 g), 메토트렉세이트 (8.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수 전분 (35.0 g) 의 혼합물을 10 중량% 수성 젤라틴 용액 (30 mL, 젤라틴으로 3.0 g) 을 사용하여 과립화하고, 1 mm 메쉬 체로 거르고, 40℃에서 건조시키고, 다시 체로 걸렀다. 수득한 과립을 스테아르산마그네슘 (2.0 g) 과 혼합하고, 압축 성형하 였다. 수득한 코어 정제를 사카로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아고무의 수성 현탁액의 당 코팅제로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 1000 개의 코팅정을 수득하였다.

실험예 1

인간 유방암 세포주 BT-474 에 대한 화합물 A 및 트라스투주맙의 병용 (시험관내) 의 효과

계대 배양된 HER2 고도 발현 세포인 인간 유방암 세포주 BT-474 (ATCC (American Type Culture Collection) 카탈로그 No.HTB-20, Lasfargues EY, In Vitro 15:723-729(1979)) 를 트립신으로 처리하고, 10% 소 태아 혈청 (GibcoInvitrogen) 이 함유된 RPMI-1640 배지 (GibcoInvitrogen) 에 현탁하였다. 상기 세포 현탁액의 세포 밀도를 세포 계수기 Sysmex CDA500 으로 측정하고, 상기 세포 밀도를 상기 언급한 배지를 사용하여 4 x 10⁴ 세포/mL 로 조정하고, 이를 96 웰 멀티-웰 (multi-well) 배양 플레이트 (Nunc) 의 각 웰에 0.15 mL 씩 분배하고, 37℃, 5% CO₂ 에서 하룻밤 배양하였다. 거기에 화합물 A 40 - 200 nmol/L 를 함유한 배지를 주어진 농도로, 트라스투주맙 (Herceptin (등록상표) (Genentech, Inc.) 카탈로그 No. NDC 50242-134-68, 79 - 400 ng/mL) 을 함유한 배지를 주어진 농도로, 또는 화합물 A 40 - 200 nmol/L 및 트라스투주맙 79 - 400 ng/mL 을 함유한 배지를 주어진 농도로 첨가하였다. 37℃, 5% CO₂ 에서 5 일간 배양한 후, 각 웰의 세포를 고정시키고, 염색하고, 비색분석하였다. 상기 병용 의 효과는 문헌 [Chou TC, Talalay P Adv. Enzyme Regul 22: 27-55 (1984)] 의 방법으로 결정하였다(도 1).

화합물 A 는 HER2 고도 발현 BT-474 유방암 세포에 대해 트라스투주맙과 함께 상승 효과를 나타내었다.

실험예 2

인간 유방암 세포주 BT-474 에 대한 화합물 A 및 트라스투주맙의 병용 (생체내) 의 효과

계대 배양된 HER2 고도 발현 세포인 인간 유방암 세포주 BT-474 (ATCC (American Type Culture Collection) 카탈로그 No.HTB-20, Lasfargues EY, In Vitro 15:723-729(1979)) 를 트립신으로 처리하고, 10% 소 태아 혈청 (GibcoInvitrogen) 이 함유된 RPMI-1640 배지 (GibcoInvitrogen) 에 현탁하였다. 상기 세포 현탁액의 세포 밀도를 세포 계수기 Sysmex CDA500 으로 측정하고, 상기 세포 밀도를 상기 언급한 배지를 사용하여 1 x 10⁸ 개 세포/mL 로 조정하였다. 이를 동일량의 Matrigel (Basement Membrane Matrix, 페놀-레드 무(無), Cat.No.40234C, Becton Dickinson) 로 희석하여 누드 마우스 이식용 세포 현탁액 (5 x 10⁷ 개 세포/mL) 을 수득하였다. 이식을 위한 누드 마우스로서는, BALB/cAJcl-nu/nu, 5 주령의 암컷 마우스를 CLEA Japan, Inc. 로부터 구매하였다. 상기 마우스 수령시 1 주일의 순응 기간 후, 상기 언급한 이식용 세포 현탁액을 1 x 10⁷ 개 세포/200 μL 의 농도로 6 주령의 마우스의 복부 내로 피하로 주사하여 상기 세포를 이식하였다. 이식 동안, 에스트라디올 디프로피오네이트 (OVAHORMON DEPOT 5 mg ASKA Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 50 μL 의 용량으로 오른쪽 뒷다리 내로 근육내 주사하였다. 나아가, 이식 1 주일 후에, 에스트라디올 디프로피오네이트를 50 μL 의 용량으로 왼쪽 뒷다리 내로 마찬가지로 근육내 주사하였다. 상기 이식 2 주 후로부터 시간에 따라 해당 종양 용적을 측정하고, 200 내지 300 mm³ 의 종양 용적을 가진 마우스를 상기 시험에 사용하였다.

0.5% 수성 메틸셀룰로오스 용액을 이용하여 화합물 A 를 10 mg/mL 의 농도로 조정하고, 상기 언급한 화합물 A 현탁액을 10 mL/kg 체중의 액량으로 마우스에 경구 투여하였다. 화합물 A 를 연속 14 일간 오전 및 오후로 1 일 2 회 투여하였다(투여 간격은 7 hr 이상이었음). 트라스투주맙 (Herceptin (등록상표) (Genentech, Inc.) 카탈로그 No. NDC 50242-134-68) 에 대해서는, 희석하지 않은 용액 (21 mg/mL) 을 식염수로 1 mg/mL 로 희석하고, 10 mL/kg 체중의 액량으로 복강내로 투여하였다. 트라스투주맙은 주 2 회씩, 총 4 회 투여하였다. 해당 종양 용적을 매 2 또는 3 일마다 측정하고, 14 일 투여 완료 다음 날에 최종 종양 용적을 측정하고, 병용의 효과를 결정하였다(도 2).

실험예 3

HER2 고도 발현 임상 위암 세포주 (4-1ST) 에 대한 화합물 A 및 트라스투주 맙의 병용 (생체내) 의 효과

누드 마우스에 이식되어 생체내 계대배양된 HER2 고도 발현 임상 위암 세포주인 4-1ST (Central Institute for Experimental Animals 로부터 입수) 의 종양 덩어리를 누드 마우스로부터 회수하고, 2 내지 3 mm² 조각들로 무균 상태로 절단하였다. 상기 언급한 종양 조각을 투관침 (trocar) 이식 도구 상에 고정시키고, 누드 마우스의 복부 내로 피하로 이식하였다. 이식을 위한 누드 마우스로서, BALB/cAJc l-nu/nu, 5 주령의 암컷 마우스를 CLEA Japan, Inc. 로부터 구매하였다. 상기 마우스 수령시 1 주일의 순응 기간 후, 상기 종양 조각을 6 주령의 마우스의 복부 내로 피하로 이식하였다. 상기 이식 2 주 후로부터 시간 경과에 따라 종양 용적을 측정하고, 200 내지 300 mm³ 의 종양 용적을 가진 마우스를 상기 시험에 사용하였다.

0.5% 수성 메틸셀룰로오스 용액을 이용하여 화합물 A 를 10 mg/mL 의 농도로 조정하고, 상기 언급한 화합물 A 현탁액을 10 mL/kg 체중의 액량으로 마우스에 경구 투여하였다. 화합물 A 를 연속 14 일간 오전 및 오후로 1 일 2 회 투여하였다(투여 간격은 7 hr 이상이었음). 트라스투주맙 (Herceptin (등록상표) (Genentech, Inc.) 카탈로그 No. NDC 50242-134-68) 에 대해서는, 희석하지 않은 용액 (21 mg/mL) 을 식염수로 1 mg/mL 로 희석하고, 10 mL/kg 체중의 액량으로 복강내로 투여하였다. 트라스투주맙은 주 2 회씩, 총 4 회 투여하였다. 매 2 또는 3 일마다 종양 용적을 측정하고, 14 일 투여 완료 다음 날에 최종 종양 용적 을 측정하고, 병용의 효과를 결정하였다(도 3).

화합물 A 는 HER2 고도 발현 4-1ST 위암 종양에 대해 트라스투주맙과 함께 상승 효과를 나타내었다.

실험예 4

HER2 고도 발현 임상 위암 세포주 (4-1ST) 에 대한 화합물 A 및 세툭시맙의 병용 (생체내) 의 효과

누드 마우스에 이식되어 생체내 계대배양된 HER2 고도 발현 임상 위암 세포주인 4-1ST (Central Institute for Experimental Animals 로부터 입수) 의 종양 덩어리를 누드 마우스로부터 회수하고, 2 내지 3 mm² 조각들로 무균 상태로 절단하였다. 상기 언급한 종양 조각을 투관침 이식 도구 상에 고정시키고, 누드 마우스의 복부 내로 피하로 이식하였다. 이식을 위한 누드 마우스로서, BALB/cAJc l-nu/nu, 5 주령의 암컷 마우스를 CLEA Japan, Inc. 로부터 구매하였다. 상기 마우스 수령시 1 주일의 순응 기간 후, 상기 종양 조각을 6 주령의 마우스의 복부 내로 피하로 이식하였다. 상기 이식 2 주 후로부터 시간 경과에 따라 종양 용적을 측정하고, 200 내지 300 mm³ 의 종양 용적을 가진 마우스를 상기 시험에 사용하였다.

0.5% 수성 메틸셀룰로오스 용액을 이용하여 화합물 A 를 10 mg/mL 의 농도로 조정하고, 상기 언급한 화합물 A 현탁액을 10 mL/kg 체중의 액량으로 마우스에 경구 투여하였다. 화합물 A 를 연속 14 일간 오전 및 오후로 1 일 2 회 투여하였 다(투여 간격은 7 hr 이상이었음). 세툭시맙 (Erbitux (등록상표)) 에 대해서는, 희석하지 않은 용액 (2 mg/mL) 을 10 mL/kg 체중의 액량으로 복강내로 투여하였다. 세툭시맙은 주 2 회씩, 총 4 회 투여하였다. 매 2 또는 3 일마다 종양 용적을 측정하고, 14 일 투여 완료 다음 날에 최종 종양 용적을 측정하고, 병용의 효과를 결정하였다(도 4).

화합물 A 는 HER2 고도 발현 4-1ST 위암 종양에 대해 세툭시맙과 함께 상승 효과를 나타내었다.

실험예 5

HER2 고도 발현 임상 위암 세포주 (4-1ST) 에 대한 화합물 A 및 엘로티닙의 병용 (생체내) 의 효과

누드 마우스에 이식되어 생체내 계대배양된 HER2 고도 발현 임상 위암 세포주인 4-1ST (Central Institute for Experimental Animals 로부터 입수) 의 종양 덩어리를 누드 마우스로부터 회수하고, 2 내지 3 mm² 조각들로 무균 상태로 절단하였다. 상기 언급한 종양 조각을 투관침 이식 도구 상에 고정시키고, 누드 마우스의 복부 내로 피하로 이식하였다. 이식을 위한 누드 마우스로서, BALB/cAJc l-nu/nu, 5 주령의 암컷 마우스를 CLEA Japan, Inc. 로부터 구매하였다. 상기 마우스 수령시 1 주일의 순응 기간 후, 상기 종양 조각을 6 주령의 마우스의 복부 내로 피하로 이식하였다. 상기 이식 2 주 후로부터 시간 경과에 따라 종양 용적을 측정하고, 200 내지 300 mm³ 의 종양 용적을 가진 마우스를 상기 시험에 사용 하였다.

0.5% 수성 메틸셀룰로오스 용액을 이용하여 화합물 A 를 10 mg/mL 의 농도로 조정하고, 상기 언급한 화합물 A 현탁액을 10 mL/kg 체중의 액량으로 마우스에 경구 투여하였다. 화합물 A 를 연속 14 일간 오전 및 오후로 1 일 2 회 투여하였다(투여 간격은 7 hr 이상이었음). 엘로티닙 (Tarceva (등록상표)) 을 0.5% 수성 메틸셀룰로오스 용액으로 2 mg/mL 의 농도로 조정하고, 상기 언급한 엘로티닙 현탁액을 10 mL/kg 체중의 액량으로 마우스에 경구 투여하였다. 엘로티닙은 연속 14 일간 오전 및 오후로 1 일 2 회 투여되었다(투여 간격은 7 hr 이상이었음). 매 2 또는 3 일마다 종양 용적을 측정하고, 14 일 투여 완료 다음 날에 최종 종양 용적을 측정하고, 병용의 효과를 결정하였다(도 5).

화합물 A 는 HER2 고도 발현 4-1ST 위암 종양에 대해 엘로티닙과 함께 상승 효과를 나타내었다.

실험예 6

인간 유방암 세포주 BT-474 에 대한 화합물 A 및 파클리탁셀의 병용 (생체내) 의 효과

계대 배양된 HER2 고도 발현 세포인 인간 유방암 세포주 BT-474 (ATCC (American Type Culture Collection) 카탈로그 No.HTB-20, Lasfargues EY, In Vitro 15:723-729(1979)) 를 트립신으로 처리하고, 10% 소 태아 혈청 (GibcoInvitrogen) 이 함유된 RPMI-1640 배지 (GibcoInvitrogen) 에 현탁하였다. 상기 세포 현탁액의 세포 밀도를 세포 계수기 Sysmex CDA500 으로 측정하고, 상 기 세포 밀도를 상기 언급한 배지를 사용하여 1 x 10⁸ 개 세포/mL 로 조정하였다. 이를 동일량의 Matrigel (Basement Membrane Matrix, 페놀-레드 무(無), Cat.No.40234C, Becton Dickinson) 로 희석하여 누드 마우스 이식용 세포 현탁액 (5 x 10⁷ 개 세포/mL) 을 수득하였다. 이식을 위한 누드 마우스로서는, BALB/cAJc l-nu/nu, 5 주령의 암컷 마우스를 CLEA Japan, Inc. 로부터 구매하였다. 상기 마우스 수령시 1 주일의 순응 기간 후, 상기 언급한 이식용 세포 현탁액을 1 x 10⁷ 개 세포/200 μL 의 농도로 6 주령의 마우스의 복부 내로 피하로 주사하여 상기 세포를 이식하였다. 이식 동안, 에스트라디올 디프로피오네이트 (OVAHORMON DEPOT 5 mg ASKA Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 50 μL 의 용량으로 오른쪽 뒷다리 내로 근육내 주사하였다. 나아가, 상기 이식 1 주일 후에, 에스트라디올 디프로피오네이트를 마찬가지로 50 μL 의 용량으로 왼쪽 뒷다리 내로 근육내 주사하였다. 상기 이식 2 주 후로부터 시간 경과에 따라 해당 종양 용적을 측정하고, 200 내지 300 mm³ 의 종양 용적을 가진 마우스를 상기 시험에 사용하였다. 화합물 A 를 0.5% 수성 메틸셀룰로오스 용액을 이용하여 10 mg/mL 의 농도로 조정하고, 상기 언급한 화합물 A 현탁액을 10 mL/kg 체중의 액량으로 마우스에 경구 투여하였다. 화합물 A 를 연속 14 일간 오전 및 오후로 1 일 2 회 투여하였다(투여 간격은 7 hr 이상이었음). 파클리탁셀 (Taxol (등록상표)) (Cat.No.163-18614 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 크레모포 르(cremophor)-에탄올 (1:1 v/v) 용액 중에 용해하여 30 mg/mL 의 농도가 되게 하고, 이 용액을 희석하지 않은 용액으로 사용하였다. 상기 희석하지 않은 용액을 식염수로 3 mg/mL 의 농도가 되도록 희석하여 파클리탁셀 투여액을 제조하고, 상기 언급한 파클리탁셀 용액을 10 mL/kg 체중의 액량으로 마우스에 복강내로 투여하였다. 파클리탁셀은 주 2 회씩, 총 4 회 투여하였다. 매 2 또는 3 일마다 종양 용적을 측정하고, 14 일 투여 완료 다음 날에 최종 종양 용적을 측정하고, 병용의 효과를 결정하였다(도 6). 각 약학제를 단독으로 사용한 것과 비교하여 화합물 A 및 파클리탁셀의 병용에 의해 HER2 고도 발현 BT-474 유방암 종양에 대한 더 강한 작용이 나타난 것이 명백해졌다.

실험예 7

인간 유방암 세포주 BT-474 에 대한 화합물 A 및 풀베스트란트의 병용 (시험관내) 의 효과

인간 유방암 세포주 BT-474 를 트립신으로 처리하고, 10% 소 태아 혈청 (Invitrogen) 이 함유된 RPMI 1640 배지 (Invitrogen) 에 현탁하였다. BT-474 세포를 96 웰 플레이트 상에 6000 개 세포/100 μL/웰로 플레이팅하였다. 다음 날, 풀베스트란트 단독, 화합물 A 단독 또는 풀베스트란트 및 화합물 A 의 혼합물을 계단 희석하여, 첨가하였다. 상기 화합물 첨가 후, 혼합물을 CO₂ 인큐베이터에 5 일간 방치하였다. 25% 글루타르알데히드 용액 (Wako) 50 μL 를 배지 200 μL 에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분간 방치하였다. 상기 플레이트 를 PBS 로 1 회 세정하고, 200 μL 의 PBS 를 첨가하고, 25 μL 의 50% 트리클로로아세트산을 첨가하고, 상기 혼합물을 4℃에서 1 hr 이상 방치하였다. 상기 플레이트를 수돗물로 5 회 세정하고, 상기 플레이트를 Kimtowel 에 대고 두드려 여분의 물을 제거하였다. 50 μL 의 0.4% (w/v) Sulforhodamine B (SRB, Sigma)-함유 1% (v/v) 아세트산 용액을 각 웰에 첨가하고, 15 분 후에, 상기 플레이트를 1% 아세트산 용액 (v/v) 으로 3 회 세정하였다. 상기 플레이트를 완전히 건조시키고, 10 mM Tris 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 플레이트 진탕기로 충분히 교반하고, 550 nm 에서의 흡광도를 측정하였다(Bio-Rad, Benchmark Plus). 계산에서, 약물 무첨가의 대조군을 100% 로 하였다(도 7). 화합물 A 및 풀베스트란트의 병용은 이들 각각을 단독으로 사용한 것과 비교하여 더 강한 세포 성장 저해 작용을 나타냈다.

실험예 8

인간 유방암 세포주 MCF-7 에 대한 화합물 A 및 플루베스트란트 (fluvestrant) 의 병용 (시험관내) 의 효과

인간 유방암 세포주 MCF-7 세포를 96 웰 플레이트 상에 3000 개 세포/100 μL/웰로 플레이팅하였다. 다음 날, 풀베스트란트 단독, 화합물 A 단독 또는 풀베스트란트 및 화합물 A 의 혼합물을 계단 희석하고, 첨가하였다. 상기 화합물 첨가 후, 혼합물을 CO₂ 인큐베이터에서 4 일간 방치하였다. 50 μL 의 25% 글루타르알데히드 용액 (Wako) 을 200 μL 의 배지에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에 서 15 분간 방치하였다. 상기 플레이트를 PBS 로 1 회 세정하고, 200 μL 의 PBS 를 첨가하고, 25 μL 의 50% 트리클로로아세트산을 첨가하고, 상기 혼합물을 4℃에서 1 hr 이상 방치하였다. 상기 플레이트를 수돗물로 5 회 세정하고, 상기 플레이트를 Kimtowel 에 대고 두드려 여분의 물을 제거하였다. 50 μL 의 0.4% (w/v) Sulforhodamine B (SRB, Sigma)-함유 1% (v/v) 아세트산 용액을 각 웰에 첨가하고, 15 분 후에, 상기 플레이트를 1% 아세트산 용액 (v/v) 으로 3 회 세정하였다. 상기 플레이트를 완전히 건조시키고, 10 mM Tris 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 플레이트 진탕기로 충분히 교반하고, 550 nm 에서의 흡광도를 측정하였다 (Bio-Rad, Benchmark Plus). 계산에서, 약물 무첨가의 대조군을 100% 로 하였다(도 8). 화합물 A 및 풀베스트란트의 병용은 이들 각각을 단독으로 사용한 것과 비교하여 더 강한 세포 성장 저해 작용을 나타내었다.

실험예 9

인간 유방암 세포주 MCF-7 에서 플루베스트란트에 의한 HER 계열 유전자의 유도

MCF-7 세포를 6 웰 플레이트 상에 8.6×10⁴ 개 세포/웰로 플레이팅 하였다. 다음 날, 상기 세포를 화합물 A (1 μM), 풀베스트란트 (1 μM) 또는 화합물 A (1 μM)+풀베스트란트 (1 μM) 로 처리하였다. 120 hr 후, RNeasy 미니 키트 (Qiagen) 를 이용하여 총 RNA 를 추출하였다. 1 μg 의 총 RNA 를 고용량 cDNA Archive 키트 (P/N 4322171, Applied Biosystems) 를 이용한 역전사효소 반응에 적 용하여 cDNA 를 수득하였다. 수득한 cDNA 를 뉴클레아제 부재의 물 (Nuclease Free water) (Promega) 로 50-배 희석하고, 이 중 5 μL 를 PCR 반응에 사용하였다. 2×TaqMan Universal PCR Master Mix (12.5 μL) 및 20×Probe & Primer (TaqMan Gene Expression Assays, 1.25 μL) 및 뉴클레아제 부재의 물 (6.25 μL) 을 블렌딩하였다. PCR 반응 및 분석은 GeneAmp 7700 (Applied Biosystems) 을 사용하여 수행하였다. 반응 조건은 50℃×2 분, 95℃×10 분, 이어서 95℃×15 초, 60℃×1 분이었고, 이 사이클을 40 회 반복하였다. 데이터 분석을 위해, GAPDH 를 내부 대조군으로 하여 하기에 따라 계산하였다:

(Applied Biosystems 참조)(도 9).

호르몬 치료제인 풀베스트란트를 단독으로 투여한 경우, HER 계열 분자가 증가할 수 있고, 이로부터의 자극이 증강될 수 있어, 그 효과가 약화될 수 있다. 그러나, 상기 결과들로부터, 화합물 A 가 HER 신호 차단 작용을 갖는 것으로 나타났다. 상기 작용에 기초하여, 화합물 A 및 호르몬 치료제의 병용의 효과를 확인할 수 있다.

실험예 10

인간 암 세포주에 대한 화합물 A 및 화학요법제의 병용 (시험관내) 의 효과

HER2 고도 발현 인간 암 세포주들인, BT-474 (유방암), N87 (위암), Calu3 (폐암) 및 OE19 (식도암) 를 ATCC 로부터 구매하여, 이들을 실험에 사용하였다. 각 세포를 사용하여 실험예 1 에 따라 세포 성장 측정 시험을 수행하고, 화합물 A 및 각종 화학요법제들에 의한 성장 억제 작용을 조사하였다. 병용의 효과는 문헌 [Chou TC, Talalay P Adv. Enzyme Regul 22:27-55 (1984)] 의 방법으로 결정하였다(표 1). 표에서는, 세포 성장을 50% 저해한 때의 조합 지수가 나타나 있다.

화합물 A 는 HER2 고도 발현 암 세포들에 대해 사용된 거의 모든 화학요법제들과 상가 효과 (additive effect) 를 나타내었다.

항암 약물	세포주
항암 약물	BT-474	N87	Calu-3	OE19
파클리탁셀	1.10	-	1.08	1.22
독소루비신 히드로클로라이드	1.65	1.01	1.39	0.96
이리노테칸 히드로클로라이드	-	1.02	1.68	0.83
5FU	-	0.95	-	1.43
도세탁셀	1.10	0.57	-	0.94
메토트렉세이트	-	1.44	1.70	1.29

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2006-275841 호 및 제 2007-057902 호를 기초로 한 것으로, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims

(1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 호르몬 치료제 또는 항암제를 조합하여 포함하는 약학제.
제 1 항에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제:

[식 중, W 는 C(R¹) 또는 N 이고,

A 는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,

X¹ 은 -NR³-Y¹-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -CHR³- 이고,

이 때, R³ 은 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R³ 은 임의로는 A 로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

Y¹ 은 단일 결합 또는 임의 치환된 C_1-4 알킬렌 또는 임의 치환된 -O-(C_1-4 알킬렌)- 이고,

R¹ 은 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이고, R² 는 수소 원자, 또는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R¹ 및 R², 또는 R² 및 R³ 은 임의 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고, 단, 하기 식들로 표시되는 화합물들은 제외됨:

].
제 1 항에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제:

[식 중, R^1a 는 수소 원자, 또는 탄소 원자, 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이고,

R^2a 는 탄소 원자 또는 황 원자를 통해 결합된 임의 치환된 기이거나, 또는

R^1a 및 R^2a, 또는 R^2a 및 R^3a 는 임의 결합하여 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

R^3a 는 수소 원자 또는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는

R^3a 는 임의로는 인접한 페닐기의 탄소 원자에 결합하여, 임의 치환된 고리 구조를 형성하고,

B^a 는 임의 치환된 벤젠 고리이고,

C^a 는 임의 치환된 C_6-18 아릴기임].
제 1 항에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 또는 이의 염 또는 이의 전구약물인 약학제.
제 1 항에 있어서, 항암제가 HER2 항체, EGFR 항체, EGFR 저해제, VEGFR 저해제 또는 화학요법제인 약학제.
제 1 항에 있어서, 항암제가 트라스투주맙 (trastuzumab), 세툭시맙 (cetuximab), 엘로티닙 (erlotinib), 제피티닙 (gefitinib) 또는 파클리탁셀 (paclitaxel) 인 약학제.
제 1 항에 있어서, 항암제가 독소루비신 (doxorubicin) 히드로클로라이드, 이리노테칸 (irinotecan) 히드로클로라이드, 5FU, 도세탁셀 (docetaxel) 또는 메토트렉세이트 (methotrexate) 인 약학제.
제 1 항에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 또는 이의 염 또는 이의 전구약물이고, 항암제가 HER2 항체, EGFR 항체, EGFR 저해제, VEGFR 저해제 또는 화학요법제인 약학제.
제 1 항에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 또는 이의 염 또는 이의 전구약물이고, 항암제가 트라스투주맙, 세툭시맙, 엘로티닙, 제피티닙 또는 파클리탁셀인 약학제.
제 1 항에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 또는 이의 염 또는 이의 전구약물이고, 항암제가 독소루비신 히드로클로라이드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 5FU, 도세탁셀 또는 메토트렉세이트인 약학제.
제 1 항에 있어서, 호르몬 치료제가 ER 하향 조절제 (down-regulator) 인 약학제.
제 1 항에 있어서, 호르몬 치료제가 풀베스트란트 (fulvestrant) 인 약학제.
제 1 항에 있어서, 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제가 N-{2-[4-({3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}아미노)- 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 또는 이의 염 또는 이의 전구약물이고, 호르몬 치료제가 풀베스트란트인 약학제.
제 1 항에 있어서, 암 예방- 또는 치료제인 약학제.
제 14 항에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 신장암, 결장직장암, 소장암, 식도암 또는 위암인 약학제.
(1) 유효량의 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 유효량의 호르몬 치료제 또는 항암제를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 암에 대한 예방 또는 치료 방법.
암 예방- 또는 치료제의 제조에 있어서의 (1) 피롤로피리미딘 골격 또는 피라졸로피리미딘 골격을 가진 HER2 저해제 및 (2) 호르몬 치료제 또는 항암제의 용도.