KR102006033B1

KR102006033B1 - 치환된 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린의 용도

Info

Publication number: KR102006033B1
Application number: KR1020137028953A
Authority: KR
Inventors: 닝슈 리우; 클라우디아 슈나이더
Original assignee: 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date: 2011-04-05
Filing date: 2012-03-29
Publication date: 2019-07-31
Also published as: CU20130134A7; PE20140571A1; KR20140025427A; JO3733B1; SG193577A1; BR112013025517A2; EA201301106A1; CN103608018A; MY169532A; AU2017203474A1; DOP2013000224A; TW201245202A; UA114177C2; AP2013007147A0; IL228435A0; MX2013011582A; GT201300235A; NZ615502A; US20140243295A1; US10202385B2

Abstract

본 발명은 하기에 관한 것이다:
- 유일한 활성 물질로서 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물, 또는 a) 상기 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 b) 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물의 암의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 대한 용도;
- a) 상기 화합물 및 b) 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물;
- 유일한 활성 물질로서 상기 화합물을 포함하는 유방암 치료용 약제학적 조성물;
- a) 상기 화합물 및 b) 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물;
- 상기 화합물에 대한 암 환자의 감수성 및/또는 내성을 예측하고 본 명세서에 정의된 바와 같은 이론적 근거에 기초한 상승적 배합물을 제공하여 감수성을 증가시키고/시키거나 내성을 극복하기 위한, Bcl 발현, HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달 및/또는 PTEN 손실(loss)의 개질에 관여하는 생물표지자(biomarker)의 용도; 및
- Bcl 발현, HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달 및/또는 PTEN 손실 중의 하나 이상의 구성요소의 수준을 결정하는 방법.

Description

치환된 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린의 용도{Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines}

본 발명은 하기에 관한 것이다:

- 단일 물질 또는 하나 이상의 다른 활성 물질과 배합하여, 유일한 활성 물질로서 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물, 또는 a) 상기 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 b) 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물의 암, 예를 들어, 호르몬 수용체 양성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 트리플 음성 유방암 및 염증성 유방암과 같이 임상에서 여러 가지 하위 유형으로 분류되는 유방암의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 대한 용도;

- a) 상기 화합물 및 b) 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물;

- 암의 치료에 대한 유일한 활성 물질로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물;

- a) 상기 화합물 및 b) 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물;

- 상기 화합물에 대한 암 환자의 감수성 및/또는 내성을 예측하고 본 명세서에 정의된 바와 같은 이론적 근거에 기초한 상승적 배합물을 제공하여 감수성을 증가시키고/시키거나 내성을 극복하기 위한, Bcl 발현, HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달 및/또는 PTEN 손실(loss)의 개질에 관여하는 생물표지자(biomarker)의 용도; 및

- Bcl 발현, HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달 및/또는 PTEN 손실 중의 하나 이상의 구성요소의 수준을 결정하는 방법.

지난 10년 동안, 비정상적으로 활성인 단백질 키나제를 표적으로 하는 항암 약물의 개발 구상이 많은 성공을 이끌어 내었다. 단백질 키나제의 작용 뿐만 아니라, 지질 키나제 또한 결정적인 조절 2차 전달자를 생성하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. 지질 키나제의 PI3K족은 다양한 세포 표적과 결합하고, 이를 활성화시켜 광범위한 신호 도입 캐스케이드를 개시하는 3'-포스포이노시티드를 생성한다 (Vanhaesebroeck et al., 2001; Toker, 2002; Pendaries et al., 2003; Downes et al., 2005). 이들 캐스케이드는 궁극적으로 세포 증식, 세포 생존, 분화, 소낭 수송(trafficking), 이동 및 화학주성을 비롯한 여러 세포 과정에 변화를 야기한다.

PI3K는 구조 및 기질 선호의 차이에 기초하여 3가지 별개의 부류로 나뉠 수 있다. PI3K의 제II형 족의 구성원이 종양 성장의 조절과 관련되어 있지만 (Brown and Shepard, 2001; Traer et al., 2006), 대부분의 연구는 제1형 효소 및 암에서의 그의 역할에 집중해왔다(Vivanco and Sawyers, 2002; Workman, 2004, Chen et al., 2005; Hennessey et al., 2005; Stauffer et al., 2005; Stephens et al., 2005; Cully et al., 2006).

제I형 PI3K는 전통적으로 단백질 서브유닛 조성의 차이에 기초하여 2가지 별개의 하위 부류로 나뉜다. 제I_A형 PI3K는 p85 조절 서브유닛 족의 구성원과 이종이량체화된 촉매 p110 촉매 서브유닛(p110α, p110β 또는 p110γ)으로 이루어져 있다. 이와 대조적으로, 제I_B형 PI3K 촉매 서브유닛(p110γ)은 별개의 p101 조절 서브유닛과 이종이량체화된다(Vanhaesebroeck and Waterfield, 1999; Funaki et al., 2000; Katso et al., 2001에 의해 검토됨). 이들 단백질의 C-말단 영역은 단백질 키나제와 상동성이 먼 촉매 도메인을 함유한다. PI3Kγ 구조는 제I_A형 p110과 유사하지만, N-말단 p85 결합 부위가 없다(Domin and Waterfield, 1997). 전반적인 구조가 유사하더라도, 촉매 p110 서브유닛 사이의 상동성은 중하 정도이다. PI3K 이소형 사이의 가장 높은 상동성은 키나제 도메인의 키나제 포켓에서이다.

제I형 PI3K 이소형은 이들의 p85 조절 서브유닛을 통해 활성화된 수용체 티로신 키나제(RTK)(PDGFR, EGFR, VEGFR, IGF1-R, c-KIT, CSF-R 및 Met 포함), 사이토킨 수용체, GPCR, 인테그린 또는 티로신 인산화된 어댑터 단백질(예컨대, Grb2, Cbl, IRS-1 또는 Gab1)과 연계되어 지질 키나제 활성을 자극한다. p110β 및 p110γ 이소형의 지질 키나제 활성의 활성화는 ras 종양유전자의 활성화된 형태와의 결합에 반응하여 발생하는 것으로 밝혀졌다(Kodaki et al, 1994). 사실상, 이들 이소형의 종양원성 활성은 ras와의 결합을 필요로 할 수 있다 (Kang et al., 2006). 이에 반해, p110α 및 p110δ 이소형은 Akt의 구조적 활성화를 통해 ras 결합과 무관한 종양원성 활성을 나타낸다.

제I형 PI3K는 PI(4,5)P₂ [PIP₂]의 PI(3,4,5)P₃ [PIP₃]으로의 전환을 촉매한다. PI3K에 의한 PIP₃의 생성은 세포 증식, 세포 생존, 분화 및 세포 이동의 생물학적 종점을 조절 및 조화시키는 다수의 신호전달 과정에 영향을 미친다. PIP₃은 포스포이노시티드-의존성 키나제, PDK1 및 Akt 원종양유전자 생성물을 포함하는 플렉스트린-상동(PH) 도메인-함유 단백질에 의해 결합되어 활성 신호 도입의 영역에서 이들 단백질을 국소화하고, 또한 이들의 활성화에 직접적으로 기여한다 (Klippel et al., 1997; Fleming et al., 2000; Itoh and Takenawa, 2002; Lemmon, 2003). 상기 PDK1과 Akt의 공동-국소화는 Akt의 인산화 및 활성화를 용이하게 한다. Ser⁴⁷³ 상에서 Akt의 카르복시-말단 인산화는 Akt 활성화 루프에서 Thr³⁰⁸의 인산화를 촉진한다(Chan and Tsichlis, 2001; Hodgekinson et al., 2002; Scheid et al., 2002; Hresko et al., 2003). 활성화 후, Akt는 세포 주기 진행 및 세포 생존에 직접적으로 영향을 끼치는 경로의 여러 조절 키나제를 인산화하고, 조절한다.

Akt 활성화의 많은 효과는 세포 생존에 영향을 주고 암에서 통상 조절이 곤란한 경로에 대한 그의 음성 조절을 통해 매개된다. Akt는 아폽토시스 및 세포 주기 기구의 구성요소들을 조절하여 종양 세포 생존을 촉진한다. Akt는 아폽토시스 촉진 BAD 단백질을 인산화 및 불활성화하는 몇몇 키나제 중 하나이다(del Paso et al., 1997; Pastorino et al., 1999). 또한, Akt는 Ser¹⁹⁶ 상에서 카스파제 9를 인산화함으로써 시토크롬 C-의존성 카스파제 활성화를 차단하여 세포 생존을 촉진할 수 있다(Cardone et al., 1998).

Akt는 몇몇 수준에서 유전자 전사에 영향을 준다. Ser¹⁶⁶ 및 Ser¹⁸⁶ 상에서 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제의 Akt-매개 인산화는 MDM2의 핵내 유입, 및 유비퀴틴 리가제 복합체의 형성 및 활성화를 용이하게 한다. 핵 MDM2는 p53 종양억제자의 분해를 목표로 하며, 상기 과정은 LY294002에 의해 차단될 수 있다(Yap et al., 2000; Ogarawa et al., 2002). MDM2에 의한 p53의 하향조절은 p53-조절된 아폽토시스 촉진 유전자(예를 들어, Bax, Fas, PUMA 및 DR5), 세포 주기 억제자, p21^Cip1, 및 PTEN 종양억제자의 전사에 부정적인 영향을 준다 (Momand et al., 2000; Hupp et al., 2000; Mayo et al., 2002; Su et al., 2003). 이와 유사하게, 포크헤드(Forkhead) 전사 인자 FKHR, FKHRL 및 AFX의 Akt-매개 인산화(Kops et al., 1999; Tang et al., 1999)는 이들의 14-3-3 단백질과의 결합 및 세포핵으로부터 사이토졸로의 유출을 용이하게 한다(Brunet et al., 1999). 포크헤드 활성의 상기 기능적 불활성화는 또한 Fas 리간드(Ciechomska et al., 2003) Bim, 아폽토시스 촉진 Bcl-2족 구성원(Dijkers et al., 2000) 및 안지오포이에틴-1(Ang-1) 길항제, Ang-2(Daly et al., 2004)의 전사를 비롯한 아폽토시스 촉진 및 혈관형성 촉진 유전자 전사에 영향을 준다. 포크 헤드 전사 인자는 사이클린-의존성 키나제(Cdk) 억제자 p27^Kip1의 발현을 조절한다. 사실상, PI3K 억제제는 p27^Kip1 발현을 유도하여 Cdk1 억제, 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 유발하는 것으로 증명된 바 있다(Dijkers et al., 2000). 또한, Akt는 Thr¹⁴⁵ 상에서 p21^Cip1 및 Thr¹⁵⁷ 상에서 p27^Kip1을 인산화하여 14-3-3 단백질과 이들의 결합을 용이하게 함으로써, 핵외 유출 및 세포질 잔류를 초래하고, 이들의 핵 Cdk 억제를 방지하는 것으로 보고된다(Zhou et al., 2001; Motti et al., 2004; Sekimoto et al., 2004). 이들 작용 뿐만 아니라, Akt는 IKK를 인산화하여(Romashkova and Makarov, 1999) IκB의 인산화 및 분해, 그리고 NFκB의 후속적인 핵 전좌를 유발함으로써 결국 생존 유전자, 예컨대 IAP 및 Bcl-X_L을 발현시킨다.

PI3K/Akt 경로는 또한 아폽토시스의 유도와 연계된 JNK 및 p38^MAPK MAP 키나제를 통한 아폽토시스의 저해와 관련된다. Akt는 2종의 JNK/p38 조절 키나제, 아폽토시스 신호-조절 키나제 1(ASK1)(Kim et al., 2001: Liao and Hung, 2003; Yuan et al., 2003) 및 혼합 계통 키나제 3(MLK3)(Lopez-Ilasaca et al., 1997; Barthwal et al., 2003; Figueroa et al., 2003;)의 인산화 및 억제를 통해 JNK 및 p38^MAPK 신호전달을 저해하는 것으로 가정된다. p38^MAPK 활성의 유도가 세포독성제로 처리된 종양에서 관찰되고, 이는 세포독성제가 세포 사멸을 유도하기 위해서 요구된다(Olson and Hallahan에 의해 검토됨, 2004). 따라서, PI3K 경로의 억제제가 공동 투여된 세포독성 약물의 활성화를 촉진할 수 있다.

PI3K/Akt 신호전달의 추가 역할은 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3) 활성의 조정을 통한 세포 주기 진행의 조절을 포함한다. GSK3 활성은 휴지기 세포에서 상승되고, Ser²⁸⁶ 상에서 사이클린 D₁을 인산화하여 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 목표로 하고(Diehl et al., 1998), S-기로의 진입을 차단한다. Akt는 Ser⁹ 상에서의 인산화를 통해 GSK3 활성을 억제한다(Cross et al., 1995). 이는 세포 주기 진행을 촉진하는 사이클린 D₁ 수준을 상승시킨다. 또한, GSK3 활성의 억제는 wnt/베타-카테닌 신호전달 경로의 활성화를 통한 세포 증식에 영향을 준다(Abbosh and Nephew, 2005; Naito et al., 2005; Wilker et al., 2005; Kim et al., 2006; Segrelles et al., 2006). GSK3의 Akt 매개 인산화는 베타-카테닌 단백질의 안정화 및 핵 국소화를 초래하여, 결과적으로 베타-카테닌/Tcf 경로의 목표인 c-myc 및 사이클린 D₁의 발현을 증가시킨다.

PI3K 신호전달은 종양유전자 및 종양억제자 모두와 연계된 신호 도입 네트워크의 대부분에서 이용되지만, PI3K 및 그의 활성은 암과 직접적으로 관련된다. p110α 및 p110β 이소형 양쪽 모두의 과발현이 방광 및 결장 종양 및 세포주에서 관찰되며, 과발현은 일반적으로 증가된 PI3K 활성과 서로 관련된다(Benistant et al., 2000). p110α의 과발현은 또한 편평세포 폐 암종 뿐만 아니라, 난소 및 자궁경부 종양 및 종양 세포주에서 보고된 바 있다. 자궁경부 및 난소 종양 세포주에서 p110α의 과발현은 증가된 PI3K 활성과 연계된다(Shayesteh et al., 1999; Ma et al., 2000). 상승된 PI3K 활성은 결장직장 암종에서 관찰되고(Phillips et al., 1998), 증가된 발현은 유방 암종에서 관찰된 바 있다(Gershtein et al., 1999).

지난 수 년에 걸쳐, p110α를 코딩하는 유전자(PIK3CA)의 체세포 돌연변이가 다수의 암에서 확인되었다. 최근까지 수집된 데이터는 PIK3CA가 결장직장암의 대략 32％(Samuels et al., 2004; Ikenoue et al., 2005), 유방암의 18-40％ (Bachman et al., 2004; Campbell et al., 2004; Levine et al., 2005; Saal et al., 2005; Wu et al., 2005), 교아세포종의 27％(Samuels et al., 2004; Hartmann et al., 2005, Gallia et al., 2006), 위암의 25％(Byun et al., 2003; Samuels et al., 2004; Li et al., 2005), 간세포 암종의 36％(Lee et al., 2005), 난소암의 4-12％(Levine et al., 2005; Wang et al., 2005), 폐암의 4％(Samuels et al., 2004; Whyte and Holbeck, 2006) 및 자궁내막암의 최대 40％(Oda et al., 2005)에서 돌연변이되었음을 제시한다. PIK3CA 돌연변이는 갑상선 종양 뿐만 아니라 핍지모세포종(oligodendroma), 별아교세포종, 속질모세포종에서 보고된 바 있다 (Broderick et al., 2004; Garcia-Rostan et al., 2005). 관찰된 돌연변이의 높은 빈도에 근거하여, PIK3CA는 암과 연계되어 가장 빈번히 돌연변이되는 2가지 유전자 중 하나이고, 다른 하나는 K-ras이다. PIK3CA 돌연변이의 80％ 초과가 단백질의 두 영역, 나선형(E545K) 및 촉매(H1047R) 도메인 내부에 군집한다. 생화학적 분석 및 단백질 발현 연구는 상기 두 돌연변이가 모두 구조적인 p110α 촉매 활성을 증가시키고, 사실상 종양원성임을 증명하였다(Bader et al., 2006; Kang et al., 2005; Samuels et al., 2005; Samuels and Ericson, 2006). 최근, PIK3CA 녹아웃 마우스 배아 섬유모세포가 다양한 성장 인자 수용체(IGF-1, 인슐린, PDGF, EGF)로부터의 하류 신호전달이 불충분하고, 다양한 종양원성 RTK(IGFR, 야생형 EGFR 및 EGFR의 체세포 활성화 돌연변이, Her2/Neu)에 의한 형질전환에 내성이 있는 것으로 보고된 바 있다(Zhao et al., 2006).

PI3K의 생체내 기능 연구 결과, p110β의 siRNA-매개된 하향조절이 누드 마우스에서 Akt 인산화 및 HeLa 세포 종양 성장 모두를 억제하는 것으로 증명되었다(Czauderna et al., 2003). 유사한 실험에서, p110β의 siRNA-매개된 하향조절이 또한 시험관내 및 생체내에서 악성 신경교종 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다(Pu et al., 2006). 우성-음성 p85 조절 서브유닛에 의한 PI3K 기능의 억제가 유사분열 및 세포 형질전환을 차단할 수 있다(Huang et al., 1996; Rahimi et al., 1996). 지질 키나제 활성을 상승시키는, PI3K의 p85α 및 p85β 조절 서브유닛을 코딩하는 유전자 내 몇몇 체세포 돌연변이가 다수의 암 세포에서도 또한 확인된 바 있다(Janssen et al., 1998; Jimenez et al., 1998; Philp et al., 2001; Jucker et al., 2002; Shekar et al., 2005). 중화 PI3K 항체도 또한 유사분열을 차단하고, 시험관내에서 아폽토시스를 유도할 수 있다(Roche et al., 1994: Roche et al., 1998; Benistant et al., 2000). PI3K 억제제 LY294002 및 워트만닌을 이용한 생체내 원리증명(proof-of-principle) 연구에서, PI3K 신호전달의 억제가 생체내 종양 성장을 지연시킨다는 것이 증명되었다(Powis et al., 1994; Shultz et al., 1995; Semba et al., 2002; Ihle et al., 2004).

제I형 PI3K 활성의 과발현 또는 그의 지질 키나제 활성의 자극은 방사능요법 뿐만 아니라, 표적화된(예컨대, 이마티니브 및 트라추주마브) 및 세포독성 화학요법적 접근 모두에 대한 내성과 연계된다(West et al., 2002; Gupta et al., 2003; Osaki et al., 2004; Nagata et al., 2004; Gottschalk et al., 2005; Kim et al., 2005). 또한, PI3K의 활성화는 전립선암 세포에서 다중약물 내성 단백질-1(MRP-1)을 발현시키고, 이어서 화학요법에 대한 내성을 유도하는 것으로 밝혀졌다(Lee et al., 2004).

종양형성에서 PI3K 신호전달의 중요성은, PTEN 종양억제자인 PI(3)P 포스파타제가 인간 암에서 가장 보편적으로 불활성화된 유전자 중 하나임이 밝혀짐에 따라 추가로 강조된다(Li et al., 1997, Steck et al., 1997; Ali et al., 1999; Ishii et al., 1999). PTEN은 PI(3,4,5)P₃을 PI(4,5)P₂로 탈인산화함으로써 PI3K-의존성 신호전달을 길항한다. 기능적으로 불활성인 PTEN을 함유하는 세포는 PIP₃의 수준이 상승되고, PI3K 신호전달의 활성이 최고 수준이며(Haas-Kogan et al., 1998; Myers et al., 1998; Taylor et al., 2000), 증식 가능성이 증가하고, 아폽토시스 촉진 자극에 대한 감수성이 감소된다(Stambolic et al., 1998). 기능성 PTEN의 재구성은 PI3K 신호전달을 저해하고(Taylor et al., 2000), 세포 성장을 억제하며, 아폽토시스 촉진 자극에 대해 세포를 다시 감수성으로 만든다(Myers et al., 1998; Zhao et al., 2004). 이와 유사하게, 기능성 PTEN이 결여된 종양에서 PTEN 기능의 회복은 생체내 종양 성장을 억제하고(Stahl et al., 2003; Su et al., 2003; Tanaka 및 Grossman, 2003), 세포독성제에 대해 세포를 감수성으로 만든다(Tanaka 및 Grossman, 2003).

PI3K의 제I형 족은 세포 생존 및 세포 증식을 촉진하는 다중 신호 도입 경로를 조절하는데 명확히 중요한 역할을 하며, 그의 지질 키나제 활성의 활성화는 인간 악성종양의 발생에 상당히 기여한다. 게다가, PI3K의 억제는 화학요법제에 대한 내성의 기초가 되는 세포 기전을 잠재적으로 피할 수 있다. 따라서, 제I형 PI3K 활성의 유력한 억제제는 종양 성장을 억제하는 잠재력 뿐만 아니라 생체내 아폽토시스 촉진 자극에 대해 종양 세포를 민감하게 하는 잠재력을 가질 것이다.

화학유인물질 수용체로부터 시작되는 신호 도입 경로는 염증성 질환에서 백혈구 운동성을 제어하는 데 있어서 중요한 표적이 되는 것으로 고려된다. 백혈구 수송은 이종삼량체 GPCR를 활성화하여 다양한 하류 세포내 사건을 유발하는 화학유인물질 인자에 의해 제어된다. 유리 Ca²⁺의 동원, 세포골격 재구성 및 방향성 운동을 유발하는 경로 중 하나에 따른 신호 도입은 PI3K 활성에 의해 생성된 지질-유도된 2차 전달자에 따라 달라진다(Wymann et al., 2000; Stein 및 Waterfield, 2000).

PI3Kγ는 기준 cAMP 수준을 조정하고, 세포의 수축성을 제어한다. 최근 연구 결과, 기준 cAMP 수준의 변경이 돌연변이체 마우스에서 수축성의 증가에 기여하는 것으로 나타났다. 따라서, 상기 연구는 PI3Kγ 억제제가 울혈성 심부전, 허혈, 폐고혈압증, 신부전, 심비대, 죽상동맥경화증, 혈전색전증 및 당뇨병에 대한 잠재적인 치료를 제공할 것임을 보여준다.

PI3K 억제제는 GPCR로부터의 신호 도입을 차단하고, 다양한 면역 세포의 활성화를 차단하여 염증성 및 면역조절성 질환, 예를 들어, 천식, 아토피성 피부염, 비염, 알레르기성 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 패혈성 쇼크, 관절 질환, 자가면역 병리, 예컨대 류마티스관절염 및 그레이브스병, 당뇨병, 암, 심근수축력 장애, 혈전색전증 및 죽상동맥경화증의 치료 가능성과 함께 광범위한 소염 프로파일을 얻을 수 있을 것으로 예상된다.

유방암은 세계적인 건강 문제이며, 미국에서는 이 질환이 여성의 암 사망의 두번째로 보편적인 원인이다. 미국에서는 8명의 여성중 약 1명(12%)에서 그녀의 인생 과정에 침윤성 유방암이 발생한다. 2010년에, 207,090건으로 추산되는 새로운 케이스의 침윤성 유방암이, 54,010건의 새로운 케이스의 비침윤성 유방암과 함께 진단될 것으로 예상되었다. 2010년에 약 39,840명의 여성이 유방암으로 사망할 것으로 예상되었다. 분류 및 치료 선택은 보통 수용체 상태에 의거한다. 현재 3가지의 가장 중요한 분류 기준은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 HER2/neu이다. 이들 수용체가 존재하거나 존재하지 않는 세포는 ER 양성(ER+), ER 음성(ER-), PR 양성(PR+), PR 음성(PR-), HER2 양성(HER2+) 및 HER2 음성(HER2-)으로 불린다. 이들 수용체가 없는 세포는 기저-유사(basal-like) 또는 트리플 음성으로 불린다. 최근에는 DNA에 기초한 분류도 임상에서 사용되고 있다. 특이적 DNA 돌연변이 또는 유전자 발현 프로파일이 암세포에서 확인되었으므로, 상기 분류는 이들 변화를 목표로 하거나 DNA 프로파일로부터 어떤 비-표적화된 요법이 가장 효과적일지를 예측함으로써 치료의 선택을 안내할 수 있다.

PI3K/PTEN/AKT 경로는 인간 유방암에서 자주 활성화되고/되거나 돌연변이되어 약물 내성 뿐아니라 유방암의 발달 및 진행에 기여하는 것으로 밝혀졌다. PI3K 경로의 활성화 뿐아니라 PIK3CA 및 PTEN의 유전적 변형이 거의 모든 유방암 하위 유형, 예컨대 HER2 양성, 호르몬 수용체 양성 또는 트리플 음성 유방암에서 관찰되므로, 유방암에서 PI3K 경로 억제제를 개발하기 위한 전략을 정하는 것이 중요하다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 PI3K 억제제에 대한 암환자의 감수성 및/또는 내성을 예측하는 분자 표지자를 확인하기 위한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 내성 메카니즘의 확인에 관한 것이며, 이에 따라 내성을 극복하기 위한, 이론적 근거에 기초한 상승적 배합물을 제공한다.

본 출원인의 지식에 따르면, 선행 기술에는 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방에 효과적일 것이라는 특이적 개시가 공지되어 있지 않다.

본 명세서에 기재되고 정의된 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방에 유익한 효과를 보인다는 것이 밝혀졌으며, 이 사실이 본 발명의 기초를 이룬다.

따라서, 첫 번째 측면에 따르면, 본 발명은 유일한 활성 물질로서 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는 이러한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는 약제학적 조성물의 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 대한 용도에 관한 것이다.

두 번째 측면에 따르면, 본 발명은

a) 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체; 및

b) 하나 이상의 추가 활성 물질, 특히 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨병제 또는 항바이러스제 중에서 선택된 활성 물질, 더욱 특히 하기로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물에 관한 것이다:

- Bcl 억제제, 예를 들어, ABT-737, ABT-263(나비토클락스), EM20-25, YC137, GX-015-070(오바토클락스), 테트로카르신 A, UCB-1350883, AT-101((-)-고시폴), SPC-2004(베클라노르센), IG-105, WL-276, BI-97C1, I-VRL(이뮤노비보렐빈), DATS(알리트리딘), CNDO-103(아포고시폴), D-G-3139(제나센스), 에보텍, PIB-1402, EU-517;

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

- mTOR 경로 억제제, 예를 들어, 라파마이신 또는 라파마이신 유사체, 예를 들어, 라파마이신(시롤리무스), 에베롤리무스(RAD-001, 아피니토르), 조타롤리무스(ABT-578, 엔데아보르), 테미시롤리무스(CCI-779, 토리셀), 리다포롤리무스(AP-23576, MK-8669), TAFA-93, 또는 mTOR 키나제 억제제, 예를 들어, WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL-3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235.

세 번째 측면에 따르면, 본 발명은 유일한 활성 물질로서 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 포함하는, 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

네 번째 측면에 따르면, 본 발명은

b) 하나 이상의 추가 활성 물질, 특히 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨병제 또는 항바이러스제 중에서 선택된 활성 물질, 더욱 특히 하기로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

다섯 번째 측면에 따르면, 본 발명은

a) 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는 이러한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는 약제학적 조성물; 및

b) 하나 이상의 추가 활성 물질, 특히 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨병제 또는 항바이러스제 중에서 선택된 활성 물질, 더욱 특히 하기로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물의 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 대한 용도에 관한 것이다:

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

여섯 번째 측면에 따르면, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물에 대한 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암 환자의 감수성 및/또는 내성을 예측함으로써, 본 명세서에 정의된 바와 같은 이론적 근거에 기초한 상승적 배합물을 제공하여 내성을 극복하기 위한, Bcl 발현, HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달 및/또는 PTEN 손실의 개질에 관여하는 생물표지자의 용도에 관한 것이다(환자 계층화; patient stratification).

일곱 번째 측면에 따르면, 본 발명은 Bcl 발현, HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달 및/또는 PTEN 손실 중의 하나 이상의 구성요소의 수준을 결정하며, 여기에서:

- 상기 Bcl 발현에서, 상기 구성요소는 예를 들어 Bcl이고,

- 상기 HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달에서, 상기 구성요소는 예를 들어 EGF-R이며,

- 상기 PTEN 손실에서, 상기 구성요소는 예를 들어 PTEN인 방법에 관한 것이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 구체예에 따르면, 상기 유방암은 염증성 유방암이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 구체예에 따르면, 상기 유방암은 트리플 음성 유방암이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 구체예에 따르면, 상기 유방암은 Her2 수용체 양성 유방암이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 구체예에 따르면, 상기 유방암은 호르몬 수용체 양성 유방암이다.

본 발명의 첫 번째 측면은

유일한 활성 물질로서 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

a) 이러한 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체; 및

b) 하나 이상의 추가 활성 물질, 특히 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨병제 또는 항바이러스제 중에서 선택된 활성 물질, 더욱 특히 하기로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물:

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

- mTOR 경로 억제제, 예를 들어, 라파마이신 또는 라파마이신 유사체, 예를 들어, 라파마이신(시롤리무스), 에베롤리무스(RAD-001, 아피니토르), 조타롤리무스(ABT-578, 엔데아보르), 테미시롤리무스(CCI-779, 토리셀), 리다포롤리무스(AP-23576, MK-8669), TAFA-93, 또는 mTOR 키나제 억제제, 예를 들어, WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL-3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; 또는

이러한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는 약제학적 조성물, 또는 이러한 배합물을 함유하는 약제학적 조성물의 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 대한 용도에 관한 것이다:

상기 식에서

X는 CR⁵R⁶또는 NH를 나타내고;

Y¹은 CR³또는 N을 나타내며;

사이의 화학 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,

단

이 이중 결합을 나타낼 때,

Y² 및 Y³은 독립적으로 CR⁴ 또는 N을 나타내며,

이 단일 결합을 나타낼 때, Y² 및 Y³은 독립적으로 CR³R⁴ 또는 NR⁴를 나타내고;

Z¹, Z², Z³ 및 Z⁴는 독립적으로 CH, CR² 또는 N을 나타내며;

R¹은 R¹¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 아릴; R¹¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 C_3-8 시클로알킬; 아릴, 헤테로아릴, C_1-6 알콕시아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬; 카르복시, 아릴, 헤테로아릴, C_1-6 알콕시아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알콕시; 또는 포화 또는 불포화되고 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R¹¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는, 3원 내지 15원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고;

여기서, R¹¹은 할로겐, 니트로, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C_1-6알킬)아미노, N-(하이드록시C_1-6알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1-6아실)아미노, N-(포르밀)-N-(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1-6알칸술포닐)아미노, N-(카르복시 C_1-6알킬)-N-(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1-6알콕시카르보닐)아미노, N-[N,N-디(C_1-6알킬)아미노 메틸렌]아미노, N-[N,N-디(C_1-6알킬)아미노 (C_1-6알킬)메틸렌]아미노, N-[N,N-디(C_1-6알킬)아미노 C_2-6알케닐]아미노, 아미노카르보닐, N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐, N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐, C_3-8시클로알킬, C_1-6알킬티오, C_1-6알칸술포닐, 술파모일, C_1-6알콕시카르보닐, 아릴 모이어티가 R¹⁰¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 N-아릴아미노, 아릴 모이어티가 R¹⁰¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 N-(아릴 C_1-6알킬)아미노, 아릴 모이어티가 R¹⁰¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 아릴 C_1-6알콕시카르보닐, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 아미노, N-(C_1-6 알킬)아미노 또는 N,N-디(C_1-6 알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, N-(C_1-6 알킬)술폰아미드 또는 N-(아릴)술폰아미드에 의해 임의로 치환된 C_1-6알콕시, 또는 O, S 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 R¹⁰¹로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리를 나타내며;

여기서 R¹⁰¹은 할로겐, 카르복시, 아미노, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐, N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐, 피리딜, 시아노 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 또는 시아노, 카르복시, 아미노, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-디(C_1-6 알킬)아미노, 아미노카르보닐, N-(C_1-6 알킬)아미노카르보닐, N,N-디(C_1-6 알킬)아미노카르보닐 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알콕시를 나타내고;

R²는 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(하이드록시 C_1-6알킬)아미노, N-(하이드록시 C_1-6알킬)-N-(C_1-6알킬)아미노, C_1-6아실옥시, 아미노 C_1-6아실옥시, C_2-6알케닐, 아릴, O, S 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 하이드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 옥소, 아미노, 아미노 C_1-6알킬, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1-6아실)아미노, N-(C_1-6알킬)카르보닐아미노, 페닐, 페닐 C_1-6알킬, 카르복시, C_1-6알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐, 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노, -C(O)-R²⁰에 의해 임의로 치환된 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며,

여기서 R²⁰은 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 아미노, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1-6아실)아미노, 또는 O, S 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 옥소, 아미노, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(C_1-6 아실)아미노, 페닐 또는 벤질에 의해 임의로 치환된 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내거나, R²¹에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬 또는 R²¹에 의해 임의로 치환된 C_1-6알콕시를 나타내고,

여기서 R²¹은 시아노, 모노-, 디- 또는 트리-할로겐, 하이드록시, 아미노, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(하이드록시 C_1-6알킬)아미노, N-(할로페닐 C_1-6알킬)아미노, 아미노 C_2-6 알킬레닐, C_1-6 알콕시, 하이드록시 C_1-6 알콕시, -C(O)-R²⁰¹, -NHC(O)-R²⁰¹, C_3-8시클로알킬, 이소인돌리노, 프탈이미딜, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐, 아릴, 또는 O, S 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 하이드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6 알콕시카르보닐, 하이드록시 C_1-6 알콕시, 옥소, 아미노, 아미노 C_1-6알킬, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-디(C_1-6 알킬)아미노, N-(C_1-6 아실)아미노 또는 벤질에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며,

여기서 R²⁰¹은 하이드록시, 아미노, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-디(C_1-6알킬)아미노, N-(할로페닐 C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬, 아미노 C_1-6알킬, 아미노 C_2-6알킬레닐, C_1-6 알콕시, O, S 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 하이드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6 알콕시카르보닐, 하이드록시 C_1-6 알콕시, 옥소, 아미노, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-디(C_1-6 알킬)아미노, N-(C_1-6 아실)아미노 또는 벤질에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;

R³은 수소, 할로겐, 아미노카르보닐, 또는 아릴 C_1-6 알콕시 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R⁵는 수소 또는 C_1-6 알킬을 나타내며;

R⁶은 할로겐, 수소 또는 C_1-6 알킬을 나타낸다.

상기 언급된 첫 번째 측면의 특정 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 하기 리스트로부터 선택된 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

2-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-피리딘-3-일에틸레놀;

N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

6-(아세트아미도)-N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-{5-[2-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-하이드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;

2-({5-[2-하이드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)-N,N-디메틸아세트아미드;

2-[7-메톡시-8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸레놀;

2-[8-(2-하이드록시에톡시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸레놀;

({5-[2-하이드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)아세트산;

4-({5-[2-하이드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)부타노산;

({5-[2-하이드록시-2-피리딘-3-일비닐]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일}옥시)아세토니트릴;

2-[7-메톡시-8-(2H-테트라졸-5-일메톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸레놀;

2-[7-메톡시-8-(4-몰폴린-4-일-4-옥소부톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-피리딘-3-일에틸레놀;

5-[1-하이드록시-2-(8-몰폴린-4-일-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)비닐]피리딘-3-올;

N-(2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-하이드록시니코틴아미드;

6-(아세트아미도)-N-(7,9-디메톡시-8-메틸-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(8,9-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-하이드록시니코틴아미드;

5-하이드록시-N-(7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]니코틴아미드;

N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-5-하이드록시니코틴아미드;

5-하이드록시-N-[8-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-{8-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-(7-브로모-8-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

6-아미노-N-(8-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(8,9-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)에틸레놀;

2-(8,9-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸레놀;

N-(9-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(8-브로모-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(8-브로모-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(8-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(8-메틸-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-[8-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(7-플루오로-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(8-클로로-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

6-(아세트아미도)-N-(8-몰폴린-4-일-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-(8-몰폴린-4-일-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)에틸레놀;

N-{5-[1-하이드록시-2-(8-몰폴린-4-일-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;

6-메틸-N-(8-몰폴린-4-일-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]에틸레놀;

N-(2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드;

N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[7-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-(7,9-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;

N-{5-[2-(7,9-디메톡시-8-메틸-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-하이드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드;

N-{5-[2-(7-브로모-9-메틸-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-하이드록시비닐]피리딘-2-일}아세트아미드; 및

2-(8,9-디메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-1-피리딘-3-일에틸레놀.

본 발명의 다른 구체예는

유일한 활성 물질로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

이러한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는 약제학적 조성물, 또는 이러한 배합물을 함유하는 약제학적 조성물의 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 대한 용도를 포함한다:

상기 식에서

R¹은 -(CH₂)_n-(CHR⁴)-(CH₂)_m-N(R⁵)(R^5')를 나타내고;

R²는 1, 2 또는 3개의 R⁶기로 임의 치환된 헤테로아릴을 나타내며;

R³은 알킬 또는 시클로알킬을 나타내고;

R⁴는 수소, 하이드록시 또는 알콕시를 나타내며;

R⁵ 및 R^5'는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 알콕시알킬이거나, R⁵ 및 R^5'는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R^6'기로 임의 치환될 수 있는 3-7원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나, R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R^6'기로 임의 치환될 수 있는 5-6원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;

R⁶은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭 고리, 헤테로시클릴알킬, 알킬-OR⁷, 알킬-SR⁷, 알킬-N(R⁷)(R^7'), 알킬-COR⁷, -CN, -COOR⁷, -CON(R⁷)(R^7'), -OR⁷, -SR⁷, -N(R⁷)(R^7') 또는 -NR⁷COR⁷이며, 이들 각각은 1개 이상의 R⁸기로 임의 치환될 수 있고;

R^6'은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 알킬, 시클로알킬알킬 또는 알킬-OR⁷이며;

R⁷ 및 R^7'은 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 고리, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;

R⁸은 각각 독립적으로 니트로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 할로겐, 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 고리, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;

n은 1 내지 4의 정수이고, m은 0 내지 4의 정수이되, 단, R⁴ 및 R⁵가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-6원 질소 함유 고리를 형성하는 경우, n + m ≤ 4이다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 R²가 1, 2 또는 3개의 R⁶기로 임의 치환된 질소 함유 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

이러한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는 약제학적 조성물, 또는 이러한 배합물을 함유하는 약제학적 조성물의 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 대한 용도를 포함한다.

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 R⁵ 및 R^5'가 독립적으로 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 R⁵ 및 R^5'가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자를 함유하고 1개 이상의 R^6'기로 임의 치환될 수 있는 5-6원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 R⁴가 하이드록실인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 R⁴ 및 R⁵가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 R⁶기로 임의 치환될 수 있는 5-6원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 R³이 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 R²가 1, 2 또는 3개의 R⁶기로 임의 치환된 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 푸란 또는 티오펜; 더욱 바람직하게 1, 2 또는 3개의 R⁶기로 임의 치환된 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 옥사졸 또는 티아졸인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

뚜렷한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

상기 식에서

R²는 앞에서 정의한 바와 같다.

다른 뚜렷한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

상기 식에서

R²는 앞에서 정의한 바와 같다.

다른 뚜렷한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

상기 식에서

R²는 앞에서 정의한 바와 같다.

다른 뚜렷한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 화학식 (Id)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

상기 식에서

R²및 R⁴는 앞에서 정의한 바와 같다.

다른 뚜렷한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 화학식 (Ie)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

상기 식에서

R²및 R^5'는 앞에서 정의한 바와 같다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은

유일한 활성 물질로서 R²가 1, 2 또는 3개의 R⁶기로 임의 치환된 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 푸란 또는 티오펜; 더욱 바람직하게 1, 2 또는 3개의 R⁶기로 임의 치환된 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 옥사졸 또는 티아졸인 화학식 (I) - (V)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 유일한 활성 물질로서 하기 화학식의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸몰폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸몰폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]이소니코틴아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-4-프로필피리미딘-5-카르복스아미드;

N-{8-[2-(4-에틸몰폴린-2-일)에톡시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-{8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리미딘-5-카르복스아미드;

N-(8-{3-[2-(하이드록시메틸)몰폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드 1-옥시드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-(2-피롤리딘-1-일에틸)니코틴아미드;

6-(시클로펜틸아미노)-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[8-(2-하이드록시-3-몰폴린-4-일프로폭시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-{7-메톡시-8-[3-(3-메틸몰폴린-4-일)프로폭시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-(8-{2-[4-(시클로부틸메틸)몰폴린-2-일]에톡시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-(7-메톡시-8-{2-[4-(2-메톡시에틸)몰폴린-2-일]에톡시}-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-{8-[(4-에틸몰폴린-2-일)메톡시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-(7-메톡시-8-{[4-(2-메톡시에틸)몰폴린-2-일]메톡시}-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-{7-메톡시-8-[(4-메틸몰폴린-2-일)메톡시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-4-카르복스아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-4-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸몰폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드;

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸몰폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-6-메틸니코틴아미드;

rel-6-아세트아미도-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸몰폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;

6-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-메틸니코틴아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-4-메틸피리미딘-5-카르복스아미드;

6-아미노-5-브로모-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(몰폴린-2-일메톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리미딘-5-카르복스아미드;

2-아미노-N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

rel-2-아미노-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸몰폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드;

rel-6-아미노-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-디메틸몰폴린-4-일]프로폭시}-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드;

2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-[(3-메톡시프로필)아미노]피리미딘-5-카르복스아미드;

2-아미노-N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-[(3-몰폴린-4-일프로필)아미노]피리미딘-5-카르복스아미드;

2-[(2-메톡시에틸)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

6-아미노-N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-몰폴린-4-일피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-피페라진-1-일니코틴아미드 하이드로클로리드;

6-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드 하이드로클로리드 히드레이트;

6-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드 하이드로클로리드;

6-[(4-플루오로벤질)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-[(2-푸릴메틸)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-[(2-메톡시에틸)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-(1H-피롤-1-일)니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-몰폴린-4-일니코틴아미드;

N-{7-메톡시-8-[3-(메틸아미노)프로폭시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

6-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;

6-(이소부티릴아미노)-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-{7-메톡시-8-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(2-몰폴린-4-일에톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-{8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

N-{8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}-6-메틸니코틴아미드;

6-{[(이소프로필아미노)카르보닐]아미노}-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드;

6-(디메틸아미노)-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(2-피페리딘-1-일에톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-플루오로-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;

2-(에틸아미노)-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피라진-2-카르복스아미드;

N-[8-(2-아미노에톡시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

6-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]이소니코틴아미드;

N-{8-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-{8-[2-(디이소프로필아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-{8-[2-(디에틸아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-{8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-{8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일}니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-(메틸아미노)피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[8-(3-아미노프로폭시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드 트리플루오로아세테이트;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]티오펜-2-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;

2-메톡시-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-3-푸라미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]티오펜-3-카르복스아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;

6-메톡시-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

5-메톡시-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]-6-메틸니코틴아미드;

6-(아세틸아미노)-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 유일한 활성 물질로서 하기 화학식의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]니코틴아미드;

N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 유일한 활성 물질로서 화학식 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체, 또는

이러한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는 약제학적 조성물의 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 대한 용도를 포함한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은

a) 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체; 및

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

바람직한 구체예에서, 본 발명은

b) 하기로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물:

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

바람직한 구체예에서, 본 발명은

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258; 및

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 또는

바람직한 구체예에서, 본 발명은

b) 하나 이상의 추가 활성 물질, 즉, ABT-737의 배합물; 또는

바람직한 구체예에서, 본 발명은

b) 하나 이상의 추가 활성 물질, 즉, 라파마이신(시롤리무스)의 배합물; 또는

화합물명과 도시된 화학 구조사이에 불일치가 있는 경우, 도시된 화학 구조가 주어진 화합물명에 대한 우선권을 갖는다.

이론 또는 메카니즘에 구애되지 않고, 본 발명의 화합물은 포스파티딜이노시톨-3-키나제의 억제에 대한 놀라운 활성, 및 선행기술의 화합물에 대한 놀라운 화학적 및 구조적 안정성을 나타낸다. 이와 같이 놀라운 활성은 화합물의 화학적 구조, 특히 R¹이 R⁵ 및 R^5'에 의해 임의 치환된 아미노인 결과로서 화합물의 염기성에 기초하는 것으로 믿어진다. 또한, R³ 및 R²의 적절한 선택은 적절한 이소형에 대한 필요한 활성을 제공하여 생체내 활성을 허용하게 된다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 구체예 또는 그의 구체예들에 따라, 상기 유방암은 염증성 유방암이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 구체예 또는 그의 구체예들에 따라, 상기 유방암은 트리플 음성 유방암이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 구체예 또는 그의 구체예들에 따라, 상기 유방암은 Her2 수용체 양성 유방암이다.

본 발명의 임의의 상기 측면의 특정 구체예 또는 그의 구체예들에 따라, 상기 유방암은 호르몬 수용체 양성 유방암이다.

정의

용어 '알킬'은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진, 탄소 및 수소 원자만을 함유하는, 불포화를 함유하지 않는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 지칭한다.

용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 약 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 지칭한다.

용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 약 2 내지 12개 이하 범위의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼(바람직하게는 약 2 내지 10개 이하 범위의 탄소 원자를 갖는 라디칼), 예를 들어, 에티닐을 지칭한다.

용어 "알콕시"는 산소 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 이들 기의 대표예는 메톡시 및 에톡시이다.

용어 "알콕시알킬"은 산소 결합을 통해 알킬기에 부착되고, 이어서 알킬기로부터의 임의의 탄소에서 주요 구조에 부착되어 분자의 나머지와 안정한 구조를 형성하는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 이들 기의 대표예는 -CH₂OCH₃, -CH₂OC₂H₅이다.

용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노 또는 멀티시클릭 고리계, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 나타내고, 멀티시클릭 시클로알킬기의 예로는 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노르보닐 기와 가교된 시클릭기 또는 스피로바이시클릭기, 예를 들어, 스피로 (4,4) 논-2-일을 들 수 있다.

용어 "시클로알킬알킬"은 알킬기에 직접 부착되고, 이어서 또한 알킬기로부터의 임의의 탄소에서 주요 구조에 부착되어 안정한 구조를 형성하는, 약 3 내지 8개 이하 범위의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 고리-함유 라디칼, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸을 지칭한다.

용어 "아릴"은 6 내지 14개 이하 범위의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 바이페닐을 지칭한다.

용어 "아릴알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합되고, 이어서 알킬기로부터의 임의의 탄소에서 주요 구조에 부착되어 분자의 나머지와 안정한 구조를 형성하는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기, 예를 들어, -CH₂C₆H₅, -C₂H₅C₆H₅를 지칭한다.

용어 "헤테로시클릭 고리"는 탄소 원자, 및 질소, 인, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3-15원 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로시클릭 고리 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고, 이들은 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며, 헤테로시클릭 고리 라디칼 내 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고, 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다(즉, 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 방향족). 이러한 헤테로시클릭 고리 라디칼의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼하이드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 데카하이드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아몰폴리닐, 티아몰폴리닐 술폭시드 티아몰폴리닐 술폰, 디옥사포스폴라닐, 옥사디아졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐을 들 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 방향족인 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다.

헤테로시클릭 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기로부터의 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다.

용어 "헤테로시클릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다.

용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴알킬 라디칼은 알킬기의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다.

용어 "카르보닐"은 이중 결합에 의해 분자의 탄소 원자에 결합된 산소 원자를 지칭한다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 라디칼을 지칭한다.

복수 형태의 용어 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본 명세서에 사용되는 경우, 이들은 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 특성에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배열로 존재할 수 있고, 비대칭 중심이 하나인 경우 라세미 혼합물이, 비대칭 중심이 여러 개인 경우 부분입체이성체 혼합물이 생성된다. 일부 예에서, 주어진 결합 주위의, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합 주위의 제한된 회전 때문에 비대칭이 존재할 수도 있다. 고리상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 이러한 모든 배열(거울상이성체 및 부분입체이성체 포함)이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다. 바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 제공하는 화합물이다. 분리된, 순수하거나 부분적으로 정제된, 본 발명의 화합물의 이성체 및 입체이성체 또는 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 당업계에 공지된 표준 기술로 달성될 수 있다.

또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예를 들어, 실시예의 모든 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 공-침전물, 대사산물, 수화물, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 염기로서 작용하는 주요 화합물과 무기 또는 유기 산을 반응시켜 염을 형성함으로써 수득되는 것들, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포르 술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 염은 산으로서 작용하는 주요 화합물을 적절한 염기와 반응시켜, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 코린 염을 형성하는 것을 포함한다. 또한, 당업자는 청구된 화합물의 산 부가염은 다수의 공지된 방법 중 임의의 방법을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 별법으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시켜 제조한다.

본 발명의 화합물의 대표적인 염으로는 통상의 비독성 염, 및 예를 들어 당업계에 주지된 수단에 의해 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 4급 암모늄 염을 들 수 있다. 예를 들어, 이러한 산 부가염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다.

염기 염으로는 칼륨 및 나트륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 및 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 암모늄 염을 들 수 있다. 추가로, 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 술페이트 또는 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.

본 발명의 목적상 용매화물은 용매와 고체 상태의 본 발명의 화합물의 복합체이다. 예시적인 용매화물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 본 발명의 화합물과 에탄올 또는 메탄올의 복합체를 들 수 있다. 수화물은 용매가 물인 용매화물의 특정 형태이다.

상기 열거된 화합물의 합성은 국제 특허 출원 제PCT/EP2003/010377호(공개: WO 2004/029055 A1) 및 국제 특허 출원 제PCT/US2007/024985호(공개: WO 2008/070150)에 기재되어 있으며, 이들은 둘 다 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함되어 있다.

다른 구체예에 따라, 본 발명은 유일한 물질로서 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암을 치료하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 특히 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체에 관한 것이다.

조합 요법

앞에 언급한 바와 같이, 본 발명은

a) 앞에 정의된 바와 같은 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체; 또는 이러한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는 약제학적 조성물; 및

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

바람직한 구체예에서, 본 발명은

a) 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체; 또는 이러한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는 약제학적 조성물; 및

b) 하나 이상의 추가 활성 물질, 특히 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨병제 또는 항바이러스제 중에서 선택된 활성 물질, 더욱 특히 하기로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물을 포함한다:

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

바람직한 구체예에서, 본 발명은

b) 하기로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물을 포함한다:

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

바람직한 구체예에서, 본 발명은

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258; 및

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex.

바람직한 구체예에서, 본 발명은

b) 하나 이상의 추가 활성 물질, 즉, ABT-737의 배합물의 용도를 포함한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은

b) 하나 이상의 추가 활성 물질, 즉, 라파마이신(시롤리무스)의 배합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 유일한 약제학적 제제로, 또는 조합으로 인해 허용불가능한 역효과가 초래되지 않는 경우 하나 이상의 다른 약제학적 제제(또는 "추가 활성 물질")와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨병제 또는 항바이러스제 등 뿐만 아니라, 이들의 혼합물 및 배합물과 조합될 수 있다.

추가 약제학적 제제 또는 제제들(또는 "추가 활성 물질")은 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈메트, 아라네스프, 아르글라빈, 아르세닉 트리옥시드, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 티스 BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 술페이트, 브록수리딘, 보르테조미브, 부술판, 칼시토닌, 캄파트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노좀, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데슬로렐린, 덱소메타손, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 에프타플라틴, 에르가미솔, 에스트라세, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실(5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가르드, 겜시타빈, 겜투주마브, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 HCl, 헤르셉틴, 히스트렐린, 히캄틴, 하이드로코르톤, 에리트로-하이드록시노닐아데닌, 하이드록시우레아, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론-알파 2, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 키트릴, 라파티니브, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레날리도미드, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노시클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 미오세트, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포겐, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 HCl, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페가스파르가제, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 HCl, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, RDEA 119, 랄티트렉세드, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시마브, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스파르포스산, 줄기 세포 치료제, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 수니티니브, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소테레, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라스투주마브, 트레오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카르드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, ABI-007, 아콜비펜, 악팀문, 아피니탁, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006(소라페니브), 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시마브, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린 하이드로겔 임플란트, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림페트 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르니브, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포소말 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 이나트륨, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-시스-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 탈리도마이드, 티모신 알파 1, 티아조퓨린, 티피파르니브, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스MID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라니브, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론산 또는 이들의 배합물일 수 있다.

한 구체예에 따라, 추가 약제학적 제제 또는 제제들(또는 "추가 활성 물질")은 하기로 구성된 그룹 중에서 선택된다: 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 아르제닉 트리옥시드, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시마브, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766(RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주마브, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조미브, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소마브, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시마브, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티니브, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수마브, 데슬로레린, 디브로스피디움 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주마브, 에드레콜로마브, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보파그, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티니브, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 갈륨 니트레이트, 가니렐릭스, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린, 하이드록시카르바미드, I-125 시즈, 이반드론산, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무마브, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티니브, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미톨락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티니브, 닐루타미드, 니모투주마브, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무마브, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무마브, 파조파니브, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타(메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페긴테르페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피메르 나트륨, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페니브, 리세드론산, 리툭시마브, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시풀레우셀-T, 시조피란, 소부족산, 나트륨 글리시디다졸, 소라페니브, 스트렙토조신, 수니티니브, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테셀류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도마이드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주마브, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라벡테딘, 트라스투주마브, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타니브, 바프레오티드, 베무라페니브, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트리움-90 글래스 미세구, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라메르, 졸레드론산, 조루비신.

추가 약제학적 제제는 또한 겜시타빈, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 나트륨 부티레이트, 5-FU, 독시루비신, 타목시펜, 에토포시드, 트라스투마자브, 게피티니브, 인트론 A, 라파마이신, 17-AAG, U0126, 인슐린, 인슐린 유도체, PPAR 리간드, 술포닐우레아 약물, α-글루코시다제 억제제, 비구아니드, PTP-1B 억제제, DPP-IV 억제제, 11-베타-HSD 억제제, GLP-1, GLP-1 유도체, GIP, GIP 유도체, PACAP, PACAP 유도체, 세크레틴 또는 세크레틴 유도체일 수 있다.

조성물에 첨가될 수 있는 임의의 항-과다증식제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 원용에 의해 본 명세서에 포함되는 문헌[11^th Edition of the Merck Index, (1996)]의 암 화학요법 약물 요법에 열거된 화합물, 예를 들어, 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미토잔트론, 프레드니솔론, 프리드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 들 수 있다.

본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항-과다증식제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 원용에 의해 본 명세서에 포함되는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 신생물 질환의 치료에 사용되는 것으로 알려진 화합물, 예를 들어, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐 아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈을 들 수 있다.

본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항-과다증식제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 기타 항암제, 예를 들어 에포틸론 및 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸을 들 수 있다.

일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하면,

(1) 어느 한 제제를 단독 투여했을 때와 비교하여 종양의 성장을 감소시키는 데 우수한 효능을 발휘하거나, 심지어는 종양을 제거하고,

(2) 투여되는 화학요법제를 보다 적은 양으로 투여하며,

(3) 단일 제제 화학요법 및 일부 다른 조합 요법을 이용하여 관찰된 것보다 해로운 약리 합병증이 적으면서 환자에서 더 잘 용인되는 화학요법 치료를 제공하고,

(4) 포유동물, 특히 인간에서 광범위한 스펙트럼의 상이한 암 유형의 치료를 제공하며,

(5) 치료된 환자 중에서 높은 반응 속도를 제공하고,

(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료된 환자 중에서 보다 긴 생존 시간을 제공하며,

(7) 종양 진행 시간을 보다 연장시키고/시키거나,

(8) 다른 암 제제 배합물이 길항 효과를 생성하는 공지된 사례와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 제제의 효능 및 내성 결과 만큼 양호한 효능 및 내성 결과를 산출하는 작용을 할 것이다.

한 구체예에 따라, 본 발명은 상기 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드인 배합물에 관한 것이다.

한 구체예에 따라, 본 발명은 상기 추가 활성 물질이 라파마이신 또는 ABT-737인 배합물에 관한 것이다.

한 구체예에 따라, 본 발명은 상기 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물이 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드이고 상기 추가 활성 물질이 라파마이신 또는 ABT-737인 배합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물의 약제학적 조성물

앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명은

- 유일한 활성 물질로서 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 포함하는 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료용 약제학적 조성물, 및

- a) 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체; 및

b) 하나 이상의 추가 활성 물질, 특히 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨병제 또는 항바이러스제 중에서 선택된 활성 물질, 더욱 특히 하기로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

다른 구체예에 따라, 본 발명은 유일한 제제로서 본 명세서에 정의된 바와 같은 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물, 특히 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 포함하는 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 화합물을 함유한다.

이들 조성물을 사용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 목적상 환자는 특정 병태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 약제학적 조성물을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 물질의 이로운 효과를 해치지 않도록 활성 물질의 유효 활성과 합치되는 농도에서 환자에게 비교적 무독성이고 해가 없는 담체이다. 약제학적 유효량의 화합물은 바람직하게는 치료할 특정 병태에 대해 결과를 제공하거나 영향을 미치는 양이다. 본 발명의 화합물은 당업계에 주지된 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 속방형, 서방형 및 지속형 제제를 비롯한 임의의 통상적인 유효 투여량 단위 형태를 이용하여, 경구, 비경구, 국소, 비측, 안측(ophthalmically), 눈(optically), 설하, 직장, 질 등으로 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우, 본 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융제, 산제, 액제, 현탁액제 또는 에멀젼으로 제형화될 수 있고, 약제학적 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여량 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 보통의 경질- 또는 연질-외피 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐제일 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 결합제(예컨대, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하는 붕해제(예컨대, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검, 트래거캔스 검, 아카시아), 정제 과립화의 흐름을 개선시키고, 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 재료의 부착을 막는 윤활제(예를 들어, 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트), 정제의 미적 품질을 향상시키고, 환자에게 보다 수용가능하게 하는 염료, 착색제 및 향미제(예컨대, 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리 향료)와 함께 통상적인 정제 베이스(예컨대, 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분)을 사용하여 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제로는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제가 첨가되거나 첨가되지 않은, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜(예를 들어, 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜)을 들 수 있다. 코팅제로서, 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해서 다양한 다른 물질들이 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 이들 모두로 코팅될 수 있다.

분산성 산제 및 입제는 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 물질을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상술한 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일상은 식물유(예컨대, 액체 파라핀) 또는 식물유의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트래거캔스 검, (2) 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 솔비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

유성 현탁액제는 활성 물질을 식물성유(예를 들어, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예컨대, 액체 파라핀)에 현탁하여 제형화될 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액제는 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 보존제(예컨대, 메틸 및 프로필 파라벤), 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 바람직하게는 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜(예컨대, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜), 글리콜(예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈(예컨대, 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올), 에테르(예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜) 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 약제학적 담체와 함께 생리학적으로 허용가능한 희석제 중에서 본 화합물의 주사가능한 투여량으로, 약제학적으로 허용가능한 계면활성제(예컨대, 비누 또는 세제), 현탁제(예컨대, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스), 또는 유화제 및 기타 약제학적 아쥬반트를 첨가하거나 첨가하지 않고 비경구, 즉, 피하, 정맥내, 안내, 윤활막내, 근육내 또는 복막내 투여될 수 있다.

본 발명의 비경구 제형에 사용될 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 및 광유가 있다. 적합한 지방산으로는 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 들 수 있다. 적합한 지방산 에스테르로는 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적합한 비누로는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 들 수 있고, 적합한 세제로는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염; 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량％ 내지 약 25 중량％의 활성 물질을 함유할 것이다. 보존제 및 완충액이 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 없애기 위해서, 이러한 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수-친유성 평형(HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 또는 목적하는 HLB를 갖는 둘 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.

비경구 제형에 사용되는 계면활성제의 예로는 폴리에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르의 부류(예를 들어, 솔비탄 모노올레에이트), 에틸렌 옥시드와 소수성 염기와의 고분자량 부가생성물, 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 것들이 있다.

약제학적 조성물은 주사가능한 멸균 수성 현탁액제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액제는 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검; 천연 발생 포스파티드일 수 있는 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카-에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트)를 사용하여 제형화될 수 있다.

주사가능한 멸균 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매로는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능한 제제에 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체인 적합한 비-민감성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있고, 따라서 이들은 직장 내에서 용해되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질로는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 다른 제형은 경피 전달 장치("패치")를 이용한다. 상기 경피 패치를 사용하여 제어된 양의 본 발명의 화합물을 연속 또는 불연속 주입할 수 있다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 제작 및 사용은 당업계에 주지되어 있다(예를 들어, 원용에 의해 본 명세서에 포함되는, 1991년 6월 11일에 등록된 미국 특허 제5,023,252호 참조). 상기 패치는 약제학적 제제의 연속적, 맥동적 또는 주문형(on demand) 전달을 위해 제작될 수 있다.

비경구 투여용 제어 방출 제형으로는 당업계에 공지된 리포좀성 고분자 미세구 및 고분자 겔 제형을 들 수 있다.

기계적 전달 장치를 통해 약제학적 조성물을 환자에게 투입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 약제학적 제제를 전달하기 위한 기계적 전달 장치의 제작 및 사용은 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 약물 전달 카테터를 환자의 혈관계에 배치하여 혈뇌장벽을 우회하는 것을 포함한다. 제제를 신체의 특정 해부학적 영역으로 수송하는 데 사용되는 이러한 하나의 이식가능한 전달 시스템이 1991년 4월 30일에 등록된 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.

본 발명의 조성물은 또한 다른 통상의 약제학적으로 허용가능한 혼합 성분(일반적으로, 담체 또는 희석제로 지칭됨)을 필요하거나 원하는 경우에 함유할 수 있다. 적합한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상의 절차를 이용할 수 있다. 이러한 성분 및 절차는 하기 참조문헌(이들 각각은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있는 것을 포함한다: 문헌[Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceufical Science ＆ Technology 1998, 52(5), 238-311]; [Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999, 53(6), 324-349]; 및 [Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997, 51(4), 166-171].

적합한 경우, 조성물을 그의 의도된 투여 경로에 대해 제형화하는 데 사용될 수 있는 통용되는 약제학적 성분으로는 하기의 것들을 들 수 있다:

산성화제(예로는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

알칼리화제(예로는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

흡착제(예로는 분말 셀룰로스 및 활성 목탄을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

분무 추진제(예로는 이산화탄소, CCl₂F₂, F₂ClC-CClF₂ 및 CClF₃을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

공기 치환제(예로는 질소 및 아르곤을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

항진균 보존제(예로는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

항미생물 보존제(예로는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알콜, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐수은 및 티메로살을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

항산화제(예로는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 포름알데히드 술폭실산나트륨, 메타중아황산나트륨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

결합 물질(예로는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

완충제(예로는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 이수화물을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

운반제(예로는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수유, 광유, 땅콩유, 참깨유, 정균성 염화나트륨 주사액 및 주사용 정균수를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

킬레이트제(예로는 에데트산이나트륨 및 에데트산을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

착색제(예로는 FD＆C 레드 3번, FD＆C 레드 20번, FD＆C 옐로우 6번, FD＆C 블루 2번, D＆C 그린 5번, D＆C 오렌지 5번, D＆C 레드 8번, 카라멜 및 산화제2철 레드를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정화제(예로는 벤토나이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

유화제(예로는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 솔비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

캡슐화제(예로는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

향미제(예로는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

보습제(예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 솔비톨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

연화제(levigating agent)(예로는 광유 및 글리세린을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

오일(예로는 아라키스유, 광유, 올리브유, 땅콩유, 참깨유 및 식물유를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

연고 베이스(예로는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

침투 증진제(경피 전달)(예로는 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 정유, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

가소제(예로는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

용매(예로는 에탄올, 옥수수유, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 광유, 올레산, 땅콩유, 정제수, 주사용 물, 주사용 멸균수 및 세척용 멸균수를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

강화제(예로는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

좌제 베이스(예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜(혼합물)을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

계면활성제(예로는 염화벤잘코늄, 논옥시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리솔베이트 80, 나트륨 라우릴 술페이트 및 솔비탄 모노-팔미테이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

현탁제(예로는 아가, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트래거캔스 및 비검을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

감미제(예로는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 솔비톨 및 수크로스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 항-접착제(예로는 스테아르산마그네슘 및 활석을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 결합제(예로는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 예비젤라틴화 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 및 캡슐 희석제(예로는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 솔비톨 및 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 코팅제(예로는 액체 글루코스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 직접 압축 부형제(예로는 이염기성 인산칼슘을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 붕해제(예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 유동화제(예로는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 윤활제(예로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 스테아르산 및 스테아르산아연을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제/캡슐 오파퀀트(opaquant)(예로는 이산화티탄을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 연마제(예로는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

증점제(예로는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

등장화제(예로는 덱스트로스 및 염화나트륨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

점증제(예로는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트래거캔스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음); 및

습윤제(예로는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 솔비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음).

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음과 같이 예시될 수 있다:

멸균 IV 액제: 주사용 멸균수를 사용하여 본 발명의 목적 화합물의 용액 5 mg/mL를 제조할 수 있으며, 필요에 따라 pH를 조정한다. 투여를 위해 상기 용액을 멸균 5％ 덱스트로스를 사용하여 1-2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여한다.

IV 투여를 위해 동결건조된 산제: 멸균 제제를 (i) 동결건조된 분말로서 본 발명의 목적 화합물 100-1000 mg, (ii) 시트르산나트륨 32-327 mg/mL, 및 (iii) 덱스트란 40 300-3000 mg을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 제제를 주사용 멸균 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하고, 추가로 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 0.2-0.4 mg/mL로 희석하고, 15-60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여한다.

근육내 현탁액제: 근육내 주사를 위해 하기 액제 또는 현탁액제를 제조할 수 있다:

본 발명의 수-불용성 목적 화합물 50 mg/mL

나트륨 카르복시메틸셀룰로스 5 mg/mL

트윈 80 4 mg/mL

염화나트륨 9 mg/mL

벤질 알콜 9 mg/mL

경질 쉘 캡슐: 표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐 각각을 분말 활성 물질 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산마그네슘 6 mg으로 충전하여 다수의 단위 캡슐을 제조한다.

연질 젤라틴 캡슐: 분해성 오일(예컨대, 대두유, 면실유 또는 올리브유) 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 이를 양성 치환 펌프를 사용하여 용융 젤라틴으로 주입함으로써 활성 물질 100 mg을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 상기 캡슐을 세척하고, 건조한다. 활성 물질을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 솔비톨의 혼합물에 용해하여 수-혼화성 의약 믹스를 제조한다.

정제: 투여량 단위가 활성 물질 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이 되도록 다수의 정제를 통상의 절차에 따라 제조한다. 기호성(palatability)을 증가키시고, 우미(elegance)와 안정성을 개선시키거나 흡수를 지연시키기 위해서 적합한 수성 및 비-수성 코팅제를 도포할 수 있다.

속방형 정제/캡슐: 이들은 통상적이고 신규한 방법으로 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉시 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구 투여된다. 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유한 액체에서 활성 물질을 혼합한다. 이들 액체를 동결 건조 및 고상 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고체화한다. 약물 화합물을 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 비등성 성분과 함께 압축하여 물이 필요하지 않은 속방형 다공성 매트릭스를 제조할 수 있다.

유방암 치료 방법

본 발명은 또한, 유일한 활성 물질로서 본 명세서에 정의된 바와 같은 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하거나, a) 상기 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 b) 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암, 예를 들어 임상에서 여러 서브유형으로 분류되는 유방암, 예컨대 호르몬 수용체 양성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 트리플 음성 유방암 및 염증성 유방암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

앞에서 정의한 바와 같이, 암, 예를 들어 유방암의 치료 또는 예방 방법의 구체예는 전술한 바와 같은 화합물/배합물의 용도의 구체예에 기재된 바와 같다.

본 발명은 포유동물 유방암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 유방암의 치료 또는 예방에 있어서, 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 축소, 감소 등 및/또는 아폽토시스의 생성을 위해 사용될 수 있다. 상기 방법은 인간을 비롯하여 이를 필요로 하는 포유동물에 유방암의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 배합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성체, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 투여하는 단계를 포함한다.

이 장애는 인간에서 잘 특성화되어 있지만, 다른 포유동물에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 이들은 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하여 치료할 수 있다.

본 문서 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 병태 등과 싸우고, 이를 완화, 감소, 경감, 개선시키려는 목적을 위한 대상의 관리 또는 보호에 통상 사용된다.

투여량 및 투여

유방암의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 병태의 치료 측정에 대한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 분석에 의해, 그리고 이들 결과와 이러한 병태를 치료하는 데 사용되는 공지된 의약의 결과를 비교함에 의해, 적응증의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 용이하게 결정할 수 있다. 병태의 치료에서 투여될 활성 물질의 양은 특정 화합물 및 사용된 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 및 치료할 병태의 특성 및 정도와 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 다양할 수 있다.

투여되는 활성 물질의 총량은 일반적으로 체중 1 kg당 1일 약 0.001 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 20 mg 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 계획은 1일 1 내지 3회 투여에서 4주 마다 1회 투여까지의 범위일 것이다. 또한, 환자에게 특정 기간 동안 약물을 투여하지 않는 "휴약기(drug holiday)"는 약리 효과와 내성 사이의 전체적인 균형에 이로울 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 물질을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 비롯한 주사, 및 주입 기술을 이용한 투여에 대한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 투여량을 유지하는 데 요구되는 정도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg일 것이다.

각 환자에 대한 특이적 초기 및 계속 투여 요법은 물론 주치의인 진단자에 의해 결정된 병태의 특성 및 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 조성물의 바람직한 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.

생물표지자:

환자 계층화(stratification)를 위해 사용되는 생물표지자는, 예를 들어, 상기 화합물에 대한 암 환자의 감수성 및/또는 내성을 예측하고, 이에 따라 본 명세서에 정의된 바와 같은 이론적 근거에 기초한 상승적 배합물을 제공하여 내성을 극복하기 위한, Bcl 발현, HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달 및/또는 PTEN 손실이다.

도 1은 증식 검정에서 화합물 A의 IC₅₀ 및 유방암 세포주의 유전적 상태(genetic status)의 상관 관계를 보여준다.
도 2는 화합물 A에 의한 세포 성장 억제의 동력학을 보여준다. Xcelligence 기술(Roche, Germany)을 사용하여 화합물 A로 치료한 후 종양 세포 성장에 대한 효과를 감시하였다. 플레이트의 바닥에 부착된 세포 수와 상관성이 있는 세포 지수(CI)(Giordano C, Masi A, Pizzini A, Sansone A, Consalvi V, Chiaraluce R, Lucente G. Synthesis and activity of fibrillogenesis peptide inhibitors related to the 17-21 beta-amyloid sequence. Eur J Med Chem. 2009;44:179-189)를 80 시간 치료 기간 동안 매 15분 마다 검출하였다. CI를 치료 시점으로 정규화하였다(24h에 CI = 1).
도 3은 내부 단백질 대조군으로서 GAPDH를 사용한 웨스턴 블롯 분석에 의해 표시된 시점에 조사된 BT-20, BT-474, ZR-75-1, T47D 및 MDA-MB468 세포에서의 화합물 A에 의한 PARP 분해의 유도를 보여준다.
도 4는 미처리된 세포에서 조사된 Bcl 족의 생존 촉진 분자를 보여준다(A). 세포를 용해하고 웨스턴 블롯 분석을 실행하여 Bcl-2, Mcl-1 및 서비빈(survivin)을 검출하였다. GAPDH는 내부 단백질 대조군으로 사용되었다.
도 5는 T47D 세포에서 카스파제 3 및 7 유도에 대한 화합물 A와 ABT-737의 조합 효과를 정량적으로 분석한 결과를 보여준다(C). 단일 제제 및 배합물로서 화합물 A와 ABT-737에 의한 아폽토시스 유도를 카스파제-Glo®3/7(Promega, USA)로 조사하고 소프트웨어 애널라이즈(software Analyze) 5(Bayer HealthCare, Germany)로 분석하였다. 조합 효과를 Chou(Chou et al., 2006)에 의해 기재된 식을 기초로 하는 조합 지수 및 이소볼로그램에 의해 도시한다. 조합 지수 <　1, =1, 및 >　1는 각각 상승적, 상가적 및 길항적 효과를 나타낸다.
도 6은 Rictor에 대한 shRNA를 발현하는 렌티바이러스(Lentivirus)로 형질감염된 MDA-MB-468 세포를 보여준다. mTORC2 구성요소 Rictor의 세포 발현을 웨스턴 블롯 분석에 의해 산정하였다(A). mTORC1 또는 mTORC2의 유도와 조합된 화합물 A 치료에 의한 PARP 분해의 유도(B). shControl 및 shRictor MDA-MB468 세포를 표시된 물질로 48 시간 동안 처리하고, PARP의 분해를 분석하였다. GAPDH를 내부 단백질 대조군으로 사용하였다.

실시예:

본 발명은 하기 실시예에서 입증되며, 이들은 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다:

실시예 1

본 발명에 따라, 72-시간 약물 노출 후에 화합물의 종양 세포 증식 억제능을 측정하는 세포-기반 분석에서 화합물을 산정하였다. 세포 생존력(cell viability)을 다음과 같이 Invitrogen(breast Oncopanel, Invitrogen, USA)에 의해 실행하거나, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega)를 사용하여 측정하였다. 세포를 96-웰 마이크로타이터플레이트 중의 100 ㎕ 성장 배지 및 384-웰 마이크로타이터플레이트 중의 20 ㎕ 성장 배지에서 세포주 또는 마이크로타이터 플레이트(96- 또는 384-웰)에 따라 300-5000 세포/웰로 도말하였다. 분석된 각각의 세포주에 대해, t = 0 시간 및 t = 72 시간의 시점에 발광 측정을 위해 세포를 별개의 플레이트상에 도말하였다. 37 ℃에서 밤새 인큐베이션한 다음, t = 0 시료에 대한 발광 수치를 측정하였다. t = 72 시간 시점에 대한 용량 플레이트를 성장 배지로 희석한 화합물을 사용하여 처리하였다. 그 후, 세포를 37 ℃에서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. t = 72 시간 시료의 발광 수치를 측정하였다. 데이터 분석을 위해, 요약하면, 처리 및 미처리 시료 양쪽에 있어서 t = 72 시간 시점의 경우 측정된 수치로부터 t = 0 수치를 뺐다. 약물-처리된 수치 및 대조군 수치 사이의 발광의 퍼센트 차이를 사용하여 성장의 퍼센트 억제를 결정하였다.

세포주에 따라 종양 세포를 1000-2500 세포/웰/25 ㎕의 농도로 384-웰 플레이트에 파종하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 세포를 화합물(5 ㎕)로 처리하였다. 그 후, 카스파제(caspase)-Glo3/7 검정 키트(Promega Cat # G8212)를 사용하여 처리 후 24 내지 48 시간에 카스파제 3/7 활성을 측정하였다.

PI3K 억제제 및 다른 제제의 조합 효과를 조합 지수(combination index) 이소볼로그램(isobologram) 분석(Chou et al. Pharmacology Reviews 2006)을 사용하여 평가하였다. 효능 파라미터는 전술한 72-시간 세포 증식 검정 및 24- 또는 48-시간 카스파제 3/7 활성 검정에서의 중간 효과였다. 요약하면, 세포를 배지 25 ㎕를 갖는 384-웰 플레이트에 도말하였다. 24시간 후에, 약물 1(D1) 또는 약물 2(D2) 또는 상이한 비율의 D1 플러스 D2의 조합(0.8xD1+0.2xD2, 0.6xD1+0.4xD2, 0.4xD1+0.6xD2, 0.2xD1+0.8xD2, 0.1xD1+0.9xD2)을 함유하는 실험용 배지 5 ㎕를 사용하여 3배 연속 희석물을 만들어, 7가지 용량에서의 반응 곡선을 생성하였다. 실험을 3회 반복 수행하였다. EC₅₀ 및 IC₅₀의 측정을 위해, 선형 회귀 분석을 사용하여 50% 억제 또는 효능을 유발하는 약물 농도를 결정하였다. E(I)C₅₀/E(I)C₉₀에서 D1 및 D2의 상응하는 성분 용량을 계산하고 이소볼로그램를 도시하는데 사용하였다. 다중 약물 효과를 문헌(Chou et al., Pharmacology Reviews 2006)에 의해 기술된 바와 같이 분석하였고, 조합 지수를 하기 식을 사용하여 계산하였다:

조합 지수 = [D1x]/D1' + [D2x]/D2'

상기 식에서 D1x 및 D2x는 각각 배합물 중의 EC₅₀/IC₅₀ 또는 EC₉₀/IC₉₀에서의 약물 1 및 약물 2의 농도를 지칭하고; D1' 및 D2'는 각각 단일 제제로서의 D1 및 D2의 EC₅₀/IC₅₀ 또는 EC₉₀/IC₉₀ 값을 지칭한다. 이 분석에서, 1.0 미만의 값은 상승적인 상호작용을 나타내고, 1.0을 초과하는 값은 길항적인 상호작용을 나타내며, 약 1.0의 값은 상가적인 상호작용을 나타낸다.

하기에서, "화학식 I의 화합물"은 하기 구조의 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 지칭한다:

하기에서, "화합물 A"는 하기 구조의 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 지칭한다:

화합물 A의 합성이 유럽 특허 출원 번호 제EP 11 161 111.7호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

화합물 A의 합성:

실온에서 pH 3-4에 도달할 때까지 화학식 (I) 화합물(400 g)의 수중(1,1 L) 현탁액에 32%(수성) 염산 용액을 첨가하고 교반하였다. pH 1.8 내지 2.0이 얻어질 때까지 추가의 90 mL 물(90 mL) 및 32% 염산을 가하였다. E160 mL 에탄올(160 mL)을 혼합물에 첨가한 다음 종결정(seed crystal)을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 1740 g의 추가 에탄올(2,2 L)을 5 시간에 걸쳐 혼합물에 첨가하고, 계속하여 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 잔류물을 먼저 130 g의 물과 215 g의 에탄올 혼합물로 세척하고, 두 번째로 80 g의 물과 255 g의 에탄올 혼합물로 세척한 다음 320 g의 순수 에탄올로 세척하였다. 여과 케이크를 진공하에 40 ℃에서 건조하여 457 g의 산물(이론치의 99%)을 얻었다.

화합물 A의 특성분석:

화합물 A의 화학 구조를 구조 분석에 대해 기술된 방법을 사용하여 확인하였다.

IR 및 라만 분광법

장치 및 측정 조건

특징적 밴드의 지정

표: ν ≡ 신축 진동(stretching vibrations); δ ≡ 굽힘 진동(bending vibrations); o.o.p. ≡ 면외(out of plane)를 사용하여 스펙트럼에 대해 특징적인 활성 진동을 지정함

ν ≡ 신축 진동; δ ≡ 굽힘 진동; o.o.p. ≡ 면외

IR 스펙트럼은 도 7에 나타내었다.

라만 스펙트럼은 도 8에 나타내었다.

UV/VIS 분광법

장치 및 측정 조건

UV/vis 스펙트럼은 도 9에 나타내었다.

NMR 분광법

¹ H-NMR-분광법

장비 및 실험 파라미터:

NMR 시그널의 지정에 대한 구조식

화학적 이동, 시그널 다중도(signal multiplicity), 핵의 상대적인 개수(relative number of nuclei):

a) 번호는 NMR-시그널의 지정에 대한 구조식을 지칭한다.

b) S = 단일선(Singlet) bS = 광범위 단일선 D = 이중선(Doublet)

T = 삼중선(Triplet) M = 다중선(Multiplet)

화합물 A의 ¹H-NMR 스펙트럼을 도 10에 나타내었다.

¹³ C-NMR-분광법

장비 및 실험 파라미터:

화학적 이동, 시그널 다중도, 핵의 상대적인 개수:

a) 번호는 NMR-시그널의 지정에 대한 구조식을 지칭한다.

b) S = 단일선(C) D = 이중선(CH) T = 삼중선(CH₂) Q = 사중선(CH₃)

화합물 A의 ¹³C-NMR 스펙트럼을 도 11 및　12에 나타내었다.

질량 분광법

기기 파라미터

스펙트럼의 설명

화합물 A의 질량 스펙트럼을 도 13에 나타내었다. 상대적 피크 강도에 대해서는 스펙트럼을 참조한다.

원소 분석

바이엘 인더스트리 서비시즈(Leverkusen, Germany)에 의해 원소 분석을 실행하였다.

결과

원소 분석은 7% 물을 포함한 화합물 A와 일치한다.

화합물 "A"의 추가 제조 방법

물 1015 g 중의 화학식 (I) 화합물 366 g의 현탁액에 20 ℃(+-2°)의 온도를 유지하면서 pH 3 내지 4에 도달할 때까지 염산 수용액(32%) 183 g을 가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 초과하여 실온에서 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 추가의 물 82 g으로 세척하였다. 염산 수용액(32%)을 사용하여 여액의 pH를 1.8 내지 2.0로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 에탄올(100%) 146 g을 첨가하고 10분간 더 교반하였다. 종결정 1 g을 첨가한 다음 에탄올 1592 g을 5 시간 이내에 첨가하였다. 생성된 물질을 여과로 제거하고, 물-에탄올 혼합물로 세척하고 진공하에 건조시켜 HPLC에 따른 순도 >99%의 화합물 A 410 g(97%)을 얻었다.

24가지 유방 종양 세포주에서 화합물 A의 분자 프로파일은 PIK3CA 돌연변이 및/또는 HER2 발현 중의 어느 하나를 나타내는 종양 세포가 각각 17(n=7) 및 19 nM(n=8)의 평균 IC₅₀ 수치로 화합물 A에 극히 민감함을 보여주었다. 대조적으로, 야생형 PIK3CA 및 HER2 음성 유방암 세포(n=12)는 773 nM(~40-배 더 높음)의 평균 IC₅₀ 수치로 화합물 A에 대해 상대적으로 무감각하거나 내성을 나타내었다. 차등적인 수용체 발현 상태 및 PIK3CA 및 PTEN의 유전적 변화를 나타내는 일련의 유방암 세포주를 사용하여 화합물 A의 항-증식 효과 및 아폽토시스 효과를 조사하였다. 아폽토시스 유도에 있어서, 화합물 A는 PIK3CA 돌연변이 및 또는 HER2 양성 유방 종양 세포(예컨대, BT20, BT474)에서 강한 활성을 입증하였다.

다음에, 화합물 A가 매개하는 아폽토시스의 유도에 대한 감수성 및/또는 내성을 담당하는 분자적 특징부가 동정되었다. Mcl-1도 생존(surviving)도 아닌, Bcl-2의 발현이 아폽토시스에 대한 감수성을 결정하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, Bcl-2 발현이 결여된 종양 세포(예컨대, KPL-4, BT-474 및 BT-20)는 높은 수준의 EGFR 및 포스포-ERK가 BT-20 세포 내에 존재함에도 불구하고, 화합물 A에 노출되는 즉시 아폽토시스를 겪었다. 반면에, 높은 수준의 Bcl-2를 발현하는 세포, 예컨대 T47D(PIK3CA^mut)는 화합물 A의 강력한 항-증식 활성에도 불구하고(한자리 nM IC₅₀) 화합물 A에 의해 유도된 아폽토시스에 대한 내성을 나타내었다. 화합물 A를 Bcl-2 억제제인 ABT-737과 조합하면, T47D 세포가 아폽토시스에 감수성을 갖게 하며, 또한 PI3K 및 Bcl-2의 동시 억제가 Bcl-2 양성 유방암에서 종양 살해 효과를 상승적으로 증진시킬 수 있다는 가정을 뒷받침한다.

한편, PTEN^null, EGFR^high 및 Bcl-2 음성 MDA-MB-468 종양 세포는 증식 억제에 무감각할 뿐아니라 화합물 A에 의한 아폽토시스의 유도에 내성을 나타낸다. 라파마이신에 의한 mTORC1의 억제 및/또는 Rictor의 녹다운에 의한 mTORC2 의 억제는 증식 억제 및 아폽토시스 유도에 관하여 MDA-MB468 세포가 화합물 A에 감수성을 갖게 한다.

종합하면, 화합물 A는 Bcl-2의 부재하에 HER2 및/또는 PIK3CA 돌연변이를 발현하는 유방암 세포에서 아폽토시스를 유도하는데 매우 효과적이었다. 항-Bcl 제제 또는 mTOR 억제제와 배합된 화합물 A는 Bcl-2 양성 종양 또는 EGFR 발현성/PTEN^null 유방 종양에서 각각 종양 반응을 달성하기 위한 유망한 접근법이 될 수 있다. 이러한 발견은 유방암의 분자적 하위 유형의 치료에 대한 환자 맞춤형 요법을 개발하기 위한 이론적 근거를 제공한다.

컨트롤 물질

Sigma(St Louis, MO, USA)로부터 얻은 라파마이신을 참조 억제제로 사용하였다. ABT-737은 Selleck Chemicals(Houston, TX, USA)로부터 얻었다.

결론적으로, 화합물 A는 Bcl-2의 부재하에 HER2 및/또는 PIK3CA 돌연변이를 발현하는 유방암 세포에서 아폽토시스를 유도하는데 매우 효과적이었다. 항-Bcl 제제 또는 mTOR 억제제와 배합된 화합물 A는 Bcl-2 양성 종양 또는 EGFR 발현성/PTEN^null 유방 종양에서 각각 종양 반응을 달성하기 위한 유망한 접근법을 제공한다. 이러한 발견은 유방암의 분자적 하위 유형의 치료에 대한 환자 맞춤형 요법을 개발하기 위한 이론적 근거를 제공한다.

따라서, 앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물에 대한 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암 환자의 감수성 및/또는 내성을 예측함으로써, 본 명세서에 정의된 바와 같은 이론적 근거에 기초한 상승적 배합물을 제공하여 내성을 극복하기 위한, Bcl 발현, HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달 및/또는 PTEN 손실의 개질에 관여하는 생물표지자의 용도에 관한 것이다.

한 구체예에 따르면, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물에 대한 암, 예를 들어, 유방암, 특히 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암 환자의 감수성 및/또는 내성을 예측함으로써, 본 명세서에 정의된 바와 같은 이론적 근거에 기초한 상승적 배합물을 제공하여 내성을 극복하기 위한, Bcl 발현, HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달 및/또는 PTEN 손실의 개질에 관여하는 생물표지자의 용도에 관한 것이다(환자 계층화).

한 구체예에 따르면, 본 발명은 Bcl 발현, HER 패밀리 발현 및/또는 활성화, PIK3CA 신호전달 및/또는 PTEN 손실 중의 하나 이상의 구성요소의 수준을 결정하며, 여기에서:

- 상기 Bcl 발현에서, 상기 구성요소는 예를 들어 Bcl이고,

추가로, 앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 따라서

a) 앞에서 정의된 바와 같은 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체; 또는 이러한 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는 약제학적 조성물;

및

b) 앞에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가 활성 물질, 특히 항-혈관신생제, 항-과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지질혈증제, 항-당뇨병제 또는 항바이러스제 중에서 선택된 활성 물질, 더욱 특히 하기로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물에 관한 것이다:

- Bcl 결합 펩티드;

- Bcl siRNA, 예를 들어, PNT-2258;

- 안티센스 요법 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, BclKlex; 및

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Claims

유일한 활성 물질로서 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는, 염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방용 배합물로서,
a) 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체; 또는 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체를 함유하는 약제학적 조성물; 및
b) ABT-737 및 라파마이신(시롤리무스)에서 선택되는 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물.
제 2 항에 있어서, 상기 추가 활성 물질이 라파마이신인 배합물.
제 2 항에 있어서, 상기 추가 활성 물질이 ABT-737인 배합물.
염증성 유방암, 트리플 음성 유방암, Her2 수용체 양성 유방암 또는 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로서,
a) 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-몰폴린-4-일프로폭시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성체; 및
b) ABT-737 및 라파마이신(시롤리무스)에서 선택되는 하나 이상의 추가 활성 물질의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
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