JP5563194B2 - 改変t細胞レセプターを発現する細胞 - Google Patents
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Description
天然型TCR
例えばWO99/60120に記載されているように、TCRは、T細胞による特異的な主要組織適合性複合体(MHC)-ペプチド複合体の認識を媒介し、そしてそれ自体、免疫系の細胞性因子(arm)の機能化に必須である。
される一方、β鎖及びδ鎖はV−D−J−Cドメインからなる(図1参照)。各機能的TCRは、各ドメインの可能な変形の1つを有する。(TCRα鎖及びβ鎖の全ての公知のTCR Cドメイン及びVドメインのDNA配列についてはそれぞれ図7及び8を参照。全ての公知のTCRドメインのDNA配列及びアミノ酸配列の完全な一覧表についてはLeFrancら、(2001) The T
cell receptor Factsbook, Academic Pressもまた参照)。短縮化TCRドメインのインビボ組換えにより更なるレベルの多様性がαβTCRに導入される。細胞外定常ドメインは、膜近位モチーフ及び免疫グロブリンモチーフを有する。単一のα鎖定常ドメイン及びδ鎖定常ドメイン(それぞれTRAC及びTRDCとして知られる)が存在する。β鎖定常ドメインは2つの異なるβ定常ドメイン(TRBC1及びTRBC2として知られる)の一方から構成される(IMGT命名法)。これらβ定常ドメイン間には4つのアミノ酸変化が存在し、そのうちの3つは、TRBC1及びTRBC2のエキソン1にあり(N4K5→K4N5及びF37→Y)、2つのTCRβ鎖定常領域間の最後のアミノ酸変化は、TRBC1及びTRBC2のエキソン3にある(V1→E)(IMGT番号付法、差異TRBC1→TRBC2)。定常γドメインは、TRGC1、TRGC2(2×)、又はTRGC3(3×)のいずれか1つから構成される。2つのTRGC2定常ドメインは、この遺伝子のエキソン2によりコードされるアミノ酸の、存在するコピー数のみが異なる。TCR定常ドメインは膜貫通配列を含み、そのアミノ酸はTCR鎖を細胞表面膜に固着する。46の異なるTRAVドメイン及び56のTRBVドメインが存在する。52の異なる機能的遺伝子がTRAJドメインをコードする一方、12〜13の機能的遺伝子がTRBJドメインをコードする。2つの異なる機能的遺伝子がTRBDドメインをコードする。
免疫療法は、ガン細胞又は感染細胞に対する患者の免疫応答を増強することを含む。能動免疫療法は腫瘍を有する患者の内因性免疫系の刺激により行われる。受動(又は養子)免疫療法は、患者に免疫応答性細胞を移入することを含む(Paul (2002) Curr Gene Therapy
2 91-100)。養子免疫療法に対しては、転移性疾患の治療のために医院で適用されてきた3つの広いアプローチがある;リンホカイン活性化キラー(LAK)細胞、自己リンパ球療法(ALT)及び腫瘍浸潤リンパ球(TIL)(Paul (2002) Curr Gene Therapy 2 91-100)。
本発明は、膜貫通配列により膜に固着(anchored)した少なくとも1つのT細胞レセプター(TCR)を提示する細胞に関する。ここで、該TCRは、細胞外定常ドメイン残基間の、天然型TCRに存在しない鎖間ジスルフィド結合を含んでなる。このようなT細胞は、T細胞養子免疫療法における使用に特に適すると予測される。
本発明は、膜貫通配列により膜に固着した少なくとも1つのT細胞レセプター(TCR)を提示する細胞に関し、該TCRは、天然型TCRには存在しない、細胞外定常ドメイン残基間の鎖間ジスルフィド結合を含んでなる。
別の実施形態は、α及びβの細胞外定常ドメイン残基間の天然型TCRには存在しないジスルフィド結合を含んでなる、膜貫通配列により膜に固着した少なくとも1つのαβT細胞レセプター(TCR)を提示する細胞を提供する。
本発明に従う単鎖TCR(scTCR)の使用もまた、ミスマッチ対の形成を回避する。
発明のTCRは、TCRリガンド、例えばペプチド-MHC複合体又はCD1-抗原複合体を標的する。そのため、これらTCRの親和性が変更できることが望ましい。例えば、これらTCRが、TCRリガンドに対して、該リガンドに特異的な天然型TCRより高い親和性及び/又はより緩慢なオフレート(off-rate)を有することが望ましい。本発明者らの同時係属中の出願WO 2004/044004は、TCRリガンドに対して、該リガンドに特異的な天然型TCRより高い親和性及び/又はより緩慢なオフレートを有するTCRを製造し、試験する方法を詳述している。
dTCRの場合、TCRα鎖及びβ鎖は各々、N末端で細胞外定常ドメイン配列(この配列は、N末端で可変領域配列に融合する)に融合した膜貫通配列を含み得る。更に、少なくとも、可変領域の相補性決定領域以外のTCRα鎖及びβ鎖の配列は、ヒトTCRα配列及びβ配列に対応し得る。
scTCRの場合、該scTCRは、
(i)α鎖細胞外定常ドメイン配列のN末端に融合したα鎖可変領域配列により構成される第1のセグメント、及びβ鎖細胞外定常配列と膜貫通配列との配列のN末端に融合したβ鎖可変領域配列により構成される第2のセグメントを含んでなり、リンカー配列が第1のセグメントのC末端を第2のセグメントのN末端に連結しているか、又は、
(ii)β鎖細胞外定常ドメイン配列のN末端に融合したTCRβ鎖可変領域配列により構成される第1のセグメント、及びα鎖細胞外定常配列と膜貫通配列との配列のN末端に融合したα鎖可変領域配列により構成される第2のセグメントを含んでなり、リンカー配列が第1のセグメントのC末端を第2のセグメントのN末端に連結している。
本発明の細胞提示scTCRに関して、リンカー配列は、ポリペプチド単鎖を形成するために、第1及び第2のTCRセグメントを連結する。リンカー配列は、例えば、式-P-AA-P-(式中、Pはプロリンであり、AAはアミノ酸がグリシン及びセリンであるアミノ酸配列を表す)を有してもよい。
十分な長さを有するべきである。他方で、万一にもN末端可変領域配列でリンカーの末端部が、scTCRと標的リガンドとの結合を遮断し又は減少させないように、好ましくは、過度なリンカー長は回避すべきである。
上記のように、好ましい実施形態では、dTCR又はscTCRのα鎖配列及びβ鎖配列は、ヒトCDR配列に対応してもしなくてもよい可変領域の相補性決定領域(CDR)を除き、ヒトTCRα配列及びβ配列に対応する。しかし、このような配列間の対応は、アミノ酸レベルで1:1である必要はない。全体として結果的に、それぞれ天然型αβT細胞レセプター中と同様であるα可変領域配列及びβ可変領域配列の相互配向を含んでなる細胞膜固着TCRであれば、対応するヒトTCR配列と相対的なN若しくはCの切断並びに/又はアミノ酸の欠失及び/若しくは置換は許容される。特に、定常ドメイン細胞外配列は、細胞膜固着scTCR又はdTCRが結合するリガンドとの接触に直接関与しないので、天然型TCRの細胞外定常ドメイン配列より短くてもよいし、天然型TCRの細胞外定常ドメイン配列と相対的な置換又は欠失を含んでもよい。
別の好ましい実施形態は、膜固着scTCR若しくはdTCR又は複数のそれらを有し、自己免疫応答の細胞性又は炎症誘発性の因子が減少している細胞を提供する。このような細胞の例としては、マクロファージ、γδT細胞、Th3 T細胞、Tr1 T細胞、NK T細胞、マクロファージ及び調節性T細胞が挙げられるが、これらに限定されない。更に好ましい実施形態では、これら細胞は調節性T細胞である。
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 101 Suppl 2: 14622-6は、調節性T細胞の総説を提供している。
本発明の更なる実施形態では、細胞は、α鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基を、β鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基に連結する共有結合性ジスルフィド結合を含有するscTCR又はdTCRを提示する。
本発明の更なる実施形態は、当該TCRにおいて天然型鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基が別の残基に置換されているscTCR又はdTCRを提示する細胞を提供する。
本発明の更なる実施形態は、当該TCRにおいて天然型TCRβ鎖中に存在する未対合のシステイン残基が存在しないscTCR又はdTCRを提示する細胞を提供する。
本発明の細胞膜固着scTCR及びdTCRを基本的に特徴付ける性状は、dTCRポリペプチド対の定常領域細胞外配列間又はscTCRポリペプチドの第1のセグメントと第2のセグメントとの間のジスルフィド結合である。この結合は、天然型二量体αβTCR中に存在する天然型鎖間ジスルフィド結合に対応してもよいし、天然型TCR中に対応物(counterpart)を有さない、dTCRポリペプチド対の定常領域細胞外配列又はscTCRポリペプチドの第1及び第2のセグメント中に特異的に組み込まれたシステイン間の結合であってもよい。いくつかの場合では、天然型及び非天然型の両方のジスルフィド結合が、望ましくあり得る。
リーダー配列、並びに細胞外、膜貫通、及び細胞質のTCR配列。
別の実施形態は本発明の細胞の作製方法を提供し、この方法は、
(a)細胞集団、好ましくはT細胞集団の単離、
(b)標的細胞に特異的な本発明のTCRをコードする発現ベクターでの該細胞集団のインビトロトランスフェクション、
(c)任意に、トランスフェクトした細胞のインビトロ増殖
を含んでなる。
T細胞は、血流及びリンパ系の両方に見出される。一般には、T細胞の適切なサンプルを得るために、先ず静脈血サンプルを入手する。本発明の好ましい実施形態では、この血液サンプルは、治療を要する患者から入手する。
哺乳動物細胞、例えばヒトT細胞のトランスフェクションに適切な多くの当業者に公知の技法が存在する。以下を含む教科書が、関係する方法を記載する実験プロトコルを提供している:Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989;Ausubelら、Current Protocol in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, 1992;Glover DNA Cloning, I
and II, Oxford Press, Oxford, 1985;B. D. Hames及びS. J. Higgins Nucleic Acid Hybridization 1984;J. H. Miller及びM. P. Calos、Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1987。
一旦養子療法に必要なT細胞が必要なTCRでトランスフェクトされれば、任意に、T細胞をインビトロで培養して、標準的な技法を使用して拡大されたT細胞集団を提供することができる。
本発明は、細胞を患者の標的細胞集団へ指向させる方法を提供する。この方法は表面固着TCRを発現する複数の細胞を患者に投与することを含んでなり、ここで、該TCRは、天然型TCRに存在しない、細胞外定常ドメイン残基間のジスルフィド鎖間結合を含んでなり、この細胞により提示されるTCRは、標的細胞集団のTCRリガンドに特異的である。
本発明の更なる実施形態では、投与する細胞は細胞傷害性T細胞ではない。
本発明の更なる実施形態では、標的細胞はガン細胞又は感染細胞であり、投与する細胞は細胞傷害性T細胞である。
本発明の別の実施形態では、標的細胞は、自己免疫疾患、臓器拒絶又は対宿主性移植片病(GVHD)における自己反応性T細胞の標的である。具体的な実施形態では、標的細胞は膵島細胞である。
トランスフェクトしたTCRを発現するT細胞は、多くの経路により、患者に投与することができる。例えば、任意にサイトカイン、例えばIL-2の投与を伴う、定期的な間隔でのi.v.注入。
的投与の実際は多くの論文に記載されている。例えば、Rosenberg 1988 New Eng. J Med 319 1676-1680を参照。この投薬量は適切な回数で繰返し得る。副作用が現れれば、通常の臨床実務に従って投薬量及び投薬頻度を減らすことができる。
本発明は、膜貫通配列により膜に固着した少なくとも1つのαβT細胞レセプター(TCR)を提示する複数の細胞を投与することを含んでなる、ガン、GVHD、感染、臓器拒絶、又は自己免疫疾患の治療法を提供する。ここで、該TCRは、天然型TCRに存在しない、細胞外定常ドメイン残基間のジスルフィド鎖間結合を含んでなる。自己免疫疾患が慢性関節リウマチ、糖尿病、多発性硬化症、又は反応性関節炎から選択される疾患である具体的実施形態が提供される。
急性散在性脳炎
副腎不全
アレルギー性脈管炎及び肉芽腫症
アミロイドーシス
強直性脊椎炎
喘息
自己免疫性アディソン病
自己免疫性脱毛症
自己免疫性慢性活動性肝炎
自己免疫性好中球減少症
自己免疫性血小板減少性紫斑病
ベーチェット病
小脳変性
慢性活動性肝炎
慢性炎症性脱髄性多発根神経障害
単クローン性高ガンマグロブリン血症を伴う慢性ニューロパシー
古典的結節性多発性動脈炎
寒冷症
疱疹状皮膚炎
糖尿病
イートン‐ランバート筋無力症症候群
脳脊髄炎
後天性表皮水疱症
結節性紅斑
グルテン過敏性腸症
ギヤン‐バレー症候群
橋本甲状腺炎
甲状腺機能亢進
特発性ヘモクロマトーシス
特発性膜性糸球体腎炎
中枢神経系の孤立性脈管炎(isolated vasculitis)
川崎病
微少変化腎疾患
混合結合組織病
伝導ブロックを伴う多病巣性運動神経障害(multifocal motor neuropathy)
多発性硬化症
重症筋無力症
眼球クローヌス-筋クローヌス症候群
類天疱瘡
天疱瘡
悪性貧血
感染後関節炎
原発性胆汁性硬化症
乾癬
反応性関節炎
ライター病
網膜症
慢性関節リウマチ
硬化性胆管炎
スティッフマン症候群
亜急性甲状腺炎
全身性エリテマトーデス
全身性壊死性脈管炎
全身性硬化症(強皮症)
高安動脈炎
側頭動脈炎
閉塞性血栓性血管炎
潰瘍性結腸炎
ブドウ膜炎
ヴェーゲナー肉芽腫症
が挙げられる。
以下では添付図面に言及する。
図1はTCRα鎖及びβ鎖を含んでなるドメインを説明する:ここで、「S」はシグナルペプチドを指し、「V」は可変ドメイン指し、「J」は結合ドメインを指し、「D」は多様性ドメインを指し、「C」は膜貫通配列を含有する定常ドメインを指す;
図3a及び3bはそれぞれ、システインコドンを導入するように変異した可溶性A6 TCRのα鎖及びβ鎖の核酸配列を示す。影付きは導入されたシステインコドンを示す;
図8は、全ての既知のTCRβ鎖の定常ドメイン及び可変ドメインのDNA配列を詳述する。
図10a及び10bはそれぞれ、図9a及び9bのDNA配列から作製したAH-1.23 TCRα鎖及びβ鎖の細胞外アミノ酸配列を示す。
TRAC*01中のエキソン1のA6 Taxスレオニン48をシステインに変異させるために、以下のプライマーを設計した(変異を小文字で示す):
A6 Tax TCRα鎖又はβ鎖の遺伝子を含む発現プラスミドを、それぞれα鎖プライマー又はβ鎖プライマーを使用して、以下のように変異させた。100ngのプラスミドを5μlの10mM dNTP、25μlの10×Pfu緩衝液(Stratagene)、10単位のPfuポリメラーゼ(Stratagene)と混合し、最終容量をH2Oで240μlに調整した。48μlのこのミックスに、50μlの最終反応溶液中で0.2μMの最終濃度が得られるように希釈したプライマーを補充した。95℃にて30秒間の最初の変性工程の後、反応混合物を、Hybaid PCR express PCR装置において、15回の変性(95℃、30秒)、アニーリング(55℃、60秒)及び伸長(73℃、8分)に付した。次いで、産物を10単位のDpnI制限酵素(New England Biolabs)で37℃にて5時間消化した。10μlの消化反応物を、コンピテントE.coli XL1-Blue細菌に形質転換し、37℃にて18時間増殖させた。一つのコロニーを採取し、5mlのTYP+アンピシリン(16g/l細菌トリプトン、16g/l酵母抽出物、5g/l NaCl、2.5g/l K2HPO4、100mg/lアンピシリン)中で一晩増殖させた。プラスミドDNAを、製造業者の指示に従ってQiagenミニプレップカラムで精製し、配列を自動配列決定により検証した。それぞれの変異した核酸及びアミノ酸配列を、α鎖については図3a及び4aに、β鎖については図3b及び4bに示す。
プロトコル1に記載のように作製した可溶性ジスルフィド連結A6 Tax TCR分子のα鎖及びβ鎖をコードする構築物を、新規な鎖間ジスルフィド結合の形成に必要なシステイン残基を含む膜固着A6 Tax TCRのα鎖及びβ鎖をコードする構築物の作製において、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)からのcDNAと共に使用する(含まれる方法の図解については図5を参照)。
るcDNAから、TRBV 6-5 TCRシグナルペプチド及びTRBV 6-5 TCR 可変ドメインに特異的な以下のプライマー対(Fwdプライマー及びRev プライマー):
α鎖及びβ鎖の核酸配列及びタンパク質配列を示す。
100μl反応ミックス用:
1.18MΩ品質のH2Oで100μlにする
2.50pmol順方向(Forward)プライマー
3.50pmol逆方向(Reverse)プライマー
4.2μl 10mM dNTP (dATP、dTTP、dCTP、dGTP 各10mM)
5.10μl 10×緩衝液(クローニング目的にはPfu緩衝液、診断PCRにはTaq緩衝液)
6.5単位の酵素(特定の適用に従ってPfu DNAポリメラーゼ又はTaqポリメラーゼ)
1.変性工程、ここでサンプルを94°に10分間加熱する
2.以下を含む多数回のサイクル(20〜40)
94°にて1分間の変性工程
45〜60°にて1分間のアニーリング工程(最適なアニーリング温度を確立する必要があれば、PCR-Iにおいて勾配ブロック(gradient block)を使用)
72〜73°にて5〜10分間の伸長工程
3.全ての産物が完全長であることを確実にするための72〜73°にて10分間の最終伸長工程
4.続けて4°の浸漬工程。
可溶性AH1.23 TCRのTCRα鎖及びTCRβ鎖をコードする合成遺伝子は、注文して製造することができる。このサービスを実施する多くの会社が存在する(例えば、GeneArt (Germany))。
図10a及び10bはそれぞれ、図9a及び9bのDNA配列から作製したAH-1.23 TCRα鎖及びβ鎖の細胞外アミノ酸配列を示す。
図9a及び9bに示されるDNA配列は、次いで、A6 TCRの対応する細胞外部分をコードするDNAに置換するような方法で、それぞれ図3a及び3bのDNA配列を含有する必要なベクター中にサブクローニングすることができる。
選択したベクター中に代替のTCRをコードするDNAを組み込むために、必要な全長TCRα鎖及びTCRβ鎖をコードする合成遺伝子(その定常ドメイン中の必要な導入システイン残基をコードするために変更された)は注文して製造することができる。このサービスを実施
する多くの会社が存在する(例えば、GeneArt (Germany))。このDNA配列は、選択したベクター中への作製した配列の連結を容易にする制限酵素認識配列を組み込んで作製することができる。
プロトコル6に従って作製した発現ベクターでの所望の細胞のトランスフェクションには、適切なベクターの選択が必要である:
当業者に自明であるように、一過性トランスフェクション法と安定トランスフェクション法との主たる違いは、ベクターの選択である。以下の表は、新規な鎖間ジスルフィド結合の形成に必要なシステイン残基を含有するTCRをコードするDNAでのT細胞の一過性トランスフェクション及び/又は安定トランスフェクションに適切な多くのベクターの要約を提供する:
選択したベクター中へTCR鎖をコードするDNAを所望の配向で挿入することを容易にするために、ベクター、及びTCR鎖をコードするDNAは、それぞれが異なる相補末端の同じ対を有するべきである。このことを達成するために、所望のレシピエントベクター、及びTCR鎖をコードするDNA配列は、異なる制限酵素の適切な同じ対で消化する。次いで、切断したDNA鎖と切断したベクターとを、Rapid DNA Ligationキット(Roche)を製造業者の指示に従って使用して連結する。
PBMCは、静脈血サンプルから、Leucosep(登録商標)チューブ(Greiner Bio-one, Germany)を製造業者の指示に従って使用して単離する。単離したPBMCを洗浄して直ぐに使用する。単離した新鮮なPBMCを10%自家ヒト血清/RPMI(Gibco BRL)中で2回洗浄する。最後に細胞をRPMI培地に再懸濁する。
T細胞亜集団は、PBMCからFACSにより、下記の表で必要なT細胞亜集団について該当する抗体の組合せ及び以下の手順を用いて単離する:
初代T細胞又はT細胞株/クローンを、Clay (1999) J. Immunol 163 507-513及びBunnel (1995) PNAS USA 92 7739に記載の方法に基づくT細胞形質導入法に従い、適切なレトロウイルスベクター(例えば、pLXSNレトロウイルス(BD ClonTech, UK))で形質導入する。
簡潔には、レトロウイルス上清を作製するために、PG1 3レトロウイルス産生細胞株を、プロトコル2で作製した、新規な鎖間ジスルフィド結合の形成に必要なシステイン残基を含む膜固着A6 Tax TCRのα鎖及びβ鎖をコードするDNAを含有するレトロウイルスベクター(pLXSN, BD Clontech, UK)で形質転換する。次いで、高力価クローンを、当業者に馴染み深い標準的な技法を使用して単離する(例えば、Miller(1991) J. Virol 65 2220を参照)。次いで、高力価クローンを80%コンフルーエントまで増殖させ、次いで上清を採取する。
次いで、T細胞を、マイクロタイターウェルプレートにおいて、8μg/mlポリブレン及び600IU/mlのIL-2を含有するレトロウイルス上清中に、1×106細胞/mlで再懸濁する。次いで、プレートを1000×gにて90分間遠心分離し、湿潤化5%CO2インキュベーターにおいて37℃にて一晩インキュベートする。この形質導入手順を2日後に繰り返す。次いで、Clay (1999) J. Immunol 163 507-513)に記載の形質導入手順を続け、そのことにより、インビトロ試験の準備が整ったトランスフェクトしたT細胞が提供される。
プロトコル8に記載のように改変したTCRを発現するようにT細胞をトランスフェクトした後、必要であれば、インビトロ評価又は治療的使用のために、これらT細胞を以下の方法を使用してインビトロで増殖して富化又は拡大した細胞集団を作製することができる。
ペプチド)でパルスした500,000の照射(33 Gy)自家APCを、10〜50U/mlのIL-2及び10%自家血清を含有するRPMI 1640緩衝液に加える。次に、5×106/mlの抗CD28抗体及び抗CD3抗体でコートしたClinimasビーズを細胞に加える。
染色のためのT細胞サンプルの作製
トランスフェクトしたT細胞を、FACS染色緩衝液(2% FCS/PBS、37℃)に再懸濁し、計数する。細胞をFACSチューブに等分し、37℃にて5〜10分間プレインキュベートした後に、染色する。
トランスフェクトしたT細胞を染色するために、WO 99/60120に記載の方法を使用してHLA-A2 Tax単量体を作製し、O'Callaghan (1999) Anal Biochem 266 9-15に記載の方法により、フィコエリトリン(PE)標識ストレプトアビジンを用いて四量体化する。
以下の蛍光標識した分子もまたコントロールとしてFACSアッセイで使用する:
FITC標識したイソタイプコントロール
PE標識した「無関係の」ペプチド-HLA-A2四量体
洗浄後、トランスフェクトしたT細胞を0.5mlのPBS中に再懸濁する。次いで、サンプル中に存在するT細胞集団を、フローサイトメトリにより分析する。
上記のHLA四量体FACs染色法は、所望の外因性TCRについての同族ペプチド-HLAの四量体を使用することにより、T細胞の表面上での任意の外因性TCRの発現レベルを評価するように適合させることができる。
当業者に自明のように、外因性TCRの評価のためには、このようなFACS法又は任意の他の適切な検出方法で利用することができる他の結合物質が存在する。以下の表は、この目的に適切な幾つかの抗体のまとめを提供する:
以下のアッセイを使用して、膜固着A6 Tax TCRを発現するようにトランスフェクトしたCTLがHLA-A*0201+標的細胞を特異的に溶解する能力を評価する。
実験ウェル:50μlのトランスフェクトしたCTL、50μlの培地、同族HLA-A2ペプチドでパルスした50μlの標的細胞
陰性コントロールウェル:50μlのトランスフェクトしたCTL(エフェクター細胞)、50μlの培地、無関係のHLA-A2ペプチドでパルスした50μlの標的細胞
バックグランドウェル:APC標的細胞を、最終濃度に希釈後に遠心沈降させ、50μlの上清を100μlの培地に添加する。
自発遊離ウェル:標的細胞単独(エフェクター細胞なし)+100μlの培地
最大遊離ウェル:自発遊離ウェル+15μlの10% Triton(Sigma T-9284)
5×106のPMBCを、AH1.23 TCRについて同族の1μMのペプチドでパルスし、次いでRPMI
1640培地で37℃、5%CO2にて14日間培養する。5×106のPMBCのコントロール群をペプチドでパルスすることなく、37℃、5%CO2にて14日間培養する。3日ごとに、両培養物に40単位/mlの組換えヒトIL-2を供給する。
1×105の新鮮な照射した(33Gy)自家PBMC、及び前述のプロトコルで記載した方法を用いてAH1.23 TCRでトランスフェクトした種々の量(0細胞、5×104細胞、1×105細胞、2×105細胞、5×105細胞)のT細胞。次いで、これら培養物をRPMI 1640培地中で3日間37℃、5%CO2にてインキュベートする。
パルスしていないPMBCで見られる組込みと比較して、予めペプチドパルスしたPBMCへのチミジン組込みの増加は、トランスフェクトしたCTLが細胞増殖のpMHC特異的なアップレギュレーションを引き起こしていることを示す。
新規な鎖間ジスルフィド結合の形成に必要なシステイン残基を含むTCRを発現するトランスフェクトしたT細胞を患者に注入するために、Haque (2002) Lancet 360 436-442に記載のような以下の方法を使用する。簡潔には、トランスフェクトしたT細胞を、10%の自家ヒト血清アルブミンを有するハンクス平衡化緩衝溶液(Sigma, UK)中で洗浄し、次いで20mlの同じ緩衝溶液中に再懸濁する。次いで、トランスフェクトしたT細胞を、治療を必要としている患者に、106細胞/kg体重の用量で15分間にわたってゆっくりと注入する。如何なる毒性効果も検出するように、続く4時間にわたって患者のバイタルサインを定期的に検査する。
Claims (10)
- 少なくとも1つのαβへテロ二量体T細胞レセプター(TCR)を提示し、TCRα鎖及びβ鎖の各々が膜貫通配列を含んでなり、該膜貫通配列はN末端で細胞外定常ドメイン配列に融合し、次に該細胞外定常ドメイン配列はN末端で可変領域配列に融合し、該TCRが膜貫通配列により膜に固着し、該TCRがα及びβの細胞外定常ドメイン残基間の、天然型TCRには存在しないジスルフィド結合を含んでなり、該ジスルフィド結合は
TRAC*01のエキソン1のThr48及びTRBC1*01又はTRBC2*01のエキソン1のSer57から置換されたシステイン残基間;又は
TRAC*01のエキソン1のThr45及びTRBC1*01又はTRBC2*01のエキソン1のSer77から置換されたシステイン残基間;又は
TRAC*01のエキソン1のTyr10及びTRBC1*01又はTRBC2*01のエキソン1のSer17から置換されたシステイン残基間;又は
TRAC*01のエキソン1のThr45及びTRBC1*01又はTRBC2*01のエキソン1のAsp59から置換されたシステイン残基間;又は
TRAC*01のエキソン1のSer15及びTRBC1*01又はTRBC2*01のエキソン1のGlu15から置換されたシステイン残基間にある、T細胞。 - 少なくとも、TCRα鎖及びβ鎖の可変領域の相補性決定領域以外の配列がヒトTCRα及びβの配列に対応する請求項1に記載のT細胞。
- 複数のTCRをディスプレイしている請求項1又は2に記載のT細胞。
- 前記TCRにおいて、天然型TCRに存在する鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基が非システイン残基で置換されている請求項1〜3のいずれか1項に記載の細胞。
- 前記TCRにおいて、天然型TCRβ鎖に存在する未対合のシステイン残基が存在しない請求項1〜4のいずれか1項に記載の細胞。
- 請求項1〜5のいずれか1項に規定されたTCRをコードする発現ベクターを有する宿主細胞を、該TCRの発現を引き起こす条件下でインキュベートすることを含んでなる請求項1〜5のいずれか1項に記載の細胞の取得方法。
- 標的細胞に特異的な請求項1〜5のいずれか1項に規定のTCRをコードする発現ベクターでの、患者から単離したT細胞集団のインビトロトランスフェクションを含んでなる請求項1〜5のいずれか1項に記載の複数の細胞を製造する方法。
- トランスフェクトした細胞のインビトロ増殖を更に含んでなる請求項7に記載の方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の複数のT細胞を医薬的に許容されるキャリアと共に含んでなる注入又は注射可能な医薬組成物。
- ガン、GVHD、感染、臓器拒絶、又は自己免疫疾患の治療用医薬の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の複数の細胞の使用。
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