JP7262403B2 - 新規の細胞タグの発現 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、2017年6月7日に出願された米国特許仮出願第62/516,639号明細書の利益を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットにおいて、電子的に提出され、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2018年5月30日に作成された前記ASCIIコピーは、50471_708_601_SL.txtと名付けられ、464,445バイトのサイズである。
本明細書で言及される、全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、参照により具体的かつ個別に組み込まれることが指し示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では、ポリペプチド構築物、これをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチド構築物およびポリヌクレオチドを保有し、かつ/または発現する操作細胞、ならびに操作細胞の活性を調節する方法が開示される。本明細書で記載される操作細胞は、サイトカイン、キメラ抗原受容体、およびT細胞受容体をコードし、かつ発現するように操作された免疫エフェクター細胞を含みうる。
シグナルペプチドは、新たに合成されるタンパク質またはポリペプチドのN末端に位置することが典型的なアミノ酸配列であって、タンパク質またはポリペプチドを、細胞表面へと方向付けるアミノ酸配列である。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、細胞膜へと挿入される(例えば、膜貫通ドメインを介して)ポリペプチドを、細胞表面へと方向付ける。一部の実施形態では、本明細書で記載されるポリペプチド構築物は、シグナルペプチドと共に合成されるが、次いで、成熟ポリペプチド構築物が、シグナルペプチドのアミノ酸配列を欠くように、翻訳後プロセシングされて、シグナルペプチドを切断する。他の実施形態では、シグナルペプチド配列は、切断されず、成熟ポリペプチド構築物内に残存する。
本明細書で記載されるポリペプチド構築物は、ポリペプチド構築物のドメインまたはその断片を、ポリペプチド構築物の、異なるドメインまたはその断片へと接続するペプチドリンカーを含みうる。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、ポリペプチド構築物の膜貫通ドメインを、ポリペプチド構築物の細胞表面ポリペプチド(例えば、天然ポリペプチドのトランケート型変異体)へと接続する。例えば、ポリペプチド構築物は、GSGリンカー(配列番号16)、SGSGリンカー(配列番号18)、(G4S)3リンカー(配列番号20)、(G4S)4リンカー(配列番号22)、および/またはホイットローリンカーを含むペプチドリンカーを含みうる。
本明細書で記載されるポリペプチド構築物は、細胞膜へと挿入されて、ポリペプチド構築物を、細胞表面にアンカリングしうる膜貫通ドメインを含みうる。本開示は、任意の公知もしくは未知の膜貫通ドメインまたはその断片のうちの1または複数を含むポリペプチド構築物を提示する。一部の実施形態では、ポリペプチド構築物の膜貫通ドメインは、1または複数の天然タンパク質に由来し、かつ/またはこれと相同な膜貫通ドメインを含みうる。一部の実施形態では、ポリペプチド構築物の膜貫通ドメインは、単一の天然タンパク質の膜貫通ドメインに対応するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチド構築物の膜貫通ドメインは、2つまたはこれを超える天然タンパク質に由来するアミノ酸配列を含む、キメラ膜貫通ドメインを含む。
本明細書で記載されるポリペプチド構築物は、膜貫通ドメインへと連結された細胞表面ポリペプチドを含みうる。ある特定の実施形態では、細胞表面ポリペプチドは、天然ポリペプチドのトランケート型変異体を含む。本明細書では、多種多様な天然ポリペプチドが、ポリペプチド構築物へと組み込まれるトランケート型変異体を産生する、前駆体または基質として提示される。各天然ポリペプチド前駆体は、本明細書で記載されるポリペプチド構築物における使用のための、多数の可能なトランケート型変異体をもたらすように、複数の異なるトランケーションにさらにかけることができる。
ベクター
本明細書で記載されるポリペプチド構築物は、ベクターを介して、操作細胞へと組み込まれた、1または複数のポリヌクレオチドによりコードされうる。本明細書では、「発現ベクター」または「ベクター」とは、細胞内のポリヌクレオチドの複製の自律的単位として挙動する(すなわち、それ自身の制御下における複製が可能である)か、または宿主細胞の染色体への挿入により複製が可能となる、任意の遺伝子エレメント、例えば、プラスミド、染色体、ウイルス、トランスポゾンであって、接合させたセグメントの複製および/または発現をもたらすように、それへと、別のポリヌクレオチドセグメントを接合させた遺伝子エレメントである。適切なベクターは、プラスミド、トランスポゾン、バクテリオファージ、およびコスミドを含むがこれらに限定されない。ベクターは、所望の宿主細胞中へのベクターのライゲーションまたは挿入を実施し、接合させたセグメントの発現を実施するのに必要なポリヌクレオチド配列を含有しうる。このような配列は、宿主生物に応じて異なり、転写を実施するプロモーター配列、転写を増加させるエンハンサー配列、リボソーム結合性部位の配列、および転写翻訳終結配列を含む。代替的に、発現ベクターは、ベクターの、宿主細胞のDNA配列へのライゲーションまたは組込みを伴わずに、その中でコードされる核酸配列の産物を、直接発現させることが可能でありうる。
本明細書で記載される方法および組成物に有用なポリヌクレオチドベクターは、「医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準」(GMP)に適合するベクターでありうる。例えば、GMPベクターは、非GMPベクターより純粋でありうる。場合によって、純度は、バイオバーデンにより測定することができる。例えば、バイオバーデンは、ベクター組成物中の、好気性細菌、嫌気性細菌、芽胞形成菌、真菌、またはこれらの組合せの存在または非存在でありうる。場合によって、純粋なベクターは、低内毒素または内毒素非含有でありうる。純度は、二本鎖プライマーウォーキングシーケンシングによってもまた測定することができる。プラスミドの同一性は、ベクターの純度を決定する源泉でありうる。本発明のGMPベクターは、非GMPベクターより、10%~99%純粋でありうる。GMPベクターは、バイオバーデン、内毒素、シーケンシング、またはこれらの組合せの存在により測定される通り、非GMPベクターより、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%純粋でありうる。
本明細書で開示されるポリヌクレオチドは、上記で記載したポリヌクレオチド構築物に加えて、またはこれと共に、1または複数のタンパク質をコードしうる。例えば、一部の実施形態では、ポリペプチド構築物は、キメラ抗原受容体(CAR)、T細胞受容体(TCR)、および/またはサイトカインへと連結することができる。
本明細書で記載される一部の実施形態は、細胞表面上で発現したキメラ受容体をコードする、ポリヌクレオチドを含む。一部の場合には、キメラ受容体は、抗原、例えば、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原などの腫瘍抗原の認識およびこれへの結合を可能とする抗原結合性領域を含む。一部の場合には、抗原結合性領域は、抗体または結合性断片、例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、F(ab’)3、scFv、sc(Fv)2、dsFv、ダイアボディー、ミニボディー、およびナノボディーまたはこれらの結合性断片を含む。場合によって、抗原結合性領域は、scFvを含む。場合によって、キメラ受容体は、scFv(例えば、キメラ抗原受容体(CAR))を含む。一部の場合には、キメラ抗原受容体は、パターン認識受容体を含む。他の場合には、キメラ受容体は、操作T細胞受容体(TCR)を含む。
一部の実施形態では、本明細書で記載されるポリペプチド構築物を発現する細胞はまた、1または複数のキメラ抗原受容体(CAR)も発現する。
CD19とは、免疫グロブリンスーパーファミリーの細胞表面糖タンパク質である。一部の場合には、CD19は、膵臓がん、肝臓がん、および前立腺がんなど、充実性腫瘍内で検出されている。
一部の実施形態では、本明細書で記載されるポリヌクレオチドによりコードされるキメラ受容体は、操作T細胞受容体を含む。T細胞受容体(TCR)は、T細胞の表面上で対合して、ヘテロ二量体の受容体を形成する、2つの鎖(αβまたはγδ)から構成される。一部の場合には、αβ TCRは、体内の大半のT細胞上で発現し、特異的MHC拘束抗原の認識に関与することが公知である。α鎖およびβ鎖の各々は、2つのドメイン:タンパク質を、細胞膜へとアンカリングし、CD3シグナル伝達装置の不変サブユニットと関連する定常ドメイン(C)と;相補性決定領域(CDR)と称する、6回ループを介して、抗原認識を付与する可変ドメイン(V)とから構成される。一部の場合には、各Vドメインは、3つのCDR、例えば、CDR3を超可変領域とする、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。これらのCDRは、主要組織適合性複合体によりコードされるタンパク質とそれに結合された抗原性ペプチド間で形成される複合体(pepMHC)(例えば、HLA-A複合体、HLA-B複合体、HLA-C複合体、HLA-DPA1複合体、HLA-DPB1複合体、HLA-DQA1複合体、HLA-DQB1複合体、HLA-DRA複合体、またはHLA-DRB1複合体)と相互作用する。一部の場合には、定常ドメインは、定常ドメインを、可変ドメインへと接続する接合領域をさらに含む。場合によって、ベータ鎖は、接合領域の一部を構成する、短い多様性領域をさらに含む。
本明細書では、ポリペプチドである細胞タグと、サイトカインまたはその変異体もしくは誘導体とをコードするポリヌクレオチド、ならびにこれらを組み込む方法およびシステムが提示される。サイトカインは、細胞シグナル伝達に関与する、約5~20kDaの間の低分子タンパク質の類型である。一部の実施形態では、サイトカインは、膜結合型の場合もあり、分泌型の場合もある。他の実施形態では、サイトカインは、細胞内サイトカインでありうる。一部の場合には、サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、または腫瘍壊死因子を含む。一部の実施形態では、ケモカインは、細胞の遊走を導く、化学誘引物質としての役割を果たし、4つのサブファミリー:CXC、CC、CX3C、およびXCへと分類される。非限定的な例示的ケモカインは、CCサブファミリー:CCL1、CCL2(MCP-1)、CCL3、CCL4、CCL5(RANTES)、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9(またはCCL10)、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、およびCCL28;CXCサブファミリー:CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、およびCXCL17;XCサブファミリー:XCL1およびXCL2;ならびにCX3CサブファミリーであるCX3CL1に由来するケモカインを含む。
また、本明細書で記載されるポリヌクレオチドおよびポリペプチドの発現および機能性を容易とする、リンカーおよびIRESエレメントを含む構築物も開示される。
本明細書で使用される「内部リボソーム進入部位(IRES)」という用語は、内部リボソーム進入部位を意味することが意図されうる。IRES配列を含むベクター内では、第1の遺伝子が、その独自の5’-UTRを伴う機構である、キャップ依存性のリボソーム走査により翻訳されうるのに対し、後続の遺伝子の翻訳は、リボソームの、IRESへの直接的な動員により、キャップ非依存的に達せられうる。IRES配列は、真核リボソームが結合し、5’キャップ末端に結合せずに、翻訳を開始することを可能としうる。IRES配列は、1つの転写物からの、複数の遺伝子の発現を可能としうる(Mountford and Smith 1995)。
一部の実施形態では、ポリヌクレオチドリンカーは、本明細書で記載されるポリヌクレオチド内で用いることができる。ポリヌクレオチドリンカーは、本明細書で記載されるポリヌクレオチドを含むベクターと適合性である末端構造を創出するように付加されうる、所望の制限部位を含有する、DNAの二本鎖セグメントでありうる。場合によって、ポリヌクレオチドリンカーは、本明細書で記載されるポリヌクレオチドを含むベクターを修飾するために有用でありうる。例えば、ポリヌクレオチドリンカーを含む、ベクターの修飾は、複数のクローニング部位の変化、またはポリヒスチジンテールの付加でありうる。ポリヌクレオチドリンカーはまた、平滑末端インサートDNAの末端を、制限酵素により切断され、粘着末端を伴うベクターへのクローニングに適応させるのに使用することもできる。ポリヌクレオチドリンカーの使用は、ベクターへの平滑末端ライゲーションより効率的な場合があり、後段の適用において、インサートを、ベクターから放出する方法をもたらしうる。場合によって、インサートは、治療適用に有用なポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列でありうる。
一部の実施形態では、本明細書で記載されるポリヌクレオチドおよびポリペプチドを、例えば、ウイルス送達系および非ウイルス送達系の構成的プロモーター(下記を参照されたい)を使用して構成的に発現させることができる。他の実施形態では、本明細書で提示されるポリペプチド構築物、ポリヌクレオチド、および方法を、遺伝子スイッチ系により実行することができる。「遺伝子スイッチ(gene switch)」という用語は、プロモーターと関連する応答エレメントの組合せを指し、例えば、1または複数のリガンドの存在下で、応答エレメントおよびプロモーターを組み込んだ遺伝子の発現をモジュレートする、EcRベースの系を指す。緊密に調節された誘導性遺伝子発現系または遺伝子スイッチは、遺伝子治療、細胞内の、大スケールのタンパク質の作製、細胞ベースのハイスループットのスクリーニングアッセイ、機能的なゲノミクス、ならびにトランスジェニック植物およびトランスジェニック動物における形質の調節など、多様な適用に有用である。このような誘導性遺伝子発現系は、リガンド誘導性異種遺伝子発現系を含みうる。
細胞タグとして、エフェクター細胞内で機能することが可能な、1または複数のポリペプチド構築物を発現するように改変されたエフェクター細胞が提供される。
本開示はまた、本明細書で記載される核酸を挿入したウイルスのベースの系などの送達系も提供する。代表的なウイルス発現ベクターは、アデノ随伴ウイルスベクター、アデノウイルスベースのベクター(例えば、Crucell,Inc.(Leiden、Netherlands)から市販されている、アデノウイルスベースのPer.C6系)、レンチウイルスベースのベクター(例えば、Life Technologies(Carlsbad、Calif.)製の、レンチウイルスベースのpLPI)、レトロウイルスベクター(例えば、pCFB-EGSHを付加したpFB-ERV)、およびヘルペスウイルスベースのベクターを含むがこれらに限定されない。ある実施形態では、ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。レンチウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクターは、トランス遺伝子の、娘細胞における、長期にわたる、安定的な組込みおよびその繁殖を可能とするので、長期にわたる遺伝子導入を達成するのに適するツールである。レンチウイルスベクターは、肝細胞などの非増殖性細胞に形質導入しうるという点で、マウス白血病ウイルスなど、がんレトロウイルスに由来するベクターに優る追加の利点を有する。レンチウイルスベクターはまた、低免疫原性という追加の利点も有する。さらなる実施形態では、ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルスベクターである。さらなる実施形態では、ウイルスベクターは、レトロウイルスベクターである。一般に、かつ、複数の実施形態では、適切なベクターは、少なくとも1つの生物において機能的な複製起点、プロモーター配列、好都合な制限エンドヌクレアーゼ部位、および1または複数の選択用マーカー(例えば、国際公開第01/96584号パンフレット、国際公開第01/29058号パンフレット、および米国特許第6,326,193号明細書)を含有する。
場合によって、本明細書で記載される細胞タグをコードするポリヌクレオチドはまた、DNA配列を、脊椎動物の染色体へと導入するための、合成DNAトランスポゾン系を指す、「Sleeping Beauty(SB)トランスポゾン系」など、非ウイルスベースの送達系を使用して、T細胞へと導入することもできる。SBトランスポゾン系の、一部の例示的な実施形態については、例えば、米国特許第6,489,458号明細書および同第8,227,432号明細書において記載されている。Sleeping Beautyトランスポゾン系は、Sleeping Beauty(SB)トランスポザーゼおよびSBトランスポゾンから構成される。複数の実施形態では、Sleeping Beautyトランスポゾン系は、SB11トランスポゾン系、SB100Xトランスポゾン系、またはSB110トランスポゾン系を含みうる。
ある特定の態様では、本明細書で記載される実施形態は、リダイレクトされた、抗原特異的免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞、またはNK T細胞)を作り出し、かつ/またはこれを拡大増殖させる方法であって、細胞に、ポリペプチド構築物をコードするDNA(またはRNA)構築物を含有する発現ベクターによりトランスフェクトし、次いで、任意選択で、細胞を、フィーダー細胞、組換え抗原、または受容体に対する抗体で刺激して、細胞を増殖させるステップを含む方法を含む。ある特定の態様では、CARまたはTCRを発現するように操作された細胞(または細胞集団)は、幹細胞、iPS細胞、免疫エフェクター細胞、またはこれらの細胞の前駆細胞である。
ある特定の実施形態では、本明細書で記載されるポリヌクレオチドおよびポリペプチドを含むT細胞は、任意選択で、一般に、例えば、米国特許第6,352,694号明細書;同第6,534,055号明細書;同第6,905,680号明細書;同第6,692,964号明細書;同第5,858,358号明細書;同第6,887,466号明細書;同第6,905,681号明細書;同第7,144,575号明細書;同第7,067,318号明細書;同第7,172,869号明細書;同第7,232,566号明細書;同第7,175,843号明細書;同第5,883,223号明細書;同第6,905,874号明細書;同第6,797,514号明細書;同第6,867,041号明細書;および米国特許出願公開第20060121005号明細書において記載されている方法を使用して、活性化し、拡大することができる。
本開示の一実施形態では、本明細書で記載される免疫エフェクター細胞を、POC(point-of-care)施設で改変する。場合によって、POC(point-of-care)施設は、処置を必要とする対象の近隣の病院または機関(例えば、医療機関)にある。対象は、アフェレーシスを受け、末梢血単核細胞(PBMC)またはPBMCの部分集団は、例えば、湿式分級またはFicoll分離により濃縮することができる。濃縮されたPBMCまたはPBMCの部分集団は、さらなる加工の前に、任意の適切な低温保存液中で低温保存することができる。1つの場合には、ヒト血清アルブミンを含有する緩衝液を使用して、湿式分級工程を実施する。T細胞などの免疫エフェクター細胞は、本明細書で記載される選択法により単離することができる。1つの場合には、T細胞についての選択法は、T細胞上のCD3およびCD8に特異的なビーズを含む。1つの場合には、ビーズは、常磁性ビーズでありうる。採取された免疫エフェクター細胞は、改変の前に、任意の適切な低温保存用溶液中で低温保存することができる。免疫エフェクター細胞は、輸注に先立ち、最大で24時間、36時間、48時間、72時間、または96時間にわたり融解させることができる。融解させた細胞は、改変の前に、細胞培養緩衝液、例えば、ウシ胎仔血清(FBS)を補充した細胞培養緩衝液(例えば、RPMI)、またはIL-2およびIL-21などのサイトカインを含む緩衝液に入れることができる。別の態様では、採取された免疫エフェクター細胞は、低温保存を必要とせずに、速やかに改変することができる。
一部の実施形態では、本明細書で記載されるポリヌクレオチドをコードする改変エフェクター細胞を、障害、例えば、がんまたは感染性疾患を有する対象へと投与する方法が開示される。場合によって、がんは、CD19、CD20、CD33、CD44、BCMA、CD123、EGFRvIII、α-葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP-2、EGP-40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL-13R-a2、KDR、EDB-F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC-1、MUC-16、MAGE-A1、h5T4、PSMA、TAG-72、またはVEGF-R2の発現と関連するがんである。
一部の実施形態では、ある量の改変エフェクター細胞を、それを必要とする対象へと投与するが、量は、サイトカインと関連する傷害作用を誘導する有効性および潜在的可能性に基づき決定する。場合によって、改変免疫エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変免疫エフェクター細胞約102~約109個を含む。場合によって、改変免疫エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変免疫エフェクター細胞約103~約109個を含む。場合によって、改変免疫エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変免疫エフェクター細胞約104~約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約105~約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約105~約108個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約105~約107個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約106~約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約106~約108個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約107~約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約105~約106個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約106~約107個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約107~約108個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約108~約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約109個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約108個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約107個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約106個を含む。場合によって、改変エフェクター細胞の量は、1kg当たりの改変エフェクター細胞約105個を含む。
一部の実施形態では、対象における投与のための、本明細書で開示されるポリヌクレオチドまたはポリペプチドを含む組成物が開示される。場合によって、本明細書では、本明細書で開示されるポリヌクレオチドまたはポリペプチドをコードし、任意選択で、サイトカインおよび/またはさらなる治療剤を含有する、改変エフェクター細胞組成物が開示される。一部の場合には、本明細書にはまた、エフェクター細胞を改変するための細胞タグを発現させるための、ポリペプチド構築物をコードするベクターも含まれる。
本明細書の、ある特定の実施形態では、本明細書で記載される、1または複数の方法による使用のためのキットおよび製品が開示される。このようなキットは、バイアル、試験管など、1または複数の容器であって、容器の各々が、本明細書で記載される方法において使用される個別のエレメントのうち1つを含む容器を受容するように区画化されたキャリングケース、パッケージ、または容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなど、様々な材料から形成されている。
本明細書で提示される実施形態に含まれる、ある特定の配列の代表的なリストを、下記に提示する。
トランケート型CD20(CD20t)ポリペプチド構築物の、細胞タグとしての発現および活性
HEK-293T細胞に、抗CD20抗体リツキシマブに対して、野生型CD20、トランケート型CD20細胞タグのほか、陽性対照をトランスフェクトした。発現は、リツキシマブを使用するフローサイトメトリーにより測定した。図1に示す通り、CD20トランケート型変異体であるCD20t1(配列番号109)は、リツキシマブにより検出する場合、変異体であるCD20t4(配列番号115)と比べて、ロバストな発現を呈した。これらのデータは、CD20内因性ポリペプチド内の特定のトランケーションのみが、細胞タグとしてのCD20tの使用に適合性でありうることを指し示す。
Jurkatレポーター細胞系を、CD20t1細胞タグを安定的に発現するように改変した。CD20t1の発現は、フローサイトメトリーを使用するリツキシマブ染色により確認した。CD20t1を発現するJurkat標的細胞を特異的に消失させるリツキシマブの能力は、in vitro細胞傷害アッセイにより測定した。図3は、リツキシマブにより誘導される、CD20t1発現細胞系に対するADCC活性を示す。これと比較して、抗EGFRセツキシマブによる処置は、ADCC活性に対する効果を及ぼさなかった。
トランケート型HER1(HER1t)ポリペプチド構築物の、細胞タグとしての発現
キメラ細胞タグの発現
新規のキメラ細胞タグは、HER1遺伝子のドメインIIIと、HER2遺伝子、HER3遺伝子、またはHER4遺伝子のドメインIVとを使用することにより作出した。HER1-ErBB4キメラ細胞タグを、ヒト初代細胞内で発現させた。HER1遺伝子のドメインIIIを、ErbB4遺伝子変異体であるJM-aまたはJM-bのドメインIV、およびErbB4遺伝子のTMドメインと遺伝子融合させて、キメラ細胞タグを作出した。GMCSFアルファシグナルペプチドを、シグナルペプチドとして用いて、キメラ細胞タグを、細胞表面へと方向付けた。HER1-ErbB4細胞タグ(配列番号101に対応するトランケート型EGFR-ErbB4(JM-a)、および配列番号105に対応するトランケート型EGFR-ErbB4(JM-b))を、pCDNA3.1ベクター骨格内に対照HER1t細胞タグと共にクローニングし、電気穿孔により、初代ヒトPBMCへとトランスフェクトした。HER1-ErbB4細胞タグの発現は、抗HER1特異的抗体であるセツキシマブを使用するフローサイトメトリーにより、CD3+T細胞内で確認した。図4Dに示す通り、形質導入T細胞は、トランスフェクション後において、高レベルのキメラ細胞タグを発現した。アイソタイプ抗体染色ならびに非トランスフェクトモック細胞は、セツキシマブ染色の、細胞タグに対する特異性を示した。
多様なトランケート型細胞タグを、図4Aに示す概略図内に描示される通りに構築した。トランケート型HER1t変異体(配列番号57に対応するHER1t1、配列番号59に対応するHER1t2、配列番号61に対応するHER1t3、配列番号63に対応するHER1t4、配列番号65に対応するHER1t5、配列番号67に対応するHER1t6、および配列番号69に対応するHER1t7)を、HER1t対照細胞タグと共に、pCDNA3.1ベクター骨格内にクローニングして、発現について調べた。電気穿孔により、初代ヒトPBMCにおいて、これらの発現ベクターをトランスフェクトした。トランケート型細胞タグの発現は、抗HER1特異的抗体であるセツキシマブを使用するフローサイトメトリーにより、CD3+T細胞内で確認した。図4Eに示す通り、T細胞は、トランスフェクション後において、高レベルの細胞タグを発現した。アイソタイプ抗体染色ならびに非トランスフェクトモック細胞は、セツキシマブ染色の、細胞タグに対する特異性を示した。
SUP-T1細胞系を、HER1t1(SUP-T1/HER1t1)を発現するように遺伝子改変した。SUP-T1/HER1t1細胞系を、フローサイトメトリーにより測定される、高レベルまたは低レベルのHER1t1発現について、FACSにより分取した。トランケート型HER1t細胞タグの発現は、ウェスタンブロット解析により、SUP-T1/HER1t1(高)細胞系内およびSUP-T1/HER1t1(低)細胞系内で確認した。抗HER1抗体であるセツキシマブを、SUP-T1/CAR/HER1t1細胞系抽出物または対照(JurkatandA431)細胞系抽出物と共にインキュベートして、抗体が、HER1に由来する細胞タグタンパク質に結合することを可能とした。次いで、プロテインA/G共役アガロースビーズを使用して、抗体/抗原複合体を沈殿させた。次いで、この試料を、抗HER1抗体を使用するウェスタンブロット解析のために、SDS-PAGEにより分離した。図8に示すウェスタンブロットは、SUPT1/HER1t1細胞系内のHER1t1の発現を確認する。HER1t1の強度は、SUP-T1/HER1t1(低)細胞系内で、SUP-T1/HER1t1(高)細胞系と比較して低度である。全長HER1は、A431陽性対照細胞系内で検出した。非改変Jurkat細胞系内では、HER1の発現が検出されなかった。図8:レーン1:IP抗体のみ;レーン2:Jurkat細胞のみ;レーン3:SUPT1/HER1t1(高レベルのHER1t1);レーン4:SUPT1/HER1t1(低レベルのHER1t1);レーン5:全長HER1を発現するA431細胞;レーン6:マーカーである。太字矢印は、全長HER1を指すレーン5を除くレーンにおいて、セツキシマブにより沈殿したタンパク質を指示する。
抗HER1抗体による、トランケート型HER1t細胞タグを発現する細胞に対するADCCおよびCDC
NK細胞系を使用して、ADCCアッセイにおける、HER1t1細胞タグの機能性を評価した。親NK細胞系を、CD16受容体の変異体を発現させて、ADCCを誘導するように改変した。CD16+NK細胞系を、CARと、HER1t1細胞タグとを共発現するように、さらに改変した。親NK細胞系、CD16+NK細胞系、およびCD16+/CAR+/HER1t1+NK細胞系を、抗HER1セツキシマブ、またはNK細胞上のCD52に結合することが可能な、陽性対照のアレムツズマブの存在下で、ADCCについて解析した。図6に示す通り、CD16への抗体の結合は、エフェクター機能を誘導するので、予測される通り、NK細胞が、CD16を発現する場合に限り、ADCCは観察された。さらに、これらの細胞が、HER1t細胞タグを発現するのであれ、発現しないのであれ、CD16を発現する限りにおいて、アレムツズマブは、NK細胞に対するADCCを誘導することが可能であった。これに対し、セツキシマブは、HER1t1およびCD16の両方を発現する場合に限り、ADCCを誘導したので、特異性が確認された。
次世代キルスイッチ/細胞タグ構築物は、ADCCおよびCDCを増強する
図10は、トランケート型細胞タグを含む、第1世代ポリペプチド構築物のデザインと、次世代ポリペプチド構築物のデザインとを比較する概略図である。第1世代トランケート型細胞タグ(上)は、任意選択のペプチドリンカーにより接続されたトランケート型変異体と、非二量体化膜貫通ドメイン(TM)とを含む。次世代トランケート型細胞タグ(下パネル)は、細胞表面上で多量体化することが可能な細胞タグを作出する多量体化ドメインを含む。図10の下パネルで描示される例は、細胞表面上で、細胞タグの二量体を誘導する、ホモ二量体化が可能な膜貫通ドメイン(TM-A)を用いる。細胞表面ポリペプチドのホモ二量体化が示されているが、細胞を、異なる細胞表面ポリペプチドを有するポリペプチド構築物を共発現するように操作する場合は、細胞表面におけるヘテロ二量体の形成もまた可能である。第1世代ポリペプチド構築物および次世代ポリペプチド構築物のいずれにおいても、抗トランケート型変異体抗体または別の結合性ドメインは、トランケート型変異体を認識し、これに結合する。このような次世代構築物のために、細胞表面ポリペプチドの二量体化は、第1世代構築物の場合を超えて、アビディティーを増大させ、抗体の結合により誘導されるシグナル伝達効果を増幅しうるほか、多量体細胞タグを使用する細胞の精製および分取を改善しうる。
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
少なくともHER1ドメインIIIまたはその断片と、トランケート型HER1ドメインIVとからなるトランケート型非免疫原性HER1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、前記HER1ポリペプチドが、抗HER1抗体に結合し、
前記HER1ポリペプチドが、操作細胞内で発現される、
ポリヌクレオチド。
[2]
前記トランケート型HER1ドメインIVが、前記HER1ドメインIVのうちの、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%のトランケーションを含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
[3]
前記トランケート型HER1ドメインIVが、配列番号203、204、205、206、207、208、および209に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
[4]
前記トランケート型HER1ドメインIVが、配列番号203、204、205、206、207、208、および209に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項3に記載のポリヌクレオチド。
[5]
前記HER1ドメインIIIまたはその断片が、配列番号200に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。[6]
前記HER1ドメインIIIが、配列番号200に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
[7]
CD28膜貫通ドメインと、前記HER1ポリペプチドを、前記CD28膜貫通ドメインへと共役するためのペプチドリンカーとをさらにコードする、請求項1から6のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[8]
配列番号57に示される配列を含むポリペプチド配列を含むポリペプチド構築物をコードする、請求項7に記載のポリヌクレオチド。
[9]
前記抗HER1抗体が、リツキシマブ、セツキシマブ、フツキシマブ、デパツキシズマブ、イムガツズマブ、ラプリツキシマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブのうちの少なくとも1つを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[10]
抗CD20抗体に結合するトランケート型非免疫原性CD20ポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドであって、
前記トランケート型非免疫原性CD20ポリペプチドが、内因性受容体に結合しない、ポリヌクレオチド。
[11]
前記CD20ポリペプチドが、配列番号109に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項10に記載のポリヌクレオチド。
[12]
前記CD20ポリペプチドが、配列番号109の配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項10に記載のポリヌクレオチド。
[13]
前記CD20ポリペプチドが、天然CD20の、少なくとも50%、60%、70%、80%、または90%の結合効率で、前記抗CD20抗体に結合する、請求項10から12のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[14]
前記抗CD20抗体が、リツキシマブ、トシツモマブ、ベルツズマブ、アフツズマブ、ブロンツベトマブ、およびオビヌツズマブのうちの少なくとも1つを含む、請求項13に記載のポリヌクレオチド。
[15]
抗CD52抗体に結合するトランケート型非免疫原性CD52ポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドであって、
前記トランケート型非免疫原性CD52ポリペプチドが、内因性受容体に結合せず、
前記非免疫原性CD52ポリペプチドが、操作細胞内で発現される、
ポリヌクレオチド。
[16]
前記CD52ポリペプチドが、配列番号143に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項15に記載のポリヌクレオチド。
[17]
前記CD52ポリペプチドが、配列番号143に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項16に記載のポリヌクレオチド。
[18]
少なくとも1つの異種遺伝子をコードする、少なくとも1つの配列をさらに含む細胞内で発現される、請求項10から17のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[19]
前記少なくとも1つの異種遺伝子が、誘導性プロモーターによりモジュレートされる、請求項18に記載のポリヌクレオチド。
[20]
前記少なくとも1つの異種遺伝子が、キメラ抗原受容体(CAR)、T細胞受容体(TCR)、およびサイトカインのうちの少なくとも1つを含む、請求項18に記載のポリヌクレオチド。
[21]
前記少なくとも1つの異種遺伝子が、CARを含み、前記CARが、CD19、CD33、BCMA、CD44、α-葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP-2、EGP-40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL-13R-a2、KDR、EDB-F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC-1、MUC-16、MAGE-A1、h5T4、PSMA、TAG-72、EGFRvIII、CD123、およびVEGF-R2のうちの少なくとも1つに結合する、請求項20に記載のポリヌクレオチド。
[22]
前記少なくとも1つの異種遺伝子が、サイトカインを含む、請求項18から20のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[23]
前記サイトカインが、IL-15、IL-2、IL-12、IL-21、およびIL-15とIL-IL-15Rαとの融合体のうちの少なくとも1つを含む、請求項22に記載のポリヌクレオチド。
[24]
前記サイトカインが、分泌形態である、請求項23に記載のポリヌクレオチド。
[25]
前記サイトカインが、膜結合形態である、請求項23に記載のポリヌクレオチド。
[26]
請求項10から25のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
[27]
レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項26に記載のベクター。
[28]
前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項27に記載のベクター。
[29]
ゲノム編集により、操作細胞へと組み込まれる、請求項10から25のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[30]
前記ゲノム編集が、少なくとも部位特異的セリンリコンビナーゼ系の使用を含む、請求項29に記載のポリヌクレオチド。
[31]
請求項10から25および29から30のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む操作細胞。
[32]
T細胞またはNK細胞である、請求項31に記載の操作細胞。
[33]
細胞表面ポリペプチドと、膜貫通二量体化ドメインと
を含むポリペプチド構築物であって、
前記膜貫通二量体化ドメインが、前記細胞表面ポリペプチドの二量体化を誘導し、
前記細胞表面ポリペプチドが、所定の抗体またはその変異体もしくは断片に結合する、ポリペプチド構築物。
[34]
前記細胞表面ポリペプチドが、HER1ポリペプチド、LNGFRポリペプチド、CD20ポリペプチド、またはCD52ポリペプチドのうちの少なくとも1つを含む、請求項33に記載のポリペプチド構築物。
[35]
前記細胞表面ポリペプチドが、HER1ポリペプチドを含み、前記HER1ポリペプチドが、配列番号211、212、213、214、215、216、または217に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項34に記載のポリペプチド構築物。
[36]
前記HER1ポリペプチドが、配列番号211、212、213、214、215、216、または217に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項35に記載のポリペプチド構築物。
[37]
前記細胞表面ポリペプチドが、CD20ポリペプチドを含み、前記CD20ポリペプチドが、配列番号218、配列番号219、または配列番号220に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項34に記載のポリペプチド構築物。
[38]
前記CD20ポリペプチドが、配列番号218、配列番号219、または配列番号220に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項37に記載のポリペプチド構築物。
[39]
前記細胞表面ポリペプチドが、LNGFRポリペプチドを含み、前記LNGFRポリペプチドが、配列番号156、配列番号158、または配列番号160に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項34に記載のポリペプチド構築物。
[40]
前記細胞表面ポリペプチドが、LNGFRポリペプチドを含み、前記LNGFRポリペプチドが、配列番号156、配列番号158、または配列番号160に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項34に記載のポリペプチド構築物。
[41]
前記細胞表面ポリペプチドが、内因性受容体に結合しない、請求項33から40のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[42]
前記膜貫通二量体化ドメインが、相補的な二量体化ドメインと共に、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成しうる、請求項33から41のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[43]
前記膜貫通二量体化ドメインが、少なくとも1つのシステイン残基を含む、請求項33から42のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[44]
前記膜貫通二量体化ドメインが、グリコホリンA膜貫通ドメインまたはその断片もしくは変異体、グリコホリンA-インテグリンβ3キメラ膜貫通ドメインまたはその断片もしくは変異体、またはCD3ゼータ膜貫通ドメインを含む、請求項33から43のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[45]
前記細胞表面ポリペプチドが、少なくともHER1ポリペプチドを含む、請求項44に記載のポリペプチド構築物。
[46]
操作細胞内で発現される、請求項33から45のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[47]
前記操作細胞が、動物細胞である、請求項46に記載のポリペプチド構築物。
[48]
前記動物細胞が、ヒト細胞である、請求項47に記載のポリペプチド構築物。
[49]
前記ヒト細胞が、T細胞またはNK細胞である、請求項48に記載のポリペプチド構築物。
[50]
前記操作細胞が、Sleeping Beautyトランスポザーゼをさらに含む、請求項46から49のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[51]
前記操作細胞が、少なくとも1つの、さらなる外因性ポリペプチドをさらに発現する、請求項46から50のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[52]
前記操作細胞が、少なくとも1つの、外因性受容体ポリペプチドまたはその断片をさらに発現する、請求項46から50のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[53]
前記操作細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)、T細胞受容体(TCR)、およびサイトカインのうちの少なくとも1つをさらに発現する、請求項46から50のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[54]
前記操作細胞が、少なくとも1つのCARをさらに発現し、前記CARが、CD19、CD33、BCMA、CD44、α-葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP-2、EGP-40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL-13R-a2、KDR、EDB-F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC-1、MUC-16、MAGE-A1、h5T4、PSMA、TAG-72、EGFRvIII、CD123、およびVEGF-R2のうちの少なくとも1つに結合する、請求項53に記載のポリペプチド構築物。
[55]
前記操作細胞が、少なくとも1つの組換えサイトカインをさらに発現する、請求項52から53のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[56]
前記組換えサイトカインが、IL-15、mbIL-15、IL-2、IL-12、またはIL-21である、請求項55に記載のポリペプチド構築物。
[57]
ゲノム編集により、前記操作細胞へと組み込まれたポリヌクレオチドによりコードされる、請求項46から56のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[58]
前記ゲノム編集が、少なくとも部位特異的セリンリコンビナーゼ系の使用を含む、請求項57に記載のポリペプチド構築物。
[59]
前記細胞表面ポリペプチドを、前記膜貫通二量体化ドメインと融合させるリンカーを含む、請求項33から58のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[60]
請求項33から59のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物を含む、ポリペプチドのホモ二量体またはヘテロ二量体。
[61]
膜貫通二量体化ドメインと融合させた非免疫原性細胞表面ポリペプチド
を含むポリペプチド構築物をコードするポリヌクレオチドであって、前記膜貫通二量体化ドメインが、前記細胞表面ポリペプチドの二量体化を誘導する、
ポリヌクレオチド。
[62]
前記細胞表面ポリペプチドが、内因性受容体に結合しない、請求項61に記載のポリヌクレオチド。
[63]
前記細胞表面ポリペプチドが、任意の内因性シグナル伝達機能またはトラフィッキング機能を含有しない、請求項61に記載のポリヌクレオチド。
[64]
少なくとも1つの異種遺伝子をコードする、少なくとも1つの配列をさらに含む細胞内で発現された、請求項61から63のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[65]
前記少なくとも1つの異種遺伝子が、誘導性プロモーターによりモジュレートされる、請求項64に記載のポリヌクレオチド。
[66]
前記少なくとも1つの異種遺伝子が、キメラ抗原受容体(CAR)、T細胞受容体(TCR)、およびサイトカインのうちの少なくとも1つを含む、請求項64に記載のポリヌクレオチド。
[67]
前記少なくとも1つの異種遺伝子が、前記CARを含み、前記CARが、CD19、CD33、BCMA、CD44、α-葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP-2、EGP-40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL-13R-a2、KDR、EDB-F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC-1、MUC-16、MAGE-A1、h5T4、PSMA、TAG-72、EGFRvIII、CD123、およびVEGF-R2のうちの少なくとも1つに結合する、請求項66に記載のポリヌクレオチド。
[68]
前記少なくとも1つの異種遺伝子が、サイトカインを含む、請求項66から67のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[69]
前記サイトカインが、IL-15、IL-2、IL-12、IL-21、およびIL-15とIL-IL-15Rαとの融合体のうちの少なくとも1つを含む、請求項68に記載のポリヌクレオチド。
[70]
前記サイトカインが、分泌形態である、請求項68に記載のポリヌクレオチド。
[71]
前記サイトカインが、膜結合形態である、請求項68に記載のポリヌクレオチド。
[72]
2A、GSG-2A、GSGリンカー(配列番号16)、SGSGリンカー(配列番号18)、フューリンリンク変異体、およびそれらの誘導体を含むポリペプチドリンカーをコードする、少なくとも1つの配列を含む、請求項61から71のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[73]
前記2Aリンカーが、p2Aリンカー、T2Aリンカー、F2Aリンカー、またはE2Aリンカーである、請求項72に記載のポリヌクレオチド。
[74]
前記ポリペプチド構築物が、細胞を濃縮するか、細胞を選択するか、または前記細胞表面ポリペプチドを発現する細胞における細胞死を誘導するタグとして作用する、請求項61から73のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[75]
前記細胞表面ポリペプチドが、HER1ポリペプチド、LNGFRポリペプチド、CD20ポリペプチド、およびCD52ポリペプチドのうちの少なくとも1つを含む、請求項61から74のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[76]
前記膜貫通二量体化ドメインが、グリコホリンA膜貫通ドメインまたはその断片もしくは変異体、グリコホリンA-インテグリンβ3キメラ膜貫通ドメインまたはその断片もしくは変異体、またはCD3ゼータ膜貫通ドメインを含む、請求項61から75のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[77]
請求項61から76のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
[78]
レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項77に記載のベクター。
[79]
前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項78に記載のベクター。
[80]
ゲノム編集により、操作細胞へと組み込まれる、請求項61から76のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
[81]
前記ゲノム編集が、少なくとも部位特異的セリンリコンビナーゼ系の使用を含む、請求項80に記載のポリヌクレオチド。
[82]
対象における遺伝子操作細胞の活性を調節する方法であって、
前記対象へ、膜貫通二量体化ドメインと融合させた細胞表面ポリペプチドを含むポリペプチド構築物をコードする、ある量の遺伝子操作細胞を提供するステップであって、前記膜貫通二量体化ドメインが、前記細胞表面ポリペプチドの二量体化を誘導し、前記細胞表面ポリペプチドが、所定の結合パートナーまたはその変異体もしくは断片に結合する、ステップと;
前記遺伝子操作細胞に結合し、それにより、前記遺伝子操作細胞の活性を調節するのに十分な量で、前記対象へ、前記所定の結合パートナーを提供するステップと
を含む方法。
[83]
前記細胞表面ポリペプチドが、非免疫原性ポリペプチドである、請求項82に記載の方法。
[84]
前記細胞表面ポリペプチドが、HER1ポリペプチド、LNGFRポリペプチド、CD20ポリペプチド、およびCD52ポリペプチドのうちの少なくとも1つを含む、請求項82から83のいずれか一項に記載の方法。
[85]
前記細胞表面ポリペプチドが、内因性受容体に結合しない、請求項82から84のいずれか一項に記載の方法。
[86]
前記膜貫通二量体化ドメインが、相補的な二量体化ドメインと共に、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成しうる、請求項82から85のいずれか一項に記載の方法。
[87]
前記膜貫通二量体化ドメインが、少なくとも1つのシステイン残基を含む、請求項82から85のいずれか一項に記載の方法。
[88]
前記膜貫通二量体化ドメインが、グリコホリンA膜貫通ドメインまたはその断片もしくは変異体、グリコホリンA-インテグリンβ3キメラ膜貫通ドメインまたはその断片もしくは変異体、またはCD3ゼータ膜貫通ドメインを含む、請求項82から85のいずれか一項に記載の方法。
[89]
前記結合パートナーが、抗体、またはその細胞表面ポリペプチド結合性領域を含む、請求項82から88のいずれか一項に記載の方法。
[90]
前記抗体が、モノクローナル抗体、scFv、scFab、ダイアボディー、およびラクダ科動物抗体のうちの少なくとも1つを含む、請求項89に記載の方法。
[91]
前記抗体が、リツキシマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ、パニツムマブ、およびネシツムマブのうちの少なくとも1つを含む、請求項89に記載の方法。
[92]
前記遺伝子操作細胞が、T細胞およびNK細胞のうちの少なくとも1つを含む、請求項82から91のいずれか一項に記載の方法。
[93]
前記遺伝子操作細胞のうちの少なくとも1つが、少なくとも1つの、さらなる外因性ポリペプチドをさらに発現する、請求項82から92のいずれか一項に記載の方法。
[94]
前記遺伝子操作細胞のうちの少なくとも1つが、キメラ抗原受容体(CAR)、T細胞受容体(TCR)、およびサイトカインのうちの少なくとも1つをさらに発現する、請求項82から92のいずれか一項に記載の方法。
[95]
前記遺伝子操作細胞のうちの少なくとも1つが、少なくとも1つのCARをさらに発現し、前記CARが、CD19、CD33、BCMA、CD44、α-葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP-2、EGP-40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL-13R-a2、KDR、EDB-F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC-1、MUC-16、MAGE-A1、h5T4、PSMA、TAG-72、EGFRvIII、CD123、およびVEGF-R2のうちの少なくとも1つに結合する、請求項94に記載の方法。
[96]
前記遺伝子操作細胞のうちの少なくとも1つが、少なくとも1つの組換えサイトカインをさらに発現する、請求項94に記載の方法。
[97]
前記組換えサイトカインが、IL-15、mbIL-15、IL-2、IL-12、およびIL-21のうちの少なくとも1つを含む、請求項96に記載の方法。
[98]
前記所定の結合パートナーを、サイトカインストームまたは全身性炎症性応答と関連する、少なくとも1つの症状の軽減を引き起こすのに十分な量で提供する、請求項82から97のいずれか一項に記載の方法。
[99]
前記所定の結合パートナーを、腫瘍溶解症候群と関連する、少なくとも1つの症状の軽減を引き起こすのに十分な量で提供する、請求項82から98のいずれか一項に記載の方法。
[100]
前記ポリペプチド構築物が、ゲノム編集により、前記操作細胞へと組み込まれたポリヌクレオチドによりコードされる、請求項82から99のいずれか一項に記載の方法。
[101]
前記ゲノム編集が、少なくとも部位特異的セリンリコンビナーゼ系の使用を含む、請求項100に記載の方法。
[102]
請求項1~25、29~30、61~76、および80~81のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド。
[103]
がんを処置する方法であって、対象へ、有効量の、請求項1~25、29~30、61~76、および80~81のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む操作細胞を投与するステップを含む方法。
[104]
前記操作細胞上で発現させたポリペプチドへの結合が可能な、少なくとも1つの結合パートナーを投与するステップをさらに含む、請求項103に記載の方法。
[105]
前記結合パートナーが、抗体である、請求項104に記載の方法。
[106]
対象における遺伝子操作細胞の活性を調節する方法であって、
前記対象へ、第1のトランケート型非免疫原性ポリペプチドと、第2のトランケート型非免疫原性ポリペプチドとを含むキメラポリペプチドである細胞表面ポリペプチドを含むポリペプチド構築物をコードする、ある量の遺伝子操作細胞を提供するステップであって、前記細胞表面ポリペプチドが、少なくとも1つの所定の結合パートナーまたはその変異体もしくは断片に結合する、ステップと;
前記遺伝子操作細胞に結合し、それにより、前記遺伝子操作細胞の活性を調節するのに十分な量で、前記対象へ、前記所定の結合パートナーを提供するステップと
を含む方法。
[107]
前記第1のトランケート型非免疫原性ポリペプチドが、EGFRファミリーのメンバーの断片または誘導体を含む、請求項106に記載の方法。
[108]
前記第2のトランケート型非免疫原性ポリペプチドが、EGFRファミリーのメンバーの断片または誘導体を含む、請求項106または107に記載の方法。
[109]
前記第1のトランケート型非免疫原性ポリペプチドが、HER1ポリペプチドを含む、請求項106から108のいずれか一項に記載の方法。
[110]
前記HER1ポリペプチドが、配列番号211、212、213、214、215、216、または217に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項109に記載の方法。
[111]
前記HER1ポリペプチドが、配列番号211、212、213、214、215、216、または217に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項110に記載の方法。
[112]
前記HER1ポリペプチドが、配列番号211に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項111に記載の方法。
[113]
前記第2のトランケート型非免疫原性ポリペプチドが、HER2ポリペプチド、ErbB3ポリペプチド、またはErbB4ポリペプチドを含む、請求項109から112のいずれか一項に記載の方法。
[114]
前記ポリペプチド構築物が、配列番号89、配列番号93、配列番号97、配列番号101、または配列番号105に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項113に記載の方法。
[115]
前記少なくとも1つの所定の結合パートナーが、前記HER1ポリペプチドに結合する、請求項109に記載の方法。
[116]
前記少なくとも1つの所定の結合パートナーが、リツキシマブ、セツキシマブ、フツキシマブ、デパツキシズマブ、イムガツズマブ、ラプリツキシマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブのうちの少なくとも1つを含む、請求項115に記載の方法。
[117]
前記少なくとも1つの所定の結合パートナーが、前記第2のトランケート型非免疫原性ポリペプチドに結合する、第2の所定の結合パートナーをさらに含む、請求項116に記載の方法。
[118]
前記第2のトランケート型非免疫原性ポリペプチドが、HER2ポリペプチドであり、前記第2の所定の結合パートナーが、ペルツズマブである、請求項117に記載の方法。
[119]
前記ポリペプチド構築物が、シグナルペプチドをさらに含む、請求項106に記載の方法。
[120]
前記ポリペプチド構築物が、膜貫通ドメインをさらに含む、請求項106に記載の方法。
[121]
前記膜貫通ドメインが、膜貫通二量体化ドメインを含む、請求項120に記載の方法。
[122]
前記膜貫通二量体化ドメインが、グリコホリンA膜貫通ドメイン、グリコホリンA-インテグリンβ3キメラ膜貫通ドメイン、またはCD3ゼータ膜貫通ドメインを含む、請求項121に記載の方法。
[123]
前記膜貫通二量体化ドメインが、配列番号26、配列番号28、配列番号30、または配列番号32に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項121に記載の方法。
[124]
前記膜貫通二量体化ドメインが、配列番号26、配列番号28、配列番号30、または配列番号32に示されるポリペプチド配列を含む、請求項123に記載の方法。
[125]
前記第1のトランケート型非免疫原性ポリペプチドが、CD20ポリペプチドを含む、請求項106に記載の方法。
[126]
前記CD20ポリペプチドが、配列番号218、配列番号219、または配列番号220に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項125に記載の方法。
[127]
前記CD20ポリペプチドが、配列番号218、配列番号219、または配列番号220に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項126に記載の方法。
[128]
前記少なくとも1つの所定の結合パートナーが、リツキシマブ、トシツモマブ、ベルツズマブ、アフツズマブ、ブロンツベトマブ、およびオビヌツズマブのうちの少なくとも1つを含む、請求項125から127のいずれか一項に記載の方法。
[129]
HER1ドメインIIIと、トランケート型HER1ドメインIVとからなるトランケート型非免疫原性HER1ポリペプチドであって、抗HER1抗体に結合するHER1ポリペプチドと;
CD28膜貫通ドメインと;
前記HER1ポリペプチドを、前記CD28膜貫通ドメインへと共役するためのペプチドリンカーと
を含むポリペプチド構築物であって、
操作細胞内で発現される、
ポリペプチド構築物。
[130]
前記HER1ドメインIIIが、配列番号200に示される配列を含むポリペプチド配列を含み、前記HER1ドメインIVが、配列番号203に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項129に記載のポリペプチド構築物。
[131]
前記CD28膜貫通ドメインが、配列番号36に示される配列を含むポリペプチド配列を含み、前記ペプチドリンカーが、G4Sペプチドリンカー(配列番号221)を含む、請求項130に記載のポリペプチド構築物。
[132]
前記G4Sペプチドリンカー(配列番号221)が、配列番号22に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項131に記載のポリペプチド構築物。
[133]
配列番号57に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項132に記載のポリペプチド構築物。
[134]
前記抗HER1抗体が、リツキシマブ、セツキシマブ、フツキシマブ、デパツキシズマブ、イムガツズマブ、ラプリツキシマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブのうちの少なくとも1つを含む、請求項129から133のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
[135]
抗CD20抗体に結合するトランケート型非免疫原性CD20ポリペプチド
を含むポリペプチド構築物であって、
操作細胞内で発現されるポリペプチド構築物。
[136]
配列番号109に示される配列に対する、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または99.5%の同一性を有する、請求項135に記載のポリペプチド構築物。
[137]
配列番号109に示される配列を含むポリペプチド配列を含む、請求項136に記載のポリペプチド構築物。
[138]
前記抗CD20抗体が、リツキシマブ、トシツモマブ、ベルツズマブ、アフツズマブ、ブロンツベトマブ、およびオビヌツズマブのうちの少なくとも1つを含む、請求項135から137のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
Claims (27)
- (a)配列番号200の配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むHER1ドメインIII;および配列番号203~209のいずれか一つの配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むトランケート型HER1ドメインIVを含むトランケート型非免疫原性HER1ポリペプチド;
(b)配列番号218~220のいずれか一つの配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むトランケート型非免疫原性CD20ポリペプチド;
(c)配列番号143の配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むトランケート型非免疫原性CD52ポリペプチド;または
(d)配列番号156、158および160のいずれか一つの配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むトランケート型非免疫原性LNGFRポリペプチド
からなる、細胞表面ポリペプチド。 - 配列番号200の配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むHER1ドメインIII;および配列番号203~209のいずれか一つの配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むトランケート型HER1ドメインIV:を含むトランケート型非免疫原性HER1ポリペプチドからなる、請求項1に記載の細胞表面ポリペプチド。
- 前記HER1ドメインIIIが、配列番号200の配列に対する、少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含み;かつ、前記トランケート型HER1ドメインIVが、配列番号203~209のいずれか一つの配列に対する、少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の細胞表面ポリペプチド。
- 配列番号109の配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むトランケート型非免疫原性CD20ポリペプチドからなる、請求項1に記載の細胞表面ポリペプチド。
- 配列番号143の配列に対する、少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含むトランケート型非免疫原性CD52ポリペプチドからなる、請求項1に記載の細胞表面ポリペプチド。
- 配列番号211~217のいずれか1つのアミノ酸配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するトランケート型非免疫原性HER1ポリペプチドからなる、請求項1に記載の細胞表面ポリペプチド。
- 配列番号218~220のいずれか1つのアミノ酸配列に対する、少なくとも95%の同一性を有するトランケート型非免疫原性CD20ポリペプチドからなる、請求項1に記載の細胞表面ポリペプチド。
- 配列番号156、158および160のいずれか1つのアミノ酸配列に対する、少なくとも95%の同一性を有するトランケート型非免疫原性LNGFRポリペプチドからなる、請求項1に記載の細胞表面ポリペプチド。
- (a)請求項1~8のいずれか1項に記載の細胞表面ポリペプチド;及び(b)グリコホリンA膜貫通ドメインまたはその機能的断片もしくは変異体;グリコホリンA-インテグリンβ3キメラ膜貫通ドメインまたはその機能的断片もしくは変異体;CD3ゼータ膜貫通ドメイン;または非HER1膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む、ポリペプチド構築物。
- 非HER1膜貫通ドメインを含む、請求項9に記載のポリペプチド構築物。
- 前記細胞表面ポリペプチドを前記膜貫通ドメインに連結するペプチドリンカーを含む、請求項9に記載のポリペプチド構築物。
- (a)前記細胞表面ポリペプチドが、HER1ドメインIIIとトランケート型HER1ドメインIVとからなるトランケート型非免疫原性HER1ポリペプチドであり、ここで、前記トランケート型非免疫原性HER1ポリペプチドは抗HER1抗体に結合する;かつ
(b)前記膜貫通ドメインがCD28膜貫通またはその機能的断片もしくは変異体である;
請求項11に記載のポリペプチド構築物。 - 配列番号57の配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項9に記載のポリペプチド構築物。
- 請求項9に記載のポリペプチド構築物をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項14に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項14に記載のポリヌクレオチドを含む操作細胞。
- IL-15またはその機能的断片もしくは変異体;およびIL-15Rαまたはその機能的断片もしくは変異体を含有するポリペプチドをさらに含む、請求項16に記載の操作細胞。
- キメラ抗原受容体またはT細胞受容体をさらに含む、請求項16に記載の操作細胞。
- キメラ抗原受容体をさらに含む、請求項16に記載の操作細胞。
- 前記キメラ抗原受容体が、CD19、CD33、BCMA、CD44、α-葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP-2、EGP-40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL-13R-a2、KDR、EDB-F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC-1、MUC-16、MAGE-A1、h5T4、PSMA、TAG-72、EGFRvIII、CD123、および/またはVEGF-R2に結合する、請求項19に記載の操作細胞。
- T細胞またはナチュラルキラー細胞である、請求項16に記載の操作細胞。
- 請求項18に記載の操作細胞を含む、がんを処置するための組成物。
- 投与される対象の体重1kg当たり104~109細胞の量で操作細胞を含む、請求項22に記載の組成物。
- 投与される対象の体重1kg当たり104~107細胞の量で操作細胞を含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記がんが、CD19、CD33、BCMA、CD44、α-葉酸受容体、CAIX、CD30、ROR1、CEA、EGP-2、EGP-40、HER2、HER3、葉酸結合性タンパク質、GD2、GD3、IL-13R-a2、KDR、EDB-F、メソテリン、CD22、EGFR、MUC-1、MUC-16、MAGE-A1、h5T4、PSMA、TAG-72、EGFRvIII、CD123、および/またはVEGF-R2の発現と関連する、請求項22に記載の組成物。
- 前記がんが、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、原発不明がん(CUP)、食道がん、眼がん、卵管がん、消化器がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、髄芽腫、黒色腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、上皮小体疾患、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、甲状腺がん、子宮がん、膣がんまたは外陰がんである、請求項22に記載の組成物。
- 配列番号178の配列に対する、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドをさらに含む、請求項16に記載の操作細胞。
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