JP2021528048A - Cd19指向性キメラ抗原受容体および免疫療法におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願62/814,180(2019年3月5日出願)、62/895,910(2019年9月4日出願)および62/932,165(2019年11月7日出願)に基づく優先権を主張し、この各々の内容全体を、引用により本明細書に包含させる。
ここに提供する方法および組成物のある実施態様は、CD19指向性受容体に関する。ある実施態様において、受容体はキメラである。ある実施態様は、免疫療法において該キメラ受容体を使用する方法に関する。
種々の癌に関するおよび癌細胞が有するどのような特徴がその細胞と健常細胞を特に区別するのに使用できるかのさらなる知識が得られつつあり、癌細胞のこの示差的特徴を利用する治療剤が開発下にある。操作された免疫細胞を用いる免疫療法は、癌処置の一つの試みである。
本出願は、これと同時に提出された次のASCIIテキストファイルに含まれる配列表を引用することにより本出願中に取り込む:ファイル名:NKT033WO_ST25.txt;2020年2月8日作成、434KBサイズ。
罹患または損傷細胞を特異的に同定し、反応する特定のターゲティングおよび/またはエフェクター分子を発現するように免疫細胞が操作された免疫療法は、疾患処置の新しい技術的進歩を体現する。これは、全細胞が影響を受け、望ましい結果は患者の生存に十分な健常細胞の維持である化学療法などの多くの伝統的なアプローチとは逆に、少なくとも一部、罹患または損傷細胞を特異的に標的化する能力により、有望な進歩をもたらす。免疫療法のひとつアプローチは、目的の異常細胞の標的化認識および破壊を達成するための、免疫細胞によるキメラ受容体の組み換え発現である。
いくつかの実施態様において、細胞外抗CD19結合部分(ここで、抗CD19結合部分は一本鎖フラグメント可変(scFv)の可変重(VH)ドメインおよびscFvの可変軽(VL)ドメインを含む)、ヒンジ、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(ここで、細胞内シグナル伝達ドメインは、OX40サブドメイン、CD3ゼータサブドメインを含む)を含む、CD19指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドが提供される。
ここに提供する方法および組成物のある実施態様は、CD19指向性キメラ受容体に関する。ある実施態様において、該受容体は、ここに記載するとおり細胞で発現される。ある実施態様は、免疫療法における該組成物または細胞を使用する方法に関する。
ここに提供する方法および組成物のある実施態様は、免疫細胞などの細胞に関する。例えば、免疫細胞は、ここに記載するとおり、CD19指向性キメラ受容体などのキメラ受容体を含むように操作されるまたは該キメラ受容体をコードする核酸を含むように操作されることができる。
いくつかの実施態様において、免疫系細胞は、腫瘍細胞などの標的細胞に対する細胞毒性効果が増強されるように、操作される。例えば、免疫系細胞は、ここに記載するCD19指向性キメラ受容体を含むように操作され得る。いくつかの実施態様において、白血球細胞または白血球が、それらの生来の機能が異常細胞の増殖および感染性疾患から体を防御することであるため、使用される。ヒト免疫系で特定の役割を果たす多様なタイプの白血球があり、それ故ここに開示する細胞操作の好ましい出発点である。白血球は顆粒球および無顆粒球を含む(それぞれ細胞質に顆粒が存在するまたは存在しない)。顆粒球は好塩基球、好酸球、好中球および肥満細胞を含む。無顆粒球はリンパ球および単球を含む。下記のようなまたは本明細書の他の場所に記載する細胞を、CD19指向性キメラ受容体などのキメラ受容体またはキメラ受容体をコードする核酸を含むように操作するおよび/または膜結合インターロイキン15(mbIL15)共刺激ドメインを共発現するように操作することができる。
単球は白血球のサブタイプである。単球はマクロファージおよび骨髄細胞系譜樹状細胞に分化し得る。単球は適応免疫系と関係し、食作用、抗原提示およびサイトカイン産生の主機能を果たす。食作用は、細胞物質または細胞全体の取り込みと、続く貪食細胞物質の消化および破壊の過程である。いくつかの実施態様において、単球は、ここに開示する、1個以上のさらなる操作された細胞と共に使用される。ここに記載する方法および組成物の実施態様の一部は、CD19指向性キメラ受容体またはCD19指向性キメラ受容体をコードする核酸を含む単球に関する。ここに開示する方法および組成物のいくつかの実施態様は、CD19指向性キメラ受容体および膜結合インターロイキン15(mbIL15)共刺激ドメインを発現するよう操作された単球に関する。
白血球の他の主要なサブタイプであるリンパ球は、T細胞(細胞介在、細胞毒性適応免疫)、ナチュラルキラー細胞(細胞介在、細胞毒性自然免疫)およびB細胞(液性、抗体駆動適応免疫)を含む。B細胞は、ここに開示するいくつかの実施態様により操作されるが、いくつかの実施態様はまた操作されたT細胞または操作されたNK細胞に関する(T細胞およびNK細胞の混合物がある実施態様において使用される)。ここに記載する方法および組成物の実施態様の一部は、CD19指向性キメラ受容体またはCD19指向性キメラ受容体をコードする核酸を含むリンパ球に関する。ここに開示する方法および組成物のいくつかの実施態様は、CD19指向性キメラ受容体および膜結合インターロイキン15(mbIL15)共刺激ドメインを発現するよう操作されたリンパ球に関する。
T細胞は、細胞表面のT細胞受容体の存在に基づき、他のリンパ球サブタイプ(例えば、B細胞またはNK細胞)と区別可能である。T細胞は、エフェクターT細胞、ヘルパーT細胞、細胞毒性T細胞、記憶T細胞、制御性T細胞、ナチュラルキラーT細胞、粘膜関連インバリアントT細胞およびガンマデルタT細胞を含む種々の異なるサブタイプに分けられ得る。ある実施態様において、T細胞の特定のサブタイプが操作される。ある実施態様において、T細胞サブタイプの混合プールが操作される。ある実施態様において、ここに開示する細胞毒性受容体複合体を発現するよう操作されるT細胞のタイプは特に選択されない。いくつかの実施態様において、サイトカイン刺激の使用などの特定の技術を使用して、特異的マーカープロファイルを有するT細胞の拡大/採取増大をする。例えば、いくつかの実施態様において、あるヒトT細胞、例えばCD4+ T細胞、CD8+ T細胞の活性化は、刺激分子としてのCD3および/またはCD28の使用により達成される。いくつかの実施態様において、ここに記載する細胞毒性受容体複合体および/またはホーミング部分を発現する治療有効量のT細胞を投与することを含む、癌または感染性疾患を処置または予防する方法が提供される。いくつかの実施態様において、操作されたT細胞は自己細胞であるが、ある実施態様において、T細胞は同種細胞である。ここに記載する方法および組成物の実施態様の一部は、CD19指向性キメラ受容体またはCD19指向性キメラ受容体をコードする核酸を含むT細胞に関する。ここに開示する方法および組成物のいくつかの実施態様は、CD19指向性キメラ受容体および膜結合インターロイキン15(mbIL15)共刺激ドメインを発現するよう操作されたT細胞に関する。
いくつかの実施態様において、ここに記載する細胞毒性受容体複合体および/またはホーミング部分を発現する治療有効量のナチュラルキラー(NK)細胞を投与することを含む、癌または感染性疾患を処置または予防する方法が提供される。いくつかの実施態様において、操作されたNK細胞は自己細胞であるが、ある実施態様において、NK細胞は同種細胞である。いくつかの実施態様において、NK細胞は、NK細胞の潜在的天然細胞毒性が比較的高いため、好ましい。いくつかの実施態様において、ここに開示する操作された細胞が、NK細胞の細胞毒性活性のさらなる上方制御をでき、標的細胞(例えば、腫瘍または他の罹患細胞)に対する活性をさらに効果的にする点で、予想外に有益である。ここに記載する方法および組成物の実施態様の一部は、CD19指向性キメラ受容体またはCD19指向性キメラ受容体をコードする核酸を含むNKに関する。ここに開示する方法および組成物のいくつかの実施態様は、CD19指向性キメラ受容体および膜結合インターロイキン15(mbIL15)共刺激ドメインを発現するよう操作されたNK細胞に関する。
ある実施態様において、造血幹細胞(HSC)は、ここに開示する免疫療法の方法で使用される。いくつかの実施態様において、細胞は、ホーミング部分および/または細胞毒性受容体複合体を発現するよう操作される。HSCは、いくつかの実施態様において、例えば、癌を寛解させるように戦うために、標的化抗癌エフェクター細胞の持続した供給源をもたらす、長期血液細胞産生のための生着能力を利用するために使用される。いくつかの実施態様において、この進行中の産生は、例えば、腫瘍微小環境による他の細胞型のアネルギーまたは疲弊を相殺することを助ける。いくつかの実施態様において、同種HSCが使用されるが、ある実施態様において、自己HSCが使用される。いくつかの実施態様において、HSCは、ここに開示する1個以上のさらなる操作された細胞型と組み合わせて使用される。ここに記載する方法および組成物の実施態様の一部は、CD19指向性キメラ受容体またはCD19指向性キメラ受容体をコードする核酸を含む、造血幹細胞などの幹細胞に関する。ここに開示する方法および組成物のいくつかの実施態様は、CD19指向性キメラ受容体および膜結合インターロイキン15(mbIL15)共刺激ドメインを発現するよう操作された、造血幹細胞などの幹細胞に関する。
ここに記載する組成物および方法のある実施態様は、細胞外ドメインを含む、CD19指向性キメラ受容体などのキメラ受容体に関する。ある実施態様において、細胞外ドメインは、ここに記載する腫瘍結合ドメイン(抗原結合タンパク質または抗原結合ドメインとも称する)を含む。ある実施態様において、抗原結合ドメインは、抗体、抗体フラグメント、scFv、Fv、Fab、(Fab’)2、単一ドメイン抗体(SDAB)、vHまたはvLドメイン、ラクダ類VHHドメインまたはDARPINなどの非免疫グロブリン足場、アフィボディ、アフィリン、アドネクチン、アフィチン、レペボディ、フィノマー、アルファボディ、アビマー、アトリマー、センチリン、プロネクチン、アンチカリン、クニッツドメイン、アルマジロリピートタンパク質、自己抗原、受容体またはリガンドの野生型または非野生型配列に由来するまたはそれを含む。ある実施態様において、腫瘍結合ドメインは、1を超える抗原結合ドメインを含む。ある実施態様において、抗原結合ドメインは、直接的にまたは所望により存在するリンカーを介して、TCRドメイン(例えばTCR−アルファ、TCR−ベータl、TCR−ベータ2、プレTCR−アルファ、プレTCR−アルファ−Del48、TCR−ガンマまたはTCR−デルタの定常鎖)のNH2末端に操作可能に結合される。
いくつかの実施態様において、抗原結合タンパク質が提供される。ここで使用する用語「抗原結合タンパク質」は、その通常の意味を与えられるべきであり、抗原に結合する抗原結合フラグメントおよび、所望により、抗原結合フラグメントが、該抗原結合タンパク質の抗原への結合を促進する配座をとることを可能とする、足場またはフレームワーク部分を含む、タンパク質を含むべきでもある。ある実施態様において、抗原は癌抗原(例えば、CD19)またはそのフラグメントである。ある実施態様において、抗原結合フラグメントは、該抗原に結合する抗体からの少なくとも1つのCDRを含む。ある実施態様において、抗原結合フラグメントは、該抗原に結合する抗体の重鎖または抗原に結合する抗体の軽鎖からの全3個のCDRを含む。なおさらなる実施態様において、抗原結合フラグメントは、該抗原に結合する抗体からの全6個のCDRを含む(重鎖から3個および軽鎖から3個)。いくつかの実施態様において、抗原結合フラグメントは、該抗原に結合する抗体からの1個、2個、3個、4個、5個または6個のCDRを含み、いくつかの実施態様において、CDRは重鎖および/または軽鎖CDRのあらゆる組み合わせであり得る。ある実施態様において、抗原結合フラグメントは抗体フラグメントである。
いくつかの実施態様において、操作されたNK細胞などの免疫細胞が、腫瘍細胞を認識し、かつ破壊する能力について利用される。例えば、操作されたNK細胞は、CD19指向性キメラ受容体または該キメラ受容体をコードする核酸を含み得る。NK細胞は、細胞表面に阻害性受容体および活性化受容体両者を発現する。阻害性受容体は、健常細胞表面に発現される自己分子に結合し(そうして「自己」細胞に対する免疫応答を予防する)、一方活性化受容体は、腫瘍細胞などの異常細胞に発現されるリガンドに結合する。阻害性受容体および活性化受容体の活性化のバランスが活性化受容体に傾いたとき、NK細胞活性化が起こり、標的(例えば、腫瘍)細胞が溶解される。
ここに記載する組成物および方法のある実施態様は、細胞毒性シグナル伝達複合体を含む、CD19指向性キメラ受容体などのキメラ受容体に関する。ここに記載するとおり、いくつかの実施態様によると、提供される細胞毒性受容体複合体は、細胞外ドメインの標的細胞表面のリガンドへの結合により、細胞毒性シグナル伝達カスケードを開始する1個以上の膜貫通および/または細胞内ドメインを含む。ここに開示するある実施態様は、腫瘍ターゲティングドメイン(またはCD19指向性ドメイン)が細胞毒性シグナル伝達複合体に結合した、キメラ抗原受容体構築物に関する。
ここに記載する組成物および方法のある実施態様は、膜貫通ドメインを含むCD19指向性キメラ受容体などのキメラ受容体に関する。ある実施態様は、NKG2Dからの膜貫通ドメインまたは他の膜貫通タンパク質を含む。膜貫通ドメインが用いられるいくつかの実施態様において、用いられる膜貫通タンパク質の一部は、その通常の膜貫通ドメインの少なくとも一部を保持する。
ここに記載する組成物および方法のある実施態様は、共刺激ドメインを含むCD19指向性キメラ受容体などのキメラ受容体に関する。種々の膜貫通ドメインおよびシグナル伝達ドメイン(および膜貫通/シグナル伝達ドメイン組み合わせ)に加えて、いくつかの実施態様において、さらなる共活性化分子が提供され得る。これらは、例えば、免疫細胞の活性をさらに増強するある分子であり得る。サイトカインが使用され得るある実施態様において。例えば、非限定的例としてIL−2および/またはIL−15などのあるインターロイキンが使用される。ある実施態様において、治療のための免疫細胞は、このような分子を分泌型として発現するよう操作される。さらなる実施態様において、このような共刺激ドメインは、膜結合である、自己分泌刺激分子(または送達された隣接細胞の傍分泌刺激因子として)として作用するように、操作される。いくつかの実施態様において、NK細胞は、膜結合インターロイキン15(mbIL15)を発現するように操作される。このような実施態様において、NKにおけるmbIL15発現は、NK細胞の増殖および/または寿命延長を増強することにより、操作されたNK細胞の細胞毒性効果を増強する。いくつかの実施態様において、mbIL15は配列番号11の核酸配列を有する。いくつかの実施態様において、mbIL15は、配列番号11の配列と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%相同を有するように切断または修飾されていてよい。いくつかの実施態様において、mbIL15は、配列番号12のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、mbIL15は切断または修飾され、配列番号12の配列を有するmbIL15と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%相同である。
ここに記載する組成物および方法のある実施態様は、シグナル伝達ドメインを含むCD19指向性キメラ受容体などのキメラ受容体に関する。例えば、ここに開示するいくつかの実施態様により操作された免疫細胞は、CD3 T細胞受容体複合体の少なくとも1つのサブユニット(またはそのフラグメント)を含む。いくつかの実施態様において、シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータサブユニットを含む。いくつかの実施態様において、CD3ゼータは、配列番号7の核酸配列によりコードされる。いくつかの実施態様において、CD3ゼータは、配列番号7の配列を有するCD3ゼータと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%相同であるように、切断または修飾され得る。いくつかの実施態様において、CD3ゼータドメインは、配列番号8のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、CD3ゼータドメインは、切断または修飾され、配列番号8の配列を有するCD3ゼータドメインと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%相同である。
ここに記載する組成物および方法のある実施態様は、細胞毒性受容体複合体または細胞毒性受容体複合体構築物を含む、CD19指向性キメラ受容体などのキメラ受容体に関する。上記と同様、多様な細胞毒性受容体複合体(細胞毒性受容体とも称する)がここで提供される。T細胞および/またはNK細胞などの免疫細胞におけるこれら複合体の発現は、癌細胞などの特定の標的細胞のターゲティングおよび破壊を可能とする。このような細胞毒性受容体複合体の非限定的例を、下にさらに詳述する。
いくつかの実施態様において、キメラ抗原受容体の一般的構造を有する、多様な細胞毒性受容体複合体(細胞毒性受容体とも称する)がここで提供される。図1A、1Bおよび2は、癌細胞表面に発現される腫瘍抗原または腫瘍関連抗原に結合し、該キメラ抗原受容体を発現する操作された細胞を活性化する、抗CD19部分を含む構築物の非限定的略図を模式的に記載する。図に示されるとおり、キメラ受容体のいくつかの実施態様は、抗CD19部分、CD8aヒンジドメイン、Ig4 SHドメイン(またはヒンジ)、CD8a膜貫通ドメイン、CD28膜貫通ドメイン、OX40ドメイン、4−1BBドメイン、CD28ドメイン、CD3ζ ITAMドメインまたはサブドメイン、CD3ゼータドメイン、NKp80ドメイン、CD16 ICドメイン、2A開裂部位および膜結合IL−15ドメインを含む(しかし、上記のとおり、いくつかの実施態様において、可溶性IL−15が使用される)。いくつかの実施態様において、結合および活性化機能は、別々のドメインにより実施されるよう、操作される。いくつかの実施態様は、1を超える抗CD19部分または他の結合因子/活性化部分を有する複合体に関する。ある実施態様において、結合因子/活性化部分は、CD19以外に、ここに記載する癌標的などの他のマーカーを標的とする。いくつかの実施態様において、キメラ抗原受容体構築物の一般的構造は、ヒンジおよび/または膜貫通ドメインを含む。ある実施態様において、これらは単一ドメインにより満たされまたは、いくつかの実施態様において、複数のサブドメインが使用され得る。受容体複合体は、さらに、ホーミング部分の標的細胞への結合後シグナルを伝達し、最終的に標的細胞に対する細胞毒性効果に至る、シグナル伝達ドメインをさらに含む。いくつかの実施態様において、複合体は、さらに、いくつかの実施態様において、シグナル伝達ドメインの機能を増強するよう、相乗的に作用する、共刺激ドメインを含む。T細胞および/またはNK細胞などの免疫細胞におけるこれら複合体の発現は、CD19を発現する癌細胞などの特定の標的細胞のターゲティングおよび破壊を可能とする。一部このような受容体複合体は、標的細胞表面のCD19に結合し、該操作された細胞を活性化させる、抗CD19部分またはCD19結合部分を含む細胞外ドメインを含む。CD3ゼータITAMサブドメインは、シグナル伝達ドメインと協調して作用し得る。IL−15ドメイン、例えば、mbIL−15ドメインは、共刺激ドメインとして作用し得る。IL−15ドメイン、例えばmbIL−15ドメインは、それを発現する免疫細胞(例えば、NK細胞またはT細胞)を、特に標的腫瘍細胞に対して効果的とする。mbIL−15ドメインなどのIL−15ドメインは、いくつかの実施態様によって、別の構築物でコードされ得る。さらに、要素の各々は、1個以上の別の構築物でコードされ得る。ある実施態様において、細胞毒性受容体またはCD19指向性受容体は、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%または前記パーセンテージの何れか二つにより定義される範囲で配列番号34の配列と同一であるアミノ酸配列を含む。
ある実施態様は、CD19指向性キメラ受容体などのキメラ受容体を含む細胞または免疫細胞で癌を処置、軽減、阻止または予防する方法に関する。ある実施態様において、方法は癌の処置または予防を含む。ある実施態様において、方法は、治療有効量のここに記載するCD19指向性キメラ受容体を発現する免疫細胞を投与することを含む。このように処置され得る癌のタイプの例をここに記載する。
さらにここに提供されるのは、対象にここに記載するとおり細胞毒性受容体複合体を発現するよう操作された免疫細胞(例えばNK細胞および/またはT細胞)を含む組成物を投与することを含む、癌を有する対象を処置する方法である。例えば、ここに記載する組成物および方法のある実施態様は、癌患者処置のための、CD19指向性キメラ受容体の使用またはCD19指向性キメラ受容体を発現する細胞の使用に関する。癌の処置のためのこのように操作された免疫細胞の使用も提供される。
ここに記載する組成物および方法のある実施態様は、癌を有する対象へのCD19指向性キメラ受容体などのキメラ受容体を含む免疫細胞の投与に関する。ここで提供される種々の実施態様は、次の非限定的例示的癌の処置または予防を含む。癌の例は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌腫、カポジ肉腫、リンパ腫、消化器癌、虫垂癌、中枢神経系癌、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍(星状細胞腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫を含むが、これらに限定されない)、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、結腸癌、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、腺管癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、腎細胞癌、白血病、口腔癌、鼻咽頭癌、肝臓癌、肺癌(非小細胞肺癌、(NSCLC)および小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない)、膵臓癌、腸癌、リンパ腫、黒色腫、眼癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、下垂体癌、子宮癌および膣癌を含むが、これらに限定されない。
ここに記載する組成物および方法のある実施態様は、癌抗原を標的とするキメラ受容体を含む免疫細胞に関する。標的抗原の非限定的例は、CD5、CD19;CD123;CD22;CD30;CD171;CS1(CD2サブセット1、CRACC、SLAMF7、CD319および19A24とも称する);C型レクチン様分子−1(CLL−1またはCLECL1);CD33;上皮細胞増殖因子受容体バリアントIII(EGFRviii);ガングリオシドG2(GD2);ガングリオシドGD3(aNeu5Ac(2−8)aNeu5Ac(2−3)bDGalp(l−4)bDGlcp(l−l)Cer);TNF受容体ファミリーメンバーB細胞成熟(BCMA);Tn抗原((Tn Ag)または(GalNAca−Ser/Thr));前立腺特異的膜抗原(PSMA);受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1);Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3);腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72);CD38;CD44v6;急性白血病またはリンパ腫で発現されるが、造血前駆細胞で発現されないグリコシル化CD43エピトープ、非造血癌で発現されるグリコシル化CD43エピトープ、癌胎児性抗原(CEA);上皮性細胞接着分子(EPCAM);B7H3(CD276);KIT(CD117);インターロイキン−13受容体サブユニットアルファ−2(IL−13Ra2またはCD213A2);メソテリン;インターロイキン11受容体アルファ(IL−llRa);前立腺幹細胞抗原(PSCA);プロテアーゼセリン21(テスティシンまたはPRSS21);血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGFR2);ルイス(Y)抗原;CD24;血小板由来増殖因子受容体ベータ(PDGFR−ベータ);ステージ特異的胚抗原−4(SSEA−4);CD20;葉酸受容体アルファ(FRaまたはFR1);葉酸受容体ベータ(FRb);受容体チロシン−タンパク質キナーゼERBB2(Her2/neu);ムチン1、細胞表面関連(MUC1);上皮細胞増殖因子受容体(EGFR);神経細胞接着分子(NCAM);プロスターゼ;前立腺酸ホスファターゼ(PAP);伸長因子2変異(ELF2M);エフリンB2;線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP);インシュリン様増殖因子1受容体(IGF−I受容体)、炭酸脱水酵素IX(CAIX);プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータタイプ、9(LMP2);糖タンパク質100(gp100);易切断領域(BCR)およびアベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ1(Abl)からなる癌遺伝子融合タンパク質(bcr−abl);チロシナーゼ;エフリンタイプA受容体2(EphA2);シアリルルイス接着分子(sLe);ガングリオシドGM3(aNeu5Ac(2−3)bDClalp(l−4)bDGlcp(l−l)Cer);トランスグルタミナーゼ5(TGS5);高分子量黒色腫関連抗原(HMWMAA);o−アセチル−GD2ガングリオシド(OAcGD2);腫瘍内皮マーカー1(TEM1/CD248);腫瘍内皮マーカー7関連(TEM7R);クローディン6(CLDN6);甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR);Gタンパク質共役受容体クラスC群5、メンバーD(GPRC5D);染色体Xオープンリーディングフレーム61(CXORF61);CD97;CD179a;未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);ポリシアル酸;胎盤特異的1(PLAC1);globoHグリコセラミドのヘキササッカライド部分(GloboH);乳腺分化抗原(NY−BR−1);ウロプラキン2(UPK2);A型肝炎ウイルス細胞受容体1(HAVCR1);アドレナリン受容体ベータ3(ADRB3);パネキシン3(PANX3);Gタンパク質共役受容体20(GPR20);リンパ球抗原6複合体、座位K9(LY6K);嗅覚受容体51E2(または51E2);TCRガンマ代替リーディングフレームタンパク質(TARP);ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1);癌/精巣抗原1(NY−ES0−1);癌/精巣抗原2(LAGE−la);黒色腫関連抗原1(MAGE−A1);ETS転座−バリアント遺伝子6、染色体12pに位置(ETV6−AML);精子タンパク質17(SPA17);X抗原ファミリー、メンバー1A(XAGE1);アンギオポエチン結合細胞表面受容体2(Tie 2);黒色腫癌精巣抗原−1(MAD−CT−1);黒色腫癌精巣抗原−2(MAD−CT−2);Fos関連抗原1;腫瘍タンパク質p53(p53);p53変異体;プロステイン;サバイビン;テロメラーゼ;前立腺癌腫瘍抗原−1(PCT A−lまたはガレクチン8)、T細胞1により認識される黒色腫抗原(MelanAまたはMARTI);ラット肉腫(Ras)変異体;ヒトテロメラーゼ;逆転写酵素(hTERT);肉腫転座ブレークポイント;アポトーシスの黒色腫阻害因子(ML−IAP);ERG(膜貫通プロテアーゼ、セリン2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子);N−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼV(NA17);ペアードボックスタンパク質Pax−3(PAX3);アンドロゲン受容体;サイクリンBl;v−mycトリ骨髄嚢腫ウイルス癌遺伝子神経芽腫由来ホモログ(MYCN);RasホモログファミリーメンバーC(RhoC);チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP−2);シトクロムP450 IB 1(CYPIB 1);CCCTC結合因子(亜鉛フィンガータンパク質)様(BORISまたはBrother of the Regulator of Imprinted Sites)、T細胞3により認識される扁平上皮細胞癌腫抗原(SART3);ペアードボックスタンパク質Pax−5(PAX5);プロアクロシン結合タンパク質sp32(OY−TES1);リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK);Aキナーゼアンカータンパク質4(AKAP−4);滑膜肉腫、Xブレークポイント2(SSX2);終末糖化産物受容体(RAGE−1);腎臓ユビキタス1(RU1);腎臓ユビキタス2(RU2);レグマイン;ヒトパピローマウイルスE6(HPV E6);ヒトパピローマウイルスE7(HPV E7);腸カルボキシルエステラーゼ;ヒートショックタンパク質70−2変異(mut hsp70−2);CD79a;CD79b;CD72;白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1);IgA受容体のFcフラグメント(FCARまたはCD89);白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2);CD300分子様ファミリーメンバーf(CD300LF);C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A);骨髄間質細胞抗原2(BST2);EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(EMR2);リンパ球抗原75(LY75);グリピカン−3(GPC3);Fc受容体様5(FCRL5);および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド1(IGLLl)、MPL、ビオチン、c−MYCエピトープタグ、CD34、LAMP1 TROP2、GFRアルファ4、CDH17、CDH6、NYBR1、CDH19、CD200R、Slea(CA19.9;シアリルルイス抗原);フコシル−GMl、PTK7、gpNMB、CDH1−CD324、DLL3、CD276/B7H3、ILl lRa、IL13Ra2、CD179b−IGLll、TCRガンマ−デルタ、NKG2D、CD32(FCGR2A)、Tn ag、Timl−/HVCR1、CSF2RA(GM−CSFR−アルファ)、TGFベータR2、Lews Ag、TCR−ベータl鎖、TCR−ベータ2鎖、TCR−ガンマ鎖、TCR−デルタ鎖、FITC、黄体形成ホルモン受容体(LHR)、卵胞刺激ホルモン受容体(FSHR)、ゴナドトロピンホルモン受容体(CGHRまたはGR)、CCR4、GD3、SLAMF6、SLAMF4、HIV1エンベロープ糖タンパク質、HTLVl−Tax、CMV pp65、EBV−EBNA3c、KSHV K8.1、KSHV−gH、インフルエンザAヘマグルチニン(HA)、GAD、PDL1、グアニリルシクラーゼC(GCC)、デスモグレイン3に対する自己抗体(Dsg3)、デスモグレイン1に対する自己抗体(Dsgl)、HLA、HLA−A、HLA−A2、HLA−B、HLA−C、HLA−DP、HLA−DM、HLA−DOA、HLA−DOB、HLA−DQ、HLA−DR、HLA−G、IgE、CD99、Ras G12V、組織因子1(TF1)、AFP、GPRC5D、クローディン18.2(CLD18A2またはCLDN18A.2))、P−糖タンパク質、STEAP1、Livl、ネクチン−4、Cripto、gpA33、BST1/CD157、低コンダクタンスクロライドチャネルおよびTNT抗体により認識される抗原を含むが、これらに限定されない。
図5は、ここに開示する方法により産生した操作されたNK細胞の抗腫瘍有効性を評価する、模式的実験モデルを記載する。NOD−scid IL2Rガンマnullマウスに、2×105 Nalm6細胞(B前駆細胞性白血病細胞株)を0日目に静脈内投与した。4日目、マウスの一群は2.7×107個のNK19 CARを発現するNK細胞を受け(図3A参照、ただし、他のCD19指向性キメラ受容体が使用され得ることは認識されるべきである)、他の群は、可溶性IL12/IL18を使用して拡大されたNK細胞(NK19−IL12/18細胞と特定)を受けた。白血病腫瘍負荷を、3日目、7日目、11日目、18日目および25日目に実施した蛍光造影により評価した。図6Aは、3日目、7日目、11日目および18日目の造影結果を示す。明らかなとおり、NK19またはNK19 IL12/18を受けたマウスの腫瘍負荷は、対照として非形質導入NK細胞またはPBSを受けたマウスより有意に低かった。図6Bは、折れ線グラフで造影データの概要を示す(大きなフラックス(光子/秒)値は、大きな蛍光シグナル検出および大きな腫瘍負荷を示す)。NK19およびNK19 IL12/18両群は、Nalm6白血病細胞注射わずか7日後には、腫瘍負荷が低かった。この差異は11日目により顕著であり、その時点で、PBS群およびNT NK細胞群の腫瘍は、大きな増殖を示した。PBS群およびNT NK細胞群の腫瘍負荷が広範である18日目ですら、NK19群およびNK19 IL12/18群の腫瘍負荷ははるかに少なかった。予想外に、NK19 IL12/18群は、NK19構築物を受けたものより低い腫瘍負荷を示した。NK19細胞が白血病細胞増殖予防にかなり効果的であり、よって、この効果のさらなる状況が予想外であるだけでなく、上流での細胞拡大方法が細胞数自体だけでなく、拡大細胞の活性レベルにも影響することも、驚くべきことである。
CARで使用されるある刺激ドメイン(多くの構築物がタンデム、三重または他の多重形式で複数「シグナル伝達」ドメインを用いることを考慮して、共刺激ドメインとも称する)が、発現(ならびに活性)に影響するかを決定するために実験を実施した。NK細胞を、図3A〜3Cに記載する種々のCARをコードするウイルスで形質導入することにより産生した(いくつかの実施態様において、他の構築物が使用されるが)。非限定的例として、NK細胞は、長期細胞生存および増殖を支持する抗CD19 scFv、細胞内OX40共刺激ドメイン、CD3ζシグナル伝達ドメインおよび膜結合IL−15をコードするバイシストロニックウイルスでの形質導入により産生した(NK19、図3A参照)。試験した他のCAR構築物、NK19−1、2、3、4、5、8、9、10、11、12およびNK19−13は、同様の形式でNK細胞に形質導入された。発現を決定するためにFlagドメインを用いる構築物について、いくつかの実施態様において、Flag(または他のタグドメイン)を含まない類似構築物が提供されることは認識される。
上に詳述したとおり、いくつかの実施態様において、いくつかの実施態様のここに開示するCARは、細胞外結合部分におけるようなヒト化配列の使用を含む。いくつかの実施態様において、その領域の1個以上の態様がヒト化キャンペーンに付される。いくつかの実施態様において、抗体の重鎖および/または軽鎖の1以上がヒト化され、これは(上記のとおり)免疫原性低減、安定性増加、長期有効性、効力増加などを含むが、これらに限定されない利点を提供し得る。
図15は、ここに開示するいくつかの実施態様による一連のヒト化構築物の略図を示す。このような構築物は、識別名の「H」により指定される。説明として、NK19H−1は、第一軽鎖および第一重鎖(‘L1H1’)からなるscFvを用いるヒト化抗CD19 CARであり、一方NK19H−3は、第三軽鎖および第一重鎖(‘L3H1’)からなるscFvを用いる。図15はまた293T細胞からの一過性発現および分泌後の、重鎖および軽鎖の種々の組み合わせの安定性および凝集に関するデータを示す。データは、各抗体を70℃に加熱し、冷却して室温に戻したとき(‘加熱’)対氷上に維持した同じバリアントとき(‘非加熱’)のフローサイトメトリーにより検出した平均蛍光強度に関連して示される。加熱処理後、ScFvバリアントを、種々の濃度(0.5、0.25および0.125μg/mL)でフローサイトメトリープロトコールに使用した。蛍光強度消失は、ScFvが構造完全性を失うかまたは加熱処理により凝集したことを示す。両条件下で比較できるMFIにより示される最良熱安定性を有するScFvは、ある実施態様により、さらなる開発に好ましい。
上記と並行したさらなる実験を、さらなるドナーからのNK細胞で実施した。図18は、示した構築物について3つのドナー(#945、137および138)からの構築物発現効率を示す。先の実験と同様、図示するデータは、評価したNK細胞の総数中のCD19−Flag陽性細胞数を示す。これらドナーについてのデータは、一つのヒト化構築物以外、全てについて高い全体的発現効率を示す。NK19H−3のみが、非ヒト化NK19−1構築物より少なく発現された。これらのドナーNK細胞で、ヒト化構築物の発現がNK細胞の約70%〜80%で検出された。上記のとおり、発現の評価に続いて、CD19発現標的細胞に対する細胞毒性を評価した。図19Aは、示した構築物を発現し、Raji細胞と共培養したドナー(#137)からのNK細胞に関するデータを示す。この実験で、操作された示した構築物を発現するNK細胞を、形質導入後7日およびさらなる腫瘍細胞大量投与を14日後に添加の2回の時点で腫瘍細胞に曝した。矢印は、腫瘍細胞の2回目の投与を示す。示すとおり、未処理Raji細胞は、実験を通して拡大した。GFPまたは非ヒト化NK19−1を発現するNK細胞は、対照と比較して、Raji細胞増殖の減少により示されるとおり、幾分細胞毒性を誘導した。NKH19−3(最低発現効率のヒト化構築物)を発現するNK細胞もRaji増殖を減少できた。他のヒト化NK構築物の各々は、形質導入14日後でさえ対照と比較してRaji細胞増殖を減少でき、これは、ここに開示する操作されたNK細胞の持続性増強を示す。図19Bは、Nalm6細胞に対するドナー137NK細胞の対応するデータを示し、操作されたNK細胞は同様に形質導入後7日目(実験0日目)および14日目(実験約7日目)に加えた。示した構築物の細胞毒性は、この特定の実験でより変動性であった。しかしながら、いくつかのヒト化抗CD19構築物は、顕著な細胞毒性を生じさせることができ、対照と比較して、Nalm6細胞増殖を減少させた。これらのデータは、いくつかの実施態様によると、ある対象には、より頻繁な投与スケジュール(例えば、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎など)が有益であることを示唆する。有利に、いくつかの実施態様において、ここに記載する操作されたNK細胞は同種であり、より頻繁な投与レジメンに容易に使用され得る。図19Cは、Raji細胞に対するドナー138の対応するデータを示す。ここで、ヒト化構築物の大部分は、形質導入14日後Raji細胞を2回目に投与してさえ、Raji細胞になお顕著な細胞毒性効果を有した。7つのヒト化構築物中6つがこの行動を示し、非ヒト化NK19−1構築物より優れた。図19Dは、Nalm6細胞に対するドナー138の対応するデータを示す。Nalm6のさらなる大量投与が実験の最後の段階でNalm6増殖を増加させたが、ヒト化構築物のほぼ全てが対照より良好に機能した。事実、NK19H−5担持NK細胞は、実験の最後の数日までNalm6増殖を制限できた(2回目の投与後)。上記のとおり、これらのデータは、ヒト化抗CD19 CAR構築物がNK細胞により発現され得るだけでなく、標的細胞に対する細胞毒性活性を、増強した持続性で発揮できることを示す。いくつかの実施態様において、これは、潜在的免疫原性を制限しながら(少なくとも一部ヒト化および/または投与頻度減少による)、癌処置に有利である長期にわたり複数投与に分けることを可能とする。
さらなるドナーにおける種々のヒト化構築物のさらなるデータを取得した。図20A〜20Bは、2つのさらなるドナーからのNK細胞における種々の抗CD19 CAR構築物の発現データを示す。図20Aは、形質導入10日後、NK細胞の平均蛍光強度を示す。示すとおり、ここに開示する数実施態様に一致して、ヒト化抗CD19 CAR構築物の各々は、非ヒト化抗CD19 CARと比較して、全体的発現の増強を示した。図20Bは、分析したNK細胞の総数のパーセンテージとしてCD19−Flag陽性NK細胞の発現データを示す。図示のとおり、ヒト化抗CD19構築物の各々は、非ヒト化構築物(これは既にNK細胞のほぼ80%で発現されていた)より効率的に発現された。ヒト化CARは、構築物によって、NK細胞の約85%〜95%で発現された。図21Aは、形質導入7日後および形質導入14日後に再びNK細胞と共培養した、ドナー703(図20の2つのドナーの一方)からの操作されたNK細胞のRaji細胞に対する細胞毒性データを示す。図示のとおり、Raji細胞およびGFP単独を発現するNK細胞は、7日目までおよび再び14日目まで強固に増殖した。非ヒト化抗CD19 CAR NK19−1は、7日目までRaji細胞増殖を抑制でき、14日目まで比較的限定された増殖を許した。ヒト化抗CD19 CAR構築物の各々は、Raji細胞増殖をさらに抑制し、構築物の一部は、Raji細胞増殖を完全に抑制した。図21Bは、ドナー877から単離したNK細胞のRaji細胞に対する細胞毒性の対応するデータを示す。これらのデータは、先のドナーのものに類似する傾向を示した。2つの対照群は顕著なRaji細胞増殖を許したが、ヒト化抗CD19 CAR構築物の各々は、顕著な細胞毒性効果を生じた。
上記データは、ヒト化抗CD19 CARがNK細胞により発現され、標的腫瘍細胞に対する細胞毒性効果を有し得ることを示すが、操作されたNK細胞の寿命延長を決定するためさらなる実験を実施した。示した抗CD19 CAR構築物を発現するNK細胞を培養し、形質導入後26日までの種々の時点で細胞数を測定した。図23Aは、ドナー137からのNK細胞の生存データを示す。GFP発現NK細胞のデータは、7日目の細胞数が他のあらゆる時点の細胞数より高いことを示し、GFPがNK細胞にさらなる寿命延長誘導効果がないことが示唆される。同様に、非ヒト化NK19−1を発現するNK細胞は、時間と共に細胞数減少を示した。ヒト化構築物の各々は細胞数の観点で幾分変動を示すが、データの傾向から、ヒト化抗CD19構築物の発現が長期間NK細胞を減らすことが示される。ドナー138からのNK細胞の細胞生存能を示す図23Bのデータで同様の傾向が示される。分析のタイミングを変えて、図23Cはヒト化構築物の発現が、培養の時間にわたり、長いNK細胞生存をもたらす、類似の傾向(ドナー703について)を生じるデータを示す。図23Dは、ヒト化抗CD19 CAR構築物の発現が培養の時間にわたりNK細胞死を減少させる、ドナー877からのNK細胞のデータを示す。
上記実験に類似して、Raji細胞を、示した種々の構築物で形質導入したドナー103からのNK細胞に曝した(図26A参照)。Raji細胞を、形質導入7日後NK細胞と共培養し、NK細胞を14日に再び再負荷した。予想どおり、Raji細胞単独は、増殖し続け、GFP形質導入NK細胞は細胞増殖をわずかに減少させた。対照的に、陽性対照非ヒト化NK19−1構築物は、Raji細胞増殖を実験のかなり最後の段階まで減少させた。ヒト化抗CD19 CAR構築物の各々は、Raji細胞に対して細胞毒性を増強させた。構築物の3つ(NK19H−2、H−3およびH−4)は、実験後の段階でわずかなRaji細胞増殖を許し、他のヒト化構築物は、14日目に再負荷しても、Raji細胞増殖を有効に排除した。図26Bは、Nalm6細胞に対するドナー103 NK細胞の細胞毒性に関する対応するデータを示す。図示のとおり、抗CD19 CAR構築物の全て(ヒト化されていてもしていなくても)は、共培養7日目までNalm6細胞に対する顕著な細胞毒性を発揮することが明らかとなった。しかしながら、Nalm6増殖は、14日目再負荷で全群で増加した。増殖曲線は最初は幾分水平であるが、その後のNlam6増殖は速度が上がった。これらのデータは、ある実施態様によって、標的細胞を閾値増殖速度に到達させないために、より頻繁な投与戦略を用いることが示唆される。いくつかの実施態様において、「再負荷」に等しい生理学的条件下で、標的細胞増殖を予防するために、高用量を与えるかおよび/またはより頻繁な投与がなされる。
ここに記載するヒト化CD19 CAR構築物を評価するためのさらなる実験を実施した。図29Aは、実験プロトコールの概略を示す。NSGマウスに、0日目に1×105 Nalm6細胞(蛍光レポーター発現)を静脈内注射した。1日目、マウスはPBS対照注射、非形質導入K細胞(「NTNK」、10M)、非ヒト化NK19−1 CARを発現するNK細胞1000万または種々のヒト化CD19 CAR構築物の一つを発現するNK細胞1000万を受けた。採血および蛍光造影を示すとおり実施した。生物発光データを図29Bに示す。図示のとおり、何れかのCD19 CAR構築物を発現するNK細胞の注射は、Nalm6増殖の進行を低減させた。試験したヒト化構築物(NK19−H2、NK19−H5およびNK19H−9)の各々は、対照と比較してNalm6増殖の顕著な遅延を示した。図29Cは、31日にわたり測定した生物発光を記載する折れ線グラフである。図示のとおり、この実験で試験したヒト化構築物の各々は、対照と比較して腫瘍進行の減少を示し、非ヒト化NK19−1と比較して、わずかな減少を示した。図29Dは、腫瘍進行低減を反映する生存曲線を示し、NK19−1または選択したヒト化構築物何れかで処置したマウスは、対照群より長く生存した。図29Eは、NK細胞に対するヒト化構築物の各々の発現の評価に関するデータを示す。図示のとおり、ヒト化構築物の各々は、非ヒト化NK19−1構築物より強固に発現された。ここに開示する数実施態様により、ヒト化構築物の使用は、少なくとも一部、NK細胞によるCARの発現(および/または活性)により、より効果的な治療をもたらす。
上記のとおり、ある実施態様において、CAR構築物は検出タグを含む。しかしながら、いくつかの実施態様において、タグは使用されない。flagタグを使用しないヒト化CARSを発現を評価するための実験を実施した。この実験は、flagタグを使用しないヒト化CARの非限定的例としてNK19H−NK−2、−5および−9を用いた。図31A〜31Bは、4週間、毎週測定した3つの異なるドナーからのNK細胞による示した構築物の発現データ(31Aはパーセント発現、31Bは平均蛍光)を示す。これらのデータは、ここで提供するCD19 CAR構築物のflagを使用しないバージョンは、互いに比較的同様に発現されるが、非ヒト化構築物より強固であることを示す。flagを使用しないヒト化構築物の各々は、NK細胞の少なくとも約70〜80%で発現された。
ヒト化、flagタグ無しCD19 CAR構築物を発現するNK細胞の細胞毒性を評価するための実験を実施した。インビトロ再負荷アッセイを、標的細胞としてRaji細胞(図32A〜32B)またはNalm6細胞(図32C〜32D)を使用して、上記のとおり実施した。図32Aは、実験10日目にRajiのみ対照群で測定した細胞数のパーセントとして測定した、示した処置剤と共培養したRaji細胞のパーセントを示す。示すとおり、CD19 CAR構築物の各々は、ヒト化の有無にかかわらず、そしてタグの使用の有無にかかわらず、Raji細胞増殖を10日目まで実質的に排除した。図32Bは、最終時点を示し、CD19 CARの実験群の各々でRaji細胞の限定的な増殖が残っているが、データは、NK19H−NF−2およびNK19H−NF−5群でRaji増殖がより大きく予防される僅かな傾向を示す。図32Cおよび32Dは、Nalm6細胞を使用した対応するデータを示す。図32Cは、Raji細胞に類似して、CD19 CAR構築物の各々は、ヒト化されていてもされていなくても、そしてタグの有無にかかわらず、Nalm6細胞増殖を10日目まで実質的に排除したことを示す。最終時点で、全群にわたりNalm6細胞増殖があったが、データは増殖阻止にヒト化構築物がより有効である傾向を示した。
上記実験に類似して、flagタグを使用しない、ヒト化構築物の有効性のインビボ評価を実施した。図35Aは使用したプロトコールの概略を示す。図35Bは、インビボ生物発光測定を示し、これは、ヒト化、flagタグを使用しない構築物がNK19−1構築物を発現するNK細胞より大きい程度で腫瘍進行を遅延させるように見えることを示す。図35Cは、造影データを折れ線グラフで再現し、ここで、腫瘍細胞増殖阻害の増強が、マウスがflagタグを使用しない、ヒト化CD19 CAR構築物の何れかを発現するNK細胞を受けたとき、明らかに見られ得る。図35Dは、NK細胞によるflagタグを使用しない、ヒト化構築物の発現増強を反映する。図36A〜36Fは、実験のタイムラインにわたる示した構築物を発現するNK細胞の持続性に関する。図36Aは、flagタグを使用しない、ヒト化CD19 CAR構築物を発現するNK細胞が、インビボでより持続性であり、13日目、末梢血のCD56+細胞全体の大部分を占めることを示す。図36Bは、13日目、何らかのCD19 CARを発現するNK細胞が対照より良好に腫瘍増殖を阻害することを示し、flagタグを使用しない、ヒト化CD19 CAR構築物を発現するNK細胞がCD19+腫瘍細胞増殖の制限において、NK19−1発現NK細胞よりわずかな利点を示す。図36Cは、ベンチマークとしてGFP陽性腫瘍細胞数を使用する、36Bに類似するデータを示す。図36Dは、27日の持続性データを示し、ここで、NK19−NF−2および−9発現NK細胞は、他の群と比較して集団数が増加し、より長期わたる持続性の増強を示す。早い時点に類似して、図36Eおよび36Fは、CD19ターゲティングCAR構築物が全て、対照と比較して腫瘍細胞増殖の制限に有効であることを示す。ここで提供されるいくつかの実施態様によると、NK細胞によるflagタグを使用しない、ヒト化CD19ターゲティングCARの発現が、このようなNK細胞のインビボ持続性および細胞毒性を増強させる。
ここに記載するとおり、いくつかの実施態様において、操作されたNK細胞は同種細胞治療のために調製される。いくつかの実施態様において、投与されるべき操作されたNK細胞それ自体が調製され、次いで、対象におけるその後の使用のために凍結される。凍結保存、続く解凍の工程が、生存能、持続性または細胞毒性の低減など、操作されたNK細胞に悪影響を与えないかを決定するための実験を実施した。図37Aは、用いた実験プロトコール略図ならびに使用した実験群および他の条件を示す。「IL12/IL18」なる名称の細胞について、細胞を、各々引用により全体として本明細書に包含させる、米国仮特許出願62/881311(2019年7月31日出願)および出願62/932,342(2019年11月7日出願)に記載のとおり、可溶性IL12および/またはIL18の存在下で拡大させた。図37Bおよび37Cは、示した実験群からのインビボ生物発光造影を示す。図38A〜38Hは、経時的生物発光強度を反映する折れ線グラフを示す。これらのデータを、最初の30日間を示す図38Iおよび56日目までのデータを示す図38Jに要約する。図38Iは、CD19 CARを発現するNK細胞と対照の間の明確な差異を示すが、実験群間には僅かの差異があるだけである。しかしながら、図38Jは、56日目までのデータを示し、種々のCAR構築物を発現し、示した条件下で処理したNK細胞の腫瘍細胞増殖を阻害する能力に大きな差異がある。注目すべきは、群の「対」(同じCAR構築物、新鮮対凍結)が、かなり類似する抗腫瘍活性を示すことである。これは、いくつかの実施態様によると、抗CD19 CARを発現する操作されたNK細胞は、調製されたときだけでなく、新鮮で投与されたとき有効であることを示す。さらに、いくつかの実施態様によると、抗CD19 CARを発現する操作されたNK細胞は、調製されたときだけでなく、凍結、次いで解凍および投与されたとき有効である(例えば、同種の状況におけるような)。
Claims (68)
- CD19指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体が
細胞外抗CD19結合部分(ここで、抗CD19結合部分は一本鎖フラグメント可変(scFv)の可変重(VH)ドメインおよびscFvの可変軽(VL)ドメインを含む);
ヒンジ(ここで、ヒンジはCD8アルファヒンジである);
膜貫通ドメイン(ここで、膜貫通ドメインはCD8アルファ膜貫通ドメインを含む);および
細胞内シグナル伝達ドメイン(ここで、細胞内シグナル伝達ドメインは配列番号5に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされるOX40サブドメイン、
配列番号7に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされるCD3ゼータサブドメインを含む)
を含み、
配列番号11に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされる膜結合インターロイキン−15(mbIL15)もコードする、
ポリヌクレオチド。 - コードされたVHドメインが配列番号120のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- コードされたVLドメインが配列番号118のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが配列番号133、配列番号134および配列番号135からなる群から選択される少なくとも1つの重鎖相補性決定領域(CDR)を含むVHドメインをコードし、かつポリヌクレオチドが配列番号127、配列番号128および配列番号129からなる群から選択される少なくとも1つの軽鎖相補性決定領域(CDR)を含むVLドメインをコードする、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- VHドメインが配列番号33に示すVHドメインアミノ酸配列のヒト化に由来しかつVLドメインが配列番号32に示すVLドメインアミノ酸配列のヒト化に由来する、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが配列番号187に示すアミノ酸配列と少なくとも95%配列同一性を有するCD19指向性キメラ抗原受容体をコードする、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが配列番号187に示すアミノ酸配列を含むCD19指向性キメラ抗原受容体をコードする、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- OX40サブドメインが配列番号5によりコードされる、請求項1〜7の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- コードされたOX40サブドメインが配列番号6のアミノ酸を含む、請求項1〜7の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- CD3ゼータサブドメインが配列番号7によりコードされる、請求項1〜7の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- コードされたCD3ゼータサブドメインが配列番号8のアミノ酸を含む、請求項1〜7の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- mbIL15が配列番号11によりコードされる、請求項1〜7の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- コードされたmbIL15が配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項1〜7の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- VHドメインが配列番号120、配列番号121、配列番号122および配列番号123から選択されるVHドメインを含みかつVLドメインが配列番号117、配列番号118および配列番号119から選択されるVLドメインを含む、請求項1〜5の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが配列番号127、配列番号128および配列番号129からなる群から選択される少なくとも1つの軽鎖相補性決定領域(CDR)を含むVLドメインをコードする、請求項1〜5の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1〜7の何れかに記載のポリヌクレオチドによりコードされるキメラ抗原受容体を発現するナチュラルキラー(NK)細胞を含む組成物を癌を有する対象に投与することを含む、癌を処置する方法。
- NK細胞が対象ではないドナーからの同種細胞である、請求項16に記載の方法。
- NK細胞が対象からの自己細胞である、請求項16に記載の方法。
- 対象にインターロイキン2をさらに投与することを含む、請求項16〜18の何れかに記載の方法。
- NK細胞投与前に対象に化学療法処置を投与することをさらに含む、請求項16〜19の何れかに記載の方法。
- 化学療法処置が対象におけるリンパ球枯渇を誘発する、請求項20に記載の方法。
- CD8アルファヒンジが配列番号1によりコードされる、請求項1〜15の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- CD8アルファ膜貫通ドメインが配列番号3によりコードされる、請求項1〜15または22の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドがDAP10ドメインをコードしない、請求項1〜15または22〜23の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドがDAP12ドメインをコードしない、請求項1〜15または22〜24の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドがシグナル伝達サブドメインとしてCD44およびCD27の1以上をさらにコードする、請求項1〜15または22〜25の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが検出タグをさらにコードする、請求項1〜15または22〜26の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- CD19指向性キメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドであって、キメラ抗原受容体が
細胞外抗CD19結合部分(ここで、抗CD19結合部分は一本鎖フラグメント可変(scFv)の可変重(VH)ドメインおよびscFvの可変軽(VL)ドメインを含み、
コードされたVHドメインは配列番号133、配列番号134および配列番号135からなる群から選択される少なくとも1つの重鎖相補性決定領域(CDR)を含み、
コードされたVLドメインが配列番号127、配列番号128および配列番号129からなる群から選択される少なくとも1つの軽鎖相補性決定領域(CDR)を含む);
ヒンジドメイン;
膜貫通ドメイン;
細胞内シグナル伝達ドメイン(ここで、細胞内シグナル伝達ドメインはOX40サブドメインおよびCD3ゼータサブドメインを含む)
を含み、
膜結合インターロイキン−15(mbIL15)もコードする、
ポリヌクレオチド。 - コードされたVHドメインが配列番号120のアミノ酸配列を含む、請求項28に記載のポリヌクレオチド。
- コードされたVLドメインが配列番号118のアミノ酸配列を含む、請求項28に記載のポリヌクレオチド。
- CD3ゼータサブドメインが配列番号7に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされ、ここで、OX40サブドメインが配列番号5に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされ、mbIL15が配列番号11に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされる、請求項28に記載のポリヌクレオチド。
- VHドメインが配列番号33に示すVHドメインアミノ酸配列のヒト化に由来しかつVLドメインが配列番号32に示すVLドメインアミノ酸配列のヒト化に由来する、請求項28に記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが配列番号187に示すアミノ酸配列と少なくとも95%配列同一性を有するCD19指向性キメラ抗原受容体をコードする、請求項28に記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが配列番号187に示すアミノ酸配列を含むCD19指向性キメラ抗原受容体をコードする、請求項28に記載のポリヌクレオチド。
- OX40サブドメインが配列番号5によりコードされる、請求項28〜34の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- コードされたOX40サブドメインが配列番号6のアミノ酸を含む、請求項28〜34の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- CD3ゼータサブドメインが配列番号7によりコードされる、請求項28〜34の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- コードされたCD3ゼータサブドメインが配列番号8のアミノ酸を含む、請求項28〜34の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- mbIL15が配列番号11によりコードされる、請求項28〜34の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- コードされたmbIL15が配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項28〜34の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- 請求項28〜40の何れかに記載のポリヌクレオチドによりコードされるキメラ抗原受容体を発現するナチュラルキラー(NK)細胞を含む組成物を癌を有する対象に投与することを含む、癌を処置する方法。
- NK細胞が対象ではないドナーからの同種細胞である、請求項41に記載の方法。
- NK細胞が対象からの自己細胞である、請求項41に記載の方法。
- 対象にインターロイキン2をさらに投与することを含む、請求項40〜43の何れかに記載の方法。
- NK細胞投与前に対象に化学療法処置を投与することをさらに含む、請求項40〜44の何れかに記載の方法。
- 化学療法処置が対象におけるリンパ球枯渇を誘発する、請求項45に記載の方法。
- CD8アルファヒンジが配列番号1によりコードされる、請求項28〜40の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- CD8アルファ膜貫通ドメインが配列番号3によりコードされる、請求項28〜40または47の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドがDAP10ドメインをコードしない、請求項28〜40または47〜48の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドがDAP12ドメインをコードしない、請求項28〜40または47〜49の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドがシグナル伝達サブドメインとしてCD44およびCD27の1以上をさらにコードする、請求項28〜40または47〜50の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが検出タグをさらにコードする、請求項28〜40または47〜51の何れかに記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1〜15、22〜40または47〜52の何れかに記載のポリヌクレオチドによりコードされるCD19指向性キメラ抗原受容体を発現する、免疫細胞。
- 免疫細胞がNK細胞である、請求項53に記載の免疫細胞。
- 免疫細胞が免疫細胞を受ける対象に関して同種である、請求項53および54の何れかに記載の免疫細胞。
- 処置を必要とする哺乳動物における癌の処置のための、請求項53〜55の何れかに記載の免疫細胞の使用。
- 処置を必要とする哺乳動物における癌処置用医薬の製造のための、請求項53〜55の何れかに記載の免疫細胞の使用。
- 処置を必要とする哺乳動物におけるNK細胞の細胞毒性増強用医薬の製造における、請求項1〜15、22〜40または47〜52の何れかに記載のポリヌクレオチドの使用。
- 処置を必要とする哺乳動物における癌処置用医薬の製造における、請求項1〜15、22〜40または47〜52の何れかに記載のポリヌクレオチドの使用。
- 処置を必要とする哺乳動物における癌の処置のための、請求項1〜15、22〜40または47〜52の何れかに記載のポリヌクレオチドの使用。
- 細胞免疫療法を使用して癌を処置する方法であって、
対象にCD19指向性キメラ抗原受容体(CAR)を発現する免疫細胞の集団を投与することを含み、ここで、CARは
細胞外抗CD19結合部分(ここで、抗CD19結合部分は一本鎖フラグメント可変(scFv)の可変重(VH)ドメインおよびscFvの可変軽(VL)ドメインを含む);
ヒンジ(ここで、ヒンジはCD8アルファヒンジである);
膜貫通ドメイン(ここで、膜貫通ドメインはCD8アルファ膜貫通ドメインを含む);および
細胞内シグナル伝達ドメイン{ここで、細胞内シグナル伝達ドメインは
OX40サブドメイン(ここで、OX40サブドメインが配列番号5に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされる)、
CD3ゼータサブドメイン(ここで、CD3ゼータサブドメインは配列番号7に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされる)
を含む}
を含み、
ここで、細胞がまた膜結合インターロイキン−15(mbIL15)も発現する(ここで、mbIL15は配列番号11に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされる)、
方法。 - 免疫細胞の集団がナチュラルキラー(NK)細胞を含む、請求項61に記載の方法。
- 免疫細胞の集団が対象に対して同種である、請求項61に記載の方法。
- コードされたVHドメインが配列番号120のアミノ酸配列を含み、コードされたVLドメインが配列番号118のアミノ酸配列を含み、CD3ゼータサブドメインが配列番号7に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされ、OX40サブドメインが配列番号5に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされ、そして、mbIL15が配列番号11に少なくとも95%配列同一性を有する配列によりコードされる、請求項61に記載の方法。
- ポリヌクレオチドが配列番号187に示すアミノ酸配列と少なくとも95%配列同一性を有するCD19指向性キメラ抗原受容体をコードする、請求項61に記載の方法。
- 投与された集団が約2×106細胞/対象体重キログラムを含む、請求項61〜65の何れかに記載の方法。
- 投与が静脈内である、請求項61〜66の何れかに記載の方法。
- 投与の前に対象におけるリンパ球枯渇をもたらす少なくとも1つの処置がある、請求項61〜67の何れかに記載の方法。
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---|---|---|---|---|
MX2021010670A (es) * | 2019-03-05 | 2021-11-12 | Nkarta Inc | Receptores de antigeno quimerico dirigidos a cd19 y usos de los mismos en inmunoterapia. |
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US20240115607A1 (en) * | 2021-01-26 | 2024-04-11 | Cytocares (Shanghai) Inc. | Chimeric antigen receptor (car) constructs and nk cells expressing car constructs |
WO2022234158A1 (es) * | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Institut D'investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer (Idibaps) | Terapia de células t con receptor de antígeno quimérico específico de cd19 |
EP4337228A1 (en) * | 2021-05-13 | 2024-03-20 | Nkarta, Inc. | Dosing regimens for cancer immunotherapy |
WO2024006925A2 (en) * | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Nkarta, Inc. | Dosing regimens for cd19-directed cancer immunotherapy |
CN117304343B (zh) * | 2023-10-11 | 2024-05-07 | 北京景达生物科技有限公司 | Gpc3靶向的car-nk细胞的制备及其应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514462A (ja) * | 2013-03-16 | 2016-05-23 | ノバルティス アーゲー | ヒト化抗cd19キメラ抗原受容体を使用するがんの処置 |
JP2017515506A (ja) * | 2014-05-15 | 2017-06-15 | ナショナル ユニヴァーシティ オブ シンガポール | 改変ナチュラルキラー細胞及びその使用 |
JP2017535284A (ja) * | 2014-11-05 | 2017-11-30 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 免疫エフェクター細胞の拡大のための遺伝子改変免疫エフェクター細胞及び遺伝子操作細胞 |
WO2017222593A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptors (cars), compositions and methods thereof |
WO2018183385A1 (en) * | 2017-03-27 | 2018-10-04 | National University Of Singapore | Truncated nkg2d chimeric receptors and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
US20180312588A1 (en) * | 2017-04-24 | 2018-11-01 | Kite Pharma, Inc. | Humanized antigen-binding domains and methods of use |
Family Cites Families (240)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4650764A (en) | 1983-04-12 | 1987-03-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Helper cell |
US4690915A (en) | 1985-08-08 | 1987-09-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adoptive immunotherapy as a treatment modality in humans |
US4844893A (en) | 1986-10-07 | 1989-07-04 | Scripps Clinic And Research Foundation | EX vivo effector cell activation for target cell killing |
US4980289A (en) | 1987-04-27 | 1990-12-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Promoter deficient retroviral vector |
US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
US6355476B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-12 | Advanced Research And Technologyinc | Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine |
US5124263A (en) | 1989-01-12 | 1992-06-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Recombination resistant retroviral helper cell and products produced thereby |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
US5415874A (en) | 1989-10-31 | 1995-05-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Natural killer cell lines and clones with antigen specificity |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
ATE145428T1 (de) | 1990-12-14 | 1996-12-15 | Cell Genesys Inc | Chimärische ketten zur transduktion von rezeptorverbundenen signalwegen |
US5674704A (en) | 1993-05-07 | 1997-10-07 | Immunex Corporation | Cytokine designated 4-IBB ligand |
CA2168202A1 (en) | 1993-07-30 | 1995-03-16 | Joseph Dougherty | Efficient gene transfer into primary lymphocytes |
US5653977A (en) | 1993-09-09 | 1997-08-05 | Uab Research Foundation | Anti-idiotypic antibody that mimics the GD2 antigen |
US5712149A (en) | 1995-02-03 | 1998-01-27 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals |
US6103521A (en) | 1995-02-06 | 2000-08-15 | Cell Genesys, Inc. | Multispecific chimeric receptors |
DE19520729A1 (de) | 1995-06-07 | 1996-12-12 | Orpegen Pharma Gmbh | Testsystem zur Erfassung der Aktivität von NK-Zellen |
GB9526131D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Recombinant chimeric receptors |
US7070771B1 (en) | 1996-12-09 | 2006-07-04 | Regents Of The University Of California | Methods of expressing chimeric mouse and human CD40 ligand in human CD40+ cells |
US20020018783A1 (en) | 1997-03-20 | 2002-02-14 | Michel Sadelain | Fusion proteins of a single chain antibody and cd28 and uses thereof |
GB9713473D0 (en) | 1997-06-25 | 1997-09-03 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
PT1003861E (pt) | 1997-08-01 | 2007-01-31 | Schering Corp | Proteínas de membrana de células de mamíferos;reagentes relacionados |
AU741602B2 (en) | 1998-02-02 | 2001-12-06 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | A universal immunomodulatory cytokine-expressing bystander cell line and related compositions and methods of manufacture and use |
DE19813759C1 (de) | 1998-03-27 | 1999-07-15 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Induktion einer durch NK-Zellen vermittelten Immunantwort |
GB9809658D0 (en) | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
WO2000014257A1 (en) | 1998-09-04 | 2000-03-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Fusion receptors specific for prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
WO2000023573A2 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | City Of Hope | Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies |
EP1171596A1 (en) | 1999-04-16 | 2002-01-16 | Celltech Therapeutics Limited | Synthetic transmembrane components |
EP1231262A4 (en) | 1999-10-21 | 2004-09-08 | Keisuke Teshigawara | METHOD FOR IN VITRO CULTURE OF LYMPHOCYTES AND GENE THERAPY COMPOSITIONS |
US20040161433A1 (en) | 1999-10-21 | 2004-08-19 | Keisuke Teshigawara | Method for in vitro culture of lymphocytes and composition for use in immune therapy |
JP3619853B2 (ja) | 1999-11-26 | 2005-02-16 | 独立行政法人理化学研究所 | ナチュラルキラー細胞の増殖方法 |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
JP2002045174A (ja) | 2000-07-31 | 2002-02-12 | Inst Of Physical & Chemical Res | ナチュラルキラー細胞増殖法 |
GB0025307D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
WO2002077029A2 (en) | 2000-11-07 | 2002-10-03 | City Of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
US20040115198A1 (en) | 2001-02-28 | 2004-06-17 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Activation of lymphocyte populations expressing NKG2D using anti-NKG2D antibodies and ligand derivatives |
US7070995B2 (en) | 2001-04-11 | 2006-07-04 | City Of Hope | CE7-specific redirected immune cells |
WO2003057171A2 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of t-cells using an engineered multivalent signaling platform |
WO2003089616A2 (en) | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Soluble mic polypeptides as markers for diagnosis, prognosis and treatment of cancer and autoimmune diseases or conditions |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
US7740871B2 (en) | 2002-09-19 | 2010-06-22 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Cancer immunotherapy with a viral antigen-defined, immunomodulator-secreting cell vaccine |
GB0225279D0 (en) | 2002-10-30 | 2002-12-11 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
US9068234B2 (en) | 2003-01-21 | 2015-06-30 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods and agents for screening for compounds capable of modulating gene expression |
US20050129671A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-06-16 | City Of Hope | Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells |
US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
US20050113564A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain |
US20130266551A1 (en) | 2003-11-05 | 2013-10-10 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Chimeric receptors with 4-1bb stimulatory signaling domain |
US20050255118A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-11-17 | Nancy Wehner | Methods and composition for treating tumors and metastatic disease |
EP1765988B1 (en) | 2004-05-27 | 2017-09-20 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Novel artificial antigen presenting cells and uses therefor |
TW200613552A (en) | 2004-08-11 | 2006-05-01 | Hoffmann La Roche | Mutant interleukin-15 polypeptides |
WO2006036445A2 (en) | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric nk receptor and methods for treating cancer |
GB0426903D0 (en) | 2004-12-08 | 2005-01-12 | Alexis Biotech Ltd | Complexes and methods |
EP1777294A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | IL-15Ralpha sushi domain as a selective and potent enhancer of IL-15 action through IL-15Rbeta/gamma, and hyperagonist (IL15Ralpha sushi -IL15) fusion proteins |
WO2007048849A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Novo Nordisk A/S | Fusion proteins that bind effector lymphocytes and target cells |
US20070160578A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-07-12 | The Gov. Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dep. Of Health And Human Services | Expansion of natural killer and CD8 T-cells with IL-15R/ligand activator complexes |
EP2141997B1 (en) | 2007-03-30 | 2012-10-31 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Constitutive expression of costimulatory ligands on adoptively transferred t lymphocytes |
WO2009091826A2 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car) |
WO2009117566A1 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Chemokine gene-modified cells for cancer immunotherapy |
CA2735456C (en) | 2008-08-26 | 2021-11-16 | City Of Hope | Method and compositions for enhanced anti-tumor effector functioning of t cells |
CN101684456A (zh) | 2008-09-28 | 2010-03-31 | 江门罗森生物制药有限公司 | 一种体外培养条件下扩增人nk细胞的方法 |
WO2010071836A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Inserm | Il-15 mediated nk and t cell maturation |
CA2753158A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Humanized antibodies that bind to cd19 and their uses |
CN102428173B (zh) | 2009-03-26 | 2014-07-30 | 细胞维护北欧制药公司 | Nk细胞的扩增 |
EP3135294B1 (en) | 2009-08-14 | 2020-06-03 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Use of il-15-il-15 receptor heterodimers to treat lymphopenia |
EP2493485A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | University Of Arkansas For Medical Science | Use of autologous effector cells for treatment of multiple myeloma |
US20130058921A1 (en) | 2009-10-30 | 2013-03-07 | Frits VAN RHEE | Use of autologous effector cells and antibodies for treatment of multiple myeloma |
EP4049674A1 (en) | 2009-11-03 | 2022-08-31 | City of Hope | Truncated epidermal growth factor receptor (egfrt) for transduced t cell selection |
EP3184109B1 (en) | 2009-12-29 | 2020-11-18 | Gamida-Cell Ltd. | Methods for enhancing natural killer cell proliferation and activity |
US9422598B2 (en) | 2010-06-04 | 2016-08-23 | Biomerieux | Method and kit for the prognosis of colorectal cancer |
KR20230096132A (ko) | 2010-07-13 | 2023-06-29 | 셀룰래리티 인코포레이티드 | 천연 킬러 세포의 생성 방법 |
US9487800B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-11-08 | Chemotherapeutisches Forschunginstitut Georg-Speyer-Haus | Interleukin 15 as selectable marker for gene transfer in lymphocytes |
ES2754394T3 (es) | 2010-09-08 | 2020-04-17 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg Speyer Haus | Receptores de antígenos quiméricos con una región bisagra optimizada |
CN106963947A (zh) | 2010-11-22 | 2017-07-21 | 伊纳特医药股份有限公司 | Nk细胞调节治疗和用于治疗血液恶性疾病的方法 |
EP3305798A1 (en) | 2010-12-09 | 2018-04-11 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer |
US20130071414A1 (en) | 2011-04-27 | 2013-03-21 | Gianpietro Dotti | Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies |
WO2012157067A1 (ja) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の空燃比インバランス検出装置 |
US20140255363A1 (en) | 2011-09-16 | 2014-09-11 | Baylor College Of Medicine | Targeting the tumor microenvironment using manipulated nkt cells |
KR20140060541A (ko) | 2011-09-16 | 2014-05-20 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 암을 치료하기 위한 rna 조작된 t 세포 |
ITMO20110270A1 (it) | 2011-10-25 | 2013-04-26 | Sara Caldrer | Una cellula effettrice modificata per il trattamento di neoplasie esprimenti il disialonganglioside gd2 |
EP3594245A1 (en) | 2012-02-13 | 2020-01-15 | Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute | Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof |
WO2013126720A2 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for the assessment of target cancer cell resistance to car engineered t cell killing |
WO2013126726A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Double transgenic t cells comprising a car and a tcr and their methods of use |
PT3578201T (pt) | 2012-06-28 | 2023-05-10 | Univ Of Central Florida Research Foundation Incorporated | Métodos e composições para células assassinas naturais |
ES2786263T3 (es) | 2012-07-13 | 2020-10-09 | Univ Pennsylvania | Mejora de la actividad de los CAR de linfocitos T mediante la introducción conjunta de un anticuerpo biespecífico |
US20160235787A1 (en) | 2012-07-13 | 2016-08-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Epitope Spreading Associated with CAR T-Cells |
US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
CA2918608A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Biomarker associated with risk of melanoma reoccurrence |
RU2019126655A (ru) | 2012-08-20 | 2019-11-12 | Фред Хатчинсон Кансэр Рисёч Сентер | Нуклеиновые кислоты, кодирующие химерные рецепторы, полипептидные химерные рецепторы, кодируемые ими, векторы экспрессии, содержащие их, выделенные клетки-хозяева, содержащие их, композиции, содержащие выделенные клетки-хозяева, а также способы получения выделенных клеток-хозяев in vitro, способы выбора нуклеиновых кислот, кодирующих химерные рецепторы, in vitro и способы проведения клеточной иммунотерапии у субъекта, имеющего опухоль |
WO2014040143A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Gray Bruce N | Method of treating cancer |
US9365641B2 (en) | 2012-10-01 | 2016-06-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer |
WO2014055413A2 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Bloodcenter Research Foundation | A method of providing cellular therapy using modified natural killer cells or t lymphocytes |
CN112430580A (zh) | 2012-10-02 | 2021-03-02 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 用于免疫疗法的组合物和方法 |
WO2014055657A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
US9009368B2 (en) | 2012-10-23 | 2015-04-14 | Advanced Micro Devices, Inc. | Interrupt latency performance counters |
US20150329640A1 (en) | 2012-12-20 | 2015-11-19 | Bluebird Bio, Inc. | Chimeric antigen receptors and immune cells targeting b cell malignancies |
US9511092B2 (en) | 2013-01-28 | 2016-12-06 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Chimeric receptor with NKG2D specificity for use in cell therapy against cancer and infectious disease |
CN105142677B (zh) * | 2013-02-15 | 2019-08-30 | 加利福尼亚大学董事会 | 嵌合抗原受体及其使用方法 |
EP3744736A1 (en) | 2013-02-20 | 2020-12-02 | Novartis AG | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
KR20210108497A (ko) | 2013-02-26 | 2021-09-02 | 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 | 면역치료용 조성물 및 방법 |
CA2904369A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Baylor College Of Medicine | Targeting cd138 in cancer |
US20160024175A1 (en) | 2013-03-10 | 2016-01-28 | Baylor College Of Medicine | Chemotherapy-resistant immune cells |
KR20150128997A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터 | 면역치료용 조성물 및 방법 |
WO2014140884A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Novelogics Biotechnology, Inc. | Methods and devices for removal of immunosuppressive ligands |
WO2014145252A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Milone Michael C | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
EP2986636B1 (en) | 2013-04-17 | 2018-11-14 | Baylor College Of Medicine | Immunosuppressive tgf-beta signal converter |
EP3783098A1 (en) * | 2013-05-14 | 2021-02-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Human application of engineered chimeric antigen receptor (car) t-cells |
WO2014190273A1 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chimeric antigen receptor-targeting monoclonal antibodies |
CA2912389C (en) | 2013-06-10 | 2020-01-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for reducing immunosupression by tumor cells |
CA2926267C (en) | 2013-10-17 | 2023-08-01 | National University Of Singapore | Chimeric receptor that triggers antibody-dependent cell cytotoxicity against multiple tumors |
US10144770B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-12-04 | National University Of Singapore | Chimeric receptors and uses thereof in immune therapy |
CN105873952A (zh) | 2013-10-31 | 2016-08-17 | 弗莱德哈钦森癌症研究中心 | 经修饰的造血干细胞/祖细胞和非t效应细胞及其用途 |
PT3071222T (pt) | 2013-11-21 | 2020-11-20 | Ucl Business Plc | Célula |
BR112016014156A8 (pt) | 2013-12-20 | 2023-04-11 | Hutchinson Fred Cancer Res | Moléculas efetoras quiméricas etiquetadas e receptores das mesmas |
EP3808410A1 (en) | 2013-12-20 | 2021-04-21 | Cellectis | Method of engineering multi-input signal sensitive t cell for immunotherapy |
EP3094653B1 (en) | 2014-01-13 | 2019-10-23 | Stephen J. Forman | Chimeric antigen receptors (cars) having mutations in the fc spacer region and methods for their use |
KR20220119176A (ko) | 2014-02-04 | 2022-08-26 | 카이트 파마 인코포레이티드 | B 세포 악성종양 및 다른 암을 치료하는데 유용한 자가 t 세포 및 그의 조성물의 생산 방법 |
US20170015975A1 (en) | 2014-02-10 | 2017-01-19 | Nvigen, Inc. | Cell modulation nanocomposition, and methods of use |
KR102375998B1 (ko) | 2014-02-14 | 2022-03-21 | 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 키메라 항원 수용체 및 제조방법 |
EP4368705A2 (en) | 2014-03-11 | 2024-05-15 | Cellectis | Method for generating t-cells compatible for allogenic transplantation |
WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
GB201405845D0 (en) | 2014-04-01 | 2014-05-14 | Ucl Business Plc | Signalling system |
WO2015154012A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Clonogenic natural killer (nk) cell populations and methods of producing and using such populations |
LT3125883T (lt) | 2014-04-04 | 2020-10-26 | Iomet Pharma Ltd. | Indolo dariniai, skirti panaudoti medicinoje |
CA2945388A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chimeric antigen receptors (car) for use in therapy and methods for making the same |
US20170049819A1 (en) | 2014-04-25 | 2017-02-23 | Bluebird Bio, Inc. | Kappa/lambda chimeric antigen receptors |
CN110938655A (zh) | 2014-04-25 | 2020-03-31 | 蓝鸟生物公司 | Mnd启动子嵌合抗原受体 |
US11041021B2 (en) | 2014-05-23 | 2021-06-22 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Car based immunotherapy |
AU2015270912B9 (en) | 2014-06-02 | 2021-01-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors targeting CD-19 |
GB201506423D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Tc Biopharm Ltd | Gamma delta T cells and uses thereof |
CN107075483A (zh) | 2014-07-15 | 2017-08-18 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 用于过继细胞治疗的工程改造的细胞 |
EP3180359A1 (en) | 2014-08-14 | 2017-06-21 | Novartis AG | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
EP4074735A1 (en) | 2014-08-28 | 2022-10-19 | BioAtla, Inc. | Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells |
GB201415347D0 (en) | 2014-08-29 | 2014-10-15 | Ucl Business Plc | Signalling system |
CA2996848C (en) | 2014-09-04 | 2021-01-05 | Stemcell Technologies Inc. | Soluble antibody complexes for t cell or nk cell activation and expansion |
EP3191507A1 (en) | 2014-09-09 | 2017-07-19 | Unum Therapeutics | Chimeric receptors and uses thereof in immune therapy |
RU2745705C2 (ru) | 2014-09-15 | 2021-03-30 | МОЛМЕД СпА | Химерные рецепторы антигенов |
US20170246217A1 (en) | 2014-09-16 | 2017-08-31 | Funndación Pública Andaluza Progreso y Salud | Use of cord blood plasma to treat nk cell-mediated diseases and ifn-γ mediated diseases |
US20170239294A1 (en) | 2014-10-15 | 2017-08-24 | Novartis Ag | Compositions and methods for treating b-lymphoid malignancies |
MA41538A (fr) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Baylor College Medicine | Cellules immunitaires bipartites et tripartites de signalisation |
WO2016069607A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for natural killer cells |
EP3215534B1 (en) | 2014-11-05 | 2020-04-15 | Board of Regents, The University of Texas System | Chimeric antigen receptors (car) to selectively target protein complexes |
NZ769595A (en) | 2014-11-05 | 2023-06-30 | Juno Therapeutics Inc | Methods for transduction and cell processing |
CA2967222C (en) | 2014-11-12 | 2023-10-31 | Rinat Neuroscience Corp. | Inhibitory chimeric antigen receptors |
WO2016090034A2 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
IL252295B2 (en) | 2014-12-19 | 2023-10-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Chimeric antigen receptors and methods of using them |
EP3240803B1 (en) * | 2014-12-29 | 2021-11-24 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3240908A2 (en) | 2014-12-30 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
JP6797803B2 (ja) | 2014-12-31 | 2020-12-09 | セルジーン コーポレイション | ナチュラルキラー細胞を用いて血液障害、固形腫瘍、又は感染性疾患を治療する方法 |
WO2016109661A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Anthrogenesis Corporation | Natural killer cells and uses thereof |
US11459390B2 (en) | 2015-01-16 | 2022-10-04 | Novartis Ag | Phosphoglycerate kinase 1 (PGK) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor |
MA41433A (fr) | 2015-01-26 | 2017-12-05 | Baylor College Medicine | Cellules immunitaires universelles pour l'immunothérapie anticancéreuse |
AU2016212162A1 (en) | 2015-01-26 | 2017-07-13 | Cellectis | T cell receptor knock out engineered immune cells, endowed with chimeric antigen receptors binding to CD123 for the treatment of relapsed/refractory acute myeloid lymphoma or blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm |
EP3250587B1 (en) | 2015-01-29 | 2020-03-25 | Regents of the University of Minnesota | Chimeric antigen receptors, compositions, and methods |
US11161907B2 (en) | 2015-02-02 | 2021-11-02 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
GB201501936D0 (en) | 2015-02-05 | 2015-03-25 | Ucl Business Plc | Signalling system |
US20160228547A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Batu Biologics, Inc. | Chimeric antigen receptor targeting of tumor endothelium |
US10765699B2 (en) | 2015-02-06 | 2020-09-08 | National University Of Singapore | Methods for enhancing efficacy of therapeutic immune cells |
AU2016214301B2 (en) | 2015-02-06 | 2022-05-19 | Cellectis | Primary hematopoietic cells genetically engineered by slow release of nucleic acids using nanoparticles |
EP3265481B1 (en) | 2015-03-05 | 2024-05-01 | Fred Hutchinson Cancer Center | Immunomodulatory fusion proteins and uses thereof |
GB201503742D0 (en) | 2015-03-05 | 2015-04-22 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor |
EP3064507A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Fusion proteins comprising a binding protein and an interleukin-15 polypeptide having a reduced affinity for IL15ra and therapeutic uses thereof |
US9777064B2 (en) | 2015-03-17 | 2017-10-03 | Chimera Bioengineering, Inc. | Smart CAR devices, DE CAR polypeptides, side CARs and uses thereof |
CN107614008A (zh) | 2015-03-20 | 2018-01-19 | 蓝鸟生物公司 | 载体制剂 |
GB201504840D0 (en) | 2015-03-23 | 2015-05-06 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor |
WO2016154585A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Charles Sentman | Anti-mica antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using |
CN108473957A (zh) * | 2015-04-17 | 2018-08-31 | 诺华股份有限公司 | 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法 |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
US20180092968A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-04-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions to disrupt protein kinase a anchoring and uses thereof |
GB201507111D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic acid construct |
GB201507108D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic acid construct |
GB201507119D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic Acid Construct |
GB201507104D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic acid construct |
GB201507115D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic Acid Construct |
WO2016174652A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | Technion Research & Development Foundation Limited | Chimeric antigen receptors and methods of their use |
GB201507368D0 (en) | 2015-04-30 | 2015-06-17 | Ucl Business Plc | Cell |
CA3021226A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | University Health Network | Method for expansion of double negative regulatory t cells |
CA2986030A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | City Of Hope | Chimeric antigen receptor compositions |
EP3302547A1 (en) | 2015-05-28 | 2018-04-11 | Armo Biosciences, Inc. | Pegylated interleukin-10 for use in treating cancer |
AU2016268863B2 (en) | 2015-05-28 | 2022-06-23 | Kite Pharma, Inc. | Diagnostic methods for T cell therapy |
EP3303586A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-04-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Composition and methods for regulating inhibitory interactions in genetically engineered cells |
US11154572B2 (en) | 2015-06-05 | 2021-10-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treatment with natural killer cells matched for killer immunoglobulin receptor type |
AU2016275030B2 (en) | 2015-06-10 | 2021-12-09 | Nantkwest, Inc. | Modified NK-92 cells for treating cancer |
US11655452B2 (en) | 2015-06-25 | 2023-05-23 | Icell Gene Therapeutics Inc. | Chimeric antigen receptors (CARs), compositions and methods of use thereof |
AU2016285859A1 (en) | 2015-06-29 | 2018-02-15 | The Johns Hopkins University | Immune checkpoint chimeric antigen receptors therapy |
MA42895A (fr) | 2015-07-15 | 2018-05-23 | Juno Therapeutics Inc | Cellules modifiées pour thérapie cellulaire adoptive |
WO2017015427A1 (en) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
US10493139B2 (en) | 2015-07-24 | 2019-12-03 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Humanized anti-CD19 antibody and use thereof with chimeric antigen receptor |
EP3328402A4 (en) | 2015-07-28 | 2019-04-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS EXPRESSING MODIFIED MONOCYTES / MACROPHAGES AND USES THEREOF |
GB201513540D0 (en) | 2015-07-31 | 2015-09-16 | King S College London | Therapeutic agents |
WO2017023859A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Antigen-binding proteins targeting cd56 and uses thereof |
CA2993354A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Avidbiotics Corp. | Insertable variable fragments of antibodies and modified a1-a2 domains of nkg2d ligands, and non-natural nkg2d ligands that bind non-natural nkg2d receptors |
GB201514874D0 (en) | 2015-08-20 | 2015-10-07 | Autolus Ltd | Cell |
CN106467906B (zh) | 2015-08-20 | 2019-09-27 | 北京马力喏生物科技有限公司 | 构建体、转基因淋巴细胞及其制备方法和用途 |
BR112018002189A2 (pt) | 2015-08-24 | 2018-09-18 | Cellectis | receptores antigênicos quiméricos com funções controláveis integradas |
EP3138905A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-08 | Miltenyi Biotec GmbH | Method for natural killer cell expansion |
CN106519037B (zh) | 2015-09-11 | 2019-07-23 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 可活化的嵌合受体 |
WO2017049166A1 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
US20180291080A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-10-11 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric antigen receptor, regulatory cells and methods of use |
WO2017058752A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric antigen receptor anti-inflammatory cells and methods of use |
IL296340A (en) * | 2015-10-05 | 2022-11-01 | Prec Biosciences Inc | Genetically modified cells containing a modified human t cell receptor alpha constant region gene |
US20190255107A1 (en) | 2015-10-09 | 2019-08-22 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Modulation of novel immune checkpoint targets |
CA3001910A1 (en) | 2015-10-13 | 2017-04-20 | Eureka Therapeutics, Inc. | Antibody agents specific for human cd19 and uses thereof |
US20170232070A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-08-17 | Richard P. Junghans | Combination Methods for Immunotherapy |
US11014980B2 (en) | 2015-10-30 | 2021-05-25 | The Regents Of The University Of California | Transforming growth factor-beta-responsive polypeptides and their methods for use |
MA44314A (fr) | 2015-11-05 | 2018-09-12 | Juno Therapeutics Inc | Récepteurs chimériques contenant des domaines induisant traf, et compositions et méthodes associées |
CN107109363A (zh) | 2015-11-09 | 2017-08-29 | 张明杰 | 增强对异常细胞杀伤力的方法和药物组合物 |
EP3383892B1 (en) | 2015-12-03 | 2022-12-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Modified chimeric receptors and related compositions and methods |
US20180362975A1 (en) | 2015-12-04 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for immunooncology |
CA3010236A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Fate Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies |
JP7108551B2 (ja) | 2016-03-19 | 2022-07-28 | エクスマ バイオテック コーポレイション | リンパ球に形質導入を行うための方法及び組成物、並びにその制御された増加 |
CN109415409B (zh) | 2016-04-01 | 2022-03-15 | 亘喜生物科技(上海)有限公司 | Flag标记的cd19-car-t细胞 |
AU2017240667C1 (en) | 2016-04-01 | 2022-11-24 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use |
EP3235515A1 (en) | 2016-04-21 | 2017-10-25 | Eberhard Karls Universität Tübingen | Targeted mrna for in vivo application |
US10875919B2 (en) | 2016-04-26 | 2020-12-29 | Alector Llc | Chimeric receptors and methods of use thereof |
CN110358736B (zh) | 2016-05-20 | 2023-07-07 | 杭州朔溪生物医药有限公司 | 一种修饰的k562细胞、其制备方法及nk细胞培养组合物 |
MA45341A (fr) | 2016-06-06 | 2019-04-10 | Hutchinson Fred Cancer Res | Procédés de traitement de malignités de lymphocytes b au moyen d'une thérapie cellulaire adoptive |
CN105985931A (zh) | 2016-06-21 | 2016-10-05 | 黑龙江天晴干细胞股份有限公司 | 一种nk细胞体外扩增组合物及nk细胞扩增方法 |
CA3030837A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
EP3487991B1 (en) | 2016-07-25 | 2022-09-07 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Methods of producing modified natural killer cells and methods of use |
EP3491016A1 (en) | 2016-07-28 | 2019-06-05 | Novartis AG | Combination therapies of chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
RU2019105693A (ru) | 2016-08-01 | 2020-09-01 | Новартис Аг | Лечение рака с применением химерного антигенного рецептора в комбинации с ингибитором молекулы, способствующей фенотипу m2 макрофага |
TW201825674A (zh) | 2016-09-09 | 2018-07-16 | 美商艾斯合顧問有限公司 | 表現雙特異性接合分子的溶瘤病毒 |
EP3518972A4 (en) | 2016-09-28 | 2020-07-22 | Kite Pharma, Inc. | ANTIGEN BINDING MOLECULES AND THEIR METHODS OF USE |
CN108148862B (zh) | 2016-12-05 | 2019-03-08 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 一种封闭pdl1的用于抑制免疫逃脱的car-t转基因载体及其构建方法和应用 |
JP2020503015A (ja) * | 2016-12-13 | 2020-01-30 | カースゲン セラピューティクス リミテッドCarsgen Therapeutics Limited | 抗cd19のヒト化抗体及びcd19を標的とする免疫エフェクター細胞 |
CA3061898A1 (en) | 2016-12-28 | 2019-10-29 | Green Cross Lab Cell Corporation | Chimeric antigen receptor and natural killer cells expressing same |
JP7341900B2 (ja) * | 2017-03-03 | 2023-09-11 | オブシディアン セラピューティクス, インコーポレイテッド | 免疫療法のためのcd19組成物及び方法 |
CA3062506A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-05-23 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
CN109554348A (zh) | 2017-09-27 | 2019-04-02 | 亘喜生物科技(上海)有限公司 | 可诱导分泌抗cd47抗体的工程化免疫细胞 |
CN107827990B (zh) | 2017-10-30 | 2020-07-10 | 河北森朗生物科技有限公司 | 一种多肽、编码其的核酸、其修饰的t淋巴细胞及其应用 |
WO2019118885A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Bluebird Bio, Inc. | Nkg2d daric receptors |
CN109971712B (zh) | 2017-12-28 | 2023-06-20 | 上海细胞治疗研究院 | 特异性靶向cd19抗原且高水平稳定表达pd-1抗体的car-t细胞及用途 |
US20210046115A1 (en) | 2018-02-09 | 2021-02-18 | National University Of Singapore | Activating Chimeric Receptors and Uses Thereof In Natural Killer Cell Immunotherapy |
CA3089167A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-08-15 | National University Of Singapore | Adhesion receptor constructs and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
CA3093518A1 (en) | 2018-04-02 | 2019-10-10 | National University Of Singapore | Neutralization of human cytokines with membrane-bound anti-cytokine non-signaling binders expressed in immune cells |
CN111088231A (zh) | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 艾生命序公司 | Pd-l1抗体分泌的抗间皮素car-t细胞肿瘤免疫治疗 |
MX2021010670A (es) * | 2019-03-05 | 2021-11-12 | Nkarta Inc | Receptores de antigeno quimerico dirigidos a cd19 y usos de los mismos en inmunoterapia. |
CN114286683A (zh) | 2019-07-17 | 2022-04-05 | 新加坡国立大学 | 由免疫细胞合成和分泌的功能性结合物 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514462A (ja) * | 2013-03-16 | 2016-05-23 | ノバルティス アーゲー | ヒト化抗cd19キメラ抗原受容体を使用するがんの処置 |
JP2017515506A (ja) * | 2014-05-15 | 2017-06-15 | ナショナル ユニヴァーシティ オブ シンガポール | 改変ナチュラルキラー細胞及びその使用 |
JP2017535284A (ja) * | 2014-11-05 | 2017-11-30 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 免疫エフェクター細胞の拡大のための遺伝子改変免疫エフェクター細胞及び遺伝子操作細胞 |
WO2017222593A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptors (cars), compositions and methods thereof |
WO2018183385A1 (en) * | 2017-03-27 | 2018-10-04 | National University Of Singapore | Truncated nkg2d chimeric receptors and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
US20180312588A1 (en) * | 2017-04-24 | 2018-11-01 | Kite Pharma, Inc. | Humanized antigen-binding domains and methods of use |
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