KR20230135589A - Cd8 폴리펩타이드, 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 CD8 폴리펩타이드와 함께 T 세포 수용체("TCR")를 공동-발현할 수 있는 T 세포 및 입양 세포 요법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 변형된 CD8 서열, 벡터, 및 이의 관련 방법을 추가로 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 발명은 2020년 12월 31일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/132,824호, 2021년 9월 23일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/247,775호 및 2021년 1월 4일자로 출원된 독일 특허 가출원 제10 2021 100 038.6호를 우선권으로 주장하는, 특허 협력 조약에 따른 국제 출원이며, 이러한 문헌들의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
전자적으로 제출된 서열목록에 대한 참조
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기술분야
본 개시내용은 CD8 폴리펩타이드와 함께 T 세포 수용체("TCR")를 공동-발현할 수 있는 T 세포 및 입양 세포 요법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 변형된 CD8 서열, 벡터, 조성물, 형질전환된 T 세포, 및 이들의 관련 방법을 추가로 제공한다.
CD8 및 CD4는 항원 반응이 각각 클래스 I 및 클래스 II MHC 분자에 의해 제한되는 별개의 T 림프구 집단의 특징인 막관통 당단백질이다. 이들은 흉선 발달 동안 T 세포의 분화 및 선택과 항원 제시 세포에 반응하여 성숙한 T 림프구의 활성화 둘 모두에서 주요 역할을 한다. CD8 및 CD4 둘 모두는 면역글로불린 슈퍼패밀리 단백질이다. 이들은 항원성 펩타이드를 제시하는 영역과 별개의 계면에서 MHC 분자에 결합함으로써 항원 제한을 결정하지만, 이들의 유사한 기능에 대한 구조적 기초는 매우 상이한 것으로 보인다. 이들의 서열 유사성은 낮으며, CD4는 세포 표면에서 단량체로서 발현되는 반면, CD8은 αα 동종이량체(예를 들어, 도 55C) 또는 αβ 이종이량체(예를 들어, 도 55A)로서 발현된다. 인간에서, 이러한 CD8αα 동종이량체는 CD8αβ 이종이량체를 기능적으로 대체할 수 있다. CD8은 클래스 I MHC의 α3 도메인에서 산성 루프와 접촉하여, 이의 표적에 대한 T 세포의 결합력을 증가시킨다. CD8은 또한 이의 α 쇄 세포질 꼬리와 티로신 키나제 p56 lck 의 회합을 통해 CTL 활성화를 유도하는 인산화 사건에 관여한다.
면역요법을 위해 증강된 특이적 세포독성 활성을 갖는 T 세포를 제조하는 방법을 개발하는 것이 바람직하다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 CD8α 면역글로불린(Ig)-유사 도메인, CD8β 영역, CD8α 막관통 도메인 및 CD8α 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CD8β 영역은 CD8β 줄기 영역 또는 도메인이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열에 대한 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하는 면역글로불린(Ig)-유사 도메인, (b) 서열번호 2의 아미노산 서열에 대한 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성 서열 동일성을 포함하는 CD8β 영역, (c) 서열번호 3의 아미노산 서열에 대한 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하는 막관통 도메인, 및 (d) 서열번호 4의 아미노산 서열에 대한 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하는 세포질 도메인을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 대한 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 서열번호 7의 아미노산 서열에 대한 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에 융합된 서열번호 6, 서열번호 293, 또는 서열번호 294 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대한 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성의 신호 펩타이드를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 (a) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 1; (b) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 2; (c) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 3, 및 (d) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 4를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 CD8α 또는 변형된 CD8α 폴리펩타이드일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산을 제공한다.
일 실시형태에서, 벡터는 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 벡터는 α 쇄 및 β 쇄를 포함하는 T 세포 수용체(TCR)를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 벡터는 CAR-T를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, TCR α 쇄 및 TCR β 쇄는 서열번호 15 및 16; 17 및 18; 19 및 20; 21 및 22; 23 및 24; 25 및 26; 27 및 28; 29 및 30; 31 및 32; 33 및 34; 35 및 36; 37 및 38; 39 및 40; 41 및 42; 43 및 44; 45 및 46; 47 및 48; 49 및 50; 51 및 52; 53 및 54; 55 및 56; 57 및 58; 59 및 60; 61 및 62; 63 및 64; 65 및 66; 67 및 68; 69 및 70; 71 및 303; 304 및 74; 75 및 76; 77 및 78; 79 및 80; 81 및 82; 83 및 84; 85 및 86; 87 및 88; 89 및 90; 및 91 및 92로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 벡터는 CD8β 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, CD8β 폴리펩타이드는 서열번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 벡터는 2A 펩타이드를 인코딩하는 핵산 또는 변형된 CD8α 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산과 CD8β 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 사이에 위치한 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 벡터는 TCR α 쇄를 인코딩하는 핵산과 TCR β 쇄를 인코딩하는 핵산 사이에 위치한 2A 펩타이드를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 2A 펩타이드는 P2A(서열번호 93), T2A(서열번호 94), E2A(서열번호 95) 또는 F2A(서열번호 96)로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, IRES는 피코르나바이러스로부터의 IRES, 플라비바이러스로부터의 IRES, 페스티바이러스로부터의 IRES, 레트로바이러스로부터의 IRES, 렌티바이러스로부터의 IRES, 곤충 RNA 바이러스로부터의 IRES, 및 세포 mRNA로부터의 IRES로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 벡터는 우드척 PRE(WPRE) 및 이의 변이체, B형 간염 바이러스(HBV) PRE(HPRE), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 전사후 조절 요소(PRE) 서열을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 벡터는 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, 포스포글리세레이트 키나제(PGK) 프로모터, 수초 염기성 단백질(MBP) 프로모터, 아교 원섬유 산성 단백질(GFAP) 프로모터, 골수증식성 육종 바이러스 인핸서(MNDU3)를 포함하는 변형된 MoMuLV LTR, 유비퀴틴 C 프로모터, EF-1 알파 프로모터, 뮤린 줄기 세포 바이러스(MSCV) 프로모터, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 프로모터를 추가로 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 벡터는 바이러스 벡터 또는 비-바이러스 벡터일 수 있다.
일 실시형태에서, 벡터는 아데노바이러스, 폭스바이러스, 알파바이러스, 아레나바이러스, 플라바이러스, 랍도바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 헤르페스바이러스, 파라믹소바이러스, 피코르나바이러스, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 벡터는 천연 고양이 내인성 바이러스(RD114), RD114의 키메라 버전(RD114TR), 긴팔원숭이 백혈병 바이러스(GALV), GALV의 키메라 버전(GALV-TR), 양쪽성 뮤린 백혈병 바이러스(MLV 4070A), 배큘로바이러스(GP64), 수포성 구내염 바이러스(VSV-G), 가금류 전염병 바이러스(FPV), 에볼라 바이러스(EboV), 또는 개코원숭이 레트로바이러스 외피 당단백질(BaEV), 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 바이러스의 외피 단백질로 슈도타입화(pseudotyping)될 수 있다.
일 실시형태에서, 벡터는 T 세포 수용체(TCR)를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 벡터는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 단리된 핵산은 α 쇄 및 β 쇄를 포함하는 T-세포 수용체 및 α 쇄 및 β 쇄를 포함하는 CD8 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 단리된 핵산은 서열번호 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 295, 297, 299 또는 301의 핵산 서열과 적어도 80% 동일한 핵산을 포함할 수 있다. 단리된 핵산은 서열번호 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 295, 297, 299 또는 301의 핵산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일할 수 있다. 일 양태에서, 본 명세서에 기재된 서열은 단리된 서열 또는 재조합 서열일 수 있다.
일 실시형태에서, 단리된 핵산은 서열번호 267의 핵산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 단리된 핵산은 서열번호 279의 핵산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드(들)는 본 명세서에 기재된 핵산에 의해 인코딩될 수 있다.
일 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 296, 298, 300 또는 302의 아미노산 서열과 적어도 약 80% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 아미노산 서열은 서열번호 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 296, 298, 300 또는 302의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일할 수 있다. 또 다른 양태에서, 서열번호 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 296, 298, 300 또는 302는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20개 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함한다. 또 다른 양태에서, 서열번호 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 296, 298, 300 또는 302는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20개의 아미노산 치환 또는 결실을 포함한다.
일 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 268의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 280의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 세포는 벡터로 형질도입될 수 있다.
일 실시형태에서, 세포는 αβ T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 세포, CD4+/CD8+ 세포, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, αβ T 세포는 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 면역요법을 위한 T 세포를 제조하는 방법은 인간 대상체의 혈액 샘플로부터 T 세포를 단리하는 단계, 단리된 T 세포를 활성화하는 단계, 활성화된 T 세포를 벡터로 형질도입하는 단계, 및 형질도입된 T 세포를 확장시키는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포일 수 있다.
일 실시형태에서, T 세포는 CD8+ T 세포일 수 있다.
일 실시형태에서, T 세포는 γδ T 세포일 수 있다.
일 실시형태에서, T 세포는 αβ T 세포일 수 있고 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드를 발현한다.
일 실시형태에서, T 세포는 γδ T 세포일 수 있고, 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드, 예를 들어, 변형된 CD8α 폴리펩타이드 또는 CD8β 줄기 영역을 갖는 변형된 CD8α 폴리펩타이드, 예를 들어, 작제물(construct) #11 및 #12(도 4) 및 CD8α*(도 55B)에서 m1CD8α를 발현할 수 있다.
일 실시형태에서, 암을 갖는 환자를 치료하는 방법은 확장된 T 세포의 집단을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, 표면에 MHC 분자와 복합체로 펩타이드를 제시하는 T 세포는 암 세포를 사멸시키며, 펩타이드는 서열번호 98 내지 255로부터 선택되며, 암은 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종, 간암, 유방암, 자궁암, 메르켈 세포 암종, 췌장암, 담낭암, 담관암, 결장직장암, 방광암, 신장암, 백혈병, 난소암, 식도암, 뇌암, 위암, 전립선암, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 조성물은 애쥬번트(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 애쥬번트는 항-CD40 항체, 이미퀴모드, 레시퀴모드, GM-CSF, 사이클로포스파미드, 수니티닙, 베바시주맙, 아테졸리주맙, 인터페론-알파, 인터페론-베타, CpG 올리고뉴클레오타이드 및 유도체, 폴리(I:C) 및 유도체, RNA, 실데나필, 폴리(락타이드 코-글리콜라이드)(PLG)를 갖는 미립자 제형, 비로솜, 인터루킨(IL)-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-12, IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 암에 걸린 환자에서 면역 반응을 유발하는 방법은 확장된 T 세포의 집단을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, 표면 상의 MHC와 복합체로 펩타이드를 제시하는 T 세포는 암 세포를 사멸시키며, 펩타이드는 서열번호 98 내지 255로부터 선택되며, 암은 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종, 간암, 유방암, 자궁암, 메르켈 세포 암종, 췌장암, 담낭암, 담관암, 결장직장암, 방광암, 신장암, 백혈병, 난소암, 식도암, 뇌암, 위암, 전립선암, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 추가로 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드, 예를 들어, 서열번호 5, 7, 258, 259, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 및 T 세포 수용체를 포함하는 외인성 CD8 공동-수용체를 제시하는 변형된 T 세포의 집단을 제공한다.
도 1은 대표적인 CD8α 서브유닛, 예를 들어, 서열번호 258(CD8α1)을 도시한다. 이러한 실시형태에서, CD8α1은 5개의 도메인을 포함한다: (1) 신호 펩타이드, (2) Ig-유사 도메인-1, (3) 줄기 영역, (4) 막관통(TM) 도메인 및 (5) lck-결합 모티프를 포함하는 세포질 꼬리(Cyto).
도 2는 CD8α1(서열번호 258)과 m1CD8α(서열번호 7) 사이의 서열 정렬을 도시한다.
도 3은 CD8α2(서열번호 259)와 m2CD8α(서열번호 262) 사이의 서열 정렬을 도시하며, 여기서 위치 112에서의 시스테인 치환은 화살표로 표시된다.
도 4는 본 개시내용의 양태에 따른 벡터를 도시한다.
도 5A는 도 4에 도시된 바이러스 벡터의 역가를 도시한다.
도 5B는 본 개시내용의 실시형태에 따른 추가 바이러스 벡터의 역가를 도시한다. 작제물 #13; 작제물 #14; 작제물 #15; 작제물 #16; 작제물 #17; 작제물 #18; 작제물 #19; 작제물 #21; 작제물 #10n; 작제물 #11n; 및 TCR: PRAME-004(SLLQHLIGL)(서열번호 147)에 결합하는 R11KEA(서열번호 15 및 서열번호 16)(작제물 #8). 작제물 #10 및 #10n은 동일한 작제물의 상이한 배취(batch)이며(서열번호 291 및 292), 작제물 #11 및 #11n은 동일한 작제물의 상이한 배취이다(서열번호 285 및 286).
도 6은 T 세포 제조를 도시한다.
도 7A는 CD3+CD8+ 세포에서 활성화 전 및 후에 활성화 마커의 발현을 도시한다.
도 7B는 CD3+CD4+ 세포에서 활성화 전 및 후에 활성화 마커의 발현을 도시한다.
도 8A는 공여자 #1로부터의 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 배수 확장을 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포. 작제물 #9 및 #9b는 동일한 작제물의 상이한 배취임에 유의한다(서열번호 287 및 288).
도 8B는 공여자 #2로부터의 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 배수 확장을 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR)(작제물 #8); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 9A는 작제물 #9로 형질도입된 세포의 흐름도를 도시한다.
도 9B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 작제물 #10으로 형질도입된 세포의 흐름도를 도시한다.
도 9C는 작제물 #11로 형질도입된 세포의 흐름도를 작제물은 도시한다.
도 9D는 작제물 #12로 형질도입된 세포의 흐름도를 도시한다.
도 10은 공여자 #1 및 공여자 #2에 대한 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+ %를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 11은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+의 Tet %를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 12는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 Tet MFI(CD8+CD4+Tet+)를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 13은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8α MFI(CD8+CD4+Tet+)를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 14는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) CD8+CD4 %를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 15는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) CD8+Tet+ %를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 16은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 Tet MFI(CD8+Tet+)를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 17은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8α MFI(CD8+Tet+)를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 18은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) Tet+ %를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 19는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 VCN(상부 패널) 및 CD3+Tet+/VCN(하부 패널)을 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 20A 내지 도 20C는 작제물(#10, #11 및 #12)이 상이한 수준으로 항원을 발현하는 표적 양성 세포주(세포당 1081 카피에서 UACC257 및 세포당 50개의 복사체에서 A375)에 대한 세포독성을 매개함에 있어서 TCR-단독과 유사함을 보여주는 데이터를 도시한다.
도 21A 및 도 21B는 UACC257에 대한 IFNγ 분비가 작제물 간에 유사하지만, A375의 경우 #10 발현이 모든 작제물 중에서 가장 높다는 것을 보여주는 데이터를 도시한다. 그러나, #9를, 야생형 및 변형된 CD8 공동수용체 서열을 각각 발현하는 #11과 비교하면, #11로 형질도입된 T 세포는 인큐사이트 플레이트로부터의 상청액에서 정량화된 IFNγ로서 측정된 더 강한 사이토카인 반응을 유도하였다. 작제물 #9; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; 작제물 #8 = R11KEA TCR 단독.
도 22는 UACC257 및 A375 표적에 대한 PBMC-유래 생성물에 의한 DC 성숙 및 사이토카인 분비를 평가하기 위한 예시적인 실험 설계를 도시한 것이다. N=2.
도 23A 및 도 23B는 iDC의 존재 하에 A375에 대한 IFNγ 분비가 증가한다는 것을 보여주는 데이터를 도시한다. iDC와의 삼중-공동배양에서, IFNγ 분비는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10에서 더 높다. 그러나, 작제물 #9를, 야생형 및 변형된 CD8 공동수용체 서열을 각각 발현하는 작제물 #11과 비교하면, #11로 형질도입된 T 세포는 공여자 D600115, E:T:iDC::1:1/10:1/4를 사용하여 3원 공동배양의 배양 상청액에서 정량화된 IFNγ로서 측정된 더 강한 사이토카인 반응을 유도하였다. 작제물 #9; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; 작제물 #8 = R11KEA TCR 단독.
도 24A 및 도 24B는 iDC의 존재 하에 A375에 반응하는 IFNγ 분비가 증가한다는 것을 보여주는 데이터를 도시한다. iDC와의 삼중-공동배양에서, IFNγ 분비는 다른 작제물에 비해 작제물 #10에서 더 높았다. 공여자 D150081, E:T:iDC::1:1/10:1/4를 사용하여 3원 공동배양의 배양 상청액에서 IFNγ를 정량화하였다. 작제물 #9; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; 작제물 #8 = R11KEA TCR 단독.
도 25A 및 도 25B는 UACC257에 대한 IFNγ 분비가 iDC의 존재 하에 증가한다는 것을 보여주는 데이터를 도시한다. iDC와의 삼중-공동배양에서, IFNγ 분비는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10에서 더 높다. 그러나, 작제물 #9를, 야생형 및 변형된 CD8 공동수용체 서열을 각각 발현하는 작제물 #11과 비교하면, 작제물 #11로 형질도입된 T 세포는 공여자 D600115, E:T:iDC::1:1/10:1/4를 사용하여 3원 공동배양의 배양 상청액에서 정량화된 IFNγ로서 측정된 더 강한 사이토카인 반응을 유도하였다. 작제물 #9; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; 작제물 #8 = R11KEA TCR 단독.
도 26은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 T 세포 제조를 도시한다.
도 27A는 CD3+CD8+ 세포에서 활성화 전 및 후에 활성화 마커의 발현을 도시한다.
도 27B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 CD3+CD4+ 세포에서 활성화 전 및 후에 활성화 마커의 발현을 도시한다.
도 28은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 배수 확장을 도시한다.
도 29A 및 도 29B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+ %를 도시한다.
도 30A 및 도 30B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+의 Tet %를 도시한다.
도 31A 및 도 31B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 Tet MFI(CD8+CD4+Tet+)를 도시한다.
도 32A 및 도 32B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) CD8+CD4- %를 도시한다.
도 33A 및 도 33B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) CD8+Tet+ %를 도시한다.
도 34A 및 도 34B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 Tet MFI(CD8+Tet+)를 도시한다.
도 35A 및 도 35B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) Tet+ %를 도시한다.
도 36A 및 도 36B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 VCN을 도시한다.
도 37은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 T 세포 제조를 도시한다.
도 38은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+의 Tet %를 도시한다.
도 39는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+Tet+의 Tet MFI를 도시한다.
도 40은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+Tet+의 Tet MFI를 도시한다.
도 41은 다양한 작제물로 형질도입된 CD3+ 세포의 Tet %+를 도시한다.
도 42는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 벡터 카피수(VCN)를 도시한다.
도 43은 다양한 작제물로 형질도입된 세포에서 T 세포 서브세트 %를 도시한다. FACS 분석은 CD3+TCR+에 대해 게이팅되었다.
도 44A 및 도 44B는 다양한 작제물로 형질도입된 세포에서 T 세포 서브세트 %를 도시한다. FACS 분석은 도 44A의 경우 CD4+CD8+ 및 도 44B의 경우 CD4-CD8+TCR+에 대해 게이팅되었다.
도 45A 및 도 45B는 작제물 #13 및 #10이 높은 수준의 항원(세포당 1081 카피)을 발현하는 UACC257 표적 양성 세포주에 대한 세포독성을 매개함에 있어서 TCR-단독과 유사함을 보여주는 데이터를 도시한다. 작제물 #15는 또한 효과적이었지만 작제물 #13 및 #10과 비교하여 사멸에 더 느렸다. 이러한 결과를 생성하기 위해 사용된 효과기:표적 비율은 4:1이었다.
도 46은 UACC257 세포주에 대한 IFNγ 분비가 작제물 #10에 비해 작제물 #13에서 더 높았음을 도시한다. IFNγ는 인큐사이트 플레이트로부터의 상청액에서 정량화하였다. 이러한 결과를 생성하기 위해 사용된 효과기:표적 비율은 4:1이었다.
도 47은 ICI 마커 빈도(2B4, 41BB, LAG3, PD-1, TIGIT, TIM3, CD39+CD69+, 및 CD39-CD69-)를 도시한다.
도 48A 내지 도 48G는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10(WT 신호 펩타이드, CD8β1)으로 형질도입된 CD4+CD8+ 세포에 의한 IFNγ, IL-2, 및 TNFα의 증가된 발현을 도시한다. FACS 분석은 UACC257, 4:1 E:T에 대해 CD3+CD4+CD8+ 세포에서 게이팅되었다.
도 49A 내지 도 49G는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10(WT 신호 펩타이드, CD8β1)으로 형질도입된 CD4-CD8+ 세포에 의한 IFNγ, IL-2, MIP-1β 및 TNFα의 증가된 발현을 도시한다. FACS 분석은 UACC257, 4:1 E:T에 대해 CD3+CD4-CD8+ 세포에서 게이팅되었다.
도 50A 내지 도 50G는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10(WT 신호 펩타이드, CD8β1)으로 형질도입된 CD3+TCR+ 세포에 의한 IL-2 및 TNFα의 증가된 발현을 도시한다. FACS 분석은 UACC257, 4:1 E:T에 대해 CD3+TCR+ 세포에서 게이팅되었다.
도 51A 내지 도 51C는 A375, 4:1 E:T에 대한 CD4+CD8+ 세포에 게이팅된 FACS 분석의 결과를 도시한다.
도 52A 내지 도 52C는 A375, 4:1 E:T에 대한 CD4-CD8+ 세포에 게이팅된 FACS 분석으로부터의 결과를 도시한다.
도 53A 내지 도 53C는 A375, 4:1 E:T에 대한 CD3+TCR+ 세포에 게이팅된 FACS 분석으로부터의 결과를 도시한다.
도 54는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 T 세포 제조를 도시한다.
도 55A 내지 도 55C는 TCR 및 CD8αβ 이종이량체의 복합체에 결합함으로써 T 세포와 항원-제시 세포(APC)의 펩타이드/MHC 복합체(도 55A, 예를 들어, 작제물 #2, #3, #4, #10, #13, #14, #15, #16, #17, #18 또는 #21로 T 세포를 형질도입함으로써 생산됨), 줄기 영역이 CD8β 줄기 영역으로 대체된 동종이량체 CD8α(CD8αα*)와 TCR의 복합체(도 55B, 예를 들어, 작제물 #11, #12 또는 #19로 T 세포를 형질도입함으로써 생산됨), 및 CD8α 동종이량체와 TCR의 복합체(도 55C, 예를 들어, 작제물 #1, #5, #6, #7 또는 #9로 T 세포를 형질도입함으로써 생산됨) 사이의 상호작용을 도시한다.
도 56은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 미성숙 수지상 세포(iDC) 및 작제물 #10 또는 #11로 형질도입된 CD4+ T 세포의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 IL-12 분비의 수준을 도시한다.
도 57은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 미성숙 수지상 세포(iDC) 및 작제물 #10 또는 #11로 형질도입된 CD4+ T 세포의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 TNF-α 분비 수준을 도시한다.
도 58은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 미성숙 수지상 세포(iDC) 및 작제물 #10 또는 #11로 형질도입된 CD4+ T 세포의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 IL-6 분비의 수준을 도시한다.
도 59는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 표적 세포 및 다양한 작제물로 형질도입된 PBMC의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 사이토카인 분비의 수준을 결정하는 도식을 도시한다.
도 60은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 표적 세포 및 다양한 작제물로 형질도입된 PBMC의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 IL-12 분비의 수준을 도시한다.
도 61은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 표적 세포 및 다양한 작제물로 형질도입된 PBMC의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 TNF-α 분비 수준을 도시한다.
도 62는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 표적 세포 및 다양한 작제물로 형질도입된 PBMC의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 IL-6 분비의 수준을 도시한다.
도 63A 내지 도 63C는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 공여자 #1(도 63A), 공여자 #2(도 63B), 및 공여자 #3(도 63C)으로부터 수득된 형질도입된 CD4+ 선택된 T 세포로부터의 IFNγ 생산을 도시한다.
도 63D는 도 63A 내지 도 63C의 EC50 값(ng/ml)을 도시한다.
도 64A 내지 도 64C는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 공여자 #4(도 64A), 공여자 #1(도면 64b), 및 공여자 #3(도 64C)으로부터 수득된 형질도입된 PBMC로부터의 IFNγ 생산 및 이들의 각각의 EC50 값(ng/ml)을 도시한다.
도 64D는 도 64A 내지 도 64C에서 상이한 공여자 간의 EC50 값(ng/ml)의 비교를 도시한다.
도 65A 내지 도 65C는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 형질도입된 PBMC(도 65A), CD8+ 선택된 T 세포(도 65B), 및 CD4+ 선택된 T 세포(도 65C)로부터의 IFNγ 생산 및 단일 공여자로부터의 이들의 각각의 EC50 값(ng/ml)을 도시한다.
도 2는 CD8α1(서열번호 258)과 m1CD8α(서열번호 7) 사이의 서열 정렬을 도시한다.
도 3은 CD8α2(서열번호 259)와 m2CD8α(서열번호 262) 사이의 서열 정렬을 도시하며, 여기서 위치 112에서의 시스테인 치환은 화살표로 표시된다.
도 4는 본 개시내용의 양태에 따른 벡터를 도시한다.
도 5A는 도 4에 도시된 바이러스 벡터의 역가를 도시한다.
도 5B는 본 개시내용의 실시형태에 따른 추가 바이러스 벡터의 역가를 도시한다. 작제물 #13; 작제물 #14; 작제물 #15; 작제물 #16; 작제물 #17; 작제물 #18; 작제물 #19; 작제물 #21; 작제물 #10n; 작제물 #11n; 및 TCR: PRAME-004(SLLQHLIGL)(서열번호 147)에 결합하는 R11KEA(서열번호 15 및 서열번호 16)(작제물 #8). 작제물 #10 및 #10n은 동일한 작제물의 상이한 배취(batch)이며(서열번호 291 및 292), 작제물 #11 및 #11n은 동일한 작제물의 상이한 배취이다(서열번호 285 및 286).
도 6은 T 세포 제조를 도시한다.
도 7A는 CD3+CD8+ 세포에서 활성화 전 및 후에 활성화 마커의 발현을 도시한다.
도 7B는 CD3+CD4+ 세포에서 활성화 전 및 후에 활성화 마커의 발현을 도시한다.
도 8A는 공여자 #1로부터의 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 배수 확장을 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포. 작제물 #9 및 #9b는 동일한 작제물의 상이한 배취임에 유의한다(서열번호 287 및 288).
도 8B는 공여자 #2로부터의 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 배수 확장을 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR)(작제물 #8); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 9A는 작제물 #9로 형질도입된 세포의 흐름도를 도시한다.
도 9B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 작제물 #10으로 형질도입된 세포의 흐름도를 도시한다.
도 9C는 작제물 #11로 형질도입된 세포의 흐름도를 작제물은 도시한다.
도 9D는 작제물 #12로 형질도입된 세포의 흐름도를 도시한다.
도 10은 공여자 #1 및 공여자 #2에 대한 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+ %를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 11은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+의 Tet %를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 12는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 Tet MFI(CD8+CD4+Tet+)를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 13은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8α MFI(CD8+CD4+Tet+)를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 14는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) CD8+CD4 %를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 15는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) CD8+Tet+ %를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 16은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 Tet MFI(CD8+Tet+)를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 17은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8α MFI(CD8+Tet+)를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 18은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) Tet+ %를 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 19는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 VCN(상부 패널) 및 CD3+Tet+/VCN(하부 패널)을 도시한다. 작제물은 하기와 같다: 작제물 #9b; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; TCR = R11KEA.WPREwt(야생형 WPRE를 갖는 TCR); NT = (음성 대조군으로서) 비형질도입된 T 세포.
도 20A 내지 도 20C는 작제물(#10, #11 및 #12)이 상이한 수준으로 항원을 발현하는 표적 양성 세포주(세포당 1081 카피에서 UACC257 및 세포당 50개의 복사체에서 A375)에 대한 세포독성을 매개함에 있어서 TCR-단독과 유사함을 보여주는 데이터를 도시한다.
도 21A 및 도 21B는 UACC257에 대한 IFNγ 분비가 작제물 간에 유사하지만, A375의 경우 #10 발현이 모든 작제물 중에서 가장 높다는 것을 보여주는 데이터를 도시한다. 그러나, #9를, 야생형 및 변형된 CD8 공동수용체 서열을 각각 발현하는 #11과 비교하면, #11로 형질도입된 T 세포는 인큐사이트 플레이트로부터의 상청액에서 정량화된 IFNγ로서 측정된 더 강한 사이토카인 반응을 유도하였다. 작제물 #9; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; 작제물 #8 = R11KEA TCR 단독.
도 22는 UACC257 및 A375 표적에 대한 PBMC-유래 생성물에 의한 DC 성숙 및 사이토카인 분비를 평가하기 위한 예시적인 실험 설계를 도시한 것이다. N=2.
도 23A 및 도 23B는 iDC의 존재 하에 A375에 대한 IFNγ 분비가 증가한다는 것을 보여주는 데이터를 도시한다. iDC와의 삼중-공동배양에서, IFNγ 분비는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10에서 더 높다. 그러나, 작제물 #9를, 야생형 및 변형된 CD8 공동수용체 서열을 각각 발현하는 작제물 #11과 비교하면, #11로 형질도입된 T 세포는 공여자 D600115, E:T:iDC::1:1/10:1/4를 사용하여 3원 공동배양의 배양 상청액에서 정량화된 IFNγ로서 측정된 더 강한 사이토카인 반응을 유도하였다. 작제물 #9; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; 작제물 #8 = R11KEA TCR 단독.
도 24A 및 도 24B는 iDC의 존재 하에 A375에 반응하는 IFNγ 분비가 증가한다는 것을 보여주는 데이터를 도시한다. iDC와의 삼중-공동배양에서, IFNγ 분비는 다른 작제물에 비해 작제물 #10에서 더 높았다. 공여자 D150081, E:T:iDC::1:1/10:1/4를 사용하여 3원 공동배양의 배양 상청액에서 IFNγ를 정량화하였다. 작제물 #9; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; 작제물 #8 = R11KEA TCR 단독.
도 25A 및 도 25B는 UACC257에 대한 IFNγ 분비가 iDC의 존재 하에 증가한다는 것을 보여주는 데이터를 도시한다. iDC와의 삼중-공동배양에서, IFNγ 분비는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10에서 더 높다. 그러나, 작제물 #9를, 야생형 및 변형된 CD8 공동수용체 서열을 각각 발현하는 작제물 #11과 비교하면, 작제물 #11로 형질도입된 T 세포는 공여자 D600115, E:T:iDC::1:1/10:1/4를 사용하여 3원 공동배양의 배양 상청액에서 정량화된 IFNγ로서 측정된 더 강한 사이토카인 반응을 유도하였다. 작제물 #9; 작제물 #10; 작제물 #11; 작제물 #12; 작제물 #1; 작제물 #2; 작제물 #8 = R11KEA TCR 단독.
도 26은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 T 세포 제조를 도시한다.
도 27A는 CD3+CD8+ 세포에서 활성화 전 및 후에 활성화 마커의 발현을 도시한다.
도 27B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 CD3+CD4+ 세포에서 활성화 전 및 후에 활성화 마커의 발현을 도시한다.
도 28은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 배수 확장을 도시한다.
도 29A 및 도 29B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+ %를 도시한다.
도 30A 및 도 30B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+의 Tet %를 도시한다.
도 31A 및 도 31B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 Tet MFI(CD8+CD4+Tet+)를 도시한다.
도 32A 및 도 32B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) CD8+CD4- %를 도시한다.
도 33A 및 도 33B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) CD8+Tet+ %를 도시한다.
도 34A 및 도 34B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 Tet MFI(CD8+Tet+)를 도시한다.
도 35A 및 도 35B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 (CD3+의) Tet+ %를 도시한다.
도 36A 및 도 36B는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 VCN을 도시한다.
도 37은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 T 세포 제조를 도시한다.
도 38은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+의 Tet %를 도시한다.
도 39는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+CD4+Tet+의 Tet MFI를 도시한다.
도 40은 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 CD8+Tet+의 Tet MFI를 도시한다.
도 41은 다양한 작제물로 형질도입된 CD3+ 세포의 Tet %+를 도시한다.
도 42는 다양한 작제물로 형질도입된 세포의 벡터 카피수(VCN)를 도시한다.
도 43은 다양한 작제물로 형질도입된 세포에서 T 세포 서브세트 %를 도시한다. FACS 분석은 CD3+TCR+에 대해 게이팅되었다.
도 44A 및 도 44B는 다양한 작제물로 형질도입된 세포에서 T 세포 서브세트 %를 도시한다. FACS 분석은 도 44A의 경우 CD4+CD8+ 및 도 44B의 경우 CD4-CD8+TCR+에 대해 게이팅되었다.
도 45A 및 도 45B는 작제물 #13 및 #10이 높은 수준의 항원(세포당 1081 카피)을 발현하는 UACC257 표적 양성 세포주에 대한 세포독성을 매개함에 있어서 TCR-단독과 유사함을 보여주는 데이터를 도시한다. 작제물 #15는 또한 효과적이었지만 작제물 #13 및 #10과 비교하여 사멸에 더 느렸다. 이러한 결과를 생성하기 위해 사용된 효과기:표적 비율은 4:1이었다.
도 46은 UACC257 세포주에 대한 IFNγ 분비가 작제물 #10에 비해 작제물 #13에서 더 높았음을 도시한다. IFNγ는 인큐사이트 플레이트로부터의 상청액에서 정량화하였다. 이러한 결과를 생성하기 위해 사용된 효과기:표적 비율은 4:1이었다.
도 47은 ICI 마커 빈도(2B4, 41BB, LAG3, PD-1, TIGIT, TIM3, CD39+CD69+, 및 CD39-CD69-)를 도시한다.
도 48A 내지 도 48G는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10(WT 신호 펩타이드, CD8β1)으로 형질도입된 CD4+CD8+ 세포에 의한 IFNγ, IL-2, 및 TNFα의 증가된 발현을 도시한다. FACS 분석은 UACC257, 4:1 E:T에 대해 CD3+CD4+CD8+ 세포에서 게이팅되었다.
도 49A 내지 도 49G는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10(WT 신호 펩타이드, CD8β1)으로 형질도입된 CD4-CD8+ 세포에 의한 IFNγ, IL-2, MIP-1β 및 TNFα의 증가된 발현을 도시한다. FACS 분석은 UACC257, 4:1 E:T에 대해 CD3+CD4-CD8+ 세포에서 게이팅되었다.
도 50A 내지 도 50G는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10(WT 신호 펩타이드, CD8β1)으로 형질도입된 CD3+TCR+ 세포에 의한 IL-2 및 TNFα의 증가된 발현을 도시한다. FACS 분석은 UACC257, 4:1 E:T에 대해 CD3+TCR+ 세포에서 게이팅되었다.
도 51A 내지 도 51C는 A375, 4:1 E:T에 대한 CD4+CD8+ 세포에 게이팅된 FACS 분석의 결과를 도시한다.
도 52A 내지 도 52C는 A375, 4:1 E:T에 대한 CD4-CD8+ 세포에 게이팅된 FACS 분석으로부터의 결과를 도시한다.
도 53A 내지 도 53C는 A375, 4:1 E:T에 대한 CD3+TCR+ 세포에 게이팅된 FACS 분석으로부터의 결과를 도시한다.
도 54는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 T 세포 제조를 도시한다.
도 55A 내지 도 55C는 TCR 및 CD8αβ 이종이량체의 복합체에 결합함으로써 T 세포와 항원-제시 세포(APC)의 펩타이드/MHC 복합체(도 55A, 예를 들어, 작제물 #2, #3, #4, #10, #13, #14, #15, #16, #17, #18 또는 #21로 T 세포를 형질도입함으로써 생산됨), 줄기 영역이 CD8β 줄기 영역으로 대체된 동종이량체 CD8α(CD8αα*)와 TCR의 복합체(도 55B, 예를 들어, 작제물 #11, #12 또는 #19로 T 세포를 형질도입함으로써 생산됨), 및 CD8α 동종이량체와 TCR의 복합체(도 55C, 예를 들어, 작제물 #1, #5, #6, #7 또는 #9로 T 세포를 형질도입함으로써 생산됨) 사이의 상호작용을 도시한다.
도 56은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 미성숙 수지상 세포(iDC) 및 작제물 #10 또는 #11로 형질도입된 CD4+ T 세포의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 IL-12 분비의 수준을 도시한다.
도 57은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 미성숙 수지상 세포(iDC) 및 작제물 #10 또는 #11로 형질도입된 CD4+ T 세포의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 TNF-α 분비 수준을 도시한다.
도 58은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 미성숙 수지상 세포(iDC) 및 작제물 #10 또는 #11로 형질도입된 CD4+ T 세포의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 IL-6 분비의 수준을 도시한다.
도 59는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 표적 세포 및 다양한 작제물로 형질도입된 PBMC의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 사이토카인 분비의 수준을 결정하는 도식을 도시한다.
도 60은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 표적 세포 및 다양한 작제물로 형질도입된 PBMC의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 IL-12 분비의 수준을 도시한다.
도 61은 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 표적 세포 및 다양한 작제물로 형질도입된 PBMC의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 TNF-α 분비 수준을 도시한다.
도 62는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 표적 세포 및 다양한 작제물로 형질도입된 PBMC의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 IL-6 분비의 수준을 도시한다.
도 63A 내지 도 63C는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 공여자 #1(도 63A), 공여자 #2(도 63B), 및 공여자 #3(도 63C)으로부터 수득된 형질도입된 CD4+ 선택된 T 세포로부터의 IFNγ 생산을 도시한다.
도 63D는 도 63A 내지 도 63C의 EC50 값(ng/ml)을 도시한다.
도 64A 내지 도 64C는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 공여자 #4(도 64A), 공여자 #1(도면 64b), 및 공여자 #3(도 64C)으로부터 수득된 형질도입된 PBMC로부터의 IFNγ 생산 및 이들의 각각의 EC50 값(ng/ml)을 도시한다.
도 64D는 도 64A 내지 도 64C에서 상이한 공여자 간의 EC50 값(ng/ml)의 비교를 도시한다.
도 65A 내지 도 65C는 본 개시내용의 일 실시형태에 따른 형질도입된 PBMC(도 65A), CD8+ 선택된 T 세포(도 65B), 및 CD4+ 선택된 T 세포(도 65C)로부터의 IFNγ 생산 및 단일 공여자로부터의 이들의 각각의 EC50 값(ng/ml)을 도시한다.
변형된 CD8 폴리펩타이드
본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 N-말단 신호 펩타이드(선택적), CD8α 면역글로불린(Ig)-유사 도메인, CD8□ 영역(도메인), CD8α 막관통 도메인 및 CD8α 세포질 도메인의 일반 구조를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드는 TCR 및 CD8 폴리펩타이드를 발현하는 벡터로 공동-형질도입된 T 세포의 기능성에서 예상치 못한 개선을 나타내었다.
본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 N-말단 신호 펩타이드(선택적), CD8α 면역글로불린(Ig)-유사 도메인, 줄기 도메인 또는 영역, CD8α 막관통 도메인 및 CD8α 세포질 도메인의 일반 구조를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하는 면역글로불린(Ig)-유사 도메인; (b) 서열번호 2의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하는 영역; (c) 서열번호 3의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하는 막관통 도메인 및 (d) 서열번호 4의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하는 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 T-세포에서 T-세포 수용체 또는 CAR-T와 공동-발현될 수 있고, 입양 세포 요법(ACT)의 방법에 사용될 수 있다. T-세포는 αβ T-세포 또는 γδ T-세포일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성; (b) 서열번호 2의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성; (c) 서열번호 3의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성 및 (d) 서열번호 4의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 T-세포에서 T-세포 수용체 또는 CAR-T와 공동-발현될 수 있고, 입양 세포 요법(ACT)의 방법에 사용될 수 있다. T-세포는 αβ T-세포 또는 γδ T-세포일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 (a) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 1; (b) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 2; (c) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 3, 및 (d) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 포함하는 서열번호 4를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 T-세포에서 T-세포 수용체 또는 CAR-T와 공동-발현될 수 있고, 입양 세포 요법(ACT)의 방법에 사용될 수 있다. T-세포는 γδ T-세포 또는 γδ T-세포일 수 있다.
CD8은 T 세포 수용체(TCR)에 의한 펩타이드/MHC 클래스 I 복합체의 항원 인식을 위한 공동수용체로서 기능하고 흉선에서 T 세포 발달 및 말초에서 T 세포 활성화에서 중요한 역할을 하는 막-고정된 당단백질이다. 기능성 CD8은 2개의 α 쇄(CD8αα) 또는 α 쇄 및 β 쇄(CD8αβ)로 제조된 이량체성 단백질이며, β 쇄의 표면 발현은 CD8αβ 이종이량체를 형성하기 위해 공동발현된 α 쇄와의 회합을 필요로 할 수 있다. CD8αα 및 CD8αβ는 다양한 림프구에서 차별적으로 발현될 수 있다. CD8αβ는 주로 αβTCR+ T 세포 및 흉선세포의 표면에서 발현되며, CD8αα는 αβTCR+의 서브세트, γδTCR+ 장 상피내 림프구, NK 세포, 수지상 세포, 및 CD4+ T 세포의 작은 분획에서 발현된다.
예를 들어, 인간 CD8 유전자는 235개 아미노산의 단백질을 발현할 수 있다. 도 1은 CD8α 단백질(CD8α1 - 서열번호 258)을 나타내며, 이는 일 양태에서 (폴리펩타이드의 아미노 말단에서 시작하여 카복시 말단에서 끝나는) 하기 도메인들로 나뉜다: (1) 신호 펩타이드(아미노 산 -21 내지 -1), 이는 수용체의 세포 표면으로의 수송 동안 인간 세포에서 절단될 수 있고, 따라서 성숙한 활성 수용체의 일부를 구성하지 않을 수 있음; (2) 면역글로불린(Ig)-유사 도메인(이러한 실시형태에서, 아미노산 1-115), 이는 단백질의 면역글로불린 패밀리인, 면역계 조절에 관여하는 많은 다른 분자의 것과 유사한 면역글로불린 접힘으로 지칭되는 구조를 가질 수 있음. 인간 MHC 분자 HLA-A2와 복합체를 형성하는 CD8αα 수용체의 결정 구조는 CD8αα 수용체의 Ig 도메인이 리간드에 어떻게 결합하는 지를 입증함; (3) 막 근위 영역(이러한 실시형태에서, 아미노산 116-160), 이는 CD8αα 수용체가 MHC의 상부 위로 T-세포의 표면으로부터 결합하는 MHC의 α3 도메인으로 "도달"하게 하는 연장된 링커 영역일 수 있음. 줄기 영역은 글리코실화될 수 있고 비가요성일 수 있음; (4) 막관통 도메인(이러한 실시형태에서, 아미노산 161-188), 이는 세포막에서 CD8αα 수용체를 고정시킬 수 있고 이에 따라 가용성 재조합 단백질의 일부가 아님; 및 (5) 세포질 도메인(이러한 실시형태에서, 아미노산 189-214), 이는 인산화 사건의 T 세포 활성화 캐스케이드에 관여할 수 있는, p56 lck 와의 회합을 통해 T-세포에서 신호전달 기능을 매개할 수 있음.
CD8α 서열은 일반적으로 MHC에 결합할 수 있는 면역글로불린 도메인의 충분한 부분을 가질 수 있다. 일반적으로, CD8α 분자는 CD8α의 면역글로불린 도메인, 예를 들어, 서열번호 258의 전부 또는 실질적인 부분을 함유할 수 있지만, 일 양태에서 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110 또는 115개의 면역글로불린 도메인의 아미노산을 함유할 수 있다. 본 개시내용의 CD8α 분자는 바람직하게는 이량체(예를 들어, CD8αα 또는 CD8αβ)일 수 있지만, CD8α 단량체는 본 개시내용의 범위 내에 포함될 수 있다. 일 양태에서, 본 개시내용의 CD8α는 CD8α1(서열번호 258) 및 CD8α2(서열번호 259)를 포함할 수 있다.
CD8α 및 β 서브유닛은 Ig-유사 도메인, 30 내지 40개 아미노산의 줄기 영역, 막관통 영역, 및 약 20개 아미노산의 짧은 세포질 도메인을 포함하는, 유사한 구조적 모티프를 가질 수 있다. CD8α 및 β 쇄는 Ig-유사 도메인에서 각각 2개 및 1개의 N-연결 글리코실화 부위를 가지며, 여기서 이들은 이들의 아미노산 서열에서 20% 미만의 동일성을 공유한다. CD8β 줄기 영역은 CD8α 줄기보다 10 내지 13개의 아미노산 더 짧고, O-연결 탄수화물과 고도로 글리코실화된다. α가 아닌 β, 줄기 영역 상의 이러한 탄수화물은 흉선세포의 발달 단계 동안 및 T 세포의 활성화시 차별적으로 조절될 수 있는 복합체 시알화로 인해 매우 이질적인 것으로 보인다. 글리칸 부가물은 당단백질의 기능 및 면역 반응에서 조절 역할을 하는 것으로 나타났다. 막관통 도메인에 근접한 글리칸은 인접한 모티프의 배향에 영향을 미칠 수 있다. CD8β 쇄 줄기 영역의 독특한 생화학적 특성은 공동수용체 기능을 조절하기 위한 타당한 후보를 제시할 수 있다.
CD8 폴리펩타이드는 변형될 수 있으며, 여기서 CD8α 영역, 예를 들어, 줄기 영역은 CD8β 영역으로 대체될 수 있다. 또 다른 양태에서, CD8α-CD8β 폴리펩타이드를 생성하기 위한 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 대한 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하는 영역을 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 변형된 CD8α 폴리펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열에 대한 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 면역글로불린(Ig)-유사 도메인을 가질 수 있다. 변형된 CD8 폴리펩타이드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 대한 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하는 막관통 도메인을 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드는 서열번호 4의 아미노산 서열에 대한 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하는 세포질 꼬리를 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 서열번호 5의 아미노산 서열에 대한 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 mCD8α 폴리펩타이드의 N-말단에 융합되거나 C-말단에 융합된 서열번호 6 또는 서열번호 294의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 포함하는 신호 펩타이드를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드는 서열번호 7의 아미노산 서열에 대한 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 가질 수 있다.
T-세포
T-세포는 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드를 발현할 수 있다. 예를 들어, T-세포는 본 명세서에 기재된 T-세포 수용체(TCR) 및 변형된 CD8 폴리펩타이드를 공동-발현할 수 있다. T-세포는 또한 키메라 항원 수용체(CAR), CAR-유사체, 또는 CAR 유도체를 발현할 수 있다.
T-세포는 집단에 있는 경우 αβ T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 T 세포, 또는 이들의 조합일 수 있다. T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 CD4+/CD8+ T 세포일 수 있다.
T-세포 수용체
T-세포는 표 3에 열거된 것들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드(서열번호 15 내지 92)와 T-세포 수용체(TCR), 항원 결합 단백질, 또는 둘 모두를 공동-발현할 수 있다. 또한, T-세포는 미국 특허 출원 공개 제2017/0267738호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0312350호; 미국 특허 출원 공개 제2018/0051080호; 미국 특허 출원 공개 제2018/0164315호; 미국 특허 출원 공개 제2018/0161396호; 미국 특허 출원 공개 제2018/0162922호; 미국 특허 출원 공개 제2018/0273602호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0016801호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0002556호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0135914호; 미국 특허 제10,538,573호; 미국 특허 제10,626,160호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0321478호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0256572호; 미국 특허 제10,550,182호; 미국 특허 제10,526,407호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0284276호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0016802호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0016803호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0016804호; 미국 특허 제10,583,573호; 미국 특허 출원 공개 제2020/0339652호; 미국 특허 제10,537,624호; 미국 특허 제10,596,242호; 미국 특허 출원 공개 제2020/0188497호; 미국 특허 제10,800,845호; 미국 특허 출원 공개 제2020/0385468호; 미국 특허 제10,527,623호; 미국 특허 제10,725,044호; 미국 특허 출원 공개 제2020/0249233호; 미국 특허 제10,702,609호; 미국 특허 출원 공개 제2020/0254106호; 미국 특허 제10,800,832호; 미국 특허 출원 공개 제2020/0123221호; 미국 특허 제10,590,194호; 미국 특허 제10,723,796호; 미국 특허 출원 공개 제2020/0140540호; 미국 특허 제10,618,956호; 미국 특허 출원 공개 제2020/0207849호; 미국 특허 출원 공개 제2020/0088726호; 및 미국 특허 출원 공개 제2020/0384028호에 기재된 TCR 및 항원 결합 단백질을 발현할 수 있으며; 이들 간행물 및 여기에 기재된 서열목록 각각의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. T-세포는 αβ T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 T 세포, 자연 살해 세포일 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 TCR은 단일-쇄 TCR 또는 가용성 TCR이다.
또한, T-세포에서 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드와 공동-발현될 수 있는 TCR은 알파 쇄(TCR□) 및 베타 쇄(TCR□)을 포함하는 TCR일 수 있다. TCR에 사용될 수 있는 TCRα 쇄 및 TCRβ 쇄는 R11KEA(서열번호 15 및 16), R20P1H7(서열번호 17 및 18), R7P1D5(서열번호 19 및 20), R10P2G12(서열번호 21 및 22), R10P1A7(서열번호 23 및 24), R4P1D10(서열번호 25 및 26), R4P3F9(서열번호 27 및 28), R4P3H3(서열번호 29 및 30), R36P3F9(서열번호 31 및 32), R52P2G11(서열번호 33 및 34), R53P2A9(서열번호 35 및 36), R26P1A9(서열번호 37 및 38), R26P2A6(서열번호 39 및 40), R26P3H1(서열번호 41 및 42), R35P3A4(서열번호 43 및 44), R37P1C9(서열번호 45 및 46), R37P1H1(서열번호 47 및 48), R42P3A9(서열번호 49 및 50), R43P3F2(서열번호 51 및 52), R43P3G5(서열번호 53 및 54), R59P2E7(서열번호 55 및 56), R11P3D3(서열번호 57 및 58), R16P1C10(서열번호 59 및 60), R16P1E8(서열번호 61 및 62), R17P1A9(서열번호 63 및 64), R17P1D7(서열번호 65 및 66), R17P1G3(서열번호 67 및 68), R17P2B6(서열번호 69 및 70), R11P3D3KE(서열번호 71 및 303), R39P1C12(서열번호 304 및 74), R39P1F5(서열번호 75 및 76), R40P1C2(서열번호 77 및 78), R41P3E6(서열번호 79 및 80), R43P3G4(서열번호 81 및 82), R44P3B3(서열번호 83 및 84), R44P3E7(서열번호 85 및 86), R49P2B7(서열번호 87 및 88), R55P1G7(서열번호 89 및 90), 또는 R59P2A7(서열번호 91 및 92)로부터 선택될 수 있다. T-세포는 αβ T 세포, γδ T 세포, 또는 자연 살해 T 세포일 수 있다.
표 1은 펩타이드가 MHC 분자와 복합체로 존재할 때 TCR이 결합하는 펩타이드의 예를 보여준다. (인간에서 MHC 분자는 HLA, 인간 백혈구-항원으로 지칭될 수 있다).
[표 1]
종양 관련 항원(TAA)
종양 관련 항원(TAA) 펩타이드는 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드 작제물, 방법 및 실시형태와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 T-세포 수용체(TCR)는 인간 백혈구 항원(HLA)에 결합될 때 TAA 펩타이드에 특이적으로 결합할 수 있다. 이는 또한 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자로 알려져 있다. 인간의 MHC-분자는 또한 인간 백혈구-항원(HLA)으로 지정된다.
본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드와 함께 사용될 수 있는 종양 관련 항원(TAA) 펩타이드는 표 3에 열거된 것들 및 미국 특허 출원 공개 제2016/0187351호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0165335호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0035807호; 미국 특허 출원 공개 제2016/0280759호; 미국 특허 출원 공개 제2016/0287687호; 미국 특허 출원 공개 제2016/0346371호; 미국 특허 출원 공개 제2016/0368965호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0022251호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0002055호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0029486호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0037089호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0136108호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0101473호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0096461호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0165337호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0189505호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0173132호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0296640호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0253633호; 미국 특허 출원 공개 제2017/0260249호; 미국 특허 출원 공개 제2018/0051080호; 미국 특허 출원 공개 제2018/0164315호; 미국 특허 출원 공개 제2018/0291082호; 미국 특허 출원 공개 제2018/0291083호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0255110호; 미국 특허 제9,717,774호; 미국 특허 제9,895,415호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0247433호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0292520호; 미국 특허 출원 공개 제2020/0085930호; 미국 특허 제10,336,809호; 미국 특허 제10,131,703호; 미국 특허 제10,081,664호; 미국 특허 제10,081,664호; 미국 특허 제10,093,715호; 미국 특허 제10,583,573호; 및 미국 특허 출원 공개 제2020/00085930호에 기재된 그러한 TAA 펩타이드를 포함하지만, 이로 제한되지 않으며; 여기에 기재된 이러한 간행물, 서열, 및 서열목록 각각의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 명세서에 기재된 종양 관련 항원(TAA) 펩타이드는 HLA(MHC 분자)에 결합될 수 있다. HLA에 결합된 종양 관련 항원(TAA) 펩타이드는 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드와 선택적으로 공동-발현되는, 본 명세서에 기재된 TCR에 의해 인식될 수 있다.
T 세포는 NKG2D, NKG2A, NKG2C, NKG2F, LLT1, AICL, CD26, NKRP1, NKp30, NKp44, NKp46, CD244(2B4), DNAM-1, 및 NKp80로부터 유래된 리간드 결합 도메인, 또는 항-종양 항체, 예컨대, 항-Her2neu 또는 항-EGFR 및 CD3-ζ, Dap10, CD28, 4-IBB, 및 CD40L로부터 수득된 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작될 수 있다. 일부 예에서, 키메라 수용체는 MICA, MICB, Her2neu, EGFR, 메조텔린, CD38, CD20, CD19, PSA, RON, CD30, CD22, CD37, CD38, CD56, CD33, CD30, CD138, CD123, CD79b, CD70, CD75, CA6, GD2, 알파-태아단백질(AFP), 암배아 항원(CEA), CEACAM5, CA-125, MUC-16, 5T4, NaPi2b, ROR1, ROR2, 5T4, PLIF, Her2/Neu, EGFRvIII, GPMNB, LIV-1, 당지질F77, 섬유모세포 활성화 단백질, PSMA, STEAP-1, STEAP-2, c-met, CSPG4, Nectin-4, VEGFR2, PSCA, 폴레이트 결합 단백질/수용체, SLC44A4, Cripto, CTAG1B, AXL, IL-13R, IL-3R, SLTRK6, gp100, MART1, 티로시나제, SSX2, SSX4, NYESO-1, 상피 종양 항원(ETA), MAGEA 패밀리 유전자(예컨대, MAGE3A. MAGE4A), KKLC1, 돌연변이된 ras, βraf, p53, MHC 클래스 I 쇄-관련 분자 A(MICA), 또는 MHC 클래스 I 쇄-관련 분자 B(MICB), HPV, 또는 CMV에 결합한다. T-세포는 αβ T 세포, γδ T 세포, 또는 자연 살해 T 세포일 수 있다.
T-세포 배양
트랜스진 발현에 사용될 수 있는 T 세포, 예를 들어, 종양-침윤 림프구, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 및 T 세포의 활성화, 형질도입 및/또는 확장을 위한 방법이 본 명세서에 기재된다. T 세포는 α- 및/또는 β-TCR 양성 세포를 고갈시키면서 활성화, 형질도입 및 확장될 수 있다. T-세포는 αβ T 세포, γδ T 세포, 또는 자연 살해 T 세포일 수 있다.
입양 전달 요법을 위해 조작된 γδ T-세포의 집단의 생체외 확장을 위한 방법이 본 명세서에 기재된다. 본 개시내용의 조작된 γδ T 세포는 생체외에서 확장될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조작된 T 세포는 APC에 의한 활성화 없이, 또는 APC 및 아미노포스페이트와의 공동-배양 없이 시험관내에서 확장될 수 있다. T 세포를 형질도입시키는 방법은 2019년 6월 13일에 공개된 미국 특허 출원 제2019/0175650호에 기술되어 있으며, 이의 내용은 그 전체가 참조에 의해 원용된다. T-세포의 형질도입 및 배양을 위한 다른 방법이 사용될 수 있다.
γδ T 세포를 포함하는 T 세포는 시험관내에서 배양되는 복합체 샘플로부터 단리될 수 있다. 일 실시형태에서, 단핵구, αβ T-세포, B-세포 및 NK 세포와 같은, 특정 세포 집단의 사전 고갈 없이, 전체 PBMC 집단은 활성화되고 확장될 수 있다. 일 실시형태에서, 농축된 T 세포 집단은 이들의 특이적 활성화 및 확장 전에 생성될 수 있다. 일 실시형태에서, γδ T 세포의 활성화 및 확장은 천연 또는 조작된 항원 제시 세포(APC)의 존재 또는 부재 하에서 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 종양 시편으로부터 T 세포의 단리 및 확장은 γδ TCR에 특이적인 항체를 포함하는 고정된 T 세포 유사분열제, 및 렉틴을 포함하는 다른 γδ TCR 활성화제를 사용하여 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 종양 시편으로부터 γδ T 세포의 단리 및 확장은 γδ TCR에 특이적인 항체를 포함하는 γδ T 세포 유사분열제, 및 렉틴을 포함하는 다른 γδ TCR 활성화제의 부재 하에 수행될 수 있다.
γδ T 세포를 포함하는 T 세포는 대상체, 예를 들어, 인간 대상체의 백혈구 성분채집술(leukapheresis)로부터 단리될 수 있다. 일 실시형태에서, γδ T 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 단리되지 않는다. T 세포는 선택적으로 재조합 인간 인터루킨-2(rhIL-2), 예를 들어, 약 50 내지 150 U/mL rhIL-2와 함께 항-CD3 및 항-CD28 항체를 사용하여 단리될 수 있다.
단리된 T 세포는 하나 이상의 항원과의 접촉에 반응하여 빠르게 확장될 수 있다. Vγ9Vδ2+ T 세포와 같은 일부 γδ T 세포는 조직 배양 동안 프레닐-피로포스페이트, 알킬 아민, 및 대사산물 또는 미생물 추출물과 같은, 일부 항원과의 접촉에 반응하여 시험관내에서 빠르게 확장될 수 있다. 자극된 T-세포는 복합체 샘플로부터 T-세포의 단리를 용이하게 할 수 있는 수많은 항원-제시, 공동-자극, 및 부착 분자를 나타낼 수 있다. 복합체 샘플 내의 T 세포는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 또는 다른 적합한 기간 동안 적어도 하나의 항원으로 시험관내 자극될 수 있다. 적합한 항원에 의한 T 세포의 자극은 시험관내에서 T 세포 집단을 확장시킬 수 있다.
γδ T 세포의 활성화 및 확장은 특정 γδ T 세포 증식 및 지속 집단을 촉발시키기 위해 본 명세서에 기재된 활성화 및 공동-자극제를 사용하여 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 상이한 배양물로부터의 γδ T-세포의 활성화 및 확장은 별개의 클론 또는 혼합된 폴리클로날 집단 서브세트를 달성할 수 있다. 일 실시형태에서, 상이한 작용제 제제가 특정 γδ 활성화 신호를 제공하는 제제를 확인하는 데 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 특정 γδ 활성화 신호를 제공하는 제제는 γδ TCR에 대해 지시된 상이한 모노클로날(monoclonal) 항체(MAb)일 수 있다. 일 실시형태에서, 세포 에너지 및 아폽토시스의 유도 없이 특정 γδ T 세포 증식을 촉발시키는데 도움이 되는 동반 공동-자극제가 사용될 수 있다. 이러한 공동-자극제는 γδ 세포 상에서 발현된 수용체, 예를 들어, NKG2D, CD161, CD70, JAML, DNAX 부속 분자-1(DNAM-1), ICOS, CD27, CD137, CD30, HVEM, SLAM, CD122, DAP 및 CD28에 결합하는 리간드를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 공동-자극제는 CD2 및 CD3 분자 상의 독특한 에피토프에 특이적인 항체일 수 있다. CD2 및 CD3은 αβ 또는 γδ T-세포에서 발현될 때 상이한 입체형태 구조를 가질 수 있다. 일 실시형태에서, CD3 및 CD2에 대한 특이적 항체는 γδ T 세포의 별개의 활성화를 야기할 수 있다.
시험관내 복합체 샘플로부터 γδ T 세포를 포함하는 T 세포의 확장을 자극하는 데 사용될 수 있는 항원의 비제한적인 예는 프레닐-피로포스페이트, 예컨대, 아이소펜테닐 피로포스페이트(IPP), 알킬-아민, 인간 미생물 병원체의 대사산물, 공생 박테리아의 대사산물, 메틸-3-부테닐-1-피로포스페이트(2M3B1PP), (E)-4-하이드록시-3-메틸-부트-2-에닐 피로포스페이트(HMB-PP), 에틸 피로포스페이트(EPP), 파르네실 피로포스페이트(FPP), 다이메틸알릴 포스페이트(DMAP), 다이메틸알릴 피로포스페이트(DMAPP), 에틸-아데노신 트라이포스페이트(EPPPA), 게라닐 피로포스페이트(GPP), 게라닐게라닐 피로포스페이트(GGPP), 아이소펜테닐-아데노신 트라이포스페이트(IPPPA), 모노에틸 포스페이트(MEP), 모노에틸 피로포스페이트(MEPP), 3-포르밀-1-부틸-피로포스페이트(TUBAg 1), X-피로포스페이트(TUBAg 2), 3-포르밀-1-부틸-우리딘 트라이포스페이트(TUBAg 3), 3-포르밀-1-부틸-데옥시티미딘 트라이포스페이트(TUBAg 4), 모노에틸 알킬아민, 알릴 피로포스페이트, 크로토일 피로포스페이트, 다이메틸알릴-γ-우리딘 트라이포스페이트, 크로토일-γ-우리딘 트라이포스페이트, 알릴-γ-우리딘 트라이포스페이트, 에틸아민, 아이소부틸아민, sec-부틸아민, 아이소-아밀아민 및 질소 함유 비스포스포네이트를 포함할 수 있다.
γδ T 세포를 포함하는 T-세포의 집단은 T-세포의 조작 전에 생체외에서 확장될 수 있다. 시험관내 T-세포 집단의 확장을 촉진하는 데 사용될 수 있는 시약의 비제한적인 예는 항-CD3 또는 항-CD2, 항-CD27, 항-CD30, 항-CD70, 항-OX40 항체, IL-2, IL-15, IL-12, IL-9, IL-33, IL-18, 또는 IL-21, CD70(CD27 리간드), 피토헤마글루티닌(PHA), 콘카발린 A(ConA), 포케위드(PWM), 단백질 땅콩 응집소(PNA), 대두 응집소(SBA), 레스 쿨리나리스 응집소(Les Culinaris Agglutinin: LCA), 피슘 사티붐 응집소(Pisum Sativum Agglutinin: PSA), 헬릭스 포마티아 응집소(Helix pomatia agglutinin: HPA), 비시아 그라미네아 렉틴(Vicia graminea Lectin: VGA), 또는 T-세포 증식을 자극할 수 있는 또 다른 적합한 미토겐을 포함할 수 있다. 또한, T-세포는 MCSF, IL-6, 이오탁신, IFN-알파, IL-7, 감마-유도 단백질 10, IFN-감마, IL-1RA, IL-12, MIP-1알파, IL-2, IL-13, MIP-1베타, IL-2R, IL-15, 및 이들의 조합을 사용하여 확장될 수 있다.
광범위한 스펙트럼의 항원을 인식하는 γδ T 세포의 능력은 γδ T 세포의 유전적 조작에 의해 향상될 수 있다. γδ T 세포는 생체내에서 선택된 항원을 인식하는 보편적인 동종이계 요법을 제공하도록 조작될 수 있다. γδ T-세포의 유전적 조작은 생체외 및 생체내 T-세포 증식, 생존, 및 기능을 향상시키기 위해, 종양 인식 모이어티를 발현하는 작제물을 안정적으로 통합하는 것, 예컨대, 항원-결합 및 T-세포 활성화 기능 둘 모두를 단일 수용체, 이의 항원 결합 단편 내에 조합하하거나 림프구 활성화 도메인을 단리된 γδ T-세포(들)의 게놈, 사이토카인(예를 들어, IL-15, IL-12, IL-2, IL-7, IL-21, IL-18, IL-19, IL-33, IL-4, IL-9, IL-23 또는 IL1β) 내에 조합하는 αβ TCR, γδ TCR, 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함할 수 있다. 단리된 γδ T-세포의 유전적 조작은 또한 MHC 유전자좌(유전자좌들)와 같은, 단리된 γδ T-세포의 게놈에서 하나 이상의 내인성 유전자로부터의 유전자 발현을 결실 또는 파괴하는 것을 포함할 수 있다.
γδ T 세포를 포함하는 조작된(또는 형질도입된) T 세포는 항원 제시 세포 또는 아미노비스포스포네이트에 의한 자극 없이 생체외에서 확장될 수 있다. 본 개시내용의 항원 반응성 조작된 T 세포는 생체외 및 생체내에서 확장될 수 있다. 일 실시형태에서, 조작된 T 세포의 활성 집단은 항원 제시 세포, 항원성 펩타이드, 비-펩타이드 분자, 또는 소분자 화합물, 예컨대, 아미노비스포스포네이트에 의한 항원 자극 없이 생체외에서 확장될 수 있지만, 사이토카인, 미토겐, 또는 융합 단백질, 예컨대, IL-17 Fc 융합, MICA Fc 융합, 및 CD70 Fc 융합을 사용하여 확장될 수 있다. γδ T-세포 집단의 확장에 사용될 수 있는 항체의 예는 항-CD3, 항-CD27, 항-CD30, 항-CD70, 항-OX40, 항-NKG2D, 또는 항-CD2 항체를 포함하며, 사이토카인은 IL-2, IL-15, IL-12, IL-21, IL-18, IL-9, IL-7 및/또는 IL-33을 포함할 수 있으며, 미토겐의 예는 인간 CD27에 대한 리간드인 CD70, 피토헤마글루티닌(PHA), 콘카발린 A(ConA), 포케위드 미토겐(PWM), 단백질 땅콩 응집소(PNA), 대두 응집소(SBA), 레 쿨리나리스 응집소(LCA), 피섬 사티붐 응집소(PSA), 헬릭스 포마티아 응집소(HPA), 비시아 그라미네아 렉틴(VGA) 또는 T-세포 증식을 자극할 수 있는 또 다른 적합한 미토겐을 포함할 수 있다.
γδ T 세포를 포함하는 조작된 T 세포의 집단은 60일 미만, 48일 미만, 36일 미만, 24일 미만, 12일 미만, 또는 6일 미만 내에 확장될 수 있다. 일 실시형태에서, 조작된 T 세포의 집단은 약 7일 내지 약 49일, 약 7일 내지 약 42일, 약 7일 내지 약 35일, 약 7일 내지 약 28일, 약 7일 내지 약 21일, 또는 약 7일 내지 약 14일 내에 확장될 수 있다. T-세포는 약 1 내지 21일 동안 확장될 수 있다. 예를 들어, T-세포는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 동안 확장될 수 있다.
일 실시형태에서, 동일한 방법이 αβ T 세포를 단리, 활성화, 및 확장시키는 데 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 동일한 방법이 γδ T 세포를 단리, 활성화, 및 확장시키는 데 사용될 수 있다.
벡터
조작된 T-세포는 문헌에 인식된 것을 포함하는 다양한 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 종양 인식, 또는 또 다른 유형의 인식 모이어티를 포함하는 발현 카세트를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 트랜스포손/트랜스포사제 시스템 또는 바이러스-기반 유전자 전달 시스템, 예컨대, 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 시스템, 또는 다른 적합한 방법, 예컨대, 트랜스펙션, 전기천공, 형질도입, 리포펙션, 칼슘 포스페이트(CaPO4), 나노조작된 물질, 예컨대, Ormosil, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노-관련 바이러스를 포함하는 바이러스 전달 방법, 또는 또 다른 적합한 방법에 의해 T-세포 내로 안정적으로 도입될 수 있다. WO 1993/020221호에 기재된 방법과 같은 다수의 바이러스 방법이 인간 유전자 요법에 사용되었으며, 이러한 문헌의 내용은 그 전체가 본 명세서에 포함된다. T 세포를 조작하는 데 사용될 수 있는 바이러스 방법의 비제한적인 예는 γ-레트로바이러스, 아데노바이러스, 렌티바이러스, 단순 포진 바이러스, 백시니아 바이러스, 폭스 바이러스, 또는 아데노-바이러스 관련 바이러스 방법을 포함할 수 있다. T 세포는 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다.
T-세포의 트랜스펙션에 사용되는 바이러스는 자연 발생 바이러스뿐만 아니라 인공 바이러스를 포함한다. 바이러스는 외피 또는 비-외피 바이러스일 수 있다. 파르보바이러스(예컨대, AAV)는 비-외피 바이러스의 예이다. 바이러스는 외피 바이러스일 수 있다. T-세포의 트랜스펙션에 사용되는 바이러스는 레트로바이러스 및 특히 렌티바이러스일 수 있다. 진핵 세포의 바이러스 감염을 촉진할 수 있는 바이러스 외피 단백질은 수포성 구내염 바이러스(VSV-G), 변형된 고양이 내인성 레트로바이러스(RD114TR)(서열번호 97), 및 변형된 긴팔원숭이 백혈병 바이러스(GALVTR)로부터의 외피 당단백질(GP)로 슈도타입화된 HIV-1 유래 렌티바이러스 벡터(LV)를 포함할 수 있다. 이러한 외피 단백질은 아데노-관련 바이러스(AAV)를 포함하는 파르보바이러스와 같은 다른 바이러스의 진입을 효율적으로 촉진할 수 있어, 이들의 광범위한 효율을 입증할 수 있다. 예를 들어, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(MLV) 4070 env(예컨대, 문헌[Merten et al., J. Virol. 79:834-840, 2005]에 기재됨; 이러한 문헌의 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용됨), RD114 env, 키메라 외피 단백질 RD114pro 또는 RDpro(이는 문헌[Bell et al. Experimental Biology and Medicine 2010; 235: 1269-1276]에 기재된 바와 같은, HIV-1 매트릭스/캡시드(MA/CA) 절단 서열로 RD114의 R 펩타이드 절단 서열을 대체함으로써 작제화된(constructed) RD114-HIV임; 이러한 문헌의 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용됨], 배큘로바이러스 GP64 env(예컨대, 문헌[Wang et al. J. Virol. 81:10869-10878, 2007]에 기재됨; 이러한 문헌의 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용됨), 또는 GALV env(예컨대, 문헌[Merten et al., J. Virol. 79:834-840, 2005]에 기재됨; 이러한 문헌의 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용됨), 또는 이의 유도체를 포함하는 다른 바이러스 외피 단백질이 사용될 수 있다.
단일 렌티바이러스 카세트는 세포 표면에서 이량체를 공동-발현시키기 위해 단일 멀티-시스트론 mRNA로부터 2개의 별개의 이량체의 적어도 4개의 개별 단량체 단백질을 발현하는, 단일 렌티바이러스 벡터를 생성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 렌티바이러스 벡터의 단일 카피의 통합은 T 세포를 형질전환시켜 TCRαβ 및 CD8αβ, 선택적으로 αβ T 세포 또는 γδ T 세포를 공동-발현시키기에 충분하였다.
벡터는 1개 초과, 2개 초과, 3개 초과, 4개 초과의 유전자, 5개 초과의 유전자, 또는 6개 초과의 유전자를 발현할 수 있는 단일 벡터 내에 멀티-시스트론 카세트를 포함할 수 있으며, 여기서 이들의 유전자에 의해 인코딩되는 폴리펩타이드는 서로 상호작용하거나 이량체를 형성할 수 있다. 이량체는 동종이량체, 예를 들어, 이량체를 형성하는 2개의 동일한 단백질, 또는 이종이량체, 예를 들어, 이량체를 형성하는 2개의 구조적으로 상이한 단백질일 수 있다.
추가적으로, 다수의 벡터는 본 명세서에 기재된 작제물 및 서열로 세포를 트랜스펙션시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, TCR 트랜스진은 하나의 벡터 상에 있을 수 있으며, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드를 인코딩하는 CD8 트랜스진은 인식된 방법을 사용하여 동시에 또는 순차적으로 트랜스펙션된 제2 벡터 상에 있을 수 있다. T-세포주는 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드를 인코딩하는 CD8 트랜스진으로 안정적으로 트랜스펙션된 다음, TCR 트랜스진으로 순차적으로 트랜스펙션될 수 있거나, 그 반대로도 트랜스펙션될 수 있다.
일부 실시형태에서, 트랜스진은 하나 이상의 멀티시스트론 요소(들)를 추가로 포함할 수 있으며, 멀티시스트론 요소(들)는, 예를 들어, TCRα 또는 이의 일부를 인코딩하는 핵산 서열과 TCRβ 또는 이의 일부를 인코딩하는 핵산 서열 사이에; CD8α 또는 이의 일부를 인코딩하는 핵산 서열과 CD8β 또는 이의 일부를 인코딩하는 핵산 서열 사이에; 또는 TCRα, TCRβ, CD8α 및 CD8β를 인코딩하는 임의의 2개의 핵산 서열 사이에 위치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 멀티시스트론 요소(들)는 T2A, P2A, E2A 또는 F2A 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)로부터 선택된 리보솜 스킵 요소를 인코딩하는 서열을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "자가-절단 2A 펩타이드"는 글리신과 마지막 프롤린 간에 정상적인 펩타이드 결합의 형성을 방지하여, 다음 코돈에 대해 스킵핑하는 리보솜 및 Gly와 Pro 사이에서 절단하는 초기 펩타이드를 야기시킴으로써, 공동-번역적으로 작용하는 (기원의 바이러스에 따라, 20개 아미노산 길이의) 비교적 짧은 펩타이드를 지칭한다. 절단 후, 짧은 2A 펩타이드는 '상류' 단백질의 C-말단에 융합된 상태로 유지되는 한편, 프롤린은 '하류' 단백질의 N-말단에 첨가된다. 자가-절단 2A 펩타이드는 돼지 테스코바이러스-1(P2A), 말 비염 A 바이러스(E2A), 테사 아시그나 바이러스(T2A), 구제역 바이러스(F2A), 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다(예를 들어, 문헌[Kim et al., PLOS One 6:e18556, 2011] 참조, 2A 핵산 및 아미노산 서열을 포함하는 이러한 문헌의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용됨). 자가-절단 2A 서열 전에 링커 서열(GSG 또는 SGSG(서열번호 266))을 첨가함으로써, 이는 생물학적 활성 단백질, 예를 들어, TCR의 효율적인 합성을 가능하게 할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "내부 리보솜 진입 부위(IRES)"는 5' 캡 구조에 의존하지 않고 번역을 개시할 수 있는 메신저 RNA(mRNA) 서열에 위치한 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. IRES는 일반적으로 5' 비번역 영역(5'UTR)에 위치하지만, mRNA의 다른 위치에도 위치할 수 있다. 일 실시형태에서, IRES는 바이러스로부터의 IRES, 세포 mRNA로부터의 IRES, 특히 폴리오, EMCV 및 FMDV와 같은 피코르나바이러스로부터의 IRES, C형 간염 바이러스(HCV)와 같은 플라비바이러스, 고전적 돼지 열병 바이러스(CSFV)와 같은 페스티바이러스, 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)와 같은 레트로바이러스, 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV)와 같은 렌티바이러스, 및 귀뚜라미 마비 바이러스(CRPV)와 같은 곤충 RNA 바이러스, 및 세포 mRNA로부터의 IRES, 예를 들어, 번역 개시 인자, 예컨대, eIF4G, 및 DAP5, 전사 인자, 예컨대, c-Myc, 및 NF-κB-억제 인자(NRF), 성장 인자, 예컨대, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 섬유모세포 성장 인자 2(FGF-2), 혈소판-유래 성장 인자 B(PDGF-B), 항상성 유전자, 예컨대, 안테나피디아, 생존 단백질, 예컨대, 아폽토시스의 X-연결 억제제(XIAP), 및 Apaf-1, 및 다른 세포 mRNA, 예컨대, BiP로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 기재된 작제물 및 벡터는 2019년 6월 13일에 공개된 미국 특허 출원 공개 제2019/0175650호에 기재된 방법과 함께 사용되며, 이러한 문헌의 내용은 그 전체가 참조에 의해 원용된다.
비-바이러스 벡터는 또한 본 명세서에 기재된 서열, 작제물, 및 세포와 함께 사용될 수 있다.
세포는 리포펙션(리포솜-기반 트랜스펙션), 전기천공, 칼슘 포스페이트 트랜스펙션, 생물학적 입자 전달(예를 들어, 유전자 총), 미세주입, 또는 이들의 조합을 포함하는 당 분야에 공지된 다른 수단에 의해 트랜스펙션될 수 있다. 세포를 트랜스펙션시키는 다양한 방법이 당 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Sambrook & Russell (Eds.) Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Ed.) Volumes 1-3 (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ramamoorth & Narvekar "Non Viral Vector in Gene Therapy- An Overview." J Clin Diagn Res. (2015) 9(1): GE01-GE06] 참조).
조성물
조성물은 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 조성물은 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드를 발현하는 T-세포를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물은 본 명세서에 기재된 T-세포 발현 CD8 폴리펩타이드 및 T-세포 수용체(TCR), 선택적으로 인간 백혈구 항원의 경우, 인간에서 HLA로서 지칭되는, 항원 제시 단백질, 예를 들어, MHC와 복합화된 본 명세서에 기재된 TAA의 하나에 특이적으로 결합하는 TCR을 포함할 수 있다.
투여를 용이하게 하기 위해, 본 명세서에 기재된 T 세포는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물로 제조되거나 생체내 투여에 적절한 임플란트로 제조될 수 있다. 이러한 조성물 또는 임플란트를 제조하는 수단은 당 분야에 기술되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack, ed. (1980)] 참조).
본 명세서에 기재된 T 세포는 캡슐, 용액, 주입, 또는 주사와 같은 반고체 또는 액체 형태의 제조물로 제형화될 수 있다. 당 분야에 공지된 수단은 조성물이 표적 조직 또는 기관에 도달할 때까지 조성물의 방출 및 흡수를 방지하거나 최소화하거나, 조성물의 적시-방출을 보장하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 세포가 CAR 또는 TCR을 발현하는 것을 방해하지 않는 약학적으로 허용되는 형태가 사용된다. 따라서, 바람직하게는 본 명세서에 기재된 T 세포는 담체를 포함하는 약학적 조성물로 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 T 세포는 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화되어 약학적 조성물을 제조할 수 있다. 담체 및 조성물은 멸균될 수 있다. 바람직한 담체는, 예를 들어, 균형 염 용액, 바람직하게는 한크 균형 염 용액, 또는 일반 식염수를 포함한다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액(예를 들어, NaCl), 염수, 완충된 염수뿐만 아니라 이들의 조합을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 약학적 제제는, 요망되는 경우, T-세포와 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제와 혼합될 수 있다. T-세포는 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드, 선택적으로 본 명세서에 기재된 TCR을 발현하는 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 여기서 각 투여 단위, 예를 들어, 주사는 단독으로 또는 다른 활성제와 적절하게 조합하여 미리 결정된 양의 조성물을 함유한다.
본 명세서에 기재된 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 본 명세서에 기재된 약학적 조성물은 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF, 사그라모스팀)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 콜로니-자극 인자, 사이클로포스파미드, 이미퀴모드, 레시퀴모드, 인터페론-알파, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 애쥬번트를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 약학적 조성물은 콜로니-자극 인자, 예를 들어, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF, 사그라모스팀), 사이클로포스파미드, 이미퀴모드 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택된 애쥬번트를 포함할 수 있다.
바람직한 애쥬번트는 사이클로포스파미드, 이미퀴모드 또는 레시퀴모드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 훨씬 더 바람직한 애쥬번트는 Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, 폴리-ICLC(Hiltonol®) 및 항-CD40 mAB, 또는 이들의 조합이다.
유용한 애쥬번트에 대한 다른 예는 화학적으로 변형된 CpG(예를 들어, CpR, Idera), dsRNA 유사체, 예컨대, Poly(I:C) 및 이의 유도체(예를 들어, AmpliGen®, Hiltonol®, 폴리-(ICLC), 폴리(IC-R), 폴리(I:C12U), 비-CpG 박테리아 DNA 또는 RNA뿐만 아니라 면역활성 소분자 및 항체, 예컨대, 사이클로포스파미드, 수니티닙, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 세미플리맙을 포함하는 면역 체크포인트 억제제, Bevacizumab®, 셀레브렉스, NCX-4016, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 소라페닙, 테모졸로미드, 템시롤리무스, XL-999, CP-547632, 파조파닙, VEGF 트랩, ZD2717, AZD2717, 항-CTLA4, 면역계의 주요 구조를 표적화하는 다른 항체(예를 들어, 항-CD40, 항-TGF베타, 항-TNF알파 수용체) 및 치료학적으로 및/또는 애쥬번트로서 작용할 수 있는 SC58175를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 맥락에서 유용한 애쥬번트 및 첨가제의 양 및 농도는 과도한 실험 없이 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
다른 애쥬번트는 항-CD40, 이미퀴모드, 레시퀴모드, GM-CSF, 사이클로포스파미드, 수니티닙, 베바시주맙, 아테졸리주맙, 인터페론-알파, 인터페론-베타, CpG 올리고뉴클레오타이드 및 유도체, 폴리-(I:C) 및 유도체, RNA, 실데나필, 및 폴리(락타이드 코-글리콜라이드)(PLG), 폴리이노신-폴리시티딜산-폴리-l-라이신 카복시메틸셀룰로스(폴리-ICLC), 비로솜, 및/또는 인터루킨-1(IL-1), IL-2, IL-4, IL-7, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-21 및 IL-23을 갖는 미립자 제형을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다(예를 들어, 문헌[Narayanan et al. J. Med. Chem. (2003) 46(23): 5031-5044; Pohar et al. Scientific Reports 7 14598 (2017); Grajkowski et al. Nucleic Acids Research (2005) 33(11): 3550-3560; Martins et al. Expert Rev Vaccines (2015) 14(3): 447-59] 참조).
본 명세서에 기재된 조성물은 또한 하나 이상의 애쥬번트를 포함할 수 있다. 애쥬번트는 면역 반응(예를 들어, 항원에 대한 CD8-양성 T 세포 및 헬퍼-T(TH) 세포에 의해 매개되는 면역 반응)을 비특이적으로 향상시키거나 강화시키는 물질이고, 따라서 본 발명의 약제에 유용한 것으로 간주될 것이다. 적합한 애쥬번트는 1018 ISS, 알루미늄 염, AMPLIVAX®, AS15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, 플라겔린 또는 플라겔린으로부터 유래된 TLR5 리간드, FLT3 리간드, GM-CSF, IC30, IC31, 이미퀴모드(ALDARA®), 레시퀴모드, ImuFact IMP321, IL-2, IL-13, IL-21로서의 인터루킨, 인터페론-알파 또는 -베타, 또는 이의 페길화된 유도체, IS Patch, ISS, ISCOMATRIX, ISCOMs, JuvImmune®, LipoVac, MALP2, MF59, 모노포스포릴 지질 A, Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, 유중수 및 수중유 에멀션, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, OspA, PepTel® 벡터 시스템, 폴리(락타이드 코-글리콜라이드)[PLG]-기반 및 덱스트란 마이크로입자, 탈락토페린 SRL172, 비로솜 및 다른 바이러스-유사 입자, YF-17D, VEGF 트랩, R848, 베타-글루칸, Pam3Cys, 사포닌, 마이코박테리아 추출물 및 합성 박테리아 세포벽 모방체로부터 유래된 아퀼라(Aquila)의 QS21 자극제, 및 Ribi's Detox, Quil, 또는 Superfos와 같은 다른 특허 애쥬번트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 프로인트 또는 GM-CSF와 같은 애쥬번트가 바람직하다. 수지상 세포 및 이의 제조에 특이적인 여러 면역학적 애쥬번트(예를 들어, MF59)는 이전에 기술되었다. 또한, 사이토카인이 사용될 수 있다. 여러 사이토카인은 림프 조직(예를 들어, TNF-)으로의 수지상 세포 이동에 영향을 미치고, T-림프구(예를 들어, GM-CSF, IL-1 및 IL-4)에 대한 효율적인 항원-제시 세포로의 수지상 세포의 성숙을 가속화하고(미국특허 제5,849,589호, 이러한 문헌은 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용됨) 면역애쥬번트(예를 들어, IL-12, IL-15, IL-23, IL-7, IFN-알파, IFN-베타)로서 작용하도록 직접적으로 연결되었다.
CpG 면역자극성 올리고뉴클레오타이드는 또한 백신 환경에서 애쥬번트의 효과를 향상시키는 것으로 보고되었다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, CpG 올리고뉴클레오타이드는 톨-유사 수용체(TLR), 주로 TLR9를 통해 선천(비-입양) 면역계를 활성화시킴으로써 작용한다. CpG 촉발된 TLR9 활성화는 예방 및 치료 백신 둘 모두에서 펩타이드 또는 단백질 항원, 살아있거나 사멸된 바이러스, 수지상 세포 백신, 자가 세포 백신 및 다당류 접합체를 포함하는, 매우 다양한 항원에 대한 항원-특이적 체액 및 세포 반응을 향상시킨다. 더 중요하게는, 이는 수지상 세포 성숙 및 분화를 향상시켜, 심지어 CD4 T 세포 도움의 부재 하에서도 TH1 세포의 향상된 활성화 및 강한 세포독성 T-림프구(CTL) 생성을 초래한다. TLR9 자극에 의해 유도된 TH1 편향은 일반적으로 TH2 편향을 촉진하는 백반 또는 불완전 프로인트 애쥬번트(IFA)와 같은 백신 애쥬번트의 존재 하에서도 유지된다. CpG 올리고뉴클레오타이드는 다른 애쥬번트와 함께 제형화되거나 공동-투여될 때 또는 항원이 비교적 약할 때 강한 반응을 유도하는데 특히 필요한 마이크로입자, 나노입자, 지질 에멀션 또는 유사한 제형과 같은 제형에서 훨씬 더 큰 애쥬번트 활성을 나타낸다. 이들은 또한 면역 반응을 가속화하고, 일부 실험에서 CpG가 없는 전체-용량 백신에 대한 유사한 항체 반응으로, 항원 용량이 대략 100배만큼 감소될 수 있게 한다(Krieg, 2006). US 6,406,705 B1에는 항원-특이적 면역 반응을 유도하기 위한 CpG 올리고뉴클레오타이드, 비-핵산 애쥬번트 및 항원의 조합 사용이 기재되어 있다. CpG TLR9 길항제는 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 성분인 Mologen(독일 베를린 소재)에 의한 dSLIM(이중 줄기 루프 면역조절제)이다. RNA 결합 TLR 7, TLR 8 및/또는 TLR 9와 같은 다른 TLR 결합 분자가 또한 사용될 수 있다.
치료 및 제조 방법
조작된 T 세포는 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드를 발현할 수 있다. 추가로, 조작된 T 세포는 본 명세서에 기재된 TCR을 발현할 수 있다. 조작된 T 세포에 의해 발현된 TCR은 본 명세서에 기재된 바와 같이 HLA에 결합된 TAA를 인지할 수 있다. 본 개시내용의 조작된 T 세포는 병태, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 암의 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. T 세포는 변형된 CD8 폴리펩타이드, 선택적으로 본 명세서에 기재된 TCR을 발현하는 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다.
본 명세서에 기재된 T 세포로 대상체에서 병태(예를 들어, 질병)를 치료하는 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 조작된 T 세포, 선택적으로 γδ T 세포를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 T 세포는 다양한 요법(예를 들어, 시기, 농도, 투여량, 치료 사이의 간격, 및/또는 제형)으로 투여될 수 있다. 대상체는 또한 본 개시내용의 조작된 T 세포를 수용하기 전에, 예를 들어, 화학요법, 방사선, 또는 둘 모두의 조합으로 사전컨디셔닝될 수 있다. 조작된 T 세포의 집단은 또한 대상체에게 투여되기 전에 동결되거나 동결보존될 수 있다. 조작된 T 세포의 집단은 동일하거나, 상이하거나, 동일하고 상이한 종양 인식 모이어티의 조합을 발현하는 2개 이상의 세포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조작된 T-세포의 집단은 상이한 항원, 또는 동일한 항원의 상이한 에피토프를 인식하도록 설계된 여러 별개의 조작된 T 세포를 포함할 수 있다. T 세포는 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드, 선택적으로 본 명세서에 기재된 TCR을 발현하는 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다.
αβ T-세포 및 γδ T 세포를 포함하는 본 명세서에 기재된 T 세포는 다양한 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. T 세포는 CD8 폴리펩타이드, 선택적으로 본 명세서에 기재된 TCR을 발현하는 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다. 본 명세서에 기재된 T 세포는 고형 종양 및 혈액 악성종양을 포함하는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 암의 비제한적인 예는 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 신경모세포종, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌종양, 예컨대, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경아교종, 뇌실막종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 유방암, 기관지 선종, 버킷 림프종, 미지 원발성 기원의 암종, 중추 신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 피부 T-세포 림프종, 섬유조직형성 소원형 세포 종양, 자궁내막암, 뇌실막종, 식도암, 유잉 육종, 생식세포 종양, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 신경교종, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬 세포 암종, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 입술 및 구강암, 지방육종, 간암, 폐암, 예컨대, 비-소세포 및 소세포 폐암, 림프종, 백혈병, 마크로글로불린혈증, 골/골육종의 악성 섬유성 조직구종, 수모세포종, 흑색종, 중피종, 잠재 원발성을 갖는 전이성 편평 경부암, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비 종양 증후군, 골수이형성 증후군, 골수 백혈병, 비강 및 부비동암, 비인두 암종, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암(oral cancer), 구인두암, 골육종/악성 골 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 췌장암, 췌장암 섬 세포, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 송과체 성상세포종, 송과체 생식세포종, 뇌하수체 선종, 흉막폐 모세포종, 형질 세포 신생물, 일차 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 신우 및 요관 이행 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 피부암, 피부 암종 메르켈 세포, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 인후암, 흉선종, 흉선 암종, 갑상선암, 영양막 종양(임신), 미지의 원발성 부위의 암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 윌름스 종양을 포함한다.
본 명세서에 기재된 T 세포는 감염성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 T 세포는 감염성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 감염성 질환은 바이러스에 의해 유발될 수 있다. 본 명세서에 기재된 T 세포는 자가면역 질환과 같은 면역 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. T 세포는 CD8 폴리펩타이드, 선택적으로 본 명세서에 기재된 TCR을 발현하는 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다.
본 명세서에 기재된 T 세포, 선택적으로 γδ T 세포로의 치료는 병태의 임상적 발병 전, 동안 및 후에 대상체에게 제공될 수 있다. 치료는 질환의 임상적 발병 후 1일, 1주, 6개월, 12개월 또는 2년 후에 대상체에게 제공될 수 있다. 치료는 질환의 임상적 발병 후 1일, 1주, 1개월, 6개월, 12개월, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년 이상 동안 대상체에게 제공될 수 있다. 치료는 질환의 임상적 발병 후 1일, 1주, 1개월, 6개월, 12개월 또는 2년 미만 동안 대상체에게 제공될 수 있다. 치료는 또한 임상 시험에서 인간을 치료하는 것을 포함할 수 있다. 치료는 본 명세서에 기재된 조작된 T 세포를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. T 세포는 CD8 폴리펩타이드, 선택적으로 본 명세서에 기재된 TCR을 발현하는 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다.
일 실시형태에서, 대상체에 대한 본 개시내용의 조작된 T 세포의 투여는 대상체의 신체에서 내인성 림프구의 활성을 조절할 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체에 대한 조작된 T 세포의 투여는 내인성 T-세포에 항원을 제공할 수 있고 면역 반응을 부스팅할 수 있다. 일 실시형태에서, 기억 T 세포는 CD4+ T-세포일 수 있다. 일 실시형태에서, 기억 T 세포는 CD8+ T-세포일 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 조작된 T 세포의 대상체에 대한 투여는 또 다른 면역 세포의 세포독성을 활성화시킬 수 있다. 일 실시형태에서, 다른 면역 세포는 CD8+ T-세포일 수 있다. 일 실시형태에서, 다른 면역 세포는 자연 살해 T-세포일 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체에 대한 본 개시내용의 조작된 γδ T-세포의 투여는 조절 T-세포를 억제할 수 있다. 일 실시형태에서, 조절 T-세포는 FOX3+ Treg 세포일 수 있다. 일 실시형태에서, 조절 T-세포는 FOX3- Treg 세포일 수 있다. 본 개시내용의 조작된 T 세포에 의해 활성이 조절될 수 있는 세포의 비제한적인 예는 조혈 줄기 세포; B 세포; CD4; CD8; 적혈구; 백혈구; 수지상 항원 제시 세포를 포함하는 수지상 세포; 백혈구; 대식세포; 기억 B 세포; 기억 T-세포; 단핵구; 자연 살해 세포; 호중구 과립구; T-헬퍼 세포; 및 T-살해 세포를 포함한다. T 세포는 CD8 폴리펩타이드, 선택적으로 본 명세서에 기재된 TCR을 발현하는 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다.
대부분의 골수 이식 동안, 사이클로포스파미드와 전신 조사의 조합은 통상적으로 대상체의 면역계에 의한 이식에서 조혈 줄기 세포(HSC)의 거부를 방지하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 생체외에서 인터루킨-2(IL-2)와 함께 공여자 골수의 인큐베이션은 공여자 골수에서 살해 림프구의 생성을 향상시키기 위해 수행될 수 있다. 인터루킨-2(IL-2)는 야생형 림프구의 성장, 증식 및 분화에 필요할 수 있는 사이토카인이다. 인간으로의 γδ T-세포의 입양 전이에 대한 현재 연구는 γδ T-세포 및 인터루킨-2의 공동-투여를 필요로 할 수 있다. 그러나, 저용량 및 고용량의 IL-2 둘 모두는 매우 독성이 있는 부작용을 가질 수 있다. IL-2 독성은 다수의 기관/시스템, 가장 유의하게는 심장, 폐, 신장, 및 중추 신경계에서 나타날 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 천연 사이토카인 또는 이의 변형된 버전, 예컨대, IL-2, IL-15, IL-12, IL-21의 공동-투여 없이 대상체에게 조작된 T 세포를 투여하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 조작된 T 세포는 IL-2와의 공동-투여 없이 대상체에게 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 조작된 T 세포는 IL-2의 공동-투여 없이 골수 이식과 같은 절차 동안 대상체에게 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 방법은 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 화학요법제의 투여량은 환자의 T-세포 집단을 고갈시키기에 충분할 수 있다. 화학요법은 T-세포 투여 약 5 내지 7일 전에 투여될 수 있다. 화학요법제는 사이클로포스파미드, 플루다라빈, 또는 이들의 조합일 수 있다. 화학요법제는 약 400 내지 600 mg/m2/일의 사이클로포스파미드의 투여를 포함할 수 있다. 화학요법제는 약 10 내지 30 mg/m2/일의 플루다라빈의 투여를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 방법은 T-세포를 포함하는 조성물의 투여 전에 저-용량 방사선으로 환자를 전처리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 저용량 방사선은 T-세포를 포함하는 조성물의 투여 전에 1 내지 6일, 바람직하게는 약 5일 동안 약 1.4 Gy를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 환자는 HLA-A*02일 수 있다.
일 실시형태에서, 환자는 HLA-A*06일 수 있다.
일 실시형태에서, 방법은 항-PD1 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 항-PD1 항체는 인간화 항체일 수 있다. 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙일 수 있다. 항-PD1 항체의 투여량은 약 200 mg일 수 있다. 항-PD1 항체는 T-세포 투여 후 3주마다 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, T-세포의 투여량은 약 0.8 내지 1.2×109개의 T 세포일 수 있다. T 세포의 투여량은 약 0.5×108 내지 약 10×109개의 T 세포일 수 있다. T-세포의 투여량은 약 1.2 내지 3×109개의 T 세포, 약 3 내지 6×109개의 T 세포, 약 10×109개의 T 세포, 약 5×109개의 T 세포, 약 0.1×109개의 T 세포, 약 1×108개의 T 세포, 약 5×108개의 T 세포, 약 1.2 내지 6×109개의 T 세포, 약 1 내지 6×109개의 T 세포, 또는 약 1 내지 8×109개의 T 세포일 수 있다.
일 실시형태에서, T 세포는 3회 용량으로 투여될 수 있다. T-세포 용량은 각 용량에 따라 증량될 수 있다. T-세포는 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CD8 서열 및 관련 생성물 및 조성물은 입양 세포 요법의 자가 또는 동종이계 방법이 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CD8 서열, 이의 T 세포, 및 조성물은, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2019/0175650호; 미국 특허 출원 공개 제2019/0216852호; 미국 특허 출원 공개 제2019/024743호; 및 미국 특허 가출원 제62/980,844호에 기재된 방법에서 사용될 수 있으며, 이러한 문헌들 각각은 그 전문이 참조에 의해 원용된다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 외인성 CD8 폴리펩타이드 및 T 세포 수용체를 제시하는 변형된 T 세포의 집단을 제공하며, 여기서 변형된 T 세포의 집단은 IL-2 및 IL-15의 조합으로 활성화되고 확장된다. 또 다른 실시형태에서, 변형된 T 세포의 집단은 IL-2, IL-15, 및 졸레드로네이트의 조합으로 확장 및/또는 활성화된다. 또 다른 실시형태에서, 변형된 T 세포의 집단은 졸레드로네이트 없이, IL-2, IL-15의 조합으로 확장되는 동안 IL-2, IL-15, 및 졸레드로네이트의 조합으로 활성화된다. 본 개시내용은 활성화 및/또는 확장 동안의 다른 인터루킨, 예컨대, IL-12, IL-18, IL-21, 및 이들의 조합의 사용을 추가로 제공한다.
일 양태에서, IL-21, 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACi), 또는 이들의 조합은 본 명세서에 기재된 방법 및/또는 본 명세서에 기재된 ACT 공정과 함께 암 치료 분야에서 이용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 효과기 I 세포를 IL-21과 함께 적어도 하나의 HDACi와 함께 배양하는 단계를 포함하는 중심 기억 표현형으로 효과기 T 세포를 재프로그래밍하는 방법을 제공한다. 대표적인 HDACi는, 예를 들어, 트리코스타틴 A, 트라폭신 I, 페닐부티레이트, 발프로산, 보리노스타트(수베라닐로하이드록삼산), 벨리노스타트, 파노비노스타트, 다시노스타트, 엔티노스타트, 타세디날린 및 모세티노스타트를 포함한다.
본 명세서에 기재된 조작된 T 세포를 포함하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 약학적 조성물은 질환 또는 병태의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 조작된 T-세포는 또한 병태가 발병, 수축 또는 악화될 가능성을 줄이기 위해 투여될 수 있다. 치료 용도를 위한 조작된 T-세포 집단의 유효량은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 대상체의 건강 상태, 체중, 및/또는 약물에 대한 반응, 및/또는 치료 의사의 판단에 기초하여 달라질 수 있다. T 세포는 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드 및 선택적으로 본 명세서에 기재된 TCR을 발현하도록 조작된 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다. T-세포 요법은 다양한 암을 치료하는데 성공적이었다(문헌[Li et al. Signal Transduction and Targeted Therapy 4(35): (2019)] 참조, 이러한 문헌의 내용은 그 전체가 참조에 의해 원용됨).
투여 방법
본 명세서에 기재된 하나 또는 다수의 조작된 T 세포 집단은 임의의 순서로 또는 동시에 대상체에게 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 조작된 T 세포는 정맥내 주사와 같은 단일의 통합된 형태로, 또는 다수의 형태로, 예를 들어, 다중 정맥내 주입, 피하 주사 또는 알약으로 제공될 수 있다. 조작된 T-세포는 단일 패키지 또는 복수의 패키지로 함께 또는 별도로 패킹될 수 있다. 조작된 T 세포 중 하나 또는 모두는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다중 용량 사이의 시기(timing)는 약 1주일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 약 1년만큼 다양할 수 있다. 일 실시형태에서, 조작된 T 세포는 대상체에게 투여된 후 생체내에서 대상체의 신체 내에서 확장될 수 있다. 조작된 T 세포는 동일한 세포 제조물로 다중 치료를 위한 세포를 제공하기 위해 동결될 수 있다. 본 개시내용의 조작된 T 세포, 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 키트로서 패키징될 수 있다. 키트는 조작된 T 세포 및 이를 포함하는 조성물의 사용에 대한 지침서(예를 들어, 서면 지침서)를 포함할 수 있다.
암을 치료하는 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 조작된 T 세포를 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 투여는 암을 치료한다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 조작된 γδ T 세포는 적어도 약 10초, 30초, 1분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 1년 동안 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 조작된 T 세포의 치료적 유효량은 적어도 1주일 동안 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 조작된 T 세포는 적어도 2주 동안 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조작된 T-세포, 선택적으로 γδ T 세포는 질환 또는 병태의 발생 전, 동안 또는 발생 후에 투여될 수 있으며, 조작된 T-세포를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 시기는 다양할 수 있다. 예를 들어, 조작된 T 세포는 예방제로서 사용될 수 있고, 질환 또는 병태의 발생 가능성을 줄이기 위해 병태 또는 질환에 대한 경향이 있는 대상체에게 연속적으로 투여될 수 있다. 조작된 T-세포는 증상의 발병 동안 또는 발병 후 가능한 빨리 대상체에게 투여될 수 있다. 조작된 T 세포의 투여는 증상의 발병 즉시, 증상의 발병 후 처음 3시간 이내에, 증상의 발병 후 처음 6시간 이내에, 증상의 발병 후 처음 24시간 이내에, 증상의 발병 후 48시간 이내에, 또는 증상의 발병으로부터 임의의 기간 내에 개시될 수 있다. 초기 투여는 본 명세서에 기재된 임의의 제형을 사용하여 본 명세서에 기재된 임의의 경로와 같은 실제적인 임의의 경로를 통해 이루어질 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 조작된 T 세포의 투여는 정맥내 투여일 수 있다. 조작된 T 세포의 하나 또는 다중 용량은 암, 감염성 질환, 면역 질환, 패혈증의 발병 후 가능한 한 빨리, 또는 골수 이식과 함께, 그리고 면역 질환의 치료를 위해 필요한 시간 길이, 예컨대, 예를 들어, 약 24시간 내지 약 48시간, 약 48시간 내지 약 1주, 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 1개월, 약 1개월 내지 약 3개월 동안 투여될 수 있다. 암의 치료를 위해, 조작된 T 세포의 하나 또는 다중 용량은 암 발병 수년 후 및 다른 치료 전 또는 후에 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 조작된 γδ T 세포는 적어도 약 10분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년 동안 투여될 수 있다. 치료 기간은 각 대상체에 대해 다양할 수 있다. T 세포는 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드, 선택적으로 본 명세서에 기재된 TCR을 발현하는 αβ T 세포 또는 γδ T 세포일 수 있다.
본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드를 발현하는 조작된 T-세포, 선택적으로 αβ T 세포 또는 γδ T 세포는 적어도 1×103개 세포/ml, 적어도 2×103개 세포/ml, 적어도 3×103개 세포/ml, 적어도 4×103개 세포/ml, 적어도 5×103개 세포/ml, 적어도 6×103개 세포/ml, 적어도 7×103개 세포/ml, 적어도 8×103개 세포/ ml, 적어도 9×103개 세포/ml, 적어도 1×104개 세포/ml, 적어도 2×104개 세포/ml, 적어도 3×104개 세포/ml, 적어도 4×104개 세포/ml, 적어도 5×104개 세포/ml, 적어도 6×104개 세포/ml, 적어도 7×104개 세포/ml, 적어도 8×104개 세포/ml, 적어도 9×104개 세포/ml, 적어도 1×105개 세포/ml, 적어도 2×105개 세포/ml, 적어도 3×105개 세포/ml, 적어도 4×105개 세포/ml, 적어도 5×105개 세포/ml, 적어도 6×105개 세포/ml, 적어도 7×105개 세포/ml, 적어도 8×105개 세포/ml, 적어도 9×105개 세포/ml, 적어도 1×106개 세포/ml, 적어도 2×106개 세포/ml, 적어도 3×106개 세포/ml, 적어도 4×106개 세포/ml, 적어도 5×106개 세포/ml, 적어도 6×106개 세포/ml, 적어도 7×106개 세포/ml, 적어도 8×106개 세포/ml, 적어도 9×106개 세포/ml, 적어도 1×107개 세포/ml, 적어도 2×107개 세포/ml, 적어도 3×107개 세포/ml, 적어도 4×107개 세포/ml, 적어도 5×107개 세포/ml, 적어도 6×107개 세포/ml, 적어도 7×107개 세포/ml, 적어도 8×107개 세포/ml, 적어도 9×107개 세포/ml, 적어도 1×108개 세포/ml, 적어도 2×108개 세포/ml, 적어도 3×108개 세포/ml, 적어도 4×108개 세포/ml, 적어도 5×108개 세포/ml, 적어도 6×108개 세포 /ml, 적어도 7×108개 세포/ml, 적어도 8×108개 세포/ml, 적어도 9×108개 세포/ml, 적어도 1×109개 세포/ml, 또는 그 초과, 약 1×103개 세포/ml 내지 약 1×108개 세포/ml, 약 1×105개 세포/ml 내지 약 1×108개 세포/ml, 또는 약 1×106개 세포/ml 내지 약 1×108개 세포/ml의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
서열
본 명세서에 기재된 서열은 서열번호 1 내지 97, 256 내지 266, 293 및 294 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 포함한다. 본 명세서에 기재된 서열은 서열번호 1 내지 97 및 256 내지 266 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 포함할 수 있다. 서열 "참조 서열과 적어도 85% 동일한"은 참조 서열의 전체 길이와, 이의 전체 길이를 기준으로, 85% 또는 그 초과, 특히, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 WPREmut1(서열번호 256), 또는 WPRE 버전 2, 예를 들어, WPREmut2(서열번호 257)에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 WPREmut1(서열번호 256), 또는 WPRE 버전 2, 예를 들어, WPREmut2(서열번호 257)에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20개의 아미노산 치환의 서열을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 WPREmut1(서열번호 256), 또는 WPRE 버전 2, 예를 들어, WPREmut2(서열번호 257)에서 최대 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20개의 아미노산 치환의 서열을 제공한다. 또 다른 양태에서, 서열 치환은 보존적 치환이다.
동일성 퍼센티지는 전체 쌍별 정렬을 사용하여 계산될 수 있다(예를 들어, 2개의 서열은 이들의 전체 길이에 걸쳐 비교된다). 2개 이상의 서열의 동일성을 비교하는 방법은 당 분야에 잘 알려져 있다. 전체 길이를 고려할 때 2개의 서열의 최적의 정렬(갭을 포함함)을 찾기 위해 Needleman-Wunsch 전체 정렬 알고리즘(Needleman and Wunsch, 1970 J. Mol. Biol. 48:443-453)을 사용하는, ≪니들(needle)≫ 프로그램이 예를 들어, 사용될 수 있다. 니들 프로그램은 예를 들어, ebi.ac.uk World Wide Web 사이트에서 이용 가능하고, 하기 간행물(EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite (2000) Rice, P. Longden, I. and Bleasby, A. Trends in Genetics 16, (6) pp. 276-277)에 추가로 기재된다. 본 발명에 따르면, 2개의 폴리펩타이드 사이의 동일성 백분율은 EMBOSS: 10.0과 동일한 "Gap Open" 파라미터, 0.5와 동일한 "Gap Extend" 파라미터, 및 Blosum62 매트릭스를 갖는 니들(전체) 프로그램을 사용하여 계산된다.
참조 서열과 "적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한" 아미노산 서열로 이루어진 단백질은 참조 서열과 비교하여 결실, 삽입 및/또는 치환과 같은 돌연변이를 포함할 수 있다. 치환의 경우, 참조 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 단백질은 참조 서열과는 다른 종으로부터 유래된 상동성 서열에 상응할 수 있다.
아미노산 치환은 보존적이거나 비보존적일 수 있다. 바람직하게는, 치환은 하나의 아미노산이 유사한 구조적 및/또는 화학적 특성을 갖는 또 다른 아미노산으로 치환된 보존적 치환이다.
보존적 치환은 문헌[Dayhoff, "Atlas of Protein Sequence and Structure. Vol. 5", Natl. Biomedical Research]에 기재된, 보존적 치환을 포함할 수 있으며, 이러한 문헌의 내용은 그 전체가 참조에 의해 원용된다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 하기 그룹들 중 하나에 속하는 아미노산은 서로 교환되어 보존적 교환을 구성할 수 있다: 그룹 1: 알라닌(A), 프롤린(P), 글리신(G), 아스파라긴(N), 세린(S), 트레오닌(T); 그룹 2: 시스테인(C), 세린(S), 티로신(Y), 트레오닌(T); 그룹 3: 발린(V), 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 알라닌(A), 페닐알라닌(F); 그룹 4: 라이신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H); 그룹 5: 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W), 히스티딘(H); 및 그룹 6: 아스파르트산(D), 글루탐산(E). 일 실시형태에서, 보존적 아미노산 치환은 하기로부터 선택될 수 있다: T→A, G→A, A→I, T→V, A→M, T→I, A→V, T→G 및/또는 또는 T→S.
보존적 아미노산 치환은 동일한 부류의 또 다른 아미노산, 예를 들어, (1) 비극성: Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Met, Phe, Trp; (2) 비하전 극성: Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; 및 (4) 염기성: Lys, Arg, His에 의한 아미노산의 치환을 포함할 수 있다. 다른 보존적 아미노산 치환은 또한 하기와 같이 이루어질 수 있다: (1) 방향족: Phe, Tyr, His; (2) 양성자 공여체: Asn, Gln, Lys, Arg, His, Trp; 및 (3) 양성자 수용체: Glu, Asp, Thr, Ser, Tyr, Asn, Gln(예를 들어, 미국 특허 제10,106,805호 참조, 이러한 문헌의 내용은 이의 내용 전체가 참조에 의해 원용됨).
보존적 치환은 표 A에 따라 이루어질 수 있다. 단백질 변형에 대한 내성을 예측하기 위한 방법은, 예를 들어, 문헌[Guo et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 101(25):9205-9210 (2004)]에서 확인될 수 있으며, 이러한 문헌의 내용은 그 전체가 참조에 의해 원용된다.
표 A: 보존적 아미노산 치환
본 명세서에 기재된 서열은 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30개의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 돌연변이, 치환, 결실을 포함할 수 있다. 서열번호 1 내지 97, 256 내지 266, 293 및 294 중 어느 하나는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30개의 돌연변이, 치환, 또는 결실을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 서열번호 1 내지 97, 256 내지 266, 293 및 294 중 어느 하나는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30개의 돌연변이, 치환, 또는 결실을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 돌연변이 또는 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다.
본 명세서에 기재된 폴리펩타이드에서의 보존적 치환은 "보존적 치환"이라는 표제 하에 표 B에 제시된 것들일 수 있다. 이러한 치환이 생물학적 활성의 변화를 초래하는 경우, 표 B에서 "예시적인 치환"으로 명명된 보다 실질적인 변화가 도입되고 필요한 경우 생성물이 스크리닝될 수 있다.
표 B: 아미노산 치환
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어는 당업자에게 의미하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 "활성화"는 광범위하게 검출 가능한 세포 증식을 유도하기에 충분히 자극된 T 세포의 상태를 지칭한다. 활성화는 또한 유도된 사이토카인 생산, 및 검출 가능한 효과기 기능과 관련될 수 있다. 용어 "활성화된 T 세포"는 특히, 증식하는 T 세포를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "항체"는 광범위하게 Fab, Fab', Fab'-SH, (Fab')2 Fv, scFv, 2가 scFv 및 Fd 단편, 키메라 항체, 인간화 항체, 단일-쇄 항체, 및 항체의 항원-특이적 표적화 영역 및 비항체 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함하지만 이로 제한되지 않는 항원에 대한 특이적 결합을 유지하는 임의의 아아아이소형의 항체 또는 면역글로불린, 항체의 단편을 지칭한다. 항체는 5개의 부류 - IgG, IgE, IgA, IgD 및 IgM으로 구조화된다.
본 명세서에서 사용되는 "항원" 또는 "항원성"은 광범위하게 그러한 항원의 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 생산하기 위해 추가적으로 동물을 유도할 수 있는 항체에 의해 결합될 수 있는 펩타이드 또는 펩타이드의 부분을 지칭한다. 항원은 하나의 에피토프를 갖거나 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 본 명세서에 언급된 특정 반응은 항원이 다른 항원에 의해 유발될 수 있는 다수의 다른 항체가 아닌 이의 상응하는 항체와 매우 선택적 방식으로 반응할 것임을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR" 또는 "CAR들"은 광범위하게 항원 특이성을 세포, 예를 들어, T 세포, NK 세포, 대식세포, 및 줄기 세포에 이식하는 유전적으로 변형된 수용체를 지칭한다. CAR은 적어도 하나의 항원-특이적 표적화 영역(ASTR), 힌지 또는 줄기 도메인, 막관통 도메인(TM), 하나 이상의 공동-자극 도메인(CSD), 및 세포내 활성화 도메인(IAD)을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, CSD는 선택적이다. 또 다른 실시형태에서, CAR은 2개의 상이한 항원 또는 에피토프에 특이적인 이중특이적 CAR이다. ASTR이 표적 항원에 특이적으로 결합한 후, IAD는 세포내 신호전달을 활성화시킨다. 예를 들어, IAD는 항체의 항원-결합 특성을 이용하여 비-MHC-제한된 방식으로 T 세포 특이성 및 반응성을 선택된 표적으로 재지향시킬 수 있다. 비-MHC-제한된 항원 인식은 CAR을 발현하는 T 세포에 항원 처리와 무관하게 항원을 인식하는 능력을 제공하여, 종양 탈출의 주요 메커니즘을 우회한다. 또한, T 세포에서 발현될 때, CAR은 유리하게는 내인성 T 세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 쇄와 이량체화되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "세포독성 T 림프구"(CTL)는 광범위하게 이의 표면에서 CD8을 발현하는 T 림프구(예를 들어, CD8+ T 세포)를 지칭한다. 이러한 세포는 바람직하게는 항원-경험된 "기억" T 세포(TM 세포)일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "유효량(effective amount)", "치료적 유효량" 또는 "효과량(efficacious aount)"은 광범위하게 질환을 치료하기 위해 포유동물 또는 다른 대상체에게 투여될 때, 질환에 대한 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한, 제제의 양, 또는 2개의 제제의 조합된 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 제제(들), 질환 및 이의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "유전적으로 변형된"은 광범위하게 외인성 핵산이 세포의 게놈으로 통합되는 지의 여부와 관계없이 외인성 핵산을 세포에 도입하는 방법을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "유전적으로 변형된 세포"는 광범위하게 외인성 핵산이 세포의 게놈으로 통합되는 지의 여부와 관계없이 외인성 핵산을 함유하는 세포를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "면역 세포"는 광범위하게 골수에서 생산된 조혈 줄기 세포(HSC)로부터 유래된 백혈구를 지칭한다. 림프구(T 세포, B 세포, 자연 살해(NK)(CD3-CD56+) 세포) 및 골수-유래 세포(호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. "T 세포"는 T-헬퍼 세포(CD4+ 세포), 세포독성 T-세포(CD8+ 세포), T-조절 세포(Treg) 및 감마-델타 T 세포, 및 NK T 세포(CD3+ 및 CD56+)를 포함하는 CD3을 발현하는 모든 유형의 면역 세포를 포함한다. 당업자는 본 개시 전반에 걸쳐 사용되는 T 세포 및/또는 NK 세포가 T 세포만을 포함하거나, NK 세포만을 포함하거나, T 세포와 NK 세포 둘 모두를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 제공된 특정 예시적인 실시형태 및 양태에서, T 세포는 활성화되고 형질도입된다. 또한, T 세포는 본 명세서에 제공된 특정 예시적인 조성물 실시형태 및 양태에서 제공된다. "세포독성 세포"는 세포독성 반응을 매개할 수 있는 세포인 CD8+ T 세포, 자연-살해(NK) 세포, NK-T 세포, γδ T 세포, 및 호중구를 포함한다.
본 명세서에서 호환 가능하게 사용되는 "개체", "대상체", "숙주" 및 "환자"는 광범위하게 인간, 뮤린(예를 들어, 래트, 마우스), 라고모프(예를 들어, 토끼), 비-인간 영장류, 개과, 고양이과, 및 유제류(예를 들어, 말, 소, 양, 돼지, 염소)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 포유동물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "말초 혈액 단핵 세포" 또는 "PBMC"는 광범위하게 원형 핵을 갖는 임의의 말초 혈액 세포를 지칭한다. PBMC는 T 세포, B 세포, 및 NK 세포와 같은 림프구, 및 단핵구를 포함한다.
본 명세서에서 호환 가능하게 사용되는 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 광범위하게 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드인 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체 형태를 지칭한다. 따라서, 이러한 용어는 단일-, 이중-, 또는 다중-가닥 DNA 또는 RNA, 게놈 DNA, cDNA, DNA-RNA 하이브리드, 또는 퓨린 및 피리미딘 염기 또는 다른 천연, 화학적 또는 생화학적으로 변형된, 비-천연, 또는 유도체화된 뉴클레오타이드 염기를 포함하는 중합체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "T 세포" 또는 "T 림프구"는 광범위하게 흉선세포, 미경험 T 림프구, 미성숙 T 림프구, 성숙 T 림프구, 휴지기 T 림프구, 또는 활성화된 T 림프구를 지칭한다. 특정 실시형태에서 사용하기에 적합한 T 세포의 예시적인 집단은 헬퍼 T 세포(HTL; CD4+ T 세포), 세포독성 T 세포(CTL; CD8+ T 세포), CD4+CD8+ T 세포, CD4-CD8- T 세포, 자연 살해 T 세포, αβ TCR을 발현하는 T 세포(αβ T 세포), γδ TCR을 발현하는 T 세포(γδ T 세포), 또는 T 세포의 임의의 다른 서브세트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서 사용하기에 적합한 T 세포의 다른 예시적인 집단은 CD3, CD4, CD8, CD27, CD28, CD45RA, CD45RO, CD62L, CD127, CD197 및 HLA-DR 마커 중 하나 이상을 발현하는 T 세포를 포함하지만, 이로 제한되지 않고, 원하는 경우 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "상동(homologous)"은 2개의 아미노산 서열, 예를 들어, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 서열의 서열들 사이의 동일성의 정도(상기 백분율 동일성 참조)를 지칭한다. 상기 언급된 "상동성(homology)"은 비교될 서열에 대해 최적 조건 하에 정렬된 2개의 서열을 비교함으로써 결정된다. 이러한 서열 상동성은, 예를 들어, ClustalW 알고리즘을 사용하여 정렬을 생성함으로써 계산될 수 있다. 일반적으로 이용 가능한 서열 분석 소프트웨어, 더욱 구체적으로, Vector NTI, GENETYX 또는 다른 툴은 공개 데이터베이스에 의해 제공된다.
용어 "서열 상동성" 또는 "서열 동일성"은 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다. 본 발명의 목적을 위해, 2개의 아미노산 서열 또는 2개의 뉴클레오타이드 서열의 서열 상동성 또는 서열 동일성의 백분율을 결정하기 위해, 서열이 최적의 비교 목적을 위해 정렬되는 것이 본 명세서에서 정의된다. 2개의 서열 사이의 정렬을 최적화하기 위해, 비교되는 임의의 2개의 서열에 갭이 도입될 수 있다. 이러한 정렬은 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 수행될 수 있다. 대안적으로, 정렬은 더 짧은 길이, 예를 들어, 약 5, 약 10, 약 20, 약 50, 약 100개 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산에 걸쳐 수행될 수 있다. 서열 동일성은 보고된 정렬된 영역에 걸쳐 2개의 서열 사이의 동일한 매치(match)의 백분율이다.
서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 서열 동일성 백분율의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 여러 상이한 컴퓨터 프로그램이 2개의 서열을 정렬하고 2개의 서열 사이의 동일성을 결정하는 데 이용 가능하다는 사실을 인지할 것이다(Kruskal, J. B. (1983) An overview of sequence comparison. In D. Sankoff and J. B. Kruskal, (ed.), Time warps, string edits and macromolecules: the theory and practice of sequence comparison, Addison Wesley). 2개의 아미노산 서열 사이 또는 2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 퍼센트 서열 동일성은 2개의 서열의 정렬을 위해 Needleman 및 Wunsch 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다(Needleman, S. B. and Wunsch, C. D. (1970) J. Mal. Biol. 48, 443-453). 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열 둘 모두는 알고리즘에 의해 정렬될 수 있다. Needleman-Wunsch 알고리즘은 컴퓨터 프로그램 NEEDLE에서 구현되었다. 본 발명의 목적을 위해, EMBOSS 패키지로부터의 NEEDLE 프로그램이 사용되었다(version 2.8.0 또는 더 높은 버전, EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite (2000) Rice, Longden, and Bleasby, Trends in Genetics 16, (6) 276-277, emboss.bioinformatics.nl/). 아미노산 서열의 경우, EBLOSUM62가 치환 매트릭스에 사용된다. 뉴클레오타이드 서열의 경우, EDNAFULL이 사용된다. 사용된 선택적 파라미터는 10의 갭-오픈 패널티 및 0.5의 갭 확장 패널티이다. 당업자는 이러한 모든 상이한 파라미터가 약간 상이한 결과를 산출할 것이지만, 상이한 알고리즘을 사용할 때 2개의 서열의 전체 백분율 동일성은 유의하게 변경되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
상기 기재된 바와 같은 프로그램 NEEDLE에 의한 정렬 후, 질의 서열과 본 발명의 서열 사이의 서열 동일성의 백분율은 하기와 같이 계산된다: 두 서열 모두에서 동일한 아미노산 또는 동일한 뉴클레오타이드를 나타내는 정렬에서의 상응하는 위치의 수를 정렬에서 갭의 총 수를 뺀 후 정렬의 총 길이로 나누어진다. 본 명세서에 정의된 동일성은 NOBRIEF 옵션을 사용하여 NEEDLE로부터 획득될 수 있고, 프로그램의 출력에서 "가장 긴-동일성"으로 라벨링된다. 본 발명의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은, 예를 들어, 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 확인하기 위해 서열 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위해 "질의 서열"로서 추가로 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mal. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오타이드 검색은 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어 길이 = 12로 수행되어 본 발명의 폴리뉴클레오타이드에 상동성인 뉴클레오타이드 서열을 수득할 수 있다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어 길이 = 3으로 수행되어 본 발명의 폴리펩타이드에 상동성인 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적을 위해 갭 정렬을 획득하기 위해, Gapped BLAST는 문헌[Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25(17): 3389-3402]에 기재된 바와 같이 활용될 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 사용할 때, 개개의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "T-세포 수용체(TCR)"는 광범위하게 알파(α) 및 베타(β) 쇄의 이종이량체로 구성된 T 세포 상의 단백질 수용체를 지칭하지만, 일부 세포에서 TCR은 감마 및 델타(γ/δ) 쇄로 이루어진다. TCR은 헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 기억 T 세포, 조절 T 세포, 자연 살해 T 세포, 또는 감마 델타 T 세포를 포함하는 TCR을 포함하는 임의의 세포에서 변형될 수 있다.
TCR은 일반적으로 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자에 결합된 항원을 인식하는 역할을 하는 T 림프구(또는 T 세포)의 표면에서 발견된다. 이는 T 세포의 95%에서 알파 및 베타 쇄로 이루어진 이종이량체이며, T 세포의 5%는 감마 및 델타 쇄로 이루어진 TCR을 갖는다. 항원 및 MHC와 TCR의 결합(engagement)은 관련 효소, 공동-수용체, 및 특수화된 부속 분자에 의해 매개되는 일련의 생화학적 사건을 통해 이의 T 림프구를 활성화시킨다. 면역학에서, CD3 항원(CD는 분화 클러스터를 나타냄)은 T 림프구에서 활성화 신호를 발생시키기 위해 포유동물에서 T-세포 수용체(TCR) 및 ζ-쇄로서 알려진 분자와 회합하는 4개의 별개의 쇄(CD3-γ, CD3δ, 및 2배의 CD3ε)로 구성된 단백질 복합체이다. TCR, ζ-쇄, 및 CD3 분자는 함께 TCR 복합체를 포함한다. CD3-γ, CD3δ 및 CD3ε 쇄는 단일 세포외 면역글로불린 도메인을 함유하는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 고도로 관련된 세포 표면 단백질이다. CD3 쇄의 막관통 영역은 음으로 하전되며, 이의 특성은 이러한 쇄가 양으로 하전된 TCR 쇄(TCRα 및 TCRβ)과 회합할 수 있다는 것이다. CD3 분자의 세포내 꼬리는 TCR의 신호전달 능력에 필수적인 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 줄여서 ITAM으로 알려진 단일 보존된 모티프를 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료", "치료하는" 등은 광범위하게 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 획득하는 것을 지칭한다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 점에서 예방적일 수 있고/있거나 질환 및/또는 질환에 기인하는 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "치료"는 포유동물, 예를 들어, 인간에서 질환의 임의의 치료를 포함하고, (a) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 발병한 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발병하는 것을 예방하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 예를 들어, 이의 발달을 정지시키는 것; 및 (c) 질환을 경감시키는 것, 예를 들어, 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
항원-특이적 CD8+ T 세포를 활성화 및 확장시키는 수지상 세포(DC)의 능력은 DC 성숙 단계에 의존할 수 있이며, 그러한 DC는 세포용해 면역 반응을 유도하기 위해 IL-12 생산과 관련된 "라이센싱(licensing)" 신호를 수신할 필요가 있을 수 있다. 특히, CD4+ T 세포 및 DC 각각에서 CD40 리간드(CD40L)-CD40 상호작용을 통한 신호의 제공은 세포독성 CD8+ T 세포의 DC 라이센싱 및 유도에 중요한 것으로 간주될 수 있다. DC 라이센싱은 공동-자극 분자의 상향조절, 증가된 생존 및 DC의 더 나은 교차-제시 능력을 초래할 수 있다. 이러한 과정은 CD40/CD40L 상호작용을 통해 매개될 수 있지만[S. R. Bennet et al., "Help for cytotoxic T-cell responses is mediated by CD40 signalling," Nature 393(6684):478-480 (1998); S. P. Schoenberger et al., "T-cell help for cytotoxic T-cell help is mediated by CD40-CD40L interactions," Nature 393(6684):480-483 (1998)], CD40/CD40L-독립적 기전도 존재한다(CD70, LTβR). 또한, DC 상에서 발현된 CD40L과 CD8+ T-세포 상에서 발현된 CD40 사이의 직접적인 상호작용이 또한 제안되었으며, 이는 헬퍼-독립적 CTL 반응의 생성에 대한 가능한 설명을 제공한다[S. Johnson et al., "Selected Toll-like receptor ligands and viruses promote helper-independent cytotoxic T-cell priming by upregulating CD40L on dendritic cells," Immunity 30(2):218-227 (2009)].
실시예 1
예시적인 핵산 및 아미노산 서열
[표 2]
본 발명자들은 벡터에서 다양한 CD8 요소가 발현 및 활성의 놀라운 증가를 초래한다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 작제물 #10이 작제물 #9b, #11 및 #12보다 더 낮은 바이러스 역가를 갖는다는 관찰에도 불구하고(도 5A), 가장 낮은 바이러스 부피 농도, 예를 들어, 1.25 μl/106개 세포에서 CD8αβ 이종이량체 및 TCR을 발현하는 작제물 #10으로 형질도입된 T 세포는 CD8α 및 TCR을 발현하는 작제물 #9b(42.3%, 도 9A), CD8α 막관통 및 세포내 도메인 및 TCR을 갖는 CD8αCD8β줄기를 발현하는 작제물 #11(51.6%, 도 9C), 및 신경 세포 부착 분자 1(NCAM1) 막관통 및 세포내 도메인 및 TCR을 갖는 CD8αCD8β줄기를 발현하는 작제물 #12(14.9%, 도 9D)로 형질도입된 것보다 더 높은 CD8+CD4+TCR+ 세포(56.7%, 도 9B)를 생성하였다.
벡터는 서열번호 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 295, 297, 299 또는 301의 핵산 서열 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
T-세포는 서열번호 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 295, 297, 299 또는 301의 핵산을 발현시키기 위해 형질도입될 수 있다.
표 2의 작제물의 여러 요소는 표 3에 기재되어 있다.
[표 3]
표 2의 작제물은 표 3에 기재된 개별 성분의 집합체일 수 있다. 본 발명자들은 표 2에 기재된 바와 같은 표 3의 전사 인핸서의 조합, 순서, 및 포함이 트랜스펙션 효율, 발현 수준, 및 세포독성 T-세포 활성의 유도, 예를 들어, IL-12 분비, IFN-γ 분비, TNF-α 분비, 그랜자임 A 분비, MIP-1a 분비, IP-10 분비, 그랜자임 B 분비, 및 이들의 조합에서 예상치 못한 개선을 제공하였음을 발견하였다.
종양 관련 항원(TAA)
MHC 클래스 I 의존성 면역 반응에서, 펩타이드는 종양 세포에 의해 발현되는 특정 MHC 클래스 I 분자에 결합할 수 있어야 할 뿐만 아니라, 후속하여 특정 T 세포 수용체(TCR)를 보유하는 T 세포에 의해 인식되어야 한다.
단백질이 T-림프구에 의해 종양-특이적 또는 관련 항원으로 인식되고 요법에 사용되기 위해서는 특정 전제조건이 충족되어야 한다. 항원은 주로 종양 세포에 의해 발현되어야 하고, 정상적인 건강한 조직에 의해 발현되지 않거나 비교적 소량이어야 한다. 바람직한 실시형태에서, 펩타이드는 정상의 건강한 조직과 비교하여 종양 세포에 의해 과잉-제시되어야 한다. 또한, 개개 항원은 종양의 유형에 존재할 뿐만 아니라 고농도(예를 들어, 세포당 개개 펩타이드의 카피수)로 존재하는 것이 바람직하다. 종양-특이적 및 종양-관련 항원은 종종, 예를 들어, 세포 주기 제어 또는 아폽토시스의 억제에서 이들의 기능으로 인해 정상 세포의 종양 세포로의 형질전환에 직접 관여하는 단백질로부터 유래된다. 추가적으로, 형질전환의 직접적인 원인이 되는 단백질의 다운스트림 표적은 상향조절될 수 있고, 따라서 간접적으로 종양-관련될 수 있다. 이러한 간접적인 종양-관련 항원은 또한 백신접종 접근법의 표적일 수 있다(Singh-Jasuja et al. Cancer Immunol. Immunother. 53 (2004): 187-195). 에피토프는 항원의 아미노산 서열에 존재하여, 펩타이드를 "면역원성 펩타이드"로 만들고, 종양 관련 항원으로부터 유래되어 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 T-세포-반응을 일으킨다.
MHC 분자에 결합할 수 있는 임의의 펩타이드는 T-세포 에피토프로서 기능할 수 있다. T-세포-반응의 유도를 위해, TAA는 상응하는 TCR을 갖는 T 세포로 제시되어야 하며, 숙주는 이러한 특정 에피토프에 대한 면역학적 내성을 갖지 않아야 한다. 본 명세서에 기재된 CD8 폴리펩타이드와 함께 사용될 수 있는 예시적인 종양 관련 항원(TAA)이 본 명세서에 개시된다.
[표 4]
실시예 2
CD8α 분자
CD8α 동종이량체(CD8αα)는 줄기 영역에서 2개의 디설파이드 결합에 의해 함께 유지된 2개의 α 서브유닛으로 구성될 수 있다. 도 1은 5개의 도메인을 포함하는 CD8α 폴리펩타이드, 예를 들어, 서열번호 258(CD8α1)을 도시한다: (1) 하나의 신호 펩타이드(-21 내지 -1), 예를 들어, 서열번호 6, (2) 하나 Ig-유사 도메인-1(1 내지 115), 예를 들어, 서열번호 1, (3) 하나의 줄기 영역(116 내지 160), 예를 들어, 서열번호 260, (4) 하나의 막관통(TM) 도메인(161 내지 188), 예를 들어, 서열번호 3 및 (5) lck-결합 모티프(189 내지 214)를 포함하는 하나의 세포질 꼬리(Cyto), 예를 들어, 서열번호 4. CD8α 서브유닛, 예를 들어, CD8α2(서열번호 259)의 또 다른 예는 위치 112에서 CD8α1과 상이하며, 여기서 CD8α2는 시스테인(C)을 함유하는 반면, CD8α1은 티로신(Y)을 함유한다.
변형된 CD8 폴리펩타이드
CD8α 폴리펩타이드, 예를 들어, CD8α1(서열번호 258) 및 CD8α2(서열번호 259)와 상이한, 변형된 CD8α 폴리펩타이드, 예를 들어, m1CD8α(서열번호 7) 및 m2CD8α(서열번호 262)는 CD8β 폴리펩타이드로부터의 서열 스트레치와 같은 추가 영역을 함유할 수 있다. 일 실시형태에서, 서열번호 2 또는 이의 변이체는 CD8α 폴리펩타이드와 함께 사용된다. 다른 실시형태에서, CD8α 폴리펩타이드의 일부, 예를 들어, 서열번호 260은 본 명세서에 기재된 변형된 CD8 폴리펩타이드에 제거되거나, 포함되지 않는다. 도 2는 CD8α1(서열번호 258)과 m1CD8α(서열번호 7) 사이의 서열 정렬을 도시한다. 도 3은 CD8α2(서열번호 259)와 m2CD8α(서열번호 262) 사이의 서열 정렬을 도시하며, 여기서 시스테인 치환은 화살표로 표시된다. 줄기 영역은 박스 내에 표시된다.
변형된 CD8 발현 세포는 TCR로 형질도입된 원래의 CD8 발현 T 세포와 비교하여 세포독성 및 사이토카인 반응의 관점에서 개선된 기능성을 나타내었다.
실시예 3
렌티바이러스 바이러스 벡터
본 명세서에서 사용되는 렌티바이러스 벡터는 개선된 복제 및 핵 도입을 위한 중심 폴리퓨린 관(cPPT), 일부 세포 유형에서 벡터 침묵화를 감소시키는 뮤린 줄기 세포 바이러스(MSCV)로부터의 프로모터(서열번호 263), 개선된 전사 종결을 위한 우드척 간염 바이러스 전사후 반응성 요소(WPRE)(서열번호 264), 및 안전성, 지속적인 유전자 발현 및 항-침묵 특성을 개선시키는 결실된 3'-LTR 자가-불활성화(SIN) 벡터 설계인 골격을 포함하는, 벡터 기능을 향상시키는 여러 요소를 함유한다(Yang et al. Gene Therapy (2008) 15, 1411-1423).
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 벡터, 작제물 또는 서열은 돌연변이된 형태의 WPRE를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 서열 또는 벡터는 WPRE 버전 1, 예를 들어, WPREmut1(서열번호 256), 또는 WPRE 버전 2, 예를 들어, WPREmut2(서열번호 257)에서의 돌연변이를 포함한다. 작제물 #9 및 작제물 #9b는 WPREmut2와 동일한 서열번호 257을 함유하는 작제물을 갖는 2개의 LV 생산 배취를 나타내며, 작제물 #9와 작제물 #9b 사이의 차이는 표 4와 일치하는 역가이다. 일 실시형태에서, WPRE 돌연변이체는 최대 1개의 돌연변이, 최대 2개의 돌연변이, 최대 3개의 돌연변이, 적어도 4개의 돌연변이, 또는 최대 5개의 돌연변이를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 벡터, 작제물 또는 서열은 WPRE를 포함하지 않는다. 일 양태에서, 내용 전체가 참조에 의해 원용되는 US 2021/0285011호에 기재된 WPRE 서열은 본 명세서에 기재된 벡터, 서열, 또는 작제물과 함께 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 벡터, 작제물 또는 서열은 X 단백질 프로모터를 포함하지 않는다. 본 명세서에 기재된 WPRE 돌연변이체는 X 단백질을 발현하지 않는다. WPRE는 mRNA의 축적을 촉진하고, 뉴클레오솜으로부터 세포질로의 mRNA의 유출을 촉진하여 트랜스진 mRNA의 번역을 촉진시키는 것으로 이론화되었다.
형질도입된 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및/또는 γδ T 세포에서 TCRαβ, mCD8α(예를 들어, m1CD8α(서열번호 7) 및 m2CD8α(서열번호 262)) 및 CD8β(예를 들어, CD8β1 내지 7(서열번호 8 내지 14)의 최적의 공동-발현 수준을 획득하기 위해, 다양한 설계를 갖는 렌티바이러스 벡터를 생성하였다. T 세포는 2개의 개별 렌티바이러스 벡터(2-in-1)로 형질도입될 수 있으며, 예를 들어, TCRαβ 및 CD8αβ 이종이량체의 공동-발현을 위해, 하나는 TCRα 및 TCRβ를 발현하고 다른 하나는 mCD8α 및 CD8β를 발현하거나, TCRαβ 및 mCD8α 동종이량체의 공동-발현을 위해, 하나는 TCRα 및 TCRβ를 발현하고 다른 하나는 mCD8α를 발현한다. 대안적으로, T 세포는 TCRαβ 및 CD8αβ 이종이량체의 공동-발현을 위해 TCRα, TCRβ, mCD8α 및 CD8β를 공동-발현하는 단일 렌티바이러스 벡터(4-in-1)로 형질도입될 수 있다. 4-in-1 벡터에서, TCRα 쇄, TCRβ 쇄, mCD8α 쇄 및 CD8β 쇄를 인코딩하는 뉴클레오타이드는 다양한 순서로 셔플링될 수 있다: 예를 들어, 5'에서 3' 방향으로, TCRα-TCRβ-mCD8α-CD8β, TCRα-TCRβ-CD8β-mCD8α, TCRβ-TCRα-mCD8α-CD8β, TCRβ-TCRα-CD8β-mCD8α, mCD8α-CD8β-TCRα-TCRβ, mCD8α-CD8β-TCRβ-TCRα, CD8β-mCD8α-TCRα-TCRβ 및 CD8β-mCD8α-TCRβ-TCRα. 이와 같이 생성된 다양한 4-in-1 벡터는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및/또는 γδ T 세포를 형질도입한 후, 당 분야에 공지된 기술, 예를 들어, 유세포 분석을 사용하여 형질도입된 세포의 TCRαβ/mCD8α/CD8β 공동-발현 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 유사하게, T 세포는 TCRαβ 및 mCD8α 동종이량체의 공동-발현을 위해 TCRα, TCRβ 및 mCD8α(예를 들어, m1CD8α 및 m2CD8α)를 공동-발현하는 단일 렌티바이러스 벡터(3-in-1)로 형질도입될 수 있다. 3-in-1 벡터에서, TCRα 쇄, TCRβ 쇄, mCD8α 쇄를 인코딩하는 뉴클레오타이드는 다양한 순서로 셔플링될 수 있다: 예를 들어, TCRα-TCRβ-mCD8α, TCRβ-TCRα-mCD8α, mCD8α-TCRα-TCRβ 및 mCD8α- TCRβ-TCRα. 이에 따라 생성된 다양한 3-in-1 벡터는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및/또는 γδ T 세포를 형질도입하고 이후 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 형질도입된 세포의 TCRαβ/mCD8α 공동-발현 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
TCRαβ 및 mCD8α 및/또는 CD8β를 공동-발현하는 렌티바이러스 벡터를 생성하기 위해, 푸린-링커(GSG 또는 SGSG(서열번호 266))-2A 펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드가 TCRα 쇄와 TCRβ 쇄 사이, mCD8α 쇄와 CD8β 쇄 사이, 및 TCR 쇄와 CD8 쇄 사이에 위치되어 매우 효율적인 유전자 발현을 가능하게 한다. 2A 펩타이드는 P2A(서열번호 93), T2A(서열번호 94), E2A(서열번호 95) 또는 F2A(서열번호 96)로부터 선택될 수 있다.
렌티바이러스 바이러스 벡터는 또한, 핵 및 세포질 mRNA 수준 둘 모두를 증가시킴으로써 트랜스진의 발현을 향상시키기 위해, 전사후 조절 요소(PRE), 예컨대, WPRE(서열번호 264), WPREmut1(서열번호 256), 또는 WPREmut2(서열번호 257)를 함유할 수 있다. 마우스 RNA 수송 요소(RTE), 원숭이 레트로바이러스 유형 1(SRV-1)의 구성적 수송 요소(CTE), 및 인간 열 충격 단백질 70(Hsp70 5'UTR)의 5' 비번역 영역을 포함하는 하나 이상의 조절 요소는 또한 트랜스진 발현을 증가시키기 위해 사용되고/되거나 WPRE와 함께 사용될 수 있다. WPREmut1 및 WPREmut2는 X 단백질을 발현하지 않지만, 여전히 트랜스진 mRNA의 번역을 향상시키는 작용을 한다.
렌티바이러스 벡터는 뮤린 백혈병 바이러스의 세포질 꼬리(TR)에 융합된 고양이 내인성 바이러스(RD114)의 세포외 및 막관통 도메인을 포함하는 키메라 당단백질인 RD114TR(예를 들어, 서열번호 97)로 슈도타입화될 수 있다. 다른 바이러스 외피 단백질, 예컨대, VSV-G env, MLV 4070A env, RD114 env, 키메라 외피 단백질 RD114pro, 배큘로바이러스 GP64 env, 또는 GALV env, 또는 이들의 유도체가 또한 사용될 수 있다. 서열번호 97에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%를 포함하는 RD114TR 변이체가 또한 제공된다.
예를 들어, 도 4는 2개의 4-in-1 벡터, 예를 들어, TCR(TCRα 쇄 및 TCRβ 쇄), CD8α 및 CD8β를 공동-발현하는 작제물 #10 및 #2; TCR 및 CD8α를 발현하는 3개의 3-in-1 벡터, 예를 들어, 작제물 #1 및 #9, TCR 및 m1CD8α(서열번호 7)를 발현하는 2개의 3-in-1 벡터, 예를 들어, 작제물 #11 및 #12, 및 TCR만을 발현하는 작제물 #8을 포함하는, 예시적인 벡터를 도시한다. 전사 종결을 개선하기 위해, 야생형 WPRE(WPRE)(서열번호 264)가 작제물 #1, #2 및 #8에 포함되며; WPREmut(서열번호 257)는 작제물 #9, #10, #11 및 #12에 포함된다.
추가의 예시적인 작제물(작제물 #13 내지 #19 및 #21 내지 #26)은 상기 표 2에 기재되어 있다. 특히, 작제물 #13, #14 및 #16은 TCR, CD8α 및 CD8β3을 다양한 조합의 신호 펩타이드(서열번호 6[WT CD8α 신호 펩타이드]; 서열번호 293[WT CD8β 신호 펩타이드]; 및 서열번호 294[S19 신호 펩타이드]) 및 상이한 요소 순서로 공동-발현하는 4-in-1 작제물이다. 작제물 #15 및 #17은 TCR, CD8α 및 CD8β5를 공동-발현하는 4-in-1 작제물이다. 작제물 #15는 WT CD8α 신호 펩타이드(서열번호 6) 및 WT CD8β 신호 펩타이드(서열번호 293)를 포함하는 반면, 작제물 #17은 CD8α 및 CD8β5 둘 모두의 N-말단에 S19 신호 펩타이드(서열번호 294)를 포함한다. 작제물 #21은 WT CD8α 신호 펩타이드(서열번호 6) 및 WT CD8β 신호 펩타이드(서열번호 293)를 포함하는 TCR, CD8α 및 CD8β2를 공동-발현하는 4-in-1 작제물이다. 작제물 #18은 CD8α 및 CD8β1(각각 서열번호 6 및 293)에 대한 WT 신호 펩타이드가 S19 신호 펩타이드(서열번호 294)로 대체된 작제물 #10의 변이체이다. 작제물 #19는 WT CD8α 신호 펩타이드(서열번호 6)가 S19 신호 펩타이드(서열번호 294)로 대체된 작제물 #11의 변이체이다. 작제물 #22는 CD4 막관통 및 세포내 도메인이 CD8α 막관통 및 세포내 도메인 대신에 CD8β 줄기 서열의 C-말단에 융합된 작제물 #11의 변이체이다. 작제물 #25는 CD8β 줄기 서열(서열번호 2)이 CD8α 줄기 서열(서열번호 260)로 대체된 작제물 #22의 변이체이다.
실시예 4
벡터 스크리닝(작제물 #1, #2, #8, #9, #10, #11 및 #12)
바이러스 역가
도 5A는 작제물 #1, #2, #8, #9, #10, #11 및 #12의 바이러스 역가를 도시한다. 표 5는 작제물 #9, #10, #11 및 #12에 대한 바이러스 역가 및 렌티바이러스 P24 ELISA 데이터를 나타낸다.
[표 5]
작제물 12의 경우, NCAMfu는 변형된 CD8a 세포외 및 신경 세포 부착 분자 1(CD56) 세포내 도메인을 발현하는 NCAMFusion 단백질을 지칭한다.
표 5의 경우, WPREmut2 부분은 서열번호 257을 지칭한다.
T 세포 제조
활성화
도 6은 +0일에 2명의 공여자(공여자 #1 및 공여자 #2)로부터 수득된 PBMC(약 9×108개 세포)를 해동 및 휴지하였음을 도시한다. 세포를 혈청의 존재 하에 항-CD3 및 항-CD28 항체로 코팅된 백(AC290)에서 활성화시켰다. 활성화 마커, 예를 들어, CD25, CD69, 및 인간 저밀도 지질단백질 수용체(H-LDL-R)는 CD8+ 및 CD4+ 세포에 있고, 후속하여 측정되었다. 도 7A는 CD3+CD8+CD25+ 세포 %, CD3+CD8+CD69+ 세포 %, 및 CD3+CD8+H-LDL-R+ 세포 %가 활성화 전(Pre-A)에 비해 활성화 후(Post-A)에 증가한다는 것을 도시한다. 유사하게, 도 7B는 CD3+CD4+CD25+ 세포 %, CD3+CD4+CD69+ 세포 %, 및 CD3+CD4+H-LDL-R+ 세포 %가 활성화 전(Pre-A)에 비해 활성화 후(Post-A)에 증가함을 도시한다. 이러한 결과는 PBMC의 활성화를 뒷받침한다.
형질도입
도 6은 +1일에 활성화된 PBMC가 G-Rex® 6 웰 플레이트에서 혈청의 부재 하에 약 5×106개 세포/웰로 바이러스 벡터, 예를 들어, 작제물 #1, #2, #8, #9, #10, #11 및 #12로 형질도입되었음을 도시한다. 형질도입에 사용된 바이러스의 양은 표 6에 제시되어 있다.
[표 6]
확장
도 6은 +2일에, 형질도입된 PBMC가 혈청의 존재 하에 확장되었음을 도시한다. +6일에, 세포를 후속 분석, 예를 들어, FACS-덱스트라머 및 벡터 카피수(VCN)를 위해 수확하고, 동결보존하였다. 도 8A 및 도 8B는 각각 공여자 #1 및 공여자 #2로부터 수득된 형질도입된 T 세포 생성물의 +6일에 배수 확장을 도시한다. 세포의 생존율은 +6일에 90% 초과이다.
T 세포 생성물의 특성화
세포 수, FACS-덱스트라머, 및 벡터 카피수(VCN)를 결정하였다. 사량체 패널은 살아있는/사멸 세포, CD3, CD8α, CD8β, CD4, 및 펩타이드/MHC 사량체, 예를 들어, PRAME-004(SLLQHLIGL)(서열번호 147)/MHC 사량체를 포함할 수 있다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD4+CD8+, 이어서 CD4+CD8+사량체(Tet)+ 및 CD8+Tet+에 대해 게이팅되었다.
도 9A, 도 9B, 도 9C 및 도 9D는 작제물 #9b, #10, #11 또는 #12 각각로 형질도입된 세포의 % CD8, CD4, 및 PRAME-004/MHC 사량체(Tet)를 나타내는 공여자 #1로부터 수득된 세포의 대표적인 흐름 플롯을 도시한다.
도 10은 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 또는 #12로 형질도입된 공여자 #1(상부 패널) 및 공여자 #2(하부 패널)로부터의 CD8+CD4+ 세포 %를 보여준다. 이러한 결과는 더 높은 CD8+CD4+ 세포가 작제물 #10, #11 또는 #12로 형질도입된 것보다 야생형 WPRE(작제물 #1) 및 WPREmut2(작제물 #9)를 갖는 CD8α 및 TCR을 발현하는 벡터로의 형질도입에 의해 수득되었음을 도시한다. 작제물 #8(TCR만)은 음성 대조군으로 역할을 한다. 도 11은 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 및 #12로 형질도입된 공여자 #1(상부 패널) 및 공여자 #2(하부 패널)로부터의 CD8+CD4+ 세포의 Tet %를 보여준다. 이러한 결과는 CD8+CD4+ 세포의 Tet %가 작제물 #9, #10 및 #11로 형질도입된 세포 사이에서 유사한 것으로 보이고, 작제물 #12로 형질도입된 것보다 더 큰 것으로 보인다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD4+CD8+, 및 이어서 CD4+CD8+Tet+에 대해 게이팅되었다.
도 12는 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 또는 #12로 형질도입된 공여자 #1(상부 패널) 및 공여자 #2(하부 패널)로부터의 CD8+CD4+Tet+ 세포의 Tet MFI를 보여준다. 이러한 결과는 CD4+CD8+Tet+ 상의 사량체 MFI가 공여자 간에 다르다는 것을 보여준다. 도 13은 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 또는 #12로 형질도입된 공여자 #1(상부 패널) 및 공여자 #2(하부 패널)로부터의 CD8+CD4+Tet+ 세포의 CD8α MFI를 보여준다. 이러한 결과는 야생형 WPRE(작제물 #1) 및 WPREmut2(작제물 #9)를 갖는 CD8α 및 TCR을 발현하는 벡터로 형질도입된 세포에서 다른 작제물로 형질도입된 것보다 더 높은 CD8α MFI를 도시한다. 5 μl/106의 형질도입 부피는 1.25 μl/106 및 2.5 μl/106보다 더 나은 결과를 제공하는 것으로 보인다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD4+CD8+, 이어서 CD4+CD8+Tet+, 및 이어서 Tet MFI/CD8α MFI에 대해 게이팅되었다.
도 14는 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 또는 #12로 형질도입된 공여자 #1(상부 패널) 및 공여자 #2(하부 패널)로부터의 세포에서 CD8 빈도(CD3+의 % CD8+CD4-)를 보여준다. 이러한 결과는 작제물 간에 CD8 빈도에 차이가 없음을 보여준다. 비-형질도입(NT)은 음성 대조군으로 역할을 한다. 도 15는 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 또는 #12로 형질도입된 공여자 #1(상부 패널) 및 공여자 #2(하부 패널)로부터의 (CD3+의) CD8+Tet+ % 세포를 보여준다. 이러한 결과는 작제물 #10으로 형질도입된 세포보다 작제물 #9, #11 및 #12로 형질도입된 세포에서 CD8+Tet+(CD3+의)의 더 높은 빈도를 도시한다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD8+CD4-, 및 이어서 CD8+Tet+에 대해 게이팅되었다.
도 16은 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 또는 #12로 형질도입된 공여자 #1(상부 패널) 및 공여자 #2(하부 패널)로부터의 CD8+Tet+ 세포의 Tet MFI를 보여준다. 이러한 결과는 CD8+tet+ 세포의 사량체 MFI가 공여자 간에 다르다는 것을 보여준다. 도 17은 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 또는 #12로 형질도입된 공여자 #1(상부 패널) 및 공여자 #2(하부 패널)로부터의 CD8+Tet+ 세포의 CD8α MFI를 보여준다. 이러한 결과는 CD8+Tet+의 CD8α MFI가 상이한 작제물로 형질도입된 세포들 간에 유사함을 보여준다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD4+CD8+, 이어서 CD4+CD8+Tet+, 및 이어서 Tet MFI/CD8α MFI에 대해 게이팅되었다.
도 18은 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 또는 #12로 형질도입된 공여자 #1(상부 패널) 및 공여자 #2(하부 패널)로부터의 CD3+ 세포의 Tet %+를 보여준다. 이러한 결과는 작제물 #10 또는 #12로 형질도입된 세포보다 작제물 #9 또는 #11로 형질도입된 세포에서 더 높은 빈도의 CD3+Tet+를 보여준다. 1×106개 세포당 5 μl에서 작제물 #2(야생형 WPRE)로 형질도입된 것보다 작제물 #10(WPREmut2)으로 형질도입된 세포에서 더 많은 Tet %+CD3+ 세포가 나타난다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD3+, 및 이어서 Tet+에서 게이팅되었다.
도 19(상부 패널)는 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 또는 #12로 형질도입된 공여자 #1로부터의 세포의 벡터 카피수(VCN)를 보여준다. 이러한 결과는 작제물 #9 또는 #10으로 형질도입된 것보다 작제물 #11 또는 #12로 형질도입된 세포에 대해 더 높은 VCN을 나타낸다(더 높은 역가 때문일 수 있음). 도 19(하부 패널)는 1×106개 세포당 1.25 μl, 2.5 μl 또는 5 μl에서 작제물 #1, #2, #8(TCR), #9, #10, #11 또는 #12로 형질도입된 공여자 #1로부터의 세포의 CD3+Tet+/VCN을 보여준다. 이러한 결과는 작제물 #10, #11 또는 #12로 형질도입된 것보다 작제물 #9로 형질도입된 세포에서 더 높은 CD3+Tet+/VCN을 보여준다.
요약하면, 이러한 결과는 (1) 작제물 #10, #11 또는 #12로 형질도입된 것보다 야생형 WPRE(작제물 #1) 및 WPREmut2(작제물 #9)로 CD8α 및 TCR을 발현하는 벡터로 세포를 형질도입함으로써 더 높은 CD8+CD4+ 세포 %가 수득되었으며; (2) CD8+CD4+ Tet+ % 세포가 상이한 작제물로 형질도입된 세포들 간에 유사하였으며; (3) % 사량체의 용량 의존적 증가, 예를 들어, 1×106개 세포당 5 μl가 1×106개 세포당 1.25 μl 및 2.5 μl보다 우수한 결과를 나타내었으며; (4) % CD8+ 세포가 상이한 작제물로 형질도입된 세포들 간에 유사하였으며; (5) 작제물 #10으로 형질도입된 것보다 작제물 #9, #11 또는 #12로 형질도입된 세포에서 CD8+Tet+의 빈도가 더 높았으며; (6) 작제물 #10 또는 #12로 형질도입된 것보다 작제물 #9 또는 #11로 형질도입된 세포에서 CD3+Tet+의 빈도가 더 높았으며; (7) 작제물 #9 또는 #10으로 형질도입된 것보다 작제물 #11 또는 #12로 형질도입된 세포에서 VCN이 더 높았으며; (8) 작제물 #10, #11 또는 #12로 형질도입된 것보다 작제물 #9로 형질도입된 세포에서 CD3+tet+/VCN가 더 높음을 보인다.
트랜스제닉 TCR 및 변형된 CD8 공동-수용체를 발현하는 바이러스 벡터로 형질도입된 T 세포 생성물은 표적 양성 세포주에 대해 우수한 세포독성 및 증가된 사이토카인 생산을 나타내었다.
실시예 5
종양 사멸 검정
도 20A 내지 도 20C는 작제물(#10, #11 및 #12)이 상이한 수준으로 항원을 발현하는 표적 양성 세포주(세포당 1081 카피의 UACC257 및 세포당 50 카피의 A375)에 대한 세포독성을 매개함에 있어서 TCR-단독에 유사하다는 것을 보여주는 데이터를 도시한다.
[표 7]
작제물 #9는 A375 세포주를 발현하는 낮은 표적 항원에 대해 시간이 지남에 따라 종양 제어를 상실한다.
실시예 6
IFNγ 분비 검정
IFNγ 분비를 UACC257 및 A375 세포주에서 측정하였다. UACC257 세포주에서의 반응에서 IFNγ 분비는 작제물들 간에 유사하였다. 그러나, A375 세포주에서, 작제물 #10은 다른 작제물보다 더 높은 IFNγ 분비를 나타내었다. 인큐사이트 플레이트로부터의 상청액에서 IFNγ를 정량화하였다. 도 21A 및 도 21B.
도 22는 표적 양성 종양 세포주 UACC257 및 A375에 대한 노출에 반응하여 PBMC-유래 T 세포 생성물에 의한 수지상 세포(DC) 성숙 및 사이토카인 분비를 평가하기 위한 예시적인 실험 설계를 도시한다.
A375에 대한 IFNγ 분비는 미성숙 DC(iDC)의 존재 하에 증가한다. iDC와의 삼중-공동배양에서, IFNγ 분비는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10에서 더 높다. 그러나, 작제물 #9를 야생형 및 변형된 CD8 공동수용체 서열을 각각 발현하는 작제물 #11과 비교하면, #11로 형질도입된 T 세포는 공여자 D600115, E:T:iDC::1:1/10:1/4를 사용하여 3원 공동배양의 배양 상청액에서 정량화된 IFNγ로서 측정된 더 강한 사이토카인 반응을 유도하였다. 도 23A 및 도 23B.
A375에 대한 IFNγ 분비는 iDC의 존재 하에 증가한다. iDC와의 삼중-공동배양에서, IFNγ 분비는 다른 작제물에 비해 작제물 #10에서 더 높았다. DC 공동배양물 D150081, E:T:iDC::1:1/10:1/4로부터의 상청액에서 정량된 IFNγ. 도 24A 및 도 24B.
UACC257에 대한 IFNγ 분비는 iDC의 존재 하에 증가한다. iDC와의 삼중-공동배양에서, IFNγ 분비는 다른 작제물과 비교하여 작제물 #10에서 더 높다. 그러나, 작제물 #9를 야생형 및 변형된 CD8 공동수용체 서열을 각각 발현하는 작제물 #11과 비교하면, 작제물 #11로 형질도입된 T 세포는 공여자 D600115, E:T:iDC::1:1/10:1/4를 사용하여 3원 공동배양물의 배양 상청액에서 정량화된 IFNγ로서 측정된 더 강한 사이토카인 반응을 유도하였다. 도 25A 및 도 25B. 이러한 결과는 트랜스제닉 TCR 및 CD8 공동-수용체(αβ 이종이량체 또는 변형된 CD8α 동종이량체)를 공동-발현하는 T 세포 생성물이 항원 교차 제시를 통해 미세환경에서 DC를 라이센싱할 수 있고, 따라서 더 강력한 항종양 반응을 마운팅하고 종양 미세환경을 조절할 가능성을 보유한다는 것을 입증한다.
실시예 7
벡터 스크리닝(작제물 #13 내지 #21)
바이러스 역가
도 5B는 작제물 #10, #10n(신규 배취), #11, #11n(신규 배취), #13 내지 #21, 및 대조군으로서 TCR 단독의 바이러스 역가를 도시한다.
T 세포 제조
활성화
도 26은 +0일에 2명의 HLA-A02+ 공여자(공여자 #1 및 공여자 #2)로부터 수득된 PBMC가 해동 및 휴지되었음을 도시한다. 세포를 혈청의 부재 하에 항-CD3 및 항-CD28 항체로 코팅된 백(AC290)에서 활성화시켰다. 활성화 마커, 예를 들어, CD25, CD69, 및 인간 저밀도 지질단백질 수용체(H-LDL-R)는 CD8+ 및 CD4+ 세포 내에 있으며, 후속하여 측정되었다. 도 27A는 CD3+CD8+CD25+ 세포 %, CD3+CD8+CD69+ 세포 %, 및 CD3+CD8+H-LDL-R+ 세포 %가 활성화 전(Pre-A)과 비교하여 활성화 후(Post-A) 증가한다는 것을 도시한다. 유사하게, 도 27B는 CD3+CD4+CD25+ 세포 %, CD3+CD4+CD69+ 세포 %, 및 CD3+CD4+H-LDL-R+ 세포 %가 활성화 전(Pre-A)과 비교하여 활성화 후(Post-A) 증가한다는 것을 도시한다. 이러한 결과는 PBMC의 활성화를 뒷받침한다.
형질도입
도 26은 +1일에, 활성화된 PBMC가 G-Rex® 24-웰 플레이트에서 혈청의 부재 하에 약 2×106개 세포/웰로 바이러스 벡터, 예를 들어, 작제물 #8, #10, #10n, #11, #11n, 및 #13 내지 #21로 형질도입되었음을 도시한다. 형질도입에 사용된 바이러스의 양은 표 8에 제시되어 있다.
[표 8]
확장
도 26은 +2일에, 형질도입된 PBMC가 혈청의 부재 하에 확장되었음을 보여준다. +6일에, 후속 분석, 예를 들어, FACS-테트라머 및 벡터 카피수(VCN)을 위해 세포를 수확하고, 동결보존하였다. 도 28은 +6일에 형질도입된 T 세포 생성물의 배수 확장을 보여준다. 세포의 생존율은 +6일에 90% 초과이다.
T 세포 생성물의 특성화
세포 수, FACS-덱스트라머, 및 벡터 카피수(VCN)를 결정하였다. 사량체 패널은 살아있는/사멸 세포, CD3, CD8α, CD8β, CD4, 및 펩타이드/MHC 사량체, 예를 들어, PRAME-004(SLLQHLIGL)(서열번호 147)/MHC 사량체를 포함할 수 있다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD4+CD8+, 이어서 CD4+CD8+사량체(Tet)+ 및 CD8+Tet+에 대해 게이팅되었다.
도 29A 및 도 29B는 1×106개 세포당 0.3 μl, 1.1 μl, 3.3 μl, 10 μl 또는 30 μl에서 작제물 #10, #10n, #11, #13 내지 #21로 형질도입된 CD8+CD4+ 세포 %를 보여준다. 이러한 결과는 시험된 모든 벡터로의 형질도입에 의해 수득된 CD8+CD4+ 세포의 유사한 빈도를 보여준다. 작제물 #8(TCR만)은 음성 대조군으로 역할을 한다. 도 30A 및 도 30B는 1×106개 세포당 0.3 μl, 1.1 μl, 3.3 μl, 10 μl 또는 30 μl에서 작제물 #10, #10n, #11, #13 내지 #21로 형질도입된 CD8+CD4+ 세포의 Tet %를 보여준다. 이러한 결과는 CD8β3 아아이소형(작제물 #16) 및 CD8β5 아아이소형(작제물 #15 및 #17)에 비해 CD8β1 아아이소형(작제물 #10 및 #18)에서 CD4+CD8+tet+의 빈도가 더 높은 경향이 있음을 보여준다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD4+CD8+, 및 이어서 CD4+CD8+Tet+에 대해 게이팅되었다.
도 31A 및 도 31B는 1×106개 세포당 0.3 μl, 1.1 μl, 3.3 μl, 10 μl 또는 30 μl에서 작제물 #10, #10n, #11, #13 내지 #21로 형질도입된 CD8+CD4+Tet+ 세포의 Tet MFI를 보여준다. 이러한 결과는 CD8β3 아아이소형(작제물 #16) 및 CD8β5 아아이소형(작제물 #15 및 #17)에 비해 CD8β1 아아이소형(작제물 #10 및 #18)에서 CD4+CD8+Tet+ 집단에 대한 사량체 MFI가 더 높은 경향이 있음을 보여준다.
도 32A 및 도 32B는 1×106개 세포당 0.3 μl, 1.1 μl, 3.3 μl, 10 μl 또는 30 μl에서 작제물 #10, #10n, #11, #13 내지 #21로 형질도입된 세포에서 CD8 빈도(CD3+의 % CD8+CD4-)를 보여준다. 이러한 결과는 작제물들 간에 CD8 빈도에 차이가 없음을 보여준다. 도 33A 및 도 33B는 1×106개 세포당 0.3 μl, 1.1 μl, 3.3 μl, 10 μl 또는 30 μl에서 작제물 #10, #10n, #11, #13 내지 #21로 형질도입된 (CD3+의) CD8+Tet+ % 세포를 보여준다. 이러한 결과는 다른 작제물로 형질도입된 것보다 작제물 #10으로 형질도입된 세포에서 CD8+Tet+(CD3+의)의 빈도가 약간 더 높음을 보여준다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD8+CD4-, 및 이어서 Tet+에 대해 게이팅되었다.
도 34A 및 도 34B는 1×106개 세포당 0.3 μl, 1.1 μl, 3.3 μl, 10 μl 또는 30 μl에서 작제물 #10, #10n, #11, #13 내지 #21로 형질도입된 CD8+Tet+ 세포의 Tet MFI를 보여준다. 이러한 결과는 CD8+tet+ 세포의 사량체 MFI가 CD8β1(작제물 #18 및 #10), CD8β5(작제물 #15 및 #17), 및 CD8β3(작제물 #16) 아아이소형 간에 유사한 반면, 작제물 #21은 더 낮은 사량체 MFI를 발현하였음을 보여준다.
도 35A 및 도 35B는 1×106개 세포당 0.3 μl, 1.1 μl, 3.3 μl, 10 μl 또는 30 μl에서 작제물 #10, #10n, #11, #13 내지 #21로 형질도입된 CD3+ 세포의 Tet %+를 보여준다. 이러한 결과는 CD8β3(작제물 #16) 및 CD8β5(작제물 #15 및 #17)로 형질도입된 것에 비해 작제물 #10(CD8β1)으로 형질도입된 세포에서 CD3+Tet+의 빈도가 더 높음을 보여준다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 및 이어서 Tet+에 대해 게이팅되었다.
도 36A 및 36b는 1×106개 세포당 0.3 μl, 1.1 μl, 3.3 μl, 10 μl 또는 30 μl에서 작제물 #10, #10n, #11, #13 내지 #21로 형질도입된 세포의 벡터 카피수(VCN)를 보여준다. 이러한 결과는 CD8/TCR 유전자를 통합 및 발현시키는 모든 작제물의 능력이 유사함을 보여준다.
요약하면, 이러한 결과는 (1) CD8β1, CD8β3 및 CD8β5 아아이소형을 갖는 바이러스 벡터가 우수한 형질도입 역가를 가졌으며; (2) 모든 작제물이 성공적으로 제조 가능하였으며(예를 들어, 높은 생존율, 6 내지 12 범위의 배수 확장); (3) CD8β 아아이소형 중 CD3+tet+의 빈도: CD8β1(작제물 #10)이 CD8β3(작제물 #16) 및 CD8β5(작제물 #15 및 #17)보다 높았으며, 작제물 #21이 가장 낮은 값을 나타내었으며; (4) 작제물 #11 및 #19(m1CD8α(서열번호 7))에서 CD3+tet+의 빈도가 가장 높은 값을 나타내었으며; (5) 10 μl/e6에서 %CD3+tet+, %CD8+tet+ 및 %CD4+CD8+tet+에서의 포화가 관찰되었음을 보여준다. 최적의 벡터 용량은 모든 작제물에 대해 3.3 내지 10 μl/e6의 범위이다.
실시예 7
중간 규모 벡터 스크리닝(작제물 #13 내지 #19)
T 세포 제조
활성화/형질도입
도 37은 +0일에 4명의 HLA-A02+ 공여자로부터 수득된 PBMC가 해동 및 휴지되었음을 보여준다. 세포를 혈청의 부재 하에 항-CD3 및 항-CD28 항체로 코팅된 백(AC290)에서 활성화시켰다. +1일에, 활성화된 PBMC를 G-Rex® 6-웰 플레이트에서 혈청의 부재 하에 약 7×106개 세포/웰에서 바이러스 벡터, 예를 들어, 작제물 #8, #10n, #11n, 및 #13 내지 #19로 형질도입하였다. 형질도입에 사용된 바이러스의 양은 표 9에 제시되어 있다.
[표 9]
확장
도 37은 +2일에, 형질도입된 PBMC가 혈청의 부재 하에 확장되었음을 보여준다. +7일에, 후속 분석, 예를 들어, FACS-테트라머 및 벡터 카피수(VCN)를 위해 세포를 수확하고, 동결보존하였다. +7일에 배수 확장은 모든 작제물에 대해 유사하였다(대략 30배 확장). 세포의 생존율은 +7일에 90% 초과이다.
T 세포 생성물의 특성화
세포 수, FACS-덱스트라머, 및 벡터 카피수(VCN)를 결정하였다. 사량체 패널은 살아있는/사멸 세포, CD3, CD8α, CD8β, CD4, 및 펩타이드/MHC 사량체, 예를 들어, PRAME-004(SLLQHLIGL)(서열번호 147)/MHC 사량체를 포함할 수 있다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD4+CD8+, 이어서 CD4+CD8+사량체(Tet)+ 및 CD8+Tet+에 대해 게이팅되었다.
실시예 6에 기재된 결과와 유사하게, 1×106개 세포당 2.5 μl 또는 5.0 μl에서 작제물 #10n, #11n, #13 내지 #19로의 형질도입에 의해 CD8+CD4+ 세포의 유사한 빈도를 획득하였다. 작제물 #8(TCR만)은 음성 대조군으로 역할을 한다. 도 38은 1×106개 세포당 2.5 μl 또는 5.0 μl에서 작제물 #10n, #11n, #13 내지 #19로 형질도입된 CD8+CD4+ 세포의 Tet %를 보여준다. 실시예 6에 기재된 결과와 유사하게, 이러한 결과는 CD8β3 아아이소형(작제물 #13, #14, #16) 및 CD8β5(작제물 # 15 및 #17)에 비해 CD8β1 아아이소형(작제물 #10n)에서 CD4+CD8+tet+의 빈도가 더 높은 경향이 있음을 보여준다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD4+CD8+, 및 이어서 Tet+에 대해 게이팅되었다.
도 39는 1×106개 세포당 2.5 μl 또는 5.0 μl에서 작제물 #10n, #11n, #13 내지 #19로 형질도입된 CD8+CD4+Tet+ 세포의 Tet MFI를 보여준다. 이러한 결과는 CD8β3 아아이소형(작제물 #13) 및 CD8β5 아아이소형(작제물 #15 및 #17)에 비해 CD8β1 아아이소형(작제물 #10n)에서 CD4+CD8+Tet+ 집단에 대한 사량체 MFI가 더 높음을 보여준다.
실시예 6에 기재된 결과와 유사하게, 결과는 작제물들 간에 1×106개 세포당 2.5 μl 또는 5.0 μl에서 작제물 #10n, #11n, #13 내지 #19로 형질도입된 세포에서 CD8 빈도(CD3+의 CD8+CD4-%)에 차이가 없음을 보여준다(데이터는 제시되지 않음). 1×106개 세포당 2.5 μl 또는 5.0 μl에서 작제물 #10n, #11n, #13 내지 #19로 형질도입된 세포에서 CD8+Tet+(CD3+의)의 빈도가 유사하였다(데이터는 제시되지 않음). FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD8+CD4-, 및 이어서 Tet+에 대해 게이팅되었다.
도 40은 1×106개 세포당 2.5 μl 또는 5.0 μl에서 작제물 #10n, #11n, #13 내지 #19로 형질도입된 CD8+Tet+ 세포의 Tet MFI를 보여준다. 이러한 결과는 CD8+tet+ 세포의 사량체 MFI가 CD8β1(작제물 #18 및 #10) 및 CD8β5(작제물 #15) 아아이소형 간에 유사한 반면, CD8β3(작제물 #13, #14 및 #16) 아아이소형은 더 낮은 사량체 MFI를 발현하였음을 보여준다.
도 41은 1×106개 세포당 2.5 μl 또는 5.0 μl에서 작제물 #10n, #11n, #13 내지 #19로 형질도입된 CD3+ 세포의 Tet %+를 보여준다. 이러한 결과는 CD8β3(작제물 #13, #14 및 #16) 및 CD8β5(작제물 #15)로 형질도입된 세포에 비해 작제물 #10(CD8β1)으로 형질도입된 세포에서 CD3+Tet+의 빈도가 약간 더 높음을 보여준다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 및 이어서 Tet+에 대해 게이팅되었다. CD8β3(작제물 #13, #14 및 #16) 및 CD8β5(작제물 #15)로 형질도입된 것들에 비해 작제물 #10 CD8β1로 형질도입된 PBMC에서 약간 더 높은 총 CD3+tet+ 세포 수가 관찰되었다(데이터는 제시되지 않음).
도 42는 1×106개 세포당 2.5 μl 또는 5.0 μl에서 작제물 #10n, #11n, #13 내지 #19로 형질도입된 세포의 벡터 카피수(VCN)를 보여준다. 이러한 결과는 1×106개 세포당 2.5 μl 또는 5.0 μl의 벡터 용량으로 각각의 개별 작제물을 사용하여 유래된 PBMC 생성물에서 세포당 벡터 카피가 5 미만으로 유지되었음을 보여준다.
도 43은 각 공여자에 대한 작제물 #10, #11, #13 및 #15로 형질도입된 세포에서 T 세포 서브세트 %를 보여준다. 작제물 #8(TCR만) 및 형질도입되지 않은 세포를 대조군으로 사용하였다. 이러한 결과는 TCR-단독 조건이 다른 작제물에 비해 약간 더 미경험 세포를 가지며, 이는 더 낮은 배수-확장과 일치함을 보여준다. 도 44A 및 도 44B는 각 공여자에 대한 작제물 #10, #11, #13 및 #15로 형질도입된 세포에서 T 세포 서브세트 %를 보여준다. 작제물 #8(TCR만) 및 형질도입되지 않은 세포를 대조군으로 사용하였다. FACS 분석은 도 44A에 대해 CD4+CD8+ 및 도 44B에 대해 CD4-CD8+TCR+에 대해 게이팅되었다. 이러한 결과는 T 세포 기억 서브세트의 빈도들 간에 공여자-대-공여자 가변성을 나타내지만, 작제물 간에 T미경험 및 Tcm의 빈도의 차이는 거의 없다.
요약하면, 이러한 결과는 (1) 7일에 모든 작제물 간에 생존력 및 배수 확장이 유사하였으며; (2) CD8β3(작제물 #13, #14 및 #16) 및 CD8β5(작제물 #15 및 #17)에 비해 CD8β1(작제물 #10)에서 CD3+tet+의 약간 더 높은 빈도가 관찰되었으며; (3) 2.5 내지 5 μl/106 용량에서 대부분의 작제물에 대해 세포당 벡터 카피가 5 미만이었으며; (4) T 세포 기억 서브세트의 빈도 간에 공여자-대-공여자 가변성이지만, 일반적으로, 작제물 #10이 다른 β 아아이소형 작제물보다 더 낮은 미경험를 갖지만 더 많은 Tcm 세포를 가짐을 보여준다.
실시예 8
종양 사멸 검정 - 작제물 #10, #11, #13 및 #15
도 45A 및 45b는 작제물 #13 및 #10이 높은 수준의 항원(세포당 1081 카피)을 발현하는 UACC257 표적 양성 세포주에 대한 세포독성을 매개함에 있어서 TCR-단독과 유사함을 보여주는 데이터를 도시한다. 작제물 # 15는 또한 효과적이었지만 작제물 #13 및 #10에 비해 사멸에 더 느렸다. 이러한 결과를 생성하기 위해 사용된 효과기:표적 비는 4:1이었다. 2:1 효과기:표적 비로 유사한 결과가 획득되었다(데이터는 제시되지 않음).
실시예 9
IFNγ 분비 검정 - 작제물 #10, #11, #13 및 #15
IFNγ 분비를 UACC257 세포주에서 측정하였다. 도 46은 UACC257 세포주에 대한 IFNγ 분비가 작제물 #10에 비해 작제물 #13에서 더 높았음을 보여준다. 인큐사이트 플레이트로부터의 상청액에서 IFNγ를 정량하였다. 이러한 결과를 생성하기 위해 사용된 효과기:표적 비는 4:1이었다. 2:1 효과기:표적 비로 유사한 결과가 획득되었다(데이터는 제시되지 않음).
실시예 10
ICI 마커 발현 - 작제물 #10, #11, #13 및 #15
ICI 마커 빈도(2B4, 41BB, LAG3, PD-1, TIGIT, TIM3, CD39+CD69+ 및 CD39-CD69-)를 측정하였다. 도 47은 작제물 #15가 다른 작제물에 비해 LAG3, PD-1 및 TIGIT의 더 높은 발현을 갖고, 이어서 작제물 #10을 나타낸다는 것을 보여준다.
실시예 11
사이토카인 발현 - 작제물 #10, #11, #13 및 #15
다양한 사이토카인의 발현을 작제물 #10, #11, #13 및 #15로 형질도입된 PBMC와 4:1 E:T 비로 공동-배양된 UACC257 세포에서 측정하였다. 도 48A 내지 도 48G는 다른 작제물에 비해 작제물 #10(WT 신호 펩타이드, CD8β1)으로 형질도입된 CD4+CD8+ 세포에 의한 IFNγ, IL-2, 및 TNFα의 증가된 발현을 보여준다. FACS 분석은 UACC257, 4:1 E:T에 대해 CD3+CD4+CD8+ 세포에서 게이팅되었다. 도 49A 내지 도 49G는 다른 작제물에 비해 작제물 #10(WT 신호 펩타이드, CD8β1)으로 형질도입된 CD4-CD8+ 세포에 의한 IFNγ, IL-2, MIP-1β 및 TNFα의 증가된 발현을 보여준다. FACS 분석은 UACC257, 4:1 E:T에 대해 CD3+CD4-CD8+ 세포에서 게이팅되었다. 도 50A 내지 도 50G는 다른 작제물에 비해 작제물 #10(WT 신호 펩타이드, CD8β1)으로 형질도입된 CD3+TCR+ 세포에 의한 IL-2 및 TNFα의 증가된 발현을 보여준다. MIP-1β 발현은 작제물 #11에서 가장 높다(CD4+CD8+ 세포에 게이팅될 때 유사한 결과). FACS 분석은 UACC257, 4:1 E:T에 대해 CD3+TCR+ 세포에서 게이팅되었다.
다양한 사이토카인의 발현을 작제물 #10, #11, #13 및 #15로 형질도입된 PBMC와 4:1 E:T 비로 공동-배양된 A375 세포에서 측정하였다. 도 51A 내지 도 51C는 A375, 4:1 E:T에 대한 CD4+CD8+ 세포에 게이팅된 FACS 분석의 결과를 보여준다. 도 52A 내지 도 52C는 A375, 4:1 E:T에 대한 CD4-CD8+ 세포에 게이팅된 FACS 분석으로부터의 결과를 보여준다. 도 53A 내지 도 53C는 A375, 4:1 E:T에 대한 CD3+TCR+ 세포에 게이팅된 FACS 분석으로부터의 결과를 보여준다. 전반적으로, 결과는 세포가 A375+RFP와 공동-배양될 때 더 가변적이었지만, UACC257+RFP에 의한 활성화에 비해 유사한 경향이 관찰된다.
실시예 12
대규모 벡터 스크리닝(작제물 #10, #11, #13, #16, #18, #19)
T 세포 제조
활성화/형질도입
도 54는 +0일에 3명의 HLA-A02+ 공여자로부터 수득된 PBMC가 해동 및 휴지되었음을 보여준다. 세포를 혈청의 부재 하에 항-CD3 및 항-CD28 항체로 코팅된 백(AC290)에서 활성화시켰다. +1일에, 활성화된 PBMC를 G-Rex® 100 세포 배양 용기에서 혈청 부재 하에 약 5×107개 세포/용기로 바이러스 벡터, 예를 들어, 작제물 #8, #10n, #11n, #13, #16, #18 및 #19로 형질도입하였다. 형질도입에 사용된 바이러스의 양은 표 10에 제시되어 있다.
[표 10]
확장
도 54는 +2일에, 형질도입된 PBMC가 혈청의 부재 하에 확장되었음을 보여준다. +7일에, 후속 분석, 예를 들어, FACS-테트라머 및 벡터 카피수(VCN)를 위해 세포를 수확하고, 동결보존하였다. +7일에 배수 확장은 모든 작제물에 대해 유사하였다(대략 30배 확장). 세포의 생존율은 +7일에 90% 초과이다.
T 세포 생성물의 특성화
세포 수, FACS-덱스트라머, 및 벡터 카피수(VCN)를 결정하였다. 사량체 패널은 살아있는/사멸 세포, CD3, CD8α, CD8β, CD4, 및 펩타이드/MHC 사량체, 예를 들어, PRAME-004(SLLQHLIGL)(서열번호 147)/MHC 사량체를 포함할 수 있다. FACS 분석은 살아있는 단일체, 이어서 CD3+, 이어서 CD4+CD8+, 이어서 CD4+CD8+사량체(Tet)+ 및 CD8+Tet+에 대해 게이팅되었다.
자가 미성숙 수지상 세포의 존재 및 부재 하에 종양 사멸 검정 및 사이토카인 발현을 또한 측정하였다.
결과는 이전 실시예와 일치하였고, 표 11에 요약되어 있다.
[표 11]
실시예 13
본 개시내용의 작제물을 발현하는 CD4 세포에 의한 DC 라이센싱
도 59는 본 개시내용의 작제물로 형질도입된 PBMC의 존재 및 표적 세포, 예를 들어, UACC257 세포의 존재 하에 수지상 세포(DC)에 의한 사이토카인 분비의 수준을 결정하는 도식을 보여준다. 간략하게, 0일에 PBMC(n = 3)를 해동 및 휴지시킨 후, IL-4 및 GM-CSF의 존재 하에서 단핵구 단리 및 자가 미성숙 DC(iDC)를 생성하였으며; 2일 및 4 내지 5일에, DC를 IL-4 및 GM-CSF의 존재 하에 공급하였으며; 6일에, iDC(+DC)를 작제물 #13, #16, #10n, #18, #11n 또는 #19(효과기)로 형질도입된 PBMC 및 UACC257 세포(표적)와 효과기:표적:iDC = 1:1/10:1/4 또는 iDC 없이(-DC), TCR만으로 형질도입된 PBMC, 형질도입이 없는 PBMC(NT), iDC 및 LPS로 처리된 PBMC와 함께 공동-배양하였으며, iDC는 단지 대조군으로서 역할을 하며; 7일에(24시간 동안 공동-배양 후), 공동-배양물로부터 상청액을 수확한 후, 멀티플렉스(Multiplex)를 사용하여, 예를 들어, IL-12, IL-6 및 TNF-α를 포함하는 사이토카인 프로파일링을 수행하였다.
CD8α* 동종이량체를 발현하는 것에 비해 자가 미성숙 수지상 세포, UACC257 종양 세포주, 및 CD8αβ 이종이량체 및 TCR을 발현하는 CD4+ T 세포 생성물(작제물 #10)의 삼중-공동배양물에서 전-염증성 사이토카인의 분비가 증가하였으며, 여기서, 줄기 영역은 CD8β 줄기 영역, 및 TCR(작제물 #11)로 대체된다.
DC를 라이센스하는 작제물 #10 또는 #11을 발현하는 CD4+ T 세포의 능력을 결정하기 위해, 벌크 PBMC를 작제물 #10 또는 #11로 형질도입한 다음, 생성물로부터 CD8+ 및 CD4+ 세포를 선택하였다. 자가 미성숙 수지상 세포(iDC)의 존재 또는 부재 하에 24시간 동안 UACC257 종양 세포주와 PBMC, CD8+CD4-선택된-생성물, 또는 CD4+CD8+ 선택-생성물의 삼중-공동배양 후 멀티플렉스를 이용한 IL-12, TNF-α 및 IL-6의 사이토카인 정량화; 대조군으로 iDC 단독 또는 LPS와 함께, N = 4 내지 7, 평균±SD, 2원 ANOVA에 기반한 P 값.
미성숙 수지상 세포(iDC) 및 UACC257 세포의 존재 하에, 작제물 #10을 발현하는 CD4+ T 세포(CD4+CD8+ T 세포)는 작제물 #11을 발현하는 CD4+ T 세포에 비해, 수지상 세포(DC)에 의해 분비된 더 높은 수준의 IL-12(도 56), TNF-α(도 57), 및 IL-6(도 58)을 유도함으로써 더 잘 수행되었다. 한편, IL-12, TNF-α, 및 IL-6의 수준은 작제물 #10 및 #11을 발현하는 CD8+ T 세포(CD8+CD4-T 세포) 간에 유사하였다. 이러한 결과는 CD8αβ 이종이량체 및 TCR(작제물 #10)을 발현하는 CD4+ T 세포가 DC 라이센싱에서 CD8α* 동종이량체 및 TCR(작제물 #11)을 발현하는 CD4+ T 세포보다 우수한 생성물일 수 있음을 시사한다. 음성 대조군은 (1) iDC의 부재 하에(-iDC), (2) 형질도입되지 않은 T 세포(NT) + UACC257 세포의 존재 하에, 및 (3) TCR 단독(TCR) + UACC257 세포로 형질도입된 T 세포의 존재 하에 수득된 사이토카인 수준을 포함한다. 양성 대조군은 DC를 활성화시킬 수 있는 리포폴리사카라이드(LPS)로 처리된 iDC로부터 수득된 사이토카인 수준을 포함한다.
실시예 14
UACC257 표적에 대한 PBMC 생성물에 의한 DC 성숙 및 사이토카인 분비의 평가
도 60은 iDC 및 표적 세포, 예를 들어, UACC257 세포의 존재 또는 부재 하에 본 개시내용의 작제물로 형질도입된 PBMC를 공동-배양함으로써 유도된 IL-12 분비 수준을 보여준다. 예를 들어, IL-12 분비는 TCR만으로 형질도입된 PBMC를 공동-배양하는 것에 비해 iDC(+DC) 및 UACC257의 존재 하에 작제물 #10 및 #13으로 형질도입된 PBMC를 공동-배양함으로써 증가되었다. IL-12 분비의 증가는 (1) TNF-α 생산을 포함하는 Th1 세포-매개 면역에 대한 분극화(도 61 참조), (2) T 세포 증식, (3) IFN-γ 생산, 및 (4) 세포독성 T 림프구(CTL)의 세포용해 활성을 시사한다.
도 61은 iDC 및 표적 세포, 예를 들어, UACC257 세포의 존재 또는 부재 하에 본 개시내용의 작제물로 형질도입된 PBMC를 공동-배양함으로써 유도된 TNF-α 분비 수준을 보여준다. 예를 들어, TNF-α 분비는 TCR만으로 형질도입된 PBMC를 공동-배양하는 것에 비해 iDC(+DC) 및 UACC257의 존재 하에 작제물 #10 및 13으로 형질도입된 PBMC를 공동-배양함으로써 증가하였다.
증가된 IL-6 분비(IL-12, TNF-α에 추가하여)는 수지상 세포 성숙을 의미할 수 있으며, 이는 CD4+ T 세포와 DC 사이의 CD40-CD40L 상호작용에 의해 증가될 수 있다. DC 성숙 및 후속 사이토카인 분비는 전염증성 환경의 조절을 도울 수 있다.
도 62는 iDC 및 표적 세포, 예를 들어, UACC257 세포의 존재 또는 부재 하에 본 개시내용의 작제물로 형질도입된 PBMC를 공동-배양함으로써 유도된 IL-6 분비 수준을 보여준다. 예를 들어, IL-6 분비는 TCR만으로 형질도입된 PBMC를 공동-배양하는 것에 비해 iDC(+DC) 및 UACC257의 존재 하에 작제물 #10 및 #13으로 형질도입된 PBMC를 공동-배양함으로써 증가하였다.
이러한 결과는 트랜스제닉 TCR 및 CD8 공동-수용체(CD8αβ 이종이량체 또는 CD8α 동종이량체)를 공동-발현하는 CD4+ T 세포를 함유하는 PBMC 생성물이, 예를 들어, IL-12, IL-6 및 TNF-α 분비를 증가시킴으로써 종양 미세환경을 조절하기 위해 항원 교차 제시를 통해 미세환경에서 DC를 라이센스할 수 있음을 보여준다.
표 12는 제조 가능성 및 기능성에 기반한 작제물 간의 비교를 보여준다.
[표 12]
표 13은 작제물 비교 및 순위를 나타낸다(숫자가 작을수록 양호함).
[표 13]
요약하면, 순위 1 내지 3으로서 작제물 #11 및 #19로 형질도입된 것보다, 예를 들어, 생존력, 배수 확장, 트랜스진 발현, 및 벡터 카피수의 관점에서 제조 가능성은 작제물 #10, #11, #13, 또는 #19로 형질도입된 세포 중에서 순위 1로서 동등하게 더 양호할 수 있으며, 작제물 #10 및 #13으로 형질도입된 세포의, 예를 들어, 세포 사멸, 사이토카인 분비, DC 라이선싱, 및 3D 스페로이드 형성 능력의 관점에서 기능성은 순위 1로, 더 양호할 수 있다.
실시예 15
EC50 검정
표적 세포에 대한 본 개시내용의 작제물, 예를 들어, 작제물 #10 및 #11로 형질도입된 T 세포의 효능을 결정하기 위해, EC50을 PRAME 펩타이드-펄싱된 T2 세포의 존재 하에 형질도입된 세포에 의해 생산된 IFNγ의 수준에 기반하여 결정하였다.
예를 들어, 작제물 #10(CD8αβ-TCR), 작제물 #11(m1CD8α-TCR), 또는 작제물 #8(TCR만)로 형질도입된 CD4+ 선택된 T 세포의 EC50을 비교하기 위해, CD4+ 선택된 생성물(TCR+ 정규화됨)을 24시간 동안 1:1의 E:T 비로 규정된 농도로 PRAME 펩타이드-펄싱된 T2 세포와 함께 공동-배양하였다. 24시간 후에 상청액에서 IFNγ 수준을 정량화하였다. 도 63A 내지 도 63C는 공여자 #1, #2, 및 #3 각각으로부터 수득된 형질도입된 CD4+ 선택된 T 세포에 의해 생산된 IFNγ 수준을 보여준다. 일반적으로, 작제물 #10으로 형질도입된 CD4+ 선택된 T 세포는 작제물 #11로 형질도입된 것에 비해 작제물 #10으로 형질도입된 CD4+ 선택된 T 세포의 더 낮은 EC50 값(ng/ml)에 의해 나타낸 바와 같이, 작제물 #11로 형질도입된 것(m1CD8α TCR+ CD4 T 세포)와 비교하여 PRAME 항원에 대해 더 민감하였다(도 63D). TCR+ CD4+ 세포 사이에서는 반응이 관찰되지 않았다(도 63A 내지 도 63D). 이러한 결과는 CD8αβ 이종이량체가 m1CD8a 동종이량체에 비해 CD8αβ TCR+ CD4+ T 세포에 대한 증가된 결합력을 부여하여 표적 세포에 대한 더 나은 효능을 야기할 수 있음을 시사한다.
공여자 #1, #3, 및 #4로부터 수득된 PBMC를 사용하여 유사한 실험을 수행하였다. 간략하게, PBMC 생성물(TCR+ 비정규화됨)을 24시간 동안 1:1의 E:T 비로 규정된 농도로 PRAME 펩타이드-펄싱된 T2 세포와 공동-배양하였다. 24시간 후에 상청액에서 IFNγ 수준을 정량화하였다. 도 64A 내지 도 64C는 공여자 #4, #1 및 #3 각각으로부터 수득된 형질도입된 PBMC에 의해 생산된 IFNγ 수준을 보여준다. EC50 값에서 공여자간 변동성이 관찰되었다. 예를 들어, 공여자 #3(도면 도 64C 및 도 64D)는 TCR만으로 형질도입된 것에 비해 작제물 #10으로 형질도입된 PBMC의 더 낮은 EC50을 보여주며, 공여자 #1(도 64B) 및 #4(도 64A)는 작제물 #10과 TCR 단독 간에 유사한 EC50을 보여준다(도 64D). 따라서, TCR 단독을 발현하는 것에 비해 TCR 및 CD8αβ 이종이량체를 발현하는 CD4+ 선택된 T 세포 생성물에서 관찰된 증가된 결합력 및 효능은 PBMC 제품을 사용할 때 더 적은 정도로 얻어질 수 있다.
동일한 공여자로부터 수득된 상이한 T 세포 생성물의 EC50을 비교하기 위해, 단일 공여자로부터 수득된 PBMC 생성물, CD8+ 선택된 생성물, 및 CD4+ 선택된 생성물을 24시간 동안 1:1의 E:T 비의 규정된 농도로 PRAME 펩타이드-펄싱된 T2 세포(TCR+ 정규화됨)와 공동-배양하였다. IFNγ 수준을 24시간 후 상청액에서 정량하였다. 도 65A 내지 도 65C는 PBMC 생성물(도 65A), CD8+ 선택된 생성물(도 65B), 및 CD4+ 선택된 생성물(도 65C) 각각에 의해 생산된 IFNγ 수준을 보여준다. 일관되게, 작제물 #10으로 형질도입된 CD4+ 선택된 T 세포의 EC50은 작제물 #11 또는 TCR 단독으로 형질도입된 것보다 더 낮았으며(도 65C), 형질도입된 PBMC 및 CD8+ 선택된 T 세포의 EC50은 작제물 #10과 TCR 단독 형질도입 사이에 유사하였다. 따라서, TCR 및 m1CD8α 동종이량체를 발현하는 것 또는 TCR 단독을 발현하는 것과 비교하여 TCR 및 CD8αβ 이종이량체를 발현하는 CD4+ 선택된 T 세포 생성물에서 관찰된 증가된 결합력 및 효능은 PBMC 생성물 또는 CD8+ 선택된 T 세포를 사용할 때 더 적은 정도로 수득될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 참조문헌은 각각의 참조문헌이 참조에 의해 원용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 것처럼 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 임의의 참고문헌의 인용은 출원일 이전의 이의 개시를 위한 것이고, 본 개시가 선행 발명에 의해 그러한 참고문헌보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
상기 기재된 요소 각각, 또는 둘 이상이 함께 또한 상기 기재된 유형과 상이한 다른 유형의 방법에서 유용한 적용을 발견할 수 있음이 이해될 것이다. 추가 분석 없이, 전술한 것은 본 개시내용의 요지를 너무 완전히 드러낼 것이며, 따라서 다른 사람들은 종래 기술의 관점에서 첨부된 청구범위에 기재된 본 개시내용의 일반적인 또는 특정의 실시형태의 본질적인 특징을 공정하게 구성하는 특징을 생략하지 않으면서 현재의 지식을 적용함으로써 다양한 적용을 위해 이를 용이하게 조정할 수 있다. 전술한 실시형태는 단지 예로서 제시되며; 본 개시내용의 범위는 하기 청구범위에 의해서만 제한되어야 한다.
SEQUENCE LISTING
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<210> 1
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8alpha Ig-like domain-1
<400> 1
Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr Trp Asn Leu Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser Asn Pro Thr Ser Gly
20 25 30
Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala Ala Ser Pro Thr Phe
35 40 45
Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala Ala Glu Gly Leu Asp
50 55 60
Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp Thr Phe Val Leu Thr
65 70 75 80
Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr Tyr Phe Cys Ser Ala
85 90 95
Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro Val Phe Leu
100 105 110
Pro Ala
<210> 2
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8beta stalk region
<400> 2
Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser
1 5 10 15
Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys
20 25 30
Gly Pro Leu Cys Ser Pro
35
<210> 3
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8alpha transmembrane domain
<400> 3
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr
20
<210> 4
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8alpha cytoplasmic tail
<400> 4
Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg
1 5 10 15
Pro Val Val Lys Ser Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
20 25 30
<210> 5
<211> 205
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> m1CD8alpha (signal-less)
<400> 5
Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr Trp Asn Leu Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser Asn Pro Thr Ser Gly
20 25 30
Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala Ala Ser Pro Thr Phe
35 40 45
Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala Ala Glu Gly Leu Asp
50 55 60
Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp Thr Phe Val Leu Thr
65 70 75 80
Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr Tyr Phe Cys Ser Ala
85 90 95
Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro Val Phe Leu
100 105 110
Pro Ala Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys
115 120 125
Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr
130 135 140
Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
145 150 155 160
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
165 170 175
Asn His Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val
180 185 190
Lys Ser Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
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<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide
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Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
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His Ala Ala Arg Pro
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 7
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1 5 10 15
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35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
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Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
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Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr
130 135 140
Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu
145 150 155 160
Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Tyr Ile
165 170 175
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
180 185 190
Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys
195 200 205
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Tyr Val
225
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<213> Homo sapiens
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20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
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Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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Leu Lys Thr
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<213> Homo sapiens
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20 25 30
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65 70 75 80
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Glu Thr Gln Lys Gly Leu Lys Gly Lys Val Tyr Gln Glu Pro Leu Ser
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<213> Homo sapiens
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65 70 75 80
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Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg
165 170 175
Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Phe Tyr Lys
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<213> Homo sapiens
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<211> 225
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<213> Homo sapiens
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Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg
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Gln
225
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<213> Homo sapiens
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Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys Phe Gln Ile Leu Gln
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Gln
225
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<213> Homo sapiens
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Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala Gly Val Leu
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Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg
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Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Pro Gln Gly Glu Gly Ile
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Ser
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180 185 190
Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser
195 200 205
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
210 215 220
Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
225 230 235 240
Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala
245 250 255
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly
260 265 270
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
275 280 285
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
290 295 300
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305 310
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<211> 277
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<213> Artificial Sequence
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<400> 21
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Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn
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Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Leu Ser Glu Gly Asn Ser Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys
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Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135 140
Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu
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Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp
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Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala
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210 215 220
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260 265 270
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Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
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Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
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Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
195 200 205
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
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Ile Arg Ser Pro Gly Leu Gly Asp Ala Ala Met Tyr Leu Cys Ala Thr
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Ser Ser Gly Glu Thr Asn Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln
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Leu Ser Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
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Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
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Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
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Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
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Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
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Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
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Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu
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Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser
20 25 30
Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro
35 40 45
Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys
50 55 60
Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys
65 70 75 80
Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr
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Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys
100 105 110
Ala Leu Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu
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Thr Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
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Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
165 170 175
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
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Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
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Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr
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Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu
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Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
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Ser
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35 40 45
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Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
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Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
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Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
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Ala Thr Leu Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
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Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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Val Asn Ala Leu Leu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
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Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met
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Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys
195 200 205
Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu
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Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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Met Gly Cys Arg Leu Leu Cys Cys Val Val Phe Cys Leu Leu Gln Ala
1 5 10 15
Gly Pro Leu Asp Thr Ala Val Ser Gln Thr Pro Lys Tyr Leu Val Thr
20 25 30
Gln Met Gly Asn Asp Lys Ser Ile Lys Cys Glu Gln Asn Leu Gly His
35 40 45
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Phe Leu Lys Ile
50 55 60
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Glu Leu Ile Ile Asn Glu Thr Val Pro
65 70 75 80
Asn Arg Phe Ser Pro Lys Ser Pro Asp Lys Ala His Leu Asn Leu His
85 90 95
Ile Asn Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Leu Gly Asp Arg Gly Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
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Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
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Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
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Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ile Asn Asn Asn Ala Arg Leu Met Phe Gly Asp Gly Thr Gln Leu Val
115 120 125
Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
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Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
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210 215 220
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Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys
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Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile
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Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
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100 105 110
Ser Leu Met Gly Glu Leu Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser
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Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala
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100 105 110
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115 120 125
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Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg
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35 40 45
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50 55 60
Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
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Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val
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Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
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165 170 175
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
260 265 270
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
275 280 285
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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Leu Asn Glu Val Gln Ile Leu Gln Asn Pro Asn Gln Leu Leu Gln Ser
130 135 140
Pro Cys Arg Gly Ser Ile Asn Gln Pro Val Cys Trp Ser Ala Thr Ala
145 150 155 160
Pro Ile His Ile Ser Asp Gly Gly Gly Pro Leu Asp Thr Lys Arg Val
165 170 175
Trp Thr Val Gln Lys Arg Leu Glu Gln Ile His Lys Ala Met Thr Pro
180 185 190
Glu Leu Gln Tyr His Pro Leu Ala Leu Pro Lys Val Arg Asp Asp Leu
195 200 205
Ser Leu Asp Ala Arg Thr Phe Asp Ile Leu Asn Thr Thr Phe Arg Leu
210 215 220
Leu Gln Met Ser Asn Phe Ser Leu Ala Gln Asp Cys Trp Leu Cys Leu
225 230 235 240
Lys Leu Gly Thr Pro Thr Pro Leu Ala Ile Pro Thr Pro Ser Leu Thr
245 250 255
Tyr Ser Leu Ala Asp Ser Leu Ala Asn Ala Ser Cys Gln Ile Ile Pro
260 265 270
Pro Leu Leu Val Gln Pro Met Gln Phe Ser Asn Ser Ser Cys Leu Ser
275 280 285
Ser Pro Phe Ile Asn Asp Thr Glu Gln Ile Asp Leu Gly Ala Val Thr
290 295 300
Phe Thr Asn Cys Thr Ser Val Ala Asn Val Ser Ser Pro Leu Cys Ala
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<400> 99
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 108
Gly Leu Leu Glu Glu Leu Val Thr Val
1 5
<210> 109
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Thr Leu Asp Gly Ala Ala Val Asn Gln Val
1 5 10
<210> 110
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Ser Val Leu Glu Lys Glu Ile Tyr Ser Ile
1 5 10
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Leu Leu Asp Pro Lys Thr Ile Phe Leu
1 5
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Tyr Thr Phe Ser Gly Asp Val Gln Leu
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Tyr Leu Met Asp Asp Phe Ser Ser Leu
1 5
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Lys Val Trp Ser Asp Val Thr Pro Leu
1 5
<210> 115
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Leu Leu Trp Gly His Pro Arg Val Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 116
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Lys Ile Trp Glu Glu Leu Ser Val Leu Glu Val
1 5 10
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Leu Leu Ile Pro Phe Thr Ile Phe Met
1 5
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Phe Leu Ile Glu Asn Leu Leu Ala Ala
1 5
<210> 119
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Leu Leu Trp Gly His Pro Arg Val Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Phe Leu Leu Glu Arg Glu Gln Leu Leu
1 5
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Ser Leu Ala Glu Thr Ile Phe Ile Val
1 5
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Thr Leu Leu Glu Gly Ile Ser Arg Ala
1 5
<210> 123
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Lys Ile Gln Glu Ile Leu Thr Gln Val
1 5
<210> 124
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Val Ile Phe Glu Gly Glu Pro Met Tyr Leu
1 5 10
<210> 125
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Ser Leu Phe Glu Ser Leu Glu Tyr Leu
1 5
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Ser Leu Leu Asn Gln Pro Lys Ala Val
1 5
<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Gly Leu Ala Glu Phe Gln Glu Asn Val
1 5
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Lys Leu Leu Ala Val Ile His Glu Leu
1 5
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
Thr Leu His Asp Gln Val His Leu Leu
1 5
<210> 130
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Thr Leu Tyr Asn Pro Glu Arg Thr Ile Thr Val
1 5 10
<210> 131
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Lys Leu Gln Glu Lys Ile Gln Glu Leu
1 5
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Ser Val Leu Glu Lys Glu Ile Tyr Ser Ile
1 5 10
<210> 133
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Arg Val Ile Asp Asp Ser Leu Val Val Gly Val
1 5 10
<210> 134
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
Val Leu Phe Gly Glu Leu Pro Ala Leu
1 5
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
Gly Leu Val Asp Ile Met Val His Leu
1 5
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 136
Phe Leu Asn Ala Ile Glu Thr Ala Leu
1 5
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Ala Leu Leu Gln Ala Leu Met Glu Leu
1 5
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Ala Leu Ser Ser Ser Gln Ala Glu Val
1 5
<210> 139
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
Ser Leu Ile Thr Gly Gln Asp Leu Leu Ser Val
1 5 10
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Gln Leu Ile Glu Lys Asn Trp Leu Leu
1 5
<210> 141
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Leu Leu Asp Pro Lys Thr Ile Phe Leu
1 5
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
Arg Leu His Asp Glu Asn Ile Leu Leu
1 5
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Tyr Thr Phe Ser Gly Asp Val Gln Leu
1 5
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Gly Leu Pro Ser Ala Thr Thr Thr Val
1 5
<210> 145
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
Gly Leu Leu Pro Ser Ala Glu Ser Ile Lys Leu
1 5 10
<210> 146
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
Lys Thr Ala Ser Ile Asn Gln Asn Val
1 5
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
Ser Leu Leu Gln His Leu Ile Gly Leu
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 148
Tyr Leu Met Asp Asp Phe Ser Ser Leu
1 5
<210> 149
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 149
Leu Met Tyr Pro Tyr Ile Tyr His Val
1 5
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 150
Lys Val Trp Ser Asp Val Thr Pro Leu
1 5
<210> 151
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 151
Leu Leu Trp Gly His Pro Arg Val Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
Val Leu Asp Gly Lys Val Ala Val Val
1 5
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 153
Gly Leu Leu Gly Lys Val Thr Ser Val
1 5
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 154
Lys Met Ile Ser Ala Ile Pro Thr Leu
1 5
<210> 155
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 155
Gly Leu Leu Glu Thr Thr Gly Leu Leu Ala Thr
1 5 10
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 156
Thr Leu Asn Thr Leu Asp Ile Asn Leu
1 5
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 157
Val Ile Ile Lys Gly Leu Glu Glu Ile
1 5
<210> 158
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 158
Tyr Leu Glu Asp Gly Phe Ala Tyr Val
1 5
<210> 159
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 159
Lys Ile Trp Glu Glu Leu Ser Val Leu Glu Val
1 5 10
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 160
Leu Leu Ile Pro Phe Thr Ile Phe Met
1 5
<210> 161
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
Ile Ser Leu Asp Glu Val Ala Val Ser Leu
1 5 10
<210> 162
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ala Thr Val
1 5 10
<210> 163
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 163
Lys Leu Ile Gly Asn Ile His Gly Asn Glu Val
1 5 10
<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 164
Ile Leu Leu Ser Val Leu His Gln Leu
1 5
<210> 165
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 165
Leu Asp Ser Glu Ala Leu Leu Thr Leu
1 5
<210> 166
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 166
Val Leu Gln Glu Asn Ser Ser Asp Tyr Gln Ser Asn Leu
1 5 10
<210> 167
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 167
His Leu Leu Gly Glu Gly Ala Phe Ala Gln Val
1 5 10
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 168
Ser Leu Val Glu Asn Ile His Val Leu
1 5
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 169
Tyr Thr Phe Ser Gly Asp Val Gln Leu
1 5
<210> 170
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 170
Ser Leu Ser Glu Lys Ser Pro Glu Val
1 5
<210> 171
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 171
Ala Met Phe Pro Asp Thr Ile Pro Arg Val
1 5 10
<210> 172
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 172
Phe Leu Ile Glu Asn Leu Leu Ala Ala
1 5
<210> 173
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 173
Phe Thr Ala Glu Phe Leu Glu Lys Val
1 5
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 174
Ala Leu Tyr Gly Asn Val Gln Gln Val
1 5
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 175
Leu Phe Gln Ser Arg Ile Ala Gly Val
1 5
<210> 176
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 176
Ile Leu Ala Glu Glu Pro Ile Tyr Ile Arg Val
1 5 10
<210> 177
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
Phe Leu Leu Glu Arg Glu Gln Leu Leu
1 5
<210> 178
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 178
Leu Leu Leu Pro Leu Glu Leu Ser Leu Ala
1 5 10
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 179
Ser Leu Ala Glu Thr Ile Phe Ile Val
1 5
<210> 180
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 180
Ala Ile Leu Asn Val Asp Glu Lys Asn Gln Val
1 5 10
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 181
Arg Leu Phe Glu Glu Val Leu Gly Val
1 5
<210> 182
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 182
Tyr Leu Asp Glu Val Ala Phe Met Leu
1 5
<210> 183
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 183
Lys Leu Ile Asp Glu Asp Glu Pro Leu Phe Leu
1 5 10
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 184
Lys Leu Phe Glu Lys Ser Thr Gly Leu
1 5
<210> 185
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 185
Ser Leu Leu Glu Val Asn Glu Ala Ser Ser Val
1 5 10
<210> 186
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Gly Val Tyr Asp Gly Arg Glu His Thr Val
1 5 10
<210> 187
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 187
Gly Leu Tyr Pro Val Thr Leu Val Gly Val
1 5 10
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Ala Leu Leu Ser Ser Val Ala Glu Ala
1 5
<210> 189
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 189
Thr Leu Leu Glu Gly Ile Ser Arg Ala
1 5
<210> 190
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 190
Ser Leu Ile Glu Glu Ser Glu Glu Leu
1 5
<210> 191
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 191
Ala Leu Tyr Val Gln Ala Pro Thr Val
1 5
<210> 192
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
Lys Leu Ile Tyr Lys Asp Leu Val Ser Val
1 5 10
<210> 193
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 193
Ile Leu Gln Asp Gly Gln Phe Leu Val
1 5
<210> 194
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
Ser Leu Leu Asp Tyr Glu Val Ser Ile
1 5
<210> 195
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 195
Leu Leu Gly Asp Ser Ser Phe Phe Leu
1 5
<210> 196
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 196
Val Ile Phe Glu Gly Glu Pro Met Tyr Leu
1 5 10
<210> 197
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 197
Ala Leu Ser Tyr Ile Leu Pro Tyr Leu
1 5
<210> 198
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 198
Phe Leu Phe Val Asp Pro Glu Leu Val
1 5
<210> 199
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 199
Ser Glu Trp Gly Ser Pro His Ala Ala Val Pro
1 5 10
<210> 200
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200
Ala Leu Ser Glu Leu Glu Arg Val Leu
1 5
<210> 201
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 201
Ser Leu Phe Glu Ser Leu Glu Tyr Leu
1 5
<210> 202
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 202
Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val
1 5
<210> 203
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
Val Leu Leu Asn Glu Ile Leu Glu Gln Val
1 5 10
<210> 204
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 204
Ser Leu Leu Asn Gln Pro Lys Ala Val
1 5
<210> 205
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 205
Lys Met Ser Glu Leu Gln Thr Tyr Val
1 5
<210> 206
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 206
Ala Leu Leu Glu Gln Thr Gly Asp Met Ser Leu
1 5 10
<210> 207
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 207
Val Ile Ile Lys Gly Leu Glu Glu Ile Thr Val
1 5 10
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 208
Lys Gln Phe Glu Gly Thr Val Glu Ile
1 5
<210> 209
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 209
Lys Leu Gln Glu Glu Ile Pro Val Leu
1 5
<210> 210
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 210
Gly Leu Ala Glu Phe Gln Glu Asn Val
1 5
<210> 211
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 211
Asn Val Ala Glu Ile Val Ile His Ile
1 5
<210> 212
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 212
Ala Leu Ala Gly Ile Val Thr Asn Val
1 5
<210> 213
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 213
Asn Leu Leu Ile Asp Asp Lys Gly Thr Ile Lys Leu
1 5 10
<210> 214
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 214
Val Leu Met Gln Asp Ser Arg Leu Tyr Leu
1 5 10
<210> 215
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 215
Lys Val Leu Glu His Val Val Arg Val
1 5
<210> 216
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 216
Leu Leu Trp Gly Asn Leu Pro Glu Ile
1 5
<210> 217
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 217
Ser Leu Met Glu Lys Asn Gln Ser Leu
1 5
<210> 218
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 218
Lys Leu Leu Ala Val Ile His Glu Leu
1 5
<210> 219
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 219
Ala Leu Gly Asp Lys Phe Leu Leu Arg Val
1 5 10
<210> 220
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 220
Phe Leu Met Lys Asn Ser Asp Leu Tyr Gly Ala
1 5 10
<210> 221
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 221
Lys Leu Ile Asp His Gln Gly Leu Tyr Leu
1 5 10
<210> 222
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 222
Gly Pro Gly Ile Phe Pro Pro Pro Pro Pro Gln Pro
1 5 10
<210> 223
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 223
Ala Leu Asn Glu Ser Leu Val Glu Cys
1 5
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 224
Gly Leu Ala Ala Leu Ala Val His Leu
1 5
<210> 225
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 225
Leu Leu Leu Glu Ala Val Trp His Leu
1 5
<210> 226
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 226
Ser Ile Ile Glu Tyr Leu Pro Thr Leu
1 5
<210> 227
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 227
Thr Leu His Asp Gln Val His Leu Leu
1 5
<210> 228
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 228
Ser Leu Leu Met Trp Ile Thr Gln Cys
1 5
<210> 229
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 229
Phe Leu Leu Asp Lys Pro Gln Asp Leu Ser Ile
1 5 10
<210> 230
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 230
Tyr Leu Leu Asp Met Pro Leu Trp Tyr Leu
1 5 10
<210> 231
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 231
Gly Leu Leu Asp Cys Pro Ile Phe Leu
1 5
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 232
Val Leu Ile Glu Tyr Asn Phe Ser Ile
1 5
<210> 233
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 233
Thr Leu Tyr Asn Pro Glu Arg Thr Ile Thr Val
1 5 10
<210> 234
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 234
Ala Val Pro Pro Pro Pro Ser Ser Val
1 5
<210> 235
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 235
Lys Leu Gln Glu Glu Leu Asn Lys Val
1 5
<210> 236
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 236
Lys Leu Met Asp Pro Gly Ser Leu Pro Pro Leu
1 5 10
<210> 237
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 237
Ala Leu Ile Val Ser Leu Pro Tyr Leu
1 5
<210> 238
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 238
Phe Leu Leu Asp Gly Ser Ala Asn Val
1 5
<210> 239
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 239
Ala Leu Asp Pro Ser Gly Asn Gln Leu Ile
1 5 10
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 240
Ile Leu Ile Lys His Leu Val Lys Val
1 5
<210> 241
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 241
Val Leu Leu Asp Thr Ile Leu Gln Leu
1 5
<210> 242
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 242
His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr Ala
1 5
<210> 243
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 243
Ser Met Asn Gly Gly Val Phe Ala Val
1 5
<210> 244
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 244
Met Leu Ala Glu Lys Leu Leu Gln Ala
1 5
<210> 245
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 245
Tyr Met Leu Asp Ile Phe His Glu Val
1 5
<210> 246
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 246
Ala Leu Trp Leu Pro Thr Asp Ser Ala Thr Val
1 5 10
<210> 247
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 247
Gly Leu Ala Ser Arg Ile Leu Asp Ala
1 5
<210> 248
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 248
Ala Leu Ser Val Leu Arg Leu Ala Leu
1 5
<210> 249
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 249
Ser Tyr Val Lys Val Leu His His Leu
1 5
<210> 250
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 250
Val Tyr Leu Pro Lys Ile Pro Ser Trp
1 5
<210> 251
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 251
Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu
1 5
<210> 252
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 252
Val Tyr Ile Ala Glu Leu Glu Lys Ile
1 5
<210> 253
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 253
Val His Phe Glu Asp Thr Gly Lys Thr Leu Leu Phe
1 5 10
<210> 254
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 254
Val Leu Ser Pro Phe Ile Leu Thr Leu
1 5
<210> 255
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 255
His Leu Leu Glu Gly Ser Val Gly Val
1 5
<210> 256
<211> 607
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WPREmut1
<400> 256
cagtctgacg tacgcgtaat caacctctgg attacaaaat ttgtgaaaga ttgactggta 60
ttcttaacta tgttgctcct tttacgctat gtggatacgc tgctttaatg cctttgtatc 120
atgctattgc ttcccgtatg gctttcattt tctcctcctt gtataaatcc tggttgctgt 180
ctctttatga ggagttgtgg cccgttgtca ggcaacgtgg cgtggtgtgc actgtgtttg 240
ctgacgcaac ccccactggt tggggcattg ccaccacctg tcagctcctt tccgggactt 300
tcgctttccc cctccctatt gccacggcgg aactcatcgc cgcctgcctt gcccgctgct 360
ggacaggggc tcggctgttg ggcactgaca attccgtggt gttgtcgggg aaatcatcgt 420
cctttccttg gctgctcgcc tgtgttgcca cctggattct gcgcgggacg tccttctgct 480
acgtcccttc ggccctcaat ccagcggacc ttccttcccg cggcctgctg ccggctctgc 540
ggcctcttcc gcgtcttcgc cttcgccctc agacgagtcg gatctccctt tgggccgcct 600
ccccgcc 607
<210> 257
<211> 581
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WPREmut2
<400> 257
gagcatctta ccgccattta tacccatatt tgttctgttt ttcttgattt gggtatacat 60
ttaaatgtta ataaaacaaa atggtggggc aatcatttac attttttggg atatgtaatt 120
actagttcag gtgtattgcc acaagacaaa cttgttaaga aactttcccg ttatttacgc 180
tctgttcctg ttaatcaacc tctggattac aaaatttgtg aaagattgac tgatattctt 240
aactttgttg ctccttttac gctgtgtgga tttgctgctt tattgcctct gtatcttgct 300
attgcttccc gtacggcttt cgttttctcc tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt 360
tttgaggagt tgtggcccgt tgtccgtcaa cgtggcgtgg tgtgctctgt gtttgctgac 420
gcaaccccca ctggctgggg cattgccacc acctgtcaac tcctttctgg gactttcgct 480
ttccccctcc cgatcgccac ggcagaactc atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca 540
ggggctaggt tgctgggcac tgataattcc gtggtgttgt c 581
<210> 258
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 258
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
130 135 140
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
145 150 155 160
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His
195 200 205
Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser
210 215 220
Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
225 230 235
<210> 259
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 259
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Cys
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
130 135 140
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
145 150 155 160
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His
195 200 205
Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser
210 215 220
Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
225 230 235
<210> 260
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8alpha stalk
<400> 260
Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
1 5 10 15
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala
20 25 30
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 261
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8alpha Ig-like domain-2
<400> 261
Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr Trp Asn Leu Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser Asn Pro Thr Ser Gly
20 25 30
Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala Ala Ser Pro Thr Phe
35 40 45
Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala Ala Glu Gly Leu Asp
50 55 60
Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp Thr Phe Val Leu Thr
65 70 75 80
Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Cys Tyr Phe Cys Ser Ala
85 90 95
Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro Val Phe Leu
100 105 110
Pro Ala
<210> 262
<211> 226
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> m2CD8alpha
<400> 262
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Cys
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr
130 135 140
Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu
145 150 155 160
Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Tyr Ile
165 170 175
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
180 185 190
Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys
195 200 205
Pro Arg Pro Val Val Lys Ser Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg
210 215 220
Tyr Val
225
<210> 263
<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MSCV promoter
<400> 263
tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 60
ggaaaataca taactgagaa tagagaagtt cagatcaagg ttaggaacag agagacagca 120
gaatatgggc caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga 180
acagatggtc cccagatgcg gtcccgccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt 240
ccagggtgcc ccaaggacct gaaaatgacc ctgtgcctta tttgaactaa ccaatcagtt 300
cgcttctcgc ttctgttcgc gcgcttctgc tccccgagct caataaaaga gcccacaacc 360
cctcact 367
<210> 264
<211> 607
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WPRE
<400> 264
cagtctgacg tacgcgtaat caacctctgg attacaaaat ttgtgaaaga ttgactggta 60
ttcttaacta tgttgctcct tttacgctat gtggatacgc tgctttaatg cctttgtatc 120
atgctattgc ttcccgtatg gctttcattt tctcctcctt gtataaatcc tggttgctgt 180
ctctttatga ggagttgtgg cccgttgtca ggcaacgtgg cgtggtgtgc actgtgtttg 240
ctgacgcaac ccccactggt tggggcattg ccaccacctg tcagctcctt tccgggactt 300
tcgctttccc cctccctatt gccacggcgg aactcatcgc cgcctgcctt gcccgctgct 360
ggacaggggc tcggctgttg ggcactgaca attccgtggt gttgtcgggg aagctgacgt 420
cctttccatg gctgctcgcc tgtgttgcca cctggattct gcgcgggacg tccttctgct 480
acgtcccttc ggccctcaat ccagcggacc ttccttcccg cggcctgctg ccggctctgc 540
ggcctcttcc gcgtcttcgc cttcgccctc agacgagtcg gatctccctt tgggccgcct 600
ccccgcc 607
<210> 265
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Furin consensus
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 265
Arg Xaa Xaa Arg
1
<210> 266
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 266
Ser Gly Ser Gly
1
<210> 267
<211> 4320
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8b3.CD8a.TCR.WPREmut2 construct nucleotide sequence
<400> 267
tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 60
ggaaaataca taactgagaa tagagaagtt cagatcaagg ttaggaacag agagacagca 120
gaatatgggc caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga 180
acagatggtc cccagatgcg gtcccgccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt 240
ccagggtgcc ccaaggacct gaaaatgacc ctgtgcctta tttgaactaa ccaatcagtt 300
cgcttctcgc ttctgttcgc gcgcttctgc tccccgagct caataaaaga gcccacaacc 360
cctcactcag cggccgcccc gggtcgacgc taccaccatg cgcccgagac tgtggcttct 420
gctcgccgcg caactgactg tcctgcacgg aaacagcgtg ctgcagcaga caccggccta 480
catcaaagtg cagaccaaca agatggtcat gctgtcctgc gaggccaaga tttccctctc 540
caacatgcgg atctattggt tgcggcagag acaggcgcct tcctcggact cccaccatga 600
gttcttggcc ctgtgggact ccgccaaggg aactattcac ggcgaagaag tggaacagga 660
gaagatcgcc gtgtttcgcg atgcctcccg ctttatactg aatctgacct ccgtgaagcc 720
cgaagatagc gggatctact tttgcatgat tgtgggctca cccgaactga ccttcgggaa 780
gggcactcag ctgagcgtgg tggacttcct ccccactacc gcccaaccca ctaagaagtc 840
aaccctgaag aagcgggttt gcagactccc acggccggaa acgcagaagg gtccgctgtg 900
ttccccgatc accctggggc tccttgtggc tggagtgctg gtccttctgg tgtcccttgg 960
cgtcgccatt cacctctgct gccggagaag gagggccaga ctgaggttca tgaagcagtt 1020
ctacaagcgg gccaagagat ctggcagcgg cgccaccaat ttcagcctgc tgaaacaggc 1080
cggcgacgtg gaagagaacc ctggccccat ggcgcttccc gtgaccgcac tcctgttgcc 1140
ccttgccctg ctgttgcacg ccgcacgacc ttcccaattc cgggtgtccc ctctggatcg 1200
cacctggaac ctcggggaaa cggtggagct caagtgtcaa gtcctcctgt cgaacccgac 1260
cagcggatgc agctggctgt tccagccgag aggagctgcc gcctcaccca ccttcctcct 1320
gtacttgagc cagaacaagc cgaaggccgc tgagggtctg gacacccagc gcttctcggg 1380
caaacggctg ggagacactt ttgtgctgac tctctccgac ttccggcggg agaacgaggg 1440
ctactacttc tgctctgcgc tctccaattc aatcatgtac ttctcacact tcgtgccggt 1500
gttcctgcct gccaagccca ccactactcc ggcacccaga cctccaactc ccgctcccac 1560
catcgcgtcc caaccccttt cgctgcgccc tgaagcgtgt cggcctgctg ctggaggagc 1620
cgtgcatacc cgcggtctgg acttcgcgtg cgacatctac atttgggccc ctttggctgg 1680
cacctgtgga gtgctgctcc tgtcccttgt gatcaccctg tactgcaacc accggaatag 1740
gcggagagtc tgcaagtgtc cgcggcctgt cgtgaagtca ggagataagc cgagcctgtc 1800
cgcacgctac gtgcgggcca agagatctgg cagcggcgag ggcagaggca gcctgctgac 1860
ctgcggcgac gtggaggaga accccggccc catggactct tggaccttct gctgcgtgag 1920
cctgtgcatc ctggtggcca agcacacaga cgccggcgtg atccagtccc ctaggcacga 1980
ggtgaccgag atgggccagg aggtgacact gcgctgtaag ccaatctctg gccacaacag 2040
cctgttttgg tatagggaga ccatgatgcg cggcctggag ctgctgatct acttcaataa 2100
caatgtgccc atcgacgatt ccggcatgcc tgaggatcgg ttttctgcca agatgcccaa 2160
tgccagcttc tccacactga agatccagcc tagcgagcca agagactccg ccgtgtattt 2220
ttgcgcctct agcccaggca gcaccgatac acagtacttc ggaccaggaa ccaggctgac 2280
agtgctggag gacctgaaga acgtgttccc ccctgaggtg gccgtgtttg agccctctga 2340
ggccgagatc agccacaccc agaaggccac cctggtgtgc ctggcaaccg gcttctatcc 2400
tgatcacgtg gagctgtcct ggtgggtgaa cggcaaggag gtgcacagcg gcgtgtccac 2460
agacccacag cccctgaagg agcagccagc cctgaatgat agccggtatt gcctgtcctc 2520
tcggctgaga gtgtccgcca ccttttggca gaacccccgg aatcacttca gatgtcaggt 2580
gcagttttac ggcctgtccg agaacgatga gtggacccag gaccgggcca agcctgtgac 2640
acagatcgtg tctgccgagg catggggaag agcagactgt ggcttcacct ctgagagcta 2700
ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtatgagatc ctgctgggca aggccacact 2760
gtacgccgtc ctggtctccg ctctggtgct gatggcaatg gtcaaaagaa aagatagtcg 2820
gggacgggcc aagagatctg gcagcggcca gtgcaccaac tacgccctgc tgaagctggc 2880
cggcgacgtg gagagcaacc ccggccccat ggagaagaat cccctggctg cccccctgct 2940
gatcctgtgg tttcacctgg actgcgtgtc ctctatcctg aatgtggaac agagcccaca 3000
gagcctgcac gtgcaggagg gcgactccac caacttcaca tgctcttttc ctagctccaa 3060
cttctacgcc ctgcactggt acagaaagga gaccgcaaag tccccagagg ccctgttcgt 3120
gatgacactg aacggcgatg agaagaagaa gggccgcatc agcgccaccc tgaatacaaa 3180
ggagggctac tcctatctgt acatcaaggg ctcccagcct gaggactctg ccacctatct 3240
gtgcgccctg tacaacaata acgatatgcg gtttggcgcc ggcaccagac tgacagtgaa 3300
gccaaacatc cagaatccag accccgccgt gtatcagctg cgggacagca agtctagcga 3360
taagagcgtg tgcctgttca ccgactttga ttctcagaca aacgtgagcc agtccaagga 3420
cagcgacgtg tacatcaccg acaagacagt gctggatatg agaagcatgg acttcaagtc 3480
taacagcgcc gtggcctggt ccaataagtc tgatttcgcc tgcgccaatg cctttaataa 3540
ctccatcatc cccgaggata ccttctttcc ttctccagag tcctcttgtg acgtgaagct 3600
ggtggagaag tctttcgaga ccgatacaaa cctgaatttt cagaacctga gcgtgatcgg 3660
cttcaggatc ctgctgctga aggtggccgg ctttaatctg ctgatgaccc tgaggctgtg 3720
gagctcctga accggtccgg agcatcttac cgccatttat acccatattt gttctgtttt 3780
tcttgatttg ggtatacatt taaatgttaa taaaacaaaa tggtggggca atcatttaca 3840
ttttttggga tatgtaatta ctagttcagg tgtattgcca caagacaaac ttgttaagaa 3900
actttcccgt tatttacgct ctgttcctgt taatcaacct ctggattaca aaatttgtga 3960
aagattgact gatattctta actttgttgc tccttttacg ctgtgtggat ttgctgcttt 4020
attgcctctg tatcttgcta ttgcttcccg tacggctttc gttttctcct ccttgtataa 4080
atcctggttg ctgtctcttt ttgaggagtt gtggcccgtt gtccgtcaac gtggcgtggt 4140
gtgctctgtg tttgctgacg caacccccac tggctggggc attgccacca cctgtcaact 4200
cctttctggg actttcgctt tccccctccc gatcgccacg gcagaactca tcgccgcctg 4260
ccttgcccgc tgctggacag gggctaggtt gctgggcact gataattccg tggtgttgtc 4320
<210> 268
<211> 1110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8b3.CD8a.TCR.WPREmut2 amino acid sequence
<400> 268
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Phe
195 200 205
Tyr Lys Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu
210 215 220
Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Leu
225 230 235 240
Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala Ala
245 250 255
Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr Trp Asn Leu
260 265 270
Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser Asn Pro Thr
275 280 285
Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala Ala Ser Pro
290 295 300
Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala Ala Glu Gly
305 310 315 320
Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp Thr Phe Val
325 330 335
Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr Tyr Phe Cys
340 345 350
Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro Val
355 360 365
Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr
370 375 380
Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala
385 390 395 400
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe
405 410 415
Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val
420 425 430
Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg
435 440 445
Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser Gly Asp Lys
450 455 460
Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly
465 470 475 480
Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro
485 490 495
Gly Pro Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu
500 505 510
Val Ala Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu
515 520 525
Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser
530 535 540
Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Met Met Arg Gly Leu
545 550 555 560
Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly
565 570 575
Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser
580 585 590
Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe
595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys
645 650 655
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu
660 665 670
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr
675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
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725 730 735
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740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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850 855 860
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865 870 875 880
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885 890 895
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Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly
945 950 955 960
Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro
965 970 975
Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys
980 985 990
Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp
995 1000 1005
Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser
1010 1015 1020
Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser
1025 1030 1035
Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu
1040 1045 1050
Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu
1055 1060 1065
Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn
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Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
1085 1090 1095
Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
1100 1105 1110
<210> 269
<211> 4314
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8b1(S19).CD8a.TCR.WPREmut2 construct nucleotide sequence
<400> 269
tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 60
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ccagggtgcc ccaaggacct gaaaatgacc ctgtgcctta tttgaactaa ccaatcagtt 300
cgcttctcgc ttctgttcgc gcgcttctgc tccccgagct caataaaaga gcccacaacc 360
cctcactcag cggccgcccc gggtcgacgc taccaccatg gaattcggcc tgagctggct 420
gttcctggtg gccatcctga agggcgtgca gtgcctgcag cagacaccgg cctacatcaa 480
agtgcagacc aacaagatgg tcatgctgtc ctgcgaggcc aagatttccc tctccaacat 540
gcggatctat tggttgcggc agagacaggc gccttcctcg gactcccacc atgagttctt 600
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cgccgtgttt cgcgatgcct cccgctttat actgaatctg acctccgtga agcccgaaga 720
tagcgggatc tacttttgca tgattgtggg ctcacccgaa ctgaccttcg ggaagggcac 780
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gcgggccaag agatctggca gcggcgccac caatttcagc ctgctgaaac aggccggcga 1080
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cctgctgttg cacgccgcac gaccttccca attccgggtg tcccctctgg atcgcacctg 1200
gaacctcggg gaaacggtgg agctcaagtg tcaagtcctc ctgtcgaacc cgaccagcgg 1260
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gagccagaac aagccgaagg ccgctgaggg tctggacacc cagcgcttct cgggcaaacg 1380
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cttctgctct gcgctctcca attcaatcat gtacttctca cacttcgtgc cggtgttcct 1500
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tacccgcggt ctggacttcg cgtgcgacat ctacatttgg gcccctttgg ctggcacctg 1680
tggagtgctg ctcctgtccc ttgtgatcac cctgtactgc aaccaccgga ataggcggag 1740
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catcctggtg gccaagcaca cagacgccgg cgtgatccag tcccctaggc acgaggtgac 1980
cgagatgggc caggaggtga cactgcgctg taagccaatc tctggccaca acagcctgtt 2040
ttggtatagg gagaccatga tgcgcggcct ggagctgctg atctacttca ataacaatgt 2100
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ggaggacctg aagaacgtgt tcccccctga ggtggccgtg tttgagccct ctgaggccga 2340
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cgtggagctg tcctggtggg tgaacggcaa ggaggtgcac agcggcgtgt ccacagaccc 2460
acagcccctg aaggagcagc cagccctgaa tgatagccgg tattgcctgt cctctcggct 2520
gagagtgtcc gccacctttt ggcagaaccc ccggaatcac ttcagatgtc aggtgcagtt 2580
ttacggcctg tccgagaacg atgagtggac ccaggaccgg gccaagcctg tgacacagat 2640
cgtgtctgcc gaggcatggg gaagagcaga ctgtggcttc acctctgaga gctaccagca 2700
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cgtcctggtc tccgctctgg tgctgatggc aatggtcaaa agaaaagata gtcggggacg 2820
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gtggtttcac ctggactgcg tgtcctctat cctgaatgtg gaacagagcc cacagagcct 3000
gcacgtgcag gagggcgact ccaccaactt cacatgctct tttcctagct ccaacttcta 3060
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ctactcctat ctgtacatca agggctccca gcctgaggac tctgccacct atctgtgcgc 3240
cctgtacaac aataacgata tgcggtttgg cgccggcacc agactgacag tgaagccaaa 3300
catccagaat ccagaccccg ccgtgtatca gctgcgggac agcaagtcta gcgataagag 3360
cgtgtgcctg ttcaccgact ttgattctca gacaaacgtg agccagtcca aggacagcga 3420
cgtgtacatc accgacaaga cagtgctgga tatgagaagc atggacttca agtctaacag 3480
cgccgtggcc tggtccaata agtctgattt cgcctgcgcc aatgccttta ataactccat 3540
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gggatatgta attactagtt caggtgtatt gccacaagac aaacttgtta agaaactttc 3900
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<210> 270
<211> 1108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8b1(S19).CD8a.TCR.WPREmut2 amino acid sequence
<400> 270
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln Thr Asn
20 25 30
Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser Asn Met
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala Ser Arg
85 90 95
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100 105 110
Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr
115 120 125
Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys
130 135 140
Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr
145 150 155 160
Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala
165 170 175
Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys
180 185 190
Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Phe Tyr Lys
195 200 205
Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys
210 215 220
Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Leu Pro Val
225 230 235 240
Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala Ala Arg Pro
245 250 255
Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr Trp Asn Leu Gly Glu
260 265 270
Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser Asn Pro Thr Ser Gly
275 280 285
Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala Ala Ser Pro Thr Phe
290 295 300
Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala Ala Glu Gly Leu Asp
305 310 315 320
Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp Thr Phe Val Leu Thr
325 330 335
Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr Tyr Phe Cys Ser Ala
340 345 350
Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro Val Phe Leu
355 360 365
Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
370 375 380
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
385 390 395 400
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
405 410 415
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
420 425 430
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg
435 440 445
Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser Gly Asp Lys Pro Ser
450 455 460
Leu Ser Ala Arg Tyr Val Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Glu Gly
465 470 475 480
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485 490 495
Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala
500 505 510
Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr
515 520 525
Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His
530 535 540
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545 550 555 560
Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro
565 570 575
Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu
580 585 590
Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala
595 600 605
Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
610 615 620
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
625 630 635 640
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
645 650 655
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
660 665 670
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
675 680 685
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Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
705 710 715 720
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
725 730 735
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740 745 750
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
755 760 765
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
770 775 780
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
785 790 795 800
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Gln
805 810 815
Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn
820 825 830
Pro Gly Pro Met Glu Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu
835 840 845
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850 855 860
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865 870 875 880
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885 890 895
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900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
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945 950 955 960
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965 970 975
Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe
980 985 990
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995 1000 1005
Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp
1010 1015 1020
Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe
1025 1030 1035
Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr
1040 1045 1050
Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu
1055 1060 1065
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser
1070 1075 1080
Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn
1085 1090 1095
Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
1100 1105
<210> 271
<211> 4428
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8b4.CD8a.TCR.WPREmut2 construct nucleotide sequence
<400> 271
tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 60
ggaaaataca taactgagaa tagagaagtt cagatcaagg ttaggaacag agagacagca 120
gaatatgggc caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga 180
acagatggtc cccagatgcg gtcccgccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt 240
ccagggtgcc ccaaggacct gaaaatgacc ctgtgcctta tttgaactaa ccaatcagtt 300
cgcttctcgc ttctgttcgc gcgcttctgc tccccgagct caataaaaga gcccacaacc 360
cctcactcag cggccgcccc gggtcgacgc taccaccatg cgcccgagac tgtggcttct 420
gctcgccgcg caactgactg tcctgcacgg aaacagcgtg ctgcagcaga caccggccta 480
catcaaagtg cagaccaaca agatggtcat gctgtcctgc gaggccaaga tttccctctc 540
caacatgcgg atctattggt tgcggcagag acaggcgcct tcctcggact cccaccatga 600
gttcttggcc ctgtgggact ccgccaaggg aactattcac ggcgaagaag tggaacagga 660
gaagatcgcc gtgtttcgcg atgcctcccg ctttatactg aatctgacct ccgtgaagcc 720
cgaagatagc gggatctact tttgcatgat tgtgggctca cccgaactga ccttcgggaa 780
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gttcaacata gtctgcctga agatttccgg gttcactact tgctgctgct tccaaatact 1080
ccagatttca cgagaatatg ggttcggtgt gttgctccaa aaagacatcg gtcaacgggc 1140
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agagaaccct ggccccatgg cgcttcccgt gaccgcactc ctgttgcccc ttgccctgct 1260
gttgcacgcc gcacgacctt cccaattccg ggtgtcccct ctggatcgca cctggaacct 1320
cggggaaacg gtggagctca agtgtcaagt cctcctgtcg aacccgacca gcggatgcag 1380
ctggctgttc cagccgagag gagctgccgc ctcacccacc ttcctcctgt acttgagcca 1440
gaacaagccg aaggccgctg agggtctgga cacccagcgc ttctcgggca aacggctggg 1500
agacactttt gtgctgactc tctccgactt ccggcgggag aacgagggct actacttctg 1560
ctctgcgctc tccaattcaa tcatgtactt ctcacacttc gtgccggtgt tcctgcctgc 1620
caagcccacc actactccgg cacccagacc tccaactccc gctcccacca tcgcgtccca 1680
acccctttcg ctgcgccctg aagcgtgtcg gcctgctgct ggaggagccg tgcatacccg 1740
cggtctggac ttcgcgtgcg acatctacat ttgggcccct ttggctggca cctgtggagt 1800
gctgctcctg tcccttgtga tcaccctgta ctgcaaccac cggaataggc ggagagtctg 1860
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gcgggccaag agatctggca gcggcgaggg cagaggcagc ctgctgacct gcggcgacgt 1980
ggaggagaac cccggcccca tggactcttg gaccttctgc tgcgtgagcc tgtgcatcct 2040
ggtggccaag cacacagacg ccggcgtgat ccagtcccct aggcacgagg tgaccgagat 2100
gggccaggag gtgacactgc gctgtaagcc aatctctggc cacaacagcc tgttttggta 2160
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cgacgattcc ggcatgcctg aggatcggtt ttctgccaag atgcccaatg ccagcttctc 2280
cacactgaag atccagccta gcgagccaag agactccgcc gtgtattttt gcgcctctag 2340
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cctgaagaac gtgttccccc ctgaggtggc cgtgtttgag ccctctgagg ccgagatcag 2460
ccacacccag aaggccaccc tggtgtgcct ggcaaccggc ttctatcctg atcacgtgga 2520
gctgtcctgg tgggtgaacg gcaaggaggt gcacagcggc gtgtccacag acccacagcc 2580
cctgaaggag cagccagccc tgaatgatag ccggtattgc ctgtcctctc ggctgagagt 2640
gtccgccacc ttttggcaga acccccggaa tcacttcaga tgtcaggtgc agttttacgg 2700
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ggtctccgct ctggtgctga tggcaatggt caaaagaaaa gatagtcggg gacgggccaa 2940
gagatctggc agcggccagt gcaccaacta cgccctgctg aagctggccg gcgacgtgga 3000
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tatacattta aatgttaata aaacaaaatg gtggggcaat catttacatt ttttgggata 3960
tgtaattact agttcaggtg tattgccaca agacaaactt gttaagaaac tttcccgtta 4020
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ctggacaggg gctaggttgc tgggcactga taattccgtg gtgttgtc 4428
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<211> 1146
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr
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Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val
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Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
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<213> Artificial Sequence
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caagtgtccg cggcctgtcg tgaagtcagg agataagccg agcctgtccg cacgctacgt 1800
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ggaggagaac cccggcccca tggactcttg gaccttctgc tgcgtgagcc tgtgcatcct 1920
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gggccaggag gtgacactgc gctgtaagcc aatctctggc cacaacagcc tgttttggta 2040
tagggagacc atgatgcgcg gcctggagct gctgatctac ttcaataaca atgtgcccat 2100
cgacgattcc ggcatgcctg aggatcggtt ttctgccaag atgcccaatg ccagcttctc 2160
cacactgaag atccagccta gcgagccaag agactccgcc gtgtattttt gcgcctctag 2220
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cctgaagaac gtgttccccc ctgaggtggc cgtgtttgag ccctctgagg ccgagatcag 2340
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gctgtcctgg tgggtgaacg gcaaggaggt gcacagcggc gtgtccacag acccacagcc 2460
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ggcctggtcc aataagtctg atttcgcctg cgccaatgcc tttaataact ccatcatccc 3540
cgaggatacc ttctttcctt ctccagagtc ctcttgtgac gtgaagctgg tggagaagtc 3600
tttcgagacc gatacaaacc tgaattttca gaacctgagc gtgatcggct tcaggatcct 3660
gctgctgaag gtggccggct ttaatctgct gatgaccctg aggctgtgga gctcctgaac 3720
cggtccggag catcttaccg ccatttatac ccatatttgt tctgtttttc ttgatttggg 3780
tatacattta aatgttaata aaacaaaatg gtggggcaat catttacatt ttttgggata 3840
tgtaattact agttcaggtg tattgccaca agacaaactt gttaagaaac tttcccgtta 3900
tttacgctct gttcctgtta atcaacctct ggattacaaa atttgtgaaa gattgactga 3960
tattcttaac tttgttgctc cttttacgct gtgtggattt gctgctttat tgcctctgta 4020
tcttgctatt gcttcccgta cggctttcgt tttctcctcc ttgtataaat cctggttgct 4080
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<211> 1106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8b1(S19).CD8a(S19).TCR.WPREmut2 amino acid sequence
<400> 274
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755 760 765
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
770 775 780
Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
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Lys Asp Ser Arg Gly Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Gln Cys Thr
805 810 815
Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly
820 825 830
Pro Met Glu Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe
835 840 845
His Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln
850 855 860
Ser Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe
865 870 875 880
Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala
885 890 895
Lys Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys
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Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser
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Leu Thr Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
965 970 975
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
980 985 990
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
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Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe
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Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser
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Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu
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1100 1105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8b4(S19).CD8a(S19).TCR.WPREmut2 construct nucleotide sequence
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atctggcagc ggcgccacca atttcagcct gctgaaacag gccggcgacg tggaagagaa 1200
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> CD8b4(S19).CD8a(S19).TCR.WPREmut2 amino acid sequence
<400> 276
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
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Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala
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Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys
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245 250 255
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr
405 410 415
Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala
420 425 430
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe
435 440 445
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450 455 460
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Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser Gly Asp Lys
485 490 495
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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595 600 605
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725 730 735
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755 760 765
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770 775 780
Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr
785 790 795 800
Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly
805 810 815
Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala
820 825 830
Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser
835 840 845
Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu
850 855 860
Ser Asn Pro Gly Pro Met Glu Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu
865 870 875 880
Ile Leu Trp Phe His Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu
885 890 895
Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe
900 905 910
Thr Cys Ser Phe Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg
915 920 925
Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn
930 935 940
Gly Asp Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys
945 950 955 960
Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser
965 970 975
Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly
980 985 990
Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro
995 1000 1005
Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val
1010 1015 1020
Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser
1025 1030 1035
Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met
1040 1045 1050
Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn
1055 1060 1065
Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile
1070 1075 1080
Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val
1085 1090 1095
Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
1100 1105 1110
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val
1115 1120 1125
Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
1130 1135 1140
<210> 277
<211> 4407
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8b5(S19).CD8a(S19).TCR.WPREmut2 construct nucleotide sequence
<400> 277
tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 60
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cggcgtgatc cagtccccta ggcacgaggt gaccgagatg ggccaggagg tgacactgcg 2100
ctgtaagcca atctctggcc acaacagcct gttttggtat agggagacca tgatgcgcgg 2160
cctggagctg ctgatctact tcaataacaa tgtgcccatc gacgattccg gcatgcctga 2220
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gtacttcgga ccaggaacca ggctgacagt gctggaggac ctgaagaacg tgttcccccc 2400
tgaggtggcc gtgtttgagc cctctgaggc cgagatcagc cacacccaga aggccaccct 2460
ggtgtgcctg gcaaccggct tctatcctga tcacgtggag ctgtcctggt gggtgaacgg 2520
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cccccggaat cacttcagat gtcaggtgca gttttacggc ctgtccgaga acgatgagtg 2700
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ggcaatggtc aaaagaaaag atagtcgggg acgggccaag agatctggca gcggccagtg 2940
caccaactac gccctgctga agctggccgg cgacgtggag agcaaccccg gccccatgga 3000
gaagaatccc ctggctgccc ccctgctgat cctgtggttt cacctggact gcgtgtcctc 3060
tatcctgaat gtggaacaga gcccacagag cctgcacgtg caggagggcg actccaccaa 3120
cttcacatgc tcttttccta gctccaactt ctacgccctg cactggtaca gaaaggagac 3180
cgcaaagtcc ccagaggccc tgttcgtgat gacactgaac ggcgatgaga agaagaaggg 3240
ccgcatcagc gccaccctga atacaaagga gggctactcc tatctgtaca tcaagggctc 3300
ccagcctgag gactctgcca cctatctgtg cgccctgtac aacaataacg atatgcggtt 3360
tggcgccggc accagactga cagtgaagcc aaacatccag aatccagacc ccgccgtgta 3420
tcagctgcgg gacagcaagt ctagcgataa gagcgtgtgc ctgttcaccg actttgattc 3480
tcagacaaac gtgagccagt ccaaggacag cgacgtgtac atcaccgaca agacagtgct 3540
ggatatgaga agcatggact tcaagtctaa cagcgccgtg gcctggtcca ataagtctga 3600
tttcgcctgc gccaatgcct ttaataactc catcatcccc gaggatacct tctttccttc 3660
tccagagtcc tcttgtgacg tgaagctggt ggagaagtct ttcgagaccg atacaaacct 3720
gaattttcag aacctgagcg tgatcggctt caggatcctg ctgctgaagg tggccggctt 3780
taatctgctg atgaccctga ggctgtggag ctcctgaacc ggtccggagc atcttaccgc 3840
catttatacc catatttgtt ctgtttttct tgatttgggt atacatttaa atgttaataa 3900
aacaaaatgg tggggcaatc atttacattt tttgggatat gtaattacta gttcaggtgt 3960
attgccacaa gacaaacttg ttaagaaact ttcccgttat ttacgctctg ttcctgttaa 4020
tcaacctctg gattacaaaa tttgtgaaag attgactgat attcttaact ttgttgctcc 4080
ttttacgctg tgtggatttg ctgctttatt gcctctgtat cttgctattg cttcccgtac 4140
ggctttcgtt ttctcctcct tgtataaatc ctggttgctg tctctttttg aggagttgtg 4200
gcccgttgtc cgtcaacgtg gcgtggtgtg ctctgtgttt gctgacgcaa cccccactgg 4260
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8b5(S19).CD8a(S19).TCR.WPREmut2 amino acid sequence
<400> 278
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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130 135 140
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180 185 190
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225 230 235 240
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325 330 335
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370 375 380
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485 490 495
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980 985 990
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<213> Artificial Sequence
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<400> 280
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Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg
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Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Asp Ser Trp Thr
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340 345 350
Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser
355 360 365
Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu
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Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
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Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser
545 550 555 560
Arg Gly Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu
565 570 575
Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Lys Asn
580 585 590
Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe His Leu Asp Cys Val
595 600 605
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645 650 655
Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile
660 665 670
Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Lys
675 680 685
Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn
690 695 700
Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro
705 710 715 720
Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
725 730 735
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
740 745 750
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr
755 760 765
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
770 775 780
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
785 790 795 800
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
805 810 815
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
820 825 830
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
835 840 845
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
850 855 860
<210> 281
<211> 4284
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCRba.CD8a.CD8b1.2.WPREmut2 construct nucleotide sequence
<400> 281
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ccggacctgg aacctgggag agacagtgga actgaagtgc caggtgctgc tgagcaaccc 2460
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WT-SPa/CD8a-Ig like domain 1/CD8bstalk/CD4 TM+IC/TCRba/WPREmut2
amino acid sequence
<400> 284
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835 840 845
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865 870
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<211> 3579
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<213> Artificial Sequence
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caagagatct ggcagcggcg ccaccaattt cagcctgctg aaacaggccg gcgacgtgga 1140
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8a.TCR.WPREmut2 construct nucleotide sequence
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cggcgtgtcc acagacccac agcccctgaa ggagcagcca gccctgaatg atagccggta 1800
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ctccaacttc tacgccctgc actggtacag aaaggagacc gcaaagtccc cagaggccct 2400
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tacaaaggag ggctactcct atctgtacat caagggctcc cagcctgagg actctgccac 2520
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taagaaactt tcccgttatt tacgctctgt tcctgttaat caacctctgg attacaaaat 3240
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tgctttattg cctctgtatc ttgctattgc ttcccgtacg gctttcgttt tctcctcctt 3360
gtataaatcc tggttgctgt ctctttttga ggagttgtgg cccgttgtcc gtcaacgtgg 3420
cgtggtgtgc tctgtgtttg ctgacgcaac ccccactggc tggggcattg ccaccacctg 3480
tcaactcctt tctgggactt tcgctttccc cctcccgatc gccacggcag aactcatcgc 3540
cgcctgcctt gcccgctgct ggacaggggc taggttgctg ggcactgata attccgtggt 3600
gttgtc 3606
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<211> 872
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8a.TCR.WPREmut2 amino acid sequence
<400> 288
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Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn
675 680 685
Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu
690 695 700
Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg
705 710 715 720
Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro
725 730 735
Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser
740 745 750
Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser
755 760 765
Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg
770 775 780
Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser
785 790 795 800
Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp
805 810 815
Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu
820 825 830
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val
835 840 845
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850 855 860
Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
865 870
<210> 289
<211> 3633
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WT-SPa/CD8a-Ig like domain 1(co)/CD8astalk(co)/CD4
TM+IC/TCRba/WPREmut2 construct nucleotide sequence
<400> 289
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cgtgccggtg ttcctgcctg ccaagcccac cactactccg gcacccagac ctccaactcc 840
cgctcccacc atcgcgtccc aacccctttc gctgcgccct gaagcgtgtc ggcctgctgc 900
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ccggcaccga aggcgccaag cagagcggat gtctcagatc aagagactcc tcagtgagaa 1080
gaagacctgc cagtgtcctc accggtttca gaagacatgt agccccattc gggccaagag 1140
atctggcagc ggcgccacca atttcagcct gctgaaacag gccggcgacg tggaagagaa 1200
ccctggcccc atggactctt ggaccttctg ctgcgtgagc ctgtgcatcc tggtggccaa 1260
gcacacagac gccggcgtga tccagtcccc taggcacgag gtgaccgaga tgggccagga 1320
ggtgacactg cgctgtaagc caatctctgg ccacaacagc ctgttttggt atagggagac 1380
catgatgcgc ggcctggagc tgctgatcta cttcaataac aatgtgccca tcgacgattc 1440
cggcatgcct gaggatcggt tttctgccaa gatgcccaat gccagcttct ccacactgaa 1500
gatccagcct agcgagccaa gagactccgc cgtgtatttt tgcgcctcta gcccaggcag 1560
caccgataca cagtacttcg gaccaggaac caggctgaca gtgctggagg acctgaagaa 1620
cgtgttcccc cctgaggtgg ccgtgtttga gccctctgag gccgagatca gccacaccca 1680
gaaggccacc ctggtgtgcc tggcaaccgg cttctatcct gatcacgtgg agctgtcctg 1740
gtgggtgaac ggcaaggagg tgcacagcgg cgtgtccaca gacccacagc ccctgaagga 1800
gcagccagcc ctgaatgata gccggtattg cctgtcctct cggctgagag tgtccgccac 1860
cttttggcag aacccccgga atcacttcag atgtcaggtg cagttttacg gcctgtccga 1920
gaacgatgag tggacccagg accgggccaa gcctgtgaca cagatcgtgt ctgccgaggc 1980
atggggaaga gcagactgtg gcttcacctc tgagagctac cagcagggcg tgctgagcgc 2040
caccatcctg tatgagatcc tgctgggcaa ggccacactg tacgccgtcc tggtctccgc 2100
tctggtgctg atggcaatgg tcaaaagaaa agatagtcgg ggacgggcca agagatctgg 2160
cagcggcgag ggcagaggca gcctgctgac ctgcggcgac gtggaggaga accccggccc 2220
catggagaag aatcccctgg ctgcccccct gctgatcctg tggtttcacc tggactgcgt 2280
gtcctctatc ctgaatgtgg aacagagccc acagagcctg cacgtgcagg agggcgactc 2340
caccaacttc acatgctctt ttcctagctc caacttctac gccctgcact ggtacagaaa 2400
ggagaccgca aagtccccag aggccctgtt cgtgatgaca ctgaacggcg atgagaagaa 2460
gaagggccgc atcagcgcca ccctgaatac aaaggagggc tactcctatc tgtacatcaa 2520
gggctcccag cctgaggact ctgccaccta tctgtgcgcc ctgtacaaca ataacgatat 2580
gcggtttggc gccggcacca gactgacagt gaagccaaac atccagaatc cagaccccgc 2640
cgtgtatcag ctgcgggaca gcaagtctag cgataagagc gtgtgcctgt tcaccgactt 2700
tgattctcag acaaacgtga gccagtccaa ggacagcgac gtgtacatca ccgacaagac 2760
agtgctggat atgagaagca tggacttcaa gtctaacagc gccgtggcct ggtccaataa 2820
gtctgatttc gcctgcgcca atgcctttaa taactccatc atccccgagg ataccttctt 2880
tccttctcca gagtcctctt gtgacgtgaa gctggtggag aagtctttcg agaccgatac 2940
aaacctgaat tttcagaacc tgagcgtgat cggcttcagg atcctgctgc tgaaggtggc 3000
cggctttaat ctgctgatga ccctgaggct gtggagctcc tgaaccggtc cggagcatct 3060
taccgccatt tatacccata tttgttctgt ttttcttgat ttgggtatac atttaaatgt 3120
taataaaaca aaatggtggg gcaatcattt acattttttg ggatatgtaa ttactagttc 3180
aggtgtattg ccacaagaca aacttgttaa gaaactttcc cgttatttac gctctgttcc 3240
tgttaatcaa cctctggatt acaaaatttg tgaaagattg actgatattc ttaactttgt 3300
tgctcctttt acgctgtgtg gatttgctgc tttattgcct ctgtatcttg ctattgcttc 3360
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gttgtggccc gttgtccgtc aacgtggcgt ggtgtgctct gtgtttgctg acgcaacccc 3480
cactggctgg ggcattgcca ccacctgtca actcctttct gggactttcg ctttccccct 3540
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gttgctgggc actgataatt ccgtggtgtt gtc 3633
<210> 290
<211> 881
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> WT-SPa/CD8a-Ig like domain 1(co)/CD8astalk(co)/CD4
TM+IC/TCRba/WPREmut2 amino acid sequence
<400> 290
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
100 105 110
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115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
130 135 140
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
145 150 155 160
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Met Ala Leu Ile Val Leu Gly Gly Val Ala
180 185 190
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195 200 205
Arg His Arg Arg Arg Gln Ala Glu Arg Met Ser Gln Ile Lys Arg Leu
210 215 220
Leu Ser Glu Lys Lys Thr Cys Gln Cys Pro His Arg Phe Gln Lys Thr
225 230 235 240
Cys Ser Pro Ile Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe
245 250 255
Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met
260 265 270
Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala Lys
275 280 285
His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu
290 295 300
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305 310 315 320
Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu Leu
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
385 390 395 400
Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val
405 410 415
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420 425 430
Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
435 440 445
Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln
450 455 460
Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser
465 470 475 480
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
485 490 495
Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
500 505 510
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515 520 525
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly
530 535 540
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
545 550 555 560
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
565 570 575
Arg Lys Asp Ser Arg Gly Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Glu Gly
580 585 590
Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
595 600 605
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610 615 620
Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser
625 630 635 640
Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro
645 650 655
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660 665 670
Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys
675 680 685
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690 695 700
Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys
705 710 715 720
Ala Leu Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu
725 730 735
Thr Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
740 745 750
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
755 760 765
Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
770 775 780
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
785 790 795 800
Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
805 810 815
Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu
820 825 830
Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr
835 840 845
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu
850 855 860
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
865 870 875 880
Ser
<210> 291
<211> 4419
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PTE.CD8ab.TCR.WPREmut2 construct nucleotide sequence
<400> 291
tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 60
ggaaaataca taactgagaa tagagaagtt cagatcaagg ttaggaacag agagacagca 120
gaatatgggc caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga 180
acagatggtc cccagatgcg gtcccgccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt 240
ccagggtgcc ccaaggacct gaaaatgacc ctgtgcctta tttgaactaa ccaatcagtt 300
cgcttctcgc ttctgttcgc gcgcttctgc tccccgagct caataaaaga gcccacaacc 360
cctcactcag cggccgcccc gggtcgacgc taccaccatg cgcccgagac tgtggcttct 420
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catcaaagtg cagaccaaca agatggtcat gctgtcctgc gaggccaaga tttccctctc 540
caacatgcgg atctattggt tgcggcagag acaggcgcct tcctcggact cccaccatga 600
gttcttggcc ctgtgggact ccgccaaggg aactattcac ggcgaagaag tggaacagga 660
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caccaccacc tcgcaaaagc tgctgaaccc ctggatcctg aaaacccggg ccaagagatc 1140
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tggccccatg gcgcttcccg tgaccgcact cctgttgccc cttgccctgc tgttgcacgc 1260
cgcacgacct tcccaattcc gggtgtcccc tctggatcgc acctggaacc tcggggaaac 1320
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ccagccgaga ggagctgccg cctcacccac cttcctcctg tacttgagcc agaacaagcc 1440
gaaggccgct gagggtctgg acacccagcg cttctcgggc aaacggctgg gagacacttt 1500
tgtgctgact ctctccgact tccggcggga gaacgagggc tactacttct gctctgcgct 1560
ctccaattca atcatgtact tctcacactt cgtgccggtg ttcctgcctg ccaagcccac 1620
cactactccg gcacccagac ctccaactcc cgctcccacc atcgcgtccc aacccctttc 1680
gctgcgccct gaagcgtgtc ggcctgctgc tggaggagcc gtgcataccc gcggtctgga 1740
cttcgcgtgc gacatctaca tttgggcccc tttggctggc acctgtggag tgctgctcct 1800
gtcccttgtg atcaccctgt actgcaacca ccggaatagg cggagagtct gcaagtgtcc 1860
gcggcctgtc gtgaagtcag gagataagcc gagcctgtcc gcacgctacg tgcgggccaa 1920
gagatctggc agcggcgagg gcagaggcag cctgctgacc tgcggcgacg tggaggagaa 1980
ccccggcccc atggactctt ggaccttctg ctgcgtgagc ctgtgcatcc tggtggccaa 2040
gcacacagac gccggcgtga tccagtcccc taggcacgag gtgaccgaga tgggccagga 2100
ggtgacactg cgctgtaagc caatctctgg ccacaacagc ctgttttggt atagggagac 2160
catgatgcgc ggcctggagc tgctgatcta cttcaataac aatgtgccca tcgacgattc 2220
cggcatgcct gaggatcggt tttctgccaa gatgcccaat gccagcttct ccacactgaa 2280
gatccagcct agcgagccaa gagactccgc cgtgtatttt tgcgcctcta gcccaggcag 2340
caccgataca cagtacttcg gaccaggaac caggctgaca gtgctggagg acctgaagaa 2400
cgtgttcccc cctgaggtgg ccgtgtttga gccctctgag gccgagatca gccacaccca 2460
gaaggccacc ctggtgtgcc tggcaaccgg cttctatcct gatcacgtgg agctgtcctg 2520
gtgggtgaac ggcaaggagg tgcacagcgg cgtgtccaca gacccacagc ccctgaagga 2580
gcagccagcc ctgaatgata gccggtattg cctgtcctct cggctgagag tgtccgccac 2640
cttttggcag aacccccgga atcacttcag atgtcaggtg cagttttacg gcctgtccga 2700
gaacgatgag tggacccagg accgggccaa gcctgtgaca cagatcgtgt ctgccgaggc 2760
atggggaaga gcagactgtg gcttcacctc tgagagctac cagcagggcg tgctgagcgc 2820
caccatcctg tatgagatcc tgctgggcaa ggccacactg tacgccgtcc tggtctccgc 2880
tctggtgctg atggcaatgg tcaaaagaaa agatagtcgg ggacgggcca agagatctgg 2940
cagcggccag tgcaccaact acgccctgct gaagctggcc ggcgacgtgg agagcaaccc 3000
cggccccatg gagaagaatc ccctggctgc ccccctgctg atcctgtggt ttcacctgga 3060
ctgcgtgtcc tctatcctga atgtggaaca gagcccacag agcctgcacg tgcaggaggg 3120
cgactccacc aacttcacat gctcttttcc tagctccaac ttctacgccc tgcactggta 3180
cagaaaggag accgcaaagt ccccagaggc cctgttcgtg atgacactga acggcgatga 3240
gaagaagaag ggccgcatca gcgccaccct gaatacaaag gagggctact cctatctgta 3300
catcaagggc tcccagcctg aggactctgc cacctatctg tgcgccctgt acaacaataa 3360
cgatatgcgg tttggcgccg gcaccagact gacagtgaag ccaaacatcc agaatccaga 3420
ccccgccgtg tatcagctgc gggacagcaa gtctagcgat aagagcgtgt gcctgttcac 3480
cgactttgat tctcagacaa acgtgagcca gtccaaggac agcgacgtgt acatcaccga 3540
caagacagtg ctggatatga gaagcatgga cttcaagtct aacagcgccg tggcctggtc 3600
caataagtct gatttcgcct gcgccaatgc ctttaataac tccatcatcc ccgaggatac 3660
cttctttcct tctccagagt cctcttgtga cgtgaagctg gtggagaagt ctttcgagac 3720
cgatacaaac ctgaattttc agaacctgag cgtgatcggc ttcaggatcc tgctgctgaa 3780
ggtggccggc tttaatctgc tgatgaccct gaggctgtgg agctcctgaa ccggtccgga 3840
gcatcttacc gccatttata cccatatttg ttctgttttt cttgatttgg gtatacattt 3900
aaatgttaat aaaacaaaat ggtggggcaa tcatttacat tttttgggat atgtaattac 3960
tagttcaggt gtattgccac aagacaaact tgttaagaaa ctttcccgtt atttacgctc 4020
tgttcctgtt aatcaacctc tggattacaa aatttgtgaa agattgactg atattcttaa 4080
ctttgttgct ccttttacgc tgtgtggatt tgctgcttta ttgcctctgt atcttgctat 4140
tgcttcccgt acggctttcg ttttctcctc cttgtataaa tcctggttgc tgtctctttt 4200
tgaggagttg tggcccgttg tccgtcaacg tggcgtggtg tgctctgtgt ttgctgacgc 4260
aacccccact ggctggggca ttgccaccac ctgtcaactc ctttctggga ctttcgcttt 4320
ccccctcccg atcgccacgg cagaactcat cgccgcctgc cttgcccgct gctggacagg 4380
ggctaggttg ctgggcactg ataattccgt ggtgttgtc 4419
<210> 292
<211> 1143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PTE.CD8ab.TCR.WPREmut2 amino acid sequence
<400> 292
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Pro
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Leu Lys Thr Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser
245 250 255
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp Thr Phe
355 360 365
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435 440 445
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450 455 460
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn
465 470 475 480
Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser Gly Asp
485 490 495
Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser
500 505 510
Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn
515 520 525
Pro Gly Pro Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile
530 535 540
Leu Val Ala Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His
545 550 555 560
Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile
565 570 575
Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Met Met Arg Gly
580 585 590
Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser
595 600 605
Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe
610 615 620
Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr
625 630 635 640
Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro
645 650 655
Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro
660 665 670
Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln
675 680 685
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690 695 700
Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser
705 710 715 720
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725 730 735
Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn
740 745 750
Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu
755 760 765
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770 775 780
Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser
785 790 795 800
Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu
805 810 815
Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met
820 825 830
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Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln
1025 1030 1035
Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp
1040 1045 1050
Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser
1055 1060 1065
Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile
1070 1075 1080
Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
1085 1090 1095
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn
1100 1105 1110
Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys
1115 1120 1125
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
1130 1135 1140
<210> 293
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide
<400> 293
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val
20
<210> 294
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide
<400> 294
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 295
<211> 3631
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8a.TCR.WPRE construct nucleotide sequence
<400> 295
tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 60
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aaagatagtc ggggacgggc caagagatct ggcagcggcg agggcagagg cagcctgctg 2160
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ttcgtgatga cactgaacgg cgatgagaag aagaagggcc gcatcagcgc caccctgaat 2460
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tatctgtgcg ccctgtacaa caataacgat atgcggtttg gcgccggcac cagactgaca 2580
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tggtgttgtc ggggaagctg acgtcctttc catggctgct cgcctgtgtt gccacctgga 3480
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<210> 296
<211> 872
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
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Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val Arg Ala Lys Arg Ser
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Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
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260 265 270
Leu Cys Ile Leu Val Ala Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser
275 280 285
Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys
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Met Arg Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile
325 330 335
Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn
340 345 350
Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser
355 360 365
Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr
370 375 380
Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val
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Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser
405 410 415
His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro
420 425 430
Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser
435 440 445
Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn
450 455 460
Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe
465 470 475 480
Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly
485 490 495
Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr
500 505 510
Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr
515 520 525
Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu
530 535 540
Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu
545 550 555 560
Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Arg Ala Lys
565 570 575
Arg Ser Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp
580 585 590
Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro
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Leu Leu Ile Leu Trp Phe His Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn
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Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn
675 680 685
Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu
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Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg
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Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser
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Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp
805 810 815
Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu
820 825 830
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val
835 840 845
Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu
850 855 860
Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
865 870
<210> 297
<211> 4419
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8ba.TCR.WPRE nucleotide sequence
<400> 297
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catgatgcgc ggcctggagc tgctgatcta cttcaataac aatgtgccca tcgacgattc 2220
cggcatgcct gaggatcggt tttctgccaa gatgcccaat gccagcttct ccacactgaa 2280
gatccagcct agcgagccaa gagactccgc cgtgtatttt tgcgcctcta gcccaggcag 2340
caccgataca cagtacttcg gaccaggaac caggctgaca gtgctggagg acctgaagaa 2400
cgtgttcccc cctgaggtgg ccgtgtttga gccctctgag gccgagatca gccacaccca 2460
gaaggccacc ctggtgtgcc tggcaaccgg cttctatcct gatcacgtgg agctgtcctg 2520
gtgggtgaac ggcaaggagg tgcacagcgg cgtgtccaca gacccacagc ccctgaagga 2580
gcagccagcc ctgaatgata gccggtattg cctgtcctct cggctgagag tgtccgccac 2640
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cagcggccag tgcaccaact acgccctgct gaagctggcc ggcgacgtgg agagcaaccc 3000
cggccccatg gagaagaatc ccctggctgc ccccctgctg atcctgtggt ttcacctgga 3060
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cgactccacc aacttcacat gctcttttcc tagctccaac ttctacgccc tgcactggta 3180
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gaagaagaag ggccgcatca gcgccaccct gaatacaaag gagggctact cctatctgta 3300
catcaagggc tcccagcctg aggactctgc cacctatctg tgcgccctgt acaacaataa 3360
cgatatgcgg tttggcgccg gcaccagact gacagtgaag ccaaacatcc agaatccaga 3420
ccccgccgtg tatcagctgc gggacagcaa gtctagcgat aagagcgtgt gcctgttcac 3480
cgactttgat tctcagacaa acgtgagcca gtccaaggac agcgacgtgt acatcaccga 3540
caagacagtg ctggatatga gaagcatgga cttcaagtct aacagcgccg tggcctggtc 3600
caataagtct gatttcgcct gcgccaatgc ctttaataac tccatcatcc ccgaggatac 3660
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aaatgttaat aaaacaaaat ggtggggcaa tcatttacat tttttgggat atgtaattac 3960
tagttcaggt gtattgccac aagacaaact tgttaagaaa ctttcccgtt atttacgctc 4020
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ctttgttgct ccttttacgc tgtgtggatt tgctgcttta ttgcctctgt atcttgctat 4140
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8ba.TCR.WPRE amino acid sequence
<400> 298
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
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20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Pro
195 200 205
Gln Gly Glu Gly Ile Ser Gly Thr Phe Val Pro Gln Cys Leu His Gly
210 215 220
Tyr Tyr Ser Asn Thr Thr Thr Ser Gln Lys Leu Leu Asn Pro Trp Ile
225 230 235 240
Leu Lys Thr Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser
245 250 255
Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala
260 265 270
Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala
275 280 285
Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr Trp Asn
290 295 300
Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser Asn Pro
305 310 315 320
Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala Ala Ser
325 330 335
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340 345 350
Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp Thr Phe
355 360 365
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370 375 380
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485 490 495
Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser
500 505 510
Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn
515 520 525
Pro Gly Pro Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile
530 535 540
Leu Val Ala Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His
545 550 555 560
Glu Val Thr Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile
565 570 575
Ser Gly His Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Met Met Arg Gly
580 585 590
Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser
595 600 605
Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe
610 615 620
Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr
625 630 635 640
Phe Cys Ala Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro
645 650 655
Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro
660 665 670
Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln
675 680 685
Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val
690 695 700
Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser
705 710 715 720
Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg
725 730 735
Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn
740 745 750
Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu
755 760 765
Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val
770 775 780
Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser
785 790 795 800
Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu
805 810 815
Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met
820 825 830
Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Arg Ala Lys Arg Ser Gly
835 840 845
Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val
850 855 860
Glu Ser Asn Pro Gly Pro Met Glu Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu
865 870 875 880
Leu Ile Leu Trp Phe His Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val
885 890 895
Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn
900 905 910
Phe Thr Cys Ser Phe Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr
915 920 925
Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu
930 935 940
Asn Gly Asp Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr
945 950 955 960
Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp
965 970 975
Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe
980 985 990
Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp
995 1000 1005
Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser
1010 1015 1020
Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln
1025 1030 1035
Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp
1040 1045 1050
Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser
1055 1060 1065
Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile
1070 1075 1080
Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
1085 1090 1095
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn
1100 1105 1110
Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys
1115 1120 1125
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
1130 1135 1140
<210> 299
<211> 7751
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR.WPRE nucleotide sequence
<400> 299
aaacgccagc aacgcggcct ttttacggtt cctggccttt tgctggcctt ttgctcacat 60
gttcttgctg cttcgcgatg tacgggccag atatacgcgt tgacattgat tattgactag 120
ttattaatag taatcaatta cggggtcatt agttcatagc ccatatatgg agttccgcgt 180
tacataactt acggtaaatg gcccgcctgg ctgaccgccc aacgaccccc gcccattgac 240
gtcaataatg acgtatgttc ccatagtaac gccaataggg actttccatt gacgtcaatg 300
ggtggagtat ttacggtaaa ctgcccactt ggcagtacat caagtgtatc atatgccaag 360
tacgccccct attgacgtca atgacggtaa atggcccgcc tggcattatg cccagtacat 420
gaccttatgg gactttccta cttggcagta catctacgta ttagtcatcg ctattaccat 480
ggtgatgcgg ttttggcagt acatcaatgg gcgtggatag cggtttgact cacggggatt 540
tccaagtctc caccccattg acgtcaatgg gagtttgttt tggcaccaaa atcaacggga 600
ctttccaaaa tgtcgtaaca actccgcccc attgacgcaa atgggcggta ggcgtgtacg 660
gtgggaggtc tatataagca gagctcgttt agtgaaccgg ggtctctctg gttagaccag 720
atctgagcct gggagctctc tggctaacta gggaacccac tgcttaagcc tcaataaagc 780
ttgccttgag tgcttcaagt agtgtgtgcc cgtctgttgt gtgactctgg taactagaga 840
tccctcagac ccttttagtc agtgtggaaa atctctagca gtggcgcccg aacagggact 900
tgaaagcgaa agggaaacca gaggagctct ctcgacgcag gactcggctt gctgaagcgc 960
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gctagaagga gagagatggg tgcgagagcg tcagtattaa gcgggggaga attagatcgc 1080
gatgggaaaa aattcggtta aggccagggg gaaagaaaaa atataaatta aaacatatag 1140
tatgggcaag cagggagcta gaacgattcg cagttaatcc tggcctgtta gaaacatcag 1200
aaggctgtag acaaatactg ggacagctac aaccatccct tcagacagga tcagaagaac 1260
ttagatcatt atataataca gtagcaaccc tctattgtgt gcatcaaagg atagagataa 1320
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cacagcaaga ggcctctgat cttcagacct ggaggaggag atatgaggga caattggaga 1440
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gcaaagagaa gagtggtgca gagagaaaaa agagcagtgg gaataggagc tttgttcctt 1560
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gccagacaat tattgtctgg tatagtgcag cagcagaaca atttgctgag ggctattgag 1680
gcgcaacagc atctgttgca actcacagtc tggggcatca agcagctcca ggcaagaatc 1740
ctggctgtgg aaagatacct aaaggatcaa cagctcctgg ggatttgggg ttgctctgga 1800
aaactcattt gcaccactgc tgtgccttgg aatgctagtt ggagtaataa atctctggaa 1860
cagatttgga atcacacgac ctggatggag tgggacagag aaattaacaa ttacacaagc 1920
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ttggaattag ataaatgggc aagtttgtgg aattggttta acataacaaa ttggctgtgg 2040
tatataaaat tattcataat gatagtagga ggcttggtag gtttaagaat agtttttgct 2100
gtactttcta tagtgaatag agttaggcag ggatattcac cattatcggt taacttttaa 2160
aagaaaaggg gggattgggg ggtacagtgc aggggaaaga atagtagaca taatagcaac 2220
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tagagaagtt cagatcaagg ttaggaacag agagacagca gaatatgggc caaacaggat 2460
atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga acagatggtc cccagatgcg 2520
gtcccgccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt ccagggtgcc ccaaggacct 2580
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gccaggaggt gacactgcgc tgtaagccaa tctctggcca caacagcctg ttttggtata 2880
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caggcagcac cgatacacag tacttcggac caggaaccag gctgacagtg ctggaggacc 3120
tgaagaacgt gttcccccct gaggtggccg tgtttgagcc ctctgaggcc gagatcagcc 3180
acacccagaa ggccaccctg gtgtgcctgg caaccggctt ctatcctgat cacgtggagc 3240
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ccgccacctt ttggcagaac ccccggaatc acttcagatg tcaggtgcag ttttacggcc 3420
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tctccgctct ggtgctgatg gcaatggtca aaagaaaaga tagtcgggga tctggcagcg 3660
gcgccaccaa tttcagcctg ctgaaacagg ccggcgacgt ggaagagaac cctggcccca 3720
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cctctatcct gaatgtggaa cagagcccac agagcctgca cgtgcaggag ggcgactcca 3840
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agaccgcaaa gtccccagag gccctgttcg tgatgacact gaacggcgat gagaagaaga 3960
agggccgcat cagcgccacc ctgaatacaa aggagggcta ctcctatctg tacatcaagg 4020
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tgctggatat gagaagcatg gacttcaagt ctaacagcgc cgtggcctgg tccaataagt 4320
ctgatttcgc ctgcgccaat gcctttaata actccatcat ccccgaggat accttctttc 4380
cttctccaga gtcctcttgt gacgtgaagc tggtggagaa gtctttcgag accgatacaa 4440
acctgaattt tcagaacctg agcgtgatcg gcttcaggat cctgctgctg aaggtggccg 4500
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tacgcgtaat caacctctgg attacaaaat ttgtgaaaga ttgactggta ttcttaacta 4620
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ttcccgtatg gctttcattt tctcctcctt gtataaatcc tggttgctgt ctctttatga 4740
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ccccactggt tggggcattg ccaccacctg tcagctcctt tccgggactt tcgctttccc 4860
cctccctatt gccacggcgg aactcatcgc cgcctgcctt gcccgctgct ggacaggggc 4920
tcggctgttg ggcactgaca attccgtggt gttgtcgggg aagctgacgt cctttccatg 4980
gctgctcgcc tgtgttgcca cctggattct gcgcgggacg tccttctgct acgtcccttc 5040
ggccctcaat ccagcggacc ttccttcccg cggcctgctg ccggctctgc ggcctcttcc 5100
gcgtcttcgc cttcgccctc agacgagtcg gatctccctt tgggccgcct ccccgcccgt 5160
acgtgtacat tacgcgccta ggatttaaat ccactcctga caactactct ttaatgcacg 5220
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tctcaactcc ggatccgagc tcggtacctt taagaccaat gacttacaag gcagctgtag 5340
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gacaagatct gctttttgct tgtactgggt ctctctggtt agaccagatc tgagcctggg 5460
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gcctcgactg tgccttctag ttgccagcca tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc 5700
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gggcggtttt atggacagca agcgaaccgg aattgccagc tggggcgccc tctggtaagg 5940
ttgggaagcc ctgcaaagta aactggatgg ctttcttgcc gccaaggatc tgatggcgca 6000
ggggatcaag ctctgatcaa gagacaggat gaggatcgtt tcgcatgatt gaacaagatg 6060
gattgcacgc aggttctccg gccgcttggg tggagaggct attcggctat gactgggcac 6120
aacagacaat cggctgctct gatgccgccg tgttccggct gtcagcgcag gggcgcccgg 6180
ttctttttgt caagaccgac ctgtccggtg ccctgaatga actgcaagac gaggcagcgc 6240
ggctatcgtg gctggccacg acgggcgttc cttgcgcagc tgtgctcgac gttgtcactg 6300
aagcgggaag ggactggctg ctattgggcg aagtgccggg gcaggatctc ctgtcatctc 6360
accttgctcc tgccgagaaa gtatccatca tggctgatgc aatgcggcgg ctgcatacgc 6420
ttgatccggc tacctgccca ttcgaccacc aagcgaaaca tcgcatcgag cgagcacgta 6480
ctcggatgga agccggtctt gtcgatcagg atgatctgga cgaagagcat caggggctcg 6540
cgccagccga actgttcgcc aggctcaagg cgagcatgcc cgacggcgag gatctcgtcg 6600
tgacccatgg cgatgcctgc ttgccgaata tcatggtgga aaatggccgc ttttctggat 6660
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gtgatattgc tgaagagctt ggcggcgaat gggctgaccg cttcctcgtg ctttacggta 6780
tcgccgctcc cgattcgcag cgcatcgcct tctatcgcct tcttgacgag ttcttctgaa 6840
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gtcgggtttc gccacctctg acttgagcgt cgatttttgt gatgctcgtc aggggggcgg 7740
agcctatgga a 7751
<210> 300
<211> 607
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR.WPRE amino acid sequence
<400> 300
Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala
1 5 10 15
Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr
20 25 30
Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu
50 55 60
Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro
65 70 75 80
Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu
325 330 335
Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe His Leu Asp
340 345 350
Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu His
355 360 365
Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe Pro Ser Ser
370 375 380
Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala Lys Ser Pro
385 390 395 400
Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys Lys Lys Gly
405 410 415
Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser Tyr Leu Tyr
420 425 430
Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Leu
435 440 445
Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val
450 455 460
Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp
465 470 475 480
Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser
485 490 495
Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp
500 505 510
Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala
515 520 525
Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn
530 535 540
Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser
545 550 555 560
Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu
565 570 575
Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys
580 585 590
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
595 600 605
<210> 301
<211> 3828
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8aNCAM1Fusion.TCR.WPREmut2 nucleotide sequence
<400> 301
tgaaagaccc cacctgtagg tttggcaagc tagcttaagt aacgccattt tgcaaggcat 60
ggaaaataca taactgagaa tagagaagtt cagatcaagg ttaggaacag agagacagca 120
gaatatgggc caaacaggat atctgtggta agcagttcct gccccggctc agggccaaga 180
acagatggtc cccagatgcg gtcccgccct cagcagtttc tagagaacca tcagatgttt 240
ccagggtgcc ccaaggacct gaaaatgacc ctgtgcctta tttgaactaa ccaatcagtt 300
cgcttctcgc ttctgttcgc gcgcttctgc tccccgagct caataaaaga gcccacaacc 360
cctcactcag cggccgcccc gggtcgacgc taccaccatg gcgcttcccg tgaccgcact 420
cctgttgccc cttgccctgc tgttgcacgc cgcacgacct tcccaattcc gggtgtcccc 480
tctggatcgc acctggaacc tcggggaaac ggtggagctc aagtgtcaag tcctcctgtc 540
gaacccgacc agcggatgca gctggctgtt ccagccgaga ggagctgccg cctcacccac 600
cttcctcctg tacttgagcc agaacaagcc gaaggccgct gagggtctgg acacccagcg 660
cttctcgggc aaacggctgg gagacacttt tgtgctgact ctctccgact tccggcggga 720
gaacgagggc tactacttct gctctgcgct ctccaattca atcatgtact tctcacactt 780
cgtgccggtg ttcctgcctg ccagcgtggt ggacttcctc cccactaccg cccaacccac 840
taagaagtca accctgaaga agcgggtttg cagactccca cggccggaaa cgcagaaggg 900
tccgctgtgt tccccggcca tcgtgggcat cctgatcgtg atcttcgtgc tgctgctggt 960
ggtggtggac atcacctgct acttcctgaa caagtgcggc ctgttcatgt gcatcgccgt 1020
gaacctgtgc ggcaaggccg gccccggcgc caagggcaag gacatggagg agggcaaggc 1080
cgccttcagc aaggacgaga gcaaggagcc catcgtggag gtgaggaccg aggaggagag 1140
gacccccaac cacgacggcg gcaagcacac cgagcccaac gagaccaccc ccctgaccga 1200
gcccgagaag ggccccgtgg aggccaagcc cgagtgccag gagaccgaga ccaagcccgc 1260
ccccgccgag gtgaagaccg tgcccaacga cgccacccag accaaggaga acgagagcaa 1320
ggcccgggcc aagagatctg gcagcggcgc caccaatttc agcctgctga aacaggccgg 1380
cgacgtggaa gagaaccctg gccccatgga ctcttggacc ttctgctgcg tgagcctgtg 1440
catcctggtg gccaagcaca cagacgccgg cgtgatccag tcccctaggc acgaggtgac 1500
cgagatgggc caggaggtga cactgcgctg taagccaatc tctggccaca acagcctgtt 1560
ttggtatagg gagaccatga tgcgcggcct ggagctgctg atctacttca ataacaatgt 1620
gcccatcgac gattccggca tgcctgagga tcggttttct gccaagatgc ccaatgccag 1680
cttctccaca ctgaagatcc agcctagcga gccaagagac tccgccgtgt atttttgcgc 1740
ctctagccca ggcagcaccg atacacagta cttcggacca ggaaccaggc tgacagtgct 1800
ggaggacctg aagaacgtgt tcccccctga ggtggccgtg tttgagccct ctgaggccga 1860
gatcagccac acccagaagg ccaccctggt gtgcctggca accggcttct atcctgatca 1920
cgtggagctg tcctggtggg tgaacggcaa ggaggtgcac agcggcgtgt ccacagaccc 1980
acagcccctg aaggagcagc cagccctgaa tgatagccgg tattgcctgt cctctcggct 2040
gagagtgtcc gccacctttt ggcagaaccc ccggaatcac ttcagatgtc aggtgcagtt 2100
ttacggcctg tccgagaacg atgagtggac ccaggaccgg gccaagcctg tgacacagat 2160
cgtgtctgcc gaggcatggg gaagagcaga ctgtggcttc acctctgaga gctaccagca 2220
gggcgtgctg agcgccacca tcctgtatga gatcctgctg ggcaaggcca cactgtacgc 2280
cgtcctggtc tccgctctgg tgctgatggc aatggtcaaa agaaaagata gtcggggacg 2340
ggccaagaga tctggcagcg gcgagggcag aggcagcctg ctgacctgcg gcgacgtgga 2400
ggagaacccc ggccccatgg agaagaatcc cctggctgcc cccctgctga tcctgtggtt 2460
tcacctggac tgcgtgtcct ctatcctgaa tgtggaacag agcccacaga gcctgcacgt 2520
gcaggagggc gactccacca acttcacatg ctcttttcct agctccaact tctacgccct 2580
gcactggtac agaaaggaga ccgcaaagtc cccagaggcc ctgttcgtga tgacactgaa 2640
cggcgatgag aagaagaagg gccgcatcag cgccaccctg aatacaaagg agggctactc 2700
ctatctgtac atcaagggct cccagcctga ggactctgcc acctatctgt gcgccctgta 2760
caacaataac gatatgcggt ttggcgccgg caccagactg acagtgaagc caaacatcca 2820
gaatccagac cccgccgtgt atcagctgcg ggacagcaag tctagcgata agagcgtgtg 2880
cctgttcacc gactttgatt ctcagacaaa cgtgagccag tccaaggaca gcgacgtgta 2940
catcaccgac aagacagtgc tggatatgag aagcatggac ttcaagtcta acagcgccgt 3000
ggcctggtcc aataagtctg atttcgcctg cgccaatgcc tttaataact ccatcatccc 3060
cgaggatacc ttctttcctt ctccagagtc ctcttgtgac gtgaagctgg tggagaagtc 3120
tttcgagacc gatacaaacc tgaattttca gaacctgagc gtgatcggct tcaggatcct 3180
gctgctgaag gtggccggct ttaatctgct gatgaccctg aggctgtgga gctcctgaac 3240
cggtccggag catcttaccg ccatttatac ccatatttgt tctgtttttc ttgatttggg 3300
tatacattta aatgttaata aaacaaaatg gtggggcaat catttacatt ttttgggata 3360
tgtaattact agttcaggtg tattgccaca agacaaactt gttaagaaac tttcccgtta 3420
tttacgctct gttcctgtta atcaacctct ggattacaaa atttgtgaaa gattgactga 3480
tattcttaac tttgttgctc cttttacgct gtgtggattt gctgctttat tgcctctgta 3540
tcttgctatt gcttcccgta cggctttcgt tttctcctcc ttgtataaat cctggttgct 3600
gtctcttttt gaggagttgt ggcccgttgt ccgtcaacgt ggcgtggtgt gctctgtgtt 3660
tgctgacgca acccccactg gctggggcat tgccaccacc tgtcaactcc tttctgggac 3720
tttcgctttc cccctcccga tcgccacggc agaactcatc gccgcctgcc ttgcccgctg 3780
ctggacaggg gctaggttgc tgggcactga taattccgtg gtgttgtc 3828
<210> 302
<211> 946
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8aNCAM1Fusion.TCR.WPREmut2 amino acid sequence
<400> 302
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr
130 135 140
Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu
145 150 155 160
Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ala Ile Val
165 170 175
Gly Ile Leu Ile Val Ile Phe Val Leu Leu Leu Val Val Val Asp Ile
180 185 190
Thr Cys Tyr Phe Leu Asn Lys Cys Gly Leu Phe Met Cys Ile Ala Val
195 200 205
Asn Leu Cys Gly Lys Ala Gly Pro Gly Ala Lys Gly Lys Asp Met Glu
210 215 220
Glu Gly Lys Ala Ala Phe Ser Lys Asp Glu Ser Lys Glu Pro Ile Val
225 230 235 240
Glu Val Arg Thr Glu Glu Glu Arg Thr Pro Asn His Asp Gly Gly Lys
245 250 255
His Thr Glu Pro Asn Glu Thr Thr Pro Leu Thr Glu Pro Glu Lys Gly
260 265 270
Pro Val Glu Ala Lys Pro Glu Cys Gln Glu Thr Glu Thr Lys Pro Ala
275 280 285
Pro Ala Glu Val Lys Thr Val Pro Asn Asp Ala Thr Gln Thr Lys Glu
290 295 300
Asn Glu Ser Lys Ala Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn
305 310 315 320
Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
325 330 335
Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala
340 345 350
Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr
355 360 365
Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His
370 375 380
Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu
385 390 395 400
Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro
405 410 415
Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu
420 425 430
Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala
435 440 445
Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
450 455 460
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
465 470 475 480
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
485 490 495
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
500 505 510
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
515 520 525
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
530 535 540
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
545 550 555 560
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
565 570 575
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
580 585 590
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
595 600 605
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
610 615 620
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
625 630 635 640
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Glu
645 650 655
Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly
660 665 670
Pro Met Glu Lys Asn Pro Leu Ala Ala Pro Leu Leu Ile Leu Trp Phe
675 680 685
His Leu Asp Cys Val Ser Ser Ile Leu Asn Val Glu Gln Ser Pro Gln
690 695 700
Ser Leu His Val Gln Glu Gly Asp Ser Thr Asn Phe Thr Cys Ser Phe
705 710 715 720
Pro Ser Ser Asn Phe Tyr Ala Leu His Trp Tyr Arg Lys Glu Thr Ala
725 730 735
Lys Ser Pro Glu Ala Leu Phe Val Met Thr Leu Asn Gly Asp Glu Lys
740 745 750
Lys Lys Gly Arg Ile Ser Ala Thr Leu Asn Thr Lys Glu Gly Tyr Ser
755 760 765
Tyr Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu
770 775 780
Cys Ala Leu Tyr Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg
785 790 795 800
Leu Thr Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
805 810 815
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
820 825 830
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
835 840 845
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
850 855 860
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
865 870 875 880
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
885 890 895
Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
900 905 910
Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu
915 920 925
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
930 935 940
Ser Ser
945
<210> 303
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R11P3D3KE beta chain
<400> 303
Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala
1 5 10 15
Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr
20 25 30
Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Glu Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu
50 55 60
Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro
65 70 75 80
Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Pro Gly Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 304
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R39P1C12 alpha chain
<400> 304
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ile Asp Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu
115 120 125
Ser Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
145 150 155 160
Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
165 170 175
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
180 185 190
Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
195 200 205
Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu
210 215 220
Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
Claims (53)
- (a) α 단리된 쇄 및 β 쇄를 포함하는 T-세포 수용체(TCR), 및 α 쇄 및 β 쇄를 포함하는 CD8 폴리펩타이드, 또는 (b) α 쇄 및 β 쇄를 포함하는 TCR, 및 β 쇄가 없고 α 쇄를 포함하는 CD8 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산으로서, 상기 TCR α 쇄 및 상기 TCR β 쇄는 서열번호 15 및 16, 17 및 18, 19 및 20, 21 및 22, 23 및 24, 25 및 26, 27 및 28, 29 및 30, 31 및 32, 33 및 34, 35 및 36, 37 및 38, 39 및 40, 41 및 42, 43 및 44, 45 및 46, 47 및 48, 49 및 50, 51 및 52, 53 및 54, 55 및 56, 57 및 58, 59 및 60, 61 및 62, 63 및 64, 65 및 66, 67 및 68, 69 및 70, 71 및 303, 304 및 74, 75 및 76, 77 및 78, 79 및 80, 81 및 82, 83 및 84, 85 및 86, 87 및 88, 89 및 90, 및 91 및 92로부터 선택되고, 상기 CD8 α 쇄는 서열번호 7, 258, 259, 262 또는 이의 변이체이고, 상기 CD8 β 쇄는 서열번호 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14인, 단리된 핵산.
- 제1항에 있어서, 상기 TCR α 쇄 및 상기 TCR β 쇄가 서열번호 15 및 16, 57 및 58, 59 및 60, 61 및 62, 63 및 64, 65 및 66, 67 및 68, 69 및 70, 및 71 및 303으로부터 선택되는, 단리된 핵산.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 핵산 서열이 서열번호 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 295, 297, 299 또는 301의 핵산 서열과 적어도 80% 동일한 핵산을 포함하는, 단리된 핵산.
- 제3항에 있어서, 상기 핵산 서열이 서열번호 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 295, 297, 299 또는 301의 핵산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한, 단리된 핵산.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산이 서열번호 267의 핵산 서열을 포함하는, 단리된 핵산.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산이 서열번호 279의 핵산 서열을 포함하는, 단리된 핵산.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 핵산에 의해 인코딩되는 단리된 폴리펩타이드.
- 서열번호 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 296, 298, 300 또는 302의 아미노산 서열과 적어도 약 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩타이드.
- 제8항에 있어서, 상기 아미노산 서열이 서열번호 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 296, 298, 300 또는 302의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한, 단리된 폴리펩타이드.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산이 서열번호 268의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산이 서열번호 280의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 핵산을 포함하는 벡터.
- 제12항에 있어서, 상기 벡터가 2A 펩타이드를 인코딩하는 핵산, 또는 상기 CD8 α 쇄를 인코딩하는 핵산과 상기 CD8 β 쇄를 인코딩하는 핵산 사이에 위치한 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 추가로 포함하는, 벡터.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 벡터가 2A 펩타이드를 인코딩하는 핵산, 또는 상기 TCR α 쇄를 인코딩하는 핵산과 상기 TCR β 쇄를 인코딩하는 핵산 사이에 위치한 IRES를 추가로 포함하는, 벡터.
- 제14항에 있어서, 상기 2A 펩타이드가 P2A(서열번호 93), T2A(서열번호 94), E2A(서열번호 95) 또는 F2A(서열번호 96)인, 벡터.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 우드척(Woodchuck) PRE(WPRE), 우드척 PRE(WPRE) 돌연변이체 1, 우드척 PRE(WPRE) 돌연변이체 2 및 B형 간염 바이러스(HBV) PRE(HPRE)로부터 선택된 전사후 조절 요소(PRE) 서열을 추가로 포함하는, 벡터.
- 제16항에 있어서, 상기 전사후 조절 요소(PRE) 서열이 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하는 우드척 PRE(WPRE) 돌연변이체 1인, 벡터.
- 제16항에 있어서, 상기 전사후 조절 요소(PRE) 서열이 서열번호 257의 아미노산 서열을 포함하는 우드척 PRE(WPRE) 돌연변이체 2인, 벡터.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, 포스포글리세레이트 키나제(PGK) 프로모터, 수초 염기성 단백질(MBP) 프로모터, 신경교 원섬유 산성 단백질(GFAP) 프로모터, 골수증식성 육종 바이러스 인핸서(MNDU3)를 포함하는 변형된 MoMuLV LTR, 유비퀴틴 C 프로모터, EF-1 알파 프로모터, 및 뮤린 줄기 세포 바이러스(MSCV) 프로모터로부터 선택된 프로모터를 추가로 포함하는, 벡터.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 바이러스 벡터 또는 비-바이러스 벡터인, 벡터.
- 제20항에 있어서, 상기 벡터가 바이러스 벡터인, 벡터.
- 제21항에 있어서, 상기 바이러스 벡터가 아데노바이러스, 폭스바이러스, 알파바이러스, 아레나바이러스, 플라바이러스, 랍도바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 헤르페스바이러스, 파라믹소바이러스, 피코르나바이러스 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 벡터.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 벡터가 천연 고양이 내인성 바이러스(RD114), RD114의 버전(RD114TR), 긴팔원숭이 백혈병 바이러스(GALV), GALV의 버전(GALV-TR), 양쪽성 뮤린 백혈병 바이러스(MLV 4070A), 배큘로바이러스(GP64), 수포성 구내염 바이러스(VSV-G), 가금류 전염병 바이러스(FPV), 에볼라 바이러스(EboV), 개코원숭이 레트로바이러스 외피 당단백질(BaEV) 및 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV)로부터 선택된 바이러스의 외피 단백질로 슈도타입화(pseudotyping)되는, 벡터.
- 제12항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 렌티바이러스 벡터인, 벡터.
- 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함하는, 벡터.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 핵산으로 형질도입된 단리된 T 세포.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드를 발현하도록 형질도입된 단리된 T 세포.
- 제12항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 벡터로 형질도입된 단리된 T 세포.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포가 αβ T 세포, γδ T 세포 및/또는 자연 살해 T 세포인, 세포.
- 제29항에 있어서, 상기 αβ T 세포가 CD4+ T 세포인, 세포.
- 제29항에 있어서, 상기 αβ T 세포가 CD8+ T 세포인, 세포.
- 제29항에 있어서, 상기 γδ T 세포가 Vγ9Vδ2+ T 세포인, 세포.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드를 발현하는 γδ T 세포.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드를 발현하는 αβ T 세포.
- 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 T 세포를 포함하는 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 조성물이 약학적 조성물인, 조성물.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 조성물이 애쥬번트(adjuvant), 부형제, 담체, 희석제, 완충제, 안정화제 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 조성물.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 조성물이 애쥬번트를 추가로 포함하는, 조성물.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 애쥬번트가 항-CD40 항체, 이미퀴모드, 레시퀴모드, GM-CSF, 사이클로포스파미드, 수니티닙, 베바시주맙, 아테졸리주맙, 인터페론-알파, 인터페론-베타, CpG 올리고뉴클레오타이드 및 유도체, 폴리(I:C) 및 유도체, RNA, 실데나필, 폴리(락타이드 코-글리콜라이드)(PLG)를 갖는 미립자 제형, 비로솜, 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-7(IL-7), 인터루킨-12(IL-12), 인터루킨-13(IL-13), 인터루킨-15(IL-15), 인터루킨-21(IL-21), 인터루킨-23(IL-23) 또는 이들의 조합인, 조성물.
- 인간 대상체의 혈액 샘플로부터 T 세포를 단리하는 단계;
상기 단리된 T 세포를 활성화시키는 단계;
활성화된 T 세포를 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 핵산 또는 제12항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 벡터로 형질도입시키는 단계; 및
형질도입된 T 세포를 확장시키는 단계
를 포함하는, 면역요법을 위한 T 세포를 제조하는 방법. - 제40항에 있어서, 상기 혈액 샘플이 말초 혈액 단핵 세포(PMBC)를 포함하는, 방법.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 활성화시키는 단계가 상기 T 세포를 항-CD3 및 항-CD28 항체와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T 세포가 CD4+ T 세포인, 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T 세포가 CD8+ T 세포인, 방법.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 T 세포가 γδ T 세포 또는 αβ T 세포인, 방법.
- 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화시키는 단계 및/또는 확장시키는 단계가 IL-2 및 IL-15의 조합의 존재 하에, 및 선택적으로 졸레드로네이트에 의해 수행되는, 방법.
- 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 암이 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종, 간암, 유방암, 자궁암, 메르켈 세포 암종, 췌장암, 담낭암, 담관암, 결장직장암, 방광암, 신장암, 백혈병, 난소암, 식도암, 뇌암, 위암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 면역 반응을 유발하는 방법으로서, 상기 암이 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종, 간암, 유방암, 자궁암, 메르켈 세포 암종, 췌장암, 담낭암, 담관암, 결장직장암, 방광암, 신장암, 백혈병, 난소암, 식도암, 뇌암, 위암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 T 세포가 표면 상에서 MHC 분자와 복합체로 펩타이드를 제시하는 암 세포를 사멸시키며, 상기 펩타이드는 SLLQHLIGL(서열번호 147)의 아미노산 서열로 이루어진, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산이 서열번호 285 또는 301의 핵산 서열을 포함하는, 단리된 핵산.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산이 서열번호 286 또는 302의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
- 제14항에 있어서, 상기 IRES가 피코르나바이러스로부터의 IRES, 플라비바이러스로부터의 IRES, 페스티바이러스로부터의 IRES, 레트로바이러스로부터의 IRES, 렌티바이러스로부터의 IRES, 곤충 RNA 바이러스로부터의 IRES, 및 세포 mRNA로부터의 IRES로 이루어진 군으로부터 선택되는, 벡터.
- 제40항에 있어서, 상기 형질도입된 T 세포로부터 CD4+CD8+ T 세포를 단리하는 단계, 및 상기 단리된 CD4+CD8+ 형질도입된 T 세포를 확장시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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