JPWO2020113188A5 - - Google Patents
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Description
任意の提供される製造物品の一部において、製造物品は、抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、細胞療法の組成物または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、細胞療法を施与するための説明書とを含み、該説明書が、提供される方法のいずれかによるT細胞組成物を投与する段階を特定する。
[本発明1001]
慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有する対象を処置する方法であって、CD4 + およびCD8 + T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4 + およびCD8 + T細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含み、該用量の操作されたT細胞が、
（i）CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮され；
（ii）規定された比の、CARを発現するCD4+細胞：CARを発現するCD8+細胞を含み、ここで、任意で該比がおよそ1:3～およそ3:1であり；かつ
（iii）2.5×10 7 または約2.5×10 7 個の総CAR発現細胞から1.5×10 8 または約1.5×10 8 個の総CAR発現細胞を含む、
前記方法。
[本発明1002]
慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有する対象を処置する方法であって、CD4 + およびCD8 + T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4 + およびCD8 + T細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含み、該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）およびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、前記方法。
[本発明1003]
BTKiがイブルチニブである、本発明1002の方法。
[本発明1004]
慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有する対象を処置する方法であって、CD4 + およびCD8 + T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4 + およびCD8 + T細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含み、該対象が、イブルチニブおよびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、前記方法。
[本発明1005]
前記用量の操作されたT細胞が、CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮される、本発明1002～1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記用量の操作されたT細胞が、規定された比の、CARを発現するCD4+細胞：CARを発現するCD8+細胞を含み、任意で、該比がおよそ1:3～およそ3:1である、本発明1002～1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
投与が、複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有するかまたは有することが疑われる対象を処置する方法であって、CD4 + およびCD8 + T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4 + およびCD8 + T細胞が、CD19に特異的に結合するCARを含み、該投与が、複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の一方を含む第1の組成物とCD4 + T細胞およびCD8 + T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、前記方法。
[本発明1009]
前記用量の操作されたT細胞が、およそ1:3～およそ3:1である規定された比の、CARを発現するCD4 + 細胞：CARを発現するCD8 + 細胞を含む、本発明1001～1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記用量の操作されたT細胞が、2.5×10 7 または約2.5×10 7 個の総CAR発現細胞から1.5×10 8 または約1.5×10 8 個の総CAR発現細胞を含む、本発明1002～1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記用量の操作されたT細胞が、CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮される、本発明1008～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
初代ヒトCD4+およびCD8+ T細胞が濃縮された前記用量の操作されたT細胞が、70％より多いもしくは約70％より多い、75％より多いもしくは約75％より多い、80％より多いもしくは約80％より多い、85％より多いもしくは約85％より多い、90％より多いもしくは約90％より多い、95％より多いもしくは約95％より多い、または98％より多いもしくは約98％より多いCD4+およびCD8+初代ヒトT細胞を含む、本発明1001～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記用量の操作されたT細胞が、1:1であるかまたはおよそ1:1である規定された比の、CARを発現するCD4 + 細胞：CARを発現するCD8 + 細胞を含む、本発明1001～1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記用量の操作されたT細胞が、2.5×10 7 または約2.5×10 7 個の総CAR発現細胞から1.0×10 8 または約1.0×10 8 個の総CAR発現細胞を含む、本発明1001～1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記用量の操作されたT細胞が、2.5×10 7 または約2.5×10 7 個の総CAR発現細胞を含む、本発明1001～1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記用量の操作されたT細胞が、5×10 7 または約5×10 7 個の総細胞または総CAR発現細胞を含む、本発明1001～1014のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記用量の操作されたT細胞が、1×10 8 または約1×10 8 個の総細胞または総CAR発現細胞を含む、本発明1001～1014のいずれかの方法。
[本発明1018]
CD4 + T細胞によって含まれるCARおよび/またはCD8 + T細胞によって含まれるCARが、同じCARを含み、かつ/またはCD4 + T細胞および/またはCD8 + T細胞が、同じCARを発現するように遺伝子操作されている、本発明1001～1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
第1の組成物がCD8 + T細胞を含み、かつ第2の組成物がCD4+T細胞を含む、本発明1007～1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
第1の組成物の投与の開始が、第2の組成物の投与の開始前に行われる、本発明1019の方法。
[本発明1021]
第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、48時間以下の間隔で行われる、本発明1007～1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、36時間以下の間隔で、24時間以下の間隔で、12時間以下の間隔で、6時間以下の間隔で、4時間以下の間隔で、2時間以下の間隔で、1時間以下の間隔で、または30分以下の間隔で行われる、本発明1007～1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0から約12時間の間隔で、約0から約6時間の間隔で、または約0から2時間の間隔で行われるか；または
第1の組成物の投与の開始および第2の組成物の投与の開始が、約1分から約1時間の間隔でまたは約5分から約30分の間隔で行われる、
本発明1007～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
第1の組成物および第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔を空けて投与される、本発明1007～1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
対象が、CLLを有するか、もしくはCLLを有することが疑われるか；または
対象が、CLLを有するとして特定または選択される、
本発明1001～1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
CLLが再発性または抵抗性のCLLである、本発明1001～1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
対象が、SLLを有するか、もしくはSLLを有することが疑われるか；または
対象が、SLLを有するとして特定または選択される、
本発明1001～1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
SLLが再発性または抵抗性のSLLである、本発明1001～1024および1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記用量の操作されたT細胞の投与前に、対象が、CARを発現する別用量の細胞またはリンパ球枯渇療法以外の、CLLまたはSLLに対する1つもしくは複数の以前の療法で処置されている、本発明1001～1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
1つもしくは複数の以前の療法が、少なくとも2つの以前の療法、任意で、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたはそれを上回る以前の療法を含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記用量の操作されたT細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、CLLまたはSLLに対する1つもしくは複数の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、本発明1001～1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記用量の操作されたT細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、本発明1001～1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記用量の操作されたT細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、3つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、本発明1001～1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
1つまたは複数の以前の療法が、キナーゼ阻害剤、任意でブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤、任意でイブルチニブ；ベネトクラクス；フルダラビンおよびリツキシマブを含む組み合わせ療法；放射線療法；ならびに造血幹細胞移植（HSCT）から選択される、本発明1001～1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
1つまたは複数の以前の療法が、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤および/またはベネトクラクスを含む、本発明1001～1035のいずれかの方法。
[本発明1036]
1つもしくは複数の以前の療法がイブルチニブおよび/またはベネトクラクスを含む、本発明1001～1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
1つもしくは複数の以前の療法がイブルチニブおよびベネトクラクスを含む、本発明1001～1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤および/またはベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、本発明1001～1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
対象が、イブルチニブおよびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらに対して抵抗性となっている、それらによる処置に失敗した、および/またはそれらに対して不耐容である、本発明1001～1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記用量の細胞の投与時にまたはその前に、
対象が、
任意で、複雑核型（complex karyotype）または細胞遺伝学的異常、del 17p、未変異のIGVH遺伝子、およびTP53変異の中から選択される、任意で高リスクCLLまたはSLLに関連する1つまたは複数の細胞遺伝学的異常
を有するとして特定されるかまたは特定されている；かつ/または
対象が、高リスクCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されている、
本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記用量の細胞の投与時にまたはその前に、
対象が、
任意で、複雑核型または細胞遺伝学的異常、del 17p、未変異のIGVH遺伝子、およびTP53変異の中から選択される、任意で高リスクCLLに関連する1つまたは複数の細胞遺伝学的異常
を有するとして特定されるかまたは特定されている；かつ/または
対象が、高リスクCLLを有するとして特定されるかまたは特定されている、
本発明1001～1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記用量の細胞の投与時にまたは投与前に、対象が、標準リスクのCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1040のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、3つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記用量の細胞の投与時にまたは投与前に、対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤に対して不耐容であるとして特定されるかまたは特定されておりかつ6ヶ月未満または約6ヶ月未満の期間にわたってBTKの阻害剤を受けている、および/または、BTKの阻害剤による処置に不適格である、本発明1001～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
（i）対象が、高リスクCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されており、かつ前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、BTKの阻害剤以外の1つもしくは複数の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった；または
（ii）対象が、標準リスクのCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されており、かつ前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、BTKの阻害剤以外の2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、
本発明1045の方法。
[本発明1047]
対象が、0または1のECOGステータスを有するとして特定されるかもしくは特定されている；かつ/または
対象が、＞1のECOGステータスを有さない、
本発明1001～1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記用量の操作された細胞の投与時もしくはその直前またはリンパ球枯渇療法の施与時もしくはその直前に、対象がCLLまたはSLLのリヒター形質転換を有さない、本発明1001～1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
対象が成人であり、かつ/あるいは、50、60、もしくは70歳を超えるまたは約50、60、もしくは70歳を超える、本発明1001～1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
操作されたT細胞が、対象から取得した初代T細胞である、本発明1001～1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
操作されたT細胞が対象にとって自己由来である、本発明1001～1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記用量の操作された細胞が生細胞である、本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記用量の操作されたT細胞の投与の前に、リンパ球枯渇療法を対象に施与する段階をさらに含む、本発明1001～1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
対象が、リンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされていることをさらに含む、本発明1001～1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
リンパ球枯渇療法が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含む、本発明1053または本発明1054の方法。
[本発明1056]
リンパ球枯渇療法が、約200～400 mg/m 2 （両端の値を含む）、任意で300または約300 mg/m 2 のシクロホスファミド、および/または約20～40 mg/m 2 、任意で30 mg/m 2 のフルダラビンの、2～4日間、任意で3日間にわたる毎日の投与を含む、本発明1053～1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
リンパ球枯渇療法が、300または約300 mg/m 2 のシクロホスファミドおよび約30 mg/m 2 のフルダラビンの、3日間にわたる毎日の投与を含み、任意で、前記用量の細胞が、リンパ球枯渇療法の少なくとも2～7日後もしくは少なくとも約2～7日後にまたはリンパ球枯渇療法の開始の少なくとも2～7日後もしくは少なくとも約2～7日後に投与される、本発明1053～1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記用量の操作されたT細胞の投与および/またはリンパ球枯渇療法の施与が、外来での送達を介して行われる、本発明1001～1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記用量の操作されたT細胞が非経口的に、任意で静脈内に投与される、本発明1001～1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記方法により処置された複数の対象のうち、処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％における奏効が、客観的奏効率である、本発明1001～1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記方法により処置された複数の対象のうち、処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40 ％、少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％における奏効が、完全寛解（CR）である、本発明1001～1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
増悪までの奏効期間が、3ヶ月超にわたり、または6ヶ月超にわたり持続する、本発明1060または本発明1061の方法。
[本発明1063]
前記方法により処置された複数の対象のうち、50％超、60％超、または70％超が、前記用量の操作されたT細胞の投与後少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、または少なくとも6ヶ月にわたって微小残存病変（MRD）検出不能（undetectable minimal residual disease）であった、本発明1001～1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記方法により処置された複数の対象のうち、10％以下の対象が、グレード2より高いサイトカイン放出症候群（CRS）を示す、本発明1001～1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記方法により処置された複数の対象のうち、10％以下、20％以下、30％以下、または40％以下の対象が、グレード2より高い神経毒性を示す、本発明1001～1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記方法により処置された複数の対象が、
イブルチニブおよびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる処置に対して抵抗性となっている、それらによる処置を失敗した、および/またはそれらに不耐容である、複数の対象
を含む、本発明1060～1064のいずれかの方法。
[本発明1067]
TNF-αのレベル、量、または濃度について生物学的試料をアッセイする段階であって、ここで、該生物学的試料が、任意で細胞療法による処置の候補である対象に由来し、細胞療法が、疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、ここで、該生物学的試料が、細胞療法を施与する前に対象から取得され、および/または該生物学的試料が、CARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、段階；および
TNF-αのレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、（1）TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして、対象を特定し；かつ（2）TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を含む、処置の方法。
[本発明1068]
対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定される場合、
（i）任意で低下した用量で、細胞療法を対象に施与する段階であって、任意で、
（a）前記方法が、神経毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に投与する段階をさらに含む、および/または
（b）対象への細胞療法の施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される、
段階；または
（ii）疾患または状態を処置するための細胞療法以外の代替処置を対象に施与する段階
をさらに含む、本発明1067の方法。
[本発明1069]
対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定される場合、
（i）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、対象が、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与されない；および/または
（ii）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに、行われる、
本発明1067の方法。
[本発明1070]
アッセイする段階が、
（a）生物学的試料を、TNF-αを検出できるかまたはTNF-αに特異的である1種または複数種の試薬と接触させる段階であって、任意で1種または複数種の試薬が、TNF-αを特異的に認識する抗体を含む、段階；および
（b）1種または複数種の試薬およびTNF-αを含む複合体の有無を検出する段階
を含む、本発明1067～1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
処置の方法であって、疾患または状態を処置するための細胞療法を対象に施与する段階を含み、細胞療法が、CARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、
（1）対象が、閾値レベルであるかまたはそれを上回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有する場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定され：（i）対象に低下した用量で細胞療法を施与し、（ii）毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象にさらに投与し；および/または（iii）対象への細胞療法の施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される；または
（2）対象が、閾値レベルを下回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有するとして選択または特定される場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定され：（i）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に投与しない；および/または（ii）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに行われ、
対象が細胞療法による処置の候補であり、細胞療法を施与する前に対象から取得した該生物学的試料および/または該生物学的試料がCARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、
前記方法。
[本発明1072]
対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定される場合、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与し、該作用物質が、細胞療法と同時にまたは対象への細胞療法の施与の3日以内に対象に投与される、本発明1068、1070および1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度の中央値または平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内であり、および/あるいは該中央値または平均値より上の標準偏差内であるか、あるいは該レベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値であるかまたはおよそ該中央値もしくは平均値であり、該群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった；
閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度の中央値または平均値より1.25倍または1.25倍超高く、該群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった；
閾値レベルが、細胞療法による処置の候補ではない正常なまたは健常な対象の群より取得した生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度より1.25倍もしくは1.25倍超高い、
本発明1067～1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
（a）疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含む細胞療法の施与を受けている対象からの生物学的試料を、IL-16のレベル、量、または濃度についてアッセイする段階であって、該生物学的試料が、細胞療法の施与の開始後1、2、または3日以内に対象から取得される、段階；および
（b）IL-16のレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、（1）IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し；かつ（2）IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を含む、処置の方法。
[本発明1075]
対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあると特定される場合、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与する、本発明1074の方法。
[本発明1076]
アッセイする段階が、
（a）生物学的試料を、IL-16を検出できるまたはIL-16に特異的である1種または複数種の試薬と接触させる段階であって、任意で、該1種または複数種の試薬が、IL-16を特異的に認識する抗体を含む、段階；および
（b）1種または複数種の試薬およびIL-16を含む複合体の有無を検出する段階
を含む、本発明1074または本発明1075の方法。
[本発明1077]
アッセイする段階の前に、対象に細胞療法を施与する段階をさらに含む、本発明1074～1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定された対象に、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与する段階であって、
該対象が、疾患または状態を処置するための細胞療法の施与を以前に受けたことがあり、
細胞療法の施与の開始の1、2、または3日以内に対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベルまたは量または濃度が閾値レベルを上回る場合、作用物質を投与する時またはその直前に対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして選択または同定される、
段階
を含む、処置の方法。
[本発明1079]
作用物質を投与する段階が、対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時に行われる、本発明1075～1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
対象への細胞療法の施与が外来ベースで行われ、かつ、IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルを上回る場合、前記方法が、患者を病院に1日もしくは複数日入院させる段階を含む、本発明1075～1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
閾値レベルが、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与を含む細胞療法を受けた後1、2または3日以内にある群の対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度の中央値または平均値より上の25％以内であり、および/あるいは該中央値または平均値の上の標準偏差内であるか、あるいは該レベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値であるかまたはおよそ該中央値もしくは平均値であり、該群の対象の各々が、細胞療法の施与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった、本発明1074～1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度の中央値または平均値より1.3倍もしくは1.3倍超高く、該群の対象の各々が、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった、本発明1074～1080のいずれかの方法。
[本発明1083]
閾値レベルが、細胞療法による処置の候補ではない正常なまたは健常な対象の群から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度より1.3倍もしくは1.3倍超高い、本発明1074～1080のいずれかの方法。
[本発明1084]
生物学的試料が、血液、血漿、または血清試料であるか、またはそれらから取得される、本発明1067～1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
アッセイする段階がイムノアッセイを含む、本発明1067～1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
疾患または状態ががんである、本発明1067～1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
疾患または状態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、本発明1067～1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
生物学的試料が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、Lewis Y、L1細胞接着分子、（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、がん胎児性（oncofetal）抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性（carcinoembryonic）抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である抗原を含む、本発明1067～1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
生物学的試料が、CD19である抗原を含む、本発明1067～1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
疾患または状態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、本発明1067～1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
疾患または状態がCLLまたはSLLである、本発明1067～1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
作用物質または他の処置が、抗IL-6 抗体、抗IL-6R抗体、もしくはステロイドであるかまたはそれを含む、本発明1068～1073および1075～1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、もしくはデキサメタゾンであるかまたはそれを含む、本発明1068～1073および1075～1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
CARが、
CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、
膜貫通ドメインと、
任意で4-1BBである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、
任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含み；
CARが、順に、CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、
本発明1001～1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
抗原結合ドメインがscFvである、本発明1094の方法。
[本発明1096]
scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO: 35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO: 36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO: 37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO: 38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO: 39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO: 40）のCDRH3配列を含む；
scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または、前述のいずれかと同じエピトープに結合するかもしくは前述のいずれかと結合に関して競合する；
scFvが、SEQ ID NO:41に示したVHおよびSEQ ID NO: 42に示したVLを含み、任意で、該VHおよびVLはフレキシブルリンカーによって隔てられ、任意で、該フレキシブルリンカーはSEQ ID NO:24に示した配列であるかまたはそれを含む；および/または
scFvが、SEQ ID NO:43に示した配列であるかまたはそれを含む、
本発明1095の方法。
[本発明1097]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインである、本発明1094～1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBのシグナル伝達ドメインである、本発明1094～1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
共刺激ドメインが、SEQ ID NO: 12、または、それに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれを上回る配列同一性を有するそのバリアントを含む、本発明1094～1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
一次シグナル伝達ドメインが、CD3ζシグナル伝達ドメインである、本発明1094～1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
一次シグナル伝達ドメインが、それに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはそれを上回る配列同一性を有するSEQ ID NO: 13または14または15を含む、本発明1094～1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
CARが、膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、本発明1094～1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
スペーサーが、免疫グロブリンヒンジまたはその改変されたバージョン、任意で、IgG4ヒンジまたはその改変されたバージョンの、全てまたはその一部を含むかまたはそれからなるポリペプチドスペーサーである、本発明1102の方法。
[本発明1104]
スペーサーが、約15個以下のアミノ酸であり、かつCD28細胞外領域およびCD8細胞外領域を含まない、本発明1102または本発明1103の方法。
[本発明1105]
スペーサーが、12アミノ酸長または約12アミノ酸長である、本発明1102～1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
スペーサーが、
SEQ ID NO: 1の配列、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34によってコードされる配列、またはそれらに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれを上回る配列同一性を有する前述のもののいずれかのバリアントを有するかもしくはそれからなる；および/または
X 1 がグリシン、システイン、またはアルギニンでありかつX 2 がシステインまたはスレオニンである、式X 1 PPX 2 Pを含むかまたはそれからなる、
本発明1102～1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
対象がヒト対象である、本発明1001～1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、細胞療法の組成物または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、細胞療法を施与するための説明書とを含み、該説明書が、本発明1001～1106のいずれかの方法によるT細胞組成物を投与する段階を特定する、製造物品。
[本発明1001]
慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有する対象を処置する方法であって、CD4 + およびCD8 + T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4 + およびCD8 + T細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含み、該用量の操作されたT細胞が、
（i）CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮され；
（ii）規定された比の、CARを発現するCD4+細胞：CARを発現するCD8+細胞を含み、ここで、任意で該比がおよそ1:3～およそ3:1であり；かつ
（iii）2.5×10 7 または約2.5×10 7 個の総CAR発現細胞から1.5×10 8 または約1.5×10 8 個の総CAR発現細胞を含む、
前記方法。
[本発明1002]
慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有する対象を処置する方法であって、CD4 + およびCD8 + T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4 + およびCD8 + T細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含み、該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）およびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、前記方法。
[本発明1003]
BTKiがイブルチニブである、本発明1002の方法。
[本発明1004]
慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有する対象を処置する方法であって、CD4 + およびCD8 + T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4 + およびCD8 + T細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含み、該対象が、イブルチニブおよびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、前記方法。
[本発明1005]
前記用量の操作されたT細胞が、CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮される、本発明1002～1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記用量の操作されたT細胞が、規定された比の、CARを発現するCD4+細胞：CARを発現するCD8+細胞を含み、任意で、該比がおよそ1:3～およそ3:1である、本発明1002～1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
投与が、複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有するかまたは有することが疑われる対象を処置する方法であって、CD4 + およびCD8 + T細胞を含むある用量の操作されたT細胞を対象に投与する段階を含み、CD4 + およびCD8 + T細胞が、CD19に特異的に結合するCARを含み、該投与が、複数の別個の組成物を投与することを含み、該複数の別個の組成物が、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の一方を含む第1の組成物とCD4 + T細胞およびCD8 + T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、前記方法。
[本発明1009]
前記用量の操作されたT細胞が、およそ1:3～およそ3:1である規定された比の、CARを発現するCD4 + 細胞：CARを発現するCD8 + 細胞を含む、本発明1001～1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記用量の操作されたT細胞が、2.5×10 7 または約2.5×10 7 個の総CAR発現細胞から1.5×10 8 または約1.5×10 8 個の総CAR発現細胞を含む、本発明1002～1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記用量の操作されたT細胞が、CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮される、本発明1008～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
初代ヒトCD4+およびCD8+ T細胞が濃縮された前記用量の操作されたT細胞が、70％より多いもしくは約70％より多い、75％より多いもしくは約75％より多い、80％より多いもしくは約80％より多い、85％より多いもしくは約85％より多い、90％より多いもしくは約90％より多い、95％より多いもしくは約95％より多い、または98％より多いもしくは約98％より多いCD4+およびCD8+初代ヒトT細胞を含む、本発明1001～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記用量の操作されたT細胞が、1:1であるかまたはおよそ1:1である規定された比の、CARを発現するCD4 + 細胞：CARを発現するCD8 + 細胞を含む、本発明1001～1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記用量の操作されたT細胞が、2.5×10 7 または約2.5×10 7 個の総CAR発現細胞から1.0×10 8 または約1.0×10 8 個の総CAR発現細胞を含む、本発明1001～1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記用量の操作されたT細胞が、2.5×10 7 または約2.5×10 7 個の総CAR発現細胞を含む、本発明1001～1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記用量の操作されたT細胞が、5×10 7 または約5×10 7 個の総細胞または総CAR発現細胞を含む、本発明1001～1014のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記用量の操作されたT細胞が、1×10 8 または約1×10 8 個の総細胞または総CAR発現細胞を含む、本発明1001～1014のいずれかの方法。
[本発明1018]
CD4 + T細胞によって含まれるCARおよび/またはCD8 + T細胞によって含まれるCARが、同じCARを含み、かつ/またはCD4 + T細胞および/またはCD8 + T細胞が、同じCARを発現するように遺伝子操作されている、本発明1001～1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
第1の組成物がCD8 + T細胞を含み、かつ第2の組成物がCD4+T細胞を含む、本発明1007～1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
第1の組成物の投与の開始が、第2の組成物の投与の開始前に行われる、本発明1019の方法。
[本発明1021]
第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、48時間以下の間隔で行われる、本発明1007～1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、36時間以下の間隔で、24時間以下の間隔で、12時間以下の間隔で、6時間以下の間隔で、4時間以下の間隔で、2時間以下の間隔で、1時間以下の間隔で、または30分以下の間隔で行われる、本発明1007～1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0から約12時間の間隔で、約0から約6時間の間隔で、または約0から2時間の間隔で行われるか；または
第1の組成物の投与の開始および第2の組成物の投与の開始が、約1分から約1時間の間隔でまたは約5分から約30分の間隔で行われる、
本発明1007～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
第1の組成物および第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔を空けて投与される、本発明1007～1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
対象が、CLLを有するか、もしくはCLLを有することが疑われるか；または
対象が、CLLを有するとして特定または選択される、
本発明1001～1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
CLLが再発性または抵抗性のCLLである、本発明1001～1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
対象が、SLLを有するか、もしくはSLLを有することが疑われるか；または
対象が、SLLを有するとして特定または選択される、
本発明1001～1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
SLLが再発性または抵抗性のSLLである、本発明1001～1024および1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記用量の操作されたT細胞の投与前に、対象が、CARを発現する別用量の細胞またはリンパ球枯渇療法以外の、CLLまたはSLLに対する1つもしくは複数の以前の療法で処置されている、本発明1001～1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
1つもしくは複数の以前の療法が、少なくとも2つの以前の療法、任意で、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたはそれを上回る以前の療法を含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記用量の操作されたT細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、CLLまたはSLLに対する1つもしくは複数の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、本発明1001～1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記用量の操作されたT細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、本発明1001～1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記用量の操作されたT細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、3つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、本発明1001～1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
1つまたは複数の以前の療法が、キナーゼ阻害剤、任意でブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤、任意でイブルチニブ；ベネトクラクス；フルダラビンおよびリツキシマブを含む組み合わせ療法；放射線療法；ならびに造血幹細胞移植（HSCT）から選択される、本発明1001～1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
1つまたは複数の以前の療法が、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤および/またはベネトクラクスを含む、本発明1001～1035のいずれかの方法。
[本発明1036]
1つもしくは複数の以前の療法がイブルチニブおよび/またはベネトクラクスを含む、本発明1001～1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
1つもしくは複数の以前の療法がイブルチニブおよびベネトクラクスを含む、本発明1001～1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤および/またはベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、本発明1001～1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
対象が、イブルチニブおよびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらに対して抵抗性となっている、それらによる処置に失敗した、および/またはそれらに対して不耐容である、本発明1001～1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記用量の細胞の投与時にまたはその前に、
対象が、
任意で、複雑核型（complex karyotype）または細胞遺伝学的異常、del 17p、未変異のIGVH遺伝子、およびTP53変異の中から選択される、任意で高リスクCLLまたはSLLに関連する1つまたは複数の細胞遺伝学的異常
を有するとして特定されるかまたは特定されている；かつ/または
対象が、高リスクCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されている、
本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記用量の細胞の投与時にまたはその前に、
対象が、
任意で、複雑核型または細胞遺伝学的異常、del 17p、未変異のIGVH遺伝子、およびTP53変異の中から選択される、任意で高リスクCLLに関連する1つまたは複数の細胞遺伝学的異常
を有するとして特定されるかまたは特定されている；かつ/または
対象が、高リスクCLLを有するとして特定されるかまたは特定されている、
本発明1001～1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記用量の細胞の投与時にまたは投与前に、対象が、標準リスクのCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1040のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、3つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記用量の細胞の投与時にまたは投与前に、対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤に対して不耐容であるとして特定されるかまたは特定されておりかつ6ヶ月未満または約6ヶ月未満の期間にわたってBTKの阻害剤を受けている、および/または、BTKの阻害剤による処置に不適格である、本発明1001～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
（i）対象が、高リスクCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されており、かつ前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、BTKの阻害剤以外の1つもしくは複数の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった；または
（ii）対象が、標準リスクのCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されており、かつ前記用量の細胞の投与時にまたは投与直前に、対象が、BTKの阻害剤以外の2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、
本発明1045の方法。
[本発明1047]
対象が、0または1のECOGステータスを有するとして特定されるかもしくは特定されている；かつ/または
対象が、＞1のECOGステータスを有さない、
本発明1001～1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記用量の操作された細胞の投与時もしくはその直前またはリンパ球枯渇療法の施与時もしくはその直前に、対象がCLLまたはSLLのリヒター形質転換を有さない、本発明1001～1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
対象が成人であり、かつ/あるいは、50、60、もしくは70歳を超えるまたは約50、60、もしくは70歳を超える、本発明1001～1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
操作されたT細胞が、対象から取得した初代T細胞である、本発明1001～1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
操作されたT細胞が対象にとって自己由来である、本発明1001～1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記用量の操作された細胞が生細胞である、本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記用量の操作されたT細胞の投与の前に、リンパ球枯渇療法を対象に施与する段階をさらに含む、本発明1001～1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
対象が、リンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされていることをさらに含む、本発明1001～1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
リンパ球枯渇療法が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含む、本発明1053または本発明1054の方法。
[本発明1056]
リンパ球枯渇療法が、約200～400 mg/m 2 （両端の値を含む）、任意で300または約300 mg/m 2 のシクロホスファミド、および/または約20～40 mg/m 2 、任意で30 mg/m 2 のフルダラビンの、2～4日間、任意で3日間にわたる毎日の投与を含む、本発明1053～1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
リンパ球枯渇療法が、300または約300 mg/m 2 のシクロホスファミドおよび約30 mg/m 2 のフルダラビンの、3日間にわたる毎日の投与を含み、任意で、前記用量の細胞が、リンパ球枯渇療法の少なくとも2～7日後もしくは少なくとも約2～7日後にまたはリンパ球枯渇療法の開始の少なくとも2～7日後もしくは少なくとも約2～7日後に投与される、本発明1053～1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記用量の操作されたT細胞の投与および/またはリンパ球枯渇療法の施与が、外来での送達を介して行われる、本発明1001～1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記用量の操作されたT細胞が非経口的に、任意で静脈内に投与される、本発明1001～1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記方法により処置された複数の対象のうち、処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％における奏効が、客観的奏効率である、本発明1001～1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記方法により処置された複数の対象のうち、処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40 ％、少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％における奏効が、完全寛解（CR）である、本発明1001～1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
増悪までの奏効期間が、3ヶ月超にわたり、または6ヶ月超にわたり持続する、本発明1060または本発明1061の方法。
[本発明1063]
前記方法により処置された複数の対象のうち、50％超、60％超、または70％超が、前記用量の操作されたT細胞の投与後少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、または少なくとも6ヶ月にわたって微小残存病変（MRD）検出不能（undetectable minimal residual disease）であった、本発明1001～1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記方法により処置された複数の対象のうち、10％以下の対象が、グレード2より高いサイトカイン放出症候群（CRS）を示す、本発明1001～1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記方法により処置された複数の対象のうち、10％以下、20％以下、30％以下、または40％以下の対象が、グレード2より高い神経毒性を示す、本発明1001～1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記方法により処置された複数の対象が、
イブルチニブおよびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる処置に対して抵抗性となっている、それらによる処置を失敗した、および/またはそれらに不耐容である、複数の対象
を含む、本発明1060～1064のいずれかの方法。
[本発明1067]
TNF-αのレベル、量、または濃度について生物学的試料をアッセイする段階であって、ここで、該生物学的試料が、任意で細胞療法による処置の候補である対象に由来し、細胞療法が、疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、ここで、該生物学的試料が、細胞療法を施与する前に対象から取得され、および/または該生物学的試料が、CARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、段階；および
TNF-αのレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、（1）TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして、対象を特定し；かつ（2）TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を含む、処置の方法。
[本発明1068]
対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定される場合、
（i）任意で低下した用量で、細胞療法を対象に施与する段階であって、任意で、
（a）前記方法が、神経毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に投与する段階をさらに含む、および/または
（b）対象への細胞療法の施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される、
段階；または
（ii）疾患または状態を処置するための細胞療法以外の代替処置を対象に施与する段階
をさらに含む、本発明1067の方法。
[本発明1069]
対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定される場合、
（i）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、対象が、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与されない；および/または
（ii）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに、行われる、
本発明1067の方法。
[本発明1070]
アッセイする段階が、
（a）生物学的試料を、TNF-αを検出できるかまたはTNF-αに特異的である1種または複数種の試薬と接触させる段階であって、任意で1種または複数種の試薬が、TNF-αを特異的に認識する抗体を含む、段階；および
（b）1種または複数種の試薬およびTNF-αを含む複合体の有無を検出する段階
を含む、本発明1067～1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
処置の方法であって、疾患または状態を処置するための細胞療法を対象に施与する段階を含み、細胞療法が、CARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、
（1）対象が、閾値レベルであるかまたはそれを上回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有する場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定され：（i）対象に低下した用量で細胞療法を施与し、（ii）毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象にさらに投与し；および/または（iii）対象への細胞療法の施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される；または
（2）対象が、閾値レベルを下回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有するとして選択または特定される場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定され：（i）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に投与しない；および/または（ii）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに行われ、
対象が細胞療法による処置の候補であり、細胞療法を施与する前に対象から取得した該生物学的試料および/または該生物学的試料がCARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、
前記方法。
[本発明1072]
対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定される場合、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与し、該作用物質が、細胞療法と同時にまたは対象への細胞療法の施与の3日以内に対象に投与される、本発明1068、1070および1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度の中央値または平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内であり、および/あるいは該中央値または平均値より上の標準偏差内であるか、あるいは該レベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値であるかまたはおよそ該中央値もしくは平均値であり、該群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった；
閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度の中央値または平均値より1.25倍または1.25倍超高く、該群の対象の各々は、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった；
閾値レベルが、細胞療法による処置の候補ではない正常なまたは健常な対象の群より取得した生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度より1.25倍もしくは1.25倍超高い、
本発明1067～1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
（a）疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含む細胞療法の施与を受けている対象からの生物学的試料を、IL-16のレベル、量、または濃度についてアッセイする段階であって、該生物学的試料が、細胞療法の施与の開始後1、2、または3日以内に対象から取得される、段階；および
（b）IL-16のレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、（1）IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し；かつ（2）IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を含む、処置の方法。
[本発明1075]
対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあると特定される場合、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与する、本発明1074の方法。
[本発明1076]
アッセイする段階が、
（a）生物学的試料を、IL-16を検出できるまたはIL-16に特異的である1種または複数種の試薬と接触させる段階であって、任意で、該1種または複数種の試薬が、IL-16を特異的に認識する抗体を含む、段階；および
（b）1種または複数種の試薬およびIL-16を含む複合体の有無を検出する段階
を含む、本発明1074または本発明1075の方法。
[本発明1077]
アッセイする段階の前に、対象に細胞療法を施与する段階をさらに含む、本発明1074～1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定された対象に、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与する段階であって、
該対象が、疾患または状態を処置するための細胞療法の施与を以前に受けたことがあり、
細胞療法の施与の開始の1、2、または3日以内に対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベルまたは量または濃度が閾値レベルを上回る場合、作用物質を投与する時またはその直前に対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして選択または同定される、
段階
を含む、処置の方法。
[本発明1079]
作用物質を投与する段階が、対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がるかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時に行われる、本発明1075～1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
対象への細胞療法の施与が外来ベースで行われ、かつ、IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルを上回る場合、前記方法が、患者を病院に1日もしくは複数日入院させる段階を含む、本発明1075～1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
閾値レベルが、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与を含む細胞療法を受けた後1、2または3日以内にある群の対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度の中央値または平均値より上の25％以内であり、および/あるいは該中央値または平均値の上の標準偏差内であるか、あるいは該レベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値であるかまたはおよそ該中央値もしくは平均値であり、該群の対象の各々が、細胞療法の施与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった、本発明1074～1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
閾値レベルが、細胞療法を受ける前にある群の対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度の中央値または平均値より1.3倍もしくは1.3倍超高く、該群の対象の各々が、同じ疾患または状態を処置するためのCARを発現するある用量の操作された細胞の投与後にいかなるグレードの神経毒性も示さなかった、本発明1074～1080のいずれかの方法。
[本発明1083]
閾値レベルが、細胞療法による処置の候補ではない正常なまたは健常な対象の群から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベル、量、または濃度より1.3倍もしくは1.3倍超高い、本発明1074～1080のいずれかの方法。
[本発明1084]
生物学的試料が、血液、血漿、または血清試料であるか、またはそれらから取得される、本発明1067～1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
アッセイする段階がイムノアッセイを含む、本発明1067～1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
疾患または状態ががんである、本発明1067～1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
疾患または状態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、本発明1067～1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
生物学的試料が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、Lewis Y、L1細胞接着分子、（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、がん胎児性（oncofetal）抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性（carcinoembryonic）抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である抗原を含む、本発明1067～1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
生物学的試料が、CD19である抗原を含む、本発明1067～1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
疾患または状態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、本発明1067～1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
疾患または状態がCLLまたはSLLである、本発明1067～1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
作用物質または他の処置が、抗IL-6 抗体、抗IL-6R抗体、もしくはステロイドであるかまたはそれを含む、本発明1068～1073および1075～1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、もしくはデキサメタゾンであるかまたはそれを含む、本発明1068～1073および1075～1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
CARが、
CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、
膜貫通ドメインと、
任意で4-1BBである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、
任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含み；
CARが、順に、CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、
本発明1001～1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
抗原結合ドメインがscFvである、本発明1094の方法。
[本発明1096]
scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO: 35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO: 36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO: 37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO: 38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO: 39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO: 40）のCDRH3配列を含む；
scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または、前述のいずれかと同じエピトープに結合するかもしくは前述のいずれかと結合に関して競合する；
scFvが、SEQ ID NO:41に示したVHおよびSEQ ID NO: 42に示したVLを含み、任意で、該VHおよびVLはフレキシブルリンカーによって隔てられ、任意で、該フレキシブルリンカーはSEQ ID NO:24に示した配列であるかまたはそれを含む；および/または
scFvが、SEQ ID NO:43に示した配列であるかまたはそれを含む、
本発明1095の方法。
[本発明1097]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインである、本発明1094～1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBのシグナル伝達ドメインである、本発明1094～1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
共刺激ドメインが、SEQ ID NO: 12、または、それに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれを上回る配列同一性を有するそのバリアントを含む、本発明1094～1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
一次シグナル伝達ドメインが、CD3ζシグナル伝達ドメインである、本発明1094～1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
一次シグナル伝達ドメインが、それに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはそれを上回る配列同一性を有するSEQ ID NO: 13または14または15を含む、本発明1094～1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
CARが、膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、本発明1094～1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
スペーサーが、免疫グロブリンヒンジまたはその改変されたバージョン、任意で、IgG4ヒンジまたはその改変されたバージョンの、全てまたはその一部を含むかまたはそれからなるポリペプチドスペーサーである、本発明1102の方法。
[本発明1104]
スペーサーが、約15個以下のアミノ酸であり、かつCD28細胞外領域およびCD8細胞外領域を含まない、本発明1102または本発明1103の方法。
[本発明1105]
スペーサーが、12アミノ酸長または約12アミノ酸長である、本発明1102～1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
スペーサーが、
SEQ ID NO: 1の配列、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34によってコードされる配列、またはそれらに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれを上回る配列同一性を有する前述のもののいずれかのバリアントを有するかもしくはそれからなる；および/または
X 1 がグリシン、システイン、またはアルギニンでありかつX 2 がシステインまたはスレオニンである、式X 1 PPX 2 Pを含むかまたはそれからなる、
本発明1102～1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
対象がヒト対象である、本発明1001～1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、細胞療法の組成物または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、細胞療法を施与するための説明書とを含み、該説明書が、本発明1001～1106のいずれかの方法によるT細胞組成物を投与する段階を特定する、製造物品。
Claims (48)
- ある用量の操作されたT細胞を含む、慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有する対象の処置に使用するための組成物であって、
該用量が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含むCD4 + およびCD8 + T細胞を含み、かつ
該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）およびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、
前記組成物。 - 慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）である疾患または状態を有するかまたは有することが疑われる対象の処置のための医薬の製造における、CD4 + およびCD8 + T細胞の組成物の使用であって、
該組成物がある用量の操作されたT細胞を含み、該用量が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含むCD4 + およびCD8 + T細胞を含み、かつ
該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）およびベネトクラクスによる処置後の寛解に続いて再発している、それらによる失敗した処置に対して抵抗性となっている、および/またはそれらに対して不耐容である、
前記使用。 - ある用量の操作されたT細胞を含む、慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有する対象の処置に使用するための組成物であって、
該用量が、
（i）CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含むCD4 + およびCD8 + T細胞を含むか；
（ii）CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮されるか；
（iii）規定された比の、CARを発現するCD4+細胞：CARを発現するCD8+細胞を含むか；または
（iv）2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞から1.5×108または約1.5×108個の総CAR発現細胞を含む、
前記組成物。 - 慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）である疾患または状態を有するかまたは有することが疑われる対象の処置のための医薬の製造における、CD4 + およびCD8 + T細胞の組成物の使用であって、該組成物がある用量の操作されたT細胞を含み、
該用量が、
（i）CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含むCD4 + およびCD8 + T細胞を含むか；
（ii）CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮されるか；
（iii）規定された比の、CARを発現するCD4+細胞：CARを発現するCD8+細胞を含むか；または
（iv）2.5×10 7 または約2.5×10 7 個の総CAR発現細胞から1.5×10 8 または約1.5×10 8 個の総CAR発現細胞を含む、
前記使用。 - BTKiがイブルチニブである、請求項1または2に記載の組成物または使用。
- 前記用量の操作されたT細胞が、CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮される、請求項3または4に記載の組成物または使用。
- 前記比がおよそ1:1～およそ3:1である、請求項3または4に記載の組成物または使用。
- 前記組成物が、複数の別個の組成物としての投与用に製剤化され、該複数の別個の組成物が、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4+T細胞およびCD8+T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、請求項1～7のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- ある用量の操作されたT細胞を含む、慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）を有するかまたは有することが疑われる対象の処置に使用するための組成物であって、
（i）該用量が、CD19に特異的に結合するCARを含むCD4 + およびCD8 + T細胞を含み；かつ
（ii）該組成物が、複数の別個の組成物としての投与用に製剤化され、該複数の別個の組成物が、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の一方を含む第1の組成物とCD4+T細胞およびCD8+T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、
前記組成物。 - 慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）である疾患または状態を有するかまたは有することが疑われる対象の処置のための医薬の製造における、CD4 + およびCD8 + T細胞の組成物の使用であって、該組成物がある用量の操作されたT細胞を含み、
（i）該用量が、CD19に特異的に結合するCARを含むCD4 + およびCD8 + T細胞を含み；かつ
（ii）該組成物が、複数の別個の組成物としての投与用に製剤化され、該複数の別個の組成物が、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の一方を含む第1の組成物とCD4 + T細胞およびCD8 + T細胞のもう一方を含む第2の組成物とを含む、
前記使用。 - 前記用量の操作されたT細胞が、
（a）およそ1:3～およそ3:1である規定された比の、CARを発現するCD4+細胞：CARを発現するCD8+細胞を含むか、または
（b）1:1であるかもしくはおよそ1:1である規定された比の、CARを発現するCD4 + 細胞：CARを発現するCD8 + 細胞を含む、
請求項1～10のいずれか一項に記載の組成物または使用。 - 前記用量の操作されたT細胞が、2.5×107または約2.5×107個の総CAR発現細胞から1.5×108または約1.5×108個の総CAR発現細胞を含む、請求項1～10のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記用量の操作されたT細胞が、CD4+およびCD8+初代ヒトT細胞について濃縮される、請求項9～11のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 初代ヒトCD4+およびCD8+ T細胞が濃縮された前記用量の操作されたT細胞が、70％より多いもしくは約70％より多い、75％より多いもしくは約75％より多い、80％より多いもしくは約80％より多い、85％より多いもしくは約85％より多い、90％より多いもしくは約90％より多い、95％より多いもしくは約95％より多い、または98％より多いもしくは約98％より多いCD4+およびCD8+初代ヒトT細胞を含む、請求項1～13のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記用量の操作されたT細胞が、
（a）2.5×107 もしくは約2.5×107個の総CAR発現細胞から1.0×108 もしくは約1.0×108個の総CAR発現細胞；および／または
（b）2.5×10 7 もしくは約2.5×10 7 個の総CAR発現細胞；
5×10 7 もしくは約5×10 7 個の総細胞もしくは総CAR発現細胞；もしくは
1×10 8 もしくは約1×10 8 個の総細胞もしくは総CAR発現細胞
を含む、請求項1～14のいずれか一項に記載の組成物または使用。 - CD4+T細胞によって含まれるCARおよび/またはCD8+T細胞によって含まれるCARが、同じCARを含み、かつ/またはCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞が、同じCARを発現するように遺伝子操作されている、請求項1～15のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 第1の組成物がCD8+T細胞を含み、かつ第2の組成物がCD4+T細胞を含む、請求項8～16のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 第1の組成物が第2の組成物の前に投与されるためのものである、請求項17記載の組成物または使用。
- 第1の組成物および第2の組成物が：
（a）48時間以下の間隔での投与のためのものである；
（b）36時間以下の間隔、24時間以下の間隔、12時間以下の間隔、6時間以下の間隔、4時間以下の間隔、2時間以下の間隔、1時間以下の間隔、もしくは30分以下の間隔での投与のためのものである；
（c）同日、約0から約12時間の間隔、約0から約6時間の間隔、もしくは約0から2時間の間隔での投与のためのものである；
（d）約1分から約1時間の間隔もしくは約5分から約30分の間隔での投与のためのものである；または
（e）2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、もしくは5分以下の間隔を空けての投与のためのものである、
請求項8～18のいずれか一項に記載の組成物または使用。 - 対象が、CLLを有するか、もしくはCLLを有することが疑われるか；または
対象が、CLLを有するとして特定または選択され、
任意でCLLが再発性または抵抗性のCLLである、
請求項1～19のいずれか一項に記載の組成物または使用。 - 対象が、SLLを有するか、もしくはSLLを有することが疑われるか；または
対象が、SLLを有するとして特定または選択され、
任意でSLLが再発性または抵抗性のSLLである、
請求項1～19のいずれか一項に記載の組成物または使用。 - 前記組成物の使用前に、対象が、CARを発現する別用量の細胞またはリンパ球枯渇療法以外の、CLLまたはSLLに対する1つもしくは複数の以前の療法で処置され、任意で該1つもしくは複数の以前の療法が、少なくとも2つの以前の療法、任意で、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたはそれを上回る以前の療法を含む、請求項1～21のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記組成物の使用時にまたは使用直前に、対象が、CLLまたはSLLに対する1つもしくは複数の以前の療法、2つ以上の以前の療法、もしくは3つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、請求項22に記載の組成物または使用。
- 1つまたは複数の以前の療法が、キナーゼ阻害剤、任意でブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤、任意でイブルチニブ；ベネトクラクス；フルダラビンおよびリツキシマブを含む組み合わせ療法；放射線療法；ならびに造血幹細胞移植（HSCT）から選択される、さらに任意で1つもしくは複数の以前の療法がイブルチニブおよびベネトクラクスを含む、請求項22または23に記載の組成物または使用。
- 前記組成物の使用時にまたはその前に：
（a）対象が、任意で、複雑核型（complex karyotype）または細胞遺伝学的異常、del 17p、未変異のIGVH遺伝子、およびTP53変異の中から選択される、任意で高リスクCLLまたはSLLに関連する、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有するとして特定されるかまたは特定されている、任意で、対象が、高リスクCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されている；
（b）対象が、標準リスクのCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されている；
（c）対象が、（1）ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤に対して不耐容であるとして特定されるかまたは特定されておりかつ6ヶ月未満または約6ヶ月未満の期間にわたってBTKの阻害剤を受けている、または、（2）BTKの阻害剤による処置に不適格である、
請求項1～24のいずれか一項に記載の組成物または使用。 - （i）対象が、高リスクCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されており、かつ前記組成物の使用時にまたは使用直前に、対象が、BTKの阻害剤以外の1つもしくは複数の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった；または
（ii）対象が、標準リスクのCLLまたはSLLを有するとして特定されるかまたは特定されており、かつ前記組成物の使用時にまたは使用直前に、対象が、BTKの阻害剤以外の2つ以上の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発しているか、または、該処置に対して抵抗性となっている、該処置を失敗した、および/もしくは該処置に対して不耐容であった、
請求項25記載の組成物または使用。 - （a）対象が、0または1のECOGステータスを有するとして特定されるかもしくは特定されている、かつ/または、対象が、＞1のECOGステータスを有さない；
（b）前記組成物の使用時もしくはその直前またはリンパ球枯渇療法の施与時もしくはその直前に、対象がCLLまたはSLLのリヒター形質転換を有さない；
（c）対象が成人であり、かつ/または、50、60、もしくは70歳を超えるまたは約50、60、もしくは70歳を超える；
（d）操作されたT細胞が対象にとって自己由来である；
（e）前記組成物の使用前に、対象がリンパ球枯渇療法を施与され、任意で、
（i）該リンパ球枯渇療法が、フルダラビンおよび/もしくはシクロホスファミドの投与を含む、
（ii）該リンパ球枯渇療法が、約200～400 mg/m 2 （両端の値を含む）、任意で300または約300 mg/m 2 のシクロホスファミド、および/もしくは約20～40 mg/m 2 、任意で30 mg/m 2 のフルダラビンの、2～4日間、任意で3日間にわたる毎日の投与を含む、かつ/または
（iii）該リンパ球枯渇療法が、300もしくは約300 mg/m 2 のシクロホスファミドおよび約30 mg/m 2 のフルダラビンの、3日間にわたる毎日の投与を含む、任意で、前記用量の細胞が、リンパ球枯渇療法の少なくとも2～7日後もしくは少なくとも約2～7日後にまたはリンパ球枯渇療法の開始の少なくとも2～7日後もしくは少なくとも約2～7日後に投与される；かつ/または
（f）前記組成物の使用および/もしくはリンパ球枯渇療法の施与が、外来での送達を介して行われる、
請求項1～26のいずれか一項に記載の組成物または使用。 - （a）処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％における奏効が、客観的奏効率である；
（b）処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40 ％、少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％における奏効が、完全寛解（CR）である、任意で、増悪までの奏効期間が、3ヶ月超にわたり、もしくは6ヶ月超にわたり持続する；
（c）50％超、60％超、もしくは70％超が、前記用量の操作されたT細胞の投与後少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、もしくは少なくとも6ヶ月にわたって微小残存病変（MRD）検出不能（undetectable minimal residual disease）であった；または
（d）10％以下の対象が、グレード2より高いサイトカイン放出症候群（CRS）を示す；かつ/または（e）10％以下、20％以下、30％以下、もしくは40％以下の対象が、グレード2より高い神経毒性を示す、
請求項1～27のいずれか一項に記載の組成物または使用。 - 毒性を発症するリスクがある対象を特定する方法であって、
TNF-αのレベル、量、または濃度について生物学的試料をアッセイする段階であって、ここで、該生物学的試料が、任意で細胞療法による処置の候補である対象に由来し、細胞療法が、疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含み、ここで、該生物学的試料が、細胞療法の施与前に対象から取得され、および/または該生物学的試料が、CARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、段階；および
TNF-αのレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、（1）TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして、対象を特定し；または（2）TNF-αのレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を含む、前記方法。 - （1）対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定される場合、
（i）対象が、任意で低下した用量での、細胞療法の施与のために選択され、任意で、対象が、神経毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置の施与のためにさらに選択される；
（ii）対象への細胞療法の施与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される；かつ/または
（iii）対象が、疾患または状態を処置するための細胞療法以外の代替処置の施与のために選択される；または
（2）対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定される場合、
（i）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がらないかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、対象が、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置の施与のために選択されない；および/または
（ii）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がらないかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに、行われる、
請求項29に記載の方法。 - キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含む、対象における疾患または状態の処置に使用するための組成物であって、
（1）対象が、閾値レベルであるかまたはそれを上回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有する場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定され：
（i）対象が、低下した用量で該組成物を投与される、
（ii）対象が、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置をさらに投与される；および/または
（iii）対象への該組成物の投与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される；または
（2）対象が、閾値レベルを下回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有するとして選択または特定される場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定され：
（i）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がらないかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置が対象に投与されない；および/または
（ii）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がらないかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに行われ、
対象が該組成物による処置の候補であり、該組成物を施与する前に対象から取得した該生物学的試料および/または該生物学的試料がCARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、
前記組成物。 - 対象における疾患または状態の処置のための医薬の製造における、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含む組成物の使用であって、
（1）対象が、閾値レベルであるかまたはそれを上回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有する場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定され：
（i）対象が、低下した用量で該組成物を投与される、
（ii）対象が、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置をさらに投与される；および/または
（iii）対象への該組成物の投与が、入院患者の環境でおよび/または病院への1日もしくは複数日の入院により行われるかまたは行われるように指定される；または
（2）対象が、閾値レベルを下回る、対象からの生物学的試料におけるTNF-αのレベル、量、または濃度を有するとして選択または特定される場合、対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして特定され：
（i）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がらないもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時またはそれを示した後に、対象が毒性の徴候または症状を示さない限りまたはそれを示すまで、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置が対象に投与されない；および/または
（ii）任意で対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がらないかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示さない限りまたはそれを示すまで、該投与および全ての追跡調査が、外来ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊の滞在なしに、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊の滞在の必要なしに行われ、
対象が該組成物による処置の候補であり、該組成物を施与する前に対象から取得した該生物学的試料および/または該生物学的試料がCARおよび/もしくは該操作された細胞を含まない、
前記使用。 - 対象が、細胞療法の施与後にグレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定される場合、対象が、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を投与され、該作用物質が、細胞療法と同時にまたは対象への細胞療法の施与の3日以内に対象に投与される、請求項29または30に記載の方法。
- 毒性を発症するリスクがある対象を特定する方法であって、
（a）疾患または状態を処置するためのCARを発現するT細胞を含むある用量の操作された細胞を含む細胞療法の施与を受けている対象からの生物学的試料を、IL-16のレベル、量、または濃度についてアッセイする段階であって、該生物学的試料が、細胞療法の施与の開始後1、2、または3日以内に対象から取得される、段階；および
（b）IL-16のレベル、量、または濃度を閾値レベルと比較する段階であって、（1）IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかまたはそれを上回る場合、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして対象を特定し；かつ（2）IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルを下回る場合、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがないとして対象を特定する、段階
を含む、方法。 - 対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあると特定される場合、対象が、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置の投与のために選択される、請求項34に記載の方法。
- グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定された対象を処置する方法に使用するための、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を含む組成物であって、
該対象が、疾患または状態を処置するための細胞療法の施与を以前に受けたことがあり、
細胞療法の施与の開始の1、2、または3日以内に対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベルまたは量または濃度が閾値レベルを上回る場合、該組成物を使用する時またはその直前に対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして選択または同定される、
前記組成物。 - グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして特定された対象を処置するための医薬の製造における、毒性の発症またはその発症のリスクを処置する、予防する、遅延させる、低下させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を含む組成物の使用であって、
該対象が、疾患または状態を処置するための細胞療法の施与を以前に受けたことがあり、
細胞療法の施与の開始の1、2、または3日以内に対象から取得した生物学的試料におけるIL-16のレベルまたは量または濃度が閾値レベルを上回る場合、該組成物を使用する時またはその直前に対象が、グレード3以上の神経毒性を発症するリスクがあるとして選択または同定される、
前記使用。 - （a）作用物質の投与が、対象が持続性の発熱または解熱剤による処置後に1℃より多く下がらないかもしくは下がっていないかもしくは下がらない発熱を示す時に行われる；かつ/または
（b）細胞療法の施与が外来ベースで行われ、かつ、IL-16のレベル、量、または濃度が閾値レベルを上回る場合、患者が病院に1日もしくは複数日入院する、
請求項34～37のいずれか一項に記載の組成物、使用、または方法。 - 生物学的試料が、血液試料、血漿試料、または血清試料であるか、またはそれらから取得される、請求項29～38のいずれか一項に記載の組成物、使用、または方法。
- 疾患または状態ががんである、任意で、疾患または状態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項3～39のいずれか一項に記載の組成物、使用、または方法。
- 生物学的試料が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、Lewis Y、L1細胞接着分子、（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、がん胎児性（oncofetal）抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性（carcinoembryonic）抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である抗原を含む、請求項29～40のいずれか一項に記載の組成物、使用、または方法。
- 疾患または状態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、任意で、疾患または状態がCLLまたはSLLである、請求項3～41のいずれか一項に記載の組成物、使用、または方法。
- 作用物質または他の処置が、抗IL-6 抗体であるかまたはそれを含み、かつ抗IL-6R抗体もしくはステロイドであるかまたはそれを含み、かつ/または、作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、もしくはデキサメタゾンであるかまたはそれを含む、請求項30～42のいずれか一項に記載の組成物、使用、または方法。
- CARが、
CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、
膜貫通ドメインと、
任意で4-1BBである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、
任意でCD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含み；かつ/または
CARが、順に、CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、抗原結合ドメインがscFvであり、さらに任意で：
scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO: 35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO: 36）のCDRL2配列、およびGNTLPYTFG（SEQ ID NO: 37）のCDRL3配列、ならびにDYGVS（SEQ ID NO: 38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO: 39）のCDRH2配列、およびYAMDYWG（SEQ ID NO: 40）のCDRH3配列を含む；
scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または、前述のいずれかと同じエピトープに結合するかもしくは前述のいずれかと結合に関して競合する；
scFvが、SEQ ID NO:41に示したVHおよびSEQ ID NO: 42に示したVLを含み、任意で、該VHおよびVLはフレキシブルリンカーによって隔てられ、任意で、該フレキシブルリンカーはSEQ ID NO:24に示した配列であるかまたはそれを含む；かつ/または
scFvが、SEQ ID NO:43に示した配列であるかまたはそれを含む、
請求項1～43のいずれか一項に記載の組成物、使用、または方法。 - （a）共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインであり、任意で、
（i）共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBのシグナル伝達ドメインである；かつ/または
（ii）共刺激ドメインが、SEQ ID NO: 12、または、それに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれを上回る配列同一性を有するそのバリアントを含む；かつ/または
（b）一次シグナル伝達ドメインが、CD3ζシグナル伝達ドメインであり、任意で、一次シグナル伝達ドメインが、それに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％またはそれを上回る配列同一性を有するSEQ ID NO: 13または14または15を含む、
請求項44に記載の組成物、使用、または方法。 - CARが、膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含み、任意で：
（a）スペーサーが、免疫グロブリンヒンジまたはその改変されたバージョン、任意で、IgG4ヒンジまたはその改変されたバージョンの、全てまたはその一部を含むかまたはそれからなるポリペプチドスペーサーである；
（b）スペーサーが、約15個以下のアミノ酸であり、かつCD28細胞外領域またはCD8細胞外領域を含まない；
（c）スペーサーが、12アミノ酸長または約12アミノ酸長である；または
（d）スペーサーが、
SEQ ID NO: 1の配列、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34によってコードされる配列、またはそれらに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれを上回る配列同一性を有する前述のもののいずれかのバリアントを有するかもしくはそれからなる；および/または
X 1 がグリシン、システイン、またはアルギニンでありかつX 2 がシステインまたはスレオニンである、式X 1 PPX 2 Pを含むかまたはそれからなる、
請求項44または45に記載の組成物、使用、または方法。 - 対象がヒト対象である、請求項1～46のいずれか一項に記載の組成物、使用、または方法。
- 抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、細胞療法の組成物または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、細胞療法を施与するための説明書とを含み、該説明書が、請求項1～47のいずれか一項に記載の組成物、使用、または方法によるT細胞組成物を投与する段階を特定する、製造物品。
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