JPWO2020113194A5 - - Google Patents
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Description
組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物；および本明細書において提供される方法のいずれかに従って、毒性を発症するリスクを評価する、対象を特定する、または対象を処置するための説明書を含有する製造物品が、本明細書において提供される。任意のこのような態様の一部において、製造物品はまた、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置も含有する。
[本発明1001]
以下の段階を含む、再発性または抵抗性の大細胞型B細胞リンパ腫（r/r LBCL）である疾患または状態を有するか、またはそれを有すると疑われる対象を処置する方法：
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量を対象に投与する段階であって、各用量のT細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含み、
該T細胞の用量が、1×10 7 個または約1×10 7 個のCAR発現T細胞から、2×10 8 個または約2×10 8 個のCAR発現T細胞（両端の値を含む）を含み；
該T細胞の用量が、およそ1：1の、CARを発現するCD4 + T細胞：CARを発現するCD8 + T細胞の比を含み；かつ
該投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物が、CD8 + T細胞を含む第1の組成物と、CD4 + T細胞を含む第2の組成物とを含む、段階。
[本発明1002]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、アグレッシブ非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、任意でDLBCL NOS（デノボ（de novo）もしくはインドレントから形質転換したもの）、高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL）、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、形質転換した濾胞性リンパ腫（tFL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記DLBCLが、DLBCL NOS、デノボDLBCL、またはインドレントリンパ腫から形質転換したDLBCLである、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記DLBCLが、デノボDLBCLである、本発明1003または本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記DLBCLが、FL以外のインドレントリンパ腫から形質転換したDLBCLである、本発明1003または本発明1004の方法。
[本発明1007]
前記DLBCLが、辺縁帯リンパ腫から形質転換した（tMZL）DLBCL、または慢性リンパ性白血病から形質転換した（tCLL；リヒター）DLBCLである、本発明1003または本発明1004の方法。
[本発明1008]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1009]
前記HGBCLが、MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再編成を有する、本発明1001、1002、および1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記HGBCLが、DLBCL組織像を有する、本発明1001、1002、1008、および1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1012]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1013]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫（MCL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1014]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）ではない、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1015]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、形質転換した濾胞性リンパ腫（tFL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1016]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、濾胞性リンパ腫（FL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1017]
以下の段階を含む、処置の方法：
（a）処置のために、濾胞性リンパ腫（FL）を有する対象を選択する段階；
（b）FLまたはその細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、かつ/またはFLに関連する、組換え受容体
を発現するT細胞を含む、T細胞の用量
を、対象に投与する段階。
[本発明1018]
前記T細胞の用量が、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量を含み、
各用量のT細胞が、
FLまたはその細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、かつ/またはFLに関連する、組換え受容体
を含み、
前記投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物が、CD8 + T細胞を含む第1の組成物と、CD4 + T細胞を含む第2の組成物とを含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1017または本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記抗原が、CD19である、本発明1017～1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
細胞の用量の投与前に、濾胞性リンパ腫（FL）を有する対象を、該細胞の用量の投与のために特定するかまたは選択する段階を含む、本発明1018～1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記FLが、濾胞内のCD10、BCL6、およびBCL2の共発現、ならびに/またはt(14;18)/(q32;q21)（IGH-BCL2）および/もしくはBCL6の再編成に関連している、本発明1016～1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記FLが、濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）である、本発明1016～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、CARを発現する細胞の別の用量以外の、疾患または状態のための2種類以上の以前の療法での処置後の寛解に続いて再発しているか、またはそれに対して抵抗性になっている、本発明1001～1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、CARを発現する細胞の別の用量以外の、疾患または状態のための3種類以上の以前の療法での処置後の寛解に続いて再発しているか、またはそれに対して抵抗性になっている、本発明1001～1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、CARを発現する細胞の別の用量以外の、疾患または状態のための4種類以上の以前の療法での処置後の寛解に続いて再発しているか、またはそれに対して抵抗性になっている、本発明1001～1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記以前の療法が、アントラサイクリンおよびCD20標的作用物質を含む、本発明1024～1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
1つまたは複数のCD20標的作用物質が、リツキシマブを含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
1つまたは複数のCD20標的作用物質が、R-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン（ヒドロキシダウノマイシン）、硫酸ビンクリスチン（oncovin）、およびプレドニゾン）を含む、本発明1027または本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記以前の療法が、以前のCD19標的療法である場合には、該以前のCD19標的療法後の対象から得られた生物学的試料が、CD19を発現する細胞を含む、本発明1024～1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記以前の療法が、同種異系または自己の造血幹細胞移植（HSCT）を含む、本発明1024～1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
対象が、HSCTを受けた後1年以内にまたは1年未満で再発している、本発明1031の方法。
[本発明1033]
対象が、以前の療法に応答して完全寛解（CR）を達成していない、本発明1024～1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、侵襲性疾患もしくは高リスク疾患を有すると、または予後不良を有すると特定されている、本発明1001～1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、化学療法抵抗性疾患を有する、または化学療法後に持続的なもしくは再発性の疾患を有すると特定されている、本発明1001～1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されている、本発明1001～1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、中枢神経系（CNS）合併症を伴うかもしくはそれを含むリンパ腫、または二次性CNSリンパ腫を有すると特定されている、本発明1001～1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、中枢神経系（CNS）合併症を伴うかもしくはそれを含むリンパ腫、または二次性CNSリンパ腫を有すると特定されるかまたは特定されている；および/あるいは
細胞の用量の投与時または投与前に、CNS合併症を伴うリンパ腫または二次性リンパ腫を示したかまたはそれを示すと特定された、前記方法に従って処置された対象の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％が、CNS疾患の消散を達成した、
本発明1001～1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
対象が、65歳以上の年齢である、本発明1001～1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
処置された対象の中で、35％超もしくは約35％超、40％超もしくは約40％超、45％超もしくは約45％超、または50％超もしくは約50％超、または、前述のいずれかの間の任意の値が、65歳以上の年齢である、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
対象が、70歳以上の年齢である、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、
任意で50％未満または約50％未満の左室駆出率（LVEF）を伴う、心機能障害
を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、任意で60 mL/min未満または約60 mL/min未満の計算クレアチニンクリアランスを伴う、腎機能障害を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、任意で60％以下または約60％以下の一酸化炭素肺拡散能（DLCO）を伴う、肺機能障害を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、任意で正常値上限（ULN）の2倍よりも多いまたは約2倍よりも多いアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を伴う、肝機能障害を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量を生成するための白血球アフェレーシス時とCD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量の投与との間にブリッジング化学療法を受けている、本発明1001～1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、以前の療法後の疾患制御のためにブリッジング化学療法を受けている、本発明1001～1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記ブリッジング化学療法が、以下：
リツキシマブ-ゲムシタビン＋オキサリプラチン、デキサメタゾン、放射線療法、リツキシマブ、プレドニゾン、BR、レナリドミド、ゲムシタビン＋オキサリプラチン、ブレンツキシマブベドチン、イブルチニブ、ベンダムスチン、および/またはゲムシタビン＋リツキシマブ
のうちの1つまたは複数の中から選択される、本発明1046または本発明1047の方法。
[本発明1049]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、高用量化学療法に対して不適格であると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、造血幹細胞移植（HSCT）に対して不適格であると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、高用量化学療法および造血幹細胞移植（HSCT）の両方に対して不適格であると特定されるかまたは特定されている、本発明1049または本発明1050の方法。
[本発明1052]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、高用量化学療法および造血幹細胞移植（HSCT）の両方に対して不適格であると特定されるかまたは特定されており、かつ対象が、CARを発現する細胞の別の用量以外の、疾患または状態のための1種類の以前の療法での処置後の寛解に続いて再発しているか、またはそれに対して抵抗性になっている、本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
対象が、0、1、または2である米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータス（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS））を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
対象が、0または1であるEastern Cooperative Oncology Group パフォーマンスステータス（ECOG PS）を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
対象が、2であるEastern Cooperative Oncology Group パフォーマンスステータス（ECOG PS）を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1053のいずれかの方法。
[本発明1056]
細胞の用量の投与前に、対象が、50 cm 2 以上または約50 cm 2 以上である、対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、ポジトロン放出断層撮影法（PET）陽性の疾患を有する、本発明1001～1055のいずれかの方法。
[本発明1058]
細胞の用量の投与前に、細胞の用量の投与のために対象を特定するかまたは選択する、本発明1001～1056のいずれかの方法。
[本発明1059]
細胞の用量の投与前に、以下を有するかまたは以下である対象を、細胞の用量の投与のために特定するかまたは選択する段階を含む、本発明1001～1057のいずれかの方法：
再発性もしくは抵抗性の大細胞型B細胞リンパ腫；ならびに/または
アントラサイクリンおよび1つもしくは複数のCD20標的作用物質；ならびに/または
2種類以上の治療ライン後もしくは自己HSCT後の再発性もしくは抵抗性の疾患；ならびに/または
0、1、もしくは2であるECOGパフォーマンスステータスを有する；ならびに/または
対象が以前のCD19標的療法を受けている場合には、以前のCD19標的療法後の対象から得られた生物学的試料が、CD19を発現する細胞を含んでいること。
[本発明1060]
細胞の用量の投与前に、以下を有するかまたは以下である対象を、細胞の用量の投与のために特定するかまたは選択する段階を含む、本発明1001～1057のいずれかの方法：
70歳以上の年齢；ならびに/または
2であるECOGパフォーマンスステータス；ならびに/または
任意で60％以下もしくは約60％以下の一酸化炭素肺拡散能（DLCO）を伴う、肺機能障害；ならびに/または
任意で50％未満もしくは約50％未満の左室駆出率（LVEF）を伴う、心機能障害；ならびに/または
任意で60 mL/min未満もしくは約60 mL/min未満の計算クレアチニンクリアランスを伴う、腎機能障害；ならびに/または
任意で正常値上限（ULN）の2倍よりも多いまたは約2倍よりも多いアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を伴う、肝機能障害。
[本発明1061]
細胞の用量の投与前に、以下を有する対象を、細胞の用量の投与のために特定するかまたは選択する段階を含む、本発明1001～1057のいずれかの方法：
ダブル/トリプルヒットリンパ腫；
化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCL；
悪性腫瘍、任意でNHLを処置するための以前の療法に応答して完全寛解（CR）を達成していないこと；および/または
自己幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内にもしくは1年未満で再発していること；および/または
中枢神経系（CNS）合併症を伴うかもしくはそれを含むリンパ腫を有すること。
[本発明1062]
T細胞の用量が、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、または、CD4+ T細胞およびCD8+ T 細胞について濃縮されており、任意で、T細胞の用量における細胞の70％、75％、80％、85％、90％、95％、もしくは98％よりも多く、または約70％、75％、80％、85％、90％、95％、もしくは98％よりも多くが、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、または、CD4+ T細胞およびCD8+ T 細胞である、本発明1001～1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
第1の組成物の投与の開始が、第2の組成物の投与の開始前に行われる、本発明1001～1017および1019～1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、48時間以下の間隔で行われる、本発明1001～1017および1019～1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、36時間以下の間隔で、24時間以下の間隔で、12時間以下の間隔で、6時間以下の間隔で、4時間以下の間隔で、2時間以下の間隔で、1時間以下の間隔で、または30分以下の間隔で行われる、本発明1001～1017および1019～1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、同じ日に行われ、かつ約0～約12時間の間隔で、約0～約6時間の間隔で、もしくは約0～2時間の間隔で行われる；または
第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始が、約1分～約1時間の間隔で、もしくは約5分～約30分の間隔で行われる、本発明1001～1017および1019～1064のいずれかの方法。
[本発明1067]
第1の組成物と第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔で投与される、本発明1001～1017および1019～1064のいずれかの方法。
[本発明1068]
CD4 + T細胞によって含まれる組換え受容体および/もしくはCD8 + T細胞によって含まれる組換え受容体が、同じ組換え受容体である、ならびに/またはCD4 + T細胞および/もしくはCD8 + T細胞が、同じ組換え受容体を発現するように遺伝子操作されている、本発明1001～1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個から、1.5×10 8 個もしくは約1.5×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個から、1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の総組換え受容体発現T細胞；
1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞；または
1.5×10 8 個もしくは約1.5×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞
を含む、本発明1001～1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、5×10 7 個または約5×10 7 個の総組換え受容体発現T細胞を含む、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、1×10 8 個または約1×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞を含む、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1072]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、1.5×10 8 個または約1.5×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞を含む、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1073]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、
1.25×10 7 個もしくは約1.25×10 7 個から、7.5×10 7 個もしくは約7.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞（両端の値を含む）；
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個から、5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞（両端の値を含む）；
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞；または
7.5×10 7 個もしくは約7.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞
を含む、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1074]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、2.5×10 7 個または約2.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞を含む、本発明1001～1069、1070、および1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、5×10 7 個または約5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞を含む、本発明1001～1069、1071、および1073のいずれかの方法。
[本発明1076]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、7.5×10 7 個または約7.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞を含む、本発明1001～1069、1072、および1073のいずれかの方法。
[本発明1077]
投与前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、本発明1001～1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
細胞の用量の投与の直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法を対象に施す段階をさらに含む、本発明1001～1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
細胞の用量の投与および/またはリンパ球枯渇療法が、外来患者用送達を介して行われる、本発明1077または本発明1078の方法。
[本発明1080]
細胞の用量の投与および/またはリンパ球枯渇療法が、非三次医療センターにおいて行われる、本発明1079の方法。
[本発明1081]
投与および任意の追跡調査が、外来患者扱いで、かつ/または病院への入院もしくは病院での一晩の滞在を必要とせずに行われる；ならびに
対象が持続性の発熱、または解熱薬での処置後に1℃よりも多く低下するかもしくは低下していないかもしくは低下しない発熱を示す場合には、該対象が、病院に入院するかまたは病院で一晩滞在し、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減衰のための作用物質または処置を施される、本発明1001～1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
細胞の用量の投与の開始前に、対象が、神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減衰のための作用物質または処置を施されていない、本発明1001～1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
対象に、神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減衰のための作用物質または処置を施す段階をさらに含む、本発明1001～1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
前記作用物質が、抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、またはステロイドであるかまたはそれを含む、本発明1081～1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、デキサメタゾン、またはメチルプレドニゾロンであるかまたはそれを含む、本発明1081～1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記作用物質が、トシリズマブであるかまたはそれを含む、本発明1081～1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記作用物質が、デキサメタゾンであるかまたはそれを含む、本発明1081～1085のいずれかの方法。
[本発明1088]
細胞の用量の投与時または投与前に、
対象が、アントラサイクリンおよび1つもしくは複数のCD20標的作用物質で処置されるかもしくは処置されている；ならびに/または
対象が、2種類以上の治療ライン後もしくは自己HSCT後に再発性もしくは抵抗性の疾患であるかもしくはそれを有する；ならびに/または
対象が、0、1、もしくは2であるECOGパフォーマンスステータスを有すると特定されるかもしくは特定されている；ならびに/または
対象が以前のCD19標的療法を受けている場合には、該以前のCD19標的療法後の対象から得られた生物学的試料が、CD19を発現する細胞を含む；ならびに
細胞の用量の投与が、外来患者用送達を介して行われる、
本発明1001～1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1001～1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記T細胞が、対象に対して自己である、本発明1001～1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
細胞の用量の投与時または投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、または自己幹細胞移植（ASCT）の投与後の再発を、有したかまたは有していると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、OR、または3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成した、本発明1001～1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、完全奏効（CR）を達成する；
CRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるCRを示す；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、CRを達成した後3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月超にわたって奏効のままである、CRのままである、および/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；
ORを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを示す；かつ/あるいは
ORを達成した対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、ORを達成した後3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している；ならびに/あるいは
細胞の用量の投与時または投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、または自己幹細胞移植（ASCT）の投与後の再発を、有したかまたは有していると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、OR、または3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成した、
本発明1001～1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50％が、完全奏効（CR）を達成する；
CRを達成した対象の少なくとも60％が、6ヶ月または6ヶ月超にわたって永続性のあるCRを示す；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成した対象の少なくとも60％が、CRを達成した後6ヶ月または6ヶ月超にわたって奏効のままである、CRのままである、および/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；
ORを達成した対象の少なくとも60％が、6ヶ月または6ヶ月超にわたって永続性のあるORを示す；かつ/あるいは
ORを達成した対象の少なくとも50％が、ORを達成した後6ヶ月または6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している；ならびに/あるいは
細胞の用量の投与時または投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、または自己幹細胞移植（ASCT）の投与後の再発を、有したかまたは有していると特定された対象の少なくとも40％が、OR、または3ヶ月もしくは3ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成した、
本発明1001～1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記細胞が、対象に対して自己であり、および
いかなるアフェレーシス用最小絶対リンパ球数（ALC）も、療法の生成のために必要とされない、かつ/または指定されない；および/あるいは
該細胞が、疾患もしくは状態を有する対象のまたは選択された集団の対象の少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または100％について、前記方法に従って投与のための細胞生成物を作製することができるプロセスによって生成される、
本発明1001～1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
CRまたはORが、3ヶ月超または6ヶ月超にわたって永続性がある；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、3ヶ月超または6ヶ月超にわたって永続性のあるCRを達成する；かつ/あるいは
前記方法で処置され、CRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたってCRのままである、または奏効のままである、または生存したままである；かつ/あるいは
前記方法で処置され、1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月超よりも長くにわたって奏効のままである、CRのままである、および/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；
対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成する；かつ/あるいは
前記方法で処置され、ORを達成した対象の少なくとも、少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している、
本発明1092～1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、CNS疾患の完全奏効（CR）または寛解を達成する；
CRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたってCRのままである；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCNS疾患のCRまたは寛解を達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月超よりも長くにわたって奏効のままである、CRのままである、かつ/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、CNS疾患の客観的奏効（OR）または寛解を達成する；
対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたってORを達成する；かつ/あるいは
CNS疾患のORまたは寛解を達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している；ならびに/あるいは
脳病変が、25％、50％、75％、もしくはそれ以上よりも多く、または約25％、50％、75％、もしくはそれ以上よりも多く、サイズまたは体積が低減している；ならびに/あるいは
CNS疾患の低減または寛解またはクリアランスが、前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％において達成される、
本発明1001～1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
前記方法に従って処置された対象の50％超もしくは約50％超、約60％超もしくは約60％超、約70％超もしくは約70％超、または約80％超もしくは約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さない、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さない、および/あるいは、40％超または50％超または55％超が、いかなる神経毒性またはCRSも示さない、
本発明1001～1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
前記方法に従って処置された対象の80％超または約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さない、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さない、本発明1001～1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記方法に従って処置された対象の95％超が、グレード3以上のCRSを示さない、本発明1001～1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記方法に従って処置された対象の85％超が、グレード3以上の神経毒性を示さない、本発明1001～1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記方法に従って処置された対象の30％、35％、40％、もしくは50％よりも多く、または約30％、35％、40％、もしくは50％よりも多くが、いかなるグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性も示さない；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも45％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、もしくは95％、または少なくとも約45％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、もしくは95％が、投与の開始の3日後よりも早期にCRSの発症を示さず、かつ/または投与の開始の5日後よりも早期に神経毒性の発症を示さない；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の間での神経毒性の発症中央値が、前記方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値、またはCRSの消散までの時間の中央値の時点またはその後であり、かつ/あるいは前記方法に従って処置された対象の間での神経毒性の発症中央値が、8、9、10、もしくは11日よりも大きいか、または約8、9、10、もしくは11日よりも大きい、
本発明1001～1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
前記方法に従って処置された対象の50％超または約50％超が、いかなるグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性も示さない；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも45％または少なくとも約45％が、投与の開始の3日後よりも早期にCRSの発症を示さない、かつ/または投与の開始の5日後よりも早期に神経毒性の発症を示さない；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の間での神経毒性の発症中央値が、前記方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値、またはCRSの消散までの時間の中央値の時点またはその後であり、かつ/あるいは前記方法に従って処置された対象の間での神経毒性の発症中央値が、8日または約8日よりも大きい、
本発明1001～1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50％が、完全奏効（CR）を達成する；
前記方法に従って処置された対象の少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；および
前記方法に従って処置された対象の50％超または約50％超が、いかなるグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性も示さない；および
前記方法に従って処置された対象の80％超または約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さない、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さない、
本発明1001～1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
前記方法に従って処置された対象の25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多く、または約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多くが、処置前または処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月または12ヶ月の全般的健康状態において、European Organization for Research and Treatment Core Quality of Life Questionnaire version 3.0（EORTC QLQ-C30）の10ポイント以上の改善を示す；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多く、または約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多くが、処置前または処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月または12ヶ月の身体機能において、EORTC QLQ-C30の10ポイント以上の改善を示す；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多く、または約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多くが、処置前または処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月または12ヶ月の疲労において、EORTC QLQ-C30の10ポイント以上の改善を示す；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多く、または約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多くが、処置前または処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月または12ヶ月の疼痛において、EORTC QLQ-C30の10ポイント以上の改善を示す；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多く、または約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多くが、処置前または処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月または12ヶ月の疼痛において、EORTC QLQ-C30の10ポイント以上の改善を示す、
本発明1001～1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記方法に従って処置された対象の間の平均5レベルEuroQol-5D（EQ-5D-5L）スコアが、処置前もしくは処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月もしくは12ヶ月で同じであるかもしくはより高い；および/または
前記方法に従って処置された対象の間の平均EuroQol全般的視覚的アナログ尺度（EQ-VAS）スコアが、処置前もしくは処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月もしくは12ヶ月で同じであるかもしくはより高い、
本発明1001～1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記CARが、
抗原に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含む；
前記CARが、順番に、
抗原に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含む；または
前記CARが、
抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖を含む細胞内シグナル伝達ドメインと、4-1BBのシグナル伝達ドメインである共刺激シグナル伝達領域と
を含む、
本発明1001～1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
前記CARが、
CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、4-1BBに由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータに由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含む、本発明1001～1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
前記抗原結合ドメインが、scFvである、本発明1107の方法。
[本発明1109]
前記scFvが、
RASQDISKYLN（SEQ ID NO: 35）のアミノ酸配列、SRLHSGV（SEQ ID NO: 36）のアミノ酸配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO: 37）のアミノ酸配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO: 38）のアミノ酸配列、
のアミノ酸配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO: 40）のアミノ酸配列
を含む、あるいは、
前記scFvが、
FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合についてそれと競合する、ならびに、
任意で、
前記scFvが、順番に、V H と、任意でSEQ ID NO: 24を含むリンカーと、V L とを含む、ならびに/または
前記scFvが、フレキシブルリンカーを含み、かつ/もしくはSEQ ID NO: 43として示されるアミノ酸配列を含む、
本発明1108の方法。
[本発明1110]
前記scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域を含む、本発明1108または本発明1109の方法。
[本発明1111]
前記共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBのシグナル伝達ドメインである、本発明1106～1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
共刺激ドメインが、SEQ ID NO: 12、またはそれに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するそのバリアントを含む、本発明1106～1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
一次シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータシグナル伝達ドメインである、本発明1106～1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
一次シグナル伝達ドメインが、それに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、またはそれ以上の配列同一性を有する、SEQ ID NO: 13、14、または15を含む、本発明1106～1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記CARが、膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、本発明1106～1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記スペーサーが、免疫グロブリンヒンジまたはその改変されたバージョン、任意でIgG4ヒンジまたはその改変されたバージョンのすべてまたは一部分を含むかまたはそれからなる、ポリペプチドスペーサーである、本発明1115の方法。
[本発明1117]
前記スペーサーが、12アミノ酸長または約12アミノ酸長である、本発明1115または本発明1116の方法。
[本発明1118]
前記スペーサーが、SEQ ID NO: 1の配列、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34によってコードされる配列、またはそれに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントを有するかまたはそれからなる；ならびに/あるいは
前記スペーサーが、式X 1 PPX 2 Pを含むかまたはそれからなり、配列中、X 1 がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X 2 がシステインまたはスレオニンである、
本発明1115～1117のいずれかの方法。
[本発明1119]
前記スペーサーが、
（a）免疫グロブリンヒンジもしくはその改変されたバージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなる、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もしくはCD8細胞外領域を含まない、（b）免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその改変されたバージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなる、かつ/または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もしくはCD8細胞外領域を含まない、または（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長である、かつ/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4、もしくはその改変されたバージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなる；または（d）SEQ ID NO: 1の配列、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34によってコードされる配列、またはそれに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントを有するかまたはそれからなる、または（e）式X 1 PPX 2 Pを含むかまたはそれからなり、配列中、X 1 がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X 2 がシステインまたはスレオニンである、ポリペプチドスペーサー
である；ならびに/あるいは
前記共刺激ドメインが、
SEQ ID NO: 12またはそれに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するそのバリアント
を含む；ならびに/あるいは
前記一次シグナル伝達ドメインが、
それに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、またはそれ以上の配列同一性を有する、SEQ ID NO: 13、14、または15
を含む；ならびに/あるいは
前記scFvが、
RASQDISKYLN（SEQ ID NO: 35）のアミノ酸配列、SRLHSGV（SEQ ID NO: 36）のアミノ酸配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO: 37）のアミノ酸配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO: 38）のアミノ酸配列、
のアミノ酸配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO: 40）のアミノ酸配列を含む、あるいは、
前記scFvが、
FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合についてそれと競合する、ならびに、
任意で、
前記scFvが、順番に、V H と、任意でSEQ ID NO: 24を含むリンカーと、V L とを含む、ならびに/または
前記scFvが、フレキシブルリンカーを含み、かつ/もしくはSEQ ID NO: 43として示されるアミノ酸配列を含む、
本発明1115～1118のいずれかの方法。
[本発明1120]
前記スペーサーが、SEQ ID NO: 1の配列を含むポリペプチドスペーサーである；
前記共刺激ドメインが、SEQ ID NO: 12を含む；
前記一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO: 13、14、または15を含む；
前記抗原結合ドメインが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域を含むscFvを含む、
本発明1115～1119のいずれかの方法。
[本発明1121]
細胞の用量が、非経口的に、任意で静脈内に投与される、本発明1001～1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
前記対象が、ヒト対象である、本発明1001～1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物；および任意で、本発明1001～1122のいずれかの方法に従って細胞の用量を投与するための説明書を含む、製造物品。
[本発明1124]
以下の段階を含む、細胞療法を施した後に毒性を発症するリスクを評価する方法：
（a）対象において1つまたは複数のパラメータを評価する段階であって、
該1つまたは複数のパラメータが、対象由来の生物学的試料におけるLDH、フェリチン、もしくはC反応性タンパク質（CRP）のレベル、量、もしくは濃度から選択されるか、または対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）であり；
該対象が、細胞療法での処置についての候補であり、該細胞療法が、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の用量を含み；かつ
該評価する段階が、細胞療法を施す前に行われ、かつ/または該生物学的試料もしくは腫瘍が、組換え受容体および/もしくは該操作された細胞を含まない、
段階；ならびに
（b）1つまたは複数のパラメータが閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、1つまたは複数のパラメータが閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、対象が毒性のリスクがあるかどうかを特定する段階であって、
（i）該パラメータがフェリチンであり、該閾値レベルが、1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上であるか、または約1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上である；かつ/あるいは
（ii）該パラメータがCRPであり、該閾値レベルが、5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上であるか、または約5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上である、
段階。
[本発明1125]
以下の段階を含む、対象を特定する方法：
（a）対象において1つまたは複数のパラメータを評価する段階であって、
該1つまたは複数のパラメータが、対象由来の生物学的試料におけるLDH、フェリチン、もしくはC反応性タンパク質（CRP）のレベル、量、もしくは濃度から選択されるか、または対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）であり；
該対象が、細胞療法での処置についての候補であり、該細胞療法が、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の用量を含み；かつ
該評価する段階が、細胞療法を施す前に行われ、かつ/または該生物学的試料もしくは腫瘍が、組換え受容体および/もしくは該操作された細胞を含まない、
段階；ならびに
（b）1つまたは複数のパラメータが閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、1つまたは複数のパラメータが閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、細胞療法を施した後に毒性を発症するリスクを有する対象を特定する段階であって、
（i）該パラメータがフェリチンであり、該閾値レベルが、1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上であるか、または約1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上である；かつ/あるいは
（ii）該パラメータがCRPであり、該閾値レベルが、5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上であるか、または約5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上である、
段階。
[本発明1126]
以下の段階を含む、処置の方法：
（a）対象において1つまたは複数のパラメータを評価する段階であって、
該1つまたは複数のパラメータが、対象由来の生物学的試料におけるLDH、フェリチン、もしくはC反応性タンパク質（CRP）のレベル、量、もしくは濃度から選択されるか、または対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）であり；
該対象が、細胞療法での処置についての候補であり、該細胞療法が、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の用量を含み；かつ
該評価する段階が、細胞療法を施す前に行われ、かつ/または該生物学的試料もしくは腫瘍が、組換え受容体および/もしくは該操作された細胞を含まない、
段階；ならびに
（b）1つまたは複数のパラメータが閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、1つまたは複数のパラメータが閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、対象が毒性のリスクがあるかどうかを特定する段階であって、
（i）該パラメータがフェリチンであり、該閾値レベルが、1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上であるか、または約1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上である；かつ/あるいは
（ii）該パラメータがCRPであり、該閾値レベルが、5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上であるか、または約5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上である、
段階；ならびに
（c）評価後にまたは評価の結果に基づいて、対象に、
細胞療法、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置
を施す段階。
[本発明1127]
前記パラメータがフェリチンであり、前記閾値レベルが5000ナノグラム/ミリリットルである、本発明1124～1126のいずれかの方法。
[本発明1128]
前記パラメータがCRPであり、前記閾値レベルが10ミリグラム/リットルである、本発明1124～1127のいずれかの方法。
[本発明1129]
前記1つまたは複数のパラメータがフェリチンおよびCRPであり、フェリチンについての閾値レベルが5000ナノグラム/ミリリットルであり、CRPについての閾値レベルが10ミリグラム/リットルである、本発明1124～1128のいずれかの方法。
[本発明1130]
前記生物学的試料が、血液または血漿試料である、本発明1124～1129のいずれかの方法。
[本発明1131]
フェリチンまたはCRPのレベル、量、または濃度が、処置の前、アフェレーシスの前、または細胞生成物製造の前に測定される、本発明1124～1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
以下の段階を含む、細胞療法を施した後に毒性を発症するリスクを評価する方法：
（a）遺伝子操作された細胞を含む細胞療法を以前に施されている対象由来の生物学的試料において、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞のピーク濃度を評価する段階；および
（b）遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、対象が毒性のリスクがあるかどうかを特定する段階であって、
該閾値レベルが、300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上であるか、または約300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上である、
段階。
[本発明1133]
以下の段階を含む、対象を特定する方法：
（a）遺伝子操作された細胞を含む細胞療法を以前に施されている対象由来の生物学的試料において、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞のピーク濃度を評価する段階；および
（b）遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、細胞療法を施した後に毒性を発症するリスクを有する対象を特定する段階であって、
該閾値レベルが、300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上であるか、または約300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上である、
段階。
[本発明1134]
以下の段階を含む、処置の方法：
（a）遺伝子操作された細胞を含む細胞療法を以前に施されている対象由来の生物学的試料において、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞のピーク濃度を評価する段階；ならびに
（b）遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、対象が毒性のリスクがあるかどうかを特定する段階であって、
該閾値レベルが、300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上であるか、または約300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上である、
段階；ならびに
（c）評価後にまたは評価の結果に基づいて、対象に、
細胞療法、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置
を施す段階。
[本発明1135]
前記閾値レベルが、500細胞/マイクロリットルである、本発明1132～1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
対象が、細胞療法を施され、かつ毒性を発症するリスクを有すると特定される場合には、毒性の症状について該対象をモニタリングする段階をさらに含む、本発明1124～1135のいずれかの方法。
[本発明1137]
前記毒性が、神経毒性またはサイトカイン放出症候群（CRS）である、本発明1124～1136のいずれかの方法。
[本発明1138]
前記毒性が、グレード1以上の神経毒性またはCRSである、本発明1124～1137のいずれかの方法。
[本発明1139]
前記毒性が、グレード1以上の神経毒性である、本発明1124～1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
前記毒性が、重度の神経毒性であるか、またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、もしくはグレード4以上の神経毒性である、本発明1124～1139のいずれかの方法。
[本発明1141]
前記毒性が、重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である、本発明1124～1140のいずれかの方法。
[本発明1142]
前記毒性が、グレード1以上のCRSである、本発明1124～1138のいずれかの方法。
[本発明1143]
前記毒性が、重度のCRSであるか、またはグレード2以上のCRS、グレード3以上のCRS、もしくはグレード4以上のCRSである、本発明1124～1138および1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
前記毒性が、重度のCRSまたはグレード3以上のCRSである、本発明1124～1138、1142、および1143のいずれかの方法。
[本発明1145]
対象が毒性を発症するリスクを有すると特定される場合には、該対象に以下を施す、本発明1124～1144のいずれかの方法：
（a）
（1）毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置、および
（2）細胞療法であって、作用物質の投与は、対象に対する細胞療法を施すことの（i）開始の前に、（ii）開始の1、2、もしくは3日以内に、（iii）開始と並行して、および/または（iv）開始の後の最初の発熱時に施されるべきである、細胞療法；ならびに/あるいは
（b）低減した用量での、または、細胞療法を施した後に、毒性もしくは重度の毒性を発症するリスクに関連しない、または対象の大多数、および/もしくは対象が有するかもしくは有すると疑われる疾患もしくは状態を有する対象の大多数において、毒性もしくは重度の毒性を発症するリスクに関連しない用量での、細胞療法；ならびに/あるいは
（c）入院患者の境遇でのおよび/または1日もしくは複数日にわたる病院への入院を伴う、対象に対する細胞療法の施与であって、任意で、該細胞療法が、さもなければ、外来患者扱いでまたは1日もしくは複数日にわたる病院への入院を伴わずに、対象に施されるべきである、施与。
[本発明1146]
前記作用物質または他の処置が、抗IL-6抗体または抗IL-6受容体抗体である、本発明1145の方法。
[本発明1147]
前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるかまたはそれを含む、本発明1146の方法。
[本発明1148]
前記作用物質または他の処置が、トシリズマブである、本発明1146または本発明1147の方法。
[本発明1149]
前記作用物質または他の処置が、1つまたは複数のステロイドであるかまたはそれを含む、本発明1148の方法。
[本発明1150]
前記ステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、本発明1149の方法。
[本発明1151]
前記ステロイドが、デキサメタゾンである、本発明1149または本発明1150の方法。
[本発明1152]
前記組換え受容体が、
疾患もしくは状態に関連するか、または疾患もしくは状態に関連する病変の環境の細胞において発現される抗原
に特異的に結合する、本発明1124～1151のいずれかの方法。
[本発明1153]
前記疾患または状態が、がんである、本発明1124～1152のいずれかの方法。
[本発明1154]
前記疾患または状態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、本発明1124～1153のいずれかの方法。
[本発明1155]
前記疾患または状態が、B細胞悪性腫瘍である、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、もしくは大細胞型B細胞リンパ腫である、本発明1124～1054のいずれかの方法。
[本発明1156]
前記疾患または状態が、大細胞型B細胞リンパ腫である、本発明1124～1155のいずれかの方法。
[本発明1157]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、アグレッシブ非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、任意でDLBCL NOS（デノボもしくはインドレントから形質転換したもの）、高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL）、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、形質転換した濾胞性リンパ腫（tFL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）から選択される、本発明1156の方法。
[本発明1158]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、本発明1156または本発明1157の方法。
[本発明1159]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、濾胞性リンパ腫（FL）である、本発明1156または本発明1157の方法。
[本発明1160]
前記FLが、濾胞内のCD10、BCL6、およびBCL2の共発現、ならびに/またはt(14;18)/(q32;q21)（IGH-BCL2）および/もしくはBCL6の再編成に関連している、本発明1159の方法。
[本発明1161]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫（MCL）である、本発明1156または本発明1157の方法。
[本発明1162]
前記組換え受容体が、標的抗原に結合し、該標的抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、本発明1036～1049のいずれかの方法。
[本発明1163]
前記組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1124～1162のいずれかの方法。
[本発明1164]
前記遺伝子操作された細胞が、T細胞、任意でCD4 + T細胞および/またはCD8 + T細胞を含む、本発明1124～1163のいずれかの方法。
[本発明1165]
細胞療法を施すことが、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量を対象に投与することを含み、
各用量のT細胞が、
疾患もしくは状態またはその細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、かつ/あるいは疾患または状態に関連する、組換え受容体
を含み、
該投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物が、CD8 + T細胞を含む第1の組成物と、CD4 + T細胞を含む第2の組成物とを含む、本発明1124～1163のいずれかの方法。
[本発明1166]
第1の組成物の投与の開始が、第2の組成物の投与の開始前に行われる、本発明1165の方法。
[本発明1167]
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、48時間以下の間隔で行われる、本発明1165または本発明1166の方法。
[本発明1168]
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、36時間以下の間隔で、24時間以下の間隔で、12時間以下の間隔で、6時間以下の間隔で、4時間以下の間隔で、2時間以下の間隔で、1時間以下の間隔で、または30分以下の間隔で行われる、本発明1165～1167のいずれかの方法。
[本発明1169]
CD4 + T細胞によって含まれる組換え受容体および/もしくはCD8 + T細胞によって含まれる組換え受容体が、同じ組換え受容体であるかもしくはそれを含む、ならびに/またはCD4 + T細胞および/もしくはCD8 + T細胞が、同じ組換え受容体を発現するように遺伝子操作されている、本発明1124～1168のいずれかの方法。
[本発明1170]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、
1：1であるかもしくはおよそ1：1である、またはおよそ1：3～およそ3：1である、規定された比の、受容体を発現するCD4 + T細胞：組換え受容体を発現するCD8 + T細胞、および/またはCD4 + T細胞：CD8 + T細胞
を含む；ならびに/あるいは
第1の組成物および第2の組成物の一方における、組換え受容体を含むCD4 + T細胞、ならびに第1の組成物および第2の組成物の他方における、組換え受容体を含むCD8 + T細胞が、
1：1であるかもしくはおよそ1：1である、またはおよそ1：3～およそ3：1である、規定された比
で存在する；ならびに/あるいは
第1の組成物および第2の組成物において投与される、受容体を含むCD4 + T細胞および組換え受容体を含むCD8 + T細胞が、規定された比で存在し、該比が、1：1であるかもしくはおよそ1：1である、またはおよそ1：3～およそ3：1である、
本発明1124～1169のいずれかの方法。
[本発明1171]
前記規定された比が、1：1であるかまたはおよそ1：1である、本発明1124～1170のいずれかの方法。
[本発明1172]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、
1×10 7 個もしくは約1×10 7 個から、2×10 8 個もしくは約2×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個から、1.5×10 8 個もしくは約1.5×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個から、1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の総組換え受容体発現T細胞；
1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞；または
1.5×10 8 個もしくは約1.5×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞
を含む、本発明1124～1171のいずれかの方法。
[本発明1173]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、
1×10 7 個もしくは約1×10 7 個から、1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞（両端の値を含む）；
1.25×10 7 個もしくは約1.25×10 7 個から、7.5×10 7 個もしくは約7.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞（両端の値を含む）；
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個から、5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞（両端の値を含む）；
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞；または
7.5×10 7 個もしくは約7.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞
を含む、本発明1124～1172のいずれかの方法。
[本発明1174]
前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞であるか、または対象に対して自己である、本発明1124～1173のいずれかの方法。
[本発明1175]
前記対象が、ヒト対象である、本発明1124～1174のいずれかの方法。
[本発明1176]
組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置；ならびに、本発明1124～1175のいずれかの方法に従って、毒性を発症するリスクを評価する、対象を特定する、または対象を処置するための説明書を含む、製造物品。
[本発明1001]
以下の段階を含む、再発性または抵抗性の大細胞型B細胞リンパ腫（r/r LBCL）である疾患または状態を有するか、またはそれを有すると疑われる対象を処置する方法：
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量を対象に投与する段階であって、各用量のT細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含み、
該T細胞の用量が、1×10 7 個または約1×10 7 個のCAR発現T細胞から、2×10 8 個または約2×10 8 個のCAR発現T細胞（両端の値を含む）を含み；
該T細胞の用量が、およそ1：1の、CARを発現するCD4 + T細胞：CARを発現するCD8 + T細胞の比を含み；かつ
該投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物が、CD8 + T細胞を含む第1の組成物と、CD4 + T細胞を含む第2の組成物とを含む、段階。
[本発明1002]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、アグレッシブ非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、任意でDLBCL NOS（デノボ（de novo）もしくはインドレントから形質転換したもの）、高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL）、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、形質転換した濾胞性リンパ腫（tFL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記DLBCLが、DLBCL NOS、デノボDLBCL、またはインドレントリンパ腫から形質転換したDLBCLである、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記DLBCLが、デノボDLBCLである、本発明1003または本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記DLBCLが、FL以外のインドレントリンパ腫から形質転換したDLBCLである、本発明1003または本発明1004の方法。
[本発明1007]
前記DLBCLが、辺縁帯リンパ腫から形質転換した（tMZL）DLBCL、または慢性リンパ性白血病から形質転換した（tCLL；リヒター）DLBCLである、本発明1003または本発明1004の方法。
[本発明1008]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1009]
前記HGBCLが、MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再編成を有する、本発明1001、1002、および1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記HGBCLが、DLBCL組織像を有する、本発明1001、1002、1008、および1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1012]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1013]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫（MCL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1014]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）ではない、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1015]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、形質転換した濾胞性リンパ腫（tFL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1016]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、濾胞性リンパ腫（FL）である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1017]
以下の段階を含む、処置の方法：
（a）処置のために、濾胞性リンパ腫（FL）を有する対象を選択する段階；
（b）FLまたはその細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、かつ/またはFLに関連する、組換え受容体
を発現するT細胞を含む、T細胞の用量
を、対象に投与する段階。
[本発明1018]
前記T細胞の用量が、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量を含み、
各用量のT細胞が、
FLまたはその細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、かつ/またはFLに関連する、組換え受容体
を含み、
前記投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物が、CD8 + T細胞を含む第1の組成物と、CD4 + T細胞を含む第2の組成物とを含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1017または本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記抗原が、CD19である、本発明1017～1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
細胞の用量の投与前に、濾胞性リンパ腫（FL）を有する対象を、該細胞の用量の投与のために特定するかまたは選択する段階を含む、本発明1018～1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記FLが、濾胞内のCD10、BCL6、およびBCL2の共発現、ならびに/またはt(14;18)/(q32;q21)（IGH-BCL2）および/もしくはBCL6の再編成に関連している、本発明1016～1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記FLが、濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）である、本発明1016～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、CARを発現する細胞の別の用量以外の、疾患または状態のための2種類以上の以前の療法での処置後の寛解に続いて再発しているか、またはそれに対して抵抗性になっている、本発明1001～1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、CARを発現する細胞の別の用量以外の、疾患または状態のための3種類以上の以前の療法での処置後の寛解に続いて再発しているか、またはそれに対して抵抗性になっている、本発明1001～1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、CARを発現する細胞の別の用量以外の、疾患または状態のための4種類以上の以前の療法での処置後の寛解に続いて再発しているか、またはそれに対して抵抗性になっている、本発明1001～1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記以前の療法が、アントラサイクリンおよびCD20標的作用物質を含む、本発明1024～1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
1つまたは複数のCD20標的作用物質が、リツキシマブを含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
1つまたは複数のCD20標的作用物質が、R-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン（ヒドロキシダウノマイシン）、硫酸ビンクリスチン（oncovin）、およびプレドニゾン）を含む、本発明1027または本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記以前の療法が、以前のCD19標的療法である場合には、該以前のCD19標的療法後の対象から得られた生物学的試料が、CD19を発現する細胞を含む、本発明1024～1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記以前の療法が、同種異系または自己の造血幹細胞移植（HSCT）を含む、本発明1024～1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
対象が、HSCTを受けた後1年以内にまたは1年未満で再発している、本発明1031の方法。
[本発明1033]
対象が、以前の療法に応答して完全寛解（CR）を達成していない、本発明1024～1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、侵襲性疾患もしくは高リスク疾患を有すると、または予後不良を有すると特定されている、本発明1001～1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、化学療法抵抗性疾患を有する、または化学療法後に持続的なもしくは再発性の疾患を有すると特定されている、本発明1001～1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されている、本発明1001～1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、中枢神経系（CNS）合併症を伴うかもしくはそれを含むリンパ腫、または二次性CNSリンパ腫を有すると特定されている、本発明1001～1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、中枢神経系（CNS）合併症を伴うかもしくはそれを含むリンパ腫、または二次性CNSリンパ腫を有すると特定されるかまたは特定されている；および/あるいは
細胞の用量の投与時または投与前に、CNS合併症を伴うリンパ腫または二次性リンパ腫を示したかまたはそれを示すと特定された、前記方法に従って処置された対象の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％が、CNS疾患の消散を達成した、
本発明1001～1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
対象が、65歳以上の年齢である、本発明1001～1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
処置された対象の中で、35％超もしくは約35％超、40％超もしくは約40％超、45％超もしくは約45％超、または50％超もしくは約50％超、または、前述のいずれかの間の任意の値が、65歳以上の年齢である、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
対象が、70歳以上の年齢である、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、
任意で50％未満または約50％未満の左室駆出率（LVEF）を伴う、心機能障害
を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、任意で60 mL/min未満または約60 mL/min未満の計算クレアチニンクリアランスを伴う、腎機能障害を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、任意で60％以下または約60％以下の一酸化炭素肺拡散能（DLCO）を伴う、肺機能障害を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、任意で正常値上限（ULN）の2倍よりも多いまたは約2倍よりも多いアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を伴う、肝機能障害を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量を生成するための白血球アフェレーシス時とCD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量の投与との間にブリッジング化学療法を受けている、本発明1001～1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、以前の療法後の疾患制御のためにブリッジング化学療法を受けている、本発明1001～1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記ブリッジング化学療法が、以下：
リツキシマブ-ゲムシタビン＋オキサリプラチン、デキサメタゾン、放射線療法、リツキシマブ、プレドニゾン、BR、レナリドミド、ゲムシタビン＋オキサリプラチン、ブレンツキシマブベドチン、イブルチニブ、ベンダムスチン、および/またはゲムシタビン＋リツキシマブ
のうちの1つまたは複数の中から選択される、本発明1046または本発明1047の方法。
[本発明1049]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、高用量化学療法に対して不適格であると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、造血幹細胞移植（HSCT）に対して不適格であると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、高用量化学療法および造血幹細胞移植（HSCT）の両方に対して不適格であると特定されるかまたは特定されている、本発明1049または本発明1050の方法。
[本発明1052]
細胞の用量の投与時またはその直前に、対象が、高用量化学療法および造血幹細胞移植（HSCT）の両方に対して不適格であると特定されるかまたは特定されており、かつ対象が、CARを発現する細胞の別の用量以外の、疾患または状態のための1種類の以前の療法での処置後の寛解に続いて再発しているか、またはそれに対して抵抗性になっている、本発明1001～1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
対象が、0、1、または2である米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータス（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS））を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
対象が、0または1であるEastern Cooperative Oncology Group パフォーマンスステータス（ECOG PS）を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
対象が、2であるEastern Cooperative Oncology Group パフォーマンスステータス（ECOG PS）を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1053のいずれかの方法。
[本発明1056]
細胞の用量の投与前に、対象が、50 cm 2 以上または約50 cm 2 以上である、対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）を有すると特定されるかまたは特定されている、本発明1001～1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、ポジトロン放出断層撮影法（PET）陽性の疾患を有する、本発明1001～1055のいずれかの方法。
[本発明1058]
細胞の用量の投与前に、細胞の用量の投与のために対象を特定するかまたは選択する、本発明1001～1056のいずれかの方法。
[本発明1059]
細胞の用量の投与前に、以下を有するかまたは以下である対象を、細胞の用量の投与のために特定するかまたは選択する段階を含む、本発明1001～1057のいずれかの方法：
再発性もしくは抵抗性の大細胞型B細胞リンパ腫；ならびに/または
アントラサイクリンおよび1つもしくは複数のCD20標的作用物質；ならびに/または
2種類以上の治療ライン後もしくは自己HSCT後の再発性もしくは抵抗性の疾患；ならびに/または
0、1、もしくは2であるECOGパフォーマンスステータスを有する；ならびに/または
対象が以前のCD19標的療法を受けている場合には、以前のCD19標的療法後の対象から得られた生物学的試料が、CD19を発現する細胞を含んでいること。
[本発明1060]
細胞の用量の投与前に、以下を有するかまたは以下である対象を、細胞の用量の投与のために特定するかまたは選択する段階を含む、本発明1001～1057のいずれかの方法：
70歳以上の年齢；ならびに/または
2であるECOGパフォーマンスステータス；ならびに/または
任意で60％以下もしくは約60％以下の一酸化炭素肺拡散能（DLCO）を伴う、肺機能障害；ならびに/または
任意で50％未満もしくは約50％未満の左室駆出率（LVEF）を伴う、心機能障害；ならびに/または
任意で60 mL/min未満もしくは約60 mL/min未満の計算クレアチニンクリアランスを伴う、腎機能障害；ならびに/または
任意で正常値上限（ULN）の2倍よりも多いまたは約2倍よりも多いアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を伴う、肝機能障害。
[本発明1061]
細胞の用量の投与前に、以下を有する対象を、細胞の用量の投与のために特定するかまたは選択する段階を含む、本発明1001～1057のいずれかの方法：
ダブル/トリプルヒットリンパ腫；
化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCL；
悪性腫瘍、任意でNHLを処置するための以前の療法に応答して完全寛解（CR）を達成していないこと；および/または
自己幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内にもしくは1年未満で再発していること；および/または
中枢神経系（CNS）合併症を伴うかもしくはそれを含むリンパ腫を有すること。
[本発明1062]
T細胞の用量が、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、または、CD4+ T細胞およびCD8+ T 細胞について濃縮されており、任意で、T細胞の用量における細胞の70％、75％、80％、85％、90％、95％、もしくは98％よりも多く、または約70％、75％、80％、85％、90％、95％、もしくは98％よりも多くが、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、または、CD4+ T細胞およびCD8+ T 細胞である、本発明1001～1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
第1の組成物の投与の開始が、第2の組成物の投与の開始前に行われる、本発明1001～1017および1019～1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、48時間以下の間隔で行われる、本発明1001～1017および1019～1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、36時間以下の間隔で、24時間以下の間隔で、12時間以下の間隔で、6時間以下の間隔で、4時間以下の間隔で、2時間以下の間隔で、1時間以下の間隔で、または30分以下の間隔で行われる、本発明1001～1017および1019～1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、同じ日に行われ、かつ約0～約12時間の間隔で、約0～約6時間の間隔で、もしくは約0～2時間の間隔で行われる；または
第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始が、約1分～約1時間の間隔で、もしくは約5分～約30分の間隔で行われる、本発明1001～1017および1019～1064のいずれかの方法。
[本発明1067]
第1の組成物と第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔で投与される、本発明1001～1017および1019～1064のいずれかの方法。
[本発明1068]
CD4 + T細胞によって含まれる組換え受容体および/もしくはCD8 + T細胞によって含まれる組換え受容体が、同じ組換え受容体である、ならびに/またはCD4 + T細胞および/もしくはCD8 + T細胞が、同じ組換え受容体を発現するように遺伝子操作されている、本発明1001～1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個から、1.5×10 8 個もしくは約1.5×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個から、1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の総組換え受容体発現T細胞；
1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞；または
1.5×10 8 個もしくは約1.5×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞
を含む、本発明1001～1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、5×10 7 個または約5×10 7 個の総組換え受容体発現T細胞を含む、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、1×10 8 個または約1×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞を含む、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1072]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、1.5×10 8 個または約1.5×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞を含む、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1073]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、
1.25×10 7 個もしくは約1.25×10 7 個から、7.5×10 7 個もしくは約7.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞（両端の値を含む）；
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個から、5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞（両端の値を含む）；
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞；または
7.5×10 7 個もしくは約7.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞
を含む、本発明1001～1069のいずれかの方法。
[本発明1074]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、2.5×10 7 個または約2.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞を含む、本発明1001～1069、1070、および1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、5×10 7 個または約5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞を含む、本発明1001～1069、1071、および1073のいずれかの方法。
[本発明1076]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、7.5×10 7 個または約7.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞を含む、本発明1001～1069、1072、および1073のいずれかの方法。
[本発明1077]
投与前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、本発明1001～1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
細胞の用量の投与の直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法を対象に施す段階をさらに含む、本発明1001～1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
細胞の用量の投与および/またはリンパ球枯渇療法が、外来患者用送達を介して行われる、本発明1077または本発明1078の方法。
[本発明1080]
細胞の用量の投与および/またはリンパ球枯渇療法が、非三次医療センターにおいて行われる、本発明1079の方法。
[本発明1081]
投与および任意の追跡調査が、外来患者扱いで、かつ/または病院への入院もしくは病院での一晩の滞在を必要とせずに行われる；ならびに
対象が持続性の発熱、または解熱薬での処置後に1℃よりも多く低下するかもしくは低下していないかもしくは低下しない発熱を示す場合には、該対象が、病院に入院するかまたは病院で一晩滞在し、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減衰のための作用物質または処置を施される、本発明1001～1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
細胞の用量の投与の開始前に、対象が、神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減衰のための作用物質または処置を施されていない、本発明1001～1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
対象に、神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減衰のための作用物質または処置を施す段階をさらに含む、本発明1001～1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
前記作用物質が、抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、またはステロイドであるかまたはそれを含む、本発明1081～1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、デキサメタゾン、またはメチルプレドニゾロンであるかまたはそれを含む、本発明1081～1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記作用物質が、トシリズマブであるかまたはそれを含む、本発明1081～1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記作用物質が、デキサメタゾンであるかまたはそれを含む、本発明1081～1085のいずれかの方法。
[本発明1088]
細胞の用量の投与時または投与前に、
対象が、アントラサイクリンおよび1つもしくは複数のCD20標的作用物質で処置されるかもしくは処置されている；ならびに/または
対象が、2種類以上の治療ライン後もしくは自己HSCT後に再発性もしくは抵抗性の疾患であるかもしくはそれを有する；ならびに/または
対象が、0、1、もしくは2であるECOGパフォーマンスステータスを有すると特定されるかもしくは特定されている；ならびに/または
対象が以前のCD19標的療法を受けている場合には、該以前のCD19標的療法後の対象から得られた生物学的試料が、CD19を発現する細胞を含む；ならびに
細胞の用量の投与が、外来患者用送達を介して行われる、
本発明1001～1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1001～1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記T細胞が、対象に対して自己である、本発明1001～1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
細胞の用量の投与時または投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、または自己幹細胞移植（ASCT）の投与後の再発を、有したかまたは有していると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、OR、または3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成した、本発明1001～1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、完全奏効（CR）を達成する；
CRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるCRを示す；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、CRを達成した後3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月超にわたって奏効のままである、CRのままである、および/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；
ORを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを示す；かつ/あるいは
ORを達成した対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、ORを達成した後3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している；ならびに/あるいは
細胞の用量の投与時または投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、または自己幹細胞移植（ASCT）の投与後の再発を、有したかまたは有していると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、OR、または3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成した、
本発明1001～1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50％が、完全奏効（CR）を達成する；
CRを達成した対象の少なくとも60％が、6ヶ月または6ヶ月超にわたって永続性のあるCRを示す；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成した対象の少なくとも60％が、CRを達成した後6ヶ月または6ヶ月超にわたって奏効のままである、CRのままである、および/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；
ORを達成した対象の少なくとも60％が、6ヶ月または6ヶ月超にわたって永続性のあるORを示す；かつ/あるいは
ORを達成した対象の少なくとも50％が、ORを達成した後6ヶ月または6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している；ならびに/あるいは
細胞の用量の投与時または投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、または自己幹細胞移植（ASCT）の投与後の再発を、有したかまたは有していると特定された対象の少なくとも40％が、OR、または3ヶ月もしくは3ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成した、
本発明1001～1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記細胞が、対象に対して自己であり、および
いかなるアフェレーシス用最小絶対リンパ球数（ALC）も、療法の生成のために必要とされない、かつ/または指定されない；および/あるいは
該細胞が、疾患もしくは状態を有する対象のまたは選択された集団の対象の少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または100％について、前記方法に従って投与のための細胞生成物を作製することができるプロセスによって生成される、
本発明1001～1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
CRまたはORが、3ヶ月超または6ヶ月超にわたって永続性がある；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、3ヶ月超または6ヶ月超にわたって永続性のあるCRを達成する；かつ/あるいは
前記方法で処置され、CRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたってCRのままである、または奏効のままである、または生存したままである；かつ/あるいは
前記方法で処置され、1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月超よりも長くにわたって奏効のままである、CRのままである、および/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；
対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成する；かつ/あるいは
前記方法で処置され、ORを達成した対象の少なくとも、少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している、
本発明1092～1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、CNS疾患の完全奏効（CR）または寛解を達成する；
CRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたってCRのままである；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCNS疾患のCRまたは寛解を達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月超よりも長くにわたって奏効のままである、CRのままである、かつ/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、CNS疾患の客観的奏効（OR）または寛解を達成する；
対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたってORを達成する；かつ/あるいは
CNS疾患のORまたは寛解を達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している；ならびに/あるいは
脳病変が、25％、50％、75％、もしくはそれ以上よりも多く、または約25％、50％、75％、もしくはそれ以上よりも多く、サイズまたは体積が低減している；ならびに/あるいは
CNS疾患の低減または寛解またはクリアランスが、前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％において達成される、
本発明1001～1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
前記方法に従って処置された対象の50％超もしくは約50％超、約60％超もしくは約60％超、約70％超もしくは約70％超、または約80％超もしくは約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さない、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さない、および/あるいは、40％超または50％超または55％超が、いかなる神経毒性またはCRSも示さない、
本発明1001～1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
前記方法に従って処置された対象の80％超または約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さない、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さない、本発明1001～1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記方法に従って処置された対象の95％超が、グレード3以上のCRSを示さない、本発明1001～1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記方法に従って処置された対象の85％超が、グレード3以上の神経毒性を示さない、本発明1001～1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記方法に従って処置された対象の30％、35％、40％、もしくは50％よりも多く、または約30％、35％、40％、もしくは50％よりも多くが、いかなるグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性も示さない；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも45％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、もしくは95％、または少なくとも約45％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、もしくは95％が、投与の開始の3日後よりも早期にCRSの発症を示さず、かつ/または投与の開始の5日後よりも早期に神経毒性の発症を示さない；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の間での神経毒性の発症中央値が、前記方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値、またはCRSの消散までの時間の中央値の時点またはその後であり、かつ/あるいは前記方法に従って処置された対象の間での神経毒性の発症中央値が、8、9、10、もしくは11日よりも大きいか、または約8、9、10、もしくは11日よりも大きい、
本発明1001～1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
前記方法に従って処置された対象の50％超または約50％超が、いかなるグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性も示さない；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の少なくとも45％または少なくとも約45％が、投与の開始の3日後よりも早期にCRSの発症を示さない、かつ/または投与の開始の5日後よりも早期に神経毒性の発症を示さない；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の間での神経毒性の発症中央値が、前記方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値、またはCRSの消散までの時間の中央値の時点またはその後であり、かつ/あるいは前記方法に従って処置された対象の間での神経毒性の発症中央値が、8日または約8日よりも大きい、
本発明1001～1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
前記方法に従って処置された対象の少なくとも50％が、完全奏効（CR）を達成する；
前記方法に従って処置された対象の少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；および
前記方法に従って処置された対象の50％超または約50％超が、いかなるグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性も示さない；および
前記方法に従って処置された対象の80％超または約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さない、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さない、
本発明1001～1102のいずれかの方法。
[本発明1104]
前記方法に従って処置された対象の25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多く、または約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多くが、処置前または処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月または12ヶ月の全般的健康状態において、European Organization for Research and Treatment Core Quality of Life Questionnaire version 3.0（EORTC QLQ-C30）の10ポイント以上の改善を示す；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多く、または約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多くが、処置前または処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月または12ヶ月の身体機能において、EORTC QLQ-C30の10ポイント以上の改善を示す；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多く、または約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多くが、処置前または処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月または12ヶ月の疲労において、EORTC QLQ-C30の10ポイント以上の改善を示す；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多く、または約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多くが、処置前または処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月または12ヶ月の疼痛において、EORTC QLQ-C30の10ポイント以上の改善を示す；ならびに/あるいは
前記方法に従って処置された対象の25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多く、または約25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、もしくは60％よりも多くが、処置前または処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月または12ヶ月の疼痛において、EORTC QLQ-C30の10ポイント以上の改善を示す、
本発明1001～1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記方法に従って処置された対象の間の平均5レベルEuroQol-5D（EQ-5D-5L）スコアが、処置前もしくは処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月もしくは12ヶ月で同じであるかもしくはより高い；および/または
前記方法に従って処置された対象の間の平均EuroQol全般的視覚的アナログ尺度（EQ-VAS）スコアが、処置前もしくは処置後1ヶ月のスコアと比較して、投与後6ヶ月もしくは12ヶ月で同じであるかもしくはより高い、
本発明1001～1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記CARが、
抗原に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含む；
前記CARが、順番に、
抗原に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含む；または
前記CARが、
抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖を含む細胞内シグナル伝達ドメインと、4-1BBのシグナル伝達ドメインである共刺激シグナル伝達領域と
を含む、
本発明1001～1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
前記CARが、
CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、4-1BBに由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータに由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含む、本発明1001～1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
前記抗原結合ドメインが、scFvである、本発明1107の方法。
[本発明1109]
前記scFvが、
RASQDISKYLN（SEQ ID NO: 35）のアミノ酸配列、SRLHSGV（SEQ ID NO: 36）のアミノ酸配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO: 37）のアミノ酸配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO: 38）のアミノ酸配列、
を含む、あるいは、
前記scFvが、
FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合についてそれと競合する、ならびに、
任意で、
前記scFvが、順番に、V H と、任意でSEQ ID NO: 24を含むリンカーと、V L とを含む、ならびに/または
前記scFvが、フレキシブルリンカーを含み、かつ/もしくはSEQ ID NO: 43として示されるアミノ酸配列を含む、
本発明1108の方法。
[本発明1110]
前記scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域を含む、本発明1108または本発明1109の方法。
[本発明1111]
前記共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBのシグナル伝達ドメインである、本発明1106～1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
共刺激ドメインが、SEQ ID NO: 12、またはそれに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するそのバリアントを含む、本発明1106～1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
一次シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータシグナル伝達ドメインである、本発明1106～1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
一次シグナル伝達ドメインが、それに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、またはそれ以上の配列同一性を有する、SEQ ID NO: 13、14、または15を含む、本発明1106～1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
前記CARが、膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、本発明1106～1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記スペーサーが、免疫グロブリンヒンジまたはその改変されたバージョン、任意でIgG4ヒンジまたはその改変されたバージョンのすべてまたは一部分を含むかまたはそれからなる、ポリペプチドスペーサーである、本発明1115の方法。
[本発明1117]
前記スペーサーが、12アミノ酸長または約12アミノ酸長である、本発明1115または本発明1116の方法。
[本発明1118]
前記スペーサーが、SEQ ID NO: 1の配列、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34によってコードされる配列、またはそれに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントを有するかまたはそれからなる；ならびに/あるいは
前記スペーサーが、式X 1 PPX 2 Pを含むかまたはそれからなり、配列中、X 1 がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X 2 がシステインまたはスレオニンである、
本発明1115～1117のいずれかの方法。
[本発明1119]
前記スペーサーが、
（a）免疫グロブリンヒンジもしくはその改変されたバージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなる、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もしくはCD8細胞外領域を含まない、（b）免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその改変されたバージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなる、かつ/または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もしくはCD8細胞外領域を含まない、または（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長である、かつ/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4、もしくはその改変されたバージョンのすべてもしくは一部分を含むかもしくはそれからなる；または（d）SEQ ID NO: 1の配列、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34によってコードされる配列、またはそれに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントを有するかまたはそれからなる、または（e）式X 1 PPX 2 Pを含むかまたはそれからなり、配列中、X 1 がグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X 2 がシステインまたはスレオニンである、ポリペプチドスペーサー
である；ならびに/あるいは
前記共刺激ドメインが、
SEQ ID NO: 12またはそれに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれ以上の配列同一性を有するそのバリアント
を含む；ならびに/あるいは
前記一次シグナル伝達ドメインが、
それに対して少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、またはそれ以上の配列同一性を有する、SEQ ID NO: 13、14、または15
を含む；ならびに/あるいは
前記scFvが、
RASQDISKYLN（SEQ ID NO: 35）のアミノ酸配列、SRLHSGV（SEQ ID NO: 36）のアミノ酸配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO: 37）のアミノ酸配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO: 38）のアミノ酸配列、
前記scFvが、
FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域、ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、または前述のいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合についてそれと競合する、ならびに、
任意で、
前記scFvが、順番に、V H と、任意でSEQ ID NO: 24を含むリンカーと、V L とを含む、ならびに/または
前記scFvが、フレキシブルリンカーを含み、かつ/もしくはSEQ ID NO: 43として示されるアミノ酸配列を含む、
本発明1115～1118のいずれかの方法。
[本発明1120]
前記スペーサーが、SEQ ID NO: 1の配列を含むポリペプチドスペーサーである；
前記共刺激ドメインが、SEQ ID NO: 12を含む；
前記一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO: 13、14、または15を含む；
前記抗原結合ドメインが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域を含むscFvを含む、
本発明1115～1119のいずれかの方法。
[本発明1121]
細胞の用量が、非経口的に、任意で静脈内に投与される、本発明1001～1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
前記対象が、ヒト対象である、本発明1001～1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物；および任意で、本発明1001～1122のいずれかの方法に従って細胞の用量を投与するための説明書を含む、製造物品。
[本発明1124]
以下の段階を含む、細胞療法を施した後に毒性を発症するリスクを評価する方法：
（a）対象において1つまたは複数のパラメータを評価する段階であって、
該1つまたは複数のパラメータが、対象由来の生物学的試料におけるLDH、フェリチン、もしくはC反応性タンパク質（CRP）のレベル、量、もしくは濃度から選択されるか、または対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）であり；
該対象が、細胞療法での処置についての候補であり、該細胞療法が、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の用量を含み；かつ
該評価する段階が、細胞療法を施す前に行われ、かつ/または該生物学的試料もしくは腫瘍が、組換え受容体および/もしくは該操作された細胞を含まない、
段階；ならびに
（b）1つまたは複数のパラメータが閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、1つまたは複数のパラメータが閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、対象が毒性のリスクがあるかどうかを特定する段階であって、
（i）該パラメータがフェリチンであり、該閾値レベルが、1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上であるか、または約1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上である；かつ/あるいは
（ii）該パラメータがCRPであり、該閾値レベルが、5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上であるか、または約5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上である、
段階。
[本発明1125]
以下の段階を含む、対象を特定する方法：
（a）対象において1つまたは複数のパラメータを評価する段階であって、
該1つまたは複数のパラメータが、対象由来の生物学的試料におけるLDH、フェリチン、もしくはC反応性タンパク質（CRP）のレベル、量、もしくは濃度から選択されるか、または対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）であり；
該対象が、細胞療法での処置についての候補であり、該細胞療法が、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の用量を含み；かつ
該評価する段階が、細胞療法を施す前に行われ、かつ/または該生物学的試料もしくは腫瘍が、組換え受容体および/もしくは該操作された細胞を含まない、
段階；ならびに
（b）1つまたは複数のパラメータが閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、1つまたは複数のパラメータが閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、細胞療法を施した後に毒性を発症するリスクを有する対象を特定する段階であって、
（i）該パラメータがフェリチンであり、該閾値レベルが、1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上であるか、または約1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上である；かつ/あるいは
（ii）該パラメータがCRPであり、該閾値レベルが、5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上であるか、または約5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上である、
段階。
[本発明1126]
以下の段階を含む、処置の方法：
（a）対象において1つまたは複数のパラメータを評価する段階であって、
該1つまたは複数のパラメータが、対象由来の生物学的試料におけるLDH、フェリチン、もしくはC反応性タンパク質（CRP）のレベル、量、もしくは濃度から選択されるか、または対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）であり；
該対象が、細胞療法での処置についての候補であり、該細胞療法が、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の用量を含み；かつ
該評価する段階が、細胞療法を施す前に行われ、かつ/または該生物学的試料もしくは腫瘍が、組換え受容体および/もしくは該操作された細胞を含まない、
段階；ならびに
（b）1つまたは複数のパラメータが閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、1つまたは複数のパラメータが閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、対象が毒性のリスクがあるかどうかを特定する段階であって、
（i）該パラメータがフェリチンであり、該閾値レベルが、1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上であるか、または約1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上である；かつ/あるいは
（ii）該パラメータがCRPであり、該閾値レベルが、5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上であるか、または約5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上である、
段階；ならびに
（c）評価後にまたは評価の結果に基づいて、対象に、
細胞療法、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置
を施す段階。
[本発明1127]
前記パラメータがフェリチンであり、前記閾値レベルが5000ナノグラム/ミリリットルである、本発明1124～1126のいずれかの方法。
[本発明1128]
前記パラメータがCRPであり、前記閾値レベルが10ミリグラム/リットルである、本発明1124～1127のいずれかの方法。
[本発明1129]
前記1つまたは複数のパラメータがフェリチンおよびCRPであり、フェリチンについての閾値レベルが5000ナノグラム/ミリリットルであり、CRPについての閾値レベルが10ミリグラム/リットルである、本発明1124～1128のいずれかの方法。
[本発明1130]
前記生物学的試料が、血液または血漿試料である、本発明1124～1129のいずれかの方法。
[本発明1131]
フェリチンまたはCRPのレベル、量、または濃度が、処置の前、アフェレーシスの前、または細胞生成物製造の前に測定される、本発明1124～1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
以下の段階を含む、細胞療法を施した後に毒性を発症するリスクを評価する方法：
（a）遺伝子操作された細胞を含む細胞療法を以前に施されている対象由来の生物学的試料において、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞のピーク濃度を評価する段階；および
（b）遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、対象が毒性のリスクがあるかどうかを特定する段階であって、
該閾値レベルが、300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上であるか、または約300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上である、
段階。
[本発明1133]
以下の段階を含む、対象を特定する方法：
（a）遺伝子操作された細胞を含む細胞療法を以前に施されている対象由来の生物学的試料において、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞のピーク濃度を評価する段階；および
（b）遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、細胞療法を施した後に毒性を発症するリスクを有する対象を特定する段階であって、
該閾値レベルが、300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上であるか、または約300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上である、
段階。
[本発明1134]
以下の段階を含む、処置の方法：
（a）遺伝子操作された細胞を含む細胞療法を以前に施されている対象由来の生物学的試料において、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞のピーク濃度を評価する段階；ならびに
（b）遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、対象が毒性のリスクがあるかどうかを特定する段階であって、
該閾値レベルが、300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上であるか、または約300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上である、
段階；ならびに
（c）評価後にまたは評価の結果に基づいて、対象に、
細胞療法、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置
を施す段階。
[本発明1135]
前記閾値レベルが、500細胞/マイクロリットルである、本発明1132～1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
対象が、細胞療法を施され、かつ毒性を発症するリスクを有すると特定される場合には、毒性の症状について該対象をモニタリングする段階をさらに含む、本発明1124～1135のいずれかの方法。
[本発明1137]
前記毒性が、神経毒性またはサイトカイン放出症候群（CRS）である、本発明1124～1136のいずれかの方法。
[本発明1138]
前記毒性が、グレード1以上の神経毒性またはCRSである、本発明1124～1137のいずれかの方法。
[本発明1139]
前記毒性が、グレード1以上の神経毒性である、本発明1124～1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
前記毒性が、重度の神経毒性であるか、またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、もしくはグレード4以上の神経毒性である、本発明1124～1139のいずれかの方法。
[本発明1141]
前記毒性が、重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である、本発明1124～1140のいずれかの方法。
[本発明1142]
前記毒性が、グレード1以上のCRSである、本発明1124～1138のいずれかの方法。
[本発明1143]
前記毒性が、重度のCRSであるか、またはグレード2以上のCRS、グレード3以上のCRS、もしくはグレード4以上のCRSである、本発明1124～1138および1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
前記毒性が、重度のCRSまたはグレード3以上のCRSである、本発明1124～1138、1142、および1143のいずれかの方法。
[本発明1145]
対象が毒性を発症するリスクを有すると特定される場合には、該対象に以下を施す、本発明1124～1144のいずれかの方法：
（a）
（1）毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置、および
（2）細胞療法であって、作用物質の投与は、対象に対する細胞療法を施すことの（i）開始の前に、（ii）開始の1、2、もしくは3日以内に、（iii）開始と並行して、および/または（iv）開始の後の最初の発熱時に施されるべきである、細胞療法；ならびに/あるいは
（b）低減した用量での、または、細胞療法を施した後に、毒性もしくは重度の毒性を発症するリスクに関連しない、または対象の大多数、および/もしくは対象が有するかもしくは有すると疑われる疾患もしくは状態を有する対象の大多数において、毒性もしくは重度の毒性を発症するリスクに関連しない用量での、細胞療法；ならびに/あるいは
（c）入院患者の境遇でのおよび/または1日もしくは複数日にわたる病院への入院を伴う、対象に対する細胞療法の施与であって、任意で、該細胞療法が、さもなければ、外来患者扱いでまたは1日もしくは複数日にわたる病院への入院を伴わずに、対象に施されるべきである、施与。
[本発明1146]
前記作用物質または他の処置が、抗IL-6抗体または抗IL-6受容体抗体である、本発明1145の方法。
[本発明1147]
前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるかまたはそれを含む、本発明1146の方法。
[本発明1148]
前記作用物質または他の処置が、トシリズマブである、本発明1146または本発明1147の方法。
[本発明1149]
前記作用物質または他の処置が、1つまたは複数のステロイドであるかまたはそれを含む、本発明1148の方法。
[本発明1150]
前記ステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、本発明1149の方法。
[本発明1151]
前記ステロイドが、デキサメタゾンである、本発明1149または本発明1150の方法。
[本発明1152]
前記組換え受容体が、
疾患もしくは状態に関連するか、または疾患もしくは状態に関連する病変の環境の細胞において発現される抗原
に特異的に結合する、本発明1124～1151のいずれかの方法。
[本発明1153]
前記疾患または状態が、がんである、本発明1124～1152のいずれかの方法。
[本発明1154]
前記疾患または状態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、本発明1124～1153のいずれかの方法。
[本発明1155]
前記疾患または状態が、B細胞悪性腫瘍である、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、もしくは大細胞型B細胞リンパ腫である、本発明1124～1054のいずれかの方法。
[本発明1156]
前記疾患または状態が、大細胞型B細胞リンパ腫である、本発明1124～1155のいずれかの方法。
[本発明1157]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、アグレッシブ非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、任意でDLBCL NOS（デノボもしくはインドレントから形質転換したもの）、高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL）、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、形質転換した濾胞性リンパ腫（tFL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）から選択される、本発明1156の方法。
[本発明1158]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、本発明1156または本発明1157の方法。
[本発明1159]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、濾胞性リンパ腫（FL）である、本発明1156または本発明1157の方法。
[本発明1160]
前記FLが、濾胞内のCD10、BCL6、およびBCL2の共発現、ならびに/またはt(14;18)/(q32;q21)（IGH-BCL2）および/もしくはBCL6の再編成に関連している、本発明1159の方法。
[本発明1161]
前記大細胞型B細胞リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫（MCL）である、本発明1156または本発明1157の方法。
[本発明1162]
前記組換え受容体が、標的抗原に結合し、該標的抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、本発明1036～1049のいずれかの方法。
[本発明1163]
前記組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1124～1162のいずれかの方法。
[本発明1164]
前記遺伝子操作された細胞が、T細胞、任意でCD4 + T細胞および/またはCD8 + T細胞を含む、本発明1124～1163のいずれかの方法。
[本発明1165]
細胞療法を施すことが、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量を対象に投与することを含み、
各用量のT細胞が、
疾患もしくは状態またはその細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、かつ/あるいは疾患または状態に関連する、組換え受容体
を含み、
該投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物が、CD8 + T細胞を含む第1の組成物と、CD4 + T細胞を含む第2の組成物とを含む、本発明1124～1163のいずれかの方法。
[本発明1166]
第1の組成物の投与の開始が、第2の組成物の投与の開始前に行われる、本発明1165の方法。
[本発明1167]
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、48時間以下の間隔で行われる、本発明1165または本発明1166の方法。
[本発明1168]
第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が、36時間以下の間隔で、24時間以下の間隔で、12時間以下の間隔で、6時間以下の間隔で、4時間以下の間隔で、2時間以下の間隔で、1時間以下の間隔で、または30分以下の間隔で行われる、本発明1165～1167のいずれかの方法。
[本発明1169]
CD4 + T細胞によって含まれる組換え受容体および/もしくはCD8 + T細胞によって含まれる組換え受容体が、同じ組換え受容体であるかもしくはそれを含む、ならびに/またはCD4 + T細胞および/もしくはCD8 + T細胞が、同じ組換え受容体を発現するように遺伝子操作されている、本発明1124～1168のいずれかの方法。
[本発明1170]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、
1：1であるかもしくはおよそ1：1である、またはおよそ1：3～およそ3：1である、規定された比の、受容体を発現するCD4 + T細胞：組換え受容体を発現するCD8 + T細胞、および/またはCD4 + T細胞：CD8 + T細胞
を含む；ならびに/あるいは
第1の組成物および第2の組成物の一方における、組換え受容体を含むCD4 + T細胞、ならびに第1の組成物および第2の組成物の他方における、組換え受容体を含むCD8 + T細胞が、
1：1であるかもしくはおよそ1：1である、またはおよそ1：3～およそ3：1である、規定された比
で存在する；ならびに/あるいは
第1の組成物および第2の組成物において投与される、受容体を含むCD4 + T細胞および組換え受容体を含むCD8 + T細胞が、規定された比で存在し、該比が、1：1であるかもしくはおよそ1：1である、またはおよそ1：3～およそ3：1である、
本発明1124～1169のいずれかの方法。
[本発明1171]
前記規定された比が、1：1であるかまたはおよそ1：1である、本発明1124～1170のいずれかの方法。
[本発明1172]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、
1×10 7 個もしくは約1×10 7 個から、2×10 8 個もしくは約2×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個から、1.5×10 8 個もしくは約1.5×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個から、1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の総組換え受容体発現T細胞；
1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞；または
1.5×10 8 個もしくは約1.5×10 8 個の総組換え受容体発現T細胞
を含む、本発明1124～1171のいずれかの方法。
[本発明1173]
CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量が、
1×10 7 個もしくは約1×10 7 個から、1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞（両端の値を含む）；
1.25×10 7 個もしくは約1.25×10 7 個から、7.5×10 7 個もしくは約7.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞（両端の値を含む）；
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個から、5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞（両端の値を含む）；
2.5×10 7 個もしくは約2.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞；
5×10 7 個もしくは約5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞；または
7.5×10 7 個もしくは約7.5×10 7 個の組換え受容体発現CD8 + T細胞
を含む、本発明1124～1172のいずれかの方法。
[本発明1174]
前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞であるか、または対象に対して自己である、本発明1124～1173のいずれかの方法。
[本発明1175]
前記対象が、ヒト対象である、本発明1124～1174のいずれかの方法。
[本発明1176]
組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置；ならびに、本発明1124～1175のいずれかの方法に従って、毒性を発症するリスクを評価する、対象を特定する、または対象を処置するための説明書を含む、製造物品。
Claims (35)
- 再発性または抵抗性の大細胞型B細胞リンパ腫（r/r LBCL）である疾患または状態を有するか、またはそれを有すると疑われる対象を処置するのに使用するための、T細胞の用量を含む組成物であって、
（i）該用量のT細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含み、かつ
（ii）該T細胞の用量が、1×107個または約1×107個のCAR発現T細胞から、2×108個または約2×108個のCAR発現T細胞（両端の値を含む）を含む、
組成物。 - 再発性または抵抗性の大細胞型B細胞リンパ腫（r/r LBCL）である疾患または状態を有するか、またはそれを有すると疑われる対象を処置するための医薬の製造における、T細胞の用量を含む組成物の使用であって、
（i）該用量のT細胞が、CD19に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を含み、かつ
（ii）該T細胞の用量が、1×10 7 個または約1×10 7 個のCAR発現T細胞から、2×10 8 個または約2×10 8 個のCAR発現T細胞（両端の値を含む）を含む、
使用。 - （a）前記大細胞型B細胞リンパ腫が、アグレッシブ非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、任意でDLBCL NOS（デノボ（de novo）もしくはインドレントリンパ腫から形質転換したもの）、FL以外のインドレントリンパ腫から形質転換したDLBCL、辺縁帯リンパ腫から形質転換した（tMZL）DLBCL、慢性リンパ性白血病から形質転換した（tCLL；リヒター）DLBCL、高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL）、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、形質転換した濾胞性リンパ腫（tFL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）から選択される；または
(b）前記大細胞型B細胞リンパ腫が、高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL）であり、任意で、
（i）該HGBCLが、MYCならびにBCL2および/もしくはBCL6の再編成を有する、かつ/または
（ii）前記HGBCLが、DLBCL組織像を有する、
（c）前記大細胞型B細胞リンパ腫が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫である、
（d）前記大細胞型B細胞リンパ腫が、原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）である、
（e）前記大細胞型B細胞リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫（MCL）である、
（f）前記大細胞型B細胞リンパ腫が、原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）ではない、
（g）前記大細胞型B細胞リンパ腫が、形質転換した濾胞性リンパ腫（tFL）である、または
（h）前記大細胞型B細胞リンパ腫が、濾胞性リンパ腫（FL）である、
請求項1または請求項2記載の組成物または使用。 - 濾胞性リンパ腫（FL）を有する対象を処置するのに使用するための、T細胞の用量を含む組成物であって、
（a）該対象が、処置のための濾胞性リンパ腫（FL）を有すると選択され、
（b）該T細胞の用量が、
FLまたはその細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、かつ/またはFLに関連する、組換え受容体
を発現するT細胞を含む、
組成物。 - 濾胞性リンパ腫（FL）を有する対象を処置するための医薬の製造における、T細胞の用量を含む組成物の使用であって、
（a）該対象が、処置のための濾胞性リンパ腫（FL）を有すると選択され、
（b）該T細胞の用量が、
FLまたはその細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、かつ/またはFLに関連する、組換え受容体
を発現するT細胞を含む、
使用。 - （i）前記T細胞の用量が、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を含み、かつ/または
（i）該用量のT細胞が、
FLまたはその細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、かつ/またはFLに関連する、組換え受容体
を含み、任意で、該組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）である、
請求項4または5記載の組成物または使用。 - 前記抗原が、CD19である、請求項4～6のいずれか一項記載の組成物または使用。
- （a）前記FLが、濾胞内のCD10、BCL6、およびBCL2の共発現、ならびに/またはt(14;18)/(q32;q21)（IGH-BCL2）および/もしくはBCL6の再編成に関連している、かつ/または
（b）前記FLが、濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）である、
請求項4～7のいずれか一項記載の組成物または使用。 - 前記組成物の対象における使用時またはその直前に、対象が、CARを発現する細胞の別の用量以外の、疾患または状態のための2種類以上の以前の療法、3種類以上の以前の療法、または4種類以上の以前の療法での処置後の寛解に続いて再発しているか、またはそれに対して抵抗性になっており、
任意で、
（a）該以前の療法が、アントラサイクリンおよび1つもしくは複数のCD20標的作用物質を含み、任意で、
（i）該1つもしくは複数のCD20標的作用物質が、リツキシマブを含む、ならびに/または
（ii）該1つもしくは複数のCD20標的作用物質が、R-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン（ヒドロキシダウノマイシン）、硫酸ビンクリスチン（oncovin）、およびプレドニゾン）を含む、
（b）該以前の療法が、以前のCD19標的療法である場合には、該以前のCD19標的療法後の対象から得られた生物学的試料が、CD19を発現する細胞を含む、
（c）該以前の療法が、同種異系もしくは自己の造血幹細胞移植（HSCT）を含み、任意で、対象が、HSCTを受けた後1年以内にもしくは1年未満で再発している、かつ/あるいは
（d）対象が、以前の療法に応答して完全寛解（CR）を達成していない、
請求項1～8のいずれか一項記載の組成物または使用。 - （a）前記組成物の対象における使用時またはその前に、
（i）対象が、侵襲性疾患もしくは高リスク疾患を有すると、もしくは予後不良を有すると特定されている、
（ii）対象が、化学療法抵抗性疾患を有する、もしくは化学療法後に持続的なもしくは再発性の疾患を有すると特定されている、
（iii）対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されている、および/または
（iv）対象が、中枢神経系（CNS）合併症を伴うかもしくはそれを含むリンパ腫、または二次性CNSリンパ腫を有すると特定されるかまたは特定されている；および/あるいは
（b）組成物の対象における使用時またはその前に、CNS合併症を伴うリンパ腫または二次性リンパ腫を示したかまたはそれを示すと特定された、前記組成物によって処置された対象の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％が、CNS疾患の消散を達成した、
（c）対象が、65歳以上の年齢である、
（d）処置された対象の中で、35％超もしくは約35％超、40％超もしくは約40％超、45％超もしくは約45％超、または50％超もしくは約50％超、または、前述のいずれかの間の任意の値が、65歳以上の年齢である、
（e）前記組成物の対象における使用時またはその前に、対象が、
任意で50％未満または約50％未満の左室駆出率（LVEF）を伴う、心機能障害
を有すると特定されるかまたは特定されている、
（f）前記組成物の対象における使用時またはその前に、対象が、任意で60 mL/min未満または約60 mL/min未満の計算クレアチニンクリアランスを伴う、腎機能障害を有すると特定されるかまたは特定されている、
（g）前記組成物の対象における使用時またはその前に、対象が、任意で60％以下または約60％以下の一酸化炭素肺拡散能（DLCO）を伴う、肺機能障害を有すると特定されるかまたは特定されている、
（h）前記組成物の対象における使用時またはその前に、対象が、任意で正常値上限（ULN）の2倍よりも多いまたは約2倍よりも多いアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を伴う、肝機能障害を有すると特定されるかまたは特定されている、
（i）前記組成物の対象における使用時またはその前に、対象が、CD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量を生成するための白血球アフェレーシス時とCD4 + T細胞およびCD8 + T細胞の用量の投与との間にブリッジング化学療法を受けている、
（j）前記組成物の対象における使用時またはその前に、対象が、以前の療法後の疾患制御のためにブリッジング化学療法を受けている、
（k）前記組成物の対象における使用時またはその前に、対象が、高用量化学療法に対して不適格であると特定されるかまたは特定されている、
（l）前記組成物の対象における使用時またはその前に、対象が、造血幹細胞移植（HSCT）に対して不適格であると特定されるかまたは特定されている、
（m）前記組成物の対象における使用時またはその前に、対象が、高用量化学療法および造血幹細胞移植（HSCT）の両方に対して不適格であると特定されるかまたは特定されている、ならびに/あるいは
（n）対象が、0、1、または2である米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータス（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS））、任意で0または1であるECOG PSを有すると特定されるかまたは特定されており、
任意で、該ブリッジング化学療法が、以下：
リツキシマブ-ゲムシタビン＋オキサリプラチン、デキサメタゾン、放射線療法、リツキシマブ、プレドニゾン、BR、レナリドミド、ゲムシタビン＋オキサリプラチン、ブレンツキシマブベドチン、イブルチニブ、ベンダムスチン、および/またはゲムシタビン＋リツキシマブ
のうちの1つまたは複数の中から選択される、
請求項1～9のいずれか一項記載の組成物または使用。 - 前記組成物の対象における使用前に、
（a）対象が、50 cm2以上または約50 cm2以上である、対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）を有すると特定されるかもしくは特定されている、または
（b）対象が、ポジトロン放出断層撮影法（PET）陽性の疾患を有する、
請求項1～10のいずれか一項記載の組成物または使用。 - 前記組成物の対象における使用前に、対象が以下を有するかまたは以下であるかどうかについて、前記組成物による処置のために対象が特定されているかまたは選択されている、請求項1～11のいずれか一項記載の組成物または使用：
（a）
再発性もしくは抵抗性の大細胞型B細胞リンパ腫；ならびに/または
アントラサイクリンおよび1つもしくは複数のCD20標的作用物質；ならびに/または
2種類以上の治療ライン後もしくは自己HSCT後の再発性もしくは抵抗性の疾患；ならびに/または
0、1、もしくは2であるECOGパフォーマンスステータスを有する；ならびに/または
対象が以前のCD19標的療法を受けている場合には、以前のCD19標的療法後の対象から得られた生物学的試料が、CD19を発現する細胞を含んでいること、
（b）
70歳以上の年齢；ならびに/または
2であるECOGパフォーマンスステータス；ならびに/または
任意で60％以下もしくは約60％以下の一酸化炭素肺拡散能（DLCO）を伴う、肺機能障害；ならびに/または
任意で50％未満もしくは約50％未満の左室駆出率（LVEF）を伴う、心機能障害；ならびに/または
任意で60 mL/min未満もしくは約60 mL/min未満の計算クレアチニンクリアランスを伴う、腎機能障害；ならびに/または
任意で正常値上限（ULN）の2倍よりも多いまたは約2倍よりも多いアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）を伴う、肝機能障害、ならびに/または
（c）
ダブル/トリプルヒットリンパ腫；
化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCL；
悪性腫瘍、任意でNHLを処置するための以前の療法に応答して完全寛解（CR）を達成していないこと；および/または
自己幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内にもしくは1年未満で再発していること；および/または
中枢神経系（CNS）合併症を伴うかもしくはそれを含むリンパ腫を有すること。 - T細胞の用量が、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、または、CD4+ T細胞およびCD8+ T 細胞について濃縮されており、任意で、T細胞の用量における細胞の70％、75％、80％、85％、90％、95％、もしくは98％よりも多く、または約70％、75％、80％、85％、90％、95％、もしくは98％よりも多くが、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、または、CD4+ T細胞およびCD8+ T 細胞である、請求項1～12のいずれか一項記載の組成物または使用。
- 前記組成物が複数の別々の組成物として製剤化され、該複数の別々の組成物が、CD8+ T細胞を含む第1の組成物とCD4+ T細胞を含む第2の組成物を含む、請求項1～13のいずれか一項記載の組成物または使用。
- 第1の組成物が、第2の組成物の前に投与されるためのものであり、任意で、第1の組成物と第2の組成物が、48時間以下の間隔で投与されるためのものである、請求項14記載の組成物または使用。
- CD4+ T細胞によって含まれる組換え受容体および/もしくはCD8+ T細胞によって含まれる組換え受容体が、同じ組換え受容体である、ならびに/またはCD4+ T細胞および/もしくはCD8+ T細胞が、同じ組換え受容体を発現するように遺伝子操作されている、請求項14または15記載の組成物または使用。
- CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞の用量が、
2.5×107個もしくは約2.5×107個から、1.5×108個もしくは約1.5×108個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
5×107個もしくは約5×107個から、1×108個もしくは約1×108個の総組換え受容体発現T細胞（両端の値を含む）；
5×107個もしくは約5×107個の総組換え受容体発現T細胞；
1×108個もしくは約1×108個の総組換え受容体発現T細胞；または
1.5×108個もしくは約1.5×108個の総組換え受容体発現T細胞
を含み、
任意で、前記T細胞の用量が、およそ1：3～およそ3：1のCARを発現するCD4 + T細胞：CARを発現するCD8 + T細胞の比またはおよそ1：1のCARを発現するCD4 + T細胞：CARを発現するCD8 + T細胞の比を含む、請求項1～16のいずれか一項記載の組成物または使用。 - 前記組成物の対象における使用前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされており、任意で、
前記T細胞の用量および/または該リンパ球枯渇療法が、外来患者用送達を介して投与されるためのものである、
請求項1～17のいずれか一項記載の組成物または使用。 - 対象における前記組成物の使用および任意の追跡調査が、外来患者扱いで、かつ/または病院への入院もしくは病院での一晩の滞在を必要とせずに行われる；ならびに
対象が持続性の発熱、または解熱薬での処置後に1℃よりも多く低下するかもしくは低下していないかもしくは低下しない発熱を示す場合には、該対象が、病院に入院するかまたは病院で一晩滞在し、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減衰のための作用物質または処置を施される、請求項1～18のいずれか一項記載の組成物または使用。 - 前記組成物の対象における使用前に、対象が、神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減衰のための作用物質または処置を施されていない、請求項1～19のいずれか一項記載の組成物または使用。
- 対象に、神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減衰のための作用物質または処置が施され、任意で、
該作用物質が、抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、もしくはステロイドであるかもしくはそれを含む、および/または
前記作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、デキサメタゾン、もしくはメチルプレドニゾロンであるかもしくはそれを含む、
請求項1～20のいずれか一項記載の組成物または使用。 - 前記組成物の対象における使用時またはその前に、
対象が、アントラサイクリンおよび1つもしくは複数のCD20標的作用物質で処置されるかもしくは処置されている；ならびに/または
対象が、2種類以上の治療ライン後もしくは自己HSCT後に再発性もしくは抵抗性の疾患であるかもしくはそれを有する；ならびに/または
対象が、0、1、もしくは2であるECOGパフォーマンスステータスを有すると特定されるかもしくは特定されている；ならびに/または
対象が以前のCD19標的療法を受けている場合には、該以前のCD19標的療法後の対象から得られた生物学的試料が、CD19を発現する細胞を含む；ならびに/または
細胞の用量の投与が、外来患者用送達を介して行われる、
請求項1～21のいずれか一項記載の組成物または使用。 - （a）
前記組成物の対象における使用時またはその前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、または自己幹細胞移植（ASCT）の投与後の再発を、有したかまたは有していると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、OR、または3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成した、かつ/あるいは
（b）
前記組成物で処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、完全奏効（CR）を達成する；
CRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるCRを示す；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、CRを達成した後3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月超にわたって奏効のままである、CRのままである、および/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記組成物で処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；
ORを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを示す；かつ/あるいは
ORを達成した対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、ORを達成した後3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している；ならびに/あるいは
前記組成物の対象における使用時またはその前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、または自己幹細胞移植（ASCT）の投与後の再発を、有したかまたは有していると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、OR、または3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成した、
請求項1～22のいずれか一項記載の組成物または使用。 - （a）
CRまたはORが、3ヶ月超または6ヶ月超にわたって永続性がある；ならびに/あるいは
前記組成物で処置された対象の少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、3ヶ月超または6ヶ月超にわたって永続性のあるCRを達成する；かつ/あるいは
前記組成物で処置され、CRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超または9ヶ月もしくは9ヶ月超にわたってCRのままである、または奏効のままである、または生存したままである；かつ/あるいは
前記組成物で処置され、1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月超よりも長くにわたって奏効のままである、CRのままである、および/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記組成物で処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；
対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって永続性のあるORを達成する；かつ/あるいは
前記組成物で処置され、ORを達成した対象の少なくとも、少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している、
（b）
前記組成物で処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、CNS疾患の完全奏効（CR）または寛解を達成する；
CRを達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたってCRのままである；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCNS疾患のCRまたは寛解を達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超および/または9ヶ月超よりも長くにわたって奏効のままである、CRのままである、かつ/または生存しているかもしくは増悪を伴わずに生存している；ならびに/あるいは
前記組成物で処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、CNS疾患の客観的奏効（OR）または寛解を達成する；
対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたってORを達成する；かつ/あるいは
CNS疾患のORまたは寛解を達成した対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超および/または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって奏効のままである、または生存している；ならびに/あるいは
脳病変が、25％、50％、75％、もしくはそれ以上よりも多く、または約25％、50％、75％、もしくはそれ以上よりも多く、サイズまたは体積が低減している；
CNS疾患の低減または寛解またはクリアランスが、前記組成物で処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％において達成される、
（c）
前記組成物で処置された対象の50％超もしくは約50％超、約60％超もしくは約60％超、約70％超もしくは約70％超、または約80％超もしくは約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さない、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さない、および/あるいは、40％超または50％超または55％超が、いかなる神経毒性またはCRSも示さない、任意で、
前記組成物で処置された対象の30％、35％、40％、もしくは50％よりも多く、または約30％、35％、40％、もしくは50％よりも多くが、いかなるグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性も示さない；ならびに/あるいは
前記組成物で処置された対象の少なくとも45％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、もしくは95％、または少なくとも約45％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、もしくは95％が、処置の3日後よりも早期にCRSの発症を示さず、かつ/または処置の5日後よりも早期に神経毒性の発症を示さない；ならびに/あるいは
前記組成物で処置された対象の間での神経毒性の発症中央値が、前記組成物で処置された対象におけるCRSのピーク中央値、またはCRSの消散までの時間の中央値の時点またはその後であり、かつ/あるいは前記組成物で処置された対象の間での神経毒性の発症中央値が、8、9、10、もしくは11日よりも大きいか、または約8、9、10、もしくは11日よりも大きい、かつ/あるいは
（d）
前記組成物で処置された対象の少なくとも50％が、完全奏効（CR）を達成する；
前記組成物で処置された対象の少なくとも70％が、客観的奏効（OR）を達成する；および
前記組成物で処置された対象の50％超または約50％超が、いかなるグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性も示さない；および
前記組成物で処置された対象の80％超または約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さない、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さない、
請求項23記載の組成物または使用。 - 前記CARが、
CD19に特異的な細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、4-1BBに由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、CD3ゼータに由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含む、請求項1～24のいずれか一項記載の組成物または使用。 - 組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物；および任意で、請求項1～25のいずれか一項記載の使用または組成物に従って細胞の用量を投与するための説明書を含む、製造物品。
- 以下の段階を含む、細胞療法を施した後に毒性を発症するリスクを評価する方法：
（a）対象において1つまたは複数のパラメータを評価する段階であって、
該1つまたは複数のパラメータが、対象由来の生物学的試料におけるLDH、フェリチン、もしくはC反応性タンパク質（CRP）のレベル、量、もしくは濃度から選択されるか、または対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）であり；
該対象が、細胞療法での処置についての候補であり、該細胞療法が、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の用量を含み；かつ
該評価する段階が、細胞療法を施す前に行われ、かつ/または該生物学的試料もしくは腫瘍が、組換え受容体および/もしくは該操作された細胞を含まない、
段階；ならびに
（b）1つまたは複数のパラメータが閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、1つまたは複数のパラメータが閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、対象が毒性のリスクがあるかどうかを特定する段階であって、
（i）該パラメータがフェリチンであり、該閾値レベルが、1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上であるか、または約1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上である；かつ/あるいは
（ii）該パラメータがCRPであり、該閾値レベルが、5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上であるか、または約5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上である、
段階。 - 対象を処置するのに使用するための、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の用量を含む組成物であって、
（a）対象において1つまたは複数のパラメータが評価され、
該1つまたは複数のパラメータが、対象由来の生物学的試料におけるLDH、フェリチン、もしくはC反応性タンパク質（CRP）のレベル、量、もしくは濃度から選択されるか、または対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）であり；
該対象が、該組成物での処置についての候補であり；かつ
該評価するが、対象への該組成物の投与前に行われ、かつ/または該生物学的試料もしくは腫瘍が、組換え受容体および/もしくは該操作された細胞を含まない；ならびに
（b）1つまたは複数のパラメータが閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあると特定され、1つまたは複数のパラメータが閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがないと特定され、
（i）該パラメータがフェリチンであり、該閾値レベルが、1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上であるか、または約1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上である；かつ/あるいは
（ii）該パラメータがCRPであり、該閾値レベルが、5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上であるか、または約5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上である；ならびに
（c）評価後にまたは評価の結果に基づいて、対象が、
該組成物、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置
での処置のために選択される、
組成物。 - 対象を処置するための医薬の製造における、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の用量を含む組成物の使用であって、
（a）対象において1つまたは複数のパラメータが評価され、
該1つまたは複数のパラメータが、対象由来の生物学的試料におけるLDH、フェリチン、もしくはC反応性タンパク質（CRP）のレベル、量、もしくは濃度から選択されるか、または対象における腫瘍の生成物寸法の総計（SPD）であり；
該対象が、該組成物での処置についての候補であり；かつ
該評価する段階が、対象への該組成物の投与前に行われ、かつ/または該生物学的試料もしくは腫瘍が、組換え受容体および/もしくは該操作された細胞を含まない；ならびに
（b）1つまたは複数のパラメータが閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあると特定され、1つまたは複数のパラメータが閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがないと特定され、
（i）該パラメータがフェリチンであり、該閾値レベルが、1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上であるか、または約1000ナノグラム/ミリリットル、2000ナノグラム/ミリリットル、3000ナノグラム/ミリリットル、4000ナノグラム/ミリリットル、5000ナノグラム/ミリリットル、6000ナノグラム/ミリリットル、7000ナノグラム/ミリリットル、もしくは8000ナノグラム/ミリリットルよりも上である；かつ/あるいは
（ii）該パラメータがCRPであり、該閾値レベルが、5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上であるか、または約5ミリグラム/リットル、10ミリグラム/リットル、15ミリグラム/リットル、20ミリグラム/リットル、25ミリグラム/リットル、30ミリグラム/リットル、40ミリグラム/リットル、もしくは50ミリグラム/リットルよりも上である；ならびに
（c）評価後にまたは評価の結果に基づいて、対象が、
該組成物、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置
での処置のために選択される、
使用。 - 以下の段階を含む、細胞療法を施した後に毒性を発症するリスクを評価する方法：
（a）遺伝子操作された細胞を含む細胞療法を以前に施されている対象由来の生物学的試料において、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞のピーク濃度を評価する段階；および
（b）遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあり、遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがない、対象が毒性のリスクがあるかどうかを特定する段階であって、
該閾値レベルが、300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上であるか、または約300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上である、
段階。 - 対象を処置するのに使用するための、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物であって、
（a）組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む細胞療法を以前に施されている対象由来の生物学的試料において、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞のピーク濃度が評価され；ならびに
（b）遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあると特定され、遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがないと特定され、
該閾値レベルが、300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上であるか、または約300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上である；ならびに
（c）評価後にまたは評価の結果に基づいて、対象が、
該組成物、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置
での処置のために選択される、
組成物。 - 対象を処置するための医薬の製造における、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物の使用であって、
（a）組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む細胞療法を以前に施されている対象由来の生物学的試料において、組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞のピーク濃度が評価され；ならびに
（b）遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベルよりも上である場合には、対象は毒性のリスクがあると特定され、遺伝子操作された細胞のピーク濃度が閾値レベル以下である場合には、対象は毒性のリスクがないと特定され、
該閾値レベルが、300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上であるか、または約300細胞/マイクロリットル、400細胞/マイクロリットル、500細胞/マイクロリットル、600細胞/マイクロリットル、700細胞/マイクロリットル、800細胞/マイクロリットル、900細胞/マイクロリットル、もしくは1000細胞/マイクロリットルよりも上である；ならびに
（c）評価後にまたは評価の結果に基づいて、対象が、
該組成物、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置
での処置のために選択される、
使用。 - 対象が、前記組成物を投与され、かつ毒性を発症するリスクを有すると特定される場合には、毒性の症状について該対象がモニタリングされる；および/または
前記毒性が、神経毒性またはサイトカイン放出症候群（CRS）であり、任意で、該毒性が、重度の神経毒性であるか、またはグレード1以上の神経毒性、グレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、もしくはグレード4以上の神経毒性である、または
前記毒性が、重度のCRSであるか、またはグレード1以上のCRS、グレード2以上のCRS、グレード3以上のCRS、もしくはグレード4以上のCRSである、
請求項27～32のいずれか一項記載の組成物、使用、または方法。 - 対象が毒性を発症するリスクを有すると特定される場合には、該対象が以下の投与のために選択され：
（a）
（1）毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置、および
（2）細胞療法であって、作用物質の投与は、対象に対する細胞療法を施すことの（i）開始の前に、（ii）開始の1、2、もしくは3日以内に、（iii）開始と並行して、および/または（iv）開始の後の最初の発熱時に施されるべきである、細胞療法；ならびに/あるいは
（b）低減した用量での、または、細胞療法を施した後に、毒性もしくは重度の毒性を発症するリスクに関連しない、または対象の大多数、および/もしくは対象が有するかもしくは有すると疑われる疾患もしくは状態を有する対象の大多数において、毒性もしくは重度の毒性を発症するリスクに関連しない用量での、細胞療法；ならびに/あるいは
（c）入院患者の境遇でのおよび/または1日もしくは複数日にわたる病院への入院を伴う、対象に対する細胞療法の施与であって、任意で、該細胞療法が、さもなければ、外来患者扱いでまたは1日もしくは複数日にわたる病院への入院を伴わずに、対象に施されるべきである、施与、
任意で、前記作用物質または他の処置が、
（i）抗IL-6抗体または抗IL-6受容体抗体である、
（ii）トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるかもしくはそれを含む、ならびに/または
(iii)1つまたは複数のステロイドであるかもしくはそれを含む、
請求項27～33のいずれか一項記載の組成物、使用、または方法。 - 組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む組成物、および任意で、毒性の発症または毒性の発症のリスクを、処置する、予防する、遅らせる、低減させる、または減衰させることができる作用物質または他の処置；ならびに、請求項1～34のいずれか一項記載の組成物、使用、または方法に従って、毒性を発症するリスクを評価する、対象を特定する、または対象を処置するための説明書を含む、製造物品。
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