RU2019144333A - Изделия и способы для лечения с использованием адоптивной клеточной терапии - Google Patents
Изделия и способы для лечения с использованием адоптивной клеточной терапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019144333A RU2019144333A RU2019144333A RU2019144333A RU2019144333A RU 2019144333 A RU2019144333 A RU 2019144333A RU 2019144333 A RU2019144333 A RU 2019144333A RU 2019144333 A RU2019144333 A RU 2019144333A RU 2019144333 A RU2019144333 A RU 2019144333A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- patient
- paragraphs
- cell therapy
- cell
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 140
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 title 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 129
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 104
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims 95
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 87
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 66
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims 58
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims 55
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 38
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 36
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 31
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 29
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims 27
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 27
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 27
- -1 LDH Proteins 0.000 claims 25
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 25
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 25
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 22
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 22
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims 22
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims 22
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims 19
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims 18
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims 18
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims 17
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims 17
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims 17
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims 16
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims 16
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims 16
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims 14
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims 14
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 13
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 claims 12
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 claims 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims 12
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims 12
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims 12
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims 12
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims 11
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims 11
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 claims 11
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 claims 11
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims 11
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims 11
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 11
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 claims 10
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 claims 10
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 claims 10
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 claims 10
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 10
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 9
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims 8
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 6
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims 6
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 6
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims 5
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 5
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 5
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims 5
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 claims 5
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims 5
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 claims 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 5
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 claims 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 3
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims 3
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 claims 3
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 claims 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 claims 3
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 claims 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 3
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims 3
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 3
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 claims 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 claims 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 3
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 claims 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims 2
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 claims 2
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 claims 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 claims 2
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 claims 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims 2
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 claims 2
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 claims 2
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 claims 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 2
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 claims 2
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 claims 2
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 claims 2
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims 2
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 claims 2
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 claims 2
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 claims 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 2
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims 2
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims 2
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 claims 2
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 claims 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 2
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 claims 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000026448 Wilms tumor 1 Diseases 0.000 claims 2
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 claims 2
- 101710127857 Wilms tumor protein Proteins 0.000 claims 2
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 claims 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 2
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 claims 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000030279 prolonged fever Diseases 0.000 claims 2
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 claims 2
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 claims 2
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 claims 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 claims 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 claims 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 claims 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims 1
- 108010060273 Cyclin A2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100025191 Cyclin-A2 Human genes 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 1
- 102100023721 Ephrin-B2 Human genes 0.000 claims 1
- 108010044090 Ephrin-B2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 claims 1
- 101150032879 Fcrl5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 claims 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 claims 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims 1
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims 1
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 claims 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 claims 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 claims 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims 1
- 101001051490 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule L1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000654734 Homo sapiens Septin-4 Proteins 0.000 claims 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 claims 1
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 claims 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710112634 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 1
- 102000001109 Leukocyte L1 Antigen Complex Human genes 0.000 claims 1
- 108010069316 Leukocyte L1 Antigen Complex Proteins 0.000 claims 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 claims 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims 1
- 101710201161 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Proteins 0.000 claims 1
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 claims 1
- 102000001068 Neural Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 claims 1
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 claims 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 claims 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 claims 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 claims 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100032743 Septin-4 Human genes 0.000 claims 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 claims 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 claims 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 claims 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 claims 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 claims 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 229950002507 elsilimomab Drugs 0.000 claims 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 claims 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 231100001156 grade 3 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 229950010006 olokizumab Drugs 0.000 claims 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 claims 1
- 229950006094 sirukumab Drugs 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 claims 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70514—CD4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70517—CD8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/248—IL-6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/53—Colony-stimulating factor [CSF]
- G01N2333/535—Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/54—Interleukins [IL]
- G01N2333/5428—IL-10
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Claims (295)
1. Способ лечения пациента, имеющего или подозреваемого в наличии заболевания или состояния, включающий введение пациенту дозы CD4+ и CD8+ Т-клеток, причем каждая из CD4+ и CD8+ Т-клеток, индивидуально, включает рецептор, специфично связывающийся с антигеном-мишенью, экспрессируемым заболеванием или состоянием или его клеткой или тканью и/или ассоциируемым с заболеванием или состоянием, причем введение включает введение множества отдельных композиций, причем множество отдельных композиций включает первую композицию, включающую одни из CD4+ Т-клеток и CD8+ Т-клеток, и вторую композицию, включающую другие из CD4+ Т-клеток и CD8+ Т-клеток.
2. Способ по п.1, в котором рецептор, содержащийся в CD4+ Т-клетках, и/или рецептор, содержащийся в CD8+ Т-клетках, включает рекомбинантный рецептор, который является тем же и/или в котором CD4+ Т-клетки и/или CD8+ Т-клетки генетически модифицированы так, чтобы экспрессировать рекомбинантный рецептор, который является тем же.
3. Способ по п.1 или 2, в котором:
введение первой композиции и введение второй композиции осуществляют в тот же день, осуществляют с интервалом от приблизительно 0 до приблизительно 12 часов, с интервалом от приблизительно 0 до приблизительно 6 часов или с интервалом от приблизительно от 0 до 2 часов; или
инициацию введения первой композиции и инициацию введения второй композиции осуществляют с интервалом от приблизительно 1 минуты до приблизительно 1 часа или с интервалом от приблизительно 5 минут до приблизительно 30 минут.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором первую композицию и вторую композицию вводят с интервалом не более чем 2 часа, не более чем 1 час, не более чем 30 минут, не более чем 15 минут, не более чем 10 минут или не более чем 5 минут.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором первая композиция включает CD4+ Т-клетки.
6. Способ по любому из пп. 1-4, в котором первая композиция включает CD8+ Т-клетки.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором инициацию введения первой композиции осуществляют до инициации введения второй композиции.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором:
доза CD4+ и CD8+ Т-клеток включает определенное отношение CD4+ клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, к CD8+ клеткам, экспрессирующим рекомбинантный рецептор, и/или CD4+ клеток к CD8+ клеткам, которое составляет или приблизительно составляет 1:1 или от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1; и/или
CD4+ Т-клетки, включающие рецептор в одной из первой и второй композиций, и CD8+ Т-клетки, включающие рецептор в другой из первой и второй композиций, присутствуют в определенном отношении, которое составляет или приблизительно составляет 1:1 или составляет от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1; и/или
CD4+ Т-клетки, включающие рецептор, и CD8+ Т-клетки, включающие рецептор, вводимые в первой и второй композициях, присутствуют в определенном отношении, причем это отношение составляет или приблизительно составляет 1:1 или от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1.
9. Способ по п.8, в котором определенное отношение составляет или приблизительно составляет 1:1.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором доза CD4+ и CD8+ Т-клеток включает:
от или от приблизительно 5·107 и до или до приблизительно 1·108 общих экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток, включительно;
от или от приблизительно 1·107 и до или до приблизительно 2·108 общих экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток, включительно;
от или от приблизительно 5·107 и до или до приблизительно 1,5·108 общих экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток;
5·107 или приблизительно 5·107 общих экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток; или
1·108 или приблизительно 1·108 общих экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток; или
1,5·108 или приблизительно 1,5·108 общих экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток.
11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором доза CD4+ и CD8+ Т-клеток включает:
от или от приблизительно 5·106 и до или до приблизительно 1·108 экспрессирующих рекомбинантный рецептор CD8+ Т-клеток, включительно;
от или от приблизительно 1·107 и до или до приблизительно 0,75·108 экспрессирующих рекомбинантный рецептор CD8+ Т-клеток, включительно;
2,5·107 или приблизительно 2,5·107 экспрессирующих рекомбинантный рецептор CD8+ Т-клеток;
5x107 или приблизительно 5x107 экспрессирующих рекомбинантный рецептор CD8+ Т-клеток; или
0,75·108 или приблизительно 0,75·108 экспрессирующих рекомбинантный рецептор CD8+ Т-клеток.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором рекомбинантный рецептор специфично связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием или экспрессируемым в клетках среды поражения, ассоциированного с заболеванием или состоянием.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором заболевание или состояние представляют собой рак.
14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором заболевание или состояние являются миеломой, лейкозом или лимфомой.
15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором антиген представляет собой CD19.
16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором заболевание или состояние являются В-клеточной злокачественной опухолью и/или являются острым лимфообластным лейкозом (ALL), ALL взрослых, хроническим лимфообластным лейкозом (CLL), неходжкинской лимфомой (NHL) и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL).
17. Способ по любому из пп. 1-16, в котором рекомбинантный рецептор является химерным антигенным рецептором (CAR).
18. Способ по п.17, в котором CAR включает внеклеточный антигенраспознающий домен, специфично связывающийся с антигеном, и внутриклеточный сигнальный домен, включающий CD3-дзэта (CD3ζ) цепь и костимулирующую сигнальную область, которая является сигнальным доменом CD28 или 4-1BB.
19. Способ по любому из пп. 1-18, в котором Т-клетками являются первичные Т-клетки, полученные от пациента.
20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором Т-клетки являются аутологичными для пациента.
21. Изделие, включающее (1) флакон, содержащий композицию, включающую множество CD4+ Т-клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, и (2) инструкции по введению пациенту, имеющему заболевание или состояние разовой дозы клеток композиции, причем разовая доза включает все или часть множества CD4+ Т-клеток, и разовой дозы композиции, включающей CD8+ Т-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, причем флакон не включает разовую дозу композиции, включающей CD8+ Т-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор.
22. Изделие, включающее (1) флакон, содержащий композицию, включающую множество CD8+ Т-клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, и (2) инструкции по введению пациенту, имеющему заболевание или состояние разовой дозы клеток композиции, причем разовая доза включает все или часть множества CD8+ Т-клеток, и разовой дозы композиции, включающей CD4+ Т-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, причем флакон не включает разовую дозу композиции, включающей CD4+ Т-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор.
23. Изделие по п.21 или 22, в котором:
рекомбинантный рецептор, экспрессируемый CD4+ клетками, и рекомбинантный рецептор, экспрессируемый CD8+ Т-клетками, является одним и тем же;
рекомбинантный рецептор, экспрессируемый CD4+ клетками, и рекомбинантный рецептор, экспрессируемый CD8+ Т-клетками, отличаются; или
рекомбинантный рецептор, экспрессируемый CD4+ клетками, и рекомбинантный рецептор, экспрессируемый CD8+ Т-клетками, связываются с тем же антигеном, экспрессирующимся или ассоциированным с заболеванием или состоянием или его клеткой или тканью.
24. Изделие по любому из пп. 21-23, в котором флакон включает более чем или более чем приблизительно 10·106 Т-клеток или экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток, более чем или более чем приблизительно 15·106 Т-клеток или экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток, более чем или более чем приблизительно 25·106 Т-клеток или экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток.
25. Изделие по любому из пп. 21-24, в котором флакон включает от приблизительно 10 миллионов клеток на мл до приблизительно 70 миллионов клеток на мл, от приблизительно 10 миллионов клеток на мл до приблизительно 50 миллионов клеток на мл, от приблизительно 10 миллионов клеток на мл до приблизительно 25 миллионов клеток на мл, от приблизительно 10 миллионов клеток на мл до приблизительно 15 миллионов клеток на мл, от 15 миллионов клеток на мл до приблизительно 70 миллионов клеток на мл, от приблизительно 15 миллионов клеток на мл до приблизительно 50 миллионов клеток на мл, от приблизительно 15 миллионов клеток на мл до приблизительно 25 миллионов клеток на мл, от приблизительно 25 миллионов клеток на мл до приблизительно 70 миллионов клеток на мл, от приблизительно 25 миллионов клеток на мл до приблизительно 50 миллионов клеток на мл, и от приблизительно 50 миллионов клеток на мл до приблизительно 70 миллионов клеток на мл.
26. Изделие по любому из пп. 21-25, в котором композиция дополнительно включает криопротектор, и/или изделие дополнительно включает инструкции по размораживанию композиции до введения пациенту.
27. Изделие по любому из пп. 21-26, в котором рекомбинантный рецептор является химерным антигенным рецептором.
28. Способ лечения пациента, имеющего или подозреваемого в наличии неходжкинской лимфомы (NHL), включающий введение пациенту дозы Т-клеток, включающих Т-клетки, экспрессирующие химерный антигенный рецептор (CAR), специфично связывающийся с антигеном-мишенью, экспрессируемым NHL, причем:
доза Т-клеток включает от или от приблизительно 2,5·107 CAR-экспрессирующих Т-клеток до 2·108 CAR-экспрессирующих Т-клеток, включительно; и
NHL включает диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому (PMBCL), NOS (de novo или трансформированную из вялотекущей лимфомы) или фолликулярную лимфому стадии 3B, и причем пациент является или был идентифицирован как имеющий статус 0 или 1 согласно Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG).
29. Способ по п.28, в котором доза Т-клеток включает определенное отношение CD4+ клеток, экспрессирующих CAR, к CD8+ клеткам, экспрессирующим CAR, и/или CD4+ клеток к CD8+ клеткам, причем это отношение составляет приблизительно 1:1 или от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1.
30. Способ лечения пациента, имеющего неходжкинскую лимфому (NHL), включающий введение пациенту дозы Т-клеток, включающих Т-клетки, экспрессирующие химерный антигенный рецептор (CAR), специфично связывающийся с антигеном-мишенью, экспрессируемым NHL, причем доза Т-клеток включает определенное отношение CD4+ клеток, экспрессирующих CAR, к CD8+ клеткам, экспрессирующим CAR, и/или CD4+ клеток к CD8+ клеткам, причем это отношение приблизительно составляет или составляет 1:1, причем NHL включает диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому (PMBCL), NOS (de novo или трансформированную из вялотекущей лимфомы) или фолликулярную лимфому стадии 3B.
31. Способ по п.30, в котором пациент является или был идентифицирован как имеющий статус ECOG 0 или 1.
32. Способ по любому из пп. 28-31, в котором:
по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% пациентов, получающих лечение согласно способу, достигают полного ответа (CR);
по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или 95% пациентов, достигающих CR, показывают CR, который длится в течение 3 месяцев или более или в течение 6 месяцев или более; и/или
по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или 95% пациентов, достигающих CR за один месяц и/или за три месяца, остается в состоянии ответа, остается в состоянии CR и/или остаются в живых или остаются в живых без прогрессии в течение 3 месяцев или более и/или в течение 6 месяцев или более и/или более чем девять месяцев после достижения CR; и/или
по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 70% пациентов, получающих лечение согласно способу, достигают объективного ответа (OR);
по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или 95% пациентов, достигающих OR, показывают OR, который длится в течение 3 месяцев или более или в течение 6 месяцев или более; и/или
по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% пациентов, достигающих OR, остается в состоянии ответа или остаются в живых в течение 3 месяцев или более и/или в течение 6 месяцев или более после достижения OR; и/или
по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70% пациентов, которые в момент или до введения дозы клеток имели или были идентифицированы как имеющие лимфому double/triple hit или рецидив после введения трансплантата аутологичных стволовых клеток (ASCT), достигли OR или OR, который длится в течение 3 месяцев или более или в течение 6 месяцев или более.
33. Способ по любому из пп. 28-32, в котором клетки являются аутологичными для пациента, и
никакое минимальное абсолютное количество лимфоцитов (ALC) для афереза не требуется и/или не уточняется для производства терапии; и/или
клетки получают способом, который, по меньшей мере для 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% пациентов, имеющих заболевание или состояние, или выбранной популяции пациентов, способен к генерации клеточного продукта для введения согласно способу.
34. Способ по любому из пп. 28-33, в котором более чем или более, чем приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70% или приблизительно 80% пациентов, получающих лечение согласно способу, не показывают синдром высвобождения цитокинов (CRS) степени 3 или большей и/или не показывают нейротоксичность степени 3 или большей и/или более, чем 40% или 50% или 55% не показывают нейротоксичности или CRS.
35. Способ лечения пациента, имеющего неходжкинскую лимфому (NHL), включающий введение пациенту дозы Т-клеток, включающих Т-клетки, экспрессирующие химерный антигенный рецептор (CAR), специфично связывающийся с антигеном-мишенью, экспрессируемым NHL, причем:
доза Т-клеток включает от или от приблизительно 5·107 экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток до 1·108 экспрессирующих рекомбинантный рецептор Т-клеток, включительно, причем указаная доза включает определенное отношение CD4+ клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, к CD8+ клеткам, экспрессирующим рекомбинантный рецептор, и/или CD4+ клеток к CD8+ клеткам, причем это отношение приблизительно составляет или составляет 1:1; и
способ приводит к (1) полному ответу (CR) у по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% получающих лечение пациентов и/или объективному ответу (OR) у по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 70% получающих лечение пациентов, и (2) приводит к тому, что не более чем 50% пациентов демонстрируют синдром высвобождения цитокинов (CRS) выше, чем степени 2 и/или нейротоксичность выше, чем степени 2.
36. Способ по п.35, в котором по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70% пациентов, которые в момент или до введения дозы клеток имели или были идентифицированы как имеющие лимфому double/triple hit или рецидив после введения трансплантата аутологичных стволовых клеток (ASCT), достигли OR или OR, который длится в течение 3 месяцев или более или в течение 6 месяцев или более.
37. Способ по п.35 или 36, в котором:
CR или OR длятся в течение более чем 3 месяца или более чем 6 месяцев; и/или
по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% пациентов, получающих лечение согласно способу, достигают CR, который длится в течение более чем 3 месяца или более чем 6 месяцев; и/или
по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или 95% пациентов, получающих лечение в соответствии со способом, и которые достигают CR, остаются в CR или остаются в состоянии ответа или остаются в живых в течение 3 месяцев или более или в течение 6 месяцев или более или в течение 9 месяцев или более; и/или
по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или 95% пациентов, получающих лечение в соответствии со способом, которые достигают CR за один месяц и/или за три месяца остаются в состоянии ответа, остаются в состоянии CR и/или остаются в живых или остаются в живых без прогрессии, в течение 3 месяцев или более и/или в течение 6 месяцев или более и/или более чем девять месяцев; и/или
по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 70% пациентов, получающих лечение согласно способу, достигают объективного ответа (OR);
по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или 95% пациентов достигают OR, который длится в течение 3 месяцев или более или в течение 6 месяцев или более; и/или
по меньшей мере по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% пациентов, получающих лечение в соответствии со способом и достигающих OR, остаются в состоянии ответа или остаются в живых в течение 3 месяцев или более и/или в течение 6 месяцев или более.
38. Способ по любому из пп. 28-37, в котором:
в момент или до введения дозы клеток пациент является или был идентифицирован как имеющий лимфому, ассоциированную с или включающую участие центральной нервной системы (ЦНС); и/или
по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% пациентов, получающих лечение согласно способу, которые в момент или до введения дозы клеток показывали или были идентифицированы как имеющие лимфому с участием ЦНС, достигли устранения заболевания ЦНС.
39. Способ лечения пациента, включающий введение пациенту, имеющему лимфому, дозы Т-клеток, включающих Т-клетки, экспрессирующие химерный антигенный рецептор (CAR), специфично связывающийся с антигеном-мишенью, экспрессируемым лимфомой, причем лимфома у пациента ассоциирована с или включает участие центральной нервной системы (ЦНС).
40. Способ по п.38 или 39, в котором в момент или до введения дозы клеток пациент имеет поражение мозга, необязательно поражение височной доли мозга.
41. Способ по п.39 или 40, в котором лимфома является В-клеточной злокачественной опухолью.
42. Способ по любому из пп. 39-41, в котором лимфома является неходжкинской лимфомой (NHL).
43. Способ по любому из пп. 38-42, в котором:
по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% пациентов, получающих лечение согласно способу, достигают полного ответа (CR) или ремиссии заболевания ЦНС;
по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или 95% пациентов, которые достигают CR, остаются в состоянии CR в течение 3 месяцев или более или в течение 6 месяцев или более; и/или
по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или 95% пациентов, достигающих CR или ремиссии заболевания ЦНС за один месяц и/или за три месяца, остаются в состоянии ответа, остаются в состоянии CR и/или остаются в живых или остаются в живых без прогрессии в течение 3 месяцев или более и/или в течение 6 месяцев или более и/или более чем девять месяцев; и/или
по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 70% пациентов, получающих лечение согласно способу, достигают объективного ответа (OR) или ремиссии заболевания ЦНС;
по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или 95% пациентов достигают OR, в течение 3 месяцев или более или в течение 6 месяцев или более; и/или
по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или 95% пациентов, достигающих OR или ремиссии заболевания ЦНС, остаются в состоянии ответа или остаются в живых в течение 3 месяцев или более и/или в течение 6 месяцев или более; и/или
поражение мозга уменьшается в размере или объеме более чем или более чем приблизительно на 25%, 50%, 75% или более; и/или
сокращение или ремиссия или клиренс заболевания ЦНС достигаются у по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% пациентов, получающих лечение согласно способу.
44. Способ по любому из пп. 28-43, в котором:
более чем или более чем приблизительно 30%, 35%, 40% или 50% пациентов, получающих лечение согласно способу, не показывают синдрома высвобождения цитокинов (CRS) или нейротоксичности какой-либо степени; и/или
по меньшей мере или приблизительно 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% пациентов, получающих лечение согласно способу, не показывают начало CRS ранее, чем через 3 дня после инициации введения и/или не показывают начало нейротоксичности ранее, чем через 5 дней после инициации введения; и/или
среднее начало нейротоксичности среди пациентов, получающих лечение согласно способу, происходит в момент или после среднего пика, или среднее время устранения CRS у пациентов, получающих лечение согласно способу, и/или среднее начало нейротоксичности среди пациентов, получающих лечение согласно способу, составляет более чем или приблизительно 8, 9, 10 или 11 дней.
45. Способ по любому из пп. 28-44, в котором до инициации введения дозы клеток пациенту не вводили агент или средство для лечения, способное к лечению, предотвращению, задержке, ослаблению или уменьшению развития или риска развития токсичности после введения дозы клеток; и/или.
46. Способ по п.45, в котором агент представляет собой или включает анти-IL-6 антитело, анти-IL-6R антитело или стероид.
47. Способ по п.45 или 46, в котором агент представляет собой или включает тоцилизумаб, силтуксимаб или дексаметазон.
48. Способ по любому из пп. 28-47, в котором:
введение и любой мониторинг осуществляют на амбулаторной основе и/или не требуя допуска или оставления на ночь в больнице; и
если пациент показывает длительное повышение температуры или повышение температуры, которое составляет или не было уменьшено на или не уменьшено более чем на 1°C после лечения жаропонижающим средством, пациента госпитализируют или оставляют на ночь в больнице и/или вводят агент или средство для лечения для лечения или профилактики или сокращения или ослабления нейротоксичности и/или синдрома высвобождения цитокинов или риска этого.
49. Способ по любому из пп. 28-38 и 42-48, в котором NHL выбрана из группы, состоящей из агрессивной NHL, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), NOS (de novo, и трансформированной из вялотекущей), первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (PMBCL), мантийноклеточной лимфомы (MCL) и/или фолликулярной лимфомы (FL), необязательно фолликулярной лимфомы стадии 3B (FL3B).
50. Способ по любому из пп. 28-38 и 42-49, в котором NHL включает диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому (PMBCL), NOS (de novo или трансформированную из вялотекущей лимфомы) или фолликулярную лимфому стадии 3B.
51. Способ по любому из пп. 28-38 и 42-50, в котором NHL включает DLBCL.
52. Способ по п.51, в котором DLBCL не включает DLBCL, трансформированную из MZL и CLL (Рихтера), и/или пациент, которому вводят дозу клеток, имеет DLBCL, характеризуемую как de novo или трансформированную из вялотекущей, и/или не имеет DLBCL, трансформированную из MZL и CLL.
53. Способ по любому из пп. 28-38 и 42-52, в котором NHL не включает PMBCL, и/или пациент, которому вводят дозу клеток, не имеет PMBCL.
54. Способ по любому из пп. 35-53, в котором пациент является или был идентифицирован как имеющий статус 0, 1 или 2 согласно Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG).
55. Способ по любому из пп. 28-54, в котором пациент является или был идентифицирован как имеющий статус ECOG 0 или 1.
56. Способ по любому из пп. 28-55, в котором, в момент или непосредственно перед введением дозы клеток пациент имел рецидив после ремиссии после лечения с или стал рефрактерным к одной или более предшествующих терапий для лечения NHL, необязательно одной, двум или трем предшествующим терапиям кроме другой дозы клеток, экспрессирующих CAR.
57. Способ по любому из пп. 28-56, в котором, в момент или до введения дозы клеток:
пациент является или был идентифицирован как имеющий лимфому double/triple hit; и/или
пациент является или был идентифицирован как имеющий хеморефрактерную лимфому, необязательно хеморефрактерную DLBCL; и/или
пациент не достиг полной ремиссии (CR) в ответ на предшествующую терапию; и/или
пациент имел рецидив в течение 1 года или спустя менее чем 1 год после получения трансплантата аутологичных стволовых клеток (ASCT).
58. Способ по любому из пп. 28-57, включающий, до введения дозы клеток, идентификацию или отбор пациента для введения дозы клеток, имеющего:
лимфома double/triple hit;
хеморефрактерную лимфому, необязательно хеморефрактерную DLBCL;
не достиг полной ремиссии (CR) в ответ на предшествующую терапию для лечения злокачественной опухоли, необязательно NHL; и/или
имел рецидив в течение 1 года или спустя менее чем 1 год после получения трансплантата аутологичных стволовых клеток (ASCT); и/или
имеет лимфому, ассоциированную с или включающую участие центральной нервной системы (ЦНС).
59. Способ по любому из пп. 28-58, дополнительно включающий введение пациенту дополнительного терапевтического агента или терапии, необязательно отличной от клеточной терапии, необязательно кроме CAR+ Т-клеточной терапии.
60. Способ по любому из пп. 28-59, в котором:
CAR включает scFv, специфичный для антигена, трансмембранный домен, цитоплазматический сигнальный домен, полученный из костимулирующей молекулы, который необязательно представляет собой или включает 4-1BB, и цитоплазматический сигнальный домен, полученный из первичной сигнальной ITAM-содержащей молекулы, который необязательно представляет собой или включает CD3дзета сигнальный домен, и необязательно дополнительно включает спейсер между трансмембранным доменом и scFv;
CAR включает, в указанном порядке, scFv, специфичный для антигена, трансмембранный домен, цитоплазматический сигнальный домен, полученный из костимулирующей молекулы, который необязательно представляет собой или включает 4-1BB сигнальный домен, и цитоплазматический сигнальный домен, полученный из первичной сигнальной ITAM-содержащей молекулы, который необязательно является CD3дзета сигнальный домен; или
CAR включает, в указанном порядке, scFv, специфичный для антигена, спейсер, трансмембранный домен, цитоплазматический сигнальный домен, полученный из костимулирующей молекулы, который необязательно является 4-1BB сигнальным доменом, и цитоплазматический сигнальный домен, полученный из первичной сигнальной ITAM-содержащей молекулы, который необязательно представляет собой или включает CD3дзета сигнальный домен; и причем:
спейсер является полипептидным спейсером, который (a) включает или состоит из всего или части шарнирного участка иммуноглобулина или его модифицированной версии или включает приблизительно 15 аминокислот или менее и не включает внеклеточный домен CD28 или внеклеточный домен CD8, (b) включает или состоит из всего или части шарнирного участка иммуноглобулина, необязательно шарнира IgG4 или его модифицированной версии и/или включает приблизительно 15 аминокислот или менее и не включает внеклеточный домен CD28 или внеклеточный домен CD8, или (c) имеет длину 12 или приблизительно 12 аминокислот и/или включает или состоит из всего или части шарнирного участка иммуноглобулина, необязательно IgG4 или его модифицированной версии; или (d) имеет или состоит из последовательности SEQ ID NO: 1, последовательности, кодируемой SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 или вариантом любого из предшествующих, имеющим по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более идентичности последовательности с ней, или (e) включает или состоит из формулы X1PPX2P, где X1 является глицином, цистеином или аргинином, и X2 является цистеином или треонином; и/или
костимулирующая область включает SEQ ID NO: 12 или ее вариант, имеющий по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более идентичности последовательности с ней; и/или
первичный сигнальный домен включает SEQ ID NO: 13, или 14, или 15, имеющую по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более идентичности последовательности с ней; и/или
scFv включает последовательность CDRL1 RASQDISKYLN (SEQ ID NO: 35), последовательность CDRL2 SRLHSGV (SEQ ID NO: 36), и/или последовательность CDRL3 GNTLPYTFG (SEQ ID NO: 37) и/или последовательность CDRH1 DYGVS (SEQ ID NO: 38), последовательность CDRH2 VIWGSETTYYNSALKS (SEQ ID NO: 39), и/или последовательность CDRH3 YAMDYWG (SEQ ID NO: 40), или причем scFv включает вариабельную область тяжелой цепи FMC63 и вариабельную область легкой цепи FMC63 и/или последовательность CDRL1 FMC63, последовательность CDRL2 FMC63, последовательность CDRL3 FMC63, последовательность CDRH1 FMC63, последовательность CDRH2 FMC63 и последовательность CDRH3 FMC63 или связывается с тем же эпитопом или конкурирует за связывание с любым из предшествующих, и причем необязательно scFv включает, в указанном порядке, VH, линкер, необязательно включающий SEQ ID NO: 24, и VL, и/или scFv включает гибкий линкер и/или включает аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 24.
61. Способ по любому из пп. 28-60, в котором антиген является В-клеточным антигеном, который необязательно представляет собой CD19.
62. Способ по любому из пп. 1-20 и 28-61, в котором, до введения, пациента предварительно кондиционируют противолимфоцитарной терапией, включающей введение флударабина и/или циклофосфамида.
63. Способ по любому из пп. 1-20 и 28-62, дополнительно включающий, непосредственно перед введением, введение пациенту противолимфоцитарной терапии, включающей введение флударабина и/или циклофосфамида.
64. Способ по п.63, в котором:
введение дозы клеток и/или противолимфоцитарной терапии осуществляют через амбулаторную доставку; и
если пациент показывает длительное повышение температуры или повышение температуры, которое составляет или не было уменьшено на или не уменьшено более чем на 1°C после лечения жаропонижающим средством, пациента госпитализируют или оставляют на ночь в больнице и/или вводят агент или лечение для лечения или профилактики или сокращения или ослабления нейротоксичности и/или синдрома высвобождения цитокинов или риска этого.
65. Способ по любому из пп. 28-64, в котором дозу клеток вводят парентерально, необязательно внутривенно.
66. Способ по любому из пп. 28-65, в котором Т-клетками являются первичные Т-клетки, полученные от пациента.
67. Способ по любому из пп. 28-66, в котором Т-клетки являются аутологичными для пациента.
68. Способ по любому из пп. 28-67, в котором доза Т-клеток включает CD4+ Т-клетки, экспрессирующие CAR, и CD8+ Т-клетки, экспрессирующие CAR, и введение включает отдельно введение первой композиции, включающей одни из CD4+ Т-клеток и CD8+ Т-клеток, и второй композиции, включающей другие из CD4+ Т-клеток или CD8+ Т-клеток.
69. Способ по п.68, в котором:
первую композицию и вторую композицию вводят с интервалом от 0 до 12 часов, с интервалом от 0 до 6 часов или с интервалом от 0 до 2 часов, или в котором введение первой композиции и введение второй композиции осуществляют в тот же день, осуществляют с интервалом от приблизительно 0 до приблизительно 12 часов, с интервалом от приблизительно 0 до приблизительно 6 часов или с интервалом от приблизительно 0 до 2 часов; и/или
инициацию введения первой композиции и инициацию введения второй композиции осуществляют с интервалом от приблизительно 1 минуты до приблизительно 1 часа или с интервалом от приблизительно 5 минут до приблизительно 30 минут.
70. Способ по п.67 или 68, в котором первую композицию и вторую композицию вводят с интервалом не более чем 2 часа, не более чем 1 час, не более чем 30 минут, не более чем 15 минут, не более чем 10 минут или не более чем 5 минут.
71. Способ по любому из пп. 67-70, в котором первая композиция включает CD4+ Т-клетки.
72. Способ по любому из пп. 67-71, в котором первая композиция включает CD8+ Т-клетки.
73. Способ по любому из пп. 67-72, в котором первую композицию вводят до второй композиции.
74. Способ оценки вероятности ответа на клеточную терапию, включающий:
(a) оценку уровня, количества или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце, причем один или более аналитов выбраны из ферритина, LDH, CXCL10, G-CSF и IL-10, причем:
биологический образец получен от пациента, который является кандидатом на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия включает дозу генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; и
биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки; и
(b) сравнение, индивидуально, уровня, количества или концентрации аналита в образце с пороговым значением, с определением, таким образом, вероятности, что пациент достигнет ответа на клеточную терапию.
75. Способ по п.74, дополнительно включающий введение пациенту клеточной терапии, если для пациента показана вероятность достижения ответа.
76. Способ отбора пациента для лечения, включающий:
(a) оценку уровня, количества или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце, причем один или более аналитов выбраны из ферритина, LDH, CXCL10, G-CSF и IL-10, причем:
биологический образец получен от пациента, который является кандидатом на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия включает дозу генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; и
биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки; и
(b) отбор пациента, для которого определена вероятность ответа на лечение на основе результатов определения вероятности, что пациент достигнет ответа на клеточную терапию, путем сравнения, индивидуально, уровня, количества или концентрации аналита в образце с пороговым значением.
77. Способ по п.76, дополнительно включающий введение клеточной терапии пациенту, выбранному для лечения.
78. Способ лечения, включающий:
(a) отбор пациента, для которого определена вероятность ответа на лечение клеточной терапией на основе результатов определения вероятности, что пациент достигнет ответа на клеточную терапию, путем сравнения, индивидуально, уровня, количества или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце, причем один или более аналитов выбраны из ферритина, LDH, CXCL10, G-CSF и IL-10, с пороговым значением, причем:
биологический образец получен от пациента, который является кандидатом на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия включает дозу генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; и
биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки; и
(b) введение клеточной терапии пациенту, выбранному для лечения.
79. Способ по любому из пп. 74-78, в котором пациент, вероятно, достигнет ответа, если уровень, количество или концентрация одного или более аналитов будут ниже порогового значения, и пациент вряд ли достигнет ответа, если уровень, количество или концентрация одного или более аналитов будут выше порогового значения.
80. Способ по любому из пп. 74-79, в котором пороговое значение находится в пределах 25%, 20%, 15%, 10% или 5% и/или в пределах стандартного отклонения ниже медианы или среднего уровня, количества или концентрации, или равно или приблизительно равно медиане или среднему уровню, количеству или концентрации аналита в биологическом образце, полученном от группы пациентов до получения клеточной терапии, причем каждый из пациентов группы продолжал достигать ответа после введения композиции клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, для лечения того же заболевания или состояния.
81. Способ по любому из пп. 74-79, в котором пороговое значение находится в пределах 25%, 20%, 15%, 10% или 5% и/или в пределах стандартного отклонения выше медианы или среднего уровня, количества или концентрации аналита в биологическом образце, полученном от группы пациентов до получения клеточной терапии, причем каждый из пациентов группы продолжал показывать стабильное заболевание (SD) и/или прогрессирующее заболевание (PD) после введения композиции клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, для лечения того же заболевания или состояния.
82. Способ по любому из пп. 74-81, в котором ответ включает объективный ответ.
83. Способ по п.82, в котором объективный ответ включает полный ответ (CR) или частичный ответ (PR).
84. Способ оценки вероятности длительного ответа на клеточную терапию, включающий:
(a) оценку уровня, количества или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце, причем один или более аналитов выбраны из LDH, ферритина, CRP, D-димера, SAA-1, IL-6, IL-10, IL-15, IL-16, TNF-α, IFN-γ, MIP-1α, CXCL-10, IL-8, MCP-1 и MIP-1β, причем:
биологический образец получен от пациента, который является кандидатом на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия включает дозу генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; и
биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки; и
(b) сравнение, индивидуально, уровня, количества или концентрации аналита в образце с пороговым значением с определением, таким образом, вероятность, что пациент достигнет длительного ответа на клеточную терапию.
85. Способ по п.84, дополнительно включающий введение пациенту клеточной терапии, если для пациента показана вероятность достижения ответа.
86. Способ отбора пациента для лечения, включающий:
(a) оценку уровня, количества или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце, причем один или более аналитов выбраны из LDH, ферритина, CRP, D-димера, SAA-1, IL-6, IL-10, IL-15, IL-16, TNF-α, IFN-γ, MIP-1α, CXCL-10, IL-8, MCP-1 и MIP-1β, причем:
биологический образец получен от пациента, который является кандидатом на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия включает дозу генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; и
биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки; и
(b) отбор пациента, для которого определена вероятность ответа на лечение на основе результатов определения вероятности, что пациент достигнет длительного ответа на клеточную терапию, путем сравнения, индивидуально, уровня, количества или концентрации аналита в образце с пороговым значением.
87. Способ по п.86, дополнительно включающий введение клеточной терапии пациенту, выбранному для лечения.
88. Способ лечения, включающий:
(a) отбор пациента, для которого определена вероятность ответа на лечение клеточной терапией на основе результатов определения вероятности, что пациент достигнет длительного ответа на клеточную терапию, путем сравнения, индивидуально, уровня, количества или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце с пороговым значением, причем один или более аналитов выбраны из LDH, ферритина, CRP, D-димера, SAA-1, IL-6, IL-10, IL-15, IL-16, TNF-α, IFN-γ, MIP-1α, CXCL-10, IL-8, MCP-1 и MIP-1β, причем:
биологический образец получен от пациента, который является кандидатом на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия включает дозу генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; и
биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки; и
(b) введение клеточной терапии пациенту, выбранному для лечения.
89. Способ по любому из пп. 85-88, в котором:
пациент, вероятно, достигнет длительного ответа, если уровень, количество или концентрация одного или более аналитов будут ниже порогового значения, и пациент вряд ли достигнет длительного ответа, если уровень, количество или концентрация одного или более аналитов будут выше порогового значения.
90. Способ по любому из пп. 85-88, в котором пороговое значение находится в пределах 25%, 20%, 15%, 10% или 5% и/или в пределах стандартного отклонения ниже медианы или среднего уровня, количества или концентрации, или равно или приблизительно равно медиане или среднему уровню, количеству или концентрации аналита в биологическом образце, полученном от группы пациентов до получения клеточной терапии, причем каждый из пациентов группы продолжал достигать длительного ответа после введения композиции клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, для лечения того же заболевания или состояния.
91. Способ по любому из пп. 85-88, в котором пороговое значение находится в пределах 25%, 20%, 15%, 11% или 5% и/или в пределах стандартного отклонения выше медианы или среднего уровня, количества или концентрации аналита в биологическом образце, полученном от группы пациентов до получения клеточной терапии, причем каждый из пациентов группы не достигал длительного ответа после введения композиции клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, для лечения того же заболевания или состояния.
92. Способ по любому из пп. 85-91, в котором длительный ответ включает полный ответ (CR) или частичный ответ (PR), который длится в течение 3 месяцев или более, 4 месяца, 5 месяцев или 6 месяцев.
93. Способ по любому из пп. 85-92, в котором длительный ответ включает CR или PR, который длится в течение по меньшей мере 3 месяцев.
94. Способ оценки риска развития токсичности после введения клеточной терапии, включающий:
(a) оценку уровня, количества или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце от пациента или объемного параметра опухолевой массы у пациента, причем один или более аналитов выбраны из LDH, ферритина, С-реактивного белка (CRP), D-димер (продукт распада фибрина), IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, IL-16 TNF-α, IFN-α2, MCP-1, MIP-1α и MIP-1β, причем:
пациентом является кандидат на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия необязательно включает дозу или композицию генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; и
биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки; и
(b) сравнение, индивидуально, уровня, количества или концентрации аналита в образце или объемного параметра опухолевой массы с пороговым значением, с определением, таким образом, риска развития токсичности после введения клеточной терапии.
95. Способ идентификации пациента, включающий:
(a) оценку уровня, количества или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце от пациента или объемного параметра опухолевой массы у пациента, причем один или более аналитов выбраны из LDH, ферритина, С-реактивного белка (CRP), D-димер (продукт распада фибрина), IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, IL-16 TNF-α, IFN-α2, MCP-1, MIP-1α и MIP-1β, причем:
пациентом является кандидат на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия необязательно включает дозу или композицию генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; и
биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки; и
(b) идентификацию пациента, у которого имеется риск развития токсичности после введения клеточной терапии, на основании сравнения, индивидуально, уровня, количества или концентрации аналита в образце или объемного параметра опухолевой массы с пороговым значением.
96. Способ лечения, включающий:
(a) оценку уровня, количества или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце от пациента или объемного параметра опухолевой массы у пациента, причем один или более аналитов выбраны из LDH, ферритина, С-реактивного белка (CRP), D-димер (продукт распада фибрина), IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, IL-16 TNF-α, IFN-α2, MCP-1, MIP-1α и MIP-1β, причем:
пациент является кандидатом на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия необязательно включает дозу или композицию генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор; и
биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки; и; и
(b) сравнение, индивидуально, уровня, количества или концентрации аналита в образце или объемного параметра опухолевой массы с пороговым значением с определением, таким образом, риска развития токсичности после введения клеточной терапии; и
(c) после или на основе результатов оценки, введение пациенту клеточной терапии, и, необязательно, агента или другого средства для лечения, способного к лечению, предотвращению, задержке, ослаблению или уменьшению развития или риска развития токсичности.
97. Способ по любому из пп. 94-96, в котором биологический образец является образцом крови или плазмы.
98. Способ по любому из пп. 94-97, в котором объемный параметр опухолевой массы является суммой размеров продукта (SPD) или является объемным измерением на основе CT и/или MRI отображения или другого отображения тела.
99. Способ по п.98, в котором объемный параметр опухолевой массы измеряют до лечения, до афереза или до получения клеточного продукта.
100. Способ по любому из пп. 94-99, дополнительно включающий контроль пациента в отношении симптомов токсичности, если пациенту вводят клеточную терапию и он идентифицируется как имеющий риск развития токсичности.
101. Способ по любому из пп. 94-100, в котором пациент имеет риск развития токсичности, если уровень, количество или концентрация одного или более аналитов или объемный параметр опухолевой массы выше порогового значения, и пациент имеет низкий риск развития токсичности, если уровень, количество или концентрация одного или более аналитов или объемный параметр опухолевой массы ниже порогового значения.
102. Способ по любому из пп. 94-101, в котором пороговое значение находится в пределах 25%, 20%, 15%, 10% или 5% и/или в пределах стандартного отклонения выше медианы или среднего уровня, количества или концентрации, или равно или приблизительно равно медиане или среднему уровню, количеству или концентрации аналита или объемного параметра опухолевой массы в биологическом образце, полученном от группы пациентов до получения клеточной терапии, причем у каждого из пациентов группы по-прежнему не развивалась какая-либо токсичность после получения композиции клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, для лечения того же заболевания или состояния.
103. Способ по любому из пп. 94-102, в котором пороговое значение находится в пределах 25%, 20%, 15%, 10% или 5% и/или в пределах стандартного отклонения ниже медианы или среднего уровня, количества или концентрации аналита или объемного параметра опухолевой массы в биологическом образце, полученном от группы пациентов до получения клеточной терапии, причем у каждого из пациентов группы продолжала развиваться токсичность после получения композиции клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, для лечения того же заболевания или состояния.
104. Способ по любому из пп. 94-103, в котором токсичность является нейротоксичностью или CRS.
105. Способ по любому из пп. 94-104, в котором токсичность представляет собой нейротоксичность или CRS степени 1 или более высокой.
106. Способ по любому из пп. 94-105, в котором:
токсичность является тяжелой нейротоксичностью или является нейротоксичностью степени 2 или выше, нейротоксичностью степени 3 или более высокой, по меньшей мере пролонгированной нейротоксичностью степени 3 или нейротоксичностью степени 4 или выше или степени 5 или выше; или
токсичность является тяжелым CRS или включает CRS степени 2 или выше или степени 3 или выше.
107. Способ по любому из пп. 94-106, в котором токсичность является нейротоксичностью, и объемный параметр опухолевой массы представляет собой SPD, и один или более аналитов выбраны из LDH, IL-10, IL-15, IL-16, TNF-α и MIP-1β.
108. Способ по любому из пп. 94-106, в которой токсичность является нейротоксичностью, и оценивают один или более аналитов, и аналиты выбраны из LDH, ферритина, CRP, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-α2, MCP-1 и MIP-1β.
109. Способ по любому из пп. 94-106, в котором токсичность является нейротоксичностью, и оценивают один или более аналитов, и аналиты выбраны из IL-8, IL-10 и CXCL10.
110. Способ по п.109, в котором нейротоксичность является тяжелой нейротоксичностью или нейротоксичностью степени 3 или более высокой.
111. Способ по любому из пп. 94-106, в котором токсичность представляет собой CRS, и один или более аналитов или объемный параметр опухолевой массы выбраны из LDH, SPD, CRP, d-димера, IL-6, IL-15, TNF-α и MIP-1α.
112. Способ по п.111, в котором CRS является тяжелым CRS или CRS степени 3 или выше.
113. Способ по любому из пп. 94-112, в котором, если пациент идентифицируется как имеющий риск развития токсичности, введение пациенту:
(a) (1) агента или другого средства для лечения, способного к лечению, предотвращению, задержке, ослаблению или уменьшению развития или риска развития токсичности, и (2) клеточной терапии, причем введение агента должно быть введено (i) до, (ii) в течение одного, двух или трех дней, (iii) одновременно с и/или (iv) при первом повышении температуры после инициации введения клеточной терапии пациенту; и/или
(b) клеточной терапии в сниженной дозе или в дозе, не связанной с риском развития токсичности или тяжелой токсичности, или не связанной с риском развития токсичности или тяжелой токсичности у большинства пациентов и/или большинства пациентов, имеющих заболевание или состояние, которое пациент имеет или подозревается в его наличии, после введения клеточной терапии; и/или
(c) введение пациенту клеточной терапии в режиме стационара и/или с допуском в больницу в течение одного или более дней, причем необязательно клеточная терапия должна в ином случае быть введена пациентам на амбулаторной основе или без допуска в больницу в течение одного или более дней.
114. Способ по п.113, в котором агент или другое средство для лечения являются анти-IL-6 антителом или антителом к рецептору IL6.
115. Способ по п.114, в котором агент или другое средство для лечения представляют собой или включают агент, выбранный из тоцилизумаба, силтуксимаба, клазакизумаба, сарилумаба, олокизумаба (CDP6038), элсилимомаба, ALD518/BMS-945429, сирукумаба (CNTO 136), CPSI-2634, ARGX-109, FE301 и FM101.
116. Способ по п.113, в котором агент или другое средство для лечения представляют собой или включают стероид, необязательно дексаметазон.
117. Способ по любому из пп. 94-107 и 113-116, в котором оценивают объемный параметр, и объемный параметр представляет собой SPD, и пороговое значение составляет или приблизительно составляет 30 см2, или приблизительно 40 см2, или приблизительно 50 см2, или приблизительно 60 см2, или составляет или приблизительно составляет 70 см2.
118. Способ по п.117, в котором объемный параметр представляет собой SPD, и пороговое значение составляет или приблизительно составляет 50 см2.
119. Способ по любому из пп. 94-116, в котором один или более аналитов представляют собой или включают LDH, и пороговое значение составляет или приблизительно составляет 300 единиц на литр, или приблизительно составляет 400 единиц на литр, или приблизительно составляет 500 единиц на литр или составляет или приблизительно составляет 600 единиц на литр.
120. Способ по п.119, в котором аналит представляет собой LDH, и пороговое значение составляет или приблизительно составляет 500 единиц на литр.
121. Способ по любому из пп. 74-120, в котором рекомбинантный рецептор специфично связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием или экспрессируемым в клетках среды поражения, ассоциированного с заболеванием или состоянием.
122. Способ по любому из пп. 74-121, в котором заболевание или состояние представляют собой рак.
123. Способ по любому из пп. 74-122, в котором заболевание или состояние являются миеломой, лейкозом или лимфомой.
124. Способ по любому из пп. 74-123, в котором заболевание или состояние являются В-клеточной злокачественной опухолью и/или являются острым лимфообластным лейкозом (ALL), ALL взрослых, хроническим лимфообластным лейкозом (CLL), неходжкинской лимфомой (NHL) и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL).
125. Способ по любому из пп. 74-124, в котором рекомбинантный рецептор является химерным антигенным рецептором (CAR).
126. Способ по любому из пп. 74-125, в котором генно-инженерные клетки включают Т-клетки, необязательно CD4+ и/или CD8+.
127. Способ по п.126, в котором Т-клетки являются первичными Т-клетками, полученными от пациента, или являются аутологичными для пациента.
128. Изделие, включающее одну или более доз клеточной терапии, причем каждая доза включает клетки, экспрессирующие химерный антигенный рецептор (CAR), и инструкции по введению клеточной терапии, причем инструкции определяют что:
доза клеток предназначена для введения пациенту, имеющему или идентифицированному как имеющий неходжкинскую лимфому (NHL), NHL, выбранную из диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (PMBCL), NOS (de novo или трансформированной из вялотекущей лимфомы) или фолликулярной лимфомы стадии 3B, причем пациент является или был идентифицирован как имеющий статус 0 или 1 согласно Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG); и
инструкции определяют введение числа Т-клеток или определяют введение количества или объема одного или более составов, соответствующих или содержащих указанное конкретное число клеток, причем конкретное число клеток включает от или от приблизительно 5·107 CAR-экспрессирующих Т-клеток до 1·108 CAR-экспрессирующих Т-клеток, включительно, от или от приблизительно 5·107 CAR-экспрессирующих Т-клеток и до или до приблизительно 1,5·108 CAR-экспрессирующих Т-клеток, 5·107 или приблизительно 5·107 CAR-экспрессирующих Т-клеток, 1·108 или приблизительно 1·108 CAR-экспрессирующих Т-клеток, или до или до приблизительно 1,5·108 CAR-экспрессирующих Т-клеток, от или от приблизительно 2,5·107 CD8+CAR-экспрессирующих Т-клеток и до или до приблизительно 5·107 CD8+ CAR-экспрессирующих Т-клеток, включительно, от или от приблизительно 2,5·107 CAR-экспрессирующих Т-клеток и до или до приблизительно 0,75·108 CD8+ CAR-экспрессирующих Т-клеток, или до или до приблизительно 2,5·107 CD8+ CAR-экспрессирующих Т-клеток, 5·107 или приблизительно 5·107 CAR-экспрессирующих Т-клеток, или до или до приблизительно 0,75·108 CD8+CAR-экспрессирующих Т-клеток, или жизнеспособную популяцию любых из предшествующих.
129. Изделие по п.128, в котором инструкции определяют введение клеточной терапии в определенном отношении CD4+ клеток, экспрессирующих CAR, к CD8+ клеткам.
130. Изделие, включающее клеточную терапию или одно из множества композиций клеточной терапии, включающую дозу или композицию генно-инженерных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), и инструкции по введению клеточной терапии, причем инструкции определяют:
доза Т-клеток предназначена для введения в определенном отношении CD4+ клеток, экспрессирующих CAR, к CD8+ клеткам, экспрессирующим CAR, и/или CD4+ клеток к CD8+ клеткам, причем это отношение приблизительно составляет или составляет 1:1; и
доза клеток предназначена для введения пациенту, имеющему или идентифицированному как имеющий неходжкинскую лимфому (NHL), NHL, выбранную из диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (PMBCL), NOS (de novo или трансформированной из вялотекущей лимфомы) или фолликулярной лимфомы стадии 3B.
131. Изделие, включающее клеточную терапию или одно из множества композиций клеточной терапии, включающую дозу или композицию генно-инженерных клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), и инструкции по введению клеточной терапии, причем инструкции определяют:
доза клеток предназначена для введения пациенту, имеющему или идентифицированному как имеющий неходжкинскую лимфому (NHL), необязательно NHL, выбранную из агрессивной NHL, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), NOS (de novo и трансформированной из вялотекущей), первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (PMBCL), мантийноклеточной лимфомы (MCL) и/или фолликулярной лимфомы (FL), необязательно фолликулярной лимфомы стадии 3B (FL3B);
доза Т-клеток для введения включает от или от приблизительно 5·107 CAR-экспрессирующих Т-клеток до 1·108 CAR-экспрессирующих Т-клеток, включительно; и
доза Т-клеток предназначена для введения в определенном отношении CD4+ клеток, экспрессирующих CAR, к CD8+ клеткам, экспрессирующим CAR, и/или CD4+ клеток к CD8+ клеткам, причем это отношение приблизительно составляет или составляет 1:1.
132. Изделие по п.130 или 131, в котором инструкции дополнительно определяют, что клеточная терапия предназначена для введения пациенту, который является или был идентифицирован как имеющий статус 0, 1 или 2 согласно Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG), и/или который является или был идентифицирован как имеющий статус ECOG 0 или 1.
133. Изделие по любому из пп. 128-132, в котором инструкции определяют, что введение дозы клеток может быть осуществлено на амбулаторной основе и/или не требуя допуска или оставления на ночь в больнице.
134. Изделие по п.133, в котором инструкции дополнительно определяют, что, если после введения дозы клеток на амбулаторной основе, не требующего допуска или оставления на ночь в больнице, пациент показывает длительное повышение температуры или повышение температуры, которое составляет или не было уменьшено на или не уменьшено более чем на 1°C после лечения жаропонижающим средством, пациент должен быть госпитализирован или оставлен на ночь в больнице и/или ему следует ввести агент или средство для лечения для лечения или профилактики или сокращения или ослабления нейротоксичности и/или синдрома высвобождения цитокинов или риска этого.
135. Изделие по п.133 или 134, причем агент представляет собой или включает анти-IL-6 или анти-IL-6R антитело, необязательно тоцилизумаб или силтуксимаб и/или стероид, необязательно дексаметазон.
136. Изделие по любому из пп. 128-135, дополнительно включающее инструкции по использованию с, после или в связи с противолимфоцитарной терапией, причем противолимфоцитарная терапия необязательно включает флударабин и/или циклофосфамид.
137. Изделие по любому из пп. 128-136, причем изделие включает одну из множества композиций клеточной терапии, включающего первую композицию генно-инженерных клеток, включающих CD4+ Т-клетки или CD8+ Т-клетки, причем инструкции определяют, что первая композиция предназначена для использования со второй композицией, включающей другие из CD4+ Т-клеток или CD8+ Т-клеток, причем необязательно клетки первой композиции и клетки той же композиции происходят от одного и того же пациента.
138. Изделие по п.137, в котором инструкции определяют, что первая композиция и вторая композиция предназначены для введения в определенном отношении CD4+ клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, к CD8+ клеткам, экспрессирующим рекомбинантный рецептор, и/или CD4+ клеток к CD8+ клеткам, причем это отношение составляет приблизительно 1:1 или от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1.
139. Изделие, включающее один или более реагентов, способных к обнаружению одного или более аналитов, и инструкции по использованию реагента для тестирования биологического образца от пациента, который является кандидатом на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия включает дозу или композицию генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, причем один или более аналитов выбраны из ферритина, LDH, CXCL10, G-CSF и IL-10.
140. Изделие, включающее:
клеточную терапию, причем указанная клеточная терапия включает дозу генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, и
инструкции по введению клеточной терапии после или на основе результатов оценки в биологическом образце уровня или количества, или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце, причем указанный биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии, и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки, причем один или более аналитов выбраны из ферритина, LDH, CXCL10, G-CSF и IL-10.
141. Изделие по п.139 или 140, в котором инструкции предоставляют информацию о пороговом значении, индивидуально для каждого одного или более аналитов, которое является индикатором вероятности того, продемонстрирует ли пациент ответ на лечение клеточной терапией.
142. Изделие, включающее один или более реагентов, способных к обнаружению одного или более аналитов, и инструкции по использованию реагента для тестирования биологического образца от пациента, который является кандидатом на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия включает дозу или композицию генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, причем один или более аналитов выбраны из LDH, ферритина, CRP, D-димера, SAA-1, IL-6, IL-10, IL-15, IL-16, TNF-α, IFN-γ, MIP-1α, CXCL-10, IL-8, MCP-1 и MIP-1β.
143. Изделие, включающее:
клеточную терапию, причем указанная клеточная терапия включает дозу генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, и
инструкции по введению клеточной терапии после или на основе результатов оценки в биологическом образце уровня или количества, или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце, причем указанный биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии, и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки, причем один или более аналитов выбраны из LDH, ферритина, CRP, D-димера, SAA-1, IL-6, IL-10, IL-15, IL-16, TNF-α, IFN-γ, MIP-1α, CXCL-10, IL-8, MCP-1 и MIP-1β.
144. Изделие по п.142 или 143, в котором инструкции предоставляют информацию о пороговом значении, индивидуально для каждого одного или более аналитов, которое является индикатором вероятности того, продемонстрирует ли пациент длительный ответ после введения клеточной терапии.
145. Изделие, включающее один или более реагентов, способных к обнаружению одного или более аналитов, и инструкции по использованию реагента для тестирования биологического образца от пациента, который является кандидатом на лечение клеточной терапией, причем указанная клеточная терапия включает дозу или композицию генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, причем один или более аналитов выбраны из LDH, ферритина, С-реактивного белка (CRP), D-димера (продукта распада фибрина), IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, IL-16 TNF-α, IFN-α2, MCP-1, MIP-1α и MIP-1β.
146. Изделие, включающее:
клеточную терапию, причем указанная клеточная терапия включает дозу генно-инженерных клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, и
инструкции по введению клеточной терапии после или на основе результатов оценки в биологическом образце уровня или количества, или концентрации одного или более аналитов в биологическом образце, причем указанный биологический образец получен от пациента до введения клеточной терапии, и/или указанный биологический образец не включает рекомбинантный рецептор и/или указанные генно-инженерные клетки, причем один или более аналитов выбраны из LDH, ферритина, С-реактивного белка (CRP), D-димера (продукта распада фибрина), IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, IL-16 TNF-α, IFN-α2, MCP-1, MIP-1α и MIP-1β.
147. Изделие по п.145 или 146, в котором инструкции предоставляют информацию о пороговом значении, индивидуально для каждого одного или более аналитов, которое является индикатором вероятности того, продемонстрирует ли пациент токсичность после введения клеточной терапии.
148. Изделие по любому из пп. 139-147, в котором рекомбинантный рецептор специфично связывается с антигеном, ассоциированным с заболеванием или состоянием или экспрессируемым в клетках среды поражения, ассоциированной с заболеванием или состоянием.
149. Изделие по любому из пп. 139-148, в котором заболевание или состояние представляют собой рак.
150. Изделие по любому из пп. 139-149, в котором заболевание или состояние являются миеломой, лейкозом или лимфомой.
151. Изделие по любому из пп. 139-150, в котором заболевание или состояние являются В-клеточной злокачественной опухолью и/или являются острым лимфообластным лейкозом (ALL), ALL взрослых, хроническим лимфообластным лейкозом (CLL), неходжкинской лимфомой (NHL) и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL).
152. Изделие по любому из пп. 148-151, причем антиген представляет собой ROR1, антиген созревания B-клеток (BCMA), карбоангидразу 9 (CAIX), tEGFR, Her2/neu (рецепторная тирозинкиназа erbB2), L1-CAM, CD19, CD20, CD22, мезотелин, CEA и поверхностный антиген гепатита B, антифолатный рецептор, CD23, CD24, CD30, CD33, CD38, CD44, EGFR, эпителиальный гликопротеин 2 (EPG-2), эпителиальный гликопротеин 40 (EPG-40), EPHa2, erb-B2, erb-B3, erb-B4, димеры erbB, EGFR vIII, фолат-связывающий белок (FBP), FCRL5, FCRH5, эмбриональный рецептор ацетилхолина, GD2, GD3, HMW-MAA, IL-22R-альфа, IL-13R-альфа2, рецептор, содержащий домен вставки киназы (kdr), легкую каппа-цепь, антиген Ley, молекулу L1-клеточной адгезии, (L1-CAM), меланома-ассоциированный антиген (MAGE)-A1, MAGE-A3, MAGE-A6, предпочтительно экспрессируемый антиген меланомы (PRAME), сурвивин, TAG72, B7-H6, рецептор альфа 2 IL-13 (IL-13Ra2), CA9, GD3, HMW-MAA, CD171, G250/CAIX, HLA-AI MAGE Al, HLA-A2 NY-ESO-1, PSCA, альфа-рецептор фолиевой кислоты, CD44v6, CD44v7/8, avb6 интегрин, 8H9, NCAM, рецепторы VEGF, 5T4, эмбриональный AchR, лиганды NKG2D, CD44v6, двойной антиген, антиген рака яичек, мезотелин, мышиный CMV, муцин 1 (MUC1), MUC16, PSCA, NKG2D, NY-ESO-1, MART-1, gp100, онкофетальный антиген, ROR1, TAG72, VEGF-R2, карциноэмбриональный антиген (CEA), Her2/neu, эстрогеновый рецептор, прогестероновый рецептор, эфринB2, CD123, c-Met, GD-2, O-ацетилированный GD2 (OGD2), CE7, опухоль Вильмса 1 (WT-1), циклин, циклин A2, CCL-1, CD138, 5D рецептор, связанный с G-белком (GPCR5D) или патоген-специфический антиген.
153. Изделие по любому из пп. 138-152, причем рекомбинантный рецептор является Т-клеточным рецептором или функциональным не Т-клеточным рецептором.
154. Изделие по любому из пп. 138-153, причем рекомбинантный рецептор является химерным антигенным рецептором (CAR).
155. Изделие по любому из пп. 128-154, причем:
CAR включает scFv, специфичный для антигена, трансмембранный домен, цитоплазматический сигнальный домен, полученный из костимулирующей молекулы, который необязательно представляет собой или включает 4-1BB, и цитоплазматический сигнальный домен, полученный из первичной сигнальной ITAM-содержащей молекулы, который необязательно представляет собой или включает CD3дзета сигнальный домен, и необязательно дополнительно включает спейсер между трансмембранным доменом и scFv;
CAR включает, в указанном порядке, scFv, специфичный для антигена, трансмембранный домен, цитоплазматический сигнальный домен, полученный из костимулирующей молекулы, который необязательно представляет собой или включает 4-1BB сигнальный домен, и цитоплазматический сигнальный домен, полученный из первичной сигнальной ITAM-содержащей молекулы, который необязательно является CD3дзета сигнальный домен; или
CAR включает, в указанном порядке, scFv, специфичный для антигена, спейсер, трансмембранный домен, цитоплазматический сигнальный домен, полученный из костимулирующей молекулы, который необязательно является 4-1BB сигнальным доменом, и цитоплазматический сигнальный домен, полученный из первичной сигнальной ITAM-содержащей молекулы, который необязательно представляет собой или включает CD3дзета сигнальный домен; и причем:
спейсер является полипептидным спейсером, который (a) включает или состоит из всего или части шарнирного участка иммуноглобулина или его модифицированной версии или включает приблизительно 15 аминокислот или менее и не включает внеклеточный домен CD28 или внеклеточный домен CD8, (b) включает или состоит из всего или части шарнирного участка иммуноглобулина, необязательно шарнира IgG4 или его модифицированной версии и/или включает приблизительно 15 аминокислот или менее и не включает внеклеточный домен CD28 или внеклеточный домен CD8, или (c) имеет длину 12 или приблизительно 12 аминокислот и/или включает или состоит из всего или части шарнирного участка иммуноглобулина, необязательно IgG4 или его модифицированной версии; или (d) имеет или состоит из последовательности SEQ ID NO: 1, последовательности, кодируемой SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 или вариантом любой из предшествующих, имеющим по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более идентичности последовательности с ней, или (e) включает или состоит из формулы X1PPX2P, где X1 является глицином, цистеином или аргинином, и X2 является цистеином или треонином; и/или
костимулирующая область включает SEQ ID NO: 12 или ее вариант, имеющий по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более идентичности последовательности с ней; и/или
первичный сигнальный домен включает SEQ ID NO: 13 или 14 или 15, имеющую по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более идентичности последовательности с ней; и/или
scFv включает последовательность CDRL1 RASQDISKYLN (SEQ ID NO: 35), последовательность CDRL2 SRLHSGV (SEQ ID NO: 36) и/или последовательность CDRL3 GNTLPYTFG (SEQ ID NO: 37), и/или последовательность CDRH1 DYGVS (SEQ ID NO: 38), последовательность CDRH2 VIWGSETTYYNSALKS (SEQ ID NO: 39) и/или последовательность CDRH3 YAMDYWG (SEQ ID NO: 40), или причем scFv включает вариабельную область тяжелой цепи FMC63 и вариабельную область легкой цепи FMC63 и/или последовательность CDRL1 FMC63, последовательность CDRL2 FMC63, последовательность CDRL3 FMC63, последовательность CDRH1 FMC63, последовательность CDRH2 FMC63 и последовательность CDRH3 FMC63 или связывается с тем же эпитопом или конкурирует за связывание с любым из предшествующих, и причем необязательно scFv включает, в указанном порядке, VH, линкер, необязательно включающий SEQ ID NO: 24, и VL, и/или scFv включает гибкий линкер и/или включает аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 24.
156. Изделие по п.156, причем антиген является В-клеточным антигеном, который необязательно представляет собой CD19.
157. Изделие по любому из пп. 128-156, в котором генно-инженерные клетки включают Т-клетки, необязательно CD4+ и/или CD8+.
158. Изделие по п.157, в котором Т-клетками являются первичные Т-клетки, полученные от пациента.
Applications Claiming Priority (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762514774P | 2017-06-02 | 2017-06-02 | |
| US62/514,774 | 2017-06-02 | ||
| US201762515530P | 2017-06-05 | 2017-06-05 | |
| US62/515,530 | 2017-06-05 | ||
| US201762521366P | 2017-06-16 | 2017-06-16 | |
| US62/521,366 | 2017-06-16 | ||
| US201762527000P | 2017-06-29 | 2017-06-29 | |
| US62/527,000 | 2017-06-29 | ||
| US201762549938P | 2017-08-24 | 2017-08-24 | |
| US62/549,938 | 2017-08-24 | ||
| US201762580425P | 2017-11-01 | 2017-11-01 | |
| US62/580,425 | 2017-11-01 | ||
| US201762593871P | 2017-12-01 | 2017-12-01 | |
| US62/593,871 | 2017-12-01 | ||
| US201762596764P | 2017-12-08 | 2017-12-08 | |
| US62/596,764 | 2017-12-08 | ||
| US201862614957P | 2018-01-08 | 2018-01-08 | |
| US62/614,957 | 2018-01-08 | ||
| PCT/US2018/035755 WO2018223101A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-06-01 | Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019144333A true RU2019144333A (ru) | 2021-07-09 |
| RU2019144333A3 RU2019144333A3 (ru) | 2022-03-18 |
| RU2795984C2 RU2795984C2 (ru) | 2023-05-16 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230149458A1 (en) | 2023-05-18 |
| EP3630132A1 (en) | 2020-04-08 |
| US20200147136A1 (en) | 2020-05-14 |
| RU2019144333A3 (ru) | 2022-03-18 |
| JP2020522489A (ja) | 2020-07-30 |
| CA3065120A1 (en) | 2018-12-06 |
| US11413310B2 (en) | 2022-08-16 |
| JP2022180389A (ja) | 2022-12-06 |
| PH12019502661A1 (en) | 2020-06-08 |
| KR20200054160A (ko) | 2020-05-19 |
| US11944647B2 (en) | 2024-04-02 |
| WO2018223101A1 (en) | 2018-12-06 |
| IL270982A (en) | 2020-01-30 |
| MX2019014268A (es) | 2020-08-03 |
| BR112019025403A2 (pt) | 2020-08-18 |
| AU2018275894A1 (en) | 2019-12-12 |
| US20240115612A1 (en) | 2024-04-11 |
| CN111225675A (zh) | 2020-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020522489A5 (ru) | ||
| Engelberts et al. | DuoBody-CD3xCD20 induces potent T-cell-mediated killing of malignant B cells in preclinical models and provides opportunities for subcutaneous dosing | |
| US20230158075A1 (en) | Methods of conditioning patients for t cell therapy | |
| US10487150B2 (en) | SIRP alpha-antibody fusion proteins | |
| US20240082307A1 (en) | Diagnostic methods for t cell therapy | |
| AU2014302812B2 (en) | Use of semaphorin-4D inhibitory molecules in combination with an immune modulating therapy to inhibit tumor growth and metastases | |
| AU2018360800A1 (en) | Chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen (BCMA) | |
| JP2021501606A5 (ru) | ||
| JP2023093469A (ja) | 抗ｃｄ１６ａ抗体のサイトカインとの組み合わせ | |
| AU2017302668A1 (en) | Combination therapies of chimeric antigen receptors and PD-1 inhibitors | |
| JP2013079274A (ja) | 腫瘍関連標的抗原を低度から中程度のレベルで発現している腫瘍細胞の三機能二重特異性抗体による破壊 | |
| JP2019532997A5 (ru) | ||
| JP2020519579A (ja) | Ｌｒｒｃ３３阻害剤およびその使用 | |
| JP2020522695A5 (ru) | ||
| WO2016011069A1 (en) | Medical uses of cd38 agonists (antibodies) | |
| JP2021531813A (ja) | キメラ抗原受容体療法のｔ細胞の増殖動態及びその使用 | |
| JPWO2020113194A5 (ru) | ||
| CN114616245B (zh) | 一种抗cd38的抗体及其用途 | |
| RU2019144333A (ru) | Изделия и способы для лечения с использованием адоптивной клеточной терапии | |
| TW202318436A (zh) | 用於預測細胞激素釋放症候群之多變量模型 | |
| JP2022532519A (ja) | 限られた数のｎｋ細胞を有する患者における抗ｃｄ１９療法 | |
| US20220389104A1 (en) | Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent | |
| JPWO2020113188A5 (ru) | ||
| KR20240058149A (ko) | Vista 항원-결합 분자를 사용한 암의 치료 및 예방 | |
| WO2023102264A1 (en) | Treatment of b cell malignancies |