TW202318436A - 用於預測細胞激素釋放症候群之多變量模型 - Google Patents

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艾蜜莉 皮喬內 格里芬
布魯斯 麥考爾
緹娜 葛雷茲 尼爾森
安東 貝洛索夫
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美商建南德克公司
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Abstract

所提供的是預測個體在接受治療後經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險之技術。可基於 (例如) 一組基線特徵、風險分數產生模型、接受治療期間細胞激素量、及/或治療劑量來預測該風險。該風險可用於產生輸出，該輸出對應於有關是否經由住院患者監測來監測該個體之建議。

Description

用於預測細胞激素釋放症候群之多變量模型
所提供的是預測個體在接受治療後經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險之技術。
細胞激素釋放症候群 (及細胞激素釋放風暴) 為一種可能危及生命的病況，其可由病毒感染、自體免疫疾病及免疫療法所引起。細胞激素釋放症候群以細胞激素量顯著增加及免疫系統失調為特徵。在正常情況下，抗發炎細胞激素與促發炎細胞激素之間通常存在平衡。然而，過度活化的免疫反應可導致從淋巴球 (T 細胞、B 細胞及自然殺手細胞) 及骨髓細胞 (單核球、巨噬細胞及樹突細胞) 分泌的促發炎細胞激素顯著增加。
接受癌症免疫療法之個體中之細胞激素釋放症候群的發生率因免疫治療劑的類型而有很大差異。細胞激素釋放症候群的發作可在數小時內發生，且在 CAR-T 細胞療法的情況下，可在藥物輸注後至多數週內發生。對於大多數習用單株抗體，細胞激素釋放症候群的發生率相對較低，而 T 細胞接合癌症免疫療法攜帶特別高的觸發細胞激素釋放症候群之風險。因此，照護標準為在治療後立即及在其之後監測接受免疫療法之個體的細胞激素釋放症候群症狀。
細胞激素釋放症候群之風險受與療法類型及潛在疾病相關之因素的影響。許多可誘導細胞激素釋放症候群的藥劑顯示首劑效應，即最嚴重的症狀僅在首劑投予後出現並且在後續投予後不再復發 (Klinger et al. Blood 119: 6226-33 (2012))。
儘管做出了相反的努力，但仍無法預測哪些個體將經歷細胞激素釋放症候群，更遑論預測這種情況的任何等級細節。相反，種種臨床症狀及細胞激素釋放症候群的嚴重程度持續有待觀察，且默認制定在投予選擇療法後之一致的住院患者監測 (in-patient monitoring)，以促進快速偵測及治療任何細胞激素釋放症候群。
細胞激素釋放症候群可引起發燒、寒顫、疲勞、噁心、頭痛、肌肉疼痛、呼吸困難、心搏過速、低血壓、肝功能障礙、呼吸窘迫症候群、急性血管滲漏症候群、播散性血管內凝血、神經毒性、心臟功能障礙、腎衰竭及/或多器官衰竭。輕度症狀，諸如發燒、噁心、疲勞、頭痛及不適，可用液體及鎮痛劑治療，同時繼續監測個體。由過度的促發炎細胞激素產生 (即細胞激素釋放症候群) 所致之更嚴重的症狀需要使用皮質類固醇及/或抗細胞激素療法進行快速干預，以防止器官損傷及死亡。因此，改善對細胞激素釋放症候群風險因素的鑑定具有重要意義。
在一些實施例中，提供一種方法，該方法包括鑑定已被診斷患有癌症之個體之一組基線特徵，其中該組基線特徵與開始治療前之一個或多個基線時間點有關，且其中該組基線特徵中之各者表徵：該癌症之階段；人口統計學屬性；一個或多個腫瘤之尺寸；白血球計數；及/或乳酸脫氫酶量。藉由使用風險分數產生模型處理該組基線特徵，產生數值細胞激素釋放症候群風險分數。基於該數值細胞激素釋放症候群風險分數，預測該個體在接受治療後經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險。基於所預測之風險來確定結果，該結果對應於有關是否在完成該治療後經由住院患者監測來監測該個體之建議。輸出該結果。
該方法可以包括基於所預測之風險來確定結果，其中該結果對應於有關是否在完成治療後經由住院患者監測來監測個體之建議。該結果可以對應於在完成治療後經由住院患者監測來監測個體之建議，其中該方法進一步包含：當該結果指示該個體處於經歷細胞激素釋放症候群之高風險時，在完成治療後，經由在醫療機構之住院患者監測來監測該個體至少 24 小時。
該方法可以包括：鑑定細胞激素之接受治療期間 (on-treatment) 量，其中該細胞激素之接受治療期間量指示在接受治療期間樣品中之該細胞激素之量，該接受治療期間樣品係在該治療經投予時或在完成該治療之一小時內從個體所收集；基於該細胞激素之接受治療期間量及該細胞激素之基線量，確定該細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化，該細胞激素之基線量指示在開始該治療前從該個體所收集之基線樣品中的該細胞激素之量；其中所預測之風險係進一步基於該接受治療期間細胞激素倍數變化。
該方法可以包括鑑定該治療之至少一部分之劑量，其中所預測之風險係進一步基於該劑量。
風險分數產生可以包括迴歸模型。
治療可以包括投予 T 細胞免疫療法。
治療可以包括投予格菲妥單抗 (glofitamab) 或莫蘇妥珠單抗 (mosunetuzumab)。
在一些實施例中，提供一種方法，該方法包括鑑定細胞激素之接受治療期間量，其中該細胞激素之接受治療期間量指示在接受治療期間樣品中該細胞激素之量，該接受治療期間樣品係在治療經投予時或在完成該治療之一小時內從個體所收集。基於細胞激素之接受治療期間量及該細胞激素之基線量，確定接受治療期間細胞激素倍數變化，該細胞激素之基線量指示在開始治療之前從個體所收集之基線樣品中的該細胞激素之量。鑑定該治療之至少一部分之劑量。基於該接受治療期間細胞激素倍數變化及該劑量，預測該個體在接受該治療之至少一部分之劑量後經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險。基於所預測之風險來確定結果，該結果對應於有關是否在完成該治療後經由住院患者監測來監測該個體之建議。輸出該結果。
該方法可以包括鑑定個體之一組基線特徵，其中該組基線特徵與開始治療前之一個或多個基線時間點有關，且其中該組基線特徵中之各者表徵：腫瘤負荷；癌症之階段；腫瘤擴散；一個或多個腫瘤之尺寸；人口統計學屬性；白血球計數；及/或乳酸脫氫酶量；其中所預測之風險進一步取決於該組基線特徵。
該方法可以包括藉由使用風險分數產生模型處理該組基線特徵，產生細胞激素釋放症候群風險分數，其中所預測之風險係基於該細胞激素釋放症候群風險分數。
風險分數產生可以包括迴歸模型。
該一個或多個參數可以包括一組權重。
該風險可以基於細胞激素釋放症候群風險分數及該劑量之線性組合來確定。
預測個體將經歷細胞激素釋放症候群之風險可以包括進行一次或多次閾值比較。
該結果可以對應於在完成治療後經由住院患者監測來監測個體之建議，且該方法可以包括：當該結果指示該個體處於經歷細胞激素釋放症候群之高風險時，在完成治療後，經由在醫療機構之住院患者監測來監測該個體至少 24 小時。
該結果可以對應於在完成治療後經由門診患者監測 (out-patient monitoring) 來監測個體之建議，且該方法可以包括：當該結果指示該個體處於經歷細胞激素釋放症候群之低風險時，在完成治療後，經由門診患者監測來監測該個體。
該個體可以已被診斷患有癌症，且該治療可以包括投予 T 細胞免疫療法。
該個體可以已被診斷患有癌症，且該治療可以包括投予格菲妥單抗或莫蘇妥珠單抗。
基於細胞激素之基線量確定該細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化可以包括：計算該細胞激素之基線量或其經處理版本之對數以產生基線對數值；計算該細胞激素之接受治療期間量或其經處理版本之對數以產生接受治療期間對數值；以及將該接受治療期間對數值減去該基線對數值。
基於細胞激素之基線量確定該細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化可以包括：計算該細胞激素之基線量與常數之間的差值之對數以產生基線對數值；計算該細胞激素之接受治療期間量與該常數之間的差值之對數以產生接受治療期間對數值；以及將該接受治療期間對數值減去該基線對數值。
鑑定細胞激素之接受治療期間量可以包括：鑑定該細胞激素之多個初步接受治療期間量，該等初步接受治療期間量指示在多個接受治療期間樣品中之該細胞激素之量，該等接受治療期間樣品係在治療經投予時或在完成該治療之一天內從個體所收集，其中該等多個接受治療期間樣品中各者係在不同時間所收集；以及定義該細胞激素之接受治療期間量為該細胞激素之多個初步接受治療期間量之最大值。
該治療可以包括投予活性成分；以及可以在該治療之前，投予用另一藥劑之預治療。
該接受治療期間量可以已使用投予該活性成分後所收集之樣品來鑑定。
細胞激素可以包括腫瘤壞死因子 α、介白素 6、介白素 8、介白素 10 或巨噬細胞發炎性蛋白 1β。
細胞激素之接受治療期間量可以已藉由以下方式確定：在該治療經投予時從個體收集血液樣品；以及使用該細胞激素的捕獲及偵測抗體處理該血液樣品。
在一些實施例中，提供一種方法，該方法包括：確定細胞激素之基線量，其指示在開始治療之前從個體收集的基線樣品中該細胞激素之量；確定該細胞激素之接受治療期間量，其中該細胞激素之接受治療期間量指示在接受治療期間樣品中該細胞激素之量，該接受治療期間樣品係在該治療經投予時或完成該治療之一小時內從該個體所收集；以及鑑定該治療之至少一部分之劑量。進一步，將細胞激素之基線量及該細胞激素之接受治療期間量輸入至計算系統。接收結果，該結果對應於在完成治療後經由住院患者監測來監測個體之建議；以及，在完成治療後經由住院患者監測來監測該個體。
在完成治療後，可以經由本人 (in-person) 監測來監測該個體至少 4 小時。
結果可以藉由該計算系統，藉由以下來產生：基於該細胞激素之基線量及該細胞激素之接受治療期間量，確定該細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化；以及，基於該接受治療期間細胞激素倍數變化及該劑量，預測該個體在接受該治療之至少一部分之劑量後經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險。
在一些實施例中，提供一種方法，該方法包括：確定細胞激素之基線量，其指示在開始治療之前從個體收集的基線樣品中該細胞激素之量；確定該細胞激素之接受治療期間量，其中該細胞激素之接受治療期間量指示在接受治療期間樣品中該細胞激素之量，該接受治療期間樣品係在該治療經投予時或完成該治療之一小時內從該個體所收集；以及鑑定該治療之至少一部分之劑量。進一步，將細胞激素之基線量及該細胞激素之接受治療期間量輸入至計算系統；接收結果，該結果對應於在完成治療後經由門診患者監測來監測個體之建議；以及，在完成治療後經由門診患者監測來監測該個體。
在完成治療後，可以經由本人 (in-person) 監測來監測該個體至少 4 小時。
結果可以藉由該計算系統，藉由以下來產生：基於該細胞激素之基線量及該細胞激素之接受治療期間量，確定該細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化；以及，基於該接受治療期間細胞激素倍數變化及該劑量，預測該個體在接受該治療之至少一部分之劑量後經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險。
在一些實施例中，一種計算預測用於確定在投予治療後是否經由住院患者監測來監測個體的細胞激素釋放症候群之用途，其中該計算預測係藉由執行風險分數產生模型之計算裝置來提供，該風險分數產生模型：基於以下來確定細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化：該細胞激素之基線量，其指示在基線樣品中之該細胞激素之量，該基線樣品係在開始治療前從該個體所收集；及該細胞激素之接受治療期間量，其指示在接受治療期間樣品中之該細胞激素之量，該接受治療期間樣品係在該治療經投予時或在完成該治療之一小時內從該個體所收集；以及基於該接受治療期間細胞激素倍數變化，預測投予該治療後該個體經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險。
在一些實施例中，提供一種系統，其包括一個或多個資料處理器及含有指令之非暫時性電腦可讀存儲媒體，該等指令當在該一個或多個資料處理器上執行時，使該一個或多個資料處理器進行本文所揭露之方法的部分或全部。
在一些實施例中，提供一種電腦程式產品，其有形地體現在非暫時性機器可讀存儲媒體中且包括指令，該等指令經組態為使一個或多個資料處理器進行本文所揭露之一種或多種方法的部分或全部。
本揭露之一些實施例包括一種包括一個或多個資料處理器的系統。在一些實施例中，該系統包括含有指令之非暫時性電腦可讀存儲媒體，該等指令當在該一個或多個資料處理器上執行時，使該一個或多個資料處理器進行本文所揭露之一種或多種方法的部分或全部及/或一種或多種過程的部分或全部。本揭露之一些實施例包括有形地體現在非暫時性機器可讀存儲媒體中之電腦程式產品，其包括指令，該等指令經組態為使一個或多個資料處理器進行本文所揭露之一種或多種方法的部分或全部及/或一種或多種過程的部分或全部。
關於本文所揭露之任何方法、用途、系統或電腦程式產品，該治療可以包含投予包含抗體或小分子之療法。
經投予之療法可以包含抗體。
該抗體可以特異性地結合 CD20、CD52、CD30、CD40 或 PD-1。
抗體可以是利妥昔單抗 (rituximab)、奧比妥珠單抗 (obinutuzumab)、阿侖單抗 (alemtuzumab)、本妥昔單抗 (brentuximab)、達西珠單抗 (dacetuzumab) 或納武利尤單抗 (nivolumab)。
抗體可以是多特異性抗體，該多特異性抗體當與至少一種其抗原結合時，接合 T 細胞。
該多特異性抗體可以特異性結合至少 CD3。
該多特異性抗體可以進一步特異性結合至少 CD20。
該多特異性抗體可以是雙特異性抗體。
該雙特異性抗體可以特異性結合 CD3 及/或 CD20。
該雙特異性抗體可以是莫蘇妥珠單抗或格菲妥單抗。
該療法可以包含小分子，諸如奧沙利鉑或來那度胺 (lenalidomide)。
所採用之術語及表達係用為描述性而非限制性之術語，並且非旨在使用此等術語及表達來排除所示出及描述的特徵或其部分的任何等同形式，但應當認知到在所請之發明範圍內可能進行各種修改。因此，應理解，儘管如所請之本發明已藉由實施例及視情況選用之特徵具體揭露，但彼等本領域中熟練者可以採用本文所揭露之概念的修改及變型，且該等修改及變更視為處於由所附申請專利範圍所限定的本發明之範圍內。
相關申請的交叉引用
本申請要求 2021 年 7 月 13 日提交的美國臨時申請第 63/221,323 號、2021 年 11 月 9 日提交的美國臨時申請第 63/263,787 號及 2022 年 5 月 12 日提交的美國臨時申請第 63/341,203 號之權益及優先權。出於全部目的，此等申請中之各者皆藉由引用整體併入本文。 I. 概述
本文所揭露之技術涉及基於基線或接受治療期間資料點，使用多變量分析來預測個體是否將經歷細胞激素釋放症候群 (例如，至少具有預定義之嚴重性)。該預測可以包括預測是否確定個體處於經歷細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級) 之低風險下及/或為針對細胞激素釋放症候群之門診患者監測的候選者。該預測可以在優化用於產生預測細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級) 發生之輸出的模型的陰性預測值之後進行。可替代地或另外地，該預測可以包括預測是否確定個體處於經歷細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級) 之風險下及/或為針對細胞激素釋放症候群之住院患者監測的候選者。該預測可以在優化用於產生預測細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級) 發生之輸出的模型的陽性預測值之後進行。
基線資料點可以與開始治療之前的一個或多個時間點及/或在預治療與另一種活性成分的第一非預治療劑量之間的一個或多個時間點相關聯。例如，基線資料點可以已藉由處理在投予活性成分之第一劑量之前收集的樣品產生，及/或基線資料點可以已從與在該活性成分之第一次非預治療劑量之前的時間點進行的評定相關聯之醫療記錄中檢索到。接受治療期間資料點可以與在該治療開始與該治療 (可能加緩衝) 終止之間的一個或多個時間點相關聯。例如，接受治療期間資料點可以定義為等於跨在該活性成分之第一 (例如，非引發) 劑量及治療 (可能加緩衝) 終止後作出之全部測量的特定細胞激素之最大濃度量。
多變量分析及風險預測因子可包括在接受治療期間時間點之特定細胞激素量 (或其經處理之版本) 從在基線時間點之特定細胞激素量 (或其處理版本) 的變化。例如，細胞激素量的經處理之版本可以定義為包括細胞激素量與非零、正的常數 (例如，1) 之和的對數 (例如，以 2 為底的對數)。
多變量分析可包括基於個體的一個或多個基線特徵 (與一個或多個基線時間點相關聯) 來產生細胞激素釋放症候群風險分數。基線特徵可以包括一個或多個表徵腫瘤負荷的度量；一個或多個表徵腫瘤擴散的度量；一個或多個表徵在確定的身體組分 (例如，骨髓或周邊血液) 內的惡性細胞之存在或程度的度量、一種或多種人口統計學屬性 (例如，年齡) 及/或一個或多個表徵發生率或合併症之嚴重程度的度量。細胞激素釋放症候群風險分數可以進一步或可替代地基於治療中之活性成分的劑量來產生。
產生細胞激素釋放症候群風險分數可包括使用多變量迴歸模型 (例如，線性迴歸模型或邏輯迴歸模型) 將一個或多個基線特徵 (或多種基線特徵) 轉化為模型輸出。模型輸出可包括經歷細胞激素釋放症候群之風險的按比例或未按比例再現。模型輸出可以經歸一化。例如，模型輸出可以是介於 0 與 1 之間的數字，其中值 1 表示發生細胞激素釋放症候群的最高預測風險，而值 0 表示發生細胞激素釋放症候群的最低預測風險。
多變量模型可合併來自其他機器學習模塊 (例如，隨機森林模型) 的輸出。多變量模型可包括一組參數，其中藉由使用訓練資料集訓練該多變量模型及多變量機器學習模型來學習該等參數中之各者的值。對於該一個或多個基線特徵中之各者，該組參數 (例如，一組模型權重) 可以包括一個或多個相關聯參數，其中該一個或多個參數可以鑑定該模型輸出在何種程度上取決於基線特徵及/或表示基線特徵在何種程度上預測該模型輸出的顯著性值。
最終的細胞激素釋放症候群風險預測因子可基於鑑定或衍生自基線特徵 (例如，細胞激素釋放症候群風險分數之參數) 的多個方面及基於鑑定或衍生自劑量 (例如，治療之劑量或活性成分之劑量) 或藥物曝露量的另一方面來產生。例如，組合細胞激素釋放症候群風險分數可以定義為細胞激素釋放症候群風險分數及劑量/曝露量的線性組合、總和或加權總和。
在組合風險因素及劑量/曝露量資訊的預測模型的幫助下，對於每個具有給定 (例如在基線時訪問) 細胞激素釋放症候群風險分數值的個體，可以以限制細胞激素釋放症候群之預期風險的方式調整劑量或曝露量。
可以使用一個或多個細胞激素倍數變化來擴展細胞激素釋放症候群預測模型。例如，可基於細胞激素釋放症候群風險分數及細胞激素倍數變化來預測細胞激素釋放症候群風險。作為另一示例，可基於細胞激素釋放症候群風險分數、劑量/曝露量及細胞激素倍數變化來預測細胞激素釋放症候群風險。在另一示例中，可基於劑量及細胞激素倍數變化來預測細胞激素釋放症候群風險。作為又一示例，對於特定個體，可藉由選擇最大劑量/曝露量來優化 (限制) 細胞激素釋放症候群風險，在該最大劑量/曝露量下，基於分數、劑量及細胞激素倍數變化預測的細胞激素釋放症候群風險不超過某個預定義之值。風險可以是數字的風險 (例如，表示概率)、分類的風險 (例如，高、中或低) 或二元的風險 (例如，有風險或沒有風險)。可基於一次或多次閾值比較來產生分類的或二元的風險。例如，可確定個體處於經歷細胞激素釋放症候群風險分數超過風險分數閾值的高風險下及/或如果細胞激素倍數變化超過細胞激素閾值，以及確定該個體在其他方面處於經歷細胞激素釋放症候群的低風險下。
可輸出 (例如，呈現或傳輸) 對應於預測的結果。該結果可以包括所預測的細胞激素釋放症候群風險。該結果可以包括建議動作、默認動作或待執行的動作。
細胞激素釋放症候群風險可用於鑑定所建議的在治療終止時監測個體的行動或用於鑑定關於此方法的建議。例如，如果滿足住院患者監測條件，則可以建議對給定個體進行住院患者監測 (例如，使得個體被送入醫療機構)。如果 (例如) 風險經定義為高、風險經定義為除低以外的類別、風險高於預定義之 (例如，數字或分類) 閾值，則住院患者監測條件可以經組態為滿足。在一些情況下，如果風險為高、風險屬於除低以外的類別、或風險高於預定義之風險閾值，則對該個體提供住院患者監測。
如果不滿足住院患者監測條件，則可以可替代地或另外地建議對給個體提供個體放行或門診患者監測 (例如，使得個體被送入醫療機構)。在一些情況下，如果風險為低、風險屬於除高以外的類別、或風險未超過預定義之風險閾值，則對該個體提供個體放行及/或門診患者監測。
確定細胞激素釋放症候群風險 (例如，幾乎沒有假陰性) 具有促進有效分配資源以進行住院患者監測的優勢。用住院患者監測謹慎監測全部個體是昂貴的，消耗大量物理資源，並且是時間密集型的。同時，對待進行門診患者監測之個體的過度包容可導致選定個體無法接受細胞激素釋放症候群的及時治療。因此，本文所揭露之技術可促進有效的資源使用，優先為具有相對高的經歷細胞激素釋放症候群之風險的個體提供資源密集型監測，同時為不太可能需要及時干預 (例如，因應於細胞激素釋放症候群) 的個體保留資源密集度較低的監測。 II. 定義
如本文所用，術語「細胞激素」指代一種傳訊分子，其在細胞活化後瞬時地產生以幫助介導及調節免疫、發炎及造血。細胞激素可以是由免疫系統之特定細胞分泌的一大類蛋白質、肽及醣蛋白中之任一者。此等分子用作調控個別細胞之功能的調節物。細胞激素可作為自分泌、旁分泌或內分泌反應改良劑局部地作用，且其等之作用係經由其等之標靶細胞的特定細胞表面受體發揮。如本文所用，「自分泌」或「自分泌作用」意指細胞激素藉由與分泌該細胞激素之相同細胞的膜上之受體結合來發揮其作用。「旁分泌」或「旁分泌作用」意指細胞激素與標靶細胞上的受體結合，該標靶細胞緊鄰產生該細胞激素的細胞。「內分泌」或「內分泌作用」意指細胞激素透過循環行進並作用於全身各處的標靶細胞。細胞激素，例如，一種或多種選自由 IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、MIP1b、MCP1、IL-10、IFN-γ、TGF-β 及 TNF-α 所組成之群組的細胞激素之升高的量，通常與細胞激素釋放症候群相關聯。
如本文所用，術語「細胞激素釋放症候群」或「CRS」指代以發燒及與免疫療法相關聯之多器官功能障礙為特徵的急性全身性發炎性症候群，該免疫療法為例如 T 細胞免疫療法、治療性抗體、嵌合抗原受體 (CAR)-T 細胞療法及幹細胞移植。CRS 為一種可能危及生命的細胞激素相關毒性，其可作為癌症免疫療法之結果發生。當大量淋巴球及/或骨髓細胞在活化時釋放發炎性細胞激素時，高水平之免疫活化導致以升高的循環細胞激素量、急性全身發炎性症狀為特徵之 CRS。CRS 的嚴重程度及症狀發作的時序依據免疫細胞活化程度、所投予之療法的類型及腫瘤負荷而變。CRS 的症狀可包括神經毒性、心臟功能障礙、播散性血管內凝血、成人呼吸窘迫症候群、腎衰竭及肝衰竭。症狀可包括發燒 (伴有或不伴有寒顫 (「惡寒顫慄」 - 溫度升高伴隨發抖及發冷)、疲勞、不適、肌痛 (肌肉疼痛)、嘔吐、頭痛、噁心、厭食、關節痛 (關節疼痛)、腹瀉、皮疹、低血氧症 (低血氧)、呼吸促迫 (呼吸急促)、低血壓、脈壓 (收縮壓與舒張壓之間的差值) 增寬、可能減少的心輸出量 (晚期)、增加的心輸出量 (早期)、高氮血症 (高濃度的血液中之氮物質)、低纖維素原血症 (凝血障礙；伴有或不伴有出血)、升高的 D-二聚物 (與血栓相關)、高膽紅素血症 (紅血球破裂產生的過量血膽紅素)、轉胺酶升高 (血液中的轉胺酶升高，與肝病及肝炎關聯)、精神錯亂、譫妄、精神狀態變化、幻覺、震顫、癲癇發作、步態異常、喚詞困難、frank 失語症 (影響言語及/或理解以及寫作的語言損害) 或動幅障礙 (在沒有視覺輔助的情況下，無法準確地調整動作)。CRS 以超越可歸因於對病原體之正常反應 (如果存在病原體) 的發炎或任何細胞激素驅動之器官功能障礙 (如果不存在病原體) 為特徵。
如本文所用，術語「住院患者監測」指代由一位或多位醫療照護提供者 (例如，一位或多位醫生及/或一位或多位護士) 在醫療機構為同時亦在該醫療機構處之個體提供。因此，個體與至少一位醫療照護提供者可同時物理地在同一醫療機構處。醫療機構可以包括 (例如) 醫院、醫療診所、醫師辦公室或藥物輸注中心。個體可在住院患者監測期間被送入醫療機構。住院患者監測的持續時間可以是至少 (例如)：2 小時、4 小時、8 小時、12 小時、24 小時、36 小時、48 小時、72 小時或 96 小時。住院患者監測的持續時間可少於 (例如)：2 週、1 週、5 天、4 天、3 天或 2 天。例如，個體可在治療投予終結後接受住院患者監測介於 2 至 4 天。
本文中的術語「抗體」以最廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（例如，雙特異性抗體）及抗體片段，只要其等展示出預期抗原結合活性即可。
「抗體片段」係指除完整抗體以外的分子，其包含結合完整抗體所結合抗原之完整抗體的一部分。抗體片段之實例包括（但不限於） Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’) 2、二價抗體、線性抗體、單鏈抗體分子（例如 scFv）及自抗原片段形成的多特異性抗體。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構實質上類似的結構之抗體或具有含有本文定義的 Fc 區的重鏈之抗體。
「結合域」意指與標靶抗原決定位、抗原、配體或受體特異性結合的化合物或分子的一部分。結合域包括但不限於抗體 (例如，單株、多株、重組、人源化及嵌合抗體)、抗體片段或其部分 (例如，Fab 片段，Fab'2、scFv 抗體、SMIP、域抗體、雙抗體、微抗體、scFv-Fc、親合體 (affibody)、奈米抗體及抗體之 VH 結構域及/或 VL 結構域)、受體、配體、適體、及具有確定結合伙伴的其他分子。
本文中的術語「Fc 區域」，用於定義包含至少一部分恆定區域的免疫球蛋白重鏈的 C 端區域。該術語包括天然序列 Fc 區域和變異體 Fc 區域。在一個實施例中，人 IgG 重鏈 Fc 區域從 Cys226 或 Pro230 延伸至重鏈之羧基端。然而，Fc 區域的 C 端離胺酸 (Lys447) 可以存在或可以不存在。除非本文另有說明，否則 Fc 區或恆定區中胺基酸殘基之編號根據 EU 編號系統 (也稱為 EU 指數) 進行，如 Kabat 等人所述 (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第 5 版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991)。
抗體之「類別 (class)」係指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之若干者可進一步分成子類（同型），例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、δ、ε、γ 及 μ。
術語「可變區 (variable region)」或「可變域 (variable domain)」係指參與抗體與抗原結合的抗體重鏈或輕鏈之域。天然抗體之重鏈及輕鏈 (分別為 VH 及 VL) 之可變域通常具有類似的結構，且每個域均包含四個保守性骨架區 (FR) 及三個高度可變區 (HVR)。（參見例如，Kindt 等人，Kuby Immunology，第 6 版，W.H. Freeman and Co.，第 91 頁 (2007)。）單個 VH 或 VL 域可能足以賦予抗原結合特異性。此外，可以使用 VH 或 VL 域從結合抗原的抗體中分離結合特定抗原的抗體，以分別篩選互補 VL 或 VH 域的文庫。參見，例如，Portolano 等人， J. Immunol.150:880-887 (1993); Clarkson 等人， Nature352:624-628 (1991)。
如本申請所用，術語「高度可變區」或「HVR」是指抗體可變域的每個區域，該區域在序列中是個高度變異的（「互補性決定區」或「CDR」）和/或形成結構上定義的環（「高度可變環」）和/或包含抗原接觸殘基（「抗原接觸處」）。通常，抗體包含六個 HVR；三個在 VH 中（H1、H2、H3），且三個在 VL 中（L1、L2、L3）。本文中，示例性 HVR 包括： (a) 高度可變環存在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、及 96-101 (H3) 處 (Chothia 與 Lesk，J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))； (b) CDR 存在於胺基酸殘基 24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2) 及 95-102 (H3) (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))； (c) 抗原接觸存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、及 93-101 (H3) 處 (MacCallum et al.,J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996))；及 (d) (a)、(b) 及/或 (c) 之組合，包括 HVR 胺基酸殘基 46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)、及 94-102 (H3)。
除非另做指示，否則可變域中之 HVR 殘基及其他殘基 (例如 FR 殘基) 在本文中根據 Kabat et al. (同上文) 進行編號。
如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即包含群體的個別抗體是相同的和/或結合相同的抗原決定位，除了例如含有天然生成之突變或於單株抗體製劑生產過程中產生的可能的變異體抗體之外，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (抗原決定基) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於融合瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物之方法，本文描述此等方法及用於製備單株抗體之其他例示性方法。
「親和力」係指分子 (例如抗體) 之單一結合位點與其結合配偶體 (例如抗原) 之間的非共價交互作用總和的強度。除非另有說明，否則如本文中所使用的「結合親和力」，係指反映結合對成員 (例如抗體及抗原) 之間 1:1 交互作用之內在結合親和力。分子 X 與其配偶體 Y 的親和力通常可以用解離常數 (Kd) 表示。可以藉由本領域已知的習知方法測量親和力，包括彼等本文所述之方法。下面描述了用於測量結合親和力的具體的說明性和示例性實施例。
在某些態樣中，抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同位點 (即不同抗原上之不同抗原決定位位或同一抗原上之不同抗原決定位) 具有結合特異性的單株抗體。多特異性抗體亦可具有三種或更多種結合特異性。多特異性抗體可製成全長抗體或抗體片段。
用於製備多特異性抗體之技術包括但不限於重組共表現兩個具有不同特異性之免疫球蛋白重鏈-輕鏈對 (參見 Milstein 和 Cuello，Nature 305: 537 (1983)) 和「杵進入臼」(knob-in-hole) 工程 (參見例如美國專利號 5,731,168，及 Atwell 等人 J. Mol. Biol. 270:26 (1997))。多特異性抗體亦可透過以下方法製備：用於製備抗體 Fc-異二聚體分子的工程靜電轉向效應 (參見例如 WO2009/089004)；交聯兩個或更多個抗體或片段 (參見例如美國專利第 4,676,980 號；及 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體 (參見例如，Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992) 及 WO2011/034605)；使用常用輕鏈技術規避輕鏈錯誤配對問題 (參見例如 WO98/50431)；使用「雙特異性抗體 (diabody)」技術製備雙特異性抗體片段 (參見例如，Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993))；以及使用單鏈 Fv (sFv) 二聚體 (參見例如 Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994))；以及按照例如 Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991) 所述之方法製備三特異性抗體。
具有三個或更多個抗原結合位點之工程化抗體，包括例如「章魚抗體」(Octopus antibodies) 或 DVD-Ig 亦可用於該等所揭露之方法中 (參見例如 WO2001/77342 及 WO2008/024715)。具有三個或更多個抗原結合位點之多特異性抗體的其他實例可參見 WO2010/115589、WO2010/112193、WO2010/136172、WO2010/145792 及 WO2013/026831 中。雙特異性抗體或其抗原結合片段亦包括「雙重作用 FAb」或「DAF」(參見例如 US 2008/0069820 及 WO2015/095539)。
多特異性抗體亦可提供為不對稱形式，其包含在一個或多個具有相同抗原特異性之結合臂中的域交叉，即透過交換 VH/VL 域 (參見例如 WO2009/080252 及 WO2015/150447)、CH1/CL 域 (參見例如 WO2009/080253) 或完整的 Fab 臂 (參見例如 WO2009/080251、WO2016/016299，亦參見 Schaefer et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108 (2011) 1187-1191 及 Klein at al., MAbs 8 (2016) 1010-20) 實現。在一個方面，多特異性抗體包含 cross-Fab 片段。術語「cross-Fab 片段」或「xFab 片段」或「交叉 Fab 片段」 是指其中重鏈和輕鏈之可變區或恆定區發生交換的 Fab 片段。cross-Fab 片段包含由輕鏈可變區 (VL) 和重鏈恆定區 1 (CH1) 構成之多肽鏈以及由重鏈可變區 (VH) 和輕鏈恆定區 (CL) 構成之多肽鏈。還可透過將帶電荷或不帶電荷之胺基酸突變引入域界面引導正確 Fab 配對，從而設計不對稱之 Fab 臂。參見例如 WO2016/172485。
用於多特異性抗體之各種其他分子形式為本技術領域中已知的 (參見例如 Spiess et al., Mol Immunol 67 (2015) 95-106)。
特定類型的多特異性抗體可招募 T 細胞，即 T 細胞接合抗體。「T 細胞雙特異性抗體」為一種類型之多特異性抗體，一種雙特異性抗體，其經工程化以結合兩種不同抗原，其中一者靶向腫瘤細胞且另一者靶向效應細胞，該效應細胞通常為 T 淋巴球。當 T 細胞雙特異性抗體與 T 細胞及腫瘤細胞結合時，腫瘤細胞及 T 細胞經帶至接近，T 細胞經活化並介導腫瘤細胞破壞。
雙特異性抗體形式包括「BiTE」(雙特異性 T 細胞接合物) 分子，其中兩個 scFv 分子係藉由柔性連接子 (flexible linker) 融合 (參見例如 WO2004/106381、WO2005/061547、WO2007/042261 及 WO2008/119567；Nagorsen and Bäuerle, Exp Cell Res 317, 1255-1260 (2011))；雙抗體 (Holliger et al., Prot Eng 9, 299-305 (1996)) 及其衍生物，諸如串聯雙抗體 (「TandAb」；Kipriyanov et al., J Mol Biol 293, 41-56 (1999))；「DART」(雙親和性再靶向) 分子，其係基於雙抗體形式但具有 C 端二硫橋特徵以供進一步穩定化 (Johnson et al., J Mol Biol 399, 436-449 (2010))，以及所謂三功能抗體 (triomab)，該等三功能抗體為完整的小鼠/大鼠 IgG 雜合分子 (參見 Seimetz et al., Cancer Treat Rev 36, 458-467 (2010) 中之綜述)。特定 T 細胞雙特異性抗體形式描述於：WO2013/026833；WO2013/026839；WO2016/020309；Bacac et al., Oncoimmunology 5(8) (2016) e1203498。
術語「抗 CD3 抗體」及「結合至 CD3 之抗體」是指能夠以足夠親和力結合 CD3，從而使得該抗體可用作靶向 CD3 之診斷劑及/或治療劑之抗體。在一個實施例中，抗 CD3 拮抗劑抗體與無關、非 CD3 蛋白質結合之程度低於該抗體與 CD3 結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與 CD3 結合之抗體具有 ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或 ≤ 0.001 nM (例如 10-8 M 或更低，例如 10-8 M 至 10-13 M，例如 10-9 至 10-13 M) 之解離常數 (Kd)。在某些實施例中，抗 CD3 拮抗劑抗體結合至 CD3 之抗原決定基，其在不同物種之 CD3 是保守性。
如本文所用，術語「分化簇 3」或「CD3」涉及來自任何脊椎動物來源的任何天然 CD3，包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如人類) 和囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)，除非另有說明，包括例如 CD3ε、CD3γ、CD3α 及 CD3β 鏈。該術語涵蓋「全長」、未處理之 CD3 (例如未處理或未修飾之 CD3ε 或 CD3γ) 以及在細胞處理中得到的任何形式的 CD3。該術語亦涵蓋天然生成之 CD3 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。CD3 包括例如長度為 207 個胺基酸的人類 CD3ε 蛋白 (NCBI RefSeq No. NP_000724；SEQ ID NO:45) 及長度為 182 個胺基酸的人類 CD3γ 蛋白 (NCBI RefSeq No. NP_000064；SEQ ID NO:46)。
本文中，術語「抗 CD20 抗體」及「與 CD20 結合之抗體」指代能夠以足夠親和力結合 CD20，從而使得該抗體可用作靶向 CD20 之治療劑的抗體。在一個實施例中，抗 CD20 拮抗劑抗體與無關、非 CD20 蛋白質結合之程度低於該抗體與 CD20 結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與 CD20 結合之抗體具有 ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或 ≤ 0.001 nM (例如 10-8 M 或更低，例如 10-8 M 至 10-13 M，例如 10-9 至 10-13 M) 之解離常數 (Kd)。在某些實施例中，抗 CD20 拮抗劑抗體結合至 CD20 之抗原決定基，其在不同物種之 CD20 是保守性。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「分化群 20」或「CD20」是指來自任何脊椎動物來源之任何天然 CD20，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)。術語涵蓋「全長」未經加工的 CD20 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CD20。該術語亦涵蓋天然生成之 CD20 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。CD20 包括例如人類 CD20 蛋白 (參見例如 NCBI RefSeq Nos. NP_068769.2 (SEQ ID NO:47) 及 NP_690605.1 (SEQ ID NO:48))，其長度為 297 個胺基酸且可例如從缺少 5’ UTR 之一部分的變異體 mRNA 轉錄本 (參見例如 NCBI RefSeq No. NM_021950.3 (SEQ ID NO:49)) 或更長的變異體 mRNA 轉錄本 (參見例如 NCBI RefSeq No. NM_152866.2 (SEQ ID NO:50)) 產生。
術語「抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體 (anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibody)」、「雙特異性抗 CD20/抗 CD3 抗體 (bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibody)」及「與 CD20 及 CD3 結合之抗體 (antibody that binds to CD20 and CD3)」或其變異體是指能夠以足夠親和力與 CD20 及 CD3 結合，從而使得該抗體可用作靶向 CD20 及/或 CD3 之診斷劑及/或治療劑之多特異性抗體（例如，雙特異性抗體）。在一個實施例中，如藉由例如放射免疫檢定 (RIA) 所量測，與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體與無關的非 CD3 蛋白及/或非 CD20 蛋白結合之程度低於該抗體與 CD3 及/或 CD20 結合之約 10%。在某些實施例中，與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體具有 ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM (例如 10-8 M 或更低，例如 10-8 M 至 10-13 M，例如 10-9 至 10-13 M) 之解離常數 (Kd)。在某些實施例中，與 CD20 及 CD3 結合之雙特異性抗體與在來自不同物種之 CD3 之間保守之 CD3 抗原決定基及/或在來自不同物種之 CD20 之間保守之 CD20 抗原決定基結合。
如本文所用，術語「結合」、「特異性結合」或「特定於」係指可測量且可重現之交互作用，諸如標靶與抗體之間之結合，其取決於異種分子（包括生物分子）群體存在下是否存在標靶。例如，與標靶 (可為抗原決定位) 特異性結合之抗體是與該標靶結合之親和力、結合性或容易程度及/或持續時間優於與其他標靶結合之親和力、結合性或容易程度及/或持續時間的抗體。於一個實施例中，抗體與無關標靶結合之程度低於標靶結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與標靶特異性結合之抗體具有 ≤ 1 μM、≤100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM 或≤ 0.1 nM 的解離常數 (KD)。在某些實施例中，抗體特異性結合至不同物種蛋白質中保守的蛋白質上之抗原決定位。於另一個實施例中，特異性結合可包括但不要求專一結合。如本文所用之該術語可表現為例如分子對靶標具有 10-4 M 或者 10-5 M 或更低、或者 10-6 M 或更低、或者 10-7 M 或更低、或者 10-8 M 或更低、或者 10-9 M 或更低、或者 10-10 M 或更低、或者 10-11 M 或更低、或者 10-12 M 或更低之 KD，或在 10-4 M 至 10-6 M 或 10-6 M 至 10-10 M 或 10-7 M 至 10-9 M 範圍內之 KD。本領域技術人員將理解，親和力與 KD 值成反比。對抗原之高親和力係藉由低 KD 值來測量。在一個實施例中，術語「特異性結合」是指分子結合至特定多肽或特定多肽上之抗原決定位而基本上不結合任何其他多肽或多肽抗原決定位之結合。
當與 CD20 及 CD3 結合之治療性雙特異性抗體 (即抗 CD20/抗 CD3 抗體) 用於治療 CD20 陽性細胞增生性失調，例如 B 細胞增生性失調 (例如，非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) (例如，彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) (例如，復發性及/或難治性 DLBCL、或 Richter 轉化)、濾泡性淋巴瘤 (FL) (例如，復發性及/或難治性 FL 或轉化 FL)、被套細胞淋巴瘤 (MCL)、高惡性度 B 細胞淋巴瘤或原發性縱膈腔 (胸腺) 大 B 細胞淋巴瘤 (PMLBCL)) 或慢性淋巴球性白血病 (CLL)時，可使用該等所揭露之方法。
在一些情況下，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體為莫蘇妥珠單抗，具有國際非專利藥品名稱 (INN) 清單 117 (WHO Drug Information, Vol. 31, No. 2, 2017, p. 303) 或 CAS 登記號 1905409-39-3，並且具有 (1) 抗 CD20 臂，其包含分別為 SEQ ID NO:17 及 18 之重鏈序列及輕鏈序列；以及 (2) 抗 CD3 臂，其包含分別為 SEQ ID NO:19 及 20 之重鏈及輕鏈序列。在一些情況下，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體包含 (1) 抗 CD20 臂，其包含第一結合域，該第一結合域包含含有 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列的重鏈及含有 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列的輕鏈；以及 (2) 抗 CD3 臂，其包含第二結合域，該第二結合域包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的重鏈及含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的輕鏈。表 1 中示出莫蘇妥珠單抗之各種元件 (HVR、VH、VL、HC 及 LC)。
可以使用重組方法及組成物來產生抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，例如，如美國專利第 4,816,567 號中所述。 莫蘇妥珠單抗之胺基酸序列
說明 序列 SEQ ID NO:
CD20 臂
CD20 HVR-H1 GYTFTSYNMH 1
CD20 HVR-H2 AIYPGNGDTS YNQKFKG 2
CD20 HVR-H3 VVYYSNSYWY FDV 3
CD20 HVR-L1 RASSSVSYMH 4
CD20 HVR-L2 APSNLAS 5
CD20 HVR-L3 QQWSFNPPT 6
CD20 VH EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT SYNMHWVRQA PGKGLEWVGA IYPGNGDTSY NQKFKGRFTI SVDKSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARVV YYSNSYWYFD VWGQGTLVTV SS 7
CD20 VL DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASSSVS YMHWYQQKPG KAPKPLIYAP SNLASGVPSR FSGSGSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCQQW SFNPPTFGQG TKVEIK 8
CD20 重鏈 EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT SYNMHWVRQA PGKGLEWVGA IYPGNGDTSY NQKFKGRFTI SVDKSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARVV YYSNSYWYFD VWGQGTLVTV SSASTKGPSV FPLAPSSKST SGGTAALGCL VKDYFPEPVT VSWNSGALTS GVHTFPAVLQ SSGLYSLSSV VTVPSSSLGT QTYICNVNHK PSNTKVDKKV EPKSCDKTHT CPPCPAPELL GGPSVFLFPP KPKDTLMISR TPEVTCVVVD VSHEDPEVKF NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ YGSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN KALPAPIEKT ISKAKGQPRE PQVYTLPPSR EEMTKNQVSL WCLVKGFYPS DIAVEWESNG QPENNYKTTP PVLDSDGSFF LYSKLTVDKS RWQQGNVFSC SVMHEALHNH YTQKSLSLSP GK 17
CD20 輕鏈 DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASSSVS YMHWYQQKPG KAPKPLIYAP SNLASGVPSR FSGSGSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCQQW SFNPPTFGQG TKVEIKRTVA APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL SSPVTKSFNR GEC 18
CD3 臂
CD3 HVR-H1 NYYIH 9
CD3 HVR-H2 WIYPGDGNTK YNEKFKG 10
CD3 HVR-H3 DSYSNYYFDY 11
CD3 HVR-L1 KSSQSLLNSR TRKNYLA 12
CD3 HVR-L2 WASTRES 13
CD3 HVR-L3 TQSFILRT 14
CD3 VH EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYIHWVRQA PGQGLEWIGW IYPGDGNTKY NEKFKGRATL TADTSTSTAY LELSSLRSED TAVYYCARDS YSNYYFDYWG QGTLVTVSS 15
CD3 VL DIVMTQSPDS LAVSLGERAT INCKSSQSLL NSRTRKNYLA WYQQKPGQPP KLLIYWASTR ESGVPDRFSG SGSGTDFTLT ISSLQAEDVA VYYCTQSFIL RTFGQGTKVE IK 16
CD3 重鏈 EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYIHWVRQA PGQGLEWIGW IYPGDGNTKY NEKFKGRATL TADTSTSTAY LELSSLRSED TAVYYCARDS YSNYYFDYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDKKVEPK SCDKTHTCPP CPAPELLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYGS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSREEM TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGK 19
CD3 輕鏈 DIVMTQSPDS LAVSLGERAT INCKSSQSLL NSRTRKNYLA WYQQKPGQPP KLLIYWASTR ESGVPDRFSG SGSGTDFTLT ISSLQAEDVA VYYCTQSFIL RTFGQGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE VTHQGLSSPV TKSFNRGEC 20
表 1
在一些實施例中，可用於本文提供之方法的抗 CD20/抗 CD3雙特異性抗體為格菲妥單抗。格菲妥單抗（提議的 INN：清單 121 WHO Drug Information, Vol. 33, No. 2, 2019，第 276 頁，亦稱為 CD20-TCB、RO7082859 或 RG6026) 為新穎 T 細胞接合之雙特異性全長抗體，其具有與 B 細胞上之 CD20 二價結合且與 T 細胞上之 CD3，特定而言 CD3ε 鏈 (CD3ε) 單價結合的 2:1 分子組態。其 CD3 結合區經由柔性連接子以頭到尾的方式融合至 CD20 結合區中之一者。這種結構賦予格菲妥單抗優於其他具有 1:1 組態之 CD20-CD3 雙特異性抗體的體外效力，並在臨床前 DLBCL 模型中產生顯著的抗腫瘤功效。CD20 二價在競爭性抗 CD20 抗體存在下保留了這種效力，為使用此等藥物進行預治療或共同治療提供了機會。格菲妥單抗包含完全不與 FcgR 及 C1q 結合之經工程化的異二聚體 Fc 區。藉由同時與表現 CD20 之人類腫瘤細胞及 T 細胞上之 T 細胞受體 (TCR) 複合物的 CD3e 結合，其除誘導 T 細胞活化、增生及細胞激素釋放外亦誘導腫瘤細胞裂解。由格菲妥單抗媒介之 B 細胞裂解為 CD20 特異性，在 CD20 表現不存在下或在 T 細胞與表現 CD20 之細胞同時結合（交聯）不存在下不會發生。除了殺死，T 細胞由於 CD3 交聯而經歷活化，如藉由 T 細胞活化標記物（CD25 及 CD69）、細胞激素釋放（IFNγ、TNFα、IL-2、IL-6、IL-10）、細胞毒性顆粒釋放（顆粒酶 B）及 T 細胞增生所偵檢。格菲妥單抗之胺基酸序列在表 2 及表 3 中示出。 格菲妥單抗胺基酸序列 *
序列 SEQ ID NO:
CD20 VH-CH1(EE)-CD3 VL-CH1-Fc ( 杵， P329G LALA)
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLV ED YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVD EKVEPK SCDGGGGSGG GGS QAVVTQE PSLTVSPGGT VTLTCGSSTG AVTTSNYANW VQEKPGQAFR GLIGGTNKRA PGTPARFSGS LLGGKAALTL SGAQPEDEAE YYCALWYSNL WVFGGGTKLT VLSSASTKGP SVFPLAPSSK STSGGTAALG CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL TSGVHTFPAV LQSSGLYSLS SVVTVPSSSL GTQTYICNVN HKPSNTKVDK KVEPKSCDKT HTCPPCPAPE AAGGPSVFLF PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKAL GAPIE KTISKAKGQP REPQVYTLPP CRDELTKNQV SLWCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SP 21
CD20 VH-CH1(EE)-Fc ( 臼， P329G LALA)
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVED YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDEKVEPK SCDKTHTCPP CPAPE AAGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL GAPIEKTISK AKGQPREPQV CTLPPSRDEL TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSP 22
CD20 VL-CL(RK)
DIVMTQTPLS LPVTPGEPAS ISCRSSKSLL HSNGITYLYW YLQKPGQSPQ LLIYQMSNLV SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCAQNLELP YTFGGGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSD RKL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE VTHQGLSSPV TKSFNRGEC 23
CD3 VH-CL
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVSR IRSKYNNYAT YYADSVKGRF TISRDDSKNT LYLQMNSLRA EDTAVYYCVR HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSSASVAA PSVFIFPPSD EQLKSGTASV VCLLNNFYPR EAKVQWKVDN ALQSGNSQES VTEQDSKDST YSLSSTLTLS KADYEKHKVY ACEVTHQGLS SPVTKSFNRG EC 24
全長 Ab ： HC- 杵
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVED YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDEKVEPK SCDGGGGSGG GGSQAVVTQE PSLTVSPGGT VTLTCGSSTG AVTTSNYANW VQEKPGQAFR GLIGGTNKRA PGTPARFSGS LLGGKAALTL SGAQPEDEAE YYCALWYSNL WVFGGGTKLT VLSSASTKGP SVFPLAPSSK STSGGTAALG CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL TSGVHTFPAV LQSSGLYSLS SVVTVPSSSL GTQTYICNVN HKPSNTKVDK KVEPKSCDKT HTCPPCPAPE AAGGPSVFLF PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKALGAPIE KTISKAKGQP REPQVYTLPP CRDELTKNQV SLWCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SPGK 25
全長 Ab ： HC- 臼
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVED YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDEKVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL GAPIEKTISK AKGQPREPQV CTLPPSRDEL TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGK 26
LC-CD3
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVSR IRSKYNNYAT YYADSVKGRF TISRDDSKNT LYLQMNSLRA EDTAVYYCVR HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSSASVAA PSVFIFPPSD EQLKSGTASV VCLLNNFYPR EAKVQWKVDN ALQSGNSQES VTEQDSKDST YSLSSTLTLS KADYEKHKVY ACEVTHQGLS SPVTKSFNRG EC 27
LC-CD20
DIVMTQTPLS LPVTPGEPAS ISCRSSKSLL HSNGITYLYW YLQKPGQSPQ LLIYQMSNLV SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCAQNLELP YTFGGGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDRKL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE VTHQGLSSPV TKSFNRGEC 28
CD3 VH
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS TYAMNWVRQA PGKGLEWVSR IRSKYNNYAT YYADSVKGRF TISRDDSKNT LYLQMNSLRA EDTAVYYCVR HGNFGNSYVS WFAYWGQGTL VTVSSAS 29
CD3 VL
QAVVTQEPSL TVSPGGTVTL TCGSSTGAVT TSNYANWVQE KPGQAFRGLI GGTNKRAPGT PARFSGSLLG GKAALTLSGA QPEDEAEYYC ALWYSNLWVF GGGTKLTVLS S 30
CD20 VH
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSS 31
CD20 VL
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSS 32
*帶下劃線的殘基指示可變區。 粗體殘基指示 PGLALA 構件； 斜體殘基表示「電荷修飾」。
表 2 格菲妥單抗 CDR 序列 (Kabat)
說明 序列 SEQ ID NO:
CD20 重鏈 CDR (Kabat)
HCDR1 YSWIN 33
HCDR2 RIFPGDGDTDYNGKFKG 34
HCDR3 NVFDGYWLVY 35
CD20 輕鏈 CDR (Kabat)
LCDR1 RSSKSLLHSNGITYLY 36
LCDR2 QMSNLVS 37
LCDR3 AQNLELPYT 38
CD3 重鏈 CDR (Kabat)
HCDR1 TYAMN 39
HCDR2 RIRSKYNNYATYYADSVKG 40
HCDR3 HGNFGNSYVSWFAY 41
CD3 輕鏈 CDR (Kabat)
LCDR1 GSSTGAVTTSNYAN 42
LCDR2 GTNKRAP 43
LCDR3 ALWYSNLWV 44
表 3
如本文所用，術語「雙特異性抗體治療」指代使用雙特異性抗體的治療。
如本文所用，術語「接受治療期間」時間段指代起始於治療 (或治療週期) 之投予已開始時且結束於治療 (或治療週期) 之投予已終結 (可能延長預定義的緩衝時間間隔) 的時間段。例如，接受治療期間時間段可以在治療投予終結後 30 分鐘結束。接受治療期間時間段可以包括在此期間治療 (或治療週期) 經輸注至個體的時間。接受治療期間時間段可以是 (例如) 至少 15 分鐘、至少 30 分鐘、至少 1 小時、至少 2 小時、至少 3 小時、至少 4 小時、至少 6 小時或至少 8 小時。接受治療期間時間段可以是 (例如) 少於 24 小時、少於 12 小時、少於 10 小時、少於 9 小時、少於 8 小時、少於 7 小時或少於 6 小時。例如，接受治療期間時間段可以在 3 至 5 小時之間。作為另一示例，接受治療期間時間段可以在 7 至 9 小時之間。接受治療期間時間段包括多個離散的接受治療期間時間點，諸如對應於治療投予中間的時間點及對應於治療投予結束的時間點。
如本文所用，術語「細胞激素之接受治療期間量」或「接受治療期間細胞激素量」指代在接受治療期間時間段期間所收集的生物樣品 (例如，血液樣品或組織樣品) 中偵測到的特定細胞激素之量。如果在接受治療期間時間段期間從給定個體收集多個生物樣品並針對各樣品確定細胞激素量，則細胞激素之接受治療期間量可以定義為此等細胞激素量的最大值。可以使用 (例如) 將細胞激素的捕獲及偵測抗體引入在接受治療期間時間段所收集的生物樣品中來確定細胞激素之接受治療期間量。
如本文所用，術語「基線」時間段指代結束於開始一段時間之投予的時間段。基線時間段可以延伸至並包括開始治療的時間點。基線時間段可以包括在此期間投予預治療的時間。
如本文所用，術語「細胞激素之基線量」或「基線細胞激素量」指代在基線時間段期間所收集的生物樣品 (例如，血液樣品或組織樣品) 中偵測到的特定細胞激素之量。經處理以鑑定特定細胞激素之基線量的生物樣品可以包括在開始治療投予之前的預定義之時間或在開始治療投予之前的預定義之時間間隔內所收集的樣品。可以使用 (例如) 將細胞激素的捕獲及偵測抗體引入在基線時間段所收集的生物樣品中來確定細胞激素之基線量。
術語個體之「基線特徵」包括在基線時間段期間偵測到的個體特徵、在基線時間段之前偵測到但假定為靜態的特徵、靜態的特徵或以定義之方式改變的特徵。例如，如果個體在基線時間段之前經診斷為患有疾病的亞型，但基線時間段本身不包括任何亞型診斷，則可以假定個體的疾病保持相同的亞型。因此，亞型可以是基線特徵。作為另一示例，個體的種族可已經在基線時間段之前、基線時間段期間或接受治療期間時間段期間記錄，但鑑於該類型的特徵在人的一生中通常為靜態，種族可經表徵為基線特徵，無論其在何時記錄。同時，對於更具動態的變量 (例如，年齡)，基線特徵可以定義為在基線時間段期間偵測到的值及/或基於基線時間段的相對時間計算的值。基線特徵可以基於對在基線時間段期間所收集之樣品的評定。例如，基線特徵可以表徵是否存在惡性細胞及/或惡性細胞在身體組分 (樣品係自該組分收集) 中存在的程度。基線特徵可以基於在基線時間段期間收集的一幅或多幅影像來確定。例如，基線特徵可以基於電腦斷層掃描 (CT) 影像或其他醫療影像來表徵腫瘤負荷或腫瘤擴散。基線特徵可以包括靜態或變化的人口統計學屬性及/或合併症 (例如，指示個體是否患有任何合併症、個體是否具有特定類型的合併症及/或個體具有何種類型的合併症)。
如本文所用，術語「細胞激素倍數變化」指代使用至少兩個細胞激素量計算的值。該等至少兩個細胞激素值可包括細胞激素之基線量及細胞激素的任何其他量 (與同一個體相關聯)。例如，細胞激素的任何其他量可包括細胞激素之另一基線量、細胞激素之接受治療期間量或使用在接受治療期間時間段之後從個體收集的樣品所確定的細胞激素量。細胞激素倍數變化可以基於其他細胞激素量的對數減去細胞激素基線量的對數來定義或定義為等於其他細胞激素量的對數減去細胞激素基線量的對數。對數可以是任何正底數 (例如，以 2 為底數的對數或以 10 為底數的對數)。
如本文所用，術語「接受治療期間細胞激素倍數變化」指代細胞激素倍數變化，其中細胞激素的其他量為細胞激素之接受治療期間量。
如本文所用，術語「細胞激素釋放症候群風險分數」指代使用一個或多個基線特徵產生的分數 (通常為數字的但可以是分類的)，其表示個體經歷細胞激素釋放症候群之預測的風險。預測的風險可以是個體經歷任何等級、至少一閾值等級 (例如，2 級或更高等級) 或特定等級的細胞激素釋放症候群之預測的風險。預測的風險可以是個體在給定時間窗口內經歷細胞激素釋放症候群之預測的風險，該給定時間窗口例如起始於開始或完成治療投予並且具有預定義數目之小時或天數的持續時間的時間窗 (例如、1 天、2 天、3 天、5 天、7 天或 14 天)。
如本文所用，術語「細胞激素釋放症候群風險」指代衍生自一個或多個細胞激素值、治療劑量或曝露以及一個或多個風險分數的分數 (通常為分類的但可以是數字的)。
如本文所用，術語「資料記錄」指代與一個或多個索引相關聯之資料的集合。該一個或多個索引可以對應於 (例如) 給定個體、給定時間及/或給定時間段的標識。例如，資料記錄可以包括關於在特定時間點收集的特定個體之資訊。資料記錄可以包括藉由提交鑑定個體 (以及可能的一個或多個其他約束條件，諸如時間點) 的查詢而可檢索的任何資料集合。例如，資料記錄可以包括文件、表中的列、表中的行、陣列中的元件、儲存資料之子集，其中全部子集與一個或多個索引相關聯，等等。
如本文所用，術語「治療劑量」、「治療之劑量」或「治療之至少一部分的劑量」係指治療之劑量或治療之活性成分的劑量。劑量可以是以一個治療週期 (例如，第一週期) 或在整個治療期間投予的劑量。 III. 藉由預測細胞激素釋放症候群風險，針對差異性監測來對個體進行分層的示例性網路
圖 1 示出根據一些實施例之示例性網路 100，其用於藉由預測一個或多個個別個體經歷細胞激素風險症候群事件之風險，針對差異性監測或治療來對個體進行分層。網路 100 包括細胞激素釋放症候群預測系統 105，其接收來自用戶裝置 110 的請求以預測特定個體後續將會經歷細胞激素釋放症候群的風險 (例如，至少特定等級及/或在預定義之時間段內)。用戶裝置 110 可由 (例如) 醫師、護士、醫療技術人員或臨床研究的協調員操作。該請求可以藉由名稱及/或經由一個或多個識別碼 (例如，社會安全號碼或唯一識別碼) 來鑑定特定個體。該請求可以鑑定特定個體已被診斷患有的疾病及/或特定個體已被開具處方及/或已接受的治療。 III.A. 示例性個體特徵
特定個體可已被診斷為患有癌症，諸如非何杰金氏淋巴瘤。 III.A.1 中所示。侵襲性非何杰金氏淋巴瘤
非何杰金氏淋巴瘤為一種組織及分子惡性腫瘤，其是世界上第十大常見癌症。每年，全世界診斷出超過 280,000 例新的非何杰金氏淋巴瘤病例。特定個體可居住在或可出生在任何地理區域。儘管非何杰金氏淋巴瘤的發生率因地理區域而變，但非何杰金氏淋巴瘤發生率最高的地區為北美、歐洲及澳大利亞，以及非洲及南美的幾個國家。據美國癌症協會稱，非何杰金氏淋巴瘤為美國最常見的癌症之一，約佔全部癌症的 4%。在 2021 年，美國將有大約 81,500 人被診斷為患有非何杰金氏淋巴瘤，大約 20,720 人將死於該癌症。
特定個體可以是任何年齡，因為非何杰金氏淋巴瘤可以發生在任何年齡。事實上，其為兒童、青少年及年輕人中更常見的癌症之一。總體而言，男性在其一生中患上非何杰金氏淋巴瘤的機率約為 1/41，而女性則約為 1/53。但是，每個人的風險都會受到許多風險因素的影響。許多患有非何杰金氏淋巴瘤的人沒有明顯的風險因素。亦有可能具有多種風險因素但永遠不會發展為非何杰金氏淋巴瘤。可增加非何杰金氏淋巴瘤風險的一些因素包括：年齡較大，因為大多數人在被診斷時已年滿 60 歲；使用免疫抑制劑藥物；感染，尤其是 HIV、Epstein-Barr 病毒或幽門螺桿菌感染；以及接觸某些化學物質，諸如除草劑及殺蟲劑。
非何杰金氏淋巴瘤為除了何杰金氏淋巴瘤外全部類型淋巴瘤的群組名稱。非何杰金氏淋巴瘤為一組不同的血液癌症，它們全部來自作為免疫系統一部分的淋巴球 (白血球)。此等細胞存在於淋巴結、脾臟、胸腺、骨髓及身體的其他部位中。非何杰金氏淋巴瘤一般在皮膚、胃及腸等器官的淋巴結及淋巴組織中發展，且一些病例表現出侵犯骨髓及血液。
當淋巴結中或其他淋巴結構中的細胞發生突變時，就會發展出非何杰金氏淋巴瘤。該疾病可以從以下細胞開始：B 淋巴球 (B 細胞)，其產生抗體來對抗感染；T 淋巴球 (T 細胞)，其具有多種功能，包括協助 B 淋巴球產生抗體；或自然殺手 (NK) 細胞，其等攻擊經病毒感染之細胞或腫瘤細胞，大約 85-90% 的非何杰金氏淋巴瘤病例始於個體的 B 細胞。經突變的或異常淋巴球表現出不受控制的生長並產生更多異常細胞，該等異常細胞蓄積以形成腫瘤。最終，如果不對非何杰金氏淋巴瘤進行治療，則異常細胞 (即癌細胞) 排擠正常白血球，且免疫系統無法有效防止感染。
非何杰金氏淋巴瘤的早期階段通常為無症狀的。因此，對於具有已知非何杰金氏淋巴瘤風險因素 (諸如 HIV 感染、器官移植、自體免疫疾病或先前的癌症治療) 的人來說，定期體檢很重要。這些人一般不會患淋巴瘤，但他們及他們的醫生通常會注意可能的淋巴瘤症狀及徵象。非何杰金氏淋巴瘤患者最常見的症狀之一為頸部、腋窩或腹股溝的一個或多個淋巴結增大。偶爾，疾病始於淋巴結以外的位點，諸如骨骼、肺、胃腸道或皮膚。在此等情況下，個體可經歷與該特定位點相關聯的症狀。儘管徵象及症狀將會有所不同，但常見症狀亦包括不明原因的發燒、盜汗、持續疲勞、食慾不振、不明原因的體重減輕、咳嗽或胸痛、腹痛、腹脹、皮膚發癢、脾臟或肝臟增大及皮疹或皮膚腫塊。特定個體可已經經歷或可正在經歷任何一種或多種上述症狀。 III.A.1.a 中所示。非何杰金氏淋巴瘤的診斷
在懷疑診斷後(例如，基於症狀)，特定個體可已被診斷為患有非何杰金氏淋巴瘤。診斷可以促進開具有效控制疾病的治療方法。
除了身體檢查外，還可經常進行血液及尿液檢查以排除感染或其他疾病。成像測試諸如，例如 X 射線、CT、MRI 或正電子發射斷層掃描 (PET) 可已用於偵測整個身體的腫瘤。受侵淋巴結或其他腫瘤位點之生檢可已用於確認非何杰金氏淋巴瘤的診斷及亞型。進一步的測試可已包括免疫分型或流式細胞分析技術，以鑑定樣品中特定類型的癌細胞；細胞遺傳學分析，以尋找細胞中的染色體變化或異常；及/或基因表現譜，以鑑定在個體之癌細胞中經差異地表現的基因。
特定個體可已被診斷為患有任何類型的非何杰金氏淋巴瘤，諸如世界衛生組織 (WHO) 鑑定的超過六十種非何杰金氏淋巴瘤自類型中之一者或多者。此等亞型係藉由淋巴瘤細胞的特徵進行分類，包括其等之外觀、特定細胞表面蛋白的存在以及其等之遺傳特徵。鑑於非何杰金氏淋巴瘤之徵象、症狀及治療可依據疾病之亞型及進展速度而變，準確診斷及監測疾病進展對於鑑定用於特定個體的治療給定亞型及當前進展之治療非常重要。
病理學家經常用等級 (惡性度，grade) 來描述非何杰金氏淋巴瘤。高惡性度淋巴瘤的細胞生長迅速且具有與正常細胞不同的形態。低惡性度淋巴瘤的細胞看起來更像正常細胞並且增生緩慢。中惡性度淋巴瘤介於兩者之間。此等類型的行為亦經描述為惰性的及侵襲性的。
當病理學家描述為高惡性度或中惡性度淋巴瘤時，此等類型的淋巴瘤通常在體內快速生長，因此這兩種類型的淋巴瘤視為侵襲性淋巴瘤。另一方面，低惡性度非何杰金氏淋巴瘤生長緩慢，且此等淋巴瘤稱為惰性淋巴瘤。病理學家亦將非何杰金氏淋巴瘤分類為濾泡性或彌漫性淋巴瘤。在濾泡性淋巴瘤中，癌細胞將其等自身排列成稱為濾泡的球形簇。在彌漫性非何杰金氏淋巴瘤中，細胞散佈而沒有任何成簇。通常，低惡性度非何杰金氏淋巴瘤或惰性非何杰金氏淋巴瘤看起來呈濾泡狀，而中惡性度或高惡性度非何杰金氏淋巴瘤 (侵襲性非何杰金氏淋巴瘤) 在生檢切片中看起來呈彌漫性。
侵襲性淋巴瘤佔全部非何杰金氏淋巴瘤病例的約 60%，其中彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 為最常見的侵襲性非何杰金氏淋巴瘤亞型。惰性淋巴瘤發展緩慢，在首次診斷時往往生長更慢，徵象及症狀更少。低惡性度或惰性亞型佔全部非何杰金氏淋巴瘤病例的約 40%，濾泡性淋巴瘤 (FL) 為最常見的惰性非何杰金氏淋巴瘤亞型。在一些情況下，惰性非何杰金氏淋巴瘤可轉化為侵襲性非何杰金氏淋巴瘤。當個體的疾病進展速率介於惰性與侵襲性之間時，該個體視為患有中惡性度疾病。
表 4 提供基於 WHO 分類的非何杰金氏淋巴瘤亞型之一些診斷名稱，按細胞類型 (B 細胞、T 細胞或 NK 細胞) 及進展速率 (侵襲性或惰性) 分類。所列之百分比反映最常見的非何杰金氏淋巴瘤亞型的診斷病例之頻率。
成熟 B 細胞淋巴瘤 ( 約 85% 至 90% 的非何杰金氏淋巴瘤病例 )
侵襲性的
●       彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) (31%)
●       被套細胞淋巴瘤 (MCL) (可呈現為侵襲性的或惰性的) (6%)
●       淋巴母細胞淋巴瘤 (2%)
●       伯奇氏淋巴瘤 (Burkitt lymphoma，BL) (2%)
●       原發性縱膈腔 (胸腺) 大 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL) (2%)
●       轉化的濾泡及轉化的黏膜相關淋巴組織 (MALT) 淋巴瘤
●       具有雙重或三重命中 (HBL) 的高惡性度 B 細胞淋巴瘤
●       原發性皮膚彌漫性大 B 細胞淋巴瘤，腿型
●       中樞神經系統之原發性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤
●       原發性中樞神經系統 (CNS) 淋巴瘤
●       後天免疫缺陷症候群 (AIDS) 相關淋巴瘤
惰性的
●       濾泡性淋巴瘤 (FL) (22%)
●       緣帶淋巴瘤 (MZL) (8%)
●       慢性淋巴球性白血病/小細胞淋巴球淋巴瘤 (CLL/SLL) (6%)
●       胃黏膜相關淋巴組織 (MALT) 淋巴瘤 (5%)
●       淋巴漿細胞性淋巴瘤(1%)
●       瓦登斯特隆巨球蛋白血症 (Waldenström macroglobulinemia) (WM)
●       結節性緣帶淋巴瘤 (NMZL) (1%)
●       脾臟緣帶淋巴瘤 (SMZL)
成熟 T 細胞及自然殺手 (NK) 細胞淋巴瘤 ( 約 10% 至 15% 的非何杰金氏淋巴瘤病例 )
侵襲性的
●       周邊 T 細胞淋巴瘤 (PTCL)，未另做說明 (6%)
●       全身性未分化大細胞淋巴瘤 (ALCL) (2%)
●       淋巴母細胞淋巴瘤 (2%)
●       肝脾 γ/δ T 細胞淋巴瘤
●       皮下脂層炎樣 T 細胞淋巴瘤 (SPTCL)
●       腸病型腸道 T 細胞淋巴瘤
●       原發性皮膚性未分化大細胞淋巴瘤
●       血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤 (AITL)
惰性的
●       皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) (4%)
●       蕈狀肉芽腫 (MF)
●       Sézary 氏症候群 (SS)
●       成人 T 細胞白血病/淋巴瘤
●       結外 NK/T 細胞淋巴瘤 (ENK/TCL)，鼻腔型
表 4: 非何杰金氏淋巴瘤亞型的診斷性命名
特定個體可已被診斷為患有及/或可患有表 4 中所示的任何淋巴瘤亞型。在懷疑診斷後 (例如，基於症狀)，特定個體可已被診斷為患有非何杰金氏淋巴瘤。診斷可以促進開具有效控制疾病的治療方法。
診斷亦可包括非何杰金氏淋巴瘤分級或分期，以鑑定癌症之位置、影響癌症的淋巴結數目以及疾病是否已從原始位點擴散到身體的其他部分，例如擴散到肝臟或肺。大多數淋巴瘤為淋巴結淋巴瘤，即它們起源於淋巴結。然而，淋巴瘤可以出現在人體的任何部位。當淋巴瘤主要存在於結節內時，其係稱為結節性疾病。偶爾，淋巴瘤之大部分可發生在不屬於淋巴系統的器官中，例如胃、皮膚或大腦。在此等情況下，淋巴瘤經指代為結外淋巴瘤。結節性及結外係指疾病的主要位點。淋巴瘤可在淋巴結中發展，且後續侵犯其他結構。在此等情況下，其經指代為具有結外侵犯的結節性淋巴瘤。
基於以下各種階段的定義，特定個體可已被指定非何杰金氏淋巴瘤等級： ●       I 期：癌症見於單個區域或器官中，通常見於一個淋巴結及周圍區域中。 ●       II 期：癌症見於橫膈膜同一側之兩個或更多個淋巴結區域中，無論在橫膈膜上方亦或下方。 ●       III 期：癌症見於橫膈膜兩側之淋巴結中。如果該癌症亦在淋巴系統之外，則經指代為 IIIE 期。亦在脾臟中的 III 期淋巴瘤為 IIIS 期。如果其為 IIIS 期並且已經擴散到淋巴系統之外，則為 IIIE + S 期。 ●       IV 期：癌症已經擴散到淋巴系統以外的一個或多個組織或器官，諸如肝臟、肺或骨骼，並且可在靠近或遠離此等器官的淋巴結中發現。 ●       V 期：死亡。 III.A.1.b 中所示。非何杰金氏淋巴瘤之治療
特定個體可已被開具處方以接受或可已經接受可能引發細胞激素釋放症候群的治療。治療可以包括 (例如) 以下第 III.A.1.b.i. 或 III.A.1.b.ii. 節中鑑定之治療。特定個體可以已經被進一步開具處方以接受或可已經接受在投予治療之前的預治療。預治療中的組成物及/或活性劑可以與治療中的組成物相同或不同。
針對非何杰金氏淋巴瘤的治療取決於非何杰金氏淋巴瘤亞型、進展速率及/或疾病階段。不引起徵象及症狀的淋巴瘤可以多年不需要治療。在一些情況下，如果最初的癌症很小，可以在生檢期間切除腫瘤，並且可以不提供進一步的治療。但是，如果非何杰金氏淋巴瘤具有侵襲性或引起徵象及症狀，則通常需要進行治療。
針對惰性非何杰金氏淋巴瘤的治療範圍從觀望策略到積極療法。 III.A.1.b.i 中所示。惰性亞型
特定個體可已被診斷為患有非何杰金氏淋巴瘤的惰性亞型 (例如，濾泡性淋巴瘤)。惰性非何杰金氏淋巴瘤的管理取決於預後因素、疾病階段、年齡及其他醫療狀況。濾泡性淋巴瘤為最常見的惰性非何杰金氏淋巴瘤類型，是一種生長非常緩慢的疾病。一些個體可以在若干年內不建議進行治療，而其他個體可具有廣泛的淋巴結或器官侵犯，因此有立即治療建議。在一小部分個體中，濾泡性淋巴瘤可轉化為更具侵襲性的疾病。
1 級或 2 級濾泡性淋巴瘤可以用包括定期檢查及成像測試或放射療法的觀望策略進行治療。放射療法最常用於治療早期非何杰金氏淋巴瘤，其中癌症僅在身體的一個部位。正常情況下，治療在短期內每天進行，通常持續不超過三週。在一些情況下，早期惰性非何杰金氏淋巴瘤可以用化學療法、化學療法與放射療法組合、或化學療法與免疫療法例如單株抗體療法組合來治療。利妥昔單抗 (Rituxan®) (建南德克公司 (Genentech), San Francisco, CA) 為一種單株抗體，其用於治療多種不同類型的 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤。利妥昔單抗藉由靶向全部 B 細胞及 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤表面上的 CD20 發揮作用。當抗體接附至 B 細胞上的 CD20 時，個體的免疫系統經活化以摧毀一些淋巴瘤細胞或使淋巴瘤細胞更容易藉由化學療法摧毀。儘管利妥昔單抗本身可以效果很好，但研究表明，它在被添加到針對患有大多數類型的 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤之個體的化療中時效果更好。利妥昔單抗亦在惰性淋巴瘤緩解後給予以延長緩解時間。其他經 FDA 批准用於治療淋巴瘤的 CD20 單株抗體：奧比妥珠單抗 (Gazyva®)、奧法木單抗 (ofatumumab) (Arzerra®)、利妥昔單抗-abbs (Truxima®)、利妥昔單抗-arrx (Riabni®) 及利妥昔單抗-pvvr (Ruxience®)。
除了按等級對淋巴瘤進行分類外，一些個體亦經分類為患有復發性或再發性濾泡性淋巴瘤。濾泡性淋巴瘤國際預後指數 (FLIPI) 為一種評分系統，用於預測哪些患有濾泡性淋巴瘤之個體處於較高的疾病再發風險下。為以下風險因素 (以首字母縮略詞 NoLASH 已知) 中之各者分配一個得分： ●        結節受侵——5 或更高 ●        乳酸脫氫酶 (LDH) 量——高於正常上限 ●        年齡超過 60 歲 ●        3 級或 4 級疾病 ●        血紅素濃度——低於 12 g/dL
風險係經分類如下：低風險：0 至 1 分；中風險：2 分；高風險：3 至 5 分。
對於患有 2 級濾泡性淋巴瘤的具有大淋巴結之個體、患有 3 級濾泡性淋巴瘤之個體、患有 4 級濾泡性淋巴瘤之個體或患有晚期復發性濾泡性淋巴瘤的個體，治療將係基於症狀、個體的年齡及健康狀況、疾病程度以及個體之選擇。其他治療選項包括對引起症狀的淋巴結或大局部腫塊 (如果存在) 進行放射療法；或化學療法 (作為單個化療藥物或作為化療組合)，連同免疫療法 (利妥昔單抗)。
化療劑包括但不限於烷基化劑 (例如，環磷醯胺、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、苯達莫司汀 (bendamustine)、異環磷醯胺)、鉑類藥物 (例如，順鉑、卡鉑及奧沙利鉑)、嘌呤類似物 (例如，阿糖胞苷 (ara-C) 、吉西他濱 (gemcitabine)、胺甲喋呤、普拉曲沙 (pralatrexate))；蒽環類藥物 (例如，多柔比星 (doxorubicin) 或脂質體多柔比星)、長春新鹼、米托蒽醌 (mitoxantrone)、依托泊苷 (VP-16) 及博來黴素 (bleomycin)。通常將來自不同組的藥物組合在一起。最常見的組合之一稱為 CHOP，其包括環磷醯胺、多柔比星 (亦稱為羥基道諾黴素)、長春新鹼 (Oncovin®) 及強體松。另一種常見的組合 CVP 不包括多柔比星。CHOP 或 CVP 可與利妥昔單抗 (CHOP-R 或 CVP-R) 組合投予。
一些患有 2 級濾泡性淋巴瘤的具有大淋巴結之個體、患有 3 級濾泡性淋巴瘤或晚期復發性濾泡性淋巴瘤的個體可以用幹細胞移植 (自體及同種異體) 或使用激酶抑制劑 (例如，艾代拉里斯 (idelalisib) (Zydelig®)、庫潘尼西 (copanlisib) (Aliqopa®) 及杜韋利西布 (duvelisib) (CopiktraTM)；來那度胺 (Revlimid®)；或他澤美司他 (tazemetostat) (TazverikTM)) 之靶向療法治療。
個體將要接受或已經接受的治療可以包括雙特異性抗體。可以向患有難治性或復發性濾泡性淋巴瘤的個體提供或建議雙特異性抗體作為免疫治療劑。雙特異性 T 細胞接合抗體 (BiTE) 及杵入臼 (KIH) 雙特異性抗體為示例性的基於抗體的分子，其經工程化以結合兩種不同的表位，其中一者靶向惡性細胞且另一者靶向效應細胞，該效應細胞通常為介導腫瘤細胞之摧毀的 T-淋巴球。T 細胞依賴性雙特異性的莫蘇妥珠單抗 (建南德克公司)及 KIH T 細胞雙特異性的格菲妥單抗 (建南德克公司) 兩者特異性地結合 CD20 及 CD3，兩者皆為 T 細胞接合雙特異性抗體，可用於治療多種類型的非何杰金氏淋巴瘤，包括復發性濾泡性淋巴瘤及彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。
格菲妥單抗 (亦稱為 RO7082859、RG6026) 及莫蘇妥珠單抗為研究性、全長、靶向 CD20 及 CD3 的 T 細胞特異性抗體，其等經設計為重定向 T 細胞以接合並消除惡性 B 細胞 (Bacac et al. Clin. Cancer Res. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0455；Sun et al. Science Translational Medicine 7(287):287ra70; DOI:10.1126/scitranslmed.aaa4802)。此等抗體經設計為與 CD20 (一種在大多數 B 細胞惡性腫瘤中表現的 B 細胞表面蛋白) 結合，同時同步地與 CD3 (T 細胞表面上之 T 細胞受體的一種組分) 結合。誘導有效免疫刺激的 T 細胞定向療法存在細胞激素釋放症候群的風險，可能限制其劑量及效用。格菲妥單抗及莫蘇妥珠單抗含有 Fc 結合位點的靶向突變，以減輕所吸引之 T 細胞的不必要溶解及脫靶毒性 (例如，細胞激素釋放症候群)。
濾泡性淋巴瘤轉化為侵襲性大 B 細胞淋巴瘤諸如彌漫性大 B 細胞淋巴瘤的風險小。特定個體可已被診斷為患有侵襲性大 B 細胞淋巴瘤 (例如，在先前被診斷為患有濾泡性淋巴瘤之後)。
患有轉化的 B 細胞濾泡性淋巴瘤之個體可以受益於單獨或與化學療法組合的利妥昔單抗療法。其他選項包括阿基侖賽 (axicabtagene ciloleucel) (Yescarta®) 及司利弗明 (tisagenlecleucel) (Kymriah®)，兩者皆為 CAR T 細胞療法。在典型的 CAR-T 細胞治療方案中，從個體的血液中收集 T 細胞並對其進行改良，使得 T 細胞在其表面上產生嵌合抗原受體 (CAR)。此等 CAR-T 細胞經重新注入個體體內，其中 CAR 與個體腫瘤細胞上的特定抗原結合並毒殺腫瘤細胞。例如，參見 Lulla et al.「The Use of Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients with Non-Hodgkin Lymphoma」, Clin. Adv. Hematol.Oncol.16(5): 375-386 (2018))。如上所述，雙特異性抗體療法，例如格菲妥單抗或莫蘇妥珠單抗亦可用於治療彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。
皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) 為一組惰性非何杰金氏淋巴瘤，其約佔非何杰金氏淋巴瘤病例的 4%。CTCL 主要在皮膚中發展，並可生長以侵犯淋巴結、血液及其他器官。蕈狀肉芽腫為最常見的 CTCL 類型，其以明顯的皮膚侵犯為特徵。當惡性淋巴球進入並蓄積在血液中時，該疾病稱為 Sézary 症候群。針對 CTCL 的治療取決於皮膚病變的性質以及疾病是否存在於淋巴結中。
局部療法通常用於治療皮膚病變。此等局部療法包括直接施加至皮膚的藥物以及經由紫外光療法或電子束療法將皮膚病變曝露於光。亦使用了使用紫外光與補骨脂素 (一種在曝露於光時被活化的藥物) 的組合療法 (PUVA)。如果存在廣泛的淋巴結及其他區域侵犯，則可以使用化學療法或體外光照治療 (extracorporeal photopheresis)。光分離置換 (photopheresis) 為一種過程，在該過程中，白血球係藉由血球分離術去除，用補骨脂素處理，曝露於紫外 A 光，然後返回至個體血流。
組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 抑制劑 (羅米地辛 (romidepsin) (Istodax®)，藉由 IV 給予；及伏立諾他 (vorinostat) (Zolinza®)，藉由口服給予) 之投予，以及單株抗體 (莫格利珠單抗 (mogamulizumab) (Poteligeo®)，藉由 IV 給予)，係適用於治療已接受先前性全身治療的患有復發性或難治性疾病之成年個體。 III.A.1.b.ii 中所示。侵襲性亞型
患有侵襲性非何杰金氏淋巴瘤的個體常常用由四種或更多種藥物所組成之化學療法治療。在大多數情況下，該化學療法為上述 CHOP 或 R-CHOP 組合療法。這種強化的多藥化學療法對侵襲性淋巴瘤非常有效，並且已經實現了治癒。在選定情況下，例如，在診斷及分期過程期間發現大的非何杰金氏淋巴瘤腫塊時，化學療法可以輔以放射療法。
儘管有多種類型的侵襲性非何杰金氏淋巴瘤，但彌漫性大 B 細胞淋巴瘤為最常見的非何杰金氏淋巴瘤亞型，約占美國全部非何杰金氏淋巴瘤病例的 31%。它在淋巴結中迅速生長，且常常侵犯脾臟、肝臟、骨髓或其他器官。通常，彌漫性大 B 細胞淋巴瘤的發展始於頸部或腹部淋巴結，且以大量的大 B 細胞為特徵。此外，患有彌漫性大 B 細胞淋巴瘤的個體經常經歷 B 症狀 (發燒、盜汗及歷經 6 個月體重減輕超過 10%)。對於一些個體，彌漫性大 B 細胞淋巴瘤可以是初診。對於其他個體，惰性淋巴瘤諸如小淋巴球淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤轉化為彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。治療包括 CHOP、劑量經調整的 EPOCH-R (劑量經調整的依托泊苷、強體松、長春新鹼 (Oncovin®)、環磷醯胺、羥基多柔比星 (多柔比星) 加利妥昔單抗，以及利妥昔單抗及人類透明質酸酶 (Rituxan HycelaTM))。雙特異性抗體療法，例如格菲妥單抗或莫蘇妥珠單抗亦可用於治療彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。
一些類型的侵襲性非何杰金氏淋巴瘤對標準劑量的化學療法沒有反應或具有高的再發風險。醫生可考慮給予更高劑量的化學療法，然後進行幹細胞移植來治療此等病例中之一些病例。在一些情況下，復發性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤可以經由 CAR-T 細胞療法治療，例如，用 Yescarta®、Kymriah® 或 Breyanzi (利基麥侖賽 (lisocabtagene maraleucel)) 治療。阿基侖賽 (Yescarta®) 為一種 CAR T 細胞療法，其經批准用於治療已接受至少 2 種先前類型治療的患有彌漫性大 B 細胞淋巴瘤之個體。司利弗明 (Kymriah®) 為另一種 CAR T 細胞療法，其經批准用於在 2 種或更多種先前全身性治療後治療難治性 B 細胞淋巴瘤，包括彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。進一步的 CAR T 細胞療法正在開發中，並正在臨床試驗中進行研究。利基麥侖賽 (Breyanzi®) 為一種 CAR T 細胞療法，其經批准用於在 2 線或更高線全身治療後治療患有再發性或難治性大 B 細胞淋巴瘤的成人。其可用於治療彌漫性大 B 細胞淋巴瘤，未另做說明；高惡性度 B 細胞淋巴瘤；原發性縱膈腔大 B 細胞淋巴瘤；及濾泡性淋巴瘤。
泊洛妥珠單抗維多汀 (Polatuzumab vedotin)-piiq (Polivy®) 為一種靶向 CD79b 的單株抗體。泊洛妥珠單抗 (Polatuzumab) 與苯達莫司汀及利妥昔單抗組合用於治療在至少 2 種其他治療後已再現的彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。
Tafasitamab-cxix (Monjuvi®) 為一種靶向 CD19 分子的單株抗體。其可與來那度胺組合用於治療彼等無法接受自體骨髓/幹細胞移植者的再發性或難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。
伯奇氏淋巴瘤為一種侵襲性 B 細胞亞型，其生長及擴散非常迅速。它可侵犯下頜、面部骨骼、腸道、腎臟、卵巢、骨髓、血液、中樞神經系統 (CNS) 及其他器官。伯奇氏淋巴瘤可以擴散到大腦及脊髓 (CNS 的一部分)；因此，預防伯奇氏淋巴瘤擴散的治療常常包括在任何治療方案中。醫生通常使用高度積極的化學療法來治療非何杰金氏淋巴瘤的這種亞型。常用的方案包括：CODOX-M/IVAC (環磷醯胺、長春新鹼 (Oncovin®)、多柔比星及大劑量胺甲喋呤) 與 IVAC (異環磷醯胺、依托泊苷及大劑量阿糖胞苷) 交替使用；hyper-CVAD (高分次環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星 (Adriamycin®) 及地塞米松) 與胺甲喋呤及阿糖胞苷交替使用。在小型研究中，利妥昔單抗與 hyper-CVAD；及 DA-EPOCH-R (劑量經調整的依托泊苷、強體松、長春新鹼 (Oncovin®)、環磷醯胺、多柔比星加利妥昔單抗) 組合使用。
被套細胞淋巴瘤 (MCL) 可呈現為侵襲性或惰性非何杰金氏淋巴瘤，其起源於淋巴結被套帶內的淋巴球，約佔非何杰金氏淋巴瘤病例的 6%。其起始於淋巴結，然後擴散到脾臟、血液、骨髓，有時擴散到食道、胃及腸。一些個體沒有表現出該疾病的徵象或症狀，因此延遲治療可以是他們的一個選項。然而，大多數個體需要在診斷後開始治療。標準治療為組合化學療法方案，進行或不進行自體幹細胞移植。常用治療方案包括苯達莫司汀加利妥昔單抗；一種使用硼替佐米 (bortezomib) 代替長春新鹼的 CHOP 形式。以下藥劑適用於復發性及難治性 MCL：阿卡替尼 (acalabrutinib) (Calquence®)，藉由口服給予；硼替佐米 (Velcade®)，藉由 IV 或皮下注射給予；依魯替尼 (ibrutinib) (Imbruvica®)，藉由口服給予；澤佈替尼 (zanubrutinib) (BrukinsaTM)，藉由口服給予；及來那度胺 (Revlimid®)，藉由口服給予。對於在二線療法後達到緩解的患有復發性及難治性 MCL 之個體，可以考慮採用標準或降低強度的同種異體移植調理方案。Brexucabtagene autoleucel (Tecartus®) 經批准用於患有復發性或難治性被套細胞淋巴瘤的成人。
周邊 T 細胞淋巴瘤 (PTCL) 為一組罕見的侵襲性非何杰金氏淋巴瘤，其由成熟 T 細胞及自然殺手 (NK) 細胞發展而來。它們約佔非何杰金氏淋巴瘤病例的 10%。PTCL，未另做說明 (PTCL NOS) 為 PTCL 最常見的亞型，佔 PTCL 病例的約 30%。對於大多數 PTCL 亞型，初始治療通常為組合化療方案，諸如 CHOP、CHOEP (依托泊苷、長春新鹼、多柔比星、環磷醯胺及強體松) 或其他多藥方案。由於大多數患有 PTCL 之個體將會復發，一些醫師建議進行大劑量化學療法，然後進行自體幹細胞移植。對於表現 CD30 的 PTCL，本妥昔單抗維多丁 (brentuximab vedotin) (Adcetris®) 經批准與環磷醯胺、多柔比星及強體松組合用作初始治療。本妥昔單抗維多丁為另一種類型的單株抗體，稱為抗體-藥物結合物。抗體-藥物結合物接附至癌細胞上之標靶，然後將少量化學療法或其他毒素直接釋放到腫瘤細胞中。本妥昔單抗維多丁與化學療法組合經批准用於治療患有某些類型的周邊 T 細胞淋巴瘤 (諸如 T 細胞淋巴瘤，未另做說明，只要其等表現 CD30 蛋白即可) 的成人。 III.A.1.c 中所示。針對非何杰金氏淋巴瘤之治療的副作用
針對非何杰金氏淋巴瘤的各類型之治療皆具有一組不同的可能副作用，該等副作用從輕微到嚴重不等。與免疫療法、化學療法、放射療法或其組合相關聯的常見副作用包括貧血 (低紅血球)、血小板減少症 (低血小板)、嗜中性球減少症 (低白血球)、感染風險、噁心、嘔吐、腸道問題、疲勞、腦霧、脫髮、周邊神經病變、皮膚乾燥、口腔黏膜炎、睡眠障礙、更年期提前及生育力下降。特定而言，免疫療法可觸發更嚴重的副作用，諸如肺部發炎、糖尿病、垂體炎 (垂體發炎) 或細胞激素釋放症候群。因此，照護提供者通常仔細地監測已接受免疫療法，尤其是雙特異性 T 細胞接合抗體或 CAR-T 細胞療法的任何患有非何杰金氏淋巴瘤之個體的細胞激素釋放症候群。 III.B. 基線特徵的示例性主要來源
細胞激素釋放症候群預測系統 105 可以從一個或多個來源 (例如，一個或多個資料存放區或一個或多個計算系統) 請求及/或檢索關於特定個體之資訊。例如，細胞激素釋放症候群預測系統 105 可以從基線特徵資料存放區 115 檢索該個體的一組基線特徵。(應當理解，雖然圖 1 將基線特徵資料存放區 115 描繪為單個資料存放區，但基線特徵可以替代地儲存在多個單獨的基線特徵資料存放區 115 中並從中檢索。)各基線特徵包括在基線時間段期間偵測到的個體特徵、在基線時間段之前偵測到但假定為靜態的特徵、靜態的特徵或以定義之方式變化的特徵。基線特徵可已基於從照護提供者系統 120、成像系統 125 或實驗室系統 130 接收的資料確定。各基線特徵可以儲存在基線特徵資料記錄內，該資料記錄可以儲存在基線特徵資料存放區 115 中。各基線特徵資料記錄皆可以與特定個體相關聯。在一些情況下，基線特徵資料記錄與特定時間相關聯，在該特定時間，特定個體係經由基線特徵表徵。 III.B.1 中所示。照護提供者系統
照護提供者系統 120 可包括偵測個體資料的一個或多個計算系統，該個體資料表示：特定個體的一個或多個過去或當前特徵、特定個體的一個或多個過去或當前醫療評定、先前向特定個體開具處方或投予的一種或多種治療的規範、特定個體所經歷的一個或多個醫療相關事件。
特定個體的過去或當前特徵可以鑑定 (例如) 人口統計學特徵 (例如，年齡、種族、性別)、地理特徵 (例如，居住城市)、職業特徵 (例如，鑑定當前或以前的職業)、當前或先前的症狀、病史資訊 (例如，一次或多次先前診斷、先前不良事件、特定個體自我報告的合併症及/或與一種或多種疾病類型有關的家族史。特定個體的過去或當前醫療評定可以包括 (例如) 現有的或新的診斷 (例如，鑑定疾病、疾病階段、疾病亞型)、機構評估 (in-office evaluation) 的結果 (例如，評定給定任務的進行情況、是否觀察到任何醫療異常、生命徵象等) 及/或如醫療專業人員所診斷出的合併症。醫療評定可已由 (例如) 與相同或不同照護提供者系統 120 相關聯的醫師或護士進行。先前治療的規範可以包括對先前向特定個體投予之藥物的鑑定、關於何時投予藥物的指示 (例如，鑑定一個或多個日期或一年或多年)、藥物的一個或多個劑量、投予途徑及/或治療計劃 (例如，鑑定接受了多少劑量及該等劑量的相對時序)。特定個體所經歷的醫療相關事件可以包括症狀、不良事件、外科手術、住院。
藉由處理經由照護提供者系統 120 的輸入組件接收的輸入，可以在照護提供者系統 120 處偵測一些或全部個體資料。輸入組件可以包括鍵盤、照相機、掃描儀、麥克風、滑鼠、觸控板等。輸入可以 (例如) 對應於來自照護提供者的醫療記錄、由特定個體填寫的表格、來自照護提供者的處方等。另外或可替代地，可以從電子健康記錄中提取一些或全部個體資料。
在基線時間段期間偵測的、在基線時間段之前偵測但假定為靜態的、靜態的、或以所定義之方式變化的個體資料為基線特徵並且可以儲存在基線特徵資料存放區 115 中。基線特徵可以與特定個體的識別碼相關聯地儲存。
照護提供者系統 120 可以進一步鑑定當前為特定個體開具或正在向特定個體投予的治療之一種或多種規範。該一種或多種治療規範可以鑑定藥物、劑量、投予途徑及/或治療計劃。該一種或多種治療規範可以鑑定預治療劑、預治療之劑量或預治療之時序 (相對於第一治療劑量)。預治療劑可以包括並非 CD3 雙特異性抗體的藥劑。例如，預治療劑可以包括奧比妥珠單抗。
在其中在治療進程期間投予多種不同劑量的藥物 (例如，CD3 雙特異性抗體) 的情況下，治療計劃可以鑑定不同劑量可以在何種相對時間待投予。例如，一組治療規範可以規定 10 mg 格菲妥單抗係待於第一個治療日投予，且 16 mg 格菲妥單抗係待於第一個治療日後 27 天投予。在其中在治療進程期間投予多種不同藥物的情況下，治療計劃可以鑑定不同藥物在何種相對時間待投予。例如，一組治療規範可以規定 10 mg 格菲妥單抗係待於第一個治療日投予，且 10 mg 格菲妥單抗及 1000 mg 奧比妥珠單抗之組合係待於第一個治療日後 16 天及 35 天中之各者投予。一個或多個治療劑量可以與特定個體的識別碼相關聯地儲存在治療劑量資料存放區 135 中。在一些情況下，治療規範 (儲存在治療劑量資料存放區 135 中) 可以進一步鑑定開始治療 (或相對應之預治療) 的時間。 III.B.2 成像系統
成像系統 125 包括收集及/或評定醫療影像的一個或多個計算系統。醫療影像可以是 (例如) 電腦斷層掃描 (CT) 影像、X 射線、磁共振成像 (MRI) 掃描、正電子發射斷層掃描 (PET) 掃描或數位病理學影像。因此，醫療影像可以已使用 (例如) CT 機器、X 射線機器、MRI 機器、PET 機器或顯微鏡收集。在一些情況下，成像系統 125 包括收集醫療影像的機器或裝置。在一些情況下，使用遠端成像機器或裝置收集醫療影像並將其傳輸到成像系統 125 (例如，因應於成像系統 125 發送對影像的請求)。
醫療影像 (例如，CT 影像、X 射線、MRI 掃描或 PET 掃描) 可以已藉由對特定個體的一部分成像來收集，可以是在向特定個體投予造影劑之後進行。醫療影像可以是二維影像或三維影像。在一些情況下，收集多個二維影像。可以使用電腦視覺演算法 (例如，在成像系統 125 處執行) 或基於來自人類註釋者的註釋 (例如，由成像系統 125 偵測) 來處理醫療影像以鑑定一個或多個腫瘤註釋。各腫瘤註釋可以鑑定描繪腫瘤之一部分的醫療影像的部位。例如，成像系統 125 可以提供描繪醫療影像的界面，並且成像系統 125 可以接收註釋資料，該註釋資料指示醫療影像的哪些部分由註釋者 (經由輸入) 鑑定為由成像系統 125 顯示之影像中的腫瘤之邊界。成像系統 125 可以為每個經鑑定之腫瘤鑑定一個或多個空間度量。空間度量可以包括 (例如) 腫瘤的體積、腫瘤的面積、沿腫瘤最長軸的長度 (稱為最長直徑) 及/或腫瘤的縱橫比。
成像系統 125 可以進一步自動偵測 (例如，使用電腦視覺演算法) 器官的各項描述並將該描述分類，或者可以從鑑定每個所描繪之器官的邊界的注釋者接收輸入。成像系統 125 然後可以使用給定腫瘤的及器官的註釋來偵測腫瘤位於哪種類型的器官中。
成像系統 125 可以產生腫瘤表徵統計資料，諸如偵測到的腫瘤之總量、腫瘤的總體積 (跨偵測到的腫瘤求和)、腫瘤最長直徑的平均值、在其中偵測到至少一個腫瘤的器官類型之數目、腫瘤負荷及/或跨腫瘤的最長總體腫瘤直徑的乘積之和。
當在基線時間段期間收集醫療影像時，可以將腫瘤表徵統計資料表徵為基線特徵 (儲存在基線特徵資料存放區 115 中)。在一些情況下，基線特徵 (然後儲存在基線特徵資料存放區 115 中) 係基於數字的腫瘤表徵統計資料來定義。例如，可以將數字的腫瘤表徵統計資料與一個或多個閾值進行比較，以產生關於該統計資料是否超過單個閾值的二元標識。作為另一示例，可以將數字的腫瘤表徵統計資料與多個閾值進行比較，以鑑定一個或多個包括該統計資料的範圍，並且分類標識可以鑑定類別。
在一些情況下，醫療影像用於偵測淋巴結之尺寸。增大的淋巴結可指示淋巴瘤。因此，基線統計資料可以定義為估計的體積、估計的橫截面或估計的淋巴結之最長直徑。
可替代地，醫療影像 (例如，數位病理學影像) 可以已藉由以下收集：從特定個體 (例如，生檢、組織樣品及/或血液樣品) 收集樣品、固定該樣品、可能將該樣品切片或將液體樣品滴落在載玻片上，並對樣品切片染色。成像系統 125 然後可以對經染色之切片成像，或者遠端成像系統可已對經染色之切片成像並且成像系統 125 可以讀取該(等)影像。
成像系統 125 可以處理該(等)影像以偵測給定類型 (例如，特定細胞類型) 的任何生物目標的存在、位置及/或密度。例如，成像系統 125 可以偵測各腫瘤細胞及/或各免疫細胞的點位置 (或面積或體積)。成像系統 125 可以定義基線特徵 (並將基線特徵儲存在基線特徵資料存放區 115 中) 以指示任何腫瘤細胞存在與否、腫瘤細胞的密度、免疫細胞的密度等。 III.B.3 中所示。實驗室系統
實驗室系統 130 可以處理生物樣品以產生一個或多個實驗室結果。各實驗室結果可以鑑定一個或多個生物結構中之各者的存在、計數、濃度及/或類型。該生物樣品可以不同於用於收集醫療影像 (由成像系統 125 處理) 的任何樣品。該生物樣品可以包括 (例如) 血液樣品、尿液樣品、汗液樣品或組織樣品。
該生物結構 (由實驗室系統 130 測量) 可以包括細胞類型、細胞片段或蛋白質。例如，該生物結構可以包括白血球、單核球、血小板、血紅素、纖維蛋白原、C 反應蛋白 (CRP)、天冬胺酸胺基轉移酶 (AST) 及/或鹼性磷酸酶 (ALP)。高白血球計數、高單核球計數、低血小板計數可以與各種類型的癌症 (例如，淋巴瘤) 一致。低血紅素量可以與某些類型的癌症 (例如，非何杰金氏淋巴瘤) 或某些癌症的晚期 (例如，何杰金氏淋巴瘤的 III 期或 IV 期) 一致。高量的纖維蛋白原及/或 C 反應蛋白可以指示發炎。高量的 AST 及/或 ALP 可以指示癌症 (例如，非何杰金氏淋巴瘤) 已經擴散到肝臟。
當在基線時間段期間收集生物樣品時，實驗室結果可經表徵為基線特徵並儲存在基線特徵資料存放區 115 中。
實驗室系統 130 包括細胞激素偵測子系統 140，其監測生物樣品 (或不同生物樣品) 中一個或多個細胞激素中之各者的量 (例如，濃度)。實驗室系統 130 將各細胞激素量儲存在原始細胞激素量資料存放區 145 中，與個體識別碼、測量時間及/或細胞激素識別碼相關聯。例如，可以產生單個細胞激素量資料記錄以對應於個別測量時間及個別個體，並且可以包括在該測量時間從該個體收集的樣品中偵測到的各細胞激素之量。作為另一示例，可以產生單個細胞激素量資料記錄以對應於個別個體，並且可以包括在從該個體收集的任何樣品中偵測到的各細胞激素之量。單個細胞激素量資料記錄可以將細胞激素的各量與指示何時從個體收集用於測量細胞激素量之樣品的測量時間相關聯。各測量時間可以是絕對時間或相對於給定治療之時間段之起點的時間。
作為一個示例，細胞激素偵測子系統 140 可以偵測血液樣品中以下一種或多種細胞激素中之各者的量：IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、MIP1b、MCP1、IL-10、IFN-γ、TGF-β 及 TNF-α。 III.C. 示例性細胞激素釋放症候群預測系統
細胞激素釋放症候群預測系統 105 可以使用機器學習模型處理一種或多種基線特徵 (來自基線特徵資料存放區 115)、一個或多個治療劑量 (來自治療劑量資料存放區 135) 及一個或多個細胞激素量 (來自原始細胞激素量資料存放區 145)，以預測特定個體將會經歷細胞激素釋放症候群的風險。 III.C.1 中所示。細胞激素釋放症候群
細胞激素釋放症候群為一種不受控制的發炎性反應，其可在治療非何杰金氏淋巴瘤時經觸發，特別是在用治療性抗體、CAR-T 細胞療法或同種異體移植治療非何杰金氏淋巴瘤時。細胞激素釋放症候群可在輸注若干基於抗體之療法中的任一種後發生，該基於抗體之療法諸如格菲妥單抗、利妥昔單抗、奧比妥珠單抗、阿侖單抗、本妥昔單抗、達西珠單抗或納武利尤單抗。亦在投予非抗體類抗癌藥物例如奧沙利鉑及來那度胺後觀察到細胞激素釋放症候群。細胞激素釋放症候群是在投予 T 細胞接合免疫治療劑後最常見及最嚴重的不良效應之一。T 細胞接合免疫療法包括雙特異性抗體構建體及嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法，其等兩者皆已在包括彌漫性大 B 細胞淋巴瘤在內的若干種血液系統惡性腫瘤中顯示出治療功效。細胞激素釋放症候群可在治療後歷經數天或數週之進程發生，或在治療後不久作為立即發作之細胞激素釋放症候群發生。正常情況下，細胞激素傳訊會導致快速且強烈的免疫反應。該反應通常為平衡的並在惡性或受感染的細胞已被消除時消散。然而，在一些情況下，該正反饋循環 (其中經活化之細胞繼續釋放更多細胞激素並活化更多細胞釋放細胞激素) 失控，導致產生過高量之促發炎細胞激素的細胞激素症候群。
細胞激素釋放症候群通常呈現為發燒、缺氧、低血壓及毛細血管滲漏症候群的組合，伴有或不伴有器官表現。細胞激素釋放症候群係藉由受免疫療法影響的免疫細胞 (例如 T 細胞) 向血液中大量快速釋放細胞激素所引起。
細胞激素為由免疫系統之特定細胞分泌的一大類蛋白質、肽及醣蛋白。細胞激素為在細胞活化後瞬時產生的傳訊分子，以幫助介導及調節免疫、發炎及造血功能。此等分子充當調控個別細胞功能的調節劑。細胞激素可作為自分泌、旁分泌或內分泌反應改良劑局部地作用，且其等之作用係經由其等之標靶細胞的特定細胞表面受體發揮。如本文所用，自分泌或自分泌作用意指細胞激素藉由與分泌該細胞激素之相同細胞的膜上之受體結合來發揮其作用。旁分泌或旁分泌作用意指細胞激素與標靶細胞上的受體結合，該標靶細胞緊鄰產生該細胞激素的細胞。內分泌或內分泌作用意指細胞激素透過循環行進並作用於全身各處的標靶細胞。
細胞激素，例如，一種或多種選自由 IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、MIP1b、MCP1、IL-10、IFN-γ、TGF-β 及 TNF-α 所組成之群組的細胞激素之升高的量，通常與細胞激素釋放症候群相關聯。下表 5 列出與細胞激素釋放症候群相關聯的主要細胞激素及其等之效應 (Yildizahn and Kaynar, Journal of Oncological Sciences, 4(3): 134-141 (2018))。 [空格特意留空]
細胞因子 來源 標靶及效應
IFN-γ NK 細胞、Th1 細胞及 CTL 巨噬細胞活化、Th1 細胞分化、B 細胞同型切換增加 T 細胞的 MHC 表現及抗原加工
TNF-α 巨噬細胞、NK 細胞及 T 細胞 內皮細胞活化 (發炎)，嗜中性球及巨噬細胞的殺微生物活性， 肝臟中急性期蛋白的合成
IL1 β 巨噬細胞、DC、纖維母細胞、內皮細胞、肝細胞 內皮細胞活化 (發炎、凝血)、肝臟中急性期蛋白的合成
IL2 T 細胞 T 細胞及 NK 細胞的增生及分化 B 細胞增生及抗體合成
IL6 T 細胞、單核球、巨噬細胞、纖維母細胞及內皮細胞 增強產生抗體之 B 細胞的免疫反應增生 從肝臟中急性期蛋白的骨髓合成產生嗜中性球
IL10 Th2 細胞及巨噬細胞 抑制巨噬細胞及 DC 中 IL-12 的表現
IL12 巨噬細胞及 DC Th1 細胞分化 NK 細胞及 T 胞中的 IFN-γ 合成增加細胞毒性
IL8 巨噬細胞、上皮細胞、氣道肌細胞、單核球、T 淋巴球、嗜中性球、血管內皮細胞、真皮纖維母細胞、角質細胞、肝細胞 淋巴球及嗜中性球趨化性及吞噬作用的誘導 (遷移胞吐作用；釋放一些介質，諸如組胺)，呼吸爆發，內皮細胞、巨噬細胞、肥大細胞及角質細胞的化學引誘物促進內皮細胞中的血管生成反應，癌細胞的自分泌生長因子
Fractalkine 單核球、內皮細胞、巨噬細胞、DC、纖維母細胞 (藉由刺激細胞激素諸如 TNF-α、IN-γ 及 IL1-β) 膜結合形式；白血球粘附 可溶形式；單核球、NK 細胞及 T 淋巴球的化學引誘物 NK 細胞及 CTL 的重要受體及表面標記
表 5 III.C.1.a 中所示。機制
細胞激素釋放症候群通常係由於上靶效應所致，該上靶效應由雙特異性抗體或 CAR T 細胞受體與其抗原的結合及旁觀者免疫細胞及非免疫細胞諸如內皮細胞的後續活化所誘導。旁觀者細胞的活化導致一系列細胞激素的大量釋放。依據宿主、腫瘤及治療劑的許多特徵，T 細胞接合療法的投予可激起發炎性迴路，其壓倒反調節體內恆定機制並導致細胞激素症候群，從而可對個體造成有害效應。
在投予免疫療法後，T 細胞的活化或免疫細胞的溶解誘導干擾素 γ (IFN-γ) 或腫瘤壞死因子 α (TNF-α) 的釋放。TNF-α 引起與 IFN-γ 相似的流感樣症狀，伴有發燒、全身不適及疲勞，且亦為水樣腹瀉、血管滲漏、心肌病、肺損傷及急性期蛋白(例如 C 反應蛋白) 之合成的原因。IFN-γ 造成發燒、發冷、頭痛、頭暈及疲勞。分泌的 IFN-γ 誘導巨噬細胞、樹突細胞、其他免疫細胞及內皮細胞的活化。經活化之巨噬細胞產生過量的促發炎細胞激素，諸如 IL-6、TNF-α 及 IL-10。重要的是，巨噬細胞及內皮細胞產生大量介白素 6 (IL-6)，其活化 T 細胞及其他免疫細胞，從而導致細胞激素症候群。
介白素 6 (IL-6) 為一種具有抗炎及促炎特性的多效性細胞激素，由於其廣泛的免疫及造血活性以及其誘導急性期反應的能力，在宿主防禦中起核心作用。IL-6 似乎為細胞激素釋放症候群中之毒性的中心介質。IL-6 傳訊需要與經廣泛表現的細胞相關 gp130 (CD130) 及 IL-6 受體 (IL-6R) (CD126) 結合。IL-6R 在巨噬細胞、嗜中性球、肝細胞及一些 T 細胞上表現，並介導經典傳訊，其在 IL-6 量低時占主導地位。然而，當 IL-6 量升高時，可溶性 IL-6R 亦可開始反式傳訊，這發生在更廣泛的細胞陣列上。IL-6 的抗發炎特性可能經由經典傳訊所介導，而促發炎反應作為反式傳訊之結果而發生。在細胞激素釋放症候群的情況下，高量的 IL-6 可能開始促發炎 IL-6 介導之傳訊級聯反應。 III.C.2 中所示。預處理：產生細胞激素倍數變化
細胞激素釋放症候群預測系統 105 包括細胞激素調整器 150，該細胞激素調整器將細胞激素量與標準化時間點對齊並產生細胞激素倍數變化。例如，對於一個或多個個體中之各者，細胞激素調整器 150 可以檢索對該個體開始治療或預治療的時間 (例如，從治療劑量資料存放區 135)。該等多個個體可包括與待用於訓練機器學習模型的資料相關聯的一組個體，並且亦可包括特定個體。
對於該等多個個體中之各者，細胞激素調整器 150 可以使用開始治療或預治療的時間來定義基線時間段。例如，基線時間段可以定義為在開始治療或預治療的時間 (或在此開始之前的預定義之時間，諸如在治療開始前一天) 結束。在一些情況下，基線時間段將會具有預定義的持續時間，並且細胞激素調整器 150 可以基於基線時間段之持續時間及結束時間來鑑定基線時間段的開始。在一些情況下，基線時間段係僅基於該結束時間來定義，使得該結束時間之前的全部時間皆在基線時間段內。
對於該等多個個體中之各者，細胞激素調整器 150 可以檢索 (例如，從原始細胞激素量資料存放區 145) 與各細胞激素量相關聯之測量時間，該各細胞激素量與個體之識別碼相關聯儲存 (例如，從原始細胞激素量資料存放區 145)。細胞激素調整器 150 可以使用基線時間段及與細胞激素量相關聯的測量時間來偵測哪些細胞激素量與基線時間段內之測量時間相關聯。細胞激素調整器 150 可以將與基線時間段內之測量時間相關的各細胞激素量表徵為基線細胞激素量 155。
對於該組個體中之各者 (與用於訓練的資料相關聯) 及特定個體的潛力，細胞激素調節器 150 可以進一步檢索 (例如，從治療劑量資料存放區 135) 治療或治療週期終結的時間。在一些情況下，治療的持續時間或治療週期的持續時間為已知的 (例如，具有給定程度的信賴度及給定程度的精確度) 或已經估計，使得可以估計治療或治療週期已經終結或即將終結的時間。
對於該組個體中之各者或可能地對於特定個體，細胞激素調整器 150 可以定義接受治療期間時間段起始於 (例如) 治療起始的時間或週期起始的時間 (例如，如在從治療劑量資料存放區 135 檢索的資料中所鑑定)。應當理解，接受治療期間時間段的起始可以不同於基線時間段的結束。在一些情況下，治療規範鑑定治療投予結束或治療週期投予結束的時間，並且細胞激素調整器 150 可以定義接受治療期間時間段的結束以在該時間終結。在一些情況下，治療的持續時間或治療週期的持續時間為已知的 (例如，具有給定程度的信賴度及給定程度的精確度)，並且細胞激素調整器可以基於接受治療期間時間段的持續時間及起始時間來定義接受治療期間時間段的結束。
細胞激素調整器 150 可使用接受治療期間時間段及與細胞激素量相關聯的測量時間來偵測哪些細胞激素量與接受治療期間時間段內之測量時間相關聯。細胞激素調整器 150 可將與接受治療期間時間段內之測量時間相關的各細胞激素量表徵為接受治療期間細胞激素量 160。對於該組個體中之各者，細胞激素調整器 150 可以進一步將與接受治療期間時間段之後的測量時間相關聯的各細胞激素量表徵為治療後細胞激素量。
細胞激素調整器 150 可以使用一個或多個基線細胞激素量 155 及一個或多個接受治療期間細胞激素量 160 來產生至少一個細胞激素倍數變化 170。細胞激素倍數變化 170 可以藉由從另一個項中減去基線量項來確定。對於給定個體，基線量項可以定義為或定義為基於至少一種基線細胞激素量 155，並且另一個項可以定義為或定義為基於至少一種接受治療期間細胞激素量 160 或至少一種其他基線細胞激素量 155。
參考細胞激素量可以定義為與在基線時間段之特定部分內的測量時間相關聯的細胞激素量。例如，參考細胞激素量可包括在預治療前的 6 至 8 天之間測量的基線細胞激素量 155。在一些情況下，對於針對給定個體測量的各細胞激素量，細胞激素倍數變化 170 係基於參考細胞激素量及原始細胞激素量定義。
對於基線等級項及其他項中之各項，該項可以使用對數函數來確定。但是，未定義零之對數。因此，可以計算相應細胞激素量與預定義正值之和的對數，而非計算相應細胞激素量的對數。例如，預定義值可以是比例、1、2 等。 III.C.3 中所示。機器學習模型訓練
細胞激素釋放症候群預測系統 105 包括模型訓練子系統 175，其訓練一個或多個機器學習模型以基於一個或多個基線特徵 115 及治療劑量 135 來預測細胞激素釋放症候群風險 180。模型訓練子系統亦可以或可替代地基於細胞激素倍數變化 170 來預測細胞激素釋放症候群風險 180。細胞激素釋放症候群預測系統 105 可以進一步使用一個或多個基線細胞激素量 155 來預測細胞激素釋放症候群風險 180。機器學習模型可以包括 (例如) 隨機森林模型、迴歸模型 (例如，線性邏輯迴歸模型)、決策樹模型及/或類神經網路。
模型訓練子系統 175 用來訓練預測模型的訓練資料可與一組個體相關聯，並且可包括治療劑量及關於各個體是否 (以及何時) 經歷細胞激素釋放症候群以及 (如果經歷) 該事件之等級的指示。用於確定細胞激素釋放症候群之等級的標準可包括如第 III.A.1.a. 節中所鑑定者。
模型訓練子系統 175 可從細胞激素釋放症候群 (CRS) 報告資料存放區 182 獲得細胞激素釋放症候群資訊。CRS 報告資料存放區 182 可包括多個 CRS 報告記錄，各記錄鑑定個體以及，對於各 CRS 事件，細胞激素釋放症候群的等級及細胞激素釋放症候群的時間。各 CRS 報告記錄可以基於從與個體相關聯的照護提供者系統 120 接收的資料或輸入來產生 (例如，藉由對應於照護提供者系統 120 的照護提供者向個體投予治療、診斷細胞激素釋放症候群、及/或治療細胞激素釋放症候群)。因此，模型訓練子系統 175 可以查詢 CRS 報告資料存放區 182 以確定對於該組個體中之各者是否觀察到細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級)。 III.C.3.a 中所示。訓練決策樹模型以將基線參數、劑量及細胞激素量輸入轉化為預測的細胞激素釋放症候群風險
在一些情況下，模型訓練子系統 175 可以為該組個體中之各者定義訓練資料元件以包括關於是否觀察到細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級) 的指示、基線參數、治療劑量及一個或多個細胞激素倍數變化 170 (例如，對應於接受治療期間時間段)。訓練資料可以由對應於該組個體的訓練資料元件構成。關於是否觀察到細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級) 的指示可以定義為訓練資料元件的標籤。
在一些情況下，模型訓練子系統 175 可以訓練模型以學習一組模型參數，該等參數促進將基線參數 (作為單個基線特徵 115 或作為基線細胞激素釋放症候群風險分數 184) 轉化為細胞激素釋放症候群風險 180。在一些情況下，模型訓練子系統可以訓練模型以學習一組模型參數，該等參數促進將基線參數、治療劑量 135 及/或細胞激素倍數變化 170 轉化為細胞激素釋放症候群風險 180。學習模型可包括 (例如) 決策樹模型 183，並且模型參數可包括一組決策樹閾值。
預測模型的決策樹閾值可包括劑量閾值、基線細胞激素釋放症候群風險分數 (CRSRS) 閾值及一個或多個細胞激素量閾值。因此，決策樹模型 183 可以確定治療劑量是否超過劑量閾值、基線細胞激素釋放症候群風險分數是否超過 CRSRS 閾值、及/或細胞激素倍數變化 170 是否超過一個或多個細胞激素量閾值中之各者。例如，與當劑量不超過劑量閾值時相比，當劑量超過劑量閾值時可以使用不同的 (例如，較低的) 細胞激素量閾值。在一些情況下，各訓練資料元件包括多個細胞激素倍數變化 170。決策樹模型 183 可以經組態為鑑定對應於接受治療期間時間段的各「接受治療期間」細胞激素倍數變化 170 以及使用最大接受治療期間細胞激素倍數變化進行閾值比較。 III.C.3.b 中所示。訓練特徵選擇模型及 / 或風險分數產生模型以將基線特徵輸入轉化為風險分數
在一些情況下，可以使用 (例如，與治療劑量及細胞激素倍數變化 170 合用) 一組基線特徵中之至少一些 (例如，從基線特徵資料存放區 115 檢索) 來預測細胞激素釋放症候群風險 180。例如，風險分數產生模型 184 可以將該組基線特徵中之至少一些轉化為細胞激素釋放症候群風險分數，然後細胞激素釋放症候群風險分數該可以用作決策樹模型 183 的單個預測因子來預測細胞激素症候群風險 180。
模型訓練子系統 175 可以進行特徵選擇以鑑定風險分數產生模型 184 將會使用哪些基線特徵來預測細胞激素釋放症候群風險 180。在一些情況下，藉由使用特徵選擇模型 185 來選擇特徵，該特徵選擇模型可以經組態為針對各基線特徵進行單變量分析。單變量分析可以輸出顯著性值，該顯著性值可以指示在該特徵與是否發生細胞激素釋放症候群 (例如，該細胞激素釋放症候群為至少一閾值等級的，諸如至少 1 級嚴重性的事件或至少 2 級嚴重性的事件) 的指示之間是否存在顯著關係。基線特徵的初始子集可以定義為彼等 p 值低於預定義閾值者的基線特徵 (例如，低於 0.1 或低於 0.3)。該子集可以藉由應用多變量技術，諸如浮動前向/後向多元迴歸或隨機森林分析由 185 進一步細化。
在一些情況下，特徵選擇模型 185 可以進行 k 倍數 (k-fold) 交叉驗證。交叉驗證可以多次進行，其中各交叉驗證性能係與基線特徵的子集相關聯。對於各交叉驗證性能及各倍數，訓練資料可以分為訓練部分及用於評定模型之性能的測試部分。對於一組個體中之各者，用於特徵選擇的訓練資料可包括該組基線統計資料及關於是否觀察到細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級) 的指示。
分層因素可以定義為包括疾病組織學及治療劑量。因此，用於特徵選擇的訓練及測試資料集可以定義為在訓練資料集中包含與測試資料集中大致相同的疾病組織學分佈，以及在訓練資料集中包含與在測試資料集中大致相同的治療劑量分佈。訓練資料集可用於訓練特徵選擇模型，而測試資料集可用於確定性能度量。可以基於跨相對應倍數的性能度量為各基線特徵子集產生性能統計。縮減的特徵集可以定義為與最高性能及穩定性統計資料相關聯的子集。
然後，模型訓練子系統 175 可以訓練風險分數產生模型 184 以學習一組模型參數 (例如，一組權重)，從而將縮減的特徵集的值轉化為細胞激素釋放症候群風險分數。風險分數產生模型 184 可包括迴歸模型或基線參數值的加權和。在一些情況下，學習一組模型參數可包括學習在縮減的特徵集 (例如，該組基線特徵的相對應子集) 中表示的各基線特徵之參數值。例如，該等參數可包括在該縮減特徵集中表示的各基線特徵之權重。
藉由 (例如) 將一個或多個函數擬合到訓練資料，可學習模型參數。例如，模型訓練子系統可以學習在縮減的特徵集中表示的各基線特徵之權重，其中權重可以經鑑定為彼等將訓練資料中的分類準確度及穩定性最大化者。各權重可以主要衍生自劑量經調整之邏輯迴歸模型中的 log(細胞激素釋放症候群勝算比)，該模型在所涉及的參數值及藥物劑量 (曝露量) 方面模擬細胞激素釋放症候群勝算比。當在隨機森林及浮動特徵選擇實驗中，權重可以進一步藉由包含關於變量穩定性的資訊來調諧。
另外或可替代地，模型訓練子系統 175 可以藉由迭代地使用機器學習模型及損失函數，藉由使用損失函數來學習風險分數產生模型 184 的參數。例如，機器學習模型可以使用該縮減的特徵集的參數值產生一個或多個預測輸出 (例如，預測是否發生細胞激素釋放症候群)，將預測輸出與訓練資料中的標籤進行比較，基於該比較且基於損失函數來計算損失，並基於該損失來調整風險分數產生模型 184 的參數。該過程可以跨多個訓練週期重複。在損失或損失的移動平均值降至低於預定義的損失閾值後及/或在訓練週期之數目越過預定義的訓練週期閾值之後，模型訓練子系統 175 可以固定該組參數。
模型訓練子系統 175 可以經組態為訓練風險分數產生模型 184，調諧風險分數產生模型 184 的訓練版本，或組態後處理演算法以不僅將選定的模型參數子集亦將一種或多種治療規範 (例如，治療劑量) 轉化為預測的給定個體經歷細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級) 之風險。例如，風險分數產生模型 184 的參數可以藉由將包括基線特徵子集之值的輸入資料饋入風險分數產生模型 184 中來學習，確定該模型所輸出的細胞激素釋放症候群風險分數是否及/或以何種程度準確地預測是否觀察到細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級)，並基於該細胞激素釋放症候群風險分數輸出是否準確及/或準確程度來計算損失。可以使用該組參數而不考慮向個體投予之治療劑量，或者可以針對多個治療劑量中之各者學習不同的一組參數。作為另一示例，風險分數產生模型 184 可以首先經訓練以學習一組參數，用於基於基線特徵來預測細胞激素釋放症候群風險分數。然後，風險分數產生模型 184 可以使用該組參數、基線特徵及治療劑量來確定給定個體的細胞激素釋放症候群風險。 III.C.3.c 中所示。訓練決策樹模型以將風險分數及細胞激素量輸入轉化為預測的細胞激素釋放症候群風險
在一些情況下，決策樹模型 183 經組態為接收一個或多個細胞激素量及風險分數作為輸入。風險分數可以是細胞激素釋放症候群風險分數 (使用 180 中的基線特徵確定)。決策樹模型 183 可以進一步接收治療劑量作為另外輸入變量。
模型訓練子系統 175 可訓練決策樹模型 183 以學習一組閾值，該組閾值可包括風險分數閾值及一個或多個細胞激素量閾值。因此，決策樹模型 183 可以確定風險分數 180 是否超過風險分數閾值及/或細胞激素倍數變化 170 是否超過一個或多個細胞激素量閾值中之各者。在一些情況下 (例如，當決策樹模型 183 接收細胞激素釋放症候群風險分數 180 作為輸入時，該組閾值可以進一步包括劑量閾值，並且決策樹模型 183 可以確定劑量是否超過劑量閾值。
該一個或多個細胞激素量閾值可包括多個閾值。例如，當細胞激素釋放症候群風險分數超過風險分數閾值時 (當與風險分數不超過風險分數閾值時相比) 及/或當劑量超過劑量閾值時 (當與劑量不超過劑量閾值時相比)，可以使用不同的 (例如，較低) 細胞激素量閾值。在一些情況下，各訓練資料元件包括多個細胞激素倍數變化 170。決策樹模型 183 可以經組態為鑑定對應於接受治療期間時間段的各「接受治療期間」細胞激素倍數變化 170 以及使用最大接受治療期間細胞激素倍數變化進行閾值比較。 III.C.4 中所示。預測細胞激素釋放症候群風險
細胞激素釋放症候群預測系統 105 包括 CRS 風險偵測器 190，其使用一個或多個經訓練之機器學習模型將對應於特定個體的特定於個體之輸入資料集轉化為特定的細胞激素釋放症候群風險 180。該特定於個體之資料集可包括一種或多種基線特徵 (例如，表徵腫瘤負荷、腫瘤擴散、周邊血液中惡性細胞的存在或數量、骨髓內惡性細胞的存在或數量、人口統計學屬性、年齡、基線 LDH 量、基線 WBC 量及/或合併症)。該特定於個體之資料集可進一步包括與特定個體相關聯的一個或多個細胞激素倍數變化 170 及與特定個體相關聯的治療劑量 (例如，指示已向個體投予的治療之劑量、已為個體開具的治療之劑量、或正在考慮用於個體的治療之劑量)。因此，例如，特定於個體的資料集可包括：(1) 一種或多種基線特徵；(2) 一種或多種基線特徵及治療劑量；或 (3) 一種或多種基線特徵、治療劑量及一個或多個細胞激素倍數變化 170。
CRS 風險偵測器 190 可以將與特定個體相關聯的一個或多個細胞激素倍數變化 170 及一種或多種其他特定於個體之值組合到決策樹模型 183，以產生特定個體的細胞激素釋放症候群風險 180 (表示預測的個體在接受治療劑量後經歷細胞激素釋放症候群之風險)。該一個或多個其他特定於個體之值可包括與特定個體相關聯的治療及/或風險分數。預測的風險可以 (例如) 包括分類值 (例如，表示非常低風險、低風險、中等風險、高風險或非常高風險) 或二元值 (例如，表示高風險或不是高風險)。
CRS 風險偵測器 190 可以訪問住院患者監測條件 193 並使用針對特定個體產生的細胞激素釋放症候群風險 180 來評估該條件。當細胞激素釋放症候群風險為特定值 (例如，高風險) 或高於特定閾值 (例如，中度或更高風險) 時，住院患者監測條件 193 可以經組態為滿足。
CRS 風險偵測器 190 可以基於該條件評估來選擇或可以產生輸出，該輸出由細胞激素釋放症候群預測系統 105 提供給用戶裝置 110。例如，當滿足住院患者監測條件 193 時，可以選擇「考慮住院患者監測」或「建議住院患者監測」的輸出，並且當滿足住院患者監測條件時，可以選擇「考慮門診患者監測」或「建議門診患者監測」的輸出。該輸出可進一步包括與特定個體相關聯的 (例如) 一個或多個細胞激素倍數變化 (例如，用於產生細胞激素釋放症候群風險 180)、一個或多個數字的風險分數、一個或多個原始細胞激素量、一種或多種基線特徵及/或劑量。
用戶裝置 110 可以將輸出呈現給用戶。用戶 (或另一實體) 可以決定是否接受該建議，然後可以據此促進住院或門診患者監測。 III.D. 示例性住院或門診患者監測
如果將特定個體作為門診患者進行監測，則可以 (例如，由照護提供者) 推薦特定個體監測第 III.D.1. 節中鑑定之任一種、多種或全部症狀，並且如果該等症狀中之任一者發生，警示照護提供者或前往醫療機構。
如果將特定個體作為住院患者進行監測，則照護提供者 (例如，醫師及/或護士) 可以監測第 III.D.1. 節中鑑定之任一種、多種或全部症狀，並且亦可要求特定個體監測任何此類症狀。進一步地，如果將特定個體作為住院患者進行監測，則可以定期進行一種或多種實驗室測試 (例如，偵測細胞激素量) 以促進快速偵測任何細胞激素釋放症候群。 III.D.1 中所示。症狀
細胞激素釋放症候群之症狀範圍從輕微的流感樣症狀到嚴重的危及生命之症狀。細胞激素釋放症候群之輕微症狀包括發燒、疲勞、頭痛、皮疹、關節痛及肌痛。更嚴重的病例以低血壓以及高燒為特徵，並且可進展為不受控制的全身性發炎性反應，伴有需要升壓藥的循環休克、血管滲漏、播散性血管內凝血及多器官系統衰竭。呼吸症狀在患有細胞激素釋放症候群之個體中常見。輕度病例可以顯示咳嗽及呼吸速迫，但可進展為急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)，伴有呼吸困難、低血氧症及胸部 X 光雙側陰影。
症狀發作的時序及細胞激素釋放症候群的嚴重程度取決於免疫治療劑及免疫細胞活化的程度。在利妥昔單抗治療 CD20+ 惡性腫瘤後的細胞激素釋放症候群通常在數分鐘至數小時內發生，且具有 ＞ 50 × 109/L 循環淋巴球之個體的細胞激素釋放症候群症狀的發生率增加 (Winkler et al. Blood, 94(7): 2217-2224 (1999))。相比之下，症狀發作通常發生在 T 細胞輸注後數天 (對於 CAR T 細胞療法) 到數週 (對於細胞毒性 T 細胞 (CTL) 療法)，與最大的活體內 T 細胞擴增相吻合 (Lee et al. Blood, 124(2): 188-195 (2014))。
與細胞激素釋放症候群相關聯的症狀及嚴重程度差異很大，並且此等個體的並發病症可使管理變得複雜。發燒為細胞激素釋放症候群之指標，且細胞激素釋放症候群的很多特徵與感染相似。由於個體經歷超過 40.0℃ 的溫度並不少見，因此在全部呈現為具有細胞激素釋放症候群症狀的個體中，感染被視為一種替代性解釋。
細胞激素釋放症候群的可能危及生命的合併症包括心功能障礙、成人呼吸窘迫症候群、神經毒性、腎及/或肝衰竭以及播散性血管內凝血。特別值得關注的是細胞激素釋放症候群情境中的急性心臟毒性，其類似於與敗血症及應激性心肌病變相關聯的心肌病變。在細胞激素釋放症候群的背景下發生的神經性症狀為多種多樣的。神經性症狀可以與細胞激素釋放症候群的其他症狀一起發生，或者可以在細胞激素釋放症候群的其他症狀消退時發生。
細胞激素釋放症候群亦可與巨噬細胞活化症候群/噬血細胞性淋巴組織細胞增生症 (HLH) 的發現相關聯，並且該症候群的生理學可以具有一些重疊。在發展出 HLH/MAS 樣症候群的患有細胞激素釋放症候群之個體中，另外的細胞激素諸如 IL-18、IL-8、IP-10、MCP1、MIG 及 MIP1β 亦升高。已有報導，此等細胞激素在經典 HLH 及 MAS 中亦升高。一些個體可以具有使他們易發展出 HLH/MAS 的遺傳變異。此外，在細胞激素釋放症候群的情境中，IL-6 亦可藉由誘導 T 及 NK 細胞中的功能障礙性細胞毒活性來促使 HLH/MAS 的發展，該功能障礙性細胞毒活性為 HLH 及 MAS 的指標。
腫瘤溶解症候群亦可與細胞激素釋放症候群同時發生，因為大量免疫細胞活化及擴增與抗腫瘤功效相關。 III.D.2 中所示。診斷
如果將特定個體作為住院患者進行監測，則照護提供者可以確定是否將該特定個體診斷為患有細胞激素釋放症候群 (例如，在觀察到一種或多種症狀之後)。類似地，如果將特定個體作為門診患者進行監測但後續到達醫療機構 (例如，在觀察到一種或多種細胞激素釋放症候群症狀之後)，則照護提供者可以確定特定個體是否患有細胞激素釋放症候群。
細胞激素釋放症候群係在特定個體的潛在醫療狀況的背景下診斷。該潛在的問題可已經為人所知，或者可需要其自身之診斷。在非何杰金氏淋巴瘤之治療的背景下，可影響治療選擇的因素常常包括特定個體的非何杰金氏淋巴瘤亞型、已向個體投予之治療的週期及類型。病史及體格檢查提供診斷起點。
照護提供者可檢查個體的可以指示發生細胞激素釋放症候群之徵象，因為細胞激素釋放症候群可影響身體的很多不同系統。如上所示，異常低的血壓、發燒及缺氧可以指示細胞激素釋放症候群。
可以進行實驗室測試以鑑定異常。升高的一種或多種細胞激素之量，減少的免疫細胞數目；腎或肝損傷標記升高；發炎性標記，如 C 反應蛋白升高；凝血之標記異常；及升高的鐵蛋白全部與細胞激素釋放症候群的發生一致。
可以進行醫療成像。例如，胸部 X 光或 CT 掃描可以鑑定細胞激素釋放症候群的肺部侵犯。
基於身體檢查、實驗室測試、醫療成像等的結果，照護提供者可以確定個體是否患有細胞激素釋放症候群，並且如果是，則將細胞激素釋放症候群的等級分配給個體。細胞激素釋放症候群的分級或分期指導治療選項。在確定發生細胞激素釋放症候群之前，照護提供者可以排除可以與身體檢查、實驗室測試、醫療成像等結果一致的其他可能醫療狀況。例如，照護提供者可以在特定個體罹患以下任一者時排除該特定個體：感染、嗜中性球減少性敗血症、腫瘤溶解症候群或腎上腺功能不全，因為在此等狀況且沒有細胞激素釋放症候群的明確證據下投予的抗細胞激素治療可以是有害的。
美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 (CTCAE v4.0) 包含以下分級系統，其專為與抗體治療相關聯的細胞激素釋放症候群而設計。表 6 示出各等級之細胞激素釋放症候群的特徵症狀及治療建議。 [空格特意留空]
症狀 治療  
1 級 輕度全身症狀，諸如發燒、噁心、疲勞、頭痛、肌痛、不適 不需要中斷療法 對症治療 ± 並行細菌感染的經驗性治療
2 級 症狀需要適度干預 ●          缺氧，需氧量少於 40% ●          對流體或低劑量升壓藥有反應的低血壓 ●          2 級器官毒性 需要中斷療法，對於對症治療快速反應 根據合併症或年齡可選擇免疫抑制治療
3 級 症狀需要積極干預 ●          缺氧，需氧量超過 40% ●          對低劑量血管升壓藥無反應的低血壓 (需要高劑量或多種升壓藥) ●          3 級器官毒性 - 諸如凝血病變、腎功能障礙、心功能障礙 - 或 4 級轉胺酶升高 儘管進行對症治療及中斷療法，但症狀持續時間延長。 需要對用免疫抑制治療 (托珠單抗 (tocilizumab)± 皮質類固醇) 進行的 ICU 積極干預進行監測。
4 級 危及生命的症狀及中毒狀況 ●          4 級器官毒性 (不包括轉胺酶升高) 需要呼吸器支持及升壓藥 用免疫抑制治療進行快速干預 (托珠單抗 ± 皮質類固醇)
5 級 死亡   
表 6 III.D.3 中所示。細胞激素釋放症候群之治療
如果偵測到特定個體正在經歷細胞激素釋放症候群，則照護提供者可以投予或提供本節中鑑定的治療。細胞激素釋放症候群的管理可以遵循適應於等級及風險的監測策略及療法 (Shimabukuro-Vornhagen et al. J. Immunother. Cancer 6: 56 (2018))。
低等級的細胞激素釋放症候群可以用抗組胺藥、解熱藥、鎮痛藥及補液對症治療。可以常常進行另外的診斷測試以排除鑑別診斷。如果不能肯定地排除感染，可以考慮經驗性抗生素療法。此外，如果特定個體呈現為具有細胞激素釋放症候群的早期徵象，可以增加主動監測個體 (經由住院患者監測) 進一步惡化之徵象的頻率。
嚴重的細胞激素釋放症候群表示一種危及生命的情境，需要及時且積極的治療。因此，如果特定個體經歷嚴重的細胞激素釋放症候群，可以及時地投予針對該細胞激素釋放症候群的治療。細胞激素釋放症候群治療可以包括抗細胞激素療法，例如，托珠單抗，與或不與皮質類固醇合用 (例如，針對 3 級或更高等級的細胞激素釋放症候群或針對高風險個體中的 2 級細胞激素釋放症候群)。在一些情況下，依據免疫療法的類型，皮質類固醇 (不與抗細胞激素療法合用) 可以在 1 級時而不是等到個體具有 2 級或更高等級的細胞激素釋放症候群時投予，以降低免疫療法相關的細胞激素釋放症候群及神經性事件的發生率。參見例如，Liu et al. Blood Cancer J. 10(2): 15 (2020)。作為另一示例，博納吐單抗 (blinatumomab) (一種用於治療急性淋巴母細胞性白血病的免疫治療劑) 可以因應於偵測到嚴重的細胞激素釋放症候群而向特定個體投予。
由於患有細胞激素釋放症候群的個體在免疫療法 (例如，CAR T 細胞療法或雙特異性 T 細胞接合療法) 後的血清中之 IL-6 升高，因此如果特定個體被診斷為患有嚴重的細胞激素釋放症候群，可以向該特定個體投予托珠單抗 (一種抗 IL-6 療法)。IL-6 可以是一個合適的標靶，因為 IL-6 對 T 細胞功能並不重要，但如上所述，它驅動細胞激素釋放症候群的許多症狀。藉由與細胞膜上以及可溶性 IL-6 受體結合，托珠單抗可以干擾經典及反式傳訊路徑。研究證實，投予針對 IL-6 (西妥昔單抗 (siltuximab)) 及其受體 (托珠單抗) 的單株抗體導致細胞激素釋放症候群症狀的快速消退 (Shimabukuro-Vornhagen (2018))。在一項早期臨床試驗中，托珠單抗在患有嚴重或危及生命的細胞激素釋放症候群的個體中表現出 69% 的反應率。因此，托珠單抗經常用於接受 CAR T 細胞之個體的嚴重細胞激素釋放症候群的初始治療。
2017 年 8 月，FDA 批准托珠單抗用於治療 2 歲或以上之個體的細胞激素釋放症候群。托珠單抗用於細胞激素釋放症候群的獲批劑量對於體重低於 30 kg 的個體為 12 mg/kg，而對於體重為 30kg 或以上的個體為 8mg/kg。在對托珠單抗有反應的個體中，發燒及低血壓通常在幾小時內得到緩解。然而，在一些個體中，繼續支持治療數天可以是必要的。儘管托珠單抗的半衰期很長 (11 至 14 天)，但如果在 48 小時內沒有實現足夠的臨床改善，常用的方法為重複給藥，與或不與皮質類固醇合用。如果個體仍然沒有改善而具有持續的高 IL-6 量，則可以考慮使用高劑量的托珠單抗。發展出 3 級或 4 級細胞激素釋放症候群的個體通常幾乎立即經投予治療 (例如，托珠單抗，與或不與皮質類固醇合用)。需要注意的是，在投予托珠單抗後，C 反應蛋白不能再用作細胞激素釋放症候群嚴重程度的標識，因為 IL-6 傳訊的阻斷導致 C 反應蛋白迅速減少。
對於細胞激素釋放症候群的治療，還有其他幾種靶向 IL-6 的單株抗體處於後期臨床開發階段。西妥昔單抗為一種嵌合 IGκ 單株抗體，結合人類 IL-6 並阻止其與細胞膜上及可溶形式的 IL-6 受體交互作用。克拉扎珠單抗 (Clazakizumab) 為另一種靶向 IL-6 的單株抗體。
如果個體正在經歷嚴重的細胞激素釋放症候群及並發神經毒性，則直接靶向 IL-6 從而將其從循環中消除的單株抗體可用於治療特定個體，因為托珠單抗不能越過血腦屏障並因此無法抑制 CNS 中的 IL-6 傳訊。當 HLHI/MAS 發展為細胞激素釋放症候群的一部分時，可以使用皮質類固醇治療特定個體。如果在接受 T 細胞接合免疫療法的個體中使用皮質類固醇，治療持續時間可以保持盡可能短，以將對免疫療法有效性的任何可能有害影響最小化。
在托珠單抗及醣皮質類固醇皆無效的情況下，可以使用 TNF-α 傳訊的阻斷。然而，有一些嚴重的細胞激素釋放症候群病例對托珠單抗、依那西普 (etanercept) (抗 TNF 抗體) 及醣皮質類固醇無反應。在彼等情況下，可以投予或提供其他免疫抑制劑，諸如 IL-6 單株抗體西妥昔單抗、T 細胞耗竭抗體療法諸如阿侖單抗及 ATG、基於 IL-1R 的抑制劑 (阿那白滯素 (anakinra)) 或環磷醯胺。
其他針對細胞激素釋放症候群的實驗性療法包括依魯替尼。又，細胞激素吸附可以在治療細胞激素釋放症候群中為有效。與其他治療方法相比，體外細胞激素吸附的一個優勢為它不會選擇性地阻斷特定受體或傳訊級聯反應。相反，該方法降低特別升高的各種發炎性介質的濃度，例如具有促發炎及抗發炎功能的細胞激素，諸如 IL-6、TNF-α 及干擾素。在此等方法中，從個體的循環中抽取血液，並在血液返回循環之前從血液中去除細胞激素。 III.E. 示例性替代實施例
應當理解，關於網路 100，以上描述或圖 1 中描繪之實施例的各種替代性實施例係經預期。例如，代替使用細胞激素釋放症候群風險 180 來評估住院患者監測條件或除此之外，CRS 風險偵測器 190 使用細胞激素釋放症候群風險 180 將特定個體分配到臨床研究中的群組。群組分配可以基於優化或優先定義群組分配的演算法或技術，使得群組之間在細胞激素釋放症候群風險方面存在高度重疊。因此，可以基於與至少一個其他個體相關聯的群組分配及細胞激素釋放症候群風險 180 來產生群組分配。來自細胞激素釋放症候群預測系統 105 的輸出可以鑑定該群組分配。
作為另一示例，代替使用細胞激素釋放症候群風險 180 來評估住院患者監測條件 193 或除此之外，CRS 風險偵測器 190 使用細胞激素釋放症候群風險 180 來確定是否滿足臨床研究的特定合格標準。特定合格標準可要求個體具有特定細胞激素釋放症候群風險或具有至少為臨床研究中登記之閾值的細胞激素釋放症候群風險。因此，可以使用特定個體的細胞激素釋放症候群風險 180 來評估該標準，以確定特定於標準的結果。如果不滿足該標準，則輸出可以指示特定個體對於臨床研究不適格。如果滿足該標準，則可以確定是否滿足各剩餘標準，並且輸出可以指示個體對於該研究是否適格。
作為又一示例，代替使用細胞激素釋放症候群風險 180 來評估住院患者監測條件 193 或除此之外，CRS 風險偵測器 190 使用細胞激素釋放症候群風險 180 來確定是否建議、提供及/或投予一種或多種藥劑以降低發生細胞激素釋放症候群的可能性。該一種或多種藥劑可包括 (例如) 類固醇藥劑 (例如，皮質類固醇或甲基培尼類固醇) 或細胞激素導向的治療 (IL-6 受體抑制劑，諸如托珠單抗)。 IV. 針對預測細胞激素釋放症候群風險對個體進行分層的示例性過程 IV.A. 用於預測細胞激素釋放症候群之風險的示例性過程
圖 2A 說明一種過程之流程圖 200a，該過程用於預測個體將經歷細胞激素釋放症候群之風險。過程 200a 開始於方框 205，其中細胞激素調整器 150 偵測基線細胞激素量 155。偵測基線細胞激素量 155 可包括處理與個體相關聯的一個或多個細胞激素量資料記錄 (例如，來自原始細胞激素量資料存放區 145) 或與個體相關聯的輸入，以提取與基線時間段內之時間戳相關聯的細胞激素量。
在方框 210，細胞激素調整器 150 偵測接受治療期間細胞激素量 160。偵測接受治療期間細胞激素量 160 可包括處理與個體相關聯的一個或多個細胞激素量資料記錄 (例如，來自原始細胞激素量資料存放區 145) 或與個體相關聯的輸入，以提取與接受治療期間時間段內之時間戳相關聯的細胞激素量。
在方框 215，細胞激素調整器 150 基於基線細胞激素量及接受治療期間細胞激素量來確定細胞激素倍數變化 170。例如，細胞激素倍數變化 170 可以定義為接受治療期間細胞激素量減去基線細胞激素量。作為另一示例，細胞激素倍數變化 170 可以定義為接受治療期間細胞激素量加常數的對數減去基線細胞激素量加常數的對數。
在方框 220，CRS 風險偵測器 190 偵測一種或多種基線特徵。偵測基線特徵可包括處理與個體相關聯的一種或多種基線特徵資料記錄 (例如，來自基線特徵資料存放區 115) 或與該個體相關聯的輸入以提取基線特徵。在一些情況下，偵測與一個或多個資料記錄及/或一個或多個輸入相關聯的一個或多個時間戳，並且方框 220 包括確定該一個或多個時間戳中的哪一個在基線時間段內，然後從一個或多個相對應的資料記錄及/或輸入中提取資訊。
在方框 225，CRS 風險偵測器 190 鑑定，治療的至少一部分之劑量經鑑定。可以藉由 (例如) 用個體的識別碼查詢治療劑量資料存放區 135 或藉由偵測從用戶裝置 110 接收的輸入中的劑量來鑑定劑量。劑量可以包括活性成分或治療的劑量。劑量可以包括 (例如) 多週期治療之週期內的劑量或累積劑量。劑量可以包括已經向個體投予、正在向個體投予、已為個體開具處方或被視為針對個體之治療選項的劑量 (例如，活性成分或整個治療)。
在方框 230，CRS 風險偵測器 190 藉由使用機器學習模型處理基線特徵及視需要選用的劑量來確定細胞激素釋放症候群風險分數。細胞激素釋放症候群風險分數可以表示個體經歷細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級的及/或從開始治療的預定義之時間窗口內) 之風險的中期預測。細胞激素釋放症候群風險分數可以使用風險分數產生模型 184 確定。細胞激素釋放症候群風險分數可以藉由 (例如) 以下來確定：檢索用於風險分數產生模型 184 的一個或多個經學習的參數 (例如，與兩個或更多個特徵中之各者相關聯的參數) 並使用該 (等) 參數及基線特徵及視需要選用的劑量產生該風險分數。
在一些情況下，在產生風險分數之前，CRS 風險偵測器 190 使用特徵選擇模型 185 或由特徵選擇模型 185 產生的結果來偵測待用於確定風險分數的基線特徵之子集。然後，方框 230 可以選擇性地使用基線特徵之子集 (可能連同劑量) 來確定風險分數。
在方框 235，CRS 風險偵測器 190 基於 CRSRS 及 (可能) 劑量及細胞激素倍數變化來預測個體經歷細胞激素釋放症候群 (例如，至少一閾值等級的及/或在預定義之時間段內) 之風險.預測的個體經歷細胞激素釋放症候群之風險可以是細胞激素釋放症候群風險 180 並且可以使用決策樹模型 183 來確定。
在方框 240，細胞激素釋放症候群預測系統 105 輸出基於該預測的風險的結果。可以將該結果輸出到開始過程 200s 的用戶裝置 110 及/或與個體相關聯的照護提供者系統 120。該結果可以鑑定預測的風險。該結果可以進一步或可替代地鑑定因應於基於該預測的風險來評估條件 (例如，住院患者監測條件 193) 而鑑定的動作 (例如，待進行、建議或呈現以供考慮)。例如，結果可以指示個體將在治療後的預定義監測時段內進行或考慮進行住院患者監測。作為另一示例，結果可以指示個體將在治療後的預定義監測時段內進行或考慮進行門診患者監測。結果可以經由 (例如) 傳輸或演示輸出。
應當理解，過程 200 的變化係經預期。例如，可以從過程 200 中省略方框 205、210、215 及 225 中之一者、多者或全部。作為一種說明，方框 205、210、215 及 225 中之各者從過程 200 中省略，並且在方框 230 產生的細胞激素釋放症候群風險分數係基於 (例如，及/或僅基於) 一種或多種基線特徵。 IV.B. 基於風險預測來選擇住院或門診患者監測的示例性過程
圖 2B 示出使用經預測之風險來確定是否建議對個體之細胞激素釋放症候群進行住院或門診患者監測的過程 200b。過程 200b 藉由訪問基線特徵 255 起始，該等基線特徵可以包括在方框 220 偵測到的一些或全部基線特徵。基線特徵可用於確定 (例如，藉由風險分數產生模型 184) 基線風險 (例如，數字的風險分數或分類的分數)，其亦可或可替代地取決於治療劑量。亦可確定一個或多個基線細胞激素量 (例如，藉由處理在基線時間段期間收集的樣品)。
在方框 260，決策樹模型 183 可以確定基線風險是否為高。例如，決策樹模型 183 可以將風險與閾值進行比較。如果確定風險為低，則過程 200b 前進到方框 265，在該方框可以制定用於門診患者監測的初始計畫。例如，個體可以被告知他或她可能將會在完成治療後出院或可以離開醫療機構。同時，如果確定風險為高，則過程 200b 前進到方框 270，在該方框可制定用於住院患者監測的初始計畫。例如，個體可以被告知他或她在完成治療後將不太可能出院或可以離開醫療機構，可要求個體提供入院資訊，及/或可以制定在治療後將空間或房間為該個體保留一段時間的資料。
在方框 275，完成治療的輸注。此時及/或在輸注治療的同時，可以已經從個體收集了一個或多個接受治療期間樣品，並且可測量該 (等) 樣品中一種或多種細胞激素的一個或多個接受治療期間量。一個或多個接受治療期間細胞激素量及一個或多個基線量可用於確定細胞激素倍數變化。
當個體已經初步經鑑定為低風險時 (在方框 265)，過程 200b 從方框 275 前進到方框 280a。在方框 280a，確定細胞激素倍數變化是否低於細胞激素量閾值。在一些情況下，細胞激素量閾值係基於先前確定 (在方框 260) 個體已被分配低風險分類來選擇。如果確定細胞激素倍數變化低於細胞激素量閾值，則過程 200b 前進到方框 285，在該方框經由門診患者監測來監測個體。否則，過程 200b 前進到方框 290，在該方框經由住院患者監測來監測個體。
當個體已經初步經鑑定為高風險時 (在方框 265)，過程 200b 從方框 275 前進到方框 280b。在方框 280b，確定細胞激素倍數變化是否高於細胞激素量閾值。在一些情況下，細胞激素量閾值係基於先前確定 (在方框 260) 個體已被分配低風險分類來選擇。因此，在方框 280a 考慮的細胞激素量閾值可能不同於在方框 280b 考慮的細胞激素量閾值。如果確定細胞激素倍數變化高於細胞激素量閾值，則過程 200b 前進到方框 290，在該方框經由住院患者監測來監測個體。否則，過程 200b 前進到方框 285，在該方框經由門診患者監測來監測個體。
應當理解，住院及/或門診患者監測 (在方框 290 或 285) 可以指示個體將會實際接受那種類型的監測，將會向照護提供者建議住院患者監測 (或替代性地，門診患者監測)，將會向個體提供指導以準備進行該類型的監測，及/或將會向個體提供有關該類型的監測的建議。 IV. 實例 IV.A. 實例 1 ：多變量模型之示例性訓練及使用以預測細胞激素釋放症候群之發生
臨床資料及實驗室值係用於訓練多個模型 (風險分數產生模型及決策樹模型)，以預測投予 CD3 接合雙特異性癌症免疫療法 (格菲妥單抗) 後的細胞激素釋放症候群之發生率及/或嚴重程度。進一步表徵了各種變量預測細胞激素釋放症候群之發生率及/或嚴重程度的程度。再進一步地，經訓練之模型用於基於基線觀察及實驗室值確定個體子集在何種程度上可以被鑑定為具有 2+ 級細胞激素釋放症候群的低 (＜10%) 風險。 IV.A.1 中所示。訓練 / 驗證資料
用於訓練及驗證機器學習模型的資料來自臨床研究 NP30179，這是一項 1 期、多中心、劑量遞增研究。該研究中之一種干預措施包括在第 1 天經由 IV 輸注投予 1000 mg 奧比妥珠單抗，並在後續一天或多天投予格菲妥單抗 (以計劃指定之劑量)。分析了與該干預措施相對應之資料。該研究評估在患有復發性/難治性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤之個體中的療效、安全性、耐受性及藥物動力學。
本實例中評定的群組包括： 三個固定劑量群組： ●       MQ2W (第 -1 天預治療後的單一療法方案)：在第 1 天投予 1000 mg 奧比妥珠單抗，在第 8、22 及 36 天每天投予格菲妥單抗的多個確定劑量中之一者 (其中相同劑量係在第 8、22 及 36 天每天投予；並且其中該劑量在 0.6 mg 與 25 mg 之間)； ●       MQ3W (第 -1 天預治療後的單一療法方案)：在第 1 天投予 1000 mg 奧比妥珠單抗，在第 8、22 及 43 天每天投予格菲妥單抗的多個確定劑量中之一者 (其中相同劑量係在第 8、22 及 36 天每天投予；並且其中該劑量在 0.6 mg 與 16 mg 之間)； ●       CQ3W (第 -1 天預治療後的組合療法方案)：在第 0 天投予 1000 mg 奧比妥珠單抗，在第 8、22 及 43 天每天投予格菲妥單抗的多個確定劑量中之一者 (其中相同格菲妥單抗劑量係在第 22 及 36 天每天投予；並且其中該劑量在 0.6 mg 與 16 mg 之間)；並且 1000 mg 奧比妥珠單抗係在第 22 及 43 天投予； 一個分次劑量群組： ●       10/16 Q3W：1000 mg 奧比妥珠單抗係在第 1 天投予，10 mg 格菲妥單抗係在第 22 天投予，且 16 mg 格菲妥單抗係在第 43 天投予；以及 兩個逐步增加劑量 (SUD) 群組： ●       2.5/10/16 SUD Q3W：1000 mg 奧比妥珠單抗係在第 1 天投予，2.5 mg 格菲妥單抗係在第 8 天投予，10 mg 格菲妥單抗係在第 15 天投予，16 mg 格菲妥單抗係在第 22 天投予，且 16 mg 格菲妥單抗係在第 43 天投予；及 ●       2.5/10/30 SUD Q3W：1000 mg 奧比妥珠單抗係在第 1 天投予，2.5 mg 格菲妥單抗係在第 8 天投予，10 mg 格菲妥單抗係在第 15 天投予，30 mg 格菲妥單抗係在第 22 天投予，且 30 mg 格菲妥單抗係在第 43 天投予。
圖 3 表示各種群組中的劑量時序。「第 1 週期」定義為始於第 8 天，「第 2 週期」定義為始於第 22 天，且「第 3 週期」定義為始於第 36 天 (Q2W 方案) 或第 43 天 (Q3W 方案)。因此，單一療法固定劑量群組 (MQ2W 及 MQ3W) 以及組合療法固定劑量群組 (CQ3W) 在第 1 週期期間所投予的治療類型方面沒有差異，然後資料可以經結合以進行專注於該週期的分析。
2.5/10/30 SUD Q3W 群組用為驗證資料集。
進一步訪問了非何杰金氏淋巴瘤組織學 (不包括被套細胞非何杰金氏淋巴瘤組織學)。
表 7 示出在第 1 週期中具有完整治療記錄的個體數目，按治療方案及非何杰金氏淋巴瘤之亞型 (侵襲性、惰性或未知) 分開。2.5/10/30 SUD Q3W 劑量組用為驗證資料集，且該方案的個體計數在框中示出。 [空格特意留空]
Figure 02_image001
表 7
表 8 示出有多少個體 (對於各治療方案及劑量組) 在第 2 週期中具有完整的治療記錄。
Figure 02_image003
表 8
對於訓練/驗證資料中表示的各個體，當可用時，在研究資料中鑑定了以下資料： ●       如果個體在固定劑量群組中，則所投予的格菲妥單抗劑量； ●       所投予的預治療劑 (奧比妥珠單抗) 的劑量是否小於 200 g/mL ●       在第 1 週期的第 1 天 (C1D1) 測量/觀察以下實驗室變量： o   血小板計數 o   單核球量 o   血紅素量 o   白血球計數 (WBC) o   纖維蛋白原量 o   乳酸脫氫酶 (LDH) 量 o   C 反應蛋白 (CRP) 量 o   TNF-α 血漿量 o   介白素 6 (IL6) 血漿量 o   天冬胺酸胺基轉移酶 (AST) 量 o   鹼性磷酸酶 (ALP) 量 ●       Gz pre-Glofit (＜200 g/ml) ●       在第 1 天或之前測量/觀察的以下臨床變量： o   小細胞非何杰金氏淋巴瘤是否經表徵為侵襲性亞型 (aNHL；定義為包括濾泡性淋巴瘤：1 級、2 級或 3A 級) 或惰性亞型 (iNHL，定義為包括彌漫性大 B 細胞淋巴瘤、原發性縱膈腔 B 細胞淋巴瘤、Richters 轉化、轉化的濾泡性淋巴瘤、轉化緣帶淋巴瘤) o   個體先前是否患有 B 細胞淋巴細胞增多症 o   個體是否患有任何合併症 o   個體是否患有任何心臟合併症，包括以下中之任一者： ▪         心律不整 (心律不整、室上性心律不整、心房震顫、心房撲動、前房心搏快速、竇性心搏徐緩、竇性心搏過速、室上性期外收縮、室上性心搏過速、心搏過速、發作性心搏過速、心室性期外收縮或心室性心搏過速)； ▪         心臟疾患、徵象及症狀 NEC (心臟疾患或高血壓性心臟病)； ▪         心瓣膜疾患 (主動脈瓣狹窄或二尖瓣瓣膜脫垂)； ▪         冠狀動脈疾患 (急性心肌梗塞、心絞痛、冠狀動脈硬化、心肌梗塞或心肌缺血)； ▪         心臟衰竭 (心衰竭或慢性心衰竭)； ▪         心肌疾患 (心肌病變、細胞毒性心肌病變、舒張功能障礙或缺血性心肌病變)；或者 ▪         心包疾患 (心包炎) ●       在第 1 天測量/觀察的以下基於病理學的變量： o   是否偵測到非何杰金氏淋巴瘤的骨髓 (BM) 浸潤 o   是否偵測到非何杰金氏淋巴瘤的周邊血液 (PB) 浸潤 o   是否偵測到非何杰金氏淋巴瘤的結外侵犯 o   鑑定最長總體腫瘤直徑 (SPD) 乘積之和的腫瘤負荷及/或腫瘤負荷是否等於或大於 3000 mm 2o   Ann Arbor 淋巴瘤分期 (及/或階段是否為至少 III 期) ●       在第 1 天測量/觀察到的以下人口統計學變量： o   個體的年齡 (及/或個體是否為至少 64 歲)
該研究使用第 III.D.2. 節表 9 中詳述的分級標準監測在格菲妥單抗之任何輸注期間或之後發生的任何細胞激素釋放症候群並對其分級。記錄任何細胞激素釋放症候群發生的時間 (例如，相對於各群組定義的第 1 天)。 IV.A.2 模型訓練及驗證的資料拆分
圖 4 示出哪些資料用於訓練及驗證特徵選擇模型 (以鑑定縮減特徵集及閾值，從而將任何非二元基線特徵轉換為二元變量)、風險分數產生模型 (以將來自該縮減特徵集轉換為風險分數) 及決策樹模型 (將風險分數及細胞激素倍數變化轉換為是否將會發生 2+ 級細胞激素釋放症候群之預測) 的再現。
非隨機或適當分層試驗 (諸如 NP30179) 對模型開發提出的挑戰是預期顯示多種混雜現象的眾多個體子群組。預測或預後因素跨治療群組及個體亞組可以是不平衡的。例如，細胞激素釋放症候群的發生率可能與格菲妥單抗劑量存在混雜。
因此，使用了不重疊的訓練及驗證資料集。訓練資料集包括對應於除標靶 2.5/10/30 SUD Q3W 治療方案之外的全部可用方案的資料。特徵選擇模型使用訓練資料 (n=196) 來鑑定訓練集中的哪些基線特徵與從第一次格菲妥單抗輸注起七天內是否發生 2+ 級細胞激素釋放症候群顯著相關。縮減的特徵集經定義為包括與 2+ 級細胞激素釋放症候群之發生率顯著相關的各基線特徵。對於縮減的特徵集中具有非二元值 (例如，具有實數值) 的任何基線特徵，特徵選擇模型進一步確定與基線特徵相關聯的權重及閾值，該閾值最準確地將預測 2+ 級細胞激素釋放症候群發生的基線特徵之值與不預測 2+ 級細胞激素釋放症候群的其他基線特徵之值分開。為侵襲性及全部非何杰金氏淋巴瘤組織學確定了獨立的縮減的特徵集及閾值。
預測模型經定義為包括風險分數產生模型以將縮減的特徵集 (使用相關聯的權重及任何閾值) 轉換為風險分數，且亦包括決策樹以產生特定於個體的可解釋及臨床可操作的輸出 (例如，關於是否使用住院或門診患者監測來監測治療後的可能細胞激素釋放症候群的建議)。
對應於 2.5/10/30 逐步增加劑量 (SUD) Q3W 治療方案的資料經定義為驗證 SUD 群組。因此，與接受該治療方案之個體相對應的資料用於驗證縮減的特徵集及預測模型中之基線特徵的權重。
決策樹模型使用一個或多個閾值 (例如，風險閾值及細胞激素量閾值) 來預測給定個體處於細胞激素釋放症候群的「低風險」下與「高風險」下。訓練資料集為多種劑量方案的組合，不是隨機的或分層的，並且不涉及首劑在 2.5 mg 左右的許多病例。當前 2.5/10/30 SUD 中的 CRS 緩解策略亦未與較早群組的該策略精確地匹配。此等資料集特徵在使用訓練資料集以將會導致用於標靶 SUD 計劃之準確分類器的方式確定分類器決策截止時遭遇挑戰。 IV.A.3 中所示。細胞激素釋放症候群的時序
如第 IV.A.1. 節所述，NP30179 研究資料包括細胞激素釋放症候群資料。各細胞激素釋放症候群係與個體、治療方案、嚴重程度等級及指示在治療方案中何時發生細胞激素釋放症候群的時間度量相關聯。因此，該時間度量用於確定細胞激素釋放症候群發生在哪個治療週期以及事件的週期間時間。
圖 5 示出各分析群組之細胞激素釋放症候群之時序。各細胞激素釋放症候群皆由一個符號表示。如果針對給定個體偵測到多種細胞激素釋放症候群，則圖 5 中僅表示第一起觀察到的事件。(對數) OY 軸上的符號位置顯示針對該個體首次觀察到的細胞激素釋放症候群的時序。使用美國移植和細胞治療協會 (ASTCT) 共識分級建議確定嚴重程度等級 (如上表 6 中所示)。各事件的嚴重程度等級由符號沿 OX 軸的位置及該符號的顏色兩者表示。
如圖 5 所示，大多數首次出現的細胞激素釋放症候群發生在治療方案的第 1 週期期間。大多數首起事件發生在第 1 週期中第一次輸注結束後的一天內。
此外，細胞激素釋放症候群的發生率隨著單一療法劑量的增加而增加。例如，相對於接受在 10 與 25 mg 之間之格菲妥單抗劑量的群組 (包括 10/16 群組及 16-25 群組中之任一者)，接受在 4 與 10 mg 之間之格菲妥單抗劑量的群組中發生的細胞激素釋放症候群之數目超過兩倍。同樣，相對於接受在 1 與 2.5 mg 之間之格菲妥單抗劑量的群組，接受在 4 與 10 mg 之間之格菲妥單抗劑量的群組中發生生的細胞激素釋放症候群之數目超過兩倍。
跨任何單一劑量單一療法群組中皆未偵測到第二週期中的細胞激素釋放症候群。即使在分次劑量及逐步增加劑量群組中，細胞激素釋放症候群在第 2 週期也很少發生。因此，本實例中呈現的後續分析專注於預測第 1 週期中發生的細胞激素釋放症候群。 IV.A.4 中所示。細胞激素釋放症候群的劑量依賴性
圖 6 示出在各群組內訓練及驗證資料集中，在第 1 週期之第一週期間經歷細胞激素釋放症候群事件之個體的百分比。藍色條對應於任何類型的細胞激素釋放症候群。橙色條對應於 2 級或更高等級的細胞激素釋放症候群。細胞激素釋放事件的發生率與劑量相關。
1.8 至 2.5 mg 單一療法群組的細胞激素釋放症候群發生率似乎與逐步增加劑量 (使用 2.5 mg 作為第一劑量) 不同。該差異可反映臨床監測或緩解作用的差異 (例如，由於逐步增加群組中的許多個體的輸液時間延長達至多八小時。可替代地或另外，細胞激素釋放症候群差異可以是此等兩個群組在基線時在主要風險因素方面存在差異的結果 (其中相對於 1.8 至 2.5 mg 單一療法群組，遞增劑量群組的基線風險概括為風險較低，亦參見圖 13)。 IV.A.5 中所示。學習預測因素及多變量模型的建立
圖 7 示出用於鑑定各種基線特徵 (或「風險因素」) 在何種程度上有助於預測細胞激素釋放症候群之發生以及模型中之參數如何經學習的工作流程。該圖中表示的訓練群組包括各固定劑量群組及 2.5/10/16 SUD Q3W 分次劑量群組。總計有 196 位個體在訓練群組中。個體集包括已被診斷為患有侵襲性非何杰金氏淋巴瘤或惰性非何杰金氏淋巴瘤的個體。
資料經隨機分層以進行三倍交叉驗證。分層因素包括非何杰金氏淋巴瘤組織學 (濾泡性 I 至 IIIA 期、彌漫性大 B 細胞淋巴瘤、原發性縱膈腔 B 細胞淋巴瘤、Richters 轉化、轉化的濾泡性淋巴瘤、轉化的緣帶淋巴瘤)。在每次迭代中，對應於大約 130 位個體的資料用於訓練，對應於大約 65 位個體的資料用於測試。
交叉驗證 (使用訓練資料) 用於選擇預測細胞激素釋放症候群發生的基線特徵 (藉由特徵選擇模型)，調諧將所選擇之風險因素與所預測的細胞激素釋放症候群之概率關聯的迴歸模型的參數 (藉由風險分數產生模型)，用於穩定性分析 (藉由風險分數產生模型及特徵選擇模型)，以及用於估計迴歸模型的性能 (藉由風險分數產生模型)。風險分數產生模型包括針對 CRS 風險分數 (CRSRS) 及格菲妥單抗劑量的雙變量邏輯迴歸模型，或針對基線參數值 (與 CRSRS 組合分數中相同的參數集) 及格菲妥單抗劑量的多變量邏輯迴歸模型。在隨機森林及浮動迴歸建模的幫助下，已最終確定了在預測細胞激素釋放症候群風險分數中的基線參數之最終集及單個基線參數之權重。在分層交叉驗證情境中評估預測因子的穩定性。
2.5/10/30 SUD Q3W 分次劑量群組用於驗證並確定一個或多個臨床相關風險分數閾值。更具體而言，風險分數產生模型經組態為輸出數字的輸出，該數字的輸出對應於預測的在 2.5 mg 格菲妥單抗之第一劑量後發生細胞激素釋放症候群 (ASTCT 2+ CRS) 的概率。預測的概率尺度上的幾個閾值的性能已在驗證群組中驗證。
對「全部組織學」資料 (對應於其中個體被診斷為患有侵襲性非何杰金氏淋巴瘤或惰性非何杰金氏淋巴瘤的資料) 中之各者並且對侵襲性非何杰金氏淋巴瘤 (aNHL) 資料進行兩種類型的分析。第一種分析使用風險分數產生模型進行多次單變量迴歸，以確定多個變量中之各者在何種程度上獨立地預測在第一次格菲妥單抗投予後的第一週內是否觀察到 2 級或更高等級的細胞激素釋放症候群。 IV.A.5.a 中所示。單變量分析以評定個別變量在何種程度上預測事件
圖 8 為示出在多種基線特徵中之各者在何種程度上預測細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2+ 級) 之發生的圖。各基線特徵的劑量經調整之預測強度以因子量每單位變化的勝算比提供。信賴區間 (未針對多次測試進行調整) 有助於詮釋顯著性。勝算比表示給定特徵在何種程度上預測是否發生細胞激素釋放症候群。較大的勝算比指示在所指示之因子量下細胞激素釋放症候群的風險增加。勝算比統計資料單獨考慮單個變量的預測性。
隨機森林及浮動 (多變量) 迴歸實驗提供另外的輸入。對於縮減的特徵集中對應於非二元 (例如，實數) 變量的任何特徵，該特徵經定義為二元值，該二元值指示是否使用非二元變量建立了特定不等式 (例如，給定實數是否小於為該特徵設置的閾值)。
圖 9A 說明如何可使用多變量邏輯迴歸模型來預測細胞激素釋放風險。該圖說明模型的輸出、作為格菲妥單抗劑量之函數的預測的2+ 級細胞激素釋放症候群之概率 (第一預測因素)、腫瘤負荷 (經 SPD 分類的)、周邊血液浸潤狀態及 Ann Arbor 階段類別 (I 或 II 與 III 或 IV)。在此等參數的每種特定組合下，該模型預測 2+ 級細胞激素釋放症候群的一定風險。在 2.5 mg 格菲妥單抗及其他基線參數的特定值 (由垂直虛線及紅色箭頭表示) 下，預測的風險估計為約 25%。 IV.A.5.b 中所示。用於預測事件的組合細胞激素釋放症候群風險分數 (CRSRS)
組合細胞激素釋放症候群風險分數 (CRSRS) 經定義為在基線時所選擇的 (縮減的特徵集) 個體特徵的加權和。風險分數產生模型將權重定義為在訓練資料中分類準確性和穩定性將最大化的權重。各權重主要衍生自單變量劑量經調整之邏輯迴歸中的 log(勝算比)，該邏輯迴歸從劑量及相對應參數之基線值預測 2+ 級 CRS 的勝算比。當在隨機森林及浮動特徵選擇實驗中，權重係進一步藉由包含關於特徵穩定性的資訊來調諧。(參見圖 7。)
在本實例中，風險分數產生模型 184 經定義為產生細胞激素釋放症候群風險分數，該分數預測特定個體在特定格菲妥單抗劑量下發生 2+ 級細胞激素釋放症候群的概率。基於細胞激素釋放症候群風險分數及治療劑量，確定個體經歷細胞激素釋放症候群的風險。
在本實例中，決策樹模型包括分類器，該分類器經組態為基於細胞激素釋放風險分數與劑量之和是否超過風險分數閾值，將實數的細胞激素釋放風險分數轉譯為關於是否會發生細胞激素釋放症候群的二元預測。細胞激素釋放風險分數經定義為最小值為 0 且最大值為 8.5。
圖 9B 說明如何計算細胞激素釋放風險分數並與預測模型中的劑量一起使用。如圖 9B 所示，將 2+ 級細胞激素釋放症候群的發生率與細胞激素釋放風險分數關聯之圖的斜率可以比將 2+ 級細胞激素釋放症候群的發生率與劑量關聯之圖的斜率更陡。
表 9 示出分配給有助於細胞激素釋放症候群風險分數的基線特徵 (或其二元轉化) 的最終權重。與最高權重相關聯的特徵指示 Ann Arbor 階段是否為至少 III，以及跨腫瘤的最長總腫瘤直徑的乘積之和是否為至少 3000 mm2。與中等權重相關的特徵指示個體是否超過 64 歲，是否觀察到骨髓浸潤，以及是否在周邊血液中偵測到非典型細胞。與最低權重相關聯的特徵指示個體是否患有心臟病、白血球計數是否大於 4.5*10^9 個細胞/l 以及乳酸脫氫酶是否大於 280 U/l。
參數及截止 體重
乳酸脫氫酶 (LDH) ＞ 280 U/l 0.5
白血球計數 (WBC) ＞ 4.5 * 10 9個細胞/l 0.5
年齡 ＞ 64 歲 1
心臟合併症 0.5
骨髓浸潤 1
周邊血液中的非典型細胞 2
Ann Arbor 階段 = III 或 IV 2
腫瘤直徑乘積之和 (SPD) ＞= 3000 mm 2 2
表 9 IV.A.6 中所示。訓練及驗證資料集中的性能
圖 10 示出與來自兩個版本的風險分數產生模型之風險分數相對應的預測陰性病例之陰性預測值 (NPV)。在一種情況下，風險分數產生模型將縮減的特徵集中表示的基線特徵之二元版本轉化為組合細胞激素釋放症候群風險分數 (CRSRS，藍色線。亦參見圖 9B)。在另一情況下，風險分數產生模型將縮減的特徵集中表示的原始基線特徵轉化為多變量模型輸出 (橙色線。亦參見圖 9A)。
圖 10 中的每個點對應於不同的截止 (例如，由決策樹模型所使用)，其中高於截止的值則視為對應於發生至少 2 級細胞激素釋放症候群的預測，且低於截止的值視為相反的預測。對於一組截止中之各者，針對該截止記錄陰性預測值及預測的陰性病例百分比。
如圖 10 所示，OX 坐標指示該截止的陰性調用率，即決策樹模型歸類為「低風險」的資料集中的病例比例。各點的 OY 坐標鑑定在與該點相關聯之截止處的陰性預測值。陰性預測值為經歸類為低風險的個體確實不會發展出 2 級或以上的細胞激素釋放症候群的概率。圖 10 中的陰影區域為機會範圍，其中 20-50% 之間的個體在第一格菲妥單抗劑量後發展為 2 級或以上的細胞激素釋放症候群的機會低於 10%。
如圖 10 所示，隨著陰性預測值達到 80-90%，模型變異性顯著增加。「全部組織學」及侵襲性非何杰金氏淋巴瘤資料兩者皆存在機會範圍。
為了表徵標靶 2.5/10/30 SUD 群組在預測細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2+ 級) 方面的性能，第一格菲妥單抗劑量定義為 2.5 mg。圖 11 示出 2.5/10/30 mg 逐步增加劑量群組之模型驗證資料集的陰性預測值與預測的陰性病例。各點對應於不同閾值，決策樹模型使用該等閾值以將風險分數轉換為是否會發生細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2 級或以上) 的二元預測。如果風險分數與劑量之和低於閾值，則分類器產生「低風險」結果，該結果對應於細胞激素釋放症候群將會發生的預測。因此，對應於「低風險」結果 (對應於在第一格菲妥單抗劑量後發生 2+ 級細胞激素釋放症候群的預測) 的預測之百分比隨著閾值的增加而增加。
圖 12A 示出細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後， 2 級或更高等級) 的概率，該概率作為細胞激素釋放症候群風險分數 (CRSRS) 之函數出現，且三個示例性閾值中之各者區分是否能預測事件將會發生或不會發生。低閾值對應於預測將會發生更多此等事件。
圖 12A 中的表格示出隨著閾值從 4.0 增加到 6.0，預測的陽性病例數如何從 17 (49%) 減少到 7 (20%)。進一步檢查了經預測為低風險且不具有經歷細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2 級或以上) 之經驗的個體亞群的資料。
當使用 4.0 的截止閾值時，決策樹模型預測 51% 的個體不會經歷細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2 級或以上)，並且在具有低於該閾值之分數的個體中沒有觀察到此類事件，因此觀察到的陰性預測值為 1.0。當使用 6.0 的截止閾值時，決策樹模型預測 80% 的個體不會經歷細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2 級或以上)，但在 14% 的低於閾值之受試者中確實觀察到了事件 (因此陰性預測值為 0.86)。當使用 5.0 的截止閾值時，決策樹模型預測 60% 的個體不會經歷細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2 級或以上)，並且僅在 5% 的個體中觀察到此類事件。看起來似乎接近 5.0 的截止值對於區分陽性病例與陰性病例為最佳。在與低於 5.0 閾值的結果相對應的個體亞群中，95% 的個體經預測為經歷細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2 級或以上) 的風險低，該等個體實際上確實未經歷此事件。
經訓練之 CRSRS 模型進一步用於在完整 (模型及決策截止) 驗證集中產生 CRS 風險預測。驗證集中的各個體皆已被診斷為患有 NHL，並且是 NP30179 臨床研究的參與者。將各分數與兩個閾值 (4.0 或 5.0) 中之一者比較，以產生關於個體在投予第一格菲妥單抗後是否經歷 2 級或以上的細胞激素釋放症候群的二元預測。驗證集包括來自 156 位個體的資料。來自該分析的資料在圖 12B 中示出。
如圖 12B 中的圖所示，CRSRS 閾值與預測的陰性病例之百分比保持正相關，並且與陰性預測值保持負相關。如表中所示，當使用 4.0 的截止閾值來評定驗證資料時，經訓練之決策樹模型預測 42% 的個體不會經歷細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2 級或以上)，並且這對於具有低於該閾值之分數的 98% 的個體是準確的 (導致陰性預測值為 0.98)。(偵測到的未經歷 2 級或以上細胞激素釋放症候群的個體比例為 40%)。標準誤差為 0.02，且信賴區間為 0.92 至 0.99。
當使用 5.0 的截止閾值來評定驗證資料時，經訓練之決策樹模型預測 52% 的個體不會經歷細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2 級或以上)，並且這對於具有低於該閾值之分數的 98% 的個體是準確的 (導致陰性預測值為 0.98)。
值得注意的是，使用訓練資料確定的陰性病例之預測百分比 (且如圖 12A 所示) 與使用驗證資料 (如圖 12B 所示) 確定的預測百分比非常相似。
進一步地，關於驗證集，對於 CART 初治個體及經歷過 CART 的個體兩者以及彼等用地塞米松或皮質類固醇預治療者，觀察到在基線 CRSRS 與任何所觀察到的在格菲妥單抗之第一次輸注後發生的細胞激素釋放症候群之等級之間存在關聯。 IV.A.7 中所示。細胞激素釋放症候群風險分數的分佈及特性
圖 13 示出對應於臨床研究 NP30179 的基線細胞激素釋放症候群風險分數 (CRSRS) 值的分佈。如圖所示，該分佈為多模態的，且眾數在 2.3、5.6 及 5.6 左右。
進一步地，基線風險可能因群組而異，這可以解釋在接受相同治療劑量的個體之間的細胞激素釋放症候群觀察結果之間的一些差異。該偵測差異可以解釋在此等群組中觀察到的細胞激素釋放症候群發生率差異的大部分原因。圖 13 中所示的表總結了此等劑量組 (第一格菲妥單抗劑量後，2 級或以上) 中細胞激素釋放症候群風險分數的分佈統計資料。(圖 6 示出在格菲妥單抗之第一次輸注後，在第 1 週期中細胞激素釋放症候群發生率的總結。) IV.B. 實例 2 ：細胞激素量早期變化如何可預測細胞激素釋放症候群之發生率及嚴重程度的示例性分析
對於 NP30179 研究中的一組個體中之各者 (他們亦在用於訓練的群組中，如圖 4 中的框所指示)，收集並分析細胞激素資料以確定細胞激素動力學及各種類型的細胞激素量可在何種程度上預測細胞激素釋放症候群的發生率及/或嚴重程度。該組個體中之各個體已被診斷為患有非何杰金氏淋巴瘤並且在 NP30179 的固定劑量群組內，在 C1D1 的 Gpt 後，在該研究的第 8 天接受固定劑量之格菲妥單抗，如圖 3 所示。表 10 示出該組個體的細分，基於格菲妥單抗劑量中之各者且亦基於個體被診斷為患有的非何杰金氏淋巴瘤亞型 (侵襲性或惰性)。
Figure 02_image005
表 10
對於各劑量範圍，表 11 示出關於第一次格菲妥單抗投予之持續時間的分佈。如圖所示，大多數輸注歷經 4 小時發生。
Figure 02_image007
表 11 IV.B.1 中所示。示例性細胞激素動力學
圖 14A 及 14B (分別) 示出在第一個格菲妥單抗治療週期期間，IL-6 及 TNF-α 的倍數變化。各線對應於經歷過細胞激素釋放症候群 (任何等級) 的不同個體。第一個 x 位置對應於在 C1D1 的 Gpt 之給藥前。第二個 x 位置對應於在 C1D8 的格菲妥單抗之給藥前。全部個體的細胞激素量資料皆經歸一化至第二個時間點，在第一次投予格菲妥單抗之前收集。第三個 x 位置 (MI) 對應於格菲妥單抗輸注的中期。第四個 x 位置 (EOI) 對應於格菲妥單抗輸注的結束。第五個、第六個及第七個 x 位置 (6 H EOI、24 H EOI 及 120 H EOI) (分別) 對應於格菲妥單抗輸注結束後的 6、24 及 120 小時。
在開始治療後觀察到兩種細胞激素的峰值。關於 IL-6，峰值在輸注結束 (EOI) 時間點開始顯現。關於 TNF-α，峰值在輸注中期 (MI) 時間點甚至更早開始顯現。
圖 15 對比未經歷細胞激素釋放症候群的個體 (左圖) 與確實經歷細胞激素釋放症候群的個體 (右圖) 之 IL-6 的細胞激素倍數變化。值得注意的是，除了箭頭之外，圖 15 中的右圖與圖 14A 相同。
「接受治療期間」(OT) 時間點經定義為包括輸液中期時間點及輸液結束時間點，「基線」(BL) 時間經定義為治療起始前的時間點 (C1D8. 給藥前)。如圖 15 所示，IL-6 在開始治療後時間點 (例如 MI、EOI、6 H EOI 等) 的倍數變化跨經歷細胞激素釋放症候群的個體通常為實質上陽性 (右圖，將接受治療期間變化 (綠色箭頭) 與 Glofit 前的變異性 (紅色箭頭) 進行比較)，而跨未經歷細胞激素釋放症候群的個體未觀察到該關聯 (左圖)。
對於各個體，計算接受治療期間細胞激素倍數變化，該細胞激素倍數變化定義為： log 2(1+ OT) - log 2(1+ BL) 其中 OT 為接受治療時間段期間的最大細胞激素量 (以皮克/毫升計)，而 BL 為基線時間點期間的細胞激素量 (以皮克/毫升計)。然後基於個體是否發生細胞激素釋放症候群以及任何觀察到的細胞激素釋放症候群之等級，將此等接受治療期間細胞激素倍數變化歸類。
圖 16A 至 16B 示出箱線圖，其指示接受治療期間 TNFa 細胞激素倍數變化如何取決於第一起細胞激素釋放症候群的存在或等級。各點表示個體。各點皆經顏色編碼以指示該個體接受的格菲妥單抗劑量。
在圖 16A 中，x 值為 0 指示沒有觀察到細胞激素釋放症候群。各非零 x 值指示觀察到的細胞激素釋放症候群之等級。在圖 16B 中，基於是否觀察到至少 2 級的細胞激素釋放症候群，將資料點分開。
如圖所示，接受治療期間細胞激素倍數變化跨第一起細胞激素釋放症候群事件之等級 (左圖) 增加，並且跨基於是否觀察到至少 2 級的細胞激素釋放症候群來定義的組有所不同 (右圖)。具體而言，對於較高等級的細胞激素釋放症候群，接受治療期間細胞激素倍數變化較高。
雖然接受治療期間細胞激素倍數變化捕獲最大細胞激素量加一的對數與基線細胞激素量加一的對數之間的差異，但可以計算其他細胞激素倍數變化，該等其他細胞激素倍數變化表示任何時間點細胞激素量與基線時間點細胞激素量之間差的異。換言之，細胞激素倍數變化可以定義為 log 2(1+ T) - log 2(1+ BL) 其中 T 為任何時間段期間的細胞激素量 (以皮克每毫升計)，而 BL 為基線時間點期間的細胞激素量 (以皮克每毫升計)。
如果基線細胞激素量與細胞激素釋放症候群相關聯，則不可藉由評估細胞激素倍數變化來捕獲細胞激素量與細胞激素釋放症候群發生率之間的關係。然而，該細胞激素倍數變化度量可促進表徵個體內的變化並降低個體間的變異性。該細胞激素倍數變化度量可以進一步促進捕獲誘導的藥效學概念。據此，在本實例中，後續細胞激素量分析專注於細胞激素倍數變化度量 (或接受治療期間細胞激素倍數變化)。
細胞激素倍數變化可以反映藉由治療誘導的藥效學概念。絕對倍數變化可以更好地補償個體之間的基線變異性，從而傳遞細胞激素動力學特徵。 IV.B.3 中所示。劑量對早期細胞激素變化及細胞激素釋放症候群關聯的效應
圖 17A 至 17B 示出兩種細胞激素 (IL-6、TNF-α) 中之各者的接受治療期間量如何跨格菲妥單抗治療之第一週期變化。各圖中示出的四個子圖對應於四個不同的劑量範圍。各符號表示個體。符號的顏色指示個體是否患有細胞激素釋放症候群及 (如果患有) 事件的等級。對於細胞激素釋放症候群之各發生率及嚴重程度以及對於各劑量範圍，亦使用與發生率/嚴重程度相關聯及與劑量範圍相關聯的個體之細胞激素量計算平均細胞激素倍數變化。此等平均值在圖 17A 至 17B 中經由實線示出。
此等圖表明，在所投予之格菲妥單抗劑量與細胞激素誘導量之間存在明顯的依賴性。換言之，當投予更高劑量的格菲妥單抗時，細胞激素倍數變化的峰值幅度更大。
進一步地，細胞激素倍數變化峰值的幅度與細胞激素釋放症候群的嚴重程度相關。換言之，較高等級的細胞激素釋放症候群 (例如，以紫色或紅線表示) 與較高的峰值細胞激素量相關聯。
此外，關於 IL-6、TNF-α 及 IL-8，峰值細胞激素量的幅度與峰值細胞激素量的時序相關聯。更具體而言，較高的峰值細胞激素量 (及較嚴重的細胞激素釋放症候群) 與較早的峰值時間相關聯。
關於未經歷細胞激素釋放症候群的個體，在超過 4 mg 格菲妥單抗的劑量下觀察到 IL-6、TNF-α、IL-8 及 IL-10 細胞激素的接受治療期間細胞激素倍數變化與劑量之間的依賴性。在超過 2 mg 格菲妥單抗的劑量下觀察到 MIPb 的接受治療期間細胞激素倍數變化與劑量之間的依賴性。在 10 mg 格菲妥單抗劑量下，特定於個體的治療細胞激素倍數變化之平均值為：IL-6 為 1.5 倍、TNF-α 為 2 倍、IL-8 為 1.5 倍、MIPb 為 4 倍，且 IL-10 為 8 倍。在 20 mg 格菲妥單抗劑量下，特定於個體的接受治療期間細胞激素倍數變化至平均值為：IL-6 為 16 倍，TNF-α 為 8 倍，IL-8 為 4 倍，MIPb 為 100 倍，且 IL-10 為 100 倍。
關於確實經歷過細胞激素釋放症候群的個體，即使在最低格菲妥單抗劑量下也開始出現劑量依賴性。IL-6 的接受治療期間細胞激素倍數變化高達 30 至 1000。
圖 18A 至 18B 分別示出跨個體之 IL-6 及 TNF-α 的最大 log2 倍數變化。基於在第一治療週期中是否觀察到任何非零等級的細胞激素釋放症候群，將資料分開。在圖 18A 至 18B 中之各者中，左側子圖中的各線對應於在第一週期中未觀察到細胞激素釋放症候群的個體，而右側子圖中的各線對應於在第一週期中觀察到細胞激素釋放症候群的個體。此等線圖示出在輸注中期 (MI) 時間點觀察到的 TNF-α 之最高峰值。同時，IL-6 的最高峰值出現在輸注結束 (EOI) 時或 6 小時後。 IV.B.4 中所示。劑量對早期細胞激素變化及細胞激素釋放症候群關聯的效應之時序
為了研究細胞激素量的動態在何種程度上與細胞激素釋放症候群發生率的動態相關聯，產生圖 19A 至 19B 以示出細胞激素倍數變化的時間過程，同時根據相對於治療開始的細胞激素釋放症候群之發作時間對個體進行分層。
該等行對應於任何第一起細胞激素釋放症候群的不同時序。具體而言，第一行對應於其中未發生細胞激素釋放症候群的情況。第二、第三、第四及第五行分別對應於從開始治療輸注起少於 2 小時、從開始輸注起 2 至 4 小時之間、從開始輸注起 4 至 10 小時之間及從開始輸注起超過 10 小時，發生細胞激素釋放症候群的情況。
不同的列對應於不同的格菲妥單抗劑量。較低的列對應於較高的劑量。
各線對應於單個個體，並示出給定細胞激素跨時間的細胞激素倍數變化 (始於輸注開始時)。線的顏色表示細胞激素釋放症候群之等級 (深綠色線表示沒有發生此類事件)。
細胞激素釋放症候群發作之時序在陰影區域內指示。因此，在非陰影區域內高於零的細胞激素倍數變化在細胞激素釋放症候群發作之前，並可作為即將發生的細胞激素釋放症候群的標識。
關於 IL-6 (圖 19A)，在一些但不是全部個體中在細胞激素釋放症候群呈現之前偵測到正倍數變化。關於 TNF-α (圖 19B)，其中個體經歷細胞激素釋放症候群的絕大多數情況與細胞激素釋放症候群發作前之時間窗口期間細胞激素倍數變化的峰值相關聯，特別是對於格菲妥單抗劑量超過 1 mg。
進行了專注度更高的分析，該分析僅處理對應於 1.8 與 10 mg 之間的第一格菲妥單抗劑量的資料，以便將觀察到的細胞激素誘導劑量之效應最小化。進一步地，為了評定預測的準確性，當細胞激素倍數變化在輸注開始之前或從輸注開始起 4.0 的時間點為大於 0 時，記錄「真」預測 (發生細胞激素釋放症候群)，否則記錄「假」預測。
關於圖 20A 至 20B 中之各者，左側子圖示出圖 19A 至 19B 中所示資料的子集 (對應於 1.8 至 10 mg 劑量範圍)。如圖所示，在多種情況下，細胞激素的細胞激素倍數變化在四小時投予時間段內沒有越過 y = 0 線 (因此不表示細胞激素量相對於基線的增加)。
右側子圖示出箱線圖，該箱線圖比較基於是否發生了任何類型的細胞激素釋放症候群或基於化是否發生了至少 2 級的細胞激素釋放症候群而區分的跨情況之細胞激素量的細胞激素倍數變化。此等圖表明，在其中發生細胞激素釋放症候群 (通常或為至少 2 級) 的情況下，細胞激素量較高。
真陽性、假陽性、真陰性及假陰性統計資料進一步在圖 20A 至 20B 中示出。預測的事件發生係基於細胞激素 log2 倍數變化是否跨 ≤4 小時的 x 軸範圍而超過零。
所呈現的資料指示，跨細胞激素，真陽性多過假陽性，且真陰性多過假陰性。進一步地，跨細胞激素，敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值幾乎全部高於機率 (＞ 0.5)。 IV.B.5 中所示。細胞激素釋放症候群風險分數與細胞激素量之變化之間的關聯
如本文所述，各種細胞激素的倍數變化可預測細胞激素釋放症候群發生的發生率及嚴重程度。進一步地，如實例 1 中所示 (例如，參見圖 8 中的「風險分數」結果)，細胞激素釋放症候群風險分數 (CRSRS) 亦可預測發生率。
可能地，倍數變化細胞激素量的預測性係關於細胞激素釋放症候群風險分數的預測性部分地或完全地冗餘。可替代地，此等變量 (倍數變化細胞激素量及風險分數) 的組合可能比單獨的任何一個變量提供更多資訊 (並支持更準確的預測)。
為了研究此等問題，產生了多維圖。具體而言，圖 21A 至 21B 示出散點圖，其比較各種細胞激素 (跨全部劑量) 的細胞激素量相對於細胞激素釋放症候群風險分數的最大 log2 倍數變化。根據第 IV.A.5.b. 節中揭露之技術，計算各個體的細胞激素釋放症候群風險分數。
CRSRS 閾值經定義為 4.5，因此與較低的風險分數相比，高於 4.5 的細胞激素釋放症候群風險分數視為表示發生至少 2 級的細胞激素釋放症候群的較高風險。藉由首先鑑定與小於 4.5 的細胞激素釋放症候群風險分數相關聯的全部個體之最大細胞激素倍數變化，然後藉由對此等值取平均，亦針對各細胞激素定義了倍數變化閾值。圖 21A 至 21B 中之各者中的虛線具有等於倍數變化閾值的 y 值並且跨具有等於 CRSRS 閾值之較低值的 x 範圍延伸。
對於各細胞激素，此等閾值用於預測當 (1) 個體的細胞激素釋放症候群風險分數為至少 4.5 時；及 (2) 當個體的細胞激素之最大 log2 倍數變化超過倍數變化閾值時，將會發生至少 2 級的細胞激素釋放症候群。如果不滿足此等條件中的任一者 (或兩者)，則預計個體將不會經歷至少 2 級的細胞激素釋放症候群。因此，在圖 20A 至 20B 中之各者中，預測虛線上方的各資料點對應於至少 2 級的細胞激素釋放症候群，並且虛線下方或虛線左側的各符號不對應於至少 2 級的細胞激素釋放症候群。
虛線上方的各紅色或紫色符號 (對應於 2、3 或 4 級細胞激素釋放症候群) 皆為真陽性。虛線下方或虛線左側的各紅色或紫色符號皆為假陰性。虛線上方的各綠色或藍色符號 (對應於無細胞激素釋放症候群或 1 級細胞激素釋放症候群) 皆為假陽性。虛線下方或虛線左側的各綠色或藍色符號皆為真陰性。
在全部五種所評定的細胞激素中，絕大多數至少 2 級的細胞激素釋放症候群係與超過各自閾值的細胞激素釋放症候群風險分數及最大 log2 倍數變化相關聯。然而，觀察到一些假陰性。至少一些假陰性可能是由於細胞激素具有在輸注時間段期間未達到峰值倍數變化的動力學曲線。
相對於使用任一個別閾值，使用兩個標準 (與 CRSRS 閾值及倍數變化閾值有關) 導致較高的特異性值。各特異性值經定義為真陰性與假陽性之和的真陰性之數目。 IV.B.6 中所示。詮釋
細胞激素釋放症候群的發生率及嚴重程度兩者皆為強烈的劑量依賴性現象，細胞激素誘導的發生率及程度亦如是。(參見例如，圖 16A、16B 及 19A 至 19B。)因此，在沒有比較組及/或混雜因素控制的 I 期非隨機研究中，評定細胞激素訊號的預測值以預測細胞激素釋放症候群的發生率及嚴重程度非常具有挑戰性。
關於幾種細胞激素 (例如，TNF-α、IL-8、M1P1b、IL-6 及 IL-10) 中之各者，觀察到接受療法期間 (on-therapy) 動力學與細胞激素釋放症候群的發生率及嚴重程度之間存在關聯。
當單獨評估細胞激素量以確定該等量是否可預測細胞激素釋放症候群的發生率或等級時，細胞激素倍數變化提供了合理的預測。一些細胞激素 (例如，IL-6) 的動力學可表明，對於一種或多種細胞激素，與使用接受治療期間量及基線量計算的細胞激素倍數變化相比，使用輸注後量及基線量計算細胞激素倍數變化可以更能預測細胞激素釋放症候群。一些細胞激素的細胞激素倍數變化幅度相對小 (TNF-α 及 IL-8 增加 1.4 至 2 倍)。當此等個體組之間的差異小時，開發具有高敏感性的檢定法以基於細胞激素量以足夠的可靠性或準確性來預測細胞激素釋放症候群可以是有利的或可能甚至是需要的。
在陽性預測值及陰性預測值兩個方面，單獨的細胞激素變化可能不足以實現對嚴重細胞激素釋放症候群 (2 級或更高等級) 發生率的可靠準確預測。將早期細胞激素變化與基線細胞激素釋放症候群風險分數組合，可以改善預測值。 IV.C. 實例 3 ：預測細胞激素釋放症候群之發生的多變量模型的示例性訓練及使用
為了確定細胞激素釋放症候群風險分數在何種程度上可用於可靠地預測細胞激素釋放症候群 (2 級或更高等級) 的發生率，確定針對該分數的分數閾值。更具體而言，使用訓練資料學習的閾值是最能區分觀察到至少 2 級細胞激素釋放症候群的情況與未觀察到此類事件或觀察到 1 級細胞激素釋放症候群的情況的閾值。圖 22 示出 2 級或更高等級細胞激素釋放症候群發生概率 (針對第一格菲妥單抗劑量進行調整) 如何與經歸一化之版本的細胞激素釋放症候群風險分數相關的界標分析 (landmark analysis) 之結果。僅表示了在輸注結束後發生的事件。具體而言，各資料點表示被診斷為患有侵襲性非何杰金氏淋巴瘤並接受格菲妥單抗治療的個體。符號的顏色表示觀察到的細胞激素釋放症候群的等級 (如果有，且深綠色符號表示沒有觀察到細胞激素釋放症候群)。沿 y 軸引入了信號抖動，這意味著符號的 y 值不表示任何細胞激素釋放症候群或個體的任何特徵。
在可獲得細胞激素資料的 89 位個體中，將細胞激素釋放症候群風險分數與分數閾值進行比較，預測出 41 位個體 (46%) 經歷 2 級或更高等級細胞激素釋放症候群的風險高，並且 48 位個體 (54%) 經歷 2 級或更高等級細胞激素釋放症候群的風險低。在經預測為高風險的個體中，彼等個體中之 23 位確實經歷了 2 級或更高等級的細胞激素釋放症候群，而 18 位沒有。在經預測為低風險的個體中，彼等個體中之 4 位確實經歷了 2 級細胞激素釋放症候群 (儘管彼等 4 位個體無一經歷 3 級或更高等級的細胞激素釋放症候群)，而彼等個體中之 44 位沒有。
圖 22 及 23 示出任何觀察到的細胞激素釋放症候群之等級如何與細胞激素釋放症候群風險分數及 TNF-α 之細胞激素倍數變化兩者相關。因此，圖 22 中表示的各資料點具有圖 23 中表示的相對應資料點，其中 x 軸值相同。然而，圖 23 中的 y 軸值指示 TNF-α 的細胞激素倍數變化，圖 23 示出與圖 22 中所示者相同的沿 x 軸之分數閾值 (對應於細胞激素釋放症候群風險分數)。
圖 23 進一步描繪沿 y 軸的兩個細胞激素變化閾值 (使用訓練資料學習)，對應於 TNF-α 的細胞激素倍數變化之閾值。具體而言，鑑定了 TNF-α 細胞激素倍數變化的不同細胞激素變化閾值，其中相對於針對細胞激素釋放症候群風險分數高於分數閾值而選擇的細胞激素變化閾值，針對細胞激素釋放症候群風險分數低於分數閾值選擇了較高的 TNF-α 細胞激素倍數變化的細胞激素變化閾值。
在該分析中，對於各個體，使用細胞激素釋放症候群風險分數來鑑定 TNF-α 的截止值，其中閾值係經選擇，因此細胞激素釋放症候群風險分數為 5 可用來區分經歷至少 2 級細胞激素釋放症候群的風險低與風險高的個體。如圖 23 所示，絕大多數觀察到的 2 級或以上細胞激素釋放症候群係在經預測為高風險的個體中所觀察到 (28 位的 24 位)。進一步地，準確地預測了 (僅具有假陰性) 絕大多數對應於經預測為低風險的個體 (54 位個體) 的情況，針對此等情況未觀察到 2 級或以上細胞激素釋放症候群。因此，基於 TNF-α 的細胞激素倍數變化及細胞激素釋放症候群風險分數兩者產生的預測之準確性、精確度及召回率係優於僅基於細胞激素釋放症候群風險分數的預測。 IV.D. 實例 4 ：示例性基線特徵權重
在實例 1 中，表 9 示出分配給一組基線特徵 (或其二元轉化) 的權重，且該等權重係用於產生細胞激素釋放症候群風險分數。然而，在一些情況下，與表 9 中鑑定之基線特徵相對應的全部變量之值皆不可用。例如，偵測周邊血液中非典型細胞的測試 (例如，血液抹片測試) 並非經常規地進行。此外，在待確定治療的時間點，骨髓樣品 (以確定骨髓浸潤) 可能不可用，或者浸潤分析的結果可能不可用。
因此，細胞激素釋放症候群風險分數可能基於縮減的一組基線特徵。表 12 鑑定示例性之縮減的一組基線特徵。縮減的一組基線特徵中之各特徵的權重經定義為與在分析全組基線特徵時確定的權重相同。
參數及截止 體重
乳酸脫氫酶 (LDH) ＞ 280 U/l 0.5
白血球計數 (WBC) ＞ 4.5 * 10 9個細胞/l 0.5
年齡 ＞ 64 歲 1
Ann Arbor 階段 = III 或 IV 2
腫瘤直徑乘積之和 (SPD) ＞= 3000 mm 2 2
表 12
當使用縮減的一組基線特徵時，可以降低經預測之輸出的信賴度。因此，基於對來自驗證群組 (2.5/10/30 mg SUD) 之資料的分析，在所預測的發生細胞激素釋放症候群與所預測的不發生細胞激素釋放症候群率之間進行辨別的信賴度截止值從 5 下降至 4。
圖 24 示出針對 SUD 群組 (n=109，aNHL 病例) 中之一組截止值的陰性預測值及低風險偵測率。左圖示出對應於原始細胞激素釋放症候群風險分數的資料 (使用表 9 中鑑定之 8 個基線特徵計算的 CRSRS)，右圖示出對應於縮減的一組基線特徵的資料 (表 12 中鑑定之 CRSRS.5p)。
表 13 示出使用兩個經調整之信賴度截止值 (4 或 5) 中之各者及兩組基線特徵中之各者進行預測的示例性性能度量。具體而言，表 13 示出當使用表 9 中鑑定之基線特徵進行預測時的性能度量，且表示出使用表 12 中鑑定之基線特徵進行預測時的性能度量。此外，各表中的第一列對應於 4.0 的截止值 (用於將實值輸出轉換為二元預測)，且各表中的第二列對應於 5.0 的截止值。缺失值以零設算，因此對應於「基礎病例」情景，並可能低估基線風險。使用經調整之信賴度截止值 4，縮減的分類器的預測性能與使用 8 個基線特徵的分類器的性能相當。 [空格特意留空]
Figure 02_image009
表 13
Figure 02_image011
表 14 IV. 其他注意事項
本揭露之一些實施例包括一種包括一個或多個資料處理器的系統。在一些實施例中，該系統包括含有指令之非暫時性電腦可讀存儲媒體，該等指令當在該一個或多個資料處理器上執行時，使該一個或多個資料處理器進行本文所揭露之一種或多種方法的部分或全部及/或一種或多種過程的部分或全部。本揭露之一些實施例包括有形地體現在非暫時性機器可讀存儲媒體中之電腦程式產品，其包括指令，該等指令經組態為使一個或多個資料處理器進行本文所揭露之一種或多種方法的部分或全部及/或一種或多種過程的部分或全部。
所採用之術語及表達係用為描述性而非限制性之術語，並且非旨在使用此等術語及表達來排除所示出及描述的特徵或其部分的任何等同形式，但應當認知到在所請之發明範圍內可能進行各種修改。因此，應理解，儘管如所請之本發明已藉由實施例及視情況選用之特徵具體揭露，但彼等本領域中熟練者可採用本文所揭露之概念的修改及變型，且該等修改及變型視為處於由所附申請專利範圍所限定的本發明之範圍內。
該描述僅提供較佳的示例性實施例，並不旨在限制本公開的範圍、適用性或組態。相反，較佳示例性實施例的描述將為本領域技術人員提供用於實作多種實施例的有效描述。應當理解，可以對元件之功能及佈置進行多種變化而不悖離所附申請專利範圍中闡述的精神及範圍。
在以下描述中給出具體細節以提供對實施例的透徹理解。然而，應當理解，該等實施例可以在沒有此等具體細節的情況下實踐。例如，電路、系統、網路、過程及其他組件可以經示出為方框圖形式的組件，以免在不必要的細節方面混淆實施例。在其他情況下，可以在沒有不必要的細節的情況下示出習知電路、過程、演算法、結構及技術，以避免混淆實施例。
100:網路 120:照護提供者系統 125:成像系統 130:實驗室系統 140:細胞激素偵測子系統 115:基線特徵資料存放區 135:治療劑量資料存放區 145:原始細胞激素量資料存放區 105:細胞激素釋放症候群預測系統 155:基線細胞激素量 160:接受治療期間細胞激素量 170:細胞激素倍數變化 193:住院患者監測條件 150:細胞激素調整器 175:模型訓練子系統 190:CRS 風險偵測器 180:細胞激素釋放症候群風險 183:決策樹模型 184:風險分數產生模型 185:特徵選擇模型 195:住院患者監測建議 182:CRS 報告資料存放區 110:用戶裝置 200a:過程 205:方框 210:方框 215:方框 220:方框 225:方框 230:方框 235:方框 240:方框 200b:過程 255:訪問基線特徵 260:方框 265:方框 270:方框 275:方框 280a:方框 280b:方框 285:方框 290:方框
本揭露結合所附圖式進行描述： 圖 1 示出根據一些實施例之示例性網路，其用於藉由預測一個或多個個別個體經歷細胞激素風險症候群事件之風險，針對差異性監測或治療來對個體進行分層。 圖 2A 說明一種過程之流程圖，該過程用於預測個體將經歷細胞激素釋放症候群之風險。 圖 2B 示出使用經預測之風險來確定是否建議對個體之細胞激素釋放症候群進行住院或門診患者監測的過程。 圖 3 表示在接受包含奧比妥珠單抗及格菲妥單抗之治療之各種群組中的劑量時序。 圖 4 示出用於訓練及驗證特徵選擇模型 (以鑑定縮減特徵集及閾值，從而將任何非二元基線特徵轉換為二元變量)、風險分數產生模型 (以將來自該縮減特徵集轉換為風險分數) 及決策樹模型 (將風險分數及細胞激素倍數變化轉換為是否將會發生 2+ 級細胞激素釋放症候群之預測) 的示例性資料之再現。 圖 5 示出各示例性分析群組之細胞激素釋放症候群之時序。 圖 6 示出在各群組內示例性訓練及驗證資料集中，在第 1 週期之第一週期間經歷細胞激素釋放症候群事件之個體的百分比。 圖 7 示出用於鑑定各種基線特徵 (或「風險因素」) 在何種程度上有助於預測細胞激素釋放症候群之發生以及模型中之參數如何經學習的示例性工作流程。 圖 8 為森林圖，其示出在示例性資料集中多種基線特徵中之各者在何種程度上預測細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2+ 級) 之發生。 圖 9A 說明如何可使用多變量邏輯迴歸模型來預測細胞激素釋放風險。 圖 9B 說明如何計算細胞激素釋放風險並與預測模型中的劑量一起使用。 圖 10 示出與來自兩個版本的風險分數產生模型之風險分數相對應的預測陰性病例之示例性陰性預測值 (NPV)。 圖 11 示出針對 2.5/10/30mg 逐步增加劑量群組之驗證資料集的示例性陰性預測值與預測陰性病例。 圖 12A 示出細胞激素釋放症候群 (在第一格菲妥單抗劑量後，2 級或更高等級) 的示例性概率，該概率作為細胞激素釋放症候群風險分數 (CRSRS) 之函數出現，且三個示例性閾值中之各者區分是否能預測事件將會發生或不會發生。 圖 12B 示出與藉由使用經訓練之決策樹模型來處理驗證資料集所產生的預測有關的統計資料。 圖 13 示出對應於臨床研究 NP30179 的示例性基線細胞激素釋放症候群風險分數 (CRSRS) 值的分佈。 圖 14A 及 14B (分別) 示出在第一個格菲妥單抗治療週期期間，IL-6 及 TNF-α 的示例性倍數變化。 圖 15 對比未經歷細胞激素釋放症候群的示例性個體 (左圖) 與確實經歷細胞激素釋放症候群的示例性個體 (右圖) 之 IL-6 的細胞激素倍數變化。 圖 16A 至 16B 示出箱線圖，其指示示例性接受治療期間細胞激素倍數變化如何取決於第一起細胞激素釋放症候群的存在或等級。 圖 17A 至 17B 示出兩種細胞激素 (IL-6、TNF-α) 中之各者的示例性接受治療期間量如何跨格菲妥單抗治療之第一週期變化。 圖 18A 至 18B 分別示出跨示例性個體之 IL-6 及 TNF-α 的最大 log2 倍數變化。 圖 19A 至19B 係經產生以示出跨各種治療相關期之細胞激素倍數變化的示例性時間過程，同時根據相對於治療開始的細胞激素釋放症候群之發作時間對個體進行分層。 圖 20A 至 20B 示出細胞激素倍數變化的示例性時間進程及箱線圖，該箱線圖比較基於是否發生任何類型的細胞激素釋放症候群或基於是否發生至少 2 級的細胞激素釋放症候群而區分的跨情況之細胞激素變化。 圖 21A 至 21B 比較不同劑量組的細胞激素之示例性倍數變化與細胞激素釋放症候群風險分數。 圖 22 示出 2 級或更高等級細胞激素釋放症候群發生概率 (針對第一格菲妥單抗劑量進行調整) 如何與經歸一化之版本的細胞激素釋放症候群風險分數相關的界標分析 (landmark analysis) 之結果。 圖 23 舉例說明任何觀察到的細胞激素釋放症候群之等級如何與細胞激素釋放症候群風險分數及 TNF-α 之細胞激素倍數變化兩者相關。 圖 24 示出對於完整 8 參數分數及縮減的 5 參數分數 CRSRS.5p 的逐步增加 (模型驗證) 劑量組群中之一組截止值的陰性預測值及低風險偵測率。 在附圖中，相似的組分及/或特徵可具有相同的參考標籤。此外，可藉由在參考標籤後加上破折號及區分相似組件的第二標籤來區分相同類型的各種組分。如果在說明書中僅使用第一參考標籤，則描述適用於具有相同第一參考標籤的任何類似組分，而與第二參考標籤無關。
100:網路
105:細胞激素釋放症候群預測系統
110:用戶裝置
115:基線特徵資料存放區
120:照護提供者系統
125:成像系統
130:實驗室系統
135:治療劑量資料存放區
140:細胞激素偵測子系統
145:原始細胞激素量資料存放區
150:細胞激素調整器
155:基線細胞激素量
160:接受治療期間細胞激素量
170:細胞激素倍數變化
175:模型訓練子系統
180:細胞激素釋放症候群風險
182:CRS報告資料存放區
183:決策樹模型
184:風險分數產生模型
185:特徵選擇模型
190:CRS風險偵測器
193:住院患者監測條件
195:住院患者監測建議

Claims (43)

  1. 一種經由電腦執行之方法，其包含： 鑑定已被診斷患有癌症之個體之一組基線特徵，其中該組基線特徵與開始治療前之一個或多個基線時間點有關，且其中該組基線特徵中之各者表徵： 該癌症之階段； 人口統計學屬性； 一個或多個腫瘤之尺寸； 白血球計數；及/或 乳酸脫氫酶含量； 藉由使用風險分數產生模型處理該組基線特徵，產生數值細胞激素釋放症候群風險分數； 基於該數值細胞激素釋放症候群風險分數，預測該個體在接受該治療後經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險； 基於所預測之風險來確定結果，該結果對應於有關是否在完成該治療後經由住院患者監測 (in-patient monitoring) 來監測該個體之建議；以及 輸出該結果。
  2. 如請求項 1 之方法，其中該組基線特徵中之至少一者表徵該癌症之階段。
  3. 如請求項 1 之方法，其中該組基線特徵中之至少一者表徵乳酸脫氫酶含量。
  4. 如請求項 1 之方法，其中該組基線特徵中之至少一者表徵白血球計數。
  5. 如請求項 1 之方法，其中該組基線特徵中之至少一者表徵該一個或多個腫瘤之尺寸。
  6. 如請求項 1 之方法，其中該組基線特徵中之至少一者表徵人口統計學屬性。
  7. 如請求項 1 之方法，其進一步包含： 基於該所預測之風險確定該結果，其中該結果對應於有關是否在完成該治療後經由住院患者監測來監測該個體之建議。
  8. 如請求項 7 之方法，其中該結果對應於在完成該治療後經由住院患者監測來監測該個體之建議，其中該方法進一步包含： 當該結果指示該個體處於經歷該細胞激素釋放症候群之高風險時，在完成該治療後，經由在醫療機構之住院患者監測來監測該個體至少 24 小時。
  9. 如請求項 1 之方法，其進一步包含： 鑑定細胞激素之接受治療期間 (on-treatment) 含量，其中該細胞激素之該接受治療期間含量指示當該治療正投予時或在該治療完成一小時內自該個體收集在接受治療期間樣品中之該細胞激素之含量； 基於該細胞激素之該接受治療期間含量及該細胞激素之基線含量，確定該細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化，該細胞激素之該基線含量指示在開始該治療前從該個體所收集之基線樣品中的該細胞激素之含量； 其中該所預測之風險係進一步基於該接受治療期間細胞激素倍數變化。
  10. 如請求項 1 之方法，其進一步包含： 鑑定該治療之至少一部分之劑量，其中該所預測之風險係進一步基於該劑量。
  11. 如請求項 1 之經由電腦執行之方法，其中該風險分數產生包括迴歸模型。
  12. 如請求項 1 之經由電腦執行之方法，其中該治療包括投予 T 細胞免疫療法。
  13. 如請求項 1 之經由電腦執行之方法，其中該治療包括投予格菲妥單抗 (glofitamab) 或莫蘇妥珠單抗 (mosunetuzumab)。
  14. 一種經由電腦執行之方法，其包含： 鑑定細胞激素之接受治療期間含量，其中該細胞激素之該接受治療期間含量指示當該治療正投予時或在該治療完成一小時內自該個體收集在接受治療期間樣品中之該細胞激素之含量； 基於該細胞激素之該接受治療期間含量及該細胞激素之基線含量，確定該細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化，該細胞激素之該基線含量指示在開始該治療前從該個體所收集之基線樣品中的該細胞激素之含量； 鑑定該治療之至少一部分之劑量； 基於該接受治療期間細胞激素倍數變化及該劑量，預測該個體在接受該治療之該至少一部分之該劑量後經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險； 基於所預測之風險來確定結果，該結果對應於有關是否在完成該治療後經由住院患者監測 (in-patient monitoring) 來監測該個體之建議；以及 輸出該結果。
  15. 如請求項 14 之經由電腦執行之方法，其進一步包含： 鑑定該個體之一組基線特徵，其中該組基線特徵與開始該治療前之一個或多個基線時間點有關，且其中該組基線特徵中之各者表徵： 腫瘤負荷； 癌症之階段； 腫瘤擴散； 一個或多個腫瘤之尺寸； 人口統計學屬性；及/或 白血球計數；及/或 乳酸脫氫酶含量； 其中該所預測之風險進一步取決於該組基線特徵。
  16. 如請求項 15 之經由電腦執行之方法，其進一步包含： 藉由用風險分數產生模型處理該組基線特徵，產生細胞激素釋放症候群風險分數，其中該所預測之風險係基於該細胞激素釋放症候群風險分數。
  17. 如請求項 16 之經由電腦執行之方法，其中該風險分數產生包括迴歸模型。
  18. 如請求項 16 之經由電腦執行之方法，其中該一個或多個參數包括一組權重。
  19. 如請求項 16 之經由電腦執行之方法，其中該風險係基於該細胞激素釋放症候群風險分數及該劑量之線性組合而確定。
  20. 如請求項 16 之經由電腦執行之方法，其中預測該個體將經歷該細胞激素釋放症候群之該風險包括進行一次或多次閾值比較。
  21. 如請求項 14 之方法，其中該結果對應於在完成該治療後經由住院患者監測來監測該個體之建議，其中該方法進一步包含： 當該結果指示該個體處於經歷該細胞激素釋放症候群之高風險時，在完成該治療後，經由在醫療機構之住院患者監測來監測該個體至少 24 小時。
  22. 如請求項 14 之方法，其中該結果對應於在完成該治療後經由門診患者 (out-patient) 監測來監測該個體之建議，其中該方法進一步包含： 當該結果指示該個體處於經歷該細胞激素釋放症候群之低風險時，經由門診患者監測來監測該個體。
  23. 如請求項 14 之方法，其中該個體已被診斷患有癌症，且其中該治療包括投予 T 細胞免疫療法。
  24. 如請求項 14 之方法，其中該個體已被診斷患有癌症，且其中該治療包括投予格菲妥單抗或莫蘇妥珠單抗。
  25. 如請求項 14 之方法，其中基於該細胞激素之該基線含量確定該細胞激素之該接受治療期間細胞激素倍數變化包括： 計算該細胞激素之該基線含量或其經處理版本之對數，以產生基線對數值； 計算該細胞激素之該接受治療期間含量或其經處理版本之對數，以產生接受治療期間對數值；以及 將該接受治療期間對數值減去該基線對數值。
  26. 如請求項 14 之方法，其中基於該細胞激素之該基線含量確定該細胞激素之該接受治療期間細胞激素倍數變化包括： 計算該細胞激素之該基線含量與常數之間的差值之對數，以產生基線對數值； 計算該細胞激素之該接受治療期間含量與該常數之間的差值之對數，以產生接受治療期間對數值；以及 將該接受治療期間對數值減去該基線對數值。
  27. 如請求項 14 之方法，其中鑑定該細胞激素之該接受治療期間含量包括： 鑑定該細胞激素之多個初步接受治療期間含量，該等多個初步接受治療期間含量指示當該治療正投予時或在該治療完成一天內自該個體收集在多個接受治療期間樣品中之該細胞激素之含量，其中該多個接受治療期間樣品之各者係在不同時間收集；以及 定義該細胞激素之該接受治療期間含量為該細胞激素之該等多個初步接受治療期間含量之最大值。
  28. 如請求項 14 之方法，其中： 該治療包括投予活性成分；以及 在該治療之前，投予用另一藥劑之預治療。
  29. 如請求項 28 之方法，其中該接受治療期間含量係使用投予該活性成分後所收集之樣品來鑑定。
  30. 如請求項 14 之方法，其中該細胞激素包括腫瘤壞死因子 α、介白素 6、介白素 8、介白素 10、或巨噬細胞發炎性蛋白 1β。
  31. 如請求項 14 之方法，其中該細胞激素之該接受治療期間含量係藉由以下來確定： 在該治療經投予時從該個體收集血液樣品；以及 使用該細胞激素的捕獲及偵測抗體來處理該血液樣品。
  32. 一種方法，其包含： 確定細胞激素之基線含量，該基線含量指示在治療開始前自個體收集之基線樣品中細胞激素之含量； 確定該細胞激素之接受治療期間含量，其中該細胞激素之該接受治療期間含量指示當該治療正投予時或在該治療完成一小時內自該個體收集在接受治療期間樣品中之該細胞激素之含量； 鑑定該治療之至少一部分之劑量； 將該細胞激素之該基線含量及該細胞激素之該接受治療期間含量輸入至計算系統； 接收結果，該結果對應於在完成該治療後經由住院患者監測來監測該個體之建議；以及 在完成該治療後，經由住院患者監測來監測該個體。
  33. 如請求項 32 之方法，其中該個體在完成該治療後係經由本人 (in-person) 監測被監測至少 4 小時。
  34. 如請求項 32 之方法，其中該結果係藉由該計算系統、藉由以下來產生： 基於該細胞激素之基線含量及細胞激素之該接受治療期間含量，確定該細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化；以及 基於該接受治療期間細胞激素倍數變化及該劑量，預測該個體在接受該治療之該至少一部分之該劑量後經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險。
  35. 一種方法，其包含： 確定細胞激素之基線含量，該基線含量指示在治療開始前自個體收集之基線樣品中細胞激素之含量； 確定該細胞激素之接受治療期間含量，其中該細胞激素之該接受治療期間含量指示當該治療正投予時或在該治療完成一小時內自該個體收集在接受治療期間樣品中之該細胞激素之含量； 鑑定該治療之至少一部分之劑量； 將該細胞激素之該基線含量及該細胞激素之該接受治療期間含量輸入至計算系統； 接收結果，該結果對應於在完成該治療後經由門診患者監測來監測該個體之建議；以及 在完成該治療後，經由門診患者監測來監測該個體。
  36. 如請求項 35 之方法，其進一步包含回應於接收到該結果： 將該個體排定自該個體接受該治療之醫療機構出院。
  37. 如請求項 35 之方法，其中該結果係藉由該計算系統、藉由以下來產生： 基於該細胞激素之基線含量及細胞激素之該接受治療期間含量，確定該細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化；以及 基於該接受治療期間細胞激素倍數變化及該劑量，預測該個體在接受該治療之該至少一部分之該劑量後經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險。
  38. 一種計算預測用於確定投予治療後是否經由住院患者監測來監測個體的細胞激素釋放症候群之用途，其中該計算預測係藉由實作風險分數產生模型之計算裝置來提供，該風險分數產生模型： 基於以下來確定細胞激素之接受治療期間細胞激素倍數變化： 該細胞激素之基線含量，其指示在基線樣品中之該細胞激素之含量，該基線樣品係在開始該治療前從該個體所收集；以及 該細胞激素之接受治療期間含量，其指示當該治療正投予時或在該治療完成一小時內自該個體收集在接受治療期間樣品中之該細胞激素之含量；以及 基於該接受治療期間細胞激素倍數變化，預測投予該治療後該個體經歷至少一閾值等級的細胞激素釋放症候群之風險。
  39. 一種系統，其包含： 一個或多個資料處理器；以及 含有指令之非暫時性電腦可讀儲存媒體，該等指令當在該一個或多個資料處理器上被執行時，使該一個或多個資料處理器進行如請求項 1 至 31 中任一項之方法。
  40. 一種有形地體現在非暫時性機器可讀儲存媒體中之電腦程式產品，其包括經組態以使一個或多個資料處理器進行如請求項 1 至 31 中任一項之方法之指令。
  41. 如請求項 1、14、32 或 35 之方法或如請求項 38 之用途，其中該治療含有包含抗體或小分子之療法。
  42. 如請求項 1、14、32 或 35 之方法或如請求項 38 之用途，其中該治療含有包含抗體或小分子之療法，且其中該療法包含抗體。
  43. 如請求項 1、14、32 或 35 之方法或如請求項 38 之用途，其中該治療含有包含抗體或小分子之療法，且其中該療法包含多特異性抗體，該多特異性抗體當與其抗原中之至少一者結合時，接合 T 細胞。
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