KR20230131464A - 항-cd19 병용 요법 - Google Patents

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볼프람 브루거
올리버 만츠케
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모르포시스 아게
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Abstract

요약서
본 명세서는 미만성 거대 B 세포 림프종의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체와 R-CHOP의 치료요법적 조합 또는 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 R-CHOP의 치료요법적 조합에 관한 것이다. 본 명세서는 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙의 치료요법적 조합에 관한 것이다.

Description

항-CD19 병용 요법
본 명세서는 혈액암 환자들의 치료에 사용하기 위해 항-CD19 항체와 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손/프레드니솔론 (R-CHOP)의 치료요법적 조합에 관계한다. 본 명세서는 혈액암 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 R-CHOP의 치료요법적 조합에 또한 관계한다. 본 명세서는 혈액암 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙의 치료요법적 조합에 또한 관계한다.
비-호지킨 림프종 (NHL)은 성인에서 가장 흔한 혈액학적 악성종양이다. NHLs의 대부분은 상이한 임상 결과를 부여하는 다수의 상이한 조직학적 하위 유형(WHO 2016 분류에 따름)이 있는 B-세포로부터 기원된 것이다. 일반적으로, NHL은 공격성 림프종과 저위험(indolent) 림프종으로 나눌 수 있다.
미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)은 가장 흔한 NHL로써, 모든 NHL의 약 40%를 차지하고, 평균 연령이 64세일 때 진단시 발생률이 계속 증가한다. DLBCL은 공격적인 B-NHL이며, 대다수의 환자가 진행성 질환을 앓고 있다. DLBCL은 별개의 세포 기원 하위유형을 가진 이질적인 장애로 점차 인식되고 있으며, 이들 하위유형은 정상 B-세포 발달에서 다른 단계로부터 각각 발생한다. 여러 연구에서 뚜렷한 COO 하위 유형, Germinal Center B-세포 유형(GCB) 및 활성화된 B-세포 유형(ABC)이 고유한 돌연변이 프로파일을 갖고, 또한 상이한 예후 결과를 가지고 있음을 보여주었다(Lenz, 2008; Flowers, 2010; Vaidya, 2014; Schmitz, 2018)이다.
저위험 NHL은 악성 림프종의 약 1/3을 차지한다. 여포성 림프종 및 변연부 림프종은 가장 흔한 저위험 NHL 하위유형이며, 각각 성인 NHL 사례의 약 20~25%, 및 7%를 차지한다. 두 가지 하위유형 모두 치료가 불가능한 것으로 간주되며, 다양한 임상 과정을 갖고, 무증상 환자들에 대한 능동적 감시로부터 화학-면역 요법, 면역요법, 또는 증상적 질환이 있는 환자들에 대한 표적 작용제를 이용한 치료에 이르기까지, 다양한 관리 옵션이 있다.
항-CD20 단일클론성 항체 (mAb) 리툭시맙 (R) + CHOP (사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손) 화학요법 (R-CHOP)의 투여가 관련된 면역-화학요법은 새로 진단을 받은 DLBCL 환자들을 치료하기 위한 현재 표준 치료다(SoC)이다. ASH2018에서 발표된 최근 데이터에 따르면, 이전에 치료받지 않은 DLBCL에서 R-CHOP의 6주기 대비하여 8주기에서 추가 이점이 없다. 따라서, 6주기의 CHOP과 함께, 리툭시맙은 SoC로 간주되어야 한다 (Sehn, 2018)이다. CHOP에 리툭시맙을 추가하면 CHOP 단독에 비해 결과가 극적으로 개선되었지만, 여전히 30-40%의 DLBCL 환자들은 원발성 불응성이거나 또는 재발한다 (Habermann, 2006; Coiffier, 2010)이다. 재발성/불응성 DLBCL을 가진 일부 환자들은 2차 화학요법에 이어, 고용량 화학요법 및 자가 줄기 세포 이식(ASCT)으로 통합하면 구제할 수 있지만, 대다수는 이 질환을 이기지 못 할 것이다. 따라서, 장기적인 결과를 개선하기 위해서는 보다 효과적인 초기 치료법의 개발이 필요하다.
R-CHOP의 효능을 개선하기 위한 시도로 다양한 대체 요법이 탐색되었는데, 예를 들자면, 화학 요법의 강도 증가, 리툭시맙 용량 증가, 유지 요법 추가, R-CHOP에 표적화된 작용제 추가, 또는 DLBCL의 초기 관리에서 고용량 요법 및 ASCT의 통합 사용이 있다. 그러나, R-CHOP 14로 선량 밀도를 최대화하려는 시도를 포함하여 이러한 접근 방식은 대체로 성공하지 못했다 (Pfreundschuh, 2008; Cunningham, 2013; Delarue, 2013). 오비누투주맙 + CHOP(G-CHOP)의 효능 및 안전성을 R-CHOP(Vitolo, 2017), DA-EPOCH-R(Wilson, 2016) 및 REMARC와 비교하기 위해, 레날리도마이드 유지 관리를 위약과 비교하기 위해 (Thieblemont, 2016), BO21005/GOYA를 포함한 최근의 대규모, 무작위화된, III 상 DLBCL 시험은 종점을 충족하지 못했으며, 이것은 SoC 요법을 지속적으로 개선해야 할 필요성을 반영한다.
CD19는 두 개의 세포외 면역글로불린-유사 도메인과 광범위한 세포질 꼬리를 함유하는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 95-kDa 막경유 당단백질이다. 이 단백질은 pan-B 림프구 표면 수용체이며, 전-B 세포 발달의 초기 단계부터 원형질 세포로 말단 분화하는 동안 하향-조절될 때까지 도처에서 발현된다. 이것은 B-림프구 계통 특이적이며, 일부 여포 수지상 세포를 제외하고, 조혈 줄기 세포 및 기타 면역 세포에서 발현되지 않다. CD19는 B 세포 수용체(BCR) 신호전달의 양성 조절자로서 기능하고, B 세포 활성화 및 증식과 체액성 면역 반응의 발달에 관여한다. 이것은 CD21 및 CD81과 함께 공동-자극 분자로 작용하고, T 세포-의존성 항원들에 대한 B 세포 반응에 연구된다. CD19의 세포질 꼬리는 단백질 티로신 키나아제의 src-계열을 통해 하류 신호전달 경로를 촉발시키는 티로신 키나아제 계열과 물리적으로 연합되어 있다. CD19는 거의 모든 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 비-호지킨 림프종(NHL), 뿐만 아니라 급성 림프 구성 백혈병 (ALL) 및 털 세포 백혈병 (HCL)을 포함한 많은 다른 유형의 백혈병에서 매우 많이 발현되기 때문에, 림프계 암에 대한 매력적인 표적이다.
타파시타맙 (이전 명칭: MOR00208 및 XmAb®5574)은 항원 CD19을 표적으로 하는 인간화된 단일클론성 항체다. 타파시타맙은 항체-의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC)을 강화하기 위해 IgG Fc-영역에서 조작되었고, 따라서 종양 세포 살해의 핵심 메커니즘을 개선하고, 통상적인 항체들, 즉, 비-강화 항체들에 비교하여 향상된 효능의 잠재력을 제공한다. 타파시타맙은 몇 가지 임상 시험, 이를 테면, CLL, ALL 및 NHL에서 연구되었거나, 현재 연구 중이다 이러한 시험 중 일부에서, 타파시타맙은 이델라리십, 벤다무스틴, 베네토클락스 또는 레날리도마이드와 함께 병용된다.
2상 L-MIND 연구 (NCT02399085)에서, 재발된 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 (rr-DLBCL)을 갖는 성인 환자들에서 레날리도마이드 (LEN)과 병용된 타파시타맙의 효능이 평가되었다. L-MIND에는 ASCT에 부적격한 DLBCL 환자 81명이 등록했으며, 이들 환자는 1-3가지 전신 요법 후 재발하거나 또는 이들 요법에 불응성이었다. 환자들은 최대 12주기(각 28-일) 동안 타파시타맙(12mg/kg)과 레날리도마이드(25mg/일)를 병용 투여받은 후, 질환이 진행될 때까지 MOR00208 단일 요법(안정적 질환 또는 호전된 질환을 앓는 환자들에서)을 받았다. 일차 종점은 객관적 반응률(중앙에서 평가됨)이었다. 줄기 세포 이식에 부적합한 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자들 집단에서, 타파시타맙과 레날리도마이드의 조합 치료는 환자들의 60%에서 전반적인 객관적 반응을, 그리고 환자들의 42.5%에서 완전 반응을 이끌어냈다.
본 명세서는 항-CD19 항체 및 R-CHOP를 병용 투여함으로써, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 환자들을 치료하는 것에 관한 것이다. 본 명세서는 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 R-CHOP의 조합 투여에 의해 DLBCL 환자들을 치료하는 것에 또한 관계한다. 본 명세서는 이전에 치료받지 않은 DLBCL 환자들을 치료하는 것에 또한 관계한다. 본 명세서는 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을 병용 투여함으로써, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병을 갖는 환자들을 치료하는 것에 또한 관계한다.
요약
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자에게 항-CD19 항체와 R-CHOP를 병용 투여하는 것을 포함하는 이들 환자 치료를 제공한다. 본원에서 기술된 병용의 특이적 구현예들에서, 상기 조합은 상승적효과가 있다. 본원에서 기술된 병용의 특이적 구현예들에서, 상기 본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)와 R-CHOP의 조합은 상승적효과가 있다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자에게 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 R-CHOP를 병용 투여하는 것을 포함하는, 이들 환자 치료를 제공한다. 본원에서 기술된 병용의 특이적 구현예들에서, 본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙), 레날리도마이드, 및 R-CHOP의 조합은 상승적효과가 있다. 본원에서 기술된 병용의 특이적 양태들에서, R-CHOP 없이, 항-CD19 항체와 레날리도마이드의 조합과 비교하였을 때, 본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙), 레날리도마이드, 및 R-CHOP의 조합은 상승적효과가 있다. 하나의 양태에서, 본 명세서는 DLBCL 환자에게 항-CD19 항체와 R-CHOP의 조합 투여를 포함하는 이들 환자 치료를 제공하며, 이때 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH (서열 식별 번호: 1)를 포함하는 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG (서열 식별 번호: 2)를 포함하는 HCDR2 영역, 및 서열 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호: 3)를 포함하는 HCDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 그리고 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호: 4)을 포함하는 서열 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS (서열 식별 번호: 5)을 포함하는 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT (서열 식별 번호: 6)을 포함하는 LCDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 명세서는 DLBCL 환자에게 항-CD19 항체와 R-CHOP의 조합 투여를 포함하는 이들 환자 치료를 제공하며, 이때 상기 항-CD19 항체는 SYVMH (서열 식별 번호: 1)의 HCDR1 영역, NPYNDG (서열 식별 번호: 2)의 HCDR2 영역, 및 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호: 3)의 HCDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 그리고 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호: 4)의 LCDR1 영역, RMSNLNS (서열 식별 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 MQHLEYPIT (서열 식별 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 명세서는 DLBCL 환자에게 항-CD19 항체, 레날리도마이드와 R-CHOP의 조합 투여를 포함하는 이들 환자 치료를 제공하며, 이때 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH (서열 식별 번호: 1)를 포함하는 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG (서열 식별 번호: 2)를 포함하는 HCDR2 영역, 및 서열 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호: 3)를 포함하는 HCDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 그리고 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호: 4)을 포함하는 서열 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS (서열 식별 번호: 5)을 포함하는 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT (서열 식별 번호: 6)을 포함하는 LCDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 명세서는 DLBCL 환자에게 항-CD19 항체, 레날리도마이드와 R-CHOP의 조합 투여를 포함하는 이들 환자 치료를 제공하며, 이때 상기 항-CD19 항체는 SYVMH (서열 식별 번호: 1)의 HCDR1 영역, NPYNDG (서열 식별 번호: 2)의 HCDR2 영역, 및 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호: 3)의 HCDR3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 그리고 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호: 4)의 LCDR1 영역, RMSNLNS (서열 식별 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 MQHLEYPIT (서열 식별 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열 식별 번호: 7)의 중쇄 가변 영역, 그리고
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열 식별 번호: 8)의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 작동체 기능을 갖는다. 또다른 양태에서, 항-CD19 항체는 향상된 작동체 기능을 갖는다. 한 구현예에서, 상기 작동체 기능은 ADCC이다. 한 구현예에서 상기 항-CD19 항체는 향상된 ADCC 활성을 갖는다. 추가 구현예에서 상기 항-CD19 항체는 위치 S239 및/또는 I332에 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인을 포함하며, 이때 상기 번호매김은 Kabat에서와 같이, EU 색인에 따른다.
특정 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 식별 번호: 9)의 중쇄 불변 영역을 포함한다.
특정 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 식별 번호: 10)의 경쇄 불변 영역을 포함한다.
특정 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 식별 번호: 9)의 중쇄 불변 영역 및 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 식별 번호: 10)의 경쇄 불변 영역을 포함한다.
특정 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 식별 번호: 11)의 중쇄 영역, 그리고
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 식별 번호: 12)의 경쇄 영역을 포함한다.
특정 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 식별 번호: 11)의 중쇄 영역, 그리고 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 식별 번호: 12)의 경쇄 영역으로 구성된다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각에 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF.
본원에서 기술된 병용의 특이적 구현예들에서, 상기 조합은 상승적효과가 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상승적 조합인 조합으로 혈액암 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 하나의 구현예에서, 혈액암 환자 치료에 사용을 위한 조합은 다음을 포함한다:
(i) 타파시타맙; (ii) 리툭시맙; (iii) 사이클로포스파미드; (iv) 독소루비신 (v) 빈크리스틴 및 (vi) 프레드니손 또는 프레드니솔론, 이때 타파시타맙 (i) 및 리툭시맙 (ii)은 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, 타파시타맙 (i) 및 사이클로포스파미드 (iii)는 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, 타파시타맙 (i) 및 독소루비신 (iv)은 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, 타파시타맙 (i) 및 (v) 빈크리스틴은 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, 타파시타맙 (i) 및 (vi) 프레드니손 또는 프레드니솔론은 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, (i) 타파시타맙; (ii) 리툭시맙; (iii) 사이클로포스파미드; (iv) 독소루비신 (v) 빈크리스틴 및 (vi) 프레드니손 또는 프레드니솔론은 상승적효과가 있다. 구현예에서, 상기 상승적 조합은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF를 더 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상승적 조합인 조합으로 혈액암 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 하나의 구현예에서, 혈액암 환자 치료에 사용을 위한 상승적 조합은 다음을 포함한다:
(i) 타파시타맙; (ii) 리툭시맙; (iii) 사이클로포스파미드; (iv) 독소루비신 (v) 빈크리스틴; (vi) 프레드니손 또는 프레드니솔론 및 (vii) 레날리도마이드, 이때 타파시타맙 (i) 및 리툭시맙 (ii)은 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, 타파시타맙 (i) 및 사이클로포스파미드 (iii)는 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, 타파시타맙 (i) 및 독소루비신 (iv)은 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, 타파시타맙 (i) 및 (v) 빈크리스틴은 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, 타파시타맙 (i) 및 (vi) 프레드니손 또는 프레드니솔론은 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, (i) 타파시타맙; (ii) 리툭시맙; (iii) 사이클로포스파미드; (iv) 독소루비신 (v) 빈크리스틴 및 (vi) 프레드니손 또는 프레드니솔론은 상승적효과가 있다. 상기 조합의 특이적 구현예들에서, (i) 타파시타맙; (ii) 리툭시맙; (iii) 사이클로포스파미드; (iv) 독소루비신 (v) 빈크리스틴, (vi) 프레드니손 또는 프레드니솔론 및 (vii) 레날리도마이드는 상승적효과가 있다. 구현예에서, 상기 상승적 조합은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF를 더 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상승적 조합인 조합으로 혈액암 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 하나의 구현예에서, 혈액암 환자 치료에 사용을 위한 상승적 조합은 다음을 포함한다:
(i) 타파시타맙 및 레날리도마이드의 조합 및 (ii) 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손 또는 프레드니솔론 (집합적으로 R-CHOP로 공지됨)의 조합, 이때 조합 (i) 및 조합 (ii)는 상승적효과가 있다. 구현예에서, 상기 상승적 조합은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF를 더 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상승적 조합인 조합으로 혈액암 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 하나의 구현예에서, 혈액암 환자 치료에 사용을 위한 상승적 조합은 다음을 포함한다:
(i) 타파시타맙 및 레날리도마이드의 조합 및 (ii) 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손 또는 프레드니솔론 (집합적으로 R-CHOP로 공지됨)의 조합, 이때 상기 조합 (i)과 조합 (ii)의 조합은 시너지 효과를 갖는다. 구현예에서, 상기 상승적 조합은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF를 더 포함한다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
레날리도마이드는 상기 21-일 주기의 1일차 내지 10일차 각각에 25 mg 용량으로;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각에 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
레날리도마이드;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 국제 예후 지수 (IPI) 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 국제 예후 지수 (IPI) 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
레날리도마이드는 상기 21-일 주기의 1일차 내지 10일차 각각에 25 mg 용량으로;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 국제 예후 지수 (IPI) 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
레날리도마이드;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 국제 예후 지수 (IPI) 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 단계 III 또는 단계 IV의 DLBCL을 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 단계 III 또는 단계 IV의 DLBCL을 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차 내지 10일차 각각에 25 mg 용량으로 레날리도마이드;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 단계 III 또는 단계 IV의 DLBCL을 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
레날리도마이드;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 단계 III 또는 단계 IV의 DLBCL을 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 다음의 치료요법적 조합에 관계한다:
체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론.
특정 양태들에서, 본 명세서는 다음의 치료요법적 조합에 관계한다:
체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
25 mg 용량으로 레날리도마이드;
375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론.
특정 양태들에서, 본 명세서는 다음의 치료요법적 조합에 관계한다:
타파시타맙;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF.
특정 양태들에서, 본 명세서는 다음의 치료요법적 조합에 관계한다:
타파시타맙;
레날리도마이드;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF.
특정 구현예들에서, 타파시타맙은 항-CD19 항체(서열 SYVMH (서열 식별 번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG (서열 식별 번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호: 3)의 HCDR3 영역, RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS (서열 식별 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT (서열 식별 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함)로 대체된다.
특정 구현예들에서, 타파시타맙은
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열 식별 번호: 7)
의 가변 중쇄, 그리고
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열 식별 번호: 8)의 가변 경쇄를 포함하는 항-CD19 항체로 대체된다.
특정 구현예들에서, 타파시타맙을 대체하는 상기 항-CD19 항체는 인간, 인간화된, 또는 키메라 항체다. 본 명세서의 또다른 구현예에서, 타파시타맙을 대체하는 항-CD19 항체는 IgG 아이소형(isotype)의 항체다. 또다른 구현예에서, 타파시타맙을 대체하는 상기 항체는 IgG1, IgG2, 또는 IgG1/IgG2 키메라이다. 본 명세서의 또다른 구현예에서, 타파시타맙을 대체하는 상기 항-CD19 항체의 아이소형은 항체-의존성 세포-매개된 세포독성을 강화시키도록 조작된다. 또다른 구현예에서, 타파시타맙을 대체하는 항-CD19 항체의 중쇄 불변 영역은 아미노산 239D 및 332E를 포함하며, 이때 Fc 번호매김은 Kabat에서와 같이, EU 색인에 따른다. 또다른 구현예에서, 타파시타맙을 대체하는 상기 항-CD19 항체는 IgG1, IgG2 또는 IgG1/IgG2이며, 그리고 상기 항-CD19 항체의 키메라 중쇄 불변 영역은 아미노산 239D 및 332E를 포함하며, 이때 상기 Fc 번호매김은 Kabat에서와 같이, EU 색인에 따른다.
또다른 양태에서, 본 명세서는 치료를 요하는 인간 대상체에서 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병을 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 인간 대상체에게 치료요법적 유효량의 인간 CD19에 결합하는 항체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을 투여하는 것이다. 특이적 구현예들에서, 인간 CD19에 결합하는 항체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙의 치료요법적 유효량의 투여는 시너지 효과를 갖는다.
또다른 양태에서, 본 명세서는 치료를 요하는 인간 대상체에서 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병을 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 인간 대상체에게 상승적 조합인 조합을 투여하는 것이다. 이러한 하나의 구현예에서, 상기 상승적 조합은 다음을 포함한다:
(i) 타파시타맙 (ii) 레날리도마이드 및 (iii) 리툭시맙, 이때 타파시타맙 (i) 및 레날리도마이드 (ii)는 상승적효과가 있고; 이때 (i) 타파시타맙 및 (iii) 리툭시맙은 상승적효과가 있고; 이때 (i) 타파시타맙 (ii) 레날리도마이드 및 (iii) 리툭시맙은 상승적효과가 있다. 구현예에서, 상기 상승적 조합은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF를 더 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 치료를 요하는 인간 대상체에서 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병을 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 상기 인간 대상체에게 상승적 조합인 조합을 투여하는 것이다. 이러한 하나의 구현예에서, 상기 상승적 조합은 다음을 포함한다:
(i) 타파시타맙 및 레날리도마이드의 조합 및 (ii) 리툭시맙, 이때 상기 조합 (i) 및 리툭시맙 (ii)의 조합은 상승적 효과를 갖는다. 구현예에서, 상기 상승적 조합은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF를 더 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 VH 상보성 결정 영역 (CDR)1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하며, 이때:
상기 VH CDR1은 아미노산 서열 SYVMH (서열 식별 번호:1)을 포함하고;
상기 VH CDR2는 아미노산 서열 NPYNDG (서열 식별 번호:2)을 포함하고; 그리고
상기 VH CDR3은 아미노산 서열 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호:3)을 포함하고; 그리고
이때 상기 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 가변 경쇄 (VL) 도메인을 포함하고, 이때:
상기 VL CDR1은 아미노산 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호:4)을 포함하고;
상기 VL CDR2는 아미노산 서열 RMSNLNS (서열 식별 번호:5)을 포함하고; 그리고
상기 VL CDR3은 아미노산 서열 MQHLEYPIT (서열 식별 번호:6)을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열 식별 번호:7)을 포함하고, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열 식별 번호:8)을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 중쇄와 경쇄를 포함하고, 이때 상기 중쇄는 서열 식별 번호: 11로 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄는 서열 식별 번호: 12로 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 인간 대상체는 비-호지킨 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 비-호지킨 림프종)을 갖는다.
일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 여포성 림프종, 조직학적으로 확인된 등급 1, 2, 또는 3a 여포성 림프종, 또는 조직학적으로 확인된 등급 1, 2, 또는 3a 재발된/불응성 여포성 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종 (예를 들자면, 조직학적으로 확인된 등급 1, 2, 또는 3a 여포성 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 비-호지킨 림프종은 재발된/불응성 여포성 림프종 (예를 들자면, 조직학적으로 확인된 등급 1, 2, 또는 3a 재발된/불응성 여포성 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 변연부 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 변연부 림프종, 조직학적으로 확인된 결절 변연부 림프종, 비장 변연부 림프종, 점막-연합된 림프 조직의 결절외 변연부 림프종, 조직학적으로 확인된 결절 재발된/불응성 변연부 림프종, 비장 재발된/불응성 변연부 림프종, 또는 점막-연합된 림프 조직의 결절외 재발된/불응성 변연부 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 비-호지킨 림프종은 변연부 림프종 (예를 들자면, 조직학적으로 확인된 결절 변연부 림프종, 비장 변연부 림프종, 점막-연합된 림프 조직의 결절외 변연부 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 비-호지킨 림프종은 재발된/불응성 변연부 림프종 (예를 들자면, 조직학적으로 확인된 결절 재발된/불응성 변연부 림프종, 비장 재발된/불응성 변연부 림프종, 또는 점막-연합된 림프 조직의 결절외 재발된/불응성 변연부 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 미만성 거대 B-세포 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 미만성 거대 B-세포 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 작은 림프구성 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 작은 림프구성 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 비-호지킨 림프종은 작은 림프구성 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 작은 림프구성 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 점막-연합된 림프 조직 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 점막-연합된 림프 조직 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 비-호지킨 림프종은 점막-연합된 림프 조직 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 점막-연합된 림프 조직 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 버킷 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 버킷 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 맨틀 세포 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 맨틀 세포 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 비-호지킨 림프종은 맨틀 세포 림프종 (예를 들자면, 재발된/불응성 맨틀 세포 림프종)이다.
일부 구현예들에서, 상기 인간 대상체는 만성 림프구성 백혈병 (예를 들자면, 재발된/불응성 만성 림프구성 백혈병)을 갖는다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 인간 대상체는 만성 림프구성 백혈병 (예를 들자면, 재발된/불응성 만성 림프구성 백혈병)을 갖는다.
일부 구현예들에서, 상기 인간 대상체는 급성 림프구성 백혈병 (예를 들자면, 재발된/불응성 급성 림프구성 백혈병)을 갖는다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙이며, 상기 인간 대상체는 급성 림프구성 백혈병 (예를 들자면, 재발된/불응성 급성 림프구성 백혈병)을 갖는다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)는 12 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)는 적어도 매2주에 한 번씩 12 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)는 다음의 일정에 따라 12 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다:
첫 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점;
두 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점;
세 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점; 그리고
네 번째 28-일 주기의 1일차 및 15일차 시점, 그리고 그 이후 추가 28-일 주기의 1일차 및 15일차 시점.
일부 구현예들에서, 리툭시맙은 정맥내로 투여된다. 일부 구현예들에서, 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예들에서, 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로, 다음의 일정에 따라 정맥내로 투여된다:
첫 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점; 그리고
두 번째 28-일 주기의 1일차 시점, 그리고 그 이후 추가 28-일 주기의 1일차 시점.
일부 구현예들에서, 레날리도마이드는 경구로 투여된다. 일부 구현예들에서, 레날리도마이드는 20 mg의 용량으로 경구로 투여된다. 일부 구현예들에서, 레날리도마이드는 반복된 28-일 주기의 1-21일차 시점에 20 mg의 용량으로 경구로 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)는 정맥내로 투여되고, 리툭시맙은 정맥내로 투여되고, 그리고 레날리도마이드는 경구로 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)는 12 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 레날리도마이드는 20 mg의 용량으로 경구로 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)는 용량 12 mg/kg의 용량으로 다음의 일정에 따라 정맥내로 투여된다:
첫 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점;
두 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점;
세 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점; 그리고
네 번째 28-일 주기의 1일차 및 15일차 시점, 그리고 그 이후 추가 28-일 주기의 1일차 및 15일차 시점.
리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 다음의 일정에 따라 정맥내로 투여된다:
첫 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점; 그리고
두 번째 28-일 주기의 1일차 시점, 및 그 이후 추가 28-일 주기의 1일차 시점, 그리고
레날리도마이드는 반복된 28-일 주기의 1-21일차 시점에 20 mg의 용량으로 경구로 투여된다.
도 1은 실시예 1에서 논의된 시험 디자인의 개략도다.
도 2는 기관계 대분류 (SOC)에 의한 TEAEs의 요약을 제공한다.
도 3은 호중구 및 혈소판 계수를 요약한 것이다.
도 4는 Front-MIND 시험의 전반적인 연구 기획을 제공한다.
도 5는 연구 계획 및 치료 일정을 제공한다.
"CD19"라는 용어는 CD19로 알려진 단백질을 말하며, 다음과 같은 동의어들이 있다: B4, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 표면 항원 B4, CVID3, 분화 항원 CD19, MGC12802, 및 T-세포 표면 항원 Leu-12.
인간 CD19는 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR (서열 식별 번호: 13).
타파시타맙", "MOR00208" 및 "XmAb5574"는 표 1의 항체를 기술하는 동의어로 사용된다. 표 1은 타파시타맙의 아미노산 서열을 제공한다. 타파시타맙의 전장의 중쇄 아미노산 서열은 서열 식별 번호: 11에 제시되며, 타파시타맙의 전장의 경쇄 아미노산 서열은 서열 식별 번호: 12에 제시된다. 타파시타맙은 U.S. 특허 번호. 8,524,867에서 기술되어 있다(이는 이의 전문이 참고자료에 편입됨), (U.S. 특허 번호. 8,524,867에서, 타파시타맙의 전체 중쇄는 서열 식별 번호:87이며, 타파시타맙의 전체 경쇄는 서열 식별 번호:106이다). 타파시투맙에는 U.S. Food and Drug Administration (FDA)의 승인을 받은 Monjuvi® (타파시투맙-cxix)이 내포된다.
"항체"란 본원에서 이용된 바와 같이, 적어도 두 개의 중쇄와 두 개의 경쇄가 이황화 결합에 의해 서로-연결된 것을 포함하는 단백질을 지칭하며, 이 항체가 항원과 상호작용한다. 각 중쇄는 가변 중쇄 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 상기 중쇄 불변 영역은 3개 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각 중쇄는 가변 경쇄 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 상기 경쇄 불변 영역은 한 개 도메인, CL로 구성된다. 상기 VH 영역과 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 명명되는, 더 보존된 영역이 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)이라고 불리는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각 VH 및 VL은 3개의 CDRs 및 4개의 FR's을 포함하는데, 이들은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 다음의 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 용어 "항체"에는 예를 들면, 단일클론성 항체들, 인간 항체들, 인간화된 항체들, 낙타화된 항체들 및 키메라 항체들이 내포된다. 상기 항체들은 임의의 아이소형 (예를 들자면, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클라스 (예를 들자면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2), 하위클라스 또는 이의 특정 조합들일 수 있다. 경쇄와 중쇄는 모두 구조적 및 기능적 상동성 영역으로 나뉜다.
본원에서 시용된 구절 "항체 단편"은 항원과 특이적으로 상호작용하는 능력(예를 들자면, 결합, 입체 장애, 공간 분포 안정화)을 보유하는 항체의 하나 또는 그 이상의 부분을 지칭한다. 결합 단편들의 예로는 Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1도메인으로 구성된 단가(monovalent) 단편; F(ab)2 단편, 힌지 영역에서 이황화결합 다리에 의해 연계된 2개의 Fab 단편들을 포함하는 이가 단편; VH 및 CH1도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 도메인 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 도메인 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 그리고 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)이 내포된다. 더욱이, Fv 단편의 두 개 도메인, VL 및 VH는 별개 유전자에 의해 인코드되며, 이들은 예를 들면, 재조합 방법을 이용하여 이들을 단일 단백질 쇄로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 연결될 수 있고, 이때 VL 영역 및 VH 영역은 짝을 이뤄 단가(monovalent) 분자들 (단일 쇄 Fv (scFv)로 알려진)을 만든다; 예를 들면, Bird et al., (1988) Science 242:423-426; 그리고 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883 참고). 이러한 단일 사슬 항체는 용어 "항체 단편" 내에 포괄되는 것으로 또한 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되며, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항체 단편들은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv로 또한 통합될 수 있다 (예를 들자면, Hollinger and Hudson, (2005) Nature Biotechnology 23:1126-1136 참고). 항체 단편들은 폴리펩티드, 이를 테면, 피브로넥틴 유형 III (Fn3) (U.S. 특허 번호 6,703,199는 피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디를 기술함)를 기반으로 하는 스캐폴드 상에 생착될 수 있다. 항체 단편들은 상보적인 경쇄 폴리펩티드와 함께 한 쌍의 항원-결합 부위를 형성하는 한 쌍의 탠덤 Fv 세그먼트(VH-CH1-VH-CH1)를 포함하는 단일 사슬 분자로 통합될 수 있다 (Zapata et al., (1995) Protein Eng. 8:1057-1062; 그리고 U.S. 특허 번호. 5,641,870)이다.
"투여된" 또는 "투여"는 주사 가능한 형태, 이를 테면, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하내; 또는 피하 경로 또는 점막 경로, 예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입용 에어로졸; 또는 섭취 가능한 용액, 예를 들어, 캡슐 또는 정제로 약물의 전달을 포함하나, 그러나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "작동체 기능"이란 항체의 Fc 영역에 기인한 생물학적 활성을 지칭하는데, 이들은 항체 아이소타입에 따라서 변한다. 항체 작동체 기능의 비-제한적 예시에는 C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합 및 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC) 및/또는 항체-의존성 세포성 식장용 (ADCP); 세포 표면 수용체들 (예를 들자면, B 세포 수용체)의 하향 조절; 그리고 B 세포 활성화가 내포된다.
"항체-의존성 세포-매개된 세포독성" 또는 "ADCC"는 특정 세포 독성 세포 (가령, NK 세포, 호중구 및 대식세포)에 존재하는 Fc 수용체 (FcRs)에 결합된 항체들이 이들 세포 독성 작동체가 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합하도록 하고, 결국 세포독소로 이 표적 세포를 죽이게 하는, 세포독성 형태를 지칭한다. ADCC를 조정하는 주요 세포, NK 세포들은 오직 Fc□RIII만을 발현시키지만, 단핵구는 FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII를 발현시킨다.
비-호지킨 림프종 ("NHL")는 림프구로부터 기인된 이종성 악성종양이다. US(U.S.)에서 발병률은 연간 65,000건으로 추정되며, 사망률은 대략적으로 20,000건이다(American Cancer Society, 2006; 그리고 SEER Cancer Statistics Review). 상기 질환은 모든 연령대에서 발생할 수 있으며, 일반적인 발병은 40세 이상의 성인에서 시작되며, 나이가 들수록 발병률이 증가한다. NHL은 림프절, 혈액, 골수 및 비장에 축적되는 림프구의 클론 증식을 특징으로 하지만, 주요 장기가 연루될 수 있다. 병리학자와 임상의들이 사용하는 현재 분류 체계는 세계보건기구(WHO) 종양 분류이며, 여기에서 NHL을 전구체 및 성숙한 B-세포 또는 T-세포 신생물로 분류된다. PDQ는 현재 NHL을 저위험 또는 임상시험 진입에 공격적성으로 분류하고 있다. 상기 저위험 NHL 그룹은 주로 여포성 하위유형, 작은 림프구성 림프종, MALT (점막-연합된 림프 조직), 및 변연부로 구성되며; 저위험에는 새로 진단받은 B-세포 NHL 환자들의 대략적으로 50%가 포괄된다. 공격성 NHL은 주로 미만성 거대 B 세포(DLBL, "DLBCL" 또는 DLCL)(새로 진단된 모든 환자의 40%가 미만성 거대 세포를 가짐), 버킷 및 맨틀 세포("MCL")의 조직학적 진단을 받은 환자들이 내포된다. NHL의 임상 경과는 매우 다양하다. 임상 과정의 주요 결정 인자는 조직학적 하위 유형이다. 현재까지의 연구에서는 조기 개입으로 생존율이 향상되는 것으로 입증되지 않았다. 무증상 환자들의 경우, 환자가 증상을 보이거나 또는 이 질환의 진행 속도가 빨라질 때까지 "관찰하고 기다리는" 것은 허용된다. 시간이 지남에 따라, 이 질환은 보다 공격적인 조직으로 변할 수 있다. 평균 생존 기간은 8~10년이며, 저위험 환자는 종종 이 질환의 치료 단계에서 3회 또는 그 이상의 치료를 받는다. 증상이 있는 저위험 NHL 환자의 초기 치료는 역사적으로 복합 화학 요법이었다. 가장 일반적으로 사용되는 작용제들에는 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손 (CVP); 또는 사이클로포스파미드, 아드리아마이신, 빈크리스틴, 프레드니손 (CHOP)이 내포된다. 환자들의 대략 70%에서 80%는 초기 화학 요법에 반응하며, 완화 기간은 2-3년 정도 지속된다. 결국 대부분의 환자는 재발한다. 항-CD20 항체인 리툭시맙의 발견 및 임상적 사용으로 반응 및 생존율이 크게 향상되었다. 대부분의 환자들을 위한 현재 치료 표준은 리툭시맙 + CHOP (R-CHOP) 또는 리툭시맙 + CVP (R-CVP)이다. 리툭시맙 요법은 여러 유형의 NHL에서 효능이 있는 것으로 나타났으며, 현재 저위험(여포성 림프종) 및 공격성 NHL (미만성 거대 B 세포 림프종) 모두를 위한 일선 치료로 승인된 것이다. 그러나, 항-CD20 단일클론성 항체 (mAb)에는 상당한 제약이 있는데, 일차 내성 (재발된 저위험 환자들에서 50% 반응), 후천성 내성 (재-치료시 50% 반응률), 드문 완전 반응 (재발 집단에서 2% 완전 반응률), 및 지속된 재발 패턴이 내포된다. 마지막으로, 많은 B 세포들은 CD20을 발현하지 않고, 따라서 많은 B-세포 장애들은 항-CD20 항체 요법을 사용하여 치료할 수 없다.
본 내용에서 이용된 "대상체" 또는 "환자"는 인간 환자를 지칭한다.
"Fc 영역"은 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 이용된다. 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인, CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함한다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 상기 Fc 영역에서 아미노산 잔기의 번호매김은 EU 번호매김 체계, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 소위 EU 색인에 따른다.
본 발명에 따라 투여되는 작용제들은 치료요법적 유효량으로 상기 환자에게 투여된다. "치료요법적 유효량"이란 주어진 질환 또는 장애의 임상 징후의 일부 개선을 제공하기에 충분한 양을 말한다.
"생존"이란 해당 환자가 살아있는 것을 지칭하며, 여기에는 전반적인 생존 뿐만 아니라, 무-진행(progression free) 생존이 내포된다.
"전반적인 생존" 또는 "OS"는 진단 또는 치료 시점으로부터 12개월, 24개월, 3년, 5년 등과 같이 특정된 기간 동안 생존하는 환자를 의미한다.
"무진행 생존" 또는 "PFS"는 암이 진행되거나 또는 악화되지 않고 살아 있는 환자를 의미한다. 질환 진행은 임상적으로 허용되는 모든 방법으로 문서화할 수 있다.
"생존 기간 연장" 또는 "생존 개선"은 치료되지 않은 환자에 비해 및/또는 하나 또는 그 이상의 승인된 항-종양제로 치료를 받았지만, 그러나 본 발명에 따른 치료를 받고 있지 않은 환자와 비교하여, 본 발명에 따라 치료된 환자에서 전반적인 생존 또는 무진행 생존을 증가시키는 것을 의미한다.
"객관적 반응" 또는 "전반적인 반응"이란 완전 반응(CR) 또는 부분적 반응(PR)을 비롯하여 측정가능한 반응을 지칭한다.
"완전 반응" 또는 "CR"이란 치료에 대한 반응으로 암의 모든 징후가 사라지는 것을 의미한다. 이는 항상 암이 완치되었음을 의미하지는 않는다.
"부분 반응" 또는 "PR"이란 치료에 대한 반응으로 하나 또는 그 이상의 종양 또는 병변의 크기 또는 신체의 암 정도가 감소하는 것을 말한다.
"조합"이란 또다른 요법에 추가하여 한 가지 요법을 수행하는 것을 의미한다. 이와 같이 "~와 조합하여"란 임의의 순서로 동시(예를 들자면, 동시) 및 연속 투여가 내포된다. 비-제안적인 예로써, 제1 요법 (예를 들자면, 작용제, 이를 테면 항-CD19 항체, 타파시타맙과 같은 것)은 두 번째 요법 (예를 들자면, 약제학적 작용제 또는 작용제들)을 환자에게 투여하기 전(예를 들자면, 1 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 또는 12 주), 이 투여와 동시에, 또는 투여 후(예를 들자면, 1 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 또는 12 주 또는 더 긴 시간) 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 용어 "조합"이란 항-CD19 항체 및 약제학적 작용제 또는 작용제들이 동시에 또는 연속적으로 투여되는 것을 의미한다. 특정 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 및 약제학적 작용제 또는 작용제들은 별도의 조성물로 투여되며, 즉, 이때 상기 항-CD19 항체 및 약제학적 작용제 또는 작용제들은 별개의 단위 투약형으로 투여된다. 상기 항-CD19 항체 및 약제학적 작용제 또는 작용제들은적절한 투약 프로토콜에 따라 같은 날 또는 다른 날에 임의의 순서로 투여된다는 것을 이해한다.
"레날리도마이드"는 다음의 구조를 갖는다:
하나의 양태에서, 본 명세서는 인간 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 상기 대상체에게 타파시타맙 및 R-CHOP의 조합, 또는 타파시타맙, 레날리도마이드, 및 R-CHOP의 조합을 투여하는 것을 포함한다.
비-특이적 B 세포 림프종에서 CD19 항체의 용도는 WO2007076950(US2007154473)에서 논의되며, 이들은 모두 다 참조로 편입된다. CLL, NHL 및 ALL에서 CD19 항체의 용도는 Scheuermann et al., CD19 Antigen in Leukemia and Lymphoma Diagnosis and Immunotherapy, Leukemia and Lymphoma, Vol. 18, 385-397 (1995)에 기술되며, 이것은 이의 전문이 참조로 편입된다.
CD19에 특이적인 추가 항체들은 WO2005012493 (US7109304), WO2010053716 (US12/266,999) (Immunomedics); WO2007002223 (US US8097703) (Medarex); WO2008022152 (12/377,251) 및 WO2008150494 (Xencor), WO2008031056 (US11/852,106) (Medimmune); WO 2007076950 (US 11/648,505) (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (US12/253,895) (Seattle Genetics); 그리고 WO2010095031 (12/710,442) (Glenmark Pharmaceuticals), WO2012010562 및 WO2012010561 (International Drug Development), WO2011147834 (Roche Glycart), 및 WO 2012/156455 (Sanofi)에서도 기술되어 있으며, 이들은 모두 다 참조로 편입된다.
약제학적 조성물에는 작용제, 예를 들어, 인간에서 치료요법적 용도로 항체가 내포된다. 약제학적 조성물에는 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제들이 추가적으로 내포될 수 있다.
추가 구현예들
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합을 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체, 레날리도마이드 및 R-CHOP의 조합을 포함하는 약제학적 조합을 더 제공한다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체를 제공하며, 이때 상기 항-CD19 항체는 R-CHOP와 조합되어 투여된다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙 및 R-CHOP를 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙, 레날리도마이드, 및 R-CHOP를 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙을 제공하며, 이때 타파시타맙은 R-CHOP와 조합되어 투여된다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙을 제공하며, 이때 타파시타맙은 레날리도마이드 및 R-CHOP와 조합되어 투여된다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙을 제공하며, 이때 타파시타맙은 R-CHOP와 조합되어 투여된다. 특이적 구현예들에서, 타파시타맙과 R-CHOP의 조합 상승적효과가 있다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙을 제공하며, 이때 타파시타맙은 레날리도마이드 및 R-CHOP와 조합되어 투여된다. 특이적 구현예들에서 상기 타파시타맙과 레날리도마이드 및 R-CHOP의 조합은 상승적효과가 있다. 또다른 특이적인 구현예들에서, 타파시타맙과 레날리도마이드 및 R-CHOP의 조합은 상승적효과를 갖는다.
구현예에서, 상기 상승적 조합은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF를 더 포함한다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙을 제공하며, 이때 타파시타맙은 다음의 것들과 조합하여 투여된다:
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴; 그리고
프레드니손 또는 프레드니솔론은 100 mg의 용량으로 투여된다.
특정 구현예들에서, 레날리도마이드는 공동-투여된다. 특정 구현예들에서, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF는 공동-투여된다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙을 제공하며, 이는 상기 환자에게 적어도 한 번의 21-일 주기로 다음의 조합과 함께 투여되는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차에 각각 프레드니손 또는 프레드니솔론.
특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙을 제공하며, 이때 타파시타맙은 R-CHOP와 조합되어 투여되고, 이때
타파시타맙은 체중 당 8mg/kg ~ 40mg/kg 용량으로 투여되며;
리툭시맙은 375 mg/m2 용량으로 투여되며;
사이클로포스파미드는 750 mg/m2 용량으로 투여되며;
독소루비신은 50 mg/m2 용량으로 투여되며;
빈크리스틴은 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 투여되며; 그리고
프레드니손 또는 프레드니솔론은 100 mg의 용량으로 투여된다.
특정 구현예들에서, 레날리도마이드는 공동-투여된다. 특정 구현예들에서, 25 mg 용량의 레날리도마이드가 공동-투여된다. 특정 구현예들에서, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF는 공동-투여된다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙을 제공하며, 이때 타파시타맙은 R-CHOP와 조합되어 투여되고, 이때
타파시타맙은 체중 당 12 mg/kg 용량으로 투여되며;
리툭시맙은 375 mg/m2 용량으로 투여되며;
사이클로포스파미드는 750 mg/m2 용량으로 투여되며;
독소루비신은 50 mg/m2 용량으로 투여되며;
빈크리스틴은 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 투여되며; 그리고
프레드니손 또는 프레드니솔론은 100 mg의 용량으로 투여된다.
특정 구현예들에서, 레날리도마이드는 공동-투여된다. 특정 구현예들에서, 25 mg 용량의 레날리도마이드가 공동-투여된다. 특정 구현예들에서, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF는 공동-투여된다.
본 명세서는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙을 제공하며, 이때 타파시타맙은 적어도 한 번의 21-일 주기로 R-CHOP와 조합되어 투여되며, 이때
타파시타맙은 상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 투여되며;
리툭시맙은 상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 투여되며;
사이클로포스파미드는 상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 투여되며;
독소루비신은 상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 투여되며;
빈크리스틴은 상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 투여되며; 그리고
프레드니손 또는 프레드니솔론은 상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각에 100 mg 용량으로 투여된다.
특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예들에서, 레날리도마이드는 공동-투여된다. 특정 구현예들에서, 25 mg 용량의 레날리도마이드는 상기 21-일 주기의 1일차 내지 10일차 각각에 공동-투여된다. 특정 구현예들에서, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF는 공동-투여된다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자에게 항-CD19 항체와 R-CHOP를 병용 투여하는 것을 포함하는 이들 환자 치료를 제공한다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자에게 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 R-CHOP를 병용 투여하는 것을 포함하는, 이들 환자 치료를 제공한다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg 용량으로 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각에 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론.
특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차 내지 10일차 각각에 25 mg 용량으로 레날리도마이드;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각에 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론.
특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
레날리도마이드;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 국제 예후 지수 (IPI) 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는다.
특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴; 프레드니손 또는 프레드니솔론: 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 국제 예후 지수 (IPI) 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg 용량으로 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차 내지 10일차 각각에 25 mg 용량으로 레날리도마이드;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 국제 예후 지수 (IPI) 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는다.
특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
레날리도마이드;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 국제 예후 지수 (IPI) 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg 용량으로 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 단계 III 또는 단계 IV의 DLBCL을 갖는다.
특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론: 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 단계 III 또는 단계 IV의 DLBCL을 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 적어도 한 번의 21-일 주기로 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 체중 당 12 mg/kg 용량으로 타파시타맙;
상기 21-일 주기의 1일차 내지 10일차 각각에 25 mg 용량으로 레날리도마이드;
상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2용량으로 리툭시맙;
상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 단계 III 또는 단계 IV의 DLBCL을 갖는다.
특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 치료는 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 양으로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함한다:
타파시타맙;
레날리도마이드;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF;
이때 상기 환자는 상기 투여-전, 단계 III 또는 단계 IV의 DLBCL을 갖는다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 다음의 치료요법적 조합에 관계한다:
체중 당 12 mg/kg 용량으로 타파시타맙;
375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론.
특정 양태들에서, 본 명세서는 다음의 치료요법적 조합에 관계한다:
체중 당 12 mg/kg의 용량으로 타파시타맙;
25 mg 용량으로 레날리도마이드;
375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론.
특정 양태들에서, 본 명세서는 다음의 치료요법적 조합에 관계한다:
타파시타맙;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF.
특정 양태들에서, 본 명세서는 다음의 치료요법적 조합에 관계한다:
타파시타맙;
레날리도마이드;
리툭시맙;
사이클로포스파미드;
독소루비신;
빈크리스틴;
프레드니손 또는 프레드니솔론; 그리고
과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF.
특정 양태들에서, 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여는 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합을 동시에 투여함으로써 실행된다. 특정 양태들에서, 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여는 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP를 순서대로 차례로 투여함으로써 실행된다. 특정 양태들에서, 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여는 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP를 역순으로 투여함으로써 실행된다.
특정 양태들에서, 상기 타파시타맙 및 R-CHOP의 조합 투여는 타파시맙 및 R-CHOP의 조합을 동시에 투여함으로써 실행된다. 특정 양태들에서, 상기 타파시타맙 및 R-CHOP의 조합 투여는 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP를 순서대로 차례로 투여함으로써 실행된다. 특정 양태들에서, 상기 타파시타맙 및 R-CHOP의 조합은 타파시타맙 및 R-CHOP를 역순으로 투여함으로써 실행된다.
특정 양태들에서, 상기 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 R-CHOP 조합 투여는 상기 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 R-CHOP의 조합을 동시에 투여함으로써 실행된다. 특정 양태들에서, 상기 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 R-CHOP 조합 투여는 상기 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 R-CHOP의 조합을 순서대로 차례로 투여함으로써 실행된다. 특정 양태들에서, 상기 항-CD19 항체, 레날리도마이드, 및 R-CHOP 조합 투여는는 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP를 역순으로 투여함으로써 실행된다.
특정 양태들에서, 타파시타맙, 레날리도마이드, 및 R-CHOP 조합 투여는 타파시타맙, 레날리도마이드, 및 R-CHOP 조합을 동시에 투여함으로써 실행된다. 특정 양태들에서, 상기 타파시타맙, 레날리도마이드, 및 R-CHOP 투여는 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP를 순서대로 차례로 투여함으로써 실행된다. 특정 양태들에서, 상기 타파시타맙, 레날리도마이드, 및 R-CHOP 투여는 타파시타맙 및 R-CHOP를 역순으로 투여함으로써 실행된다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자의 치료 방법을 제공하며, 이때 타파시타맙의 각 용량은 중량 당 8 mg/kg ~ 중량 당 40 mg/kg이다. 특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 타파시타맙의 각 용량은 500 mg ~ 3000 mg이다.
특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 레날리도마이드의 상기 용량은 매일 20 mg이다. 특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 레날리도마이드의 상기 용량은 매일 15 mg이다. 특정 양태들에서, 본 명세서는 DLBCL 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 레날리도마이드의 상기 용량은 매일 15 mg이다.
특정 구현예들에서, 타파시타맙은 항-CD19 항체(서열 SYVMH (서열 식별 번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG (서열 식별 번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호: 3)의 HCDR3 영역, RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS (서열 식별 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT (서열 식별 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함)로 대체된다.
특정 구현예들에서, 타파시타맙은
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열 식별 번호: 7)의 가변 중쇄와
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열 식별 번호: 8)의 가변 경쇄를 포함하는 항-CD19 항체로 대체된다.
본 명세서의 특정 구현예들에서, 타파시타맙을 대체하는 상기 항-CD19 항체 인간, 인간화된, 또는 키메라 항체다. 본 명세서의 또다른 구현예에서, 타파시타맙을 대체하는 항-CD19 항체는 IgG 아이소형(isotype)의 항체다. 또다른 구현예에서, 타파시타맙을 대체하는 상기 항체는 IgG1, IgG2, 또는 IgG1/IgG2 키메라이다. 본 명세서의 또다른 구현예에서, 타파시타맙을 대체하는 상기 항-CD19 항체의 아이소형은 항체-의존성 세포-매개된 세포독성을 강화시키도록 조작된다. 또다른 구현예에서, 타파시타맙을 대체하는 항-CD19 항체의 중쇄 불변 영역은 아미노산 239D 및 332E를 포함하며, 이때 Fc 번호매김은 Kabat에서와 같이, EU 색인에 따른다. 또다른 구현예에서, 타파시타맙을 대체하는 상기 항-CD19 항체는 IgG1, IgG2 또는 IgG1/IgG2이며, 그리고 상기 항-CD19 항체의 키메라 중쇄 불변 영역은 아미노산 239D 및 332E를 포함하며, 이때 상기 Fc 번호매김은 Kabat에서와 같이, EU 색인에 따른다.
본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)와 레날리도마이드 및 리툭시맙의 조합이 비-호지킨 림프종의 치료를 요하는 인간 대상체에게서 이를 치료하기 위해 이용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종, 작은 림프구성 림프종, 점막-연합된 림프 조직 림프종, 변연부 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 및 맨틀 세포 림프종으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 재발된/불응성 여포성 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 재발된/불응성 변연부 림프종이다.
또다른 양태는 비-호지킨 림프종의 치료에 사용하기 위한 본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙), 그리고 레날리도마이드 및 리툭시맙의 조합을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종, 작은 림프구성 림프종, 점막-연합된 림프 조직 림프종, 변연부 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 및 맨틀 세포 림프종으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 재발된/불응성 여포성 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 재발된/불응성 변연부 림프종이다.
또다른 양태는 비-호지킨 림프종 치료용 약물 제조에서 본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)와 레날리도마이드 및 리툭시맙의 조합을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종, 작은 림프구성 림프종, 점막-연합된 림프 조직 림프종, 변연부 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 및 맨틀 세포 림프종으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 재발된/불응성 여포성 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비-호지킨 림프종은 재발된/불응성 변연부 림프종이다.
본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙), 그리고 레날리도마이드 및 리툭시맙의 조합을 만성 림프구성 백혈병 치료를 요하는 인간 대상체에서 이를 치료하기 위해 이용할 수 있다.
또다른 양태는 만성 림프구성 백혈병의 치료에 사용하기 위해 본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙), 그리고 레날리도마이드 및 리툭시맙의 조합을 포함한다.
또다른 양태는 만성 림프구성 백혈병 치료용 약물 제조에서 본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)와 레날리도마이드 및 리툭시맙의 조합을 포함한다.
본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙), 그리고 레날리도마이드 및 리툭시맙의 조합을 급성 림프구성 백혈병 치료를 요하는 인간 대상체에서 이를 치료하기 위해 이용할 수 있다.
또다른 양태는 급성 림프구성 백혈병의 치료에 사용하기 위해 본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙), 그리고 레날리도마이드 및 리툭시맙의 조합을 포함한다.
또다른 양태는 급성 림프구성 백혈병 치료용 약물 제조에서 본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙)와 레날리도마이드 및 리툭시맙의 조합을 포함한다.
본원에서 기술된 병용의 특이적 구현예들에서, 본원에서 기술된 항-CD19 항체 (예를 들자면, 타파시타맙), 그리고 레날리도마이드 및 리툭시맙의 조합은 상승적효과가 있다. 일부 구현예들에서, 레날리도마이드 및/또는 리툭시맙은 상기 항-CD19 항체의 투여-전, 투여된다.
일부 구현예들에서, 레날리도마이드 및/또는 리툭시맙은 상기 항-CD19 항체의 투여-후, 투여된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체, 그리고 레날리도마이드 및/또는 리툭시맙은 동시에 또는 함께 투여된다.
치료에 대한 임상 반응을 평가하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, Lugano 분류에 기초한 반응 평가 기준이 내포된다 (Cheson, 2014; 부록 D 참고). 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여는 객관적 반응 (OR), 부분 반응 (PR) 또는 완전 반응 (CR)으로 구성된 군에서 선택된 치료요법적 효과를 유도한다. 한 구현예에서, 상기 치료요법적 효과는 객관적 반응 (OR)이다. 한 구현예에서, 상기 치료요법적 효과는 부분 반응 (PR)이다. 한 구현예에서, 상기 치료요법적 효과는 완전 반응 (CR)이다.
상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여 후 치료요법적 효과는 DLBCL 환자들의 집단에서 반응률 (예를 들자면, OR 비율 (ORR), PR 비율 (PRR) 및/또는 CR 비율 (CRR)), 반응 (DoR) 비율의 지속시간, 또는 완전 반응의 지속 시간(DoCR) 비율에 근거하여, DLBCL 환자들의 집단에서 반응률 (예를 들자면, OR 비율 (ORR), PR 비율 (PRR) 및/또는 CR 비율 (CRR)), 반응 (DoR) 비율의 지속시간, 또는 완전 반응 (DoCR) 비율의 지속시간에 근거하여, 평가될 수 있다. 모집단의 반응률을 기반으로 검증할 수 있는 치료 효과에 대한 참조는 해당 치료요법이 가령, 패키지 삽입물에 명시된 반응률을 갖는 것으로 이미 나타났고, 및/또는 항-CD19 항체에 대한 승인은 임상시험에서 그 반응률을 보여주는 연구를 의미할 수 있는 상황과 관련될 수 있다. 모집단의 반응률을 기반으로 검증할 수 있는 치료 효과에 대한 참조는 해당 치료요법이 가령, 패키지 삽입물에 명시된 반응률을 갖는 것으로 이미 나타났고, 및/또는 항-CD19 항체에 대한 승인은 임상시험에서 그 반응률을 보여주는 연구를 의미할 수 있는 상황과 관련될 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 ORR을 유도한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 75%의 ORR을 유도한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90% 또는 95%의 CRR을 유도한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 70%의 CRR을 유도한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 80%의 DoR을 유도한다. 일부 구현예들에서, DoR은 상기 조합으로 치료한 후 6개월 시점에서 평가된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체 및 R-CHOP의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 80%의 DoCR을 유도한다. 일부 구현예들에서, DoCR은 상기 조합으로 치료한 후 6개월 시점에서 평가된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체, R-CHOP 및 레날리도마이드의 조합 투여는 객관적 반응 (OR), 부분 반응 (PR) 또는 완전 반응 (CR)으로 구성된 군에서 선택된 치료요법적 효과를 유도한다. 한 구현예에서, 상기 치료요법적 효과는 객관적 반응 (OR)이다. 한 구현예에서, 상기 치료요법적 효과는 부분 반응 (PR)이다. 한 구현예에서, 상기 치료요법적 효과는 완전 반응 (CR)이다.
상기 항-CD19 항체, R-CHOP 및 레날리도마이드의 조합 투여 후 치료요법적 효과는 DLBCL 환자들의 집단에서 반응률 (예를 들자면, OR 비율 (ORR), PR 비율 (PRR) 및/또는 CR 비율 (CRR)), 반응 (DoR) 비율의 지속시간, 또는 완전 반응의 지속 시간(DoCR) 비율에 근거하여, DLBCL 환자들의 집단에서 반응률 (예를 들자면, OR 비율 (ORR), PR 비율 (PRR) 및/또는 CR 비율 (CRR)), 반응 (DoR) 비율의 지속시간, 또는 완전 반응 (DoCR) 비율의 지속시간에 근거하여, 평가될 수 있다. 모집단의 반응률을 기반으로 검증할 수 있는 치료 효과에 대한 참조는 해당 치료요법이 가령, 패키지 삽입물에 명시된 반응률을 갖는 것으로 이미 나타났고, 및/또는 항-CD19 항체에 대한 승인은 임상시험에서 그 반응률을 보여주는 연구를 의미할 수 있는 상황과 관련될 수 있다. 모집단의 반응률을 기반으로 검증할 수 있는 치료 효과에 대한 참조는 해당 치료요법이 가령, 패키지 삽입물에 명시된 반응률을 갖는 것으로 이미 나타났고, 및/또는 항-CD19 항체에 대한 승인은 임상시험에서 그 반응률을 보여주는 연구를 의미할 수 있는 상황과 관련될 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체, R-CHOP 및 레날리도마이드의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 ORR을 유도한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체, R-CHOP 및 레날리도마이드의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 80%의 ORR을 유도한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체, R-CHOP 및 레날리도마이드의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90% 또는 95%의 CRR을 유도한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체, R-CHOP 및 레날리도마이드의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 65%의 CRR을 유도한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체, R-CHOP 및 레날리도마이드의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 85%의 DoR을 유도한다. 일부 구현예들에서, DoR은 상기 조합으로 치료한 후 6개월 시점에서 평가된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD19 항체, R-CHOP 및 레날리도마이드의 조합 투여는 DLBCL 환자들의 집단에서 적어도 95%의 DoCR을 유도한다. 일부 구현예들에서, DoCR은 상기 조합으로 치료한 후 6개월 시점에서 평가된다.
환자들
본 명세서는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 환자들의 치료에 사용하기 위한 타파시타맙과 R-CHOP 또는 타파시타맙, 레날리도마이드, 및 R-CHOP을 포함하는 치료요법적 조합을 제공한다.
특정 구현예들에서, 상기 DLBCL 환자들은 투여-시작 전, 국제 예후 지수 (IPI) 상태 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는다. 특정 구현예들에서, 상기 DLBCL 환자들은 투여 전, 단계 III 또는 단계 IV DLBCL를 갖는다. 특정 구현예들에서, 상기 DLBCL 환자들은 투여-전,국제 예후 지수 (IPI) 상태 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5, 그리고 단계 III 또는 단계 IV의 DLBCL를 갖는다.
특정 구현예들에서, 상기 DLBCL 환자들은 이전에 치료받지 않은 DLBCL이 있는 환자들이다. 특정 구현예들에서, 이전에 치료받지 않은 DLBCL이 있는 환자들은 투여-전, 국제 예후 지수 (IPI) 상태 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는다. 특정 구현예들에서, 이전에 치료받지 않은 DLBCL 환자들은 투여-전, 단계 III 또는 단계 IV의 DLBCL을 갖는다. 특정 구현예들에서, 이전에 치료받지 않은 DLBCL 환자들은 DLBCL 투여-전, 국제 예후 지수 (IPI) 상태 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5, 그리고 단계 III 또는 단계 IV를 갖는다. 특정 구현예들에서, 상기 DLBCL 환자들은 새로 진단받은, 이전에 치료받지 않은, 중-상급 또는 고-위험 DLBCL의 환자들이다.
특정 구현예들에서, 치료를 받는 환자는 다음 기준 중 하나 또는 그 이상을 가지고 있다:
1. 연령 >18 세,
2. 사전 서면 동의,
3. 이전에 치료받지 않은, 새로 진단받은, 그리고 조직학적으로 확인된 DLBCL, NOS,
4. 후향적 중앙 병리학 검토 및 상관성 연구를 위한 종양 조직은 이 연구 참여에 대한 보조물로 제공되어야 한다,
5. 환자들은 적어도 한 군데 측정가능한 질환 부위를 가지고 있어야 한다. 병변은 스크리닝 시점에서, 최대 가로 직경이 ≥1.5cm이고, 최대 수직 직경이 ≥1.0 cm이어야 한다. 병변은 늦어도 무작위 배정 시점에 PET-양성으로 확인되어야 한다,
6. 0 ~ 2의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태,
7. 국제 예후 지수 (IPI) 상태 2 ~ 5,
8. R-CHOP에 대한 적합한 후보,
9. 심장초음파 또는 심장 다중 관문 획득(MUGA) 스캔으로 평가한 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%,
10. 환자는 스크리닝 시점에서 다음 실험실 기준을 가져야 한다:
a. 절대 호중구 계수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (최근 골수 흡인 및 골수 생검에서 입증된 바와 같이, DLBCL에 의한 골수 침범에 이차적인 경우가 아닌 한),
b. 혈소판 계수 ≥ 75 x 109/L (최근 골수 흡인 및 골수 생검에서 입증된 바와 같이, DLBCL에 의한 골수 침범에 이차적인 경우가 아닌 한),
c. 총 혈청 빌리루빈 < 1.5 × 정상 수준의 상한 (ULN), 길버트 증후군에 대해 부차적이거나 또는 림프종에 의한 문서화된 간 침범이 아닌 한. 총 빌리루빈이 ≤5 × ULN인 경우, 길버트 증후군 또는 림프종에 의한 기록된 간 병발이 있는 환자들이 내포될 수 있음,
d. 기록된 간 병발이 있는 경우, 알라닌 아미노전달효소 (ALT), 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) 및 알칼리 인산분해효소 (ALP) ≤3 × ULN, 또는 <5 × ULN,
e. 혈청 크레아티닌 청소,
(US를 제외한 모든 국가:) 표준 Cockcroft 및 Gault 공식을 사용하여 측정하거나 또는 산출된 경우 분당 ≥50mL이어야 한다 (Cockroft, 1976),
(오로지 US에서만:) 표준 Cockcroft 및 Gault 공식을 사용하여 측정하거나 또는 산출된 분당 ≥60mL이어야 한다 (Cockroft, 1976).
11. 가임기 여성(FCBP)은 다음을 준수해야 한다:
US를 제외한 모든 국가에서 적용가능:
a. 스크리닝 시점에서, 음성 혈청 임신 테스트 및 연구 요법을 시작하기 전에 의학적으로 감독된 소변 임신 테스트로 임신이 상태가 아닌 것으로 확인되어야 한다,
b. 현지 지침에 따라 연구 기간 동안 및 연구 약물, 또는 R-CHOP의 경우, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 모유 수유 및 난모세포 기증을 삼가해야 한다,
c. 연구 과정 동안 및 연구 요법이 종료된 후 진행 중인 임신 검사에 동의해야 한다. 이것은 환자가 완전한 성적 금욕을 적용하는 경우에도 적용되어야 한다,
d. 그녀의 라이프스타일(매월 검토해야 함)에 부합되는 경우 준수할 수 있는 경우, 이성애 성교를 지속적으로 금해야 하거나, 또는 연구 약물 시작 전 적어도 4주 전, 연구 치료 중, 그리고 연구 약물 또는 R-CHOP의 경우 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우), 중단 없이 매우 효과적인 피임법 사용에 동의해야 한다. 섹션 7.3.1을 참조한다.
US에서 적용 가능:
a. 치료 시작 전, 10-14일 이내, 그리고 치료 시작 후 24시간 이내에 수행된 임신 검사로 임신이 아님을 확인함(설사 피임 방법으로 진짜 금욕이 선택되었다 할지라도),
b. US 지침에 따라 연구 기간 동안 및 연구 약물, 또는 R-CHOP의 경우, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 모유 수유 및 난모세포 기증을 삼가해야 한다,
c. 연구 과정 동안 (월경 주기가 규칙적인 여성의 경우 매3주마다, 월경 주기가 불규칙한 여성의 경우 매2주마다) 그리고 연구 요법이 종료된 후 진행 중인 임신 검사에 동의해야 한다(설사 피임 방법으로 진짜 금욕이 선택되었다 할지라도),
d. US 지침에 따라 연구 약물 또는 R-CHOP의 경우 약물을 복용하는 동안, 휴식 중(용량 중단) 및 연구 약물 중단 후 적어도 3개월 동안, 연구 약물을 복용하기 적어도 4주 전에 시작하여 남성과 성행위를 할 때마다 2가지 효과적인 피임법(적어도 하나의 매우 효과적인 방법과 하나의 추가적인 효과적인 방법)을 동시에 사용하여, 연구 약물을 복용하는 동안 및 연구 약물을 중단한 후 적어도 3개월 동안 임신하지 않아야 한다. 이성애 성교의 진짜 금욕은 허용되는 피임 방법이기도 하다. 응급 피임법의 사용도 허용된다.
12. 남성 참가자는 다음 요건을 충족해야 한다:
US를 제외한 모든 국가에서 적용가능:
환자가 가임기 여성(FCBP)과 성적으로 왕성한 경우, 중단 없이 효과적인 장벽 피임법을 사용해야 한다. 남성 참가자는 현지 지침에 따라 연구 참여 중 그리고 연구 약물, 또는 R-CHOP의 경우, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 정자 기증을 삼가야 한다.
US에서 적용 가능:
가임 여성과 성관계를 가질 때마다 라텍스 또는 합성 콘돔을 사용해야 한다. 이성애 성교의 진짜 금욕은 허용되는 피임 방법이기도 하다. 응급 피임법의 사용도 허용된다. 남성 참가자는 US 지침에 따라 연구 참여 중 그리고 연구 약물, 또는 R-CHOP의 경우, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 정자 기증을 삼가야 한다.
13. 연구자의 의견에 따라 상기 환자는 다음을 수행해야 한다:
a. 혈전색전증 사건에 대한 적절한 예방 및/또는 치료, 가령, 매일 아스피린 70-325 mg 또는 저분자량 헤파린을 받을 의향이 있다. 이는 예방 조치 없이, 레날리도마이드로 치료받은 환자에서 혈전증 위험이 증가했기 때문이다. 예방 조치를 취할 수 없거나 또는 원하지 않는 환자는 부적격이다.
b. 이해하고, 서면 동의서를 제공하고, 모든 연구 관련 절차, 약물 사용 및 평가를 준수할 수 있어야 한다.
c. 의료 요법과 관련하여, 비-준수 이력을 갖지 않아야 하거나, 잠재적으로 신뢰할 수 없거나 비협조적이지 않아야 한다.
d. 임신 예방 위험 관리 계획서의 특약사항을 준수하는 이유를 이해하고, 서면으로 이를 인정할 수 있어야 한다.
특정 구현예들에서, 환자는 다음 기준 중 하나 또는 그 이상에 따라 치료에서 제외된다:
1. 림프성 신생물의 WHO2016 분류에 따른 임의의 다른 조직학적 유형의 림프종, 예를 들자면, 원발성 종격동(흉선) 거대 B-세포(PMBL), 알려진 이중 또는 삼중-적중 림프종 또는 버킷 림프종.
2. 변형된 NHL 및/또는 복합 림프종의 증거.
3. 다른 질환에 대한 골수의 ≥25%에 대한 방사선 요법의 병력 또는 안트라사이클린 요법의 병력.
4. 다음을 제외한 이전의 비-혈액학적 악성종양의 병력:
a. 치료 목적으로 치료되고, 스크리닝 전 2년 이상 활성 질환의 증거가 없는 악성 종양.
b. 현재 질환의 증거가 없거나 또는 적절하게 조절된 비-흑색종성 피부암이 없는, 적절하게 치료된 악성 흑자 흑색종.
c. 현재 질환의 증거가 없는 적절하게 치료된 제자리 암종.
5. ≤6개월의 심근경색 또는 생명을 위협하는 부정맥에 대해 지속적인 유지 요법을 필요로 하는 울혈성 심부전의 병력.
6. 다음 환자들:
a. C 형 간염에 대한 공지의 양성 검사 결과(C형 간염 바이러스 [HCV] 항체 혈청 검사) 및 HCV RNA에 대한 양성 검사. 혈청 검사 양성인 환자들은 현지에서 HCV RNA 검사를 받아야 하며, HCV RNA 검사 결과가 음성인 경우 적격이다.
b. 만성 HBV 감염에 대한 공지의 양성 테스트 결과(HBsAg 양성으로 정의됨). 잠복 또는 기존 HBV 감염(음성 HBsAg 및 양성 총 HBcAb로 정의됨)이 있었던 환자들은 HBV DNA가 검출되지 않는 경우 (현지 검사 결과), 지속적으로 DNA 검사를 받을 의향이 있는 경우에 한하여 내포될 수 있다. 항바이러스 예방법은 기관의 지침에 따라 시행될 수 있다. 예방 접종 후, B형 간염 표면 항체(HBsAb)의 보호 역가가 있거나 또는 이전에 B형 간염이 완치된 환자는 적격이다.
c. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 활동성 바이러스 감염에 대해 공지의 혈청 양성 반응 또는 이의 이력.
d. 스크리닝 시점에 공지의 활성 세균, 바이러스, 진균, 미코박테리아 또는 기타 감염.
e. 공지의 CNS 림프종 병발.
f. 임상적으로 유의한 심혈관, CNS 및/또는 기타 전신 질환의 병력 또는 증거가 조사자의 의견에 따라, 연구 참여를 배제하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 환자의 능력을 손상시킬 수 있음.
g. 갈락토스 불내성, Lapp 락타아제 결핍 또는 포도당-갈락토스 흡수장애의 희귀 유전 문제의 병력 또는 증거.
h. 연구 무작위화 전, 21일 이내에 생백신으로 예방접종.
i. 사전 동의서에 서명할 때 환자가 회복되지 않는 한, 동의서 서명 전 최대 21일 이내의 대수술(림프절 생검 제외).
j. 주기1 시작 전, 21일 이내의 임의의 항-암 요법 및/또는 연구 요법. 주석: 스테로이드 전-단계 허용됨.
k. 임신 또는 수유.
l. R-CHOP의 임의의 구성 요소, 레날리도마이드, 타파시타맙, IMiDs® 및/또는 연구 약물 제형 또는 R-CHOP에 함유된 부형제와 유사한 생물학적 또는 화학적 조성의 화합물에 대한 과민증 이력.
m. R-CHOP의 임의의 개별 구성 요소에 관한 임의의 금기 사항.
특정 구현예들에서, 치료를 받는 환자는 다음 기준 중 하나 또는 그 이상을 가지고 있다:
1. 사전 서면 동의.
2. ICF 서명 시점에 18~80세.
3. 2016년 WHO 림프종 신생물 분류에 의해 다음 진단 중 하나를 비롯한 입증된 국소 생검으로 CD20-양성 DLBCL을 가진 기존전에 치료받지 않은 환자들은 적격이다 (Swerdlow et al., 2016):
a. DLBCL, 달리 명시되지 않음 (NOS) (배-중심 B-세포(GCB) 유형 및 활성화된 B-세포(ABC) 유형 내포됨),
b. T-세포 풍부한 거대 BCL,
c. 입스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스-양성 DLBCL, NOS,
d. 악성 림프종 키나제 (ALK)-양성 거대 BCL,
e. 인간 헤르페스 바이러스-8 (HHV8)-양성 DLBCL, NOS
f. MYC를 갖는 고-등급 BCL 및 B-세포 림프종 2 (BCL2) 및/또는 B-세포 림프종 6 (BCL6) 재배열 (더블-히트 또는 트리플-히트 림프종). 참고: 환자들은 R-CHOP에 적합한 후보자여야 한다. 연구자가 공지의 더블-히트 또는 트리플-히트 림프종(HGBL) 환자가 공격적으로 치료되어야 한다고 간주되는 경우 (예를 들자면, 용량-조정된 에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙 [DA-EPOCH-R] 또는 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손 (CVAD)에 이어서 메토프렉세이트 및 시타라빈 [Hyper CVAD]), 이 환자는 이 연구에 적격이지 않을 것이다.
g. 임의의 등급의 여포성 림프종(FL), 위(gastric) MALT 림프종 또는 비-위(gastric) MALT 림프종과 공존하는 DLBCL.
h. FL 등급 3b.
4. 후향적 중앙 병리학 검토를 위해 전송된 보관된 또는 새로 수집된 종양 조직의 가용성. 참고: 연구 등록 전에 종양 샘플의 수령이나 또는 진단의 중앙 검토가 필요하지 않다.
5. 두 가지 직경으로 측정할 수 있는 최대 6개의 가장 큰 표적 결절, 결절 종괴 또는 기타 림프종 병변은 해당 환자의 전반적인 질환 부하를 나타내는 다른 신체 부위의 국소 평가로 식별해야 하고, 관련된 경우, 종격동 및 후 복막 질환이 내포된다. 기준선에서, 측정 가능한 결절은 최장 직경(LDi)이 15mm보다 더 커야 한다. 측정가능한 결절외 질환이 6개의 대표적인 측정 병변에 내포될 수 있다. 기준선에서, 측정가능한 결절외 병변은 10mm LDi보다 더 커야 한다. 다른 모든 병변(결절, 결절외 및 평가 가능한 질환을 비롯하여)은 비-표적 병변(예를 들자면, 피부, GI, 비장, 간, 신장, 흉막 또는 심낭 삼출액, 복수, 골, 골수)으로서 비-측정 질환으로 추적해야 한다. 적어도 하나의 측정 가능한 병변이 국소 평가에 의한 무작위 배정 시 PET 양성(Deauville 점수 4 또는 5)으로 확인되어야 한다.
6. ECOG 수행 상태 0, 1, 또는 2.
7. IPI 상태 3 ~ 5 (>60세 환자들의 경우) 또는 aaIPI 2 ~ 3 (≤ 60 세 환자들의 경우).
8. DLBCL 진단 날짜 (지역 병리학 보고서에 따른 림프종을 포함하는 첫 번째 생검 표본의 날짜) 및 치료 시작 (C1D1) ≤ 28 일 사이의 시간으로 정의되는 진단에서 치료까지 간격.
9. 좌심실 박출률이 기관 정상 범위의 하한과 같거나 또는 크며, 국소 심장초음파 또는 심장 다중-관문 획득 (MUGA) 스캔으로 평가됨.
10. 환자는 스크리닝 시점에서 다음 지역 실험실 기준을 가져야 한다:
a. 절대 호중구 계수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (DLBCL에 의한 골수 침범에 이차적인 경우가 아닌 한),
b. 혈소판 계수 ≥ 75 x 109/L (DLBCL에 의한 골수 침범에 이차적인 경우가 아닌 한),
c. 총 혈청 빌리루빈 < 1.5 × 정상 수준의 상한 (ULN), 길버트 증후군에 대해 부차적이거나 또는 림프종에 의한 문서화된 간 침범이 아닌 한. 총 빌리루빈이 ≤ 5 × ULN인 경우, 길버트 증후군 또는 림프종에 의한 기록된 간 병발이 있는 환자들이 내포될 수 있음.
d. 기록된 간 병발이 있는 경우, 알라닌 아미노전달효소 (ALT), 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) 및 알칼리 인산분해효소 (ALP) ≤ 3 × ULN, 또는 ≤ 5 × ULN,
e. 혈청 크레아티닌 청소율은 표준 Cockcroft 및 Gault 공식을 사용하여 측정하거나 또는 산출된 분당 ≥ 30mL 이상이어야 한다 (Cockroft and Gault, 1976),
11. 연구자의 의견에 따라 상기 환자는 다음을 수행해야 한다:
a. 혈전색전증 사건에 대한 적절한 예방 및/또는 치료, 가령, 매일 아스피린 81 ~ 325 mg 또는 저분자량 헤파린을 받을 의향이 있다. 이는 예방 조치 없이, 레날리도마이드로 치료받은 환자에서 혈전증 위험이 증가했기 때문이다. 예방 조치를 취할 수 없거나 또는 원하지 않는 환자는 부적격이다.
b. 이해하고, 서면 동의서를 제공하고, 모든 연구-관련 절차, 약물 사용 및 평가를 준수할 수 있어야 한다.
c. 의료 요법과 관련하여, 비-준수 이력을 갖지 않아야 하거나, 잠재적으로 신뢰할 수 없거나 비협조적이지 않아야 한다.
d. 임신 예방 위험 관리 계획서의 특약사항을 준수하는 사유를 이해할 수 있고, 서면으로 이를 인정할 수 있어야 한다.
12. 레날리도마이드의 기형발생 가능성으로 인하여, 가임기 여성(FCBP)은 다음을 준수해야 한다:
US를 제외한 모든 국가에서 적용가능:
a. 스크리닝 시점에서, 음성 혈청 임신 테스트 및 연구 요법을 시작하기 전에 의학적으로 감독된 소변 임신 테스트로 임신이 상태가 아닌 것으로 확인되어야 한다.
b. 연구 기간 동안 및 연구 약물, 또는 R-CHOP에 대한 현지 지침에 따라, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 모유 수유 및 난모세포 기증을 삼가해야 한다.
c. 연구 과정 동안 및 연구 요법이 종료된 후 진행 중인 임신 검사에 동의해야 한다. 이것은 환자가 완전한 성적 금욕을 적용하는 경우에도 적용되어야 한다.
d. 그녀의 라이프스타일(매월 검토해야 함)에 부합되어 준수할 수 있는 경우, 이성애 성교를 지속적으로 금해야 하거나, 또는 연구 약물 시작 전 적어도 4주 전, 연구 치료 중, 그리고 연구 약물 또는 R-CHOP의 경우 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우), 중단 없이 매우 효과적인 피임법 사용에 동의해야 한다.
US에서 적용 가능:
e. 치료 시작 전, 10-14일 이내, 그리고 치료 시작 후 24시간 이내에 수행된 임신 검사로 임신이 아님을 확인함(설사 피임 방법으로 진짜 금욕이 선택되었다 할지라도),
f. 연구 기간 동안 및 연구 약물, 또는 R-CHOP에 대한 US 지침에 따라, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 모유 수유 및 난모세포 기증을 삼가해야 한다.
g. 연구 과정 동안 (월경 주기가 규칙적인 여성의 경우 매3주마다, 월경 주기가 불규칙한 여성의 경우 매2주마다) 그리고 연구 요법이 종료된 후 진행 중인 임신 검사에 동의해야 한다(설사 피임 방법으로 진짜 금욕이 선택되었다 할지라도),
h. US 지침에 따라 연구 약물 또는 R-CHOP의 경우 약물을 복용하는 동안, 휴식 중(용량 중단) 및 연구 약물의 최종 투여 후 적어도 3개월 동안, 연구 약물을 복용하기 적어도 4주 전에 시작하여 남성과 성행위를 할 때마다 2가지 효과적인 피임법을 동시에 사용하여, 연구 약물을 복용하는 동안 및 연구 약물을 중단한 후 적어도 3개월 동안 임신하지 않아야 한다. 이성애 성교의 진짜 금욕은 허용되는 피임 방법이기도 하다. 응급 피임법의 사용도 허용된다.
13. 남성 참가자는 다음 요건을 충족해야 한다:
US를 제외한 모든 국가에서 적용가능:
a. 환자가 FCBP와 성적으로 왕성한 경우, 중단 없이 효과적인 장벽 피임법을 사용해야 한다. 남성 참가자는 연구 참여 중 그리고 연구 약물, 또는 R-CHOP에 대한 현지 지침에 따라, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 정자 기증을 삼가야 한다.
US에서 적용 가능:
b. FCBP와 성관계를 가질 때마다 라텍스 또는 합성 콘돔을 사용해야 한다. 이성애 성교의 진짜 금욕은 허용되는 피임 방법이기도 하다. 응급 피임법의 사용도 허용된다. 남성 참가자는 연구 참여 중 그리고 연구 약물, 또는 R-CHOP에 대한 US 지침에 따라, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 정자 기증을 삼가야 한다.
특정 구현예들에서, 환자는 다음 기준 중 하나 또는 그 이상에 따라 치료에서 제외된다:
1. WHO 2016 림프성 신생물 분류에 따른 기타 모든 조직학적 유형의 림프종, 예를 들자면, 일차 중격동(흉선) 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, BCL, 분류 불가능한, DLBCL과 고전적 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 (그레이-존 림프종); 일차 삼출 림프종; 일차 피부 DLBCL, 다리 유형; CNS의 일차 DLBCL; CLL 또는 저위험 림프종으로부터 발생된 DLBCL.
2. 다른 질환에 대한 골수의 ≥ 25%에 대한 방사선 요법의 병력.
3. 다음을 제외한 이전의 비-혈액학적 악성종양의 병력:
a. 치료 목적으로 치료되고, 스크리닝 전 2년 이상 활성 질환의 증거가 없는 악성 종양.
b. 현재 질환의 증거가 없거나 또는 적절하게 조절된 비-흑색종성 피부암이 없는, 적절하게 치료된 악성 흑자 흑색종.
c. 현재 질환의 증거가 없는 적절하게 치료된 제자리 암종.
4. 다음 환자들:
a. C 형 간염에 대한 스크리닝 동안 양성 국소 검사 결과(C형 간염 바이러스 [HCV] 항체 혈청 검사) 및 HCV RNA에 대한 양성 검사. 혈청 검사 양성인 환자들은 현지에서 HCV RNA 검사를 받아야 하며, HCV RNA 검사 결과가 음성인 경우 적격이다.
b. 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염에 대한 스크리닝 동안 양성 국소 검사 결과 (B형 간염 표면 항원[HBsAg] 양성으로 정의됨). 잠복 또는 기존 HBV 감염(음성 HBsAg 및 양성 총 B형 간염 코어 항체[HBcAb]로 정의됨)이 있었던 환자들은 HBV DNA가 검출되지 않는 경우 (국소 검사 결과), 지속적으로 DNA 검사를 받을 의향이 있는 경우에 한하여 내포될 수 있다. 항바이러스 예방법은 기관의 지침에 따라 시행될 수 있다. 예방 접종 후, B형 간염 표면 항체(HBsAb)의 보호 역가가 있거나 또는 이전에 B형 간염이 완치된 환자는 적격이다.
c. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 활동성 바이러스 감염에 대해 혈청양성 (스크리닝 동안 국소 테스트) 또는 이의 이력.
d. 활동성 또는 잠복성 결핵이 의심되는 환자들을 비롯하여, 스크리닝 시점에서 공지의 활동성 전신 세균, 바이러스, 진균 또는 기타 감염 (양성 인터페론-감마 방출 분석에 의해 확인됨).
e. 인간 T-림프영양성 1 바이러스(HTLV-1)에 대한 양성 결과. 풍토병 국가들(일본, 멜라네시아, 카리브해 분지, 남아메리카, 중앙아메리카, 사하라-이남 아프리카 국가)의 현장에서 있는 환자들의 경우 스크리닝 중 HTLV 검사가 필요하다.
f. 공지의 CNS 림프종 병발.
g. 임상적으로 유의한 심혈관, CNS 및/또는 기타 전신 질환의 병력 또는 증거가 조사자의 의견에 따라, 연구 참여를 배제하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 환자의 능력을 손상시킬 수 있음.
h. 갈락토스 불내성, Lapp 락타아제 결핍 또는 포도당-갈락토스 흡수장애의 희귀 유전 문제의 병력 또는 증거.
i. 연구 무작위화 전, 21일 이내에 생백신으로 예방접종.
j. ICF에 서명할 때 환자가 회복되지 않는 한, ICF 서명 전 최대 21일 이내의 대수술.
k. 허용된 전단계 치료를 제외하고, C1D1 시작 이전의 모든 전신 항-림프종 및/또는 연구 요법.
l. 안트라사이클린의 사전 수령을 비롯한, R-CHOP의 임의의 개별 구성 요소들에 대한 금기.
m. 임신 또는 수유.
n. R-CHOP의 임의의 구성 요소, 레날리도마이드, 타파시타맙, IMiDs® 및/또는 연구 약물 제형에 함유된 부형제와 유사한 생물학적 또는 화학적 조성의 화합물에 대한 과민증 이력.
국제 예후 지수 (IPI)
특정 양태들에서, 본 명세서는 결과를 예측하기 위해 국제 예후 지수 (IPI)를 사용하는 DLBCL 위험 평가를 제공한다. IPI 평가에는 다음 5가지 위험 요소에 대한 고려사항이 내포된다:
Ann Arbor 단계 III 또는 IV DLBCL;
60세 또는 그 이상의 연령;
1 x 정상 상한치(ULN)보다 큰 혈청 LDH;
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 성과 상태 2 또는 그 이상; 그리고
결절외 병발 2 또는 그 이상 (Cheson 2014에 따른 결절외 병발에는 양전자 방출 단층 촬영(PET)-CT에 의한 초점 흡수가 있는 부위(예를 들자면, 비장, 간, 뼈, 갑상선, 피부, 위장관(GI), 신장, 흉막 또는 심낭 삼출액, 복수)가 포함될 수 있다.
위험 인자가 0개 또는 1개 있는 환자는 IPI 저위험 그룹에 속하는 것으로 간주된다. 2 가지 위험 요소가 있는 환자는 IPI 저위험-중간 위험 그룹에 속하는 것으로 간주된다. 3 가지 위험 요소가 있는 환자는 IPI 중위험-고위험 그룹에 속하는 것으로 간주된다. 4개 또는 5개의 위험 요소가 있는 환자는 IPI 고위험 그룹에 속하는 것으로 간주된다.
IPI 점수가 높을 수록 더 낮은 IPI 점수에 비해 더 나쁜 결과가 예측되며, IPI 점수가 더 높은 환자의 치료는 일반적으로 IPI 점수가 더 낮은 환자를 치료하는 것보다 성공률이 낮다.
항체 서열
표 1:
실시예 1:
새로 진단받은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이 있는 환자들에서 R-CHOP에 추가하여, 또는 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드와 함께 하는 경우 타파시타맙의 안전성 및 예비 효과에 대한 Ib 단계, 개방-라벨, 무작위화된 연구 - 첫번째-MIND
이 개방 라벨, 전향적인, 무작위화된 Ib 단계 연구는 새로 진단받은 DLBCL이 있는 환자들에서 R-CHOP에 추가하여, 또는 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드와 함께 하는 경우 타파시타맙의 안전성 및 예비 효능을 확인하기 위해 기획된다.
1. 임상 시험 기획
1.1 전반적인 임상 시험 설계 및 조사 계획
이것은 새로 진단받은 DLBCL이 있는 환자들에서 R-CHOP에 추가하여, 또는 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드와 함께 하는 경우 타파시타맙의 안전성 및 예비 효능을 평가하기 위한, 다중심, 개방-라벨, 무작위화된 Ib 단계 시험이다.
안전성 모니터링
이 시험은 도 1에 나타낸 것과 같이 두 단계로 구성된다.
안전성 운영 단계(Run-in Phase):
R-CHOP에 타파시타맙의 추가, 그리고 타파시타맙과 레날리도마이드 + R-CHOP은 임상 연구에서 이전에 평가되지 않았기 때문에, 각 부문에서 12명의 환자로 안전성 운영 단계가 수행될 것이다. 중지 규칙에 따라 안전성을 평가하기 위해, 각 부문에서 12명의 환자를 모집하고, C1D1 후 21일 동안 추적했을 때 등록을 일시 중지할 수 있다.
주요 단계:
예상하지 못한 안전성 징후 (R-CHOP와 인과 관계가 있는 것을 제외하고)가 어느 부문에서 관찰되지 않으면, 계획대로 등록을 계속하여 주요 단계에서 각 부문에 추가적으로 대략 18명의 환자를 추가로 등록할 것이다.
모든 환자들은 연구 치료 6회 주기(각 주기는 21일로 구성됨)를 받고, 무작위 배정일로부터 최대 24개월(또는 731일) 동안 추적 관찰될 것으로 예상된다.
연구 종료
연구 종료는 데이터 수집이 중단되고, 이 연구의 최종 분석이 발생하는 시점으로 정의된다. 연구 종료는 모든 환자가 연구 종료/조기 추적-관찰 종료 방문을 완료한 후에 발생될 것이다.
1.2 임상 시험 기간
사전 동의를 제공한 시점부터 각 환자는 대략 25개월 동안 연구에 포함될 것으로 예상된다. 상기 연구에서 각 환자에 대해 3가지 기간이 특정된다.
스크리닝 기간
최대 21일의 스크리닝 기간은 정보에 입각한 동의서 서명 날짜와 무작위 배정 날짜 사이의 간격이다.
스크리닝 동안, ICF에 서명한 각 환자에게는 고유 식별 번호가 할당된다. 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준에 의해 금지되지 않은 모든 환자들은 타파시타맙 R-CHOP에 추가하여, 또는 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드와 함께 하는 경우 타파시타맙(1:1 비율)을 포함하는 치료에 무작위로 배정된다.
연구 치료는 무작위 배정 후, 24시간 이내에 시작해야 한다.
치료 기간
치료 기간은 연구 약물의 첫 번째 투여(C1D1)로 시작하고, 6주기 (각 주기는 21일임)로 구성된다. 치료 종료 방문 또는 조기 연구 치료 중단 방문은 치료 종료 후 6±2주에 수행된다. 치료 종료는 해당 환자가 시작한 마지막 치료 주기의 21일로 정의된다. 질환의 진행/재발로 인하여 일찍 중단한 환자들은 조사자의 재량에 따라 조기 연구 치료 중단 방문을 가질 수 있다.
추적-관찰 기간
추적 관찰 기간은 치료 종료 또는 조기 연구 치료 중단 방문 시 시작된다. 30-일간의 안전성 추적-관찰 방문이 이러한 방문에 내포될 것이다. 임상 평가는 3개월마다 수행된다. CT 스캔은 연구가 최종 완료될 때까지 또는 질환 진행/재발까지 6개월마다 수행된다. 모든 환자는 치료 종료 방문 또는 조기 연구 치료 중단 방문 후 총 18개월 동안 추적-관찰될 것이다. 연구 방문 종료 또는 조기 후속 종료 방문은 개별 환자에 대한 연구 완료를 표시한다.
1.3 환자들에 대한 유익성 및 위험성
모든 적격 환자들은 잠재적인 치유적 치료 접근 방식으로 R-CHOP를 6주기 동안 표준 치료로 치료받게 될 것이다. 추가적으로, CR 비율을 잠재적으로 개선시키고, 따라서 상기 치료 실패율을 가능한 감소시키기 위해, 환자들은 타파시타맙 (부문 A) 또는 R-CHOP에 추가적으로 타파시타맙 + 레날리도마이드 (부문 B)를 제공받게 될 것이다. 타파시타맙 단일 작용제의 안전성 프로파일과 타파시타맙 + 레날리도마이드 조합의 잘 관리가능한 안정성 프로파일 (R/R DLBCL에서 L-MIND 연구에서 실증된 바와 같이)에 근거하여, 오로지 R-CHOP만을 사용한 치료와 비교하여 추가적인 독성 없이 전반적인 유익성-위험성이 유리할 것으로 예상된다.
타파시타맙 +/- 레날리도마이드의 예측 가능한 위험과 가장 흔한 부작용은 주입-관련된 반응, 일시적 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 설사, 발열 및 무력증이다. 치료-관련된 심각한 AEs는 주로 감염 또는 호중구 감소성 발열로 구성된다.
종합하면, 이 시험에 참여하는 환자들에 대한 위험을 최소화하기 위한 조치와 함께, 타파시타맙 +/- 레날리도마이드에서 확인된 잠재적 위험은 생명을 위협하는 상태로 구성된 새로 진단받은 DLBCL 환자들의 추가 치료에 의해 달성될 수 있는 예상되는 유익성에 의해 타당화된다.
2. 환자들의 선별 및 철회
조사자 또는 피지명인은 다음 포함 기준을 모두 충족하고 제외 기준은 전혀 충족하지 않는 환자들만 연구에 등록시켜야 한다.
이들 환자는 추가 병렬 조사 약물 또는 장치 연구에 참여할 수 없다.
편차가 환자의 안전성 또는 임상 시험의 과학적 무결성 및 규제 수용 가능성에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로, 스폰서는 임상 시험 프로토콜에 대한 면제를 제공하지 않는다.
2.1 포함 기준
임상시험 참여를 고려하는 환자들은 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
1. 연령 >18 세.
2. 사전 서면 동의.
3. 이전에 치료받지 않은, 새로 진단받은, 그리고 조직학적으로 확인된 DLBCL, NOS.
4. 후향적 중앙 병리학 검토 및 상관성 연구를 위한 종양 조직은 이 연구 참여에 대한 보조물로 제공되어야 한다.
5. 환자들은 적어도 한 군데 측정가능한 질환 부위를 가지고 있어야 한다. 병변은 스크리닝 시점에서, 최대 가로 직경이 ≥1.5cm이고, 최대 수직 직경이 ≥1.0 cm이어야 한다. 병변은 늦어도 무작위 배정 시점에 PET-양성으로 확인되어야 한다.
6. 0 ~ 2의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태.
7. 국제 예후 지수 (IPI) 상태 2 ~ 5.
8. R-CHOP에 대한 적합한 후보.
9. 심장초음파 또는 심장 다중 관문 획득(MUGA) 스캔으로 평가한 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%.
10. 환자는 스크리닝 시점에서 다음 실험실 기준을 가져야 한다:
a. 절대 호중구 계수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (최근 골수 흡인 및 골수 생검에서 입증된 바와 같이, DLBCL에 의한 골수 침범에 이차적인 경우가 아닌 한).
b. 혈소판 계수 ≥ 75 x 109/L (최근 골수 흡인 및 골수 생검에서 입증된 바와 같이, DLBCL에 의한 골수 침범에 이차적인 경우가 아닌 한).
c. 총 혈청 빌리루빈 < 1.5 × 정상 수준의 상한 (ULN), 길버트 증후군에 대해 부차적이거나 또는 림프종에 의한 문서화된 간 침범이 아닌 한. 총 빌리루빈이 ≤5 × ULN인 경우, 길버트 증후군 또는 림프종에 의한 기록된 간 병발이 있는 환자들이 내포될 수 있음.
d. 기록된 간 병발이 있는 경우, 알라닌 아미노전달효소 (ALT), 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) 및 알칼리 인산분해효소 (ALP) ≤3 × ULN, 또는 <5 × ULN.
e. 혈청 크레아티닌 청소.
(US를 제외한 모든 국가:) 표준 Cockcroft 및 Gault 공식을 사용하여 측정하거나 또는 산출된 경우 분당 ≥50mL이어야 한다 (Cockroft, 1976).
(오로지 US에서만:) 표준 Cockcroft 및 Gault 공식을 사용하여 측정하거나 또는 산출된 분당 ≥60mL이어야 한다 (Cockroft, 1976).
11. 가임기 여성(FCBP)은 다음을 준수해야 한다:
US를 제외한 모든 국가에서 적용가능:
a. 스크리닝 시점에서, 음성 혈청 임신 테스트 및 연구 요법을 시작하기 전에 의학적으로 감독된 소변 임신 테스트로 임신이 상태가 아닌 것으로 확인되어야 한다.
b. 현지 지침에 따라 연구 기간 동안 및 연구 약물, 또는 R-CHOP의 경우, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 모유 수유 및 난모세포 기증을 삼가해야 한다.
c. 연구 과정 동안 및 연구 요법이 종료된 후 진행 중인 임신 검사에 동의해야 한다. 이것은 환자가 완전한 성적 금욕을 적용하는 경우에도 적용되어야 한다.
d. 그녀의 라이프스타일(매월 검토해야 함)에 부합되는 경우 준수할 수 있는 경우, 이성애 성교를 지속적으로 금해야 하거나, 또는 연구 약물 시작 전 적어도 4주 전, 연구 치료 중, 그리고 연구 약물 또는 R-CHOP의 경우 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우), 중단 없이 매우 효과적인 피임법 사용에 동의해야 한다. 섹션 7.3.1을 참조한다.
US에서 적용 가능:
e. 치료 시작 전, 10-14일 이내, 그리고 치료 시작 후 24시간 이내에 수행된 임신 검사로 임신이 아님을 확인함(설사 피임 방법으로 진짜 금욕이 선택되었다 할지라도).
f. US 지침에 따라 연구 기간 동안 및 연구 약물, 또는 R-CHOP의 경우, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 모유 수유 및 난모세포 기증을 삼가해야 한다.
g. 연구 과정 동안 (월경 주기가 규칙적인 여성의 경우 매3주마다, 월경 주기가 불규칙한 여성의 경우 매2주마다) 그리고 연구 요법이 종료된 후 진행 중인 임신 검사에 동의해야 한다(설사 피임 방법으로 진짜 금욕이 선택되었다 할지라도).
h. US 지침에 따라 연구 약물 또는 R-CHOP의 경우 약물을 복용하는 동안, 휴식 중(용량 중단) 및 연구 약물 중단 후 적어도 3개월 동안, 연구 약물을 복용하기 적어도 4주 전에 시작하여 남성과 성행위를 할 때마다 2가지 효과적인 피임법(적어도 하나의 매우 효과적인 방법과 하나의 추가적인 효과적인 방법)을 동시에 사용하여, 연구 약물을 복용하는 동안 및 연구 약물을 중단한 후 적어도 3개월 동안 임신하지 않아야 한다. 이성애 성교의 진짜 금욕은 허용되는 피임 방법이기도 하다. 응급 피임법의 사용도 허용된다.
12. 남성 참가자들은 다음 요건을 충족해야 한다:
US를 제외한 모든 국가에서 적용가능:
환자가 가임기 여성(FCBP)과 성적으로 왕성한 경우, 중단 없이 효과적인 장벽 피임법을 사용해야 한다. 남성 참가자는 현지 지침에 따라 연구 참여 중 그리고 연구 약물, 또는 R-CHOP의 경우, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 정자 기증을 삼가야 한다.
US에서 적용 가능:
가임 여성과 성관계를 가질 때마다 라텍스 또는 합성 콘돔을 사용해야 한다. 이성애 성교의 진짜 금욕은 허용되는 피임 방법이기도 하다. 응급 피임법의 사용도 허용된다. 남성 참가자는 US 지침에 따라 연구 참여 중 그리고 연구 약물, 또는 R-CHOP의 경우, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 정자 기증을 삼가야 한다.
13. 연구자의 의견에 따라 상기 환자는 다음을 수행해야 한다.
a. 혈전색전증 사건에 대한 적절한 예방 및/또는 치료, 가령, 매일 아스피린 70-325 mg 또는 저분자량 헤파린을 받을 의향이 있다. 이는 예방 조치 없이, 레날리도마이드로 치료받은 환자에서 혈전증 위험이 증가했기 때문이다. 예방 조치를 취할 수 없거나 또는 원하지 않는 환자는 부적격이다.
b. 이해하고, 서면 동의서를 제공하고, 모든 연구 관련 절차, 약물 사용 및 평가를 준수할 수 있어야 한다.
c. 의료 요법과 관련하여, 비-준수 이력을 갖지 않아야 하거나, 잠재적으로 신뢰할 수 없거나 및/또는 비협조적이지 않아야 한다.
d. 임신 예방 위험 관리 계획서의 특약사항을 준수하는 이유를 이해하고, 서면으로 이를 인정할 수 있어야 한다.
2.2 배제 기준
환자들은 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우, 이 임상 시험 참여에서 배제되어야 한다:
1. 림프성 신생물의 WHO2016 분류에 따른 임의의 다른 조직학적 유형의 림프종, 예를 들자면, 원발성 종격동(흉선) 거대 B-세포(PMBL), 알려진 이중 또는 삼중-적중 림프종 또는 버킷 림프종.
2. 변형된 NHL 및/또는 복합 림프종의 증거.
3. 다른 질환에 대한 골수의 ≥25%에 대한 방사선 요법의 병력 또는 안트라사이클린 요법의 병력.
4. 다음을 제외한 이전의 비-혈액학적 악성종양의 병력:
a. 치료 목적으로 치료되고, 스크리닝 전 2년 이상 활성 질환의 증거가 없는 악성 종양.
b. 현재 질환의 증거가 없거나 또는 적절하게 조절된 비-흑색종성 피부암이 없는, 적절하게 치료된 악성 흑자 흑색종.
c. 현재 질환의 증거가 없는 적절하게 치료된 제자리 암종.
5. ≤6개월의 심근경색 또는 생명을 위협하는 부정맥에 대해 지속적인 유지 요법을 필요로 하는 울혈성 심부전의 병력.
6. 다음 환자들:
a. C 형 간염에 대한 공지의 양성 검사 결과(C형 간염 바이러스 [HCV] 항체 혈청 검사) 및 HCV RNA에 대한 양성 검사. 혈청 검사 양성인 환자들은 현지에서 HCV RNA 검사를 받아야 하며, HCV RNA 검사 결과가 음성인 경우 적격이다.
b. 만성 HBV 감염에 대한 공지의 양성 테스트 결과(HBsAg 양성으로 정의됨). 잠복 또는 기존 HBV 감염(음성 HBsAg 및 양성 총 HBcAb로 정의됨)이 있었던 환자들은 HBV DNA가 검출되지 않는 경우 (현지 검사 결과), 지속적으로 DNA 검사를 받을 의향이 있는 경우에 한하여 내포될 수 있다. 항바이러스 예방법은 기관의 지침에 따라 시행될 수 있다. 예방 접종 후, B형 간염 표면 항체(HBsAb)의 보호 역가가 있거나 또는 이전에 B형 간염이 완치된 환자는 적격이다.
c. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 활동성 바이러스 감염에 대해 공지의 혈청 양성 반응 또는 이의 이력.
d. 스크리닝 시점에 공지의 활성 세균, 바이러스, 진균, 미코박테리아 또는 기타 감염.
e. 공지의 CNS 림프종 병발.
f. 임상적으로 유의한 심혈관, CNS 및/또는 기타 전신 질환의 병력 또는 증거가 조사자의 의견에 따라, 연구 참여를 배제하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 환자의 능력을 손상시킬 수 있음.
g. 갈락토스 불내성, Lapp 락타아제 결핍 또는 포도당-갈락토스 흡수장애의 희귀 유전 문제의 병력 또는 증거.
h. 연구 무작위화 전, 21일 이내에 생백신으로 예방접종.
i. 사전 동의서에 서명할 때 환자가 회복되지 않는 한, 동의서 서명 전 최대 21일 이내의 대수술(림프절 생검 제외).
j. 주기1 시작 전, 21일 이내의 모든 항-암 요법 및/또는 연구 요법. 주석: 스테로이드 전-단계 허용됨.
k. 임신 또는 수유.
l. R-CHOP의 임의의 구성 요소, 레날리도마이드, 타파시타맙, IMiDs® 및/또는 연구 약물 제형 또는 R-CHOP에 함유된 부형제와 유사한 생물학적 또는 화학적 조성의 화합물에 대한 과민증 이력.
m. R-CHOP의 임의의 개별 구성 요소에 관한 임의의 금기 사항.
3. 연구 치료
이 프로토콜의 목적을 위해 다음 정의가 적용된다:
연구 약물은 조사 의약품과 동의어로 사용된다. 연구 약물은 타파시타맙과 레날리도마이드다.
연구 치료는 R-CHOP에 추가로 타파시타맙 (부문 A) 또는 R-CHOP에 추가로 타파시타맙 + 레날리도마이드 (부문 B)이다.
연구 치료는 R-CHOP의 6회 주기에 추가로 타파시타맙 (부문 A), 또는 R-CHOP의 6회 주기에 추가로 타파시타맙과 레날리도마이드 (부문 B)로 구성되며, 최대 6번의 21-일 주기로 투여될 것이다.
3.1 치료 주기의 정의
완전한 치료 주기는 다음 계획에 따라, R-CHOP에 추가하여 타파시타맙(부문 A) 또는 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙과 레날리도마이드(부문 B)를 투여하는 달력일 기준 21일력으로 정의된다.
부문 A: R-CHOP에 추가하여 타파시타맙
표 2에 나타낸 것과 같이 타파시타맙 및 R-CHOP로 구성된 연구 치료는 주기당 21-일, 6회 주기 안에 있을 것이다.
표 2
IV= 정맥내, p.o.= 경구를 통하여(per os)
부문 B: R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드
R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드로 구성된 연구 치료는 표 3에 나타낸 것과 같이 21-일 주기, 6 주기 동안 투여될 것이다.
표 3
IV= 정맥내, p.o.= 경구를 통하여(per os)
* 레날리도마이드: 환자들은 각 21-일 주기의 1-10차에 매일 경구로 레날리도마이드를 25 mg의 출발 용량으로 자가-투여할 것이다. 독성으로 인한 용량 변형이 5 mg 단계들에서 허용된다. 레날리도마이드의 최저 용량은 1-10일차에 10mg이다. 레날리도마이드 용량 감소 지침은 섹션 3.5를 참조한다.
3.2 연구 의약 제품(들)
타파시타맙
타파시타맙 투약형, 포장, 보관 및 준비
타파시타맙 약물 제품(DP)은 일회용 20mL 유리 바이알로 제공되는 황색 동결건조물이다. 각 바이알은 5mL 주사용수(WFI)로 재구성하기 위한 200mg의 타파시타맙을 함유한다. pH 6.0에서 25mM 구연산나트륨, 200mM 트레할로스 및 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 20에서 재구성하여 40mg/mL 타파시타맙을 만든다. 각 제품 바이알은 5ml의 재구성 용액에 200mg의 타파시타맙을 전달하기 위한 것이다. 재구성 후의 용액은 무색 내지 약간 황색이며 본질적으로 이물질이 없고; 약간의 백색 내지 희끄무레한 제품-관련 입자들을 함유할 수 있다.
투여를 위해, 주사용 0.9%(w/v) 염화나트륨이 포함된 상업적으로 이용 가능한 250mL 주입 용기에 타파시타맙을 희석시킬 것이다.
개별 타파시타맙 주입은 무균 상태에서 준비되고, 연구 장소에서 투여된다. 일반적으로 타파시타맙 바이알은 WFI로 재구성한 후 가능한 한 빨리 사용한다. 주입을 위해 희석한 후, 타파시타맙 투여는 가능한 한 빨리 이루어져야 한다.
타파시타맙 투여
타파시타맙을 6주기 동안 12mg/kg 체중의 용량으로 IV 투여하게 될 것이다. 각 21-일 주기(주기 1-6)는 1일, 8일 및 15일에 타파시타맙 주입으로 구성되며, 즉, 각 환자는 6주기에 걸쳐 최대 18회의 타파시타맙 주입으로 치료받게 될 것이다.
첫 번째 주입의 경우, IV 주입 속도는 처음 30분 동안 70mL/h이고, 이후 125mL/h의 속도로 증가해야 하고; 총 주입 시간은 대략적으로 2.5시간이 될 것이다.
모든 후속 타파시타맙 주입은 대략적으로 2-시간 동안 대략적으로 125mL/h의 일정한 속도로 IV로 투여될 것이다.
이 프로토콜의 주입 확장 일정은 권장 사항이다. 필요한 경우, 조사자는 임상적 판단에 따라 주입을 더 천천히 투여하여, 환자 안전을 최적화시킨다.
레날리도마이드
레날리도마이드 투여
환자들은 각 21-일 주기의 1-10차에 매일 경구로 레날리도마이드를 25 mg의 출발 용량으로 자가-투여할 것이다. 레날리도마이드 용량은 3.4에 설명된 지침에 따라 줄일 수 있다.
R-CHOP
R-CHOP 투여
리툭시맙은 타파시타맙 주입 후 대략적으로 30분 후에 제공하는 것을 권하고, 이어서 CHOP 화학요법은 리툭시맙 주입 종료 후 대략적으로 30분 후에 제공될 것이다.
주석: CHOP의 일부인 1일차 스테로이드 용량 (100 mg 프레드니손 또는 프레드니솔론 또는 등가물, IV 또는 PO)은 타파시타맙 주입-전 사전투약의 추가 구성요소로 사용될 수 있다.
3.3 치료 준수 및 제품 책임
투여된 타파시타맙 용량이 단일 주입당 지정된 용량의 ≥80%에서 ≤120%인 경우, 타파시타맙의 용량은 적절한 것으로 간주될 것이다.
레날리도마이드는 D1-10의 치료를 위한 각각의 새로운 치료 주기가 시작될 때 분배되어야 한다. 계획된 레날리도마이드 투여 용량이 지정된 용량의 ≥80%에서 100%인 경우, 환자는 프로토콜을 준수하는 것으로 간주될 것이다.
3.4 권장 용량 수정, 약물 단속(Interruptions) 및 중단(Discontinuation) 지침
레날리도마이드는 각 주기의 1일~10일차에만 투여할 수 있으며, 이 기간 이후에는 투여하지 않아야 한다.
레날리도마이드의 용량은 매일 25mg의 시작 용량 출발하여, 수준별로 연속적으로 감소시킬 수 있다. 이것은 아래 표 4에 설명되어 있다.
표 4 레날리도마이드 용량 수정 지침
레날리도마이드는 10-일 투여 기간 내에 단속(최대 3일까지)할 수 있으며, 이 기간 내에 동일한 용량 또는 용량 수준-1에서 재개할 수 있지만, 그러나 이 주기에서 10일차를 넘기지는 못한다. 만약 레날리도마이드 투여가 앞선 주기 동안 단속되었고, 이 주기의 나머지 기간 동안 단속없이 1-수준 용량 감소로 다시 시작되었다면, 그런 다음 이러한 감소된 용량 수준은 다음 주기의 1일차에 시작될 것이다. 한 주기에서 다음 주기까지 1-용량 감소는 없을 것이다. 일단 환자의 레날리도마이드 용량이 감소되었다면, 용량 재-증량은 허용되지 않는다.
용량 수준 -3을 견딜 수 없는 환자는 B군에서 레날리도마이드 치료를 중단해야 하지만, 그러나 가능하면 총 6주기 동안 타파시타맙 + R-CHOP로 치료를 계속해야 한다.
다음 치료 주기 시작 기준 (주기 2-6의 1일차)
다음 치료 주기는 다음 기준이 충족되는 경우 예정된 1일차에 시작할 수 있다:
ㆍ 절대 호중구 계수(ANC) ≥ 1,000/mm3 (호중구 감소증이 골수 침윤으로 인한 것이 아닌 한)
ㆍ 혈소판 ≥ 75 000/mm3 (혈소판 감소증이 골수 침윤으로 인한 것이 아닌 한)
ㆍ 다른 모든 독성은 ≤ 등급 2로 해결되었다.
독성이 중복되는 경우, R-CHOP의 용량을 줄이기 전에 연구 약물(레날리도마이드, 타파시타맙)을 줄이거나, 단속시키거나 또는 중단해야 한다.
위에서 언급한 기준이 계획된 새 주기의 1일차에 충족되지 않으면, 다음 주기는 시작하지 않아야 한다. 환자는 7일 이내에 다시 평가될 것이다. 위에서 언급한 기준이 7일 이내에 언제든지 충족되면, 다음 치료 주기가 시작될 수 있다.
7일의 지연 후에도 위에서 언급한 기준이 여전히 충족되지 않으면, 다음 주기는 시작하지 않아야 한다. 상기 환자는 또 다른 7일 (또는 그 이전) 후에 다시 평가될 것이다. 위에서 언급한 기준이 7일 이내에 언제든지 충족되면, 다음 치료 주기가 시작될 수 있다.
부문 B 환자들의 경우, 레날리도마이드를 다음으로 낮은 용량 수준으로 줄여야 한다. 레날리도마이드가 이미 최저 용량 수준인 경우, 레날리도마이드 치료를 영구적으로 중단해야 한다.
14일의 지연 후에도 위에서 언급한 기준이 여전히 충족되지 않으면, 다음 주기는 시작하지 않아야 한다. 온전체 혈구 수는 조사자가 적절하다고 생각하는 빈도로 반복해야 한다. 부문 B에서 위에서 언급한 기준이 충족되면 레날리도마이드를 영구적으로 중단해야 하고, 타파시타맙을 이 치료 주기에서 단속되어야 하며, 한편으로 R-CHOP 치료를 재개할 수 있다. 부문 A에서, 타파시타맙은 중단해야 하며, R-CHOP 치료는 재개할 수 있다.
3.5 병용 의약품
타파시타맙 주입을 위한 사전-투약
타파시타맙 주입은 각 주입 (금기 사항이 아닌 한) 시작 전 30-60 분 시점에 경구 아세타아미노펜 (예를 들자면, 650-1000 mg), 항히스타민 이를 테면 디펜히드라민 염산염 (50-100 mg) 및 글루코코르티코스테로이드 (예를 들자면, 100 mg IV 프레드니손 또는 프레드니솔론 또는 등가물)의 사전-의약품 투여 후, 환자들에게 투여되어야 한다. 주석: CHOP의 일부인 1일차 스테로이드 용량 (100 mg 프레드니손 또는 프레드니솔론 또는 등가물, IV 또는 PO)은 타파시타맙 주입-전 사전투약의 추가 구성요소로 사용될 수 있다. 사전-의약품은 첫 번째 주기에 필요하다. 첫 번째 주기 동안 타파시타맙에 대해 ≥ 등급 2 IRRs / ≥ 등급 1 CRSs를 경험하지 않는 환자의 경우, 사전의약품은 연구자의 재량에 따라 후속 항체 주입에 대해 선택 사항이 될 것이다. 그렇지 않으면, 후속 투여를 위해 사전-투약을 계속해야 한다.
스테로이드 사전-단계
치료 시작-전 스테로이드 사전-단계가 긴급히 필요한 환자들의 경우, 종양 검사(영상, 혈액 샘플) 선별 검사가 완료된 후, 경구용 프레드니손 25-100 mg/d 또는 이의 등가 용량을 7일 이상 사용할 수 있다.
예외적인 상황에서 조사자의 재량에 따라, PET 획득 전에 스테로이드 사전-단계를 시작할 수 있다.
4. 임상 시험 과정
4.1 인구 통계학적 데이터/관련 병력 및 현재 의료 상태/기준선 단계 및 예후 분류
기록할 인구 통계학적 변수에는 연령, 성별, 인종/민족이 내포된다.
ICF 서명 시, 관련 병력 및 현재 의학적 상태를 기록해야 한다. DLBCL의 병력은 스크리닝 시 모든 증상을 비롯하여, 자세히 기록해야 한다. 또한 DLBCL 진단으로 이어지는 검사는 환자의 원본 문서에 기록되어야 한다. 여기에는 예를 들어, 실험실 검사 결과, 영상 결과 또는 DLBCL과 관련된 임상 증상이 내포될 수 있다. 림프종 평가에는 질환 병기가 내포되어야 한다. 스크리닝 당시 환자의 상태를 반영하기 위해, 병발 부위의 수와 횡경막과의 관계, B-증상의 존재, 결절외 질환의 존재를 반영하는 DLBCL에 사용되는 표준 Ann Arbor 병기 결정 시스템으로 문서화될 것이다 (부록 B). 또한, IPI ((부록 C)에 따른 질환 위험 평가 및 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태 기준(부록 A 참조)에 따른 환자 상태가 기록될 것이다.
CNS 림프종 병발에 대한 스크리닝은 의무 사항이 아니다. CNS 림프종 병발을 배제하기 위해, 고-위험 질환이 있는 환자들에게 뇌척수액 평가(세포학, 유세포 분석) 및/또는 두부 CT/두부 MRI를 통한 요추 천자를 권장한다.
4.2 골수 평가
Lugano 기준(Cheson, 2014)에 따라, 골수 흡인 및 생검은 PET/CT 또는 PET/MRI를 받는 환자에게 의무화되지 않는다. 그러나, 골수 평가는 연구자의 재량에 따라 수행될 수 있다. 이러한 검사 데이터는 eCRF에 수집될 것이다.
4.3 방사선 촬영 평가
적어도 목, 가슴, 복부, 골반 및 기타 질환 부위를 포함하는 CT 스캔(금기 사항이 없는 한, 조영제 사용)과 PET 스캔은 사전-치료 종양 평가에 필요하다. ICF 서명 전, 최대 21일 이내에 과거 PET/CT 또는 PET/MRI 스캔의 사용은 이의 품질이 허용가능하고, 앞서 언급한 해부학적 영역을 포괄한다면, 허용된다. 결절외 병발(예를 들자면, 위 또는 피부 병발)에 대한 정보는 원본 문서에 기록될 것이다.
연구가 진행되는 동안, 추가 영역이 포괄되어야 하는 것으로 간주되지 않는 한, 스크리닝을 위해 앞서 언급한 해부학적 영역을 포괄하는 반응 평가가 수행될 것이다.
중간-치료 CT/MRI는 주기 3 D18 +/- 3일, 즉 주기 3이 끝나기 전에 수행해야 하고; 중간-치료 PET/CT(또는 PET/MRI)는 선택 사항이며, 현지 지침에 따라 촉진되어야 한다.
치료 종료 PET/CT 또는 PET/MRI는 마지막 연구 치료 후 4-8주 후에 수행해야 한다.
추적-관찰 기간 CT 스캔 동안 대략 매 6개월 마다 수행되어야 한다.
질환 진행/재발이 순전히 임상 증상에 근거하여 진단되는 경우, 증상에 근거하여 질환 진행/재발을 진단-후 4주 이내에 IV 조영제(또는 IV 조영제가 금기인 경우, MRI) 또는 PET/CT(또는 PET/MRI)를 사용한 CT 스캔이 필요하다. 이러한 영상촬영을 수행한 경우, 조기 치료 중단 방문 시 반복할 필요가 없다.
주석: PET/CT 하이브리드 스캐너는 스캐너에서 생성된 CT가 진단 품질인 경우에만 필요한 CT 이미지를 획득하는 데 사용할 수 있다.
하이브리드 기계를 사용하여 PET와 CT를 모두 획득하는 경우, PET 결과를 손상시키지 않도록 하기 위해, CT와 IV 조영제를 사용-전, PET를 수행해야 한다.
독립적인 CT 및 PET 스캐너를 사용하고 환자가 같은 날 이들 두 스캔을 받는 경우, IV 조영제를 사용하는 CT 전에 PET를 수행해야 한다. PET 결과의 평가는 Lugano 분류를 기반으로 한다 (Cheson, 2014; (부록 D) 참고
Lugano 분류 (Cheson, 2014; 부록 D 참조)에 기반한 반응 평가와 관련된 병변 측정 및 기타 매개변수는 eCRF에서 수집될 것이다.
5.0 효능, 약동학, 안전성 및 기타 변수
5.1 효능 평가
Lugano 분류 지침에 의거한 악성 림프종에 대한 개정된 반응 기준에 따라 효능 평가가 이루어질 것이고 (Cheson, 2014에서 보고됨), 이는 조사자 평가 (부록 D)에 근거될 것이다.
효능은 ORR, DoR, PFS, EFS, OS, TTP 및 TTNT 측면에서 평가될 것이다 (효능 종료점의 정의는 섹션 6.9 및 섹션 6.10을 참조).
효능/질병 반응의 영상 평가는 주기 3 종료 시, 그리고 치료 종료 후 (환자가 시작한 마지막 치료 주기의 21일 후 6±2주), 뿐만 아니라 FU 기간 동안 약 6개월마다 기록될 것이다.
5.2 안전성 평가
국소 안전성 및 혈액학 실험실 테스트
AE를 구성하는 임의의 비정상적인 실험실 소견은 그대로 보고되어야 하며 결과가 알려질 때까지 후속-괄찰을 해야 한다. 또한, 환자의 상태를 보다 정확하게 진단하기 위하여, 추가적인 진단 검사가 지시될 수 있다 (예를 들어, 백혈구 (WBC) 감별 계수를 지시하여 백혈구 수치의 높거나 또는 낮음을 특징짓거나, 또는 적혈구(RBC) 지수를 결정하여 낮은 헤마토크릿을 특징짓는 데 도움을 준다).
이상반응 정의, 심각한 이상반응 및 특별한 관심대상의 이상반응
AE는 의약품을 투여받은 환자에게 발생하는 예상치 못한 의학적 발생으로 정의되며, 반드시 이 치료와 인과 관계가 있는 것은 아니다.
따라서, AE는 연구 약물의 사용과 일시적으로 연합된 바람직하지 않고, 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환일 수 있는데, 이것은 해당 연구 약물과 관련된 것으로 간주될 수도 있고, 또는 아닐 수도 있다.
AEs에는 ICF 서명-후, 환자의 의료 상태가 임의의 임상적으로 현저하게 악화된 것이 내포된다. 또한, 기존 사건 또는 프로토콜 규정 절차(예를 들자면, 침습 절차)로 인한 조건 및 사건의 빈도 또는 강도의 증가는 AEs의 정의에 속한다.
다음을 결정하기 위한 AEs 평가:
ㆍ 연구 약물 또는 R-CHOP와의 상관관계(의심됨/의심되지 않음)
ㆍ 기간(시작일 및 종료일 또는 연구 종료 시 계속되는 경우)
ㆍ 강도: 모든 AEs의 강도는 다음 정의를 사용하여 경증, 중등도 또는 중증으로 등급이 매겨질 것이다.
o 경미한: 견딜 수 있는
o 중등도: 정상적인 활동을 방해함
o 중증: 무력화(일상적인 활동 또는 작업을 수행할 수 없게 됨)
· 심각도, 즉 독성 등급: 다음 정의를 사용하여 NCI-CTCAE 버전 5.0에 따라 결정된다.
o 등급 1: 경증; 무증상 또는 가벼운 증상; 임상적 또는 진단적 관찰만; 중재적 시술이 표시되지 않음
o 등급 2: 중등도의; 최소한의 국소적 또는 비침습적 개입이 필요함; 연령에 맞는 일상 생활 도구 활동 제한 (식사 준비, 식료품이나 옷 쇼핑, 전화 사용, 재정 관리, 등등을 말함)
등급 3: 심각하거나 의학적으로 유의미하지만, 그러나 즉각적인 생명-위협은 아니며; 입원 또는 입원 기간 연장이 바람직함; 불능; 일상 생활의 자기-돌봄 활동 제한
o 등급 4: 생명-위협 결과; 긴급한 중재적 시술이 바람직함
o 등급 5: AE와 관련된 사망
ㆍ결과
o 심각하지 않은 모든 AEs는 최종 결과를 위해 추적-관찰을 취해야 한다. "원인 미상"의 결과는 수용가능한 최종 결과로 간주되지 않는다. "아직 미-해결"의 결과는 환자의 연구 참여 종료 시 심각하지 않은 AEs에 대해 수용가능한 최종 결과다. 모든 SAEs는 해결될 때까지, 또는 해결될 가능성이 없는 경우 안정화 또는 사망할 때까지, 최종 결과를 위해 추적-관찰을 취해야 한다.
ㆍ취한 조치 (취한 조치 없음; 연구 약물 또는 R-CHOP가 일시적으로 중단됨; 이러한 AE로 인해 연구 약물 또는 R-CHOP가 영구적으로 중단됨; 투약됨, 비-약물 요법이 제공됨; 입원/장기 입원)
ㆍ심각성: SAE 는 다음과 같은 경우 심각한 것으로 정의된다:
o 사망에 이르다
o 생명을 위협한다
o 다음을 위한 입원이 아닌 한, 입원 환자 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요함(입원은 환자가 적어도 1박 이상 입원 환자였음을 의미함):
DLBCL과 관련된 증상의 악화와 연합되지 않은, 연구 적응증의 일상적인 치료 또는 모니터링
DLBCL과 관련이 없고, 정보에 입각한 동의서 서명 이후 악화되지 않은 기존 상태에 대한 선택적 또는 사전-계획된 치료
환자의 전반적인 상태가 악화되지 않는 한, 사회적 추론 및 임시 간호
o 지속적이거나 또는 상당한 장애 또는 무능력을 초래한다.
o 선천적 기형 또는 선천적 결함이다.
o 의학적으로 유의미한, 즉, 환자를 위험에 빠뜨리거나 또는 이전에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의료적 중개가 필요할 수 있는 사건으로 정의된다.
"생명을-위협하는"이라는 용어는 보고하는 조사자의 관점에서 환자가 사건 발생 시점에 즉각적인 사망 위험에 처한 사건을 의미하고; 더 심각했다면 가설적으로 사망을 야기했을 수도 있는 사건을 의미하지 않는다. AE가 다른 상황에서 심각한지 여부를 결정할 때 의학적 판단을 수행해야 한다: 중요한 AEs는 즉각적인 생명 위협이 없거나, 또는 사망 또는 입원을 초래하지 않지만, 그러나 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있거나 또는 이전 정의에 나열된 다른 결과들 중 하나를 방지하기 위해 시술적 중개가 필요할 수 있다.
타파시타맙에 대한 특별 관심 AEs(AESIs)는 다음과 같다: 연구 약물 ≥ 등급3에 대한 TLS, IRRs 및 알레르기 반응, 사이토킨 방출 증후군, 이차 원발성 악성 종양, B형 간염 재-활성화, 진행성 다발성 백질뇌병증(PML).
레날리도마이드에 대한 특별 관심 AEs(AESIs)는 다음과 같다: 이차 원발성 악성종양.
일상적인 안전 평가와 달리, SAEs 및 AESIs는 지속적으로 모니터링되며, 특별한 보고 요구 사항이 있다.
6. 통계적 방법 및 계획된 분석
6.1 일반 통계 고려사항
요약 통계표, 그래픽 프레젠테이션 및 통계 분석은 SAS® 소프트웨어 버전 9.3 이상을 사용하여 수행될 것이다.
연속적이고, 정량적인 변수 요약에는 PK 메트릭 제외하고, 환자 수(N)(비-누락 값/유효 사례 포함), 평균, 표준 편차, 최소값, 25차-사분위수, 중앙값, 75차-사분위수 및 최대값이 내포되며, 여기에서 추가 통계가 사용될 수 있다.
범주형, 정성적 변수 요약에는 특정 범주에 속하는 환자/항목의 빈도와 백분율이 내포될 것이다.
기준선 값의 정의: 마지막 투여-전 관찰은 기준선에서 투여 후 변화를 계산하기 위한 기준선 값으로 사용될 것이다.
eCRF를 통해 수집되어 데이터베이스에 입력된 모든 데이터는 개별 환자의 값을 보여주는 별도의 데이터 목록으로 제공될 것이다. 통계 분석을 자세히 설명하는 통계 분석 계획(SAP)은 첫 번째 환자의 첫 방문 전에 확정될 것이다.
통계 분석의 계획 및 보고는 임상 시험을 관리하는 스폰스의 SOPs에 설명된 대로 수행될 것이다.
스폰서 및/또는 지정된 CRO가 데이터를 분석할 것이다. 조사자가 독립적으로 수행한 모든 데이터 분석은 출판 또는 발표 전에 스폰서에게 제출해야 한다.
이 프로토콜에 참여하는 센터들로부터 얻은 데이터를 복합시켜, 충분한 수의 환자들이 분석에 이용할 수 있도록 할 예정이다.
6.2 분석의 타이밍
안전성 운영 분석
안전성 데이터 검토가 수행되는 경우, 환자 프로필 및 부작용 목록이 제공될 것이다.
일차 완료 분석
일차 완료 분석은 모든 환자가 치료 방문 종료(EOT)를 수행한 후, 30일의 데이터 컷-오프를 기반으로 수행될 것이다.
일차 목표 및 주요 이차 목표는 일차 완료 시기에 분석될 것이다. 자세한 내용은 SAP에서 제공될 것이다.
최종 분석
마지막 환자가 마지막 방문을 완료한 후, 최종 분석이 수행될 것이다.
최종 분석 시, 일차 완료 분석 중에 수행된 분석은 2차 및 탐색 목적의 수행에 추가적으로 업데이트된 데이터를 사용하여 반복될 것이다.
6.3 분석을 위한 모집단
스크리닝을 받았지만 연구 치료를 시작하지 않은 환자들이 열거될 것이다. 스크리닝 실패 사례는 요약 표(환자 배치 테이블 제외)에 내포되지 않을 것이다.
전체 분석 세트 (FAS)
어느 연구 부문이건 하나에 무작위 배정된 모든 환자들은 FAS에 내포될 것이다. 효능 분석은 FAS에서 실행될 것이다. 환자들은 무작위 배정된 연구 치료에 따라 분석될 것이다.
안전성 세트 (SAF)
모든 환자들은 연구 약물 (타파시타맙 또는 타파시타맙 + 레날리도마이드)을 적어도 한 차례 용량을 제공받았다. 안전성 분석은 SAF에서 수행될 것이다.
환자들은 이들이 실제로 제공받았던 연구 치료(연구 치료 첫 날에 환자가 받은 치료로 정의됨)에 따라 분석될 것이다.
프로토콜 세트 당 (PPS)
효능 종점에 영향을 미칠 수 있는 중요한 프로토콜 편차 없이 FAS에 포함된 환자.
PPS에서 제외되는 모든 프로토콜 편차 또는 조건은 데이터 처리 계획 및 통계 분석 계획에 자세히 설명될 것이다. 효능 종점에 대한 민감도 분석은 PPS를 사용하여 수행할 수 있다.
6.4 환자 성향, 인구 통계 및 기준선 특성
다음 정보가 포함된 표가 제공될 것이다:
ㆍ 각 분석 세트에 포함된 환자 수.
ㆍ 스크리닝된, 무작위 배정된, 최소 1회 용량의 시험 치료를 받은 환자들의 수, 처음 21일 이내에 치료 중단된 환자의 수, 치료 6주기 동안 치료 중단한 환자의 수, 시험 조기 중단한 환자의 수, 완전한 추적-관찰을 마친 환자의 수, 그리고 예정된 마지막- 방문을 했던 환자의 수. 치료 종료 및 연구 종료 사유가 제공될 것이다.
ㆍ 시험으로부터 철회된 환자 수 및 중단 이유.
인구 통계 정보는 FAS에 대한 기술 통계를 사용하여 요약될 것이다. 성별 및 인종/민족은 계수와 백분율로 요약될 것이다.
병력은 MedDRA 시스템 장기 등급(SOC) 및 선호 용어 분류를 사용하여 개수 및 백분율로 요약될 것이다. 병용 약물은 WHO Drug Dictionary Enhanced를 사용하여 기록 및 코딩되고, Anatomical Therapeutic Chemical(ATC) 클래스별로 그룹화될 것이다. 개수/백분율이 있는 표 작성에서 각 클래스에 사용된 약물/백분율의 수를 보여줄 것이다.
DLBCL과 관련된 다음 기본 특성 및 병력은 다음을 표시하도록 요약될 것이다:
ㆍ 초기 진단 이후 질환의 기간
ㆍ IPI
ㆍ Ann Arbor 병기
ㆍ 벌크 질환 대비 비-벌크 질환
ㆍ COO (가능한 경우, 현지 실험실에서, 분석(예를 들면, 유전자 발현 프로파일링 또는 IHC)이 이용됨)
ㆍ B 증상들
ㆍ 결절외 병발, 있음 또는 없음
ㆍ 결절외 병발 부위 갯수
ㆍ PET에 의한 골수 병발, 있음 또는 없음
ㆍ 생검에 의한 골수 병발, 있음, 없음, 이용불가
ㆍ 정상적인 상한을 초과하는 LDH, 있음 또는 없음
자세한 내용은 통계 분석 계획에서 제공될 것이다.
6.5 치료 (연구 치료, 병용 요법, 순응도)
연구 치료
연구 치료 노출 기간 및 누적 용량은 치료 부문별로 요약될 것이다. 용량 변경/단속을 했던 환자들의 수는 용량 변경/단속 이유와 함께 치료 부문별로 제시될 것이다. 안전성 세트는 표와 목록에 사용될 것이다.
사전 요법 및 병용 요법
ICF 서명 전 3주 이내에 투여/복용된 코르티코스테로이드, 그리고 연구 치료와 동시에 수행된 병용 약물 및 중요한 비-약물 요법이 Anatomical Therapeutic Chemical Classification System (ATC) 용어, 선호 용어 및 치료 부문으로 열거되고, 요약될 것이다. 이러한 요약에는 연구 치료 시작 또는 그 이후에 시작하는 약물 또는 연구 치료 시작 전에 시작하여 연구 치료 시작 후에도 지속되는 약물들이 내포될 것이다.
상기 안전성 세트는 위에서 언급한 모든 병용 의약품의 표 및 목록에 사용될 것이다.
6.6 샘플 크기 결정
이것은 주로 안전성 종점을 탐색하기 위해, 수행된 Ib상 연구이므로, 이 시험의 표본 크기 계산에 대한 공식적인 통계적 가설은 확립되지 않았다.
샘플 크기가 각 부문에서 12명 환자이면, 이러한 독성의 기본 발생률이 33%인 경우, 수용불가능한 독성이 있는 4명 또는 그 이상의 환자를 관찰할 확률은 60%이다.
샘플 크기가 각 부문에서 30명 환자이면, 이러한 독성의 기본 발생률이 33%인 경우, 수용불가능한 독성이 있는 10명 또는 그 이상의 환자를 관찰할 확률은 55%이다.
6.7 일차 객관적 분석
이 시험의 일차 목적은 새로 진단된 DLBCL 환자들에서 이 시험의 1차 목적은 R-CHOP에 추가된 타파시타맙 및 R-CHOP에 추가된 타파시타마브 + 레날리도마이드의 안전성과 내약성을 평가하는 것이다. 안전성 및 내약성을 평가하기 위해, 임상적으로 유의한 실험실상의 비정상을 비롯한 혈액학적 및 비-혈액학적 AEs의 발생률 및 중증도가 결정될 것이다. AEs는 심각성, 강도, 독성, 연구 치료 상관관계, 결과 및 취해진 조치와 관련하여 분류될 것이다. AE 보고서는 유해 사례에 대한 National Cancer Institute (NCI) 일반 용어 기준(CTCAE) 버전 5.0에 따라 등급이 매겨질 것이다.
6.8 주요 이차 객관적 분석
치료 종료시 ORR및 PET-음성 CR 비율 측면에서 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙, 그리고 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드의 효능을 평가하기 위해.
치료 종료시 객관적 반응률
ORR은 치료 종료 시 달성된 반응을 기준으로 CR 또는 PR 환자의 비율로 정의된다 (종양 스캔은 연구 약물 투여의 마지막 날짜로부터 56일까지 수행된다).
95% 정확한 CI(Clopper-Pearson 정확한 방법 사용)와 함께 ORR이 두 치료 부문에 대해 제시될 것이다.
CR을 갖는 환자의 수 및 백분율 및 PR을 갖는 환자의 수는 치료 부문별로 제시될 것이다.
치료 종료시 대사성, PET-음성 완전 반응률
대사성 PET-음성 CR 비율은 치료 종료 후 6±2주에 수행된 PET/CTs를 기준으로 대사성 PET-음성 CR을 달성한 환자의 비율로 정의된다.
95% 정확한 CI(Clopper-Pearson 정확한 방법 사용)와 함께 대사성 PET-음성 CR 비율이 두 치료 부문에 대해 제시될 것이다.
6.9 이차 목적 분석
후속 분석에 대한 추가 자세한 내용은 SAP에 명시될 것이다.
장기적 안전성 분석
AEs의 발생률 및 중증도는 치료 종료 후 31일째부터 시작하여 연구 방문 종료까지의 추적-관찰 동안 환자에 대해 제시될 것이다.
효능 종점
다음 종점과 관련하여 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙, 그리고 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드의 효능(Lugano 2014 기준에 기초함)을 평가하기 위해:
연구가 끝날 때까지 최고의 ORR
최상의 ORR은 연구가 끝날 때까지 달성된 최상의 반응을 기준으로 CR 또는 PR이 있는 환자의 비율로 정의된다.
95% 정확한 CI(Clopper-Pearson 정확한 방법 사용)와 함께 최상의 ORR이 두 치료 부문에 대해 제시될 것이다.
CR을 갖는 환자의 수 및 백분율 및 PR을 갖는 환자의 수는 치료 부문별로 제시될 것이다.
연구 종료시 대사성, PET-음성 완전 반응률
대사성 PET-음성 CR 비율은 연구 종료 시점까지 수행된 PET/CTs를 기준으로 대사성 PET-음성 CR을 달성한 환자의 비율로 정의된다.
95% 정확한 CI(Clopper-Pearson 정확한 방법 사용)와 함께 대사성 PET-음성 CR 비율이 두 치료 부문에 대해 제시될 것이다.
12 개월 및 24 개월 시점에서 무-진행 생존 (PFS) 비율
종양 평가는 Lugano 2014 기준(Cheson, 2014)을 사용하여 지역 방사선 전문의가 수행될 것이다.
PFS는 무작위배정 날짜부터 어떤 원인으로든 방사선학적 또는 조직학적/세포학적으로 질환 진행 또는 사망이 최초로 기록된 날짜까지의 시간으로 정의된다. 분석 지정일(cut-off date) 시점에 환자가 진행되지 않았거나 사망한 경우, 또는 추가 항종양 치료를 받은 경우, PFS는 상기 지정일 또는 추가 항신생물 요법 시작 날짜 중 더 빠른 날짜 이전의 마지막 적절한 종양 평가 날짜에 검열될 것이다.
Kaplan Meier 플롯은 PFS 분포를 추정하는 데 사용될 것이다. 12개월 및 24개월에서의 PFS 확률 및 관련 95% CI가 각 치료 부문에 대해 요약될 것이다.
12 개월 및 24 개월 시점에서 무-사고 생존(EFS) 비율
EFS는 무작위배정 날짜부터 임의의 원인 또는 새로운 항-림프종 치료 시작으로 인하여 질환 진행 또는 사망이 최초로 기록된 날짜까지의 시간으로 정의된다. 분석 지정일에 환자가 진행되지 않았거나 사망하지 않았거나 새로운 항림프종 치료를 시작한 경우, EFS는 마지막 접촉 날짜에 검열될 것이다.
Kaplan Meier 플롯은 EFS 분포를 추정하는 데 사용될 것이다. 12개월 및 24개월에서의 EFS 확률 및 관련 95% CI가 각 치료 부문에 대해 요약될 것이다.
다음 항-림프종 치료까지 시간 (TTNT)
다음 항-림프종 치료까지의 시간(TTNT)은 무작위 배정일로부터 다음 항-림프종 치료를 투여한 날짜 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 환자가 다음 항림프종 치료를 받지 않았거나 또는 분석 지정일까지 사망하지 않은 경우, 마지막 접촉 날짜에 검열될 것이다.
Kaplan Meier 플롯은 TTNT 분포를 추정하는 데 사용될 것이다. 12개월 및 24개월에서의 TTNT 확률 및 관련 95% CI가 각 치료 부문에 대해 요약될 것이다.
12 개월 및 24 개월에서 전반적인 생존
전반적인 생존 (OS)은 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되며, 사망 날짜에 기록된다.
Kaplan Meier 플롯은 OS 분포를 추정하는 데 사용될 것이다. 12개월 및 24개월에서의 OS 확률 및 관련 95% CI가 각 치료 부문에 대해 요약될 것이다.
6.10 탐색적 객관적 분석
다음의 효능 종점:
a. ORR 그리고
b. PFS
다음 바이오마커들을 기반으로, 두 치료 부문 모두에서 평가될 것이다:
i. 기원 세포
ii. 종양 조직의 NK-세포 계수
iii. 종양 조직에서 NK-세포 유전자 발현 시그니쳐
iv. 종양 조직의 대식세포 계수
v. 종양 조직에서 대식세포 유전자 발현 시그니쳐
vi. 종양 세포에 대한 정량적 및 반(semi)-정량적 CD19 발현 (진단 생검 시점, 그리고 진행/재발 시)
vii. 종양 세포에 대한 정량적 및 반(semi)-정량적 CD20 발현 (진단 생검 시점, 그리고 진행/재발 시)
6.11 안전성 분석
본 연구의 일차 및 이차 목적 중 하나는 새로 진단된 DLBCL 환자들에서 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙, 그리고 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드의 안전성과 내약성을 평가하는 것이다.
모든 안전성 분석은 치료 부문 및 전반적으로 제시될 것이다.
일차 종점:
TEAEs의 발생률 및 심각도.
치료 긴급 이상 반응은 연구 치료제의 첫 투여 후 시작하여 해당 환자가 시작한 마지막 치료 주기의 21일차 이후 30일까지 발생하는 모든 이상 반응이다.
2차 종점:
AEs의 발생률 및 중증도는 치료 종료 후 31일째부터 시작하여 연구 방문 종료까지의 이 연구의 환자들에 대해 제시될 것이다.
주석: 일차 완료 분석 시점에서, 수집된 모든 비-치료 긴급 AEs(연구 약물 투여의 첫 번째 투여 전 및 치료 종료 30일 후 AEs)가 열거될 것이다.
이상 반응(Adverse Events)
환자가 시작한 마지막 치료 주기의 21일 후 30일까지 연구 치료의 첫 번째 투여 후 시작되는 모든 이상 반응은 치료 긴급 이상 반응(TEAE)으로 간주될 것이다. 연구 기간 동안 시작되지만 연구 치료의 첫 번째 투여 시점 이전(예를 들자면, 스크리닝 기간)에 시작된 이상 반응은 비-치료 긴급 이상 반응으로 분류될 것이며, 이상 반응 목록에 내포될 수 있지만, 요약되지는 않을 것이다.
TEAEs는 MedDRA SOC 및 선호 용어에 따라 기호화처리된다. 모든 AEs의 발생률 및 빈도는 SOC, 선호 용어, 치료와의 관계, 중증도 및 심각성에 의해 요약될 것이다.
AE 요약표는 사건 수, 대상자 수 및 각 부문의 대상자들의 백분율을 보여주며, 전체적으로 다음을 갖는다:
ㆍ 모든 치료 긴급-이상 반응 (TEAEs)
ㆍ 최대 중증도에 의한 TEAEs
ㆍ SAEs
ㆍ 약물-관련된 TEAEs
ㆍ 각 중증도/독성 등급에서 약물-관련된 TEAEs
ㆍ 치료 중단으로 이어진 TEAEs
ㆍ 등급에 의한 IRRs.
이 연구에서 특별 관심 대상의 이상 반응은 다음과 같다:
ㆍ 주입-관련된 반응 ≥ 등급 3
ㆍ 사이토킨 방출 증후군
ㆍ 타파시타맙에 대한 알레르기 반응 ≥ 등급 3
ㆍ 이차 원발성 악성종양
ㆍ PML
ㆍ 간염 B 재-활성화
ㆍ TLS
스폰서는 SAEs로 보고된 것 외에 AESIs를 설명할 것이다. AESI 표 작성은 TEAEs의 표 작성과 유사할 것이다.
스폰서는 SAEs로 보고된 것들에 추가적으로, 적절한 경우, 예를 들자면, AEs로 자격이 있는 검사실 이상(심각한 정의를 충족하는 것 제외), 및 중재적 시술이 필요한 임의의 사건들 (IMP의 조기 중단, 투여 간격의 증가 또는 상당한 추가 병용 요법을 비롯하여)을 기타 유의미한 AEs로 논의할 것이다.
연구자의 정상 또는 비정상 평가와 더불어, 스폰서는 각 임상 실험실 결과, 바이탈 징후 결과, 그리고 새로운 이상반응을 반영하는지 여부에 대한 ECG 결과 및 수치 데이터의 경우, 기준선 또는 격외 결과 또는 극단값에서 유의미한 악화를 반영하는지 여부에 대한 것을 내부적으로 평가할 것이다. 이러한 용어들은 임상 실험실 결과, 바이탈 징후 결과 및 ECG 결과들에 대해 다음과 같이 정의된다:
ㆍ 새로운 이상반응은 기준선이 정상 범위 내에 있는 환자의 경우, 기준선 이후 임의의 비정상적인 결과일 것이다.
ㆍ 유의미한 악화는 정상으로부터 멀어지는 방향(즉, 임상적으로 중요한 방향으로)으로 기준선 값의 25% 또는 그 이상으로 기준선에서 변화를 나타내는 임의의 수치적 임상 검사 결과, 바이탈 징후 결과 또는 ECG 간격 측정일 수 있다.
ㆍ 임의의 수치적 실험실 결과, 바이탈 징후 결과 또는 ECG 간격 측정에 대한 격외(outlying) 결과는 다음 기준 중 하나를 충족하는 기준선에서 투여 후 변경 사항일 것이다:
<25번째 백분위수 - 1.5* (사분위수 범위) 또는
>75번째 백분위수 + 1.5*(사분위수 범위).
ㆍ 임의의 수치적 실험실 결과, 바이탈 징후 결과 또는 ECG 간격 측정에 대한 극단 값(extreme value)은 다음 기준 중 하나를 충족하는 기준선에서 투여 후 변경 사항일 것이다:
<25번째 백분위수 - 3* (사분위수 범위) 또는
>75번째 백분위수 + 3*(사분위수 범위).
7. 예비 데이터
82명의 환자들이 스크리닝되었고, 66명이 무작위 배정되었다: 33명은 부문 A에 할당되었고, 33명은 부문 B에 할당되었다. 표 5는 기본 특성을 보여준다.
표 5
데이터 컷-오프에서, 부문 A의 환자 2명이 이상 반응으로 인해 치료를 중단한 반면, 부문 B에서는 중단 환자는 없었다.
표 6은 데이터 컷오프에서 시험에 참여한 환자의 상태를 보여준다.
표 6
전반적으로, 환자들의 98.5%가 TEAEs를 경험했고; 이들중 75.8%는 등급 3 또는 그 이상이었다. 부문 A에서 13명, 부문 B에서 16명(39.4% 대 48.5%)으로, 총 29명의 환자(43.9%)들이 심각한 TEAEs를 경험했다. R-CHOP, 레날리도마이드 또는 R2-CHOP를 이용한 기존의 III 상 연구와 비교하였을 때, 타파시타맙 + R-CHOP 또는 타파시타맙 + 레날리도마이드 + R-CHOP에서 임의의 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았다. 다음 표 7은 TEAEs를 요약한 것을 제공한다.
표 7
SOC에서 가장 빈번한 사건은 각 부문에서 25명의 환자(75.8%)가 경험한 혈액 및 림프계 장애였다. 부분 A보다 부분 B에서 더 많은 혈액 및 림프 장애 사건이 발생했으며(163 vs 94), 3건 이상의 사건 발생률이 더 높았다(부문 B vs 부문 A: 116 vs 57). 도 2는 요약한 것을 제공한다.
부문 B에서 혈액 및 림프계 장애 사건의 더 높은 비율은 레날리도마이드가 없는 경우보다 호중구 감소증 및 혈소판 감소증 발생률이 더 높았기 때문이다(혈소판감소증이 있는 환자는 10명 환자 (30.3) vs 3명 환자 (9.1%)). 이들 환자 중, 레날리도마이드를 사용하지 않은 경우에 2명의 환자(6.1%)와 비교하여, 이를 사용하면 등급 3 또는 그 이상의 사건을 경험했던 환자는 8명(24.2%)이었다. 도 3은 데이터를 제공한다.
부문 A에서, 3명의 환자(9.1%)가 열성 호중구감소증을 앓았고, 부문 B에서는 4명의 환자(12.1%)가 발생했다. 부문 A와 부문 B군에서 각각 6명(18.2%)과 7명(21.2%)의 환자가 등급3 이상의 감염 사례를 경험했다. 부문 A에서 1명의 환자가 요로 감염으로 사망했다. 표 8은 관심대상의 이상 반응에 관한 정보를 제공한다.
표 8
이러한 예비 데이터는 새로 진단된 치료 경험이 없는 DLBCL 환자에서 R-CHOP를 타파시타맙 또는 타파시타맙 + 레날리도마이드와 안전하게 병용할 수 있음을 시사한다. TEAEs의 발생률은 일반적으로 R-CHOP 단독 또는 레날리도마이드(R2-CHOP)와 병용하여 예상되는 새로운 안전 신호가 관찰되지 않아, 두 치료 부문 간에 유사했다.
세 번의 치료 주기 후, 45명의 환자(68.2%)가 중간 반응 평가를 받을 수 있었다. 전체적으로, 2014 Lugano 분류를 사용하였을 때, 41/45명의 환자(91.1%)가 객관적인 반응을 보였다: 부문 A에서 19/22, 부문 B에서 22/23. 3주기 후 종양 평가를 완료한 60명의 환자를 대상으로 한 후속 반응 평가에서 ORR은 89.7%(부문 A) 및 93.5%(부문 B)였다.
두 부문을 조합하여 EoT에서 종양 평가를 받은 60명의 환자의 경우, ORR은 86.7%이었고 (52/60; 95% 신뢰 구간 [CI], 75.4-94.1), 그리고 완전 반응 (CR) 비율은 66.7% (40/60; 95% CI, 53.3-78.3)이었다. 온전한 분석 세트 (두 부문을 조합하였을 때)의 경우, ORR 및 CR 비율은 차례로 각각 78.8% (95% CI, 67.0-87.9) 및 60.6% (95% CI, 47.8-72.4)이었다.
환자들 (83)은 유럽과 US 전역의 9개국에서 검사를 받았고; 66명이 무작위 배정되었다(부문 A, n=33; 부문 B, n=33). 평균 연령은 64.5세(20-86세 범위)였다. 많은 환자들이 고-위험 질환을 가지고 있었다: IPI 2: 24/66 (36.4%), IPI 3: 29/66 (43.9%), IPI 4: 11/66 (16.7%), IPI 5: 2/66 (3.0%); ECOG PS ≥2: 6/66 (9.1%). 대부분 환자들이 단계 III/IV 질환 62/66 (93.9%)을 가지고 있었고; 29/66 (43.9%)는 벌크 질환을 가지고 있었다. 각 주기에서 R-CHOP의 평균 상대적 용량 강도는 양 부문에서 유지되었다. EOT에서의 ORR은 부문 A 환자의 75.8%(33명 환자 중 24명은 CRs이며, 1명은 PR임), 그리고 부문 B군 환자의 81.8%(33명의 환자 중 22명은 CRs이며, 5명은 PRs임)에서 관찰되었다.
효능 데이터:
EoT에서의 ORR은 A군에서 25명(76%), B군에서 27명(82%)에서 관찰되었다.
최상의 ORR은 다음에서 관찰되었다: 부문 A: 환자들의 90.9% (CR, 29명 환자; PR, 1명 환자), 그리고 부문 B: 환자들의 93.9% (CR, 25명 환자; PR, 6명 환자).
6개월 시점의 DoR 비율은 부문 A와 부문 B의 환자 각각 82.6%와 86.2%이었다.
6개월 시점의 DoCR 비율은 부문 A와 부문 B의 환자 각각 83.6%와 95.2%이었다.
참고 문헌
부록 A
ECOG 수행 상태 범위 (Oken, 1982)
부록 B
Ann Arbor 병기
주석: 모든 사례는 진단 받기 전, 6개월 동안 상당한 원인 불명의 열(> 38 ℃), 야간 발한 또는 설명되지 않는 체중의 10%를 초과하는 체중 감소의 전신 B 증상의 증상 부재(A), 또는 증상 존재(B)로 나타내는 하위 분류로 표시된다.
a "E"로 명시된 것은 일반적으로 결절외 연속 확장(즉, 근위 또는 인접 결절외 질환)을 나타내고, 이는 동일한 해부학적 범위의 결절 질환에 적합한 조사 영역 내에 포괄될 수 있다. 질병의 유일한 부위인 단일 림프외 부위는 단계 IV보다는 IE로 분류되어야 한다.
b 스크리닝 시 골수의 침범은 항상 Ann Arbor 단계 IV의 자격이 되며, 결절외 병발로 기록되어야 한다.
다음으로부터 개작됨:
Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al. Report of the committee on Hodgkin's disease staging classification. Cancer Res. 1971;31:1860-1861.
Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds Meeting. J Clin Oncol. 1989;7:1630-1636.
부록 C
국제 예후 지수 IPI 위험 인자
Ann Arbor 단계 III 또는
IV 연령 > 60세
혈청 LDH >1 x ULN ECOG
수행 상태 ≥ 2 결절외 병발
≥ 21
IPI 위험군 IPI 위험 인자들의 수
낮음 0 또는 1
낮음-중간 2
중간-높음 3
높음 4 또는 5
1 Cheson 2014에 따른 결절외 병발에는 PET- CT에 의해 초점 흡수가 되는 부위 (예를 들자면, 비장, 간, 뼈, 갑상선, 피부, 위장관(GI), 뼈, 신장, 흉막 또는 심낭 삼출액, 복수)이 내포될 수 있다.
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FDG = 플루오로데옥시글루코스; IPI = 국제 예후 지수; PET = 양전자 방출 단층 촬영; ULN = 정상의 상한.
다음으로부터 개작됨:
Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR, et al. A predictive model for aggressive non- Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1993;329:987-94.
부록 D
악성 림프종에 대한 Lugano 반응 기준 (Cheson, 2014)
표적 병변 및 비-표적 병변
두 가지 직경으로 측정할 수 있는 최대 6개의 가장 큰 표적 결절, 결절 종괴 또는 기타 림프종 병변은 해당 환자의 전반적인 질환 부하를 나타내는 다른 신체 부위를 식별해야 하고, 관련된 경우, 종격동 및 후 복막 질환이 내포된다. 기준선에서, 측정 가능한 결절은 최장 직경(LDi)이 15mm보다 더 커야 한다. 측정가능한 결절외 질환이 6개의 대표적인 측정 병변에 내포될 수 있다. 기준선에서, 측정가능한 결절외 병변은 10mm LDi보다 더 커야 한다.
다른 모든 병변(결절, 결절외 및 평가 가능한 질환을 비롯하여)은 비-표적 병변(예를 들자면, 피부, GI, 뼈, 비장, 간, 신장, 흉막 또는 심낭 삼출액, 복수, 골, 골수)으로서 비-측정 질환으로 추적해야 한다.
분할 병변 및 합류 병변
병변은 시간이 지남에 따라 갈라지거나 또는 합쳐질 수 있다. 분할 병변의 경우, 결절의 수직 직경(PPDs)의 개별 곱을 함께 합산하여 분할 병변의 PPD를 나타내야 하고; 이 PPD는 응답을 측정하기 위해 나머지 병변의 PPDs 합계에 추가된다. 이러한 분리 결절의 중 일부 또는 전부가 후속적으로 성장하면, 각 분리 결절의 천저(nadir)를 사용하여 진행이 결정된다. 합류 병변의 경우, 합류 덩어리의 PPD를 분리 결절의 PPDs 합계와 비교해야 하고; 개별 결절의 합과 비교하여 합류 덩어리의 PPD가 50% 이상 증가하면, 진행성 질환을 나타낸다. LDi 및 SDi (최소 직경)는 진행 결정에 더 이상 필요하지 않다.
5PS = 5-점 척도; CT = 컴퓨터 단층촬영; FDG = 플루오로데옥시글루코스; IHC = 면역조직화학; LDi = 병변의 가장 긴 가로 직경; MRI = 자기공명영상; PET = 양전자 방출 단층촬영; PPD = LDi와 수직 직경의 외적; SDi = LDi에 수직인 최단 축; SPD = 다중 병변에 대한 수직 직경의 곱의 합.
a많은 환자들에서 점수 3은 특히 중간 스캔 시점에 표준 치료로 좋은 예후를 나타냄. 그러나, 단계적-축소가 조사되는 PET 관련 임상시험에서, 점수 3점을 부적절한 반응으로 간주하는 것이 바람직할 수 있다(과소치료를 피하기 위해).
측정된 지배적 병변: 두 가지 직경에서 명확하게 측정할 수 있도록, 최대 6개의 가장 큰 지배적 결절, 결절 종괴 및 림프절 외 병변이 선택되었다. 결절은 바람직하게는 신체의 별개 영역들에서 가져와야 하며, 해당되는 경우 종격동 및 후복막 영역들이 내포되어야 한다. 비-결절성 병변에는 고형 기관 (예를 들자면, 간, 비장, 신장, 폐), 위장관 병발, 피부 병변 또는 촉진에 나타난 병변이 내포된다. 비-측정성 병변: 측정 대상으로 선택되지 않은 모든 질환; 지배적 질환 및 진정으로 평가가능한 질환은 측정되지 않는 것으로 간주되어야 한다. 이러한 부위에는 지배적이거나 또는 측정가능한 것으로 선택되지 않았거나, 또는 측정가능성에 대한 요구 사항을 충족하지 않지만 그러나 여전히 비정상으로 간주되는 결절, 결절 종괴 및 결절외 부위, 뿐만 아니라 진정으로 평가가능한 질환이 내포되며, 이것은 흉막삼출액, 복수, 골 병변, 연수막질환, 복부 종괴 및 영상으로 확인하고 추적할 수 없는 기타 병변을 비롯하여, 측정에 의해 정량적으로 추적하기 어려운 의심되는 임의의 질환 부위를 말한다. Waldeyer의 고리 또는 결절외 부위 (예를 들자면, GI관, 간, 골수)에서, FDG 취입은 완전한 대사 반응이 있는 종격동에서보다 더 클 수 있지만, 그러나 주변의 정상적인 생리적 흡수보다 높지 않아야 한다 (예를 들자면, 화학 요법 또는 골수 성장 인자의 결과로 골수 활성화).
bPET 5PS: 1 = 배경이상으로 취입 없음; 2 = 취입 ≤ 종격; 3 = 취입 > 종격, 그러나 ≤ 간; 4 = 취입 중간정도로 > 간; 5 = 간 및/또는 새로운 병변보다 두드러지게 더 높은 취입; X = 림프종과 관련이 없을 가능성이 있는 새로운 취입 영역.
실시예 2:
여포성 림프종 또는 변연부 림프종이 있는 대상체들에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과 조합하여 타파시타맙의 연구- inMIND
재발된/불응성 여포성 림프종 등급 1 내지 3a, 또는 재발된/불응성 변연부 림프종이 있는 대상체들에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과 조합된 타파시타맙을 평가하기 위해 이러한 3상 이중-맹검, 위약-대조된 무작위화된 연구가 기획된다.
참가자들은 다음 기준이 모두 적용되는 경우에만 연구에 내포된다:
1. 18세 또는 그 이상의 연령.
2. 연구에 대한 이해 능력 및 연구에 대한 서면 동의서에 서명할 의지가 있음.
3. 조직학적으로 확인된 등급 1, 2, 또는 3a 여포성 림프종 또는 조직학적으로 확인된 결절 변연부 림프종, 비장 변연부 림프종, 또는 국소적으로 평가하였을 때, 점막-연합된 림프 조직의 결절외 여포성 림프종 (유세포 분석 또는 면역조직화학에 의해 CD19+ 및 CD20+).
4. 하기 기준에 근거하여, 임신이나 또는 자녀 양육을 기꺼이 회피할 수 있다.
a. 가임 가능성이 있는 남성 참가자는 스크리닝부터 연구 치료의 마지막 투여 후 180일(6개월)까지 아이를 낳지 않도록(최소 99%의 확실성으로) 적절한 예방 조치를 취하는 데 동의해야 하며, 성공적인 정관 절제술을 받았더라도 이 기간 동안 정자 기증을 삼가야 한다.
b. 가임 여성 참여자:
- 연구 치료제를 복용하기 적어도 4주 전에 시작하여, 연구 치료제를 복용하는 동안, 중단하는 동안(용량 중단), 연구 치료제를 중단한 후 최소 180일(6개월) 동안, 이성애 성교를 지속적으로 삼가거나 또는 임신을 피하기 위해 적절한 예방 조치(최소 99% 확실성으로 2가지 피임 방법 사용)를 취하는 데 동의해야 한다.
- 스크리닝 시 (첫 번째 연구 약물 치료의 10-14일 이내) 및 1일차의 첫 번째 용량 투여 전(레날리도마이드 치료 시작 후 24시간 이내) 음성 혈청 임신 검사를 받아야 한다.
- 연구 과정 동안 진행 중; 연구 약물 치료 첫 달 동안 매주, 그 후 월경 주기가 규칙적인 여성의 경우 월 1회, 월경 주기가 불규칙한 여성의 경우 매2주마다, 그리고 최대 치료 방문 종료를 포함하여 이 시점까지 임신 테스트에 동의한다 (진정한 금욕이 선택한 피임 방법인 경우에도).
- 연구 과정 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 180일(6개월) 동안 모유 수유 및 난모 세포 기증을 삼가야 한다.
c. 가임 가능성이 없는 것으로 간주되는 여성이 자격이 있다.
5. 모든 참가자는 다음을 수행해야 한다:
a. 레날리도마이드는 잠재적인 최기형성 위험을 가질 수 있음을 이해해야 한다.
b. 연구 치료제를 복용하는 동안 및 연구 치료제 중단 후 28일 동안 헌혈을 삼가해야 한다.
c. 연구 약물을 다른 사람과 공유해서는 안된다.
d. 임신 예방 조치 및 태아 노출 위험에 대한 상담을 받는 데 동의해야 한다.
e. 조사자의 의견에 따라 혈전색전증 사건에 대한 적절한 필수 예방 및/또는 요법을 받을 수 있고, 받을 의향이 있어야 한다 (예를 들자면, 매일 아스피린 70-325 mg 또는 저-분자량 헤파린).
f. 연구자의 의견으로, 모든 연구-관련 절차, 약물 사용 및 평가를 이해하고, 준수할 수 있어야 한다.
g. 연구자의 의견으로, 비순응 이력이 없거나, 또는 잠재적으로 신뢰할 수 없거나, 및/또는 비협조적인 것으로 간주되지 않아야 한다.
6. 본 연구에 참여하기 위해서는 후향적 중앙 병리학 검토 및 상관 연구에 충분한 종양 조직이 제공되어야 한다. 임상적으로 가능한 경우 새로 수행한 생검이 선호되지만 그렇지 않은 경우 보관 견본도 허용된다.
7. 이전에 적어도 1회의 기존 전신 항-CD20 면역요법 또는 화학-면역요법으로 치료를 받았어야 한다. 여기에는 이를 테면, 다음과 같은 치료들이 내포된다: 리툭시맙 단일요법, 또는 유지 요법 또는 유지 유법없이, 리툭시맙 또는 오비누투주맙과 함께 화학요법 + 면역요법. 이전 치료에서 항-CD20 면역요법을 최소 6회 용랭으로 투여해야 한다. 예를 들어, 전신 요법에는 제한된 단계의 질환에 대한 국소-연루된 필드 방사선 요법, HBV/HCV 요법 또는 H pylori 박멸이 내포되어 있지 않다.
8. 전신 요법으로 치료한 후, 기록된 재발성, 불응성 또는 진행성 질환이 있어야 한다.
a. 재발된 림프종: 이전 치료에 대한 완전 반응의 초기 반응 후 재발.
b. 불응성 림프종: 마지막 치료에 대해 부분 반응 미만을 달성했거나 림프종 진행 전 6개월 미만 동안 지속된 완전 반응 또는 부분 반응을 달성했다.
c. 진행성 림프종: 부분 반응의 초기 반응 후 진행성 질환 또는 이전 치료에 대한 안정적인 질환.
9. 연구자의 평가에 따라, 재발성 질환, 불응성 질환 또는 진행성 질환에 대한 치료를 요해야 한다.
a. 참가자들은 적어도 1 군데의 측정가능한 질환 부위를 가지고 있어야 한다. 방사선학적으로 측정 가능한 림프절병증은 최장 직경이 > 1.5cm인 적어도 1개의 결절 병변 또는 최장 직경이 > 1.0cm인 적어도 1개의 결절외 병변으로 정의된다. 상기 병변은 늦어도 무작위 배정 시점에서 양전자 방출 단층촬영(PET)-양성으로 확인되어야 한다.
10. 0 ~ 2의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태
11. 표 9에 정의된 바의 스크리닝을 할 때, 실험실 값을 가진 참가자.
표 9: 포함된 실험실 값
참가자들은 다음 기준 중 하나에 해당하는 경우 연구에서 배제된다:
1. 임신 중이거나 수유 중인 여성.
2. 여포성 림프종 및 변연부 림프종 이외의 임의의 조직학 또는 조사자 평가에 의한 변형된 림프종의 임상적 증거.
3. 다른 질환에 대한 BM의 ≥ 25%에 대한 방사선 요법의 병력
4. 다음을 제외한 이전의 비-혈액학적 악성종양의 병력:
a. 치료 목적으로 치료되고, 스크리닝 전 2년 이상 활성 질환의 증거가 없는 악성 종양
b. 현재 질환의 증거가 없거나 또는 적절하게 조절된 비-흑색종성 피부암이 없는, 적절하게 치료된 악성 흑자 흑색종.
c. 현재 질환의 증거가 없는 적절하게 치료된 제자리 암종.
5. 울혈성 심부전 (< 50%의 좌심실 박출률, 2D심장초음파 또는 다중관문화된 획득 (MUGA) 스캔에 의해 평가하였을 때).
6. 다음을 갖는 참가자들:
a. HCV에 대한 공지의 양성 테스트 결과(항-HCV 혈청 테스트) 및 HCV RNA에 대한 양성 검사. 혈청 검사 양성인 참가자는 HCV RNA 검사를 받아야 하며, 오로지 HCV RNA 음성인 경우에만 적격이다.
b. 만성 HBV 감염에 대한 공지의 양성 테스트 결과(HBsAg 양성으로 정의됨).
c. 인간 면역결핍 바이러스에 의한 활동성 바이러스 감염에 대해 공지의 혈청 양성 반응 또는 이의 이력
7. 활성 전신 감염 (SARS-CoV-2-양성 테스트 내포).
8. 심각한 면역 저하 상태의 참가자들.
9. 공지의 CNS 림프종 병발.
10. 통제되지 않는 병발성 질환.
11. 임상적으로 유의한 심혈관, CNS 및/또는 기타 전신 질환의 병력 또는 증거가 조사자의 의견에 따라, 연구 참여를 배제하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 참가자의 능력을 손상시킬 수 있음
12. 기대수명 < 6 개월.
13. 갈락토스 불내성, Lapp 락타아제 결핍 또는 포도당-갈락토스 흡수장애의 희귀 유전 문제의 병력 또는 증거
14. 사전 동의서에 서명할 때 참가자가 회복되지 않는 한, 동의서 서명 전 28일 이내의 대수술(림프절 생검 제외)
15. 주기1 시작 전, 28 이내의 임의의 전신 항-림프종 및/또는 연구 요법.
16. 리툭시맙과 조합하여 레날리도마이드의 사전 사용
17. 타파시타맙, 면역조절 약물, 리툭시맙, 기타 단일클론성 항체들, 및/또는 연구 약물 제형 내 함유된 부형제들과 유사한 생물학적 또는 화학적 조성의 화합물에 대한 과민증 이력
18. 조사자의 판단에 따라, 연구 치료제의 투여 및 필수 연구 방문 참석을 비롯한 연구에 대한 완전한 참여를 방해하는 임의의 상태; 참가자에게 상당한 위험을 초래하는 임의의 상태; 또는 연구 데이터의 해석을 방해하는 임의의 상태.
타파시타맙 요법:
이 연구의 첫 3회 주기 동안, 각 주기 (주기 1-3)는 해당 주기의 1일차, 8일차, 15일차, 및 22일차에 타파시타맙 12 mg/kg를 정맥내 주입하는 것으로 구성된다. 그 이후, 타파시타맙은 각 반복된 28-일 주기의 1일차 및 15일차에 12 mg/kg의 정맥내 주입을 격주에 기준으로 투여된다.
리툭시맙 요법:
이 연구의 첫 주기는 1일차, 8일차, 15일차, 및 22일차에 리툭시맙 375 mg/m2 를 정맥내 주입하는 것으로 구성된다. 그 이후, 리툭시맙은 주기 2에서 5까지 매 28-일 주기의 1일차 시점에 375 mg/m2를 정맥내 주입으로 투여한다.
레날리도마이드 요법:
참가자들은 12주기 동안 매 28일 주기의 1일차에서 21일차까지 매일 20mg의 경구 레날리도마이드를 자가-투여한다.
이 연구의 1차 종점은 여포성 림프종 집단에서 조사자 평가에 의한 무-진행 생존이다. 무-진행 생존은 무작위배정에서 처음으로 기록된 질환 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 시점으로 정의된다.
이 연구의 2차 종점은 다음의 것들이 내포된다:
1. 전체 모집단에서 연구자 평가에 의한 무-진행 생존 (여포성 림프종 및 변연부 림프종 집단).
2. 양전자 방출 단층 촬영(PET)-여포성 림프종 집단에서 연구자에 의한 치료 종료 시(마지막 치료 후 4-8주) 완전 반응률.
3. 여포성 림프종 집단에서 전반적인 생존.
실시예 3:
새로-진단받은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 이전에 치료받지 않은, 중-상급 위헙 및 고-위험 환자들에서 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드 대비 R-CHOP의 효능 및 안전성을 비교하는, 3상, 다중심, 무작위화된, 이중-맹검, 위약-대조된 시험 - Front MIND 연구
R-CHOP에 추가하여 레날리도마이드와 함께 타파시타맙, 또는 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙의 의 안전성 및 예비 효능은 이전에 치료받지 않은 DLBCL를 갖는 환자들에서 진행중인 무작위화된 1b 상 First-MIND 시험(NCT04134936)에서 테스트된다 (실시예 1 참고). 안전 운영 단계에 대한 24명의 환자를 비롯하여, 환자(66명)들이 무작위 배정되었다. 이 안전성 운영 단계의 데이터와 주기 1을 완료한 적어도 40명의 환자들에 대한 추가 컷-오프는 독립적인 데이터 안전성 모니터링 위원회(iDSMB)에서 수정 없이, 연구를 계속할 것을 권장하는 내용으로 검토되었다. 스폰서와 iDSMB는 이러한 안전성을 지속적으로 모니터링하고, 검토할 것이다.
이러한 3상, 다중심, 무작위화된, 이중-맹검, 위약-대조된 시험은 새로-진단받은 DLBCL을 갖는 이전에 치료받지 않은, 중-상급 위헙 및 고-위험 환자들에서 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드 대비 R-CHOP의 효능 및 안전성을 비교하기 위해 기획된다.
임상 시험 목적 및 종점
R-CHOP에 추가 요법으로 타파시타맙 + 레날리도마이드가 중-상급 및 고-위험 DLBCL를 갖는 이전에 치료받지 않은 환자들에서 R-CHOP와 비교하였을 때, 향상된 임상적 이점을 제공하는 지 여부를 조사하기 위해 이러한 이중-맹검, 위약-대조된, 무작위화된 3상 MOR208C310 연구가 기획된다.
임상 시험의 1차, 2차 및 탐색 목적/종료점은 아래 표 10에 제시되어 있다.
표 10: 목적 및 종점
약어: BIRC=비공개 독립 심사 위원회; Cmax=최대 농도; CNS=중추 신경계; COO=기원 세포; CR=완전 반응; ctDNA=순회 종양 DNA; DLBCL=미만성 거대 B-세포 림프종; EFS=무-사건 생존; EORTC= European Organisation for the Research and Treatment of Cancer; EOT=치료 종료; FACT-Lym=림프종 환자를 위한 암 치료의 기능적 평가; GEP=유전자 발현 프로파일링; HGBL=이중 또는 삼중-히트 림프종; HRQoL=건강-관련된 삶의 질; MRD=최소 잔류 질환; NKCC=자연 킬러 세포 계수; NOS=달리 명시되지 않음; ORR=전반적인 반응률; OS=전반적인 생존; PET=양전자 방출 단층 촬영; PFS=무-진행 생존; PK=약동학; PRO=환자가 보고한 결과; R-CHOP=리툭시맙 - 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손; TEAEs=치료-응급 이상 사건.
임상 연구 기획안
연구 및 조사 계획에 대한 전반적인 설명
이것은 새로-진반받은, 이전에 치료받지 않은 DLBCL 환자 중-상급 및 고-위험 환자들(> 60세 환자의 경우 IPI3-5로 정의되고, ≤ 60세 환자의 경우 aaIPI2-3으로 정의됨)에서 R-CHOP와 비교하여(대조 부문), R-CHOP에 추가 요법으로 타파시타맙 + 레날리도마이드(실험 부문)의 효능 및 안전성을 조사하기 위해, 평행 부문, 이중- 맹검, 위약-대조된, 다-기관, 무작위화된, 3상 연구다. 대략적으로 350개의 연구 센터로부터 대략 880명의 환자(각 부문에 440명)들이 이 연구에서 무작위 배정될 것이다.
오로지 US의 경우에만: 스폰서는 민족 또는 인종 하위 그룹당 다음과 같은 대략적인 분포 비율로 이 연구에서 대락적으로 130명의 환자 목표에 도달하기 위해 노력할 것이다: 백인 (비-히스패닉): 65%; 히스패닉 또는 라틴계: 20 %; 흑인 또는 아프리카 아메리카인: 10 %; 아시아/태평양 섬 주민: 5%.
실험 부문에서, 환자들은 21-일 주기, 6회 동안 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드를 제공받게 될 것이며, 대조군 부문에서 환자들은 21-일 주기, 6회 동안 타파시타맙 위약, 레날리도마이드 위약 및 R-CHOP를 제공받게 될 것이다 (도 4).
환자들은 실험 부문 또는 대조군 부문에 1:1의 비율로 무작위 배정될 것이다. 층화 요인으로 IPI 3 (> 60세)/aaIPI 2 (≤ 60세) vs. IPI 4-5 (> 60세)/aaIPI 3 (≤ 60세) 및 지리적 영역 (서유럽, US, 캐나다 및 호주 대 아시아 대 기타 국가[3개 그룹])를 이용하여 순열 블록을 이용하게 될 것이다. 실험 부문에 교차는 허용되지 않는다.
악성 림프종에 대한 Lugano 반응 기준에 따라 (Cheson et al., 2014) PET-CT 또는 PET-MRI 질환 반응 평가가 만들어질 것이고, 이는 조사자 평가에 근간이 될 것이다. 조영제를 사용한 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔이 금기인 경우, 자기 공명 영상(MRI) 스캔을 수행할 수 있다. 스캔에는 목 (기준선으로 관련된 경우), 가슴, 복부 및 골반이 내포될 것이다. 다른 영역의 질병이 의심되는 경우, 모든 후속 영상 평가 및/또는 생검(예를 들자면, 요추 천자)에서 추가 영역을 영상화해야 한다.
적어도 1회 치료 주기(21일)를 완료했거나, 또는 연구 치료를 미완으로 중단했던 40명의 무작위 환자들을 모집한 후, 독립적 데이터 모니터링 위원회(IDMC) 검토를 통해 안전성 운용이 수행될 것이다. IDMC는 데이터를 모니터링하고, 이 연구에 등록한 환자들의 안전을 보장하며, 그리고 치료의 효능을 평가하기 위해 설립될 것이다. IDMC는 시험 관리에 관여하지 않는 독립적인 임상 전문가 그룹으로 구성될 것이다. IDMC는 또한 중간 분석에서 데이터를 검토하게 될 것이다.
안전성은 피험자 동의서(ICF) 서명 날짜부터 신체 검사, 바이탈 징후 및 실험실 평가를 통해 확인된 모든 AEs, 심각한 부작용(SAEs) 및 비정상을 모니터링함으로써, 평가될 것이다. 이러한 사례들은 NCI-CTCAE 버전 5.0 또는 그 이상을 사용하여 등급화 될 것이다. 실험실 안전성 평가에는 혈액학 및 혈액 화학의 일상적인 모니터링과 면역학적 매개변수 테스트들이 내포될 것이다.
EOT 후, 환자들은 방문을 기반으로 최대 60-개월 치료 추적-관찰에 들어가고, 이 연구가 종료될 때까지 전화 연락을 기반으로 하여 매 6개월마다 연장된 추적-관찰을 받게 될 것이다.
계획된 연구 분석 및 연구의 종료
다음 분석이 사전-계획된다:
안전성 운용 분석: 적어도 한 번의 치료 주기를 완료한 부문별 대략적으로 20명의 환자를 모집한 후, 안전성 분석을 계획한다. 이 분석은 전반적인 안전성을 모니터링하기 위해 IDMC에서 검토하게 될 것이다.
중간(Interim) 분석 조사자에 따라 약 100개의 PFS 사례들이 FAS에서 관찰된 후, 중간 분석이 계획된다. 이 분석은 무익 중단(futility stop)을 평가하기 위해 IDMC에서 검토하게 될 것이다.
일차 분석: 이 연구가 무익함으로 중단되지 않은 경우, 조사자당 약 274개의 PFS 사례들을 관찰한 후, 일차 분석이 계획된다.
최종 분석: 최종 분석은 연구가 끝날 때 수행될 것이다(아래에 정의됨).
연구 종료:
모든 환자가 치료 후 최소 3년의 추적-관찰을 받을 수 있도록 하기 위해, 첫 번째 환자가 등록된 후 대략 5년 후에 이 연구가 종료될 것으로 예상된다.
스폰서는 언제든지 연구를 종료할 권리를 갖는다.
안전성 계획
이 연구는 AEs/SAEs/특별한 관심대상의 이상 사례(AESI) 보고서의 표준 평가 (특성, 심각도, 빈도 및 인과 관계), 성능 상태, 신체 검사, ECG, 그리고 스폰서의 책임 있는 안전성 의사 및/또는 안전 데이터 검토를 지원하기 위해 기타 지명된 스텝들에 의한 지속적 뒷받침에 의해 평가된 실험실 데이터를 포함하는 안전 모니터링 활동을 채택할 것이다. 이러한 사례들은 NCI-CTCAE 버전 5.0 또는 그 이상을 사용하여 등급화 될 것이다. 실험실 안전성 평가에는 혈액학 및 혈액 화학의 일상적인 모니터링과 면역학적 매개변수 테스트들이 내포될 것이다.
연구 전반에 걸쳐, 조사자는 사전 동의를 얻은 시점부터 마지막 연구 치료 주기의 21일 이후 30일까지 환자들에게서 발생하는 모든 AEs를 연구 약물과의 중증도 또는 관계에 관계없이, AE CRF에 기록해야 한다. 상기 조사자는 AEs가 있는 환자들을 적절하게 치료하고, 사례가 안정되거나 또는 해결될 때까지 적절한 간격으로 관찰해야 한다.
AE는 연구 약물의 첫 번째 투약 시, 또는 투약 이후, 그리고 마지막 연구 치료 주기의 21일차 이후 30일차 이전에 시작되거나 또는 악화되는 경우, TEAE로 간주될 것이다.
임상 시험 기간
이 연구 기간은 모집 21개월, 치료 18주 및 마지막 무작위화된 환자에 대한 적어도 3년 추적-관찰을 비롯하여, 대략적으로 5년으로 예상된다.
상기 연구에서 각 환자에 대해 3가지 기간이 특정된다.
스크리닝 기간
최대 21일, 최소 1일의 스크리닝 기간은 ICF 서명일과 C1D1 사이의 간격이다. ICF는 연구 관련 평가를 시작하기 전에 서명해야 한다. 참고로, 적절한 품질의 PET-CT, 에코 또는 다중-관문 획득(MUGA) 스캔, ECG 또는 ICF 서명 전 21일 이내에 표준 치료로 수행된 바이러스 혈청 검사를 사용할 수 있다.
스크리닝 동안, ICF에 서명한 각 환자에게는 고유 연구 식별 번호가 할당된다.
연구 참여 기준을 충족하지 못하는 개인은 한 차례 재-스크리닝을 받을 수 있다. 상기 스크리닝 실패율은 대략적으로 20%로 예상된다.
스크리닝 기간 동안 조사자 또는 지정인은 환자의 적격성을 확인해야만 한다. 환자의 적격성을 점검하고, 확인된 후, 해당 환자는 IRT 시스템을 사용하여 치료 부문 중 하나에 무작위 배정될 수 있다.
스크리닝 실패 환자들의 경우, 다음 전자 사례 보고서 양식(eCRFs)을 작성해야 한다:
1. 사전 동의서
2. 포함 기준/배제 기준
3. 인구 통계학
4. AEs (ICF 서명 후 스크리닝 기간 중 SAE를 경험한 경우에 한 함)
5. 해당되는 경우, 사전 동의서의 철회
6. 해당되는 경우, 사망
스크린 실패 환자가 SAE 기준을 충족하지 않는 AE를 경험하는 경우, AE에 대한 세부 사항은 조사자의 원본 문서에만 기록될 것이다. SAE의 경우 데이터는 AE 및 SAE 양식 모두에 기록되어야 한다. 스크린 실패 환자의 임상 데이터베이스에는 다른 데이터가 입력되지 않을 것이다. 환자가 IRT에 따라 무작위 배정되었지만, 연구 치료를 시작하지 못한 경우, IRT를 사용하여 이를 알려야 한다.
주석: 초기 병리학적 진단(현지 병리학 보고서에 따라 림프종을 함유하는 첫 번째 생검 표본의 날짜로 정의됨)에서 C1D1까지의 시간은 ≤28일이어야 한다는 점에 유의하는 것이 중요하다.
연구 치료 기간
치료 기간은 연구 약물의 첫 번째 투여(C1D1)로 시작하고, 6회 주기 (각 주기는 21일임)로 구성된다 (도 5). EOT 방문 또는 치료 조기 중단 (ETD) 방문은 환자가 시작한 마지막 치료 주기의 21일로 정의되는 EOT 후 6 ± 2주에 수행된다. 조기에 중단한 환자들(예를 들자면, 진행, AE, 등으로 인해)는 ETD 방문을 받게 될 것이다. 어느 경우든, EOT 또는 초기 연구 치료 중단 시 PET 스캔(PET-CT 또는 PET-MRI)은 강제 사항이다.
모든 평가는 각 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 허용되는 방문 창(± 2 일) 내에서 수행되어야 한다 (주석: C1D1 방문 창: +1 일).
환자들의 선별 및 철회
조사자 또는 피지명인은 다음 포함 기준을 모두 충족하고, 제외 기준은 전혀 충족하지 않는 환자들만 연구에 등록시켜야 한다. 이들 환자는 추가 병렬 조사 약물 또는 장치 연구에 참여할 수 없다. 편차가 환자의 안전성 또는 임상 시험의 과학적 무결성 및 규제 수용 가능성에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로, 스폰서는 임상 시험 프로토콜에 대한 면제를 제공하지 않는다.
포함 기준:
임상시험 참여를 고려하는 환자들은 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
1. 사전 서면 동의
2. ICF 서명 시점에 18~80세.
3. 2016년 WHO 림프종 신생물 분류에 의해 다음 진단 중 하나를 비롯한 입증된 국소 생검으로 CD20-양성 DLBCL을 가진 기존전에 치료받지 않은 환자들은 적격이다 (Swerdlow et al., 2016):
a. DLBCL, 달리 명시되지 않음 (NOS) (배-중심 B-세포(GCB) 유형 및 활성화된 B-세포(ABC) 유형 내포됨)
b. T-세포 풍부한 거대 BCL
c. 입스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스-양성 DLBCL, NOS
d. 악성 림프종 키나제 (ALK)-양성 거대 BCL
e. 인간 헤르페스 바이러스-8 (HHV8)-양성 DLBCL, NOS
f. MYC를 갖는 고-등급 BCL 및 B-세포 림프종 2 (BCL2) 및/또는 B-세포 림프종 6 (BCL6) 재배열 (더블-히트 또는 트리플-히트 림프종). 참고: 환자들은 R-CHOP에 적합한 후보자여야 한다. 연구자가 공지의 더블-히트 또는 트리플-히트 림프종(HGBL) 환자가 공격적으로 치료되어야 한다고 간주되는 경우 (예를 들자면, 용량-조정된 에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙 [DA-EPOCH-R] 또는 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손 (CVAD)에 이어서 메토프렉세이트 및 시타라빈 [Hyper CVAD]), 이 환자는 이 연구에 적격이지 않을 것이다.
g. 임의의 등급의 여포성 림프종(FL), 위(gastric) MALT 림프종 또는 비-위(gastric) MALT 림프종과 공존하는 DLBCL
h. FL 등급 3b
4. 후향적 중앙 병리학 검토를 위해 전송된 보관된 또는 새로 수집된 종양 조직의 가용성. 참고: 연구 등록 전에 종양 샘플의 수령이나 또는 진단의 중앙 검토가 필요하지 않다.
5. 두 가지 직경으로 측정할 수 있는 최대 6개의 가장 큰 표적 결절, 결절 종괴 또는 기타 림프종 병변은 해당 환자의 전반적인 질환 부하를 나타내는 다른 신체 부위의 국소 평가로 식별해야 하고, 관련된 경우, 종격동 및 후 복막 질환이 내포된다. 기준선에서, 측정 가능한 결절은 최장 직경(LDi)이 15mm보다 더 커야 한다. 측정가능한 결절외 질환이 6개의 대표적인 측정 병변에 내포될 수 있다. 기준선에서, 측정가능한 결절외 병변은 10mm LDi보다 더 커야 한다. 다른 모든 병변(결절, 결절외 및 평가 가능한 질환을 비롯하여)은 비-표적 병변(예를 들자면, 피부, GI, 비장, 간, 신장, 흉막 또는 심낭 삼출액, 복수, 골, 골수)으로서 비-측정 질환으로 추적해야 한다. 적어도 하나의 측정 가능한 병변이 국소 평가에 의한 무작위 배정 시 PET 양성(Deauville 점수 4 또는 5)으로 확인되어야 한다.
6. ECOG 수행 상태 0, 1, 또는 2.
7. IPI 상태 3 ~ 5 (>60세 환자들의 경우) 또는 aaIPI 2 ~ 3 (≤ 60 세 환자들의 경우).
8. DLBCL 진단 날짜 (지역 병리학 보고서에 따른 림프종을 포함하는 첫 번째 생검 표본의 날짜) 및 치료 시작 (C1D1) ≤ 28 일 사이의 시간으로 정의되는 진단에서 치료까지 간격.
9. 좌심실 박출률이 기관 정상 범위의 하한과 같거나 또는 크며, 국소 심장초음파 또는 심장 다중-관문 획득 (MUGA) 스캔으로 평가됨.
10. 환자는 스크리닝 시점에서 다음 지역 실험실 기준을 가져야 한다:
a. 절대 호중구 계수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (DLBCL에 의한 골수 침범에 이차적인 경우가 아닌 한)
b. 혈소판 계수 ≥ 75 x 109/L (DLBCL에 의한 골수 침범에 이차적인 경우가 아닌 한)
c. 총 혈청 빌리루빈 < 1.5 × 정상 수준의 상한 (ULN), 길버트 증후군에 대해 부차적이거나 또는 림프종에 의한 문서화된 간 침범이 아닌 한. 총 빌리루빈이 ≤ 5 × ULN인 경우, 길버트 증후군 또는 림프종에 의한 기록된 간 병발이 있는 환자들이 내포될 수 있음.
d. 기록된 간 병발이 있는 경우, 알라닌 아미노전달효소 (ALT), 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) 및 알칼리 인산분해효소 (ALP) ≤ 3 × ULN, 또는 ≤ 5 × ULN
e. 혈청 크레아티닌 청소율은 표준 Cockcroft 및 Gault 공식을 사용하여 측정하거나 또는 산출된 분당 ≥ 30mL이어야 한다 (Cockroft and Gault, 1976)
11. 연구자의 의견에 따라 상기 환자는 다음을 수행해야 한다.
a. 혈전색전증 사건에 대한 적절한 예방 및/또는 치료, 가령, 매일 아스피린 81 ~ 325 mg 또는 저분자량 헤파린을 받을 의향이 있다. 이는 예방 조치 없이, 레날리도마이드로 치료받은 환자에서 혈전증 위험이 증가했기 때문이다. 예방 조치를 취할 수 없거나 또는 원하지 않는 환자는 부적격이다.
b. 이해하고, 서면 동의서를 제공하고, 모든 연구-관련 절차, 약물 사용 및 평가를 준수할 수 있어야 한다.
c. 의료 요법과 관련하여, 비-준수 이력을 갖지 않아야 하거나, 잠재적으로 신뢰할 수 없거나 비협조적이지 않아야 한다.
d. 임신 예방 위험 관리 계획서의 특약사항을 준수하는 사유를 이해할 수 있고, 서면으로 이를 인정할 수 있어야 한다.
12. 레날리도마이드의 기형발생 가능성으로 인하여, 가임기 여성(FCBP)은 다음을 준수해야 한다:
US를 제외한 모든 국가에서 적용가능:
i. 스크리닝 시점에서, 음성 혈청 임신 테스트 및 연구 요법을 시작하기 전에 의학적으로 감독된 소변 임신 테스트로 임신이 상태가 아닌 것으로 확인되어야 한다.
j. 연구 기간 동안 및 연구 약물, 또는 R-CHOP에 대한 현지 지침에 따라, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 모유 수유 및 난모세포 기증을 삼가해야 한다.
k. 연구 과정 동안 및 연구 요법이 종료된 후 진행 중인 임신 검사에 동의해야 한다. 이것은 환자가 완전한 성적 금욕을 적용하는 경우에도 적용되어야 한다.
l. 그녀의 라이프스타일(매월 검토해야 함)에 부합되는 경우 준수할 수 있는 경우, 이성애 성교를 지속적으로 금해야 하거나, 또는 연구 약물 시작 전 적어도 4주 전, 연구 치료 중, 그리고 연구 약물 또는 R-CHOP의 경우 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우), 중단 없이 매우 효과적인 피임법 사용에 동의해야 한다.
US에서 적용 가능:
m. 치료 시작 전, 10-14일 이내, 그리고 치료 시작 후 24시간 이내에 수행된 임신 검사로 임신이 아님을 확인함(설사 피임 방법으로 진짜 금욕이 선택되었다 할지라도)
n. 연구 기간 동안 및 연구 약물, 또는 R-CHOP에 대한 US 지침에 따라, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 모유 수유 및 난모세포 기증을 삼가해야 한다.
o. 연구 과정 동안 (월경 주기가 규칙적인 여성의 경우 매3주마다, 월경 주기가 불규칙한 여성의 경우 매2주마다) 그리고 연구 요법이 종료된 후 진행 중인 임신 검사에 동의해야 한다(설사 피임 방법으로 진짜 금욕이 선택되었다 할지라도)
p. US 지침에 따라 연구 약물 또는 R-CHOP의 경우 약물을 복용하는 동안, 휴식 중(용량 중단) 및 연구 약물의 최종 투여 후 적어도 3개월 동안, 연구 약물을 복용하기 적어도 4주 전에 시작하여 남성과 성행위를 할 때마다 2가지 효과적인 피임법을 동시에 사용하여, 연구 약물을 복용하는 동안 및 연구 약물을 중단한 후 적어도 3개월 동안 임신하지 않아야 한다. 이성애 성교의 진짜 금욕은 허용되는 피임 방법이기도 하다. 응급 피임법의 사용도 또한 허용된다.
13. 남성 참가자들은 다음 요건을 충족해야 한다:
US를 제외한 모든 국가에서 적용가능:
b. 환자가 FCBP와 성적으로 왕성한 경우, 중단 없이 효과적인 장벽 피임법을 사용해야 한다. 남성 참가자는 연구 참여 중 그리고 연구 약물, 또는 R-CHOP에 대한 현지 지침에 따라, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 정자 기증을 삼가야 한다.
US에서 적용 가능:
b. FCBP와 성관계를 가질 때마다 라텍스 또는 합성 콘돔을 사용해야 한다. 이성애 성교의 진짜 금욕은 허용되는 피임 방법이기도 하다. 응급 피임법의 사용도 허용된다. 남성 참가자들은 연구 참여 중 그리고 연구 약물, 또는 R-CHOP에 대한 US 지침에 따라, 마지막 투여 후 3개월 동안 (어느 경우던 더 긴 경우) 정자 기증을 삼가야 한다.
배제 기준:
환자들은 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우, 이 임상 시험 참여에서 배제되어야 한다:
1. WHO 2016 림프성 신생물 분류에 따른 기타 모든 조직학적 유형의 림프종, 예를 들자면, 일차 중격동(흉선) 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, BCL, 분류 불가능한, DLBCL과 고전적 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 (그레이-존 림프종); 일차 삼출 림프종; 일차 피부 DLBCL, 다리 유형; CNS의 일차 DLBCL; CLL 또는 저위험 림프종으로부터 발생된 DLBCL.
2. 다른 질환에 대한 골수의 ≥ 25%에 대한 방사선 요법의 병력
3. 다음을 제외한 이전의 비-혈액학적 악성종양의 병력:
a. 치료 목적으로 치료되고, 스크리닝 전 2년 이상 활성 질환의 증거가 없는 악성 종양
b. 현재 질환의 증거가 없거나 또는 적절하게 조절된 비-흑색종성 피부암이 없는, 적절하게 치료된 악성 흑자 흑색종.
c. 현재 질환의 증거가 없는 적절하게 치료된 제자리 암종.
4. 다음 환자들:
a. C 형 간염에 대한 스크리닝 동안 양성 국소 검사 결과(C형 간염 바이러스 [HCV] 항체 혈청 검사) 및 HCV RNA에 대한 양성 검사. 혈청 검사 양성인 환자들은 현지에서 HCV RNA 검사를 받아야 하며, HCV RNA 검사 결과가 음성인 경우 적격이다.
b. 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염에 대한 스크리닝 동안 양성 국소 검사 결과 (B형 간염 표면 항원[HBsAg] 양성으로 정의됨). 잠복 또는 기존 HBV 감염(음성 HBsAg 및 양성 총 B형 간염 코어 항체[HBcAb]로 정의됨)이 있었던 환자들은 HBV DNA가 검출되지 않는 경우 (국소 검사 결과), 지속적으로 DNA 검사를 받을 의향이 있는 경우에 한하여 내포될 수 있다. 항바이러스 예방법은 기관의 지침에 따라 시행될 수 있다. 예방 접종 후, B형 간염 표면 항체(HBsAb)의 보호 역가가 있거나 또는 이전에 B형 간염이 완치된 환자는 적격이다.
c. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 활동성 바이러스 감염에 대해 혈청양성 (스크리닝 동안 국소 테스트) 또는 이의 이력
d. 활동성 또는 잠복성 결핵이 의심되는 환자들을 비롯하여, 스크리닝 시점에서 공지의 활동성 전신 세균, 바이러스, 진균 또는 기타 감염 (양성 인터페론-감마 방출 분석에 의해 확인됨)
e. 인간 T-림프영양성 1 바이러스(HTLV-1)에 대한 양성 결과. 풍토병 국가들(일본, 멜라네시아, 카리브해 분지, 남아메리카, 중앙아메리카, 사하라-이남 아프리카 국가)의 현장에서 있는 환자들의 경우 스크리닝 중 HTLV 검사가 필요하다.
f. 공지의 CNS 림프종 병발
g. 임상적으로 유의한 심혈관, CNS 및/또는 기타 전신 질환의 병력 또는 증거가 조사자의 의견에 따라, 연구 참여를 배제하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 환자의 능력을 손상시킬 수 있음
h. 갈락토스 불내성, Lapp 락타아제 결핍 또는 포도당-갈락토스 흡수장애의 희귀 유전 문제의 병력 또는 증거
i. 연구 무작위화 전, 21일 이내에 생백신으로 예방접종
j. ICF에 서명할 때 환자가 회복되지 않는 한, ICF 서명 전 최대 21일 이내의 대수술
k. 허용된 전단계 치료를 제외하고, C1D1 시작 이전의 모든 전신 항-림프종 및/또는 연구 요법.
l. 안트라사이클린의 사전 수령을 비롯한, R-CHOP의 임의의 개별 구성 요소들에 대한 금기
m. 임신 또는 수유
n. R-CHOP의 임의의 구성 요소, 레날리도마이드, 타파시타맙, IMiDs® 및/또는 연구 약물 제형에 함유된 부형제와 유사한 생물학적 또는 화학적 조성의 화합물에 대한 과민증 이력
환자들의 치료
각 조사자는 스폰서로부터의 연구용 의약품(IMP/s) 및 기타 임상 시험 자료의 전달이 해당하는 모든 규제 지침에 따라 완전하고, 정확하게 수령되었는지, 안전하고 적절하게 기록되고, 취급되고, 보관되었는 지, 그리고 본 임상시험 프로토콜 및 관련 계획에 따라 사용되었는 지를 확인할 책임이 있다.
전-단계 치료
C1D1에서 연구 치료를 시작하기 전에 전단계 치료가 긴급히 필요한 환자의 경우, 리툭시맙 (375 mg/m2) 또는 빈크리스틴 (예를 들자면, 1 mg)과 함께, 또는 이들 없이 최대 7일 동안 스테로이드 (예를 들자면, 경구 프레드니손 25 ~ 100 mg/d 또는 등가물)의 사용은 선별을 위한 종양 조사(영상화, 혈액 샘플)를 수행한 후에 허용된다.
기준선 PET/CT 또는 PET/MRI 평가는 코르티코스테로이드, 리툭시맙 또는 빈크리스틴을 투여하기 전에 수행해야 한다. 예외적인 상황에서, 그리고 조사자의 재량에 따라, 전-단계 코르티코스테로이드 치료는 기준선 PET/CT 또는 PET/MRI 평가 전에 시작할 수 있다.
임의의 전-단계 치료는 환자의 원본 데이터와 eCRF에서 적절하게 문서화되고, 타당화되어야 한다. 주석: 산전-단계 치료의 일부로 리툭시맙 또는 빈크리스틴을 투여하는 경우, C1D1에서 생략해야 한다.
연구 치료 단계
완전 치료 주기는 R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드 (실험 부문) 또는 타파시타맙 위약 (0.9% 염 용액), 레날리도마이드 위약 및 R-CHOP (대조군 부문)이 다음 일정에 따라 투여되는 21일 일력으로 정의된다.
타파시타맙/위약 주입을 위한 사전-투약품 - IRR 예방
타파시타맙/위약 주입은 주기 1 시작 전 30-60 분 시점에 경구 아세타아미노펜 (예를 들자면, 650-1000 mg), 항히스타민 이를 테면 디펜히드라민 염산염 (50-100 mg) 및 글루코코르티코스테로이드 (예를 들자면, 100 mg IV 프레드니손 또는 프레드니솔론 또는 등가물)의 사전-의약품 투여 후, 수분이 많은 환자들에게 투여되어야 한다. 주석: 주석: CHOP의 일부인 1일차 스테로이드 용량 (100 mg 프레드니손 또는 프레드니솔론 또는 등가물, IV 또는 PO)은 타파시타맙/위약 주입-전 사전-투약품의 구성요소로 사용될 수 있다.
첫 번째 주기 (1일차, 8일차, 15일차)에는 사전-투약이 의무적이다. 첫 번째 주기 동안 타파시타맙/위약에 대해 ≥ 등급2 IRRs/≥ 등급1 사이토킨 방출 증후군(CRS)을 경험하지 않은 환자의 경우, 사전-의약품은 연구자의 재량에 따라 후속 항체/위약 주입에 대해 선택 사항이 될 것이다. 그렇지 않으면, 후속 투여를 위해 사전-투약을 계속해야 한다.
알레르기 반응 또는 등급2 과민증 발생 후 타파시타맙/위약 및 리툭시맙 주입을 위한 사전-의약품
후속 주기의 경우, 상기 주입 전 30-60 분 시점에 타파시타맙/위약 및 리툭시맙의 사전-의약품에는 경구 아세타아미노펜 (예를 들자면, 650-1000 mg), 항히스타민, 이를 테면 디펜히드라민 염산염 (50-100 mg) 및 글루코코르티코스테로이드 (예를 들자면, 100 mg IV 프레드니손 또는 프레드니솔론 또는 등가물)가 내포되어야 한다.
실험 부문: R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드
타파시타맙 + 레날리도마이드 및 R-CHOP로 구성된 연구 치료는 6회의 21-일 주기 (표 11 참고) 안에 있을 것이다.
표 11: R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드로 치료
약어: IV=정맥내; PO=경구 투여. *레날리도마이드: 환자들은 각 21-일 주기의 1-10차에 매일 경구로 레날리도마이드를 25 mg의 출발 용량으로 자가-투여할 것이다. 독성으로 인한 용량 조절은 각 주기에서 5 mg 단계로 허용된다. 레날리도마이드의 최저 용량은 10 mg이다. **가능하면, 이 연구 내내 한 명의 환자에게 오로지 하나의 리툭시맵 IV 제품만 사용해야 한다.
대조군 부문: R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 위약 및 레날리도마이드 위약
R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 위약 및 레날리도마이드 위약으로 구성된 연구 치료는 6회의 21-일 주기 (하기 표 12 참고)에 있을 것이다.
표 12: R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 위약 및 레날리도마이드 위약으로 치료
약어: IV= 정맥내, PO = 경구를 통하여.
*가능하면, 이 연구 내내 한 명의 환자에게 오로지 하나의 리툭시맵 IV 제품만 사용해야 한다.
주석: 연구 치료의 모든 구성 요소들은 같은 날 시작해야 하지만, 최대 2일에 걸쳐 투여할 수 있다(예를 들자면, 1일차에 타파시타맙/위약 주입, 그리고 2일차에 R-CHOP 시작). 1일차는 임의의 연구 치료 구성요소의 시작으로 정의된다. 주기 내에서, 타파시타맙/위약 투여는 최대 ± 2일 동안 전환될 수 있다.가능할 때마다, R-CHOP 투여 용량 강도를 유지하기 위해 R-CHOP 투여 사이의 21일의 투여 간격을 따라야 한다. 임의의 연구 약물 성분의 모든 투여 지연 및 투여 수정은 eCRF에 문서화되어야 한다.
효능 분석
FAS에서 실험 부문 (R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 + 레날리도마이드) vs. 대조군 부문 (R-CHOP에 추가하여 타파시타맙 위약 + 레날리도마이드 위약)을 비교하기 위해 모든 효능 분석이 실행될 것이다.
모든 계층화된 분석의 경우, 계층 정보는 무작위화에 사용된 IRT로부터 획득한 데이터를 기반으로 하게 될 것이다.
일차 및 주요 이차 종점의 테스트 전략
이 연구의 1차 종점은 연구자에 따른 PFS다.
주요 이차 종점은 다음과 같다:
1. 조사자에 의해 평가된 EFS
2. OS
일차 종점에 대한 통계적 유의성이 충족되면, 위에서 언급한 순서대로 FAS에서 계층적으로 주요-이차 종점을 테스트하게 될 것이다.
조사자에 따라, 274개의 PFS 사례들이 관찰되는 일차 분석 시간 동안 311개의 EFS 사례와 245개의 OS 사례가 관찰될 것으로 예상된다.
중간 OS 분석은 조사자에 따라 274개의 PFS 사례가 관찰된 일차 분석 시점에 수행되고, 최종 OS 분석은 연구 종료 시 수행될 것이다.
중간 분석 및 최종 OS 분석은 일차 및 기타 주요 이차 평가변수가 2-면 5% 유의미 수준을 통과한 경우에만 수행될 것이다. O'Brien-Fleming 경계가 있는 알파-분배 함수(spending function)를 사용하는 그룹 순차 방법들은 0.05 수준에서 유형 I 오류 제어에 사용될 것이다. 일차 및 주요 이차 종점에 대한 통계 테스트의 세부 사항은 아래에서 설명된다.
일차 종점
전술한 바와 같이, 일차 효능 종점은 조사자에 의해 결정되는 PFS이며, 이는 악성 림프종에 대한 2014 Lugano 분류 기준(Cheson et al. 2014)을 이용하여 무작위화 날짜로부터 조사자가 평가한 질환 진행의 첫번째 발생 또는 재발까지, 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지, 어느 것이든 먼저 발생하는 시점까지로 시간으로 정의된다.
분석을 위한 임상 지정 일까지 진행, 재발 또는 사망하지 않은 환자들의 경우, PFS는 해당 환자가 무-진행인 것으로 알려진 마지막 질환 평가 날짜에 검열될 것이다. 기준선 방문 후 종양 평가가 수행되지 않거나, 또는 기준선-이후 모든 종양 평가 결과가 전반적인 응답으로 "평가할 수 없음"일 경우, PFS는 무작위화 날짜에 검열될 것이다. 만일 이 환자가 새로운 항-림프종 치료(약물, 방사선 요법 또는 수술)를 시작하는 경우, 검열 날짜는 새로운 항-림프종 치료를 시작하기 전, 또는 지정 일자 전 (어느 것이던 먼저 오는 날짜) 최종 적절한 종양 평가를 한 날짜다.
마지막 적절한 종양 평가 날짜는 CR, PR, SD의 전체 반응으로 마지막 종양 평가 날짜다. 이 경우, 해당 평가의 마지막 종양 평가 날짜가 사용된다.
2회 또는 그 이상의 누락 또는 부-적절한 종양 평가 후에 질환 진행이 문서화되면, PFS 날짜는 마지막 종양 평가 날짜에서 CR, PR 또는 SD의 전체 반응으로 검열될 것이다.
이 연구의 일차 분석은 치료 부문 vs. 대조군 부문에서 PFS 분포의 동등성을 테스트할 것이다:
H0: PFS 실험 부문 = PFS 대조군 부문 vs HA: PFS 실험 부문 ≠ PFS 대조군 부문.
이차 종점
표 13: 주요 이차 종점
약어: DLBCL=미만성 거대 B-세포 림프종; EFS=무-사례 생존; INV=조사자; OS=전반적인 생존.
표 14: 기타 이차 종점
약어: BIRC=비공개 독립 심사 위원회; BOR=최고의 전반적 반응; CNS=중추 신경계; CR=완전 반응; CT=컴퓨터 단층 촬영; EOT=치료 종료; ctDNA=순회 종양 DNA; DFS=무-질환 생존; DLBCL=미만성 거대 B-세포 림프종; DoCR= 완전 반응의 내구성; EFS=무-사례 생존; EORTC=European Organisation for the Research and Treatment of Cancer; EOT= 치료 종료; FACT-Lym=림프종 환자들을 위한 암 요법의 기능성 평가; LymS=림프종 부척도. INV=조사자; IRC=독립 심사 위원회; KM=Kaplan-Meier; MRD=최소 잔류 질환; ORR=전반적 반응률; OS=전반적인 생존; PET=양전자 방출 단층 촬영; PFS=무-진행 생존; TTNT=다음 항-림프종 치료까지의 시간.
탐색 종점
표 15: 탐색 종점의 개요
약어: ctDNA=순회 종양 DNA; DLBCL=미만성 거대 B-세포 림프종; MRD=최소 잔류 질환; NKCC=자연 킬러 세포 계수.
효능 종점에 대한 하위그룹 분석
다음 하위 그룹에 대한 다음 종점들에 대해 하위그룹 분석이 수행될 것이다. (표 16):
표 16: 효능 종점의 하위군 분석 개요
약어: aaIPI=연령-조정된 국제 예후 지수; COO=기원 세포; DLBCL=미만성 거대 B-세포 림프종; EFS=무-사례 생존; GCB=배 중심 B-세포 유형; HGBL=이중- 또는 삼중-히트 림프종; IHC=면역조직화학; INV=조사자; IPI=국제 예후 지수; NOS=달리 명시되지 않은; OS=전반적인 생존; PFS=무-진행 생존.
하위 그룹 분석의 경우, 이들 하위그룹 내에서 종점 분석이 반복되고, 하위그룹별-치료 상호 작용이 또한 내포된 모델이 뒤따른다.
SEQUENCE LISTING <110> MORPHOSYS AG INCYTE CORPORATION <120> ANTI-CD19 COMBINATION THERAPY <130> MS325/PCT <140> <141> <160> 13 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Ser Tyr Val Met His 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Asn Pro Tyr Asn Asp Gly 1 5 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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Claims (106)

  1. DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체 및 R-CHOP를 포함하는 약제학적 조합.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 환자에게 하기를 치료요법적 양을 투여하는 것을 포함하는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 용도의 약제학적 조합:
    항-CD19 항체;
    리툭시맙;
    사이클로포스파미드;
    독소루비신;
    빈크리스틴; 그리고
    프레드니손 또는 프레드니솔론.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 환자에게 적어도 한 번의 21-일 주기로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함하는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 용도의 약제학적 조합:
    상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 항-CD19 항체;
    상기 21-일 주기의 1일차에 리툭시맙;
    상기 21-일 주기의 1일차에 사이클로포스파미드;
    상기 21-일 주기의 1일차에 독소루비신;
    상기 21-일 주기의 1일차에 빈크리스틴; 그리고
    상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차에 각각 프레드니손 또는 프레드니솔론.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 환자에게 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기에 투여하는 것을 포함하는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 용도의 약제학적 조합.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 환자에게 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기에 투여하는 것을 포함하는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 용도의 약제학적 조합.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 환자에게 다음의 조합을 투여하는 것을 포함하는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 용도의 약제학적 조합:
    항-CD19 항체;
    375 mg/m2 용량의 리툭시맙;
    750 mg/m2 용량의 사이클로포스파미드;
    50 mg/m2 용량의 독소루비신;
    1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량의 빈크리스틴; 그리고
    100 mg 용량의 프레드니손 또는 프레드니솔론.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 환자에게 적어도 한 번의 21-일 주기로 다음의 조합을 투여하는 것을 포함하는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 용도의 약제학적 조합:
    상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 항-CD19 항체;
    상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2 용량으로 리툭시맙;
    상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
    상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
    상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
    상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각에 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 환자에게 상기을 적어도 3차례의 21-일 주기에 투여하는 것을 포함하는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 용도의 약제학적 조합.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 환자에게 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기에 투여하는 것을 포함하는 DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 용도의 약제학적 조합.
  10. 전술한 청구항들 중 임의의 청구항에 있어서, 이때 상기 항-CD19 항체는 체중 당 8 mg/kg ~ 40 mg/kg의 용량으로 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  11. 청구항 9에 있어서, 이때 상기 항-CD19 항체는 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  12. 전술한 청구항들 중 임의의 청구항에 있어서, 이때 상기 약제학적 조합은 레날리도마이드를 더 포함하는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  13. 청구항 12에 있어서, 이때 레날리도마이드는 25 mg의 용량으로 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  14. 청구항 12에 있어서, 이때 레날리도마이드는 적어도 한 번의 21-일 주기에서, 상기 21-일 주기의 1일차 내지 10일차에 각각 25 mg 용량으로 상기 환자에게 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  15. 전술한 청구항들 중 임의의 청구항에 있어서, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF의 투여를 더 포함하는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  16. 전술한 청구항들 중 임의의 청구항에 있어서, 이때 상기 조합의 투여로 상기 환자에서 완전 반응 (CR)이 유도되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  17. 전술한 청구항들 중 임의의 청구항에 있어서, 이때 상기 항체는 VH 상보성 결정 영역 (CDR)1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하며, 이때:
    상기 VH CDR1은 아미노산 서열 SYVMH (서열 식별 번호:1)을 포함하고;
    상기 VH CDR2는 아미노산 서열 NPYNDG (서열 식별 번호:2)을 포함하고; 그리고
    상기 VH CDR3은 아미노산 서열 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호:3)을 포함하고; 그리고
    이때 상기 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 가변 경쇄 (VL) 도메인을 포함하고, 이때:
    상기 VL CDR1은 아미노산 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호:4)을 포함하고;
    상기 VL CDR2는 아미노산 서열 RMSNLNS (서열 식별 번호:5)을 포함하고; 그리고
    상기 VL CDR3은 아미노산 서열 MQHLEYPIT (서열 식별 번호:6)을 포함하는, 약제학적 조합.
  18. 청구항 17에 있어서, 이때 상기 VH 도메인은 아미노산 서열 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열 식별 번호:7)을 포함하고, 그리고
    상기 VL 도메인은 아미노산 서열 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열 식별 번호:8)을 포함하는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  19. 청구항 18에 있어서, 이때 상기 항-CD19 항체는
    EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 식별 번호: 11)의 중쇄 영역,
    그리고 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 식별 번호: 12)의 경쇄 영역을 포함하는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  20. 전술한 청구항들 중 임의의 청구항에 있어서, 이때 상기 환자들은 이전에 치료받지 않은 DLBCL 환자들인, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  21. 전술한 청구항들 중 임의의 청구항에 있어서, 이때 상기 환자들은 투여-전 국제 예후 지수 (IPI) 상태 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  22. 전술한 청구항들 중 임의의 청구항에 있어서, 이때 상기 환자들은 투여-전 단계 III 또는 단계 IV DLBCL을 갖는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  23. 전술한 청구항들 중 임의의 청구항에 있어서, 이때 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙인, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조합.
  24. 전술한 청구항들중 임의의 항에 따른 약제학적 조합을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, DLBCL 환자를 치료하는 방법.
  25. 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병 치료를 요하는 인간 대상체에서 이를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 인간 대상체에게 치료요법적 유효량의 인간 CD19에 결합하는 항체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 이때 상기 항체는 VH 상보성 결정 영역 (CDR)1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하고, 이때:
    상기 VH CDR1은 아미노산 서열 SYVMH (서열 식별 번호:1)을 포함하고;
    상기 VH CDR2는 아미노산 서열 NPYNDG (서열 식별 번호:2)을 포함하고; 그리고
    상기 VH CDR3은 아미노산 서열 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호:3)을 포함하고; 그리고
    이때 상기 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 가변 경쇄 (VL) 도메인을 포함하고, 이때:
    상기 VL CDR1은 아미노산 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호:4)을 포함하고;
    상기 VL CDR2는 아미노산 서열 RMSNLNS (서열 식별 번호:5)을 포함하고; 그리고
    상기 VL CDR3은 아미노산 서열 MQHLEYPIT (서열 식별 번호:6)을 포함하는, 방법.
  27. 청구항 25 또는 청구항 26에 있어서, 이때 상기 VH 도메인은 아미노산 서열 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열 식별 번호:7)을 포함하고, 그리고
    상기 VL 도메인은 아미노산 서열 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열 식별 번호:8)을 포함하는, 방법.
  28. 청구항 25 내지 27 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 식별 번호: 11)의 중쇄 영역,
    그리고 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 식별 번호: 12)의 경쇄 영역을 포함하는, 방법.
  29. 청구항 25 내지 28 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 인간 대상체는 비-호지킨 림프종을 갖는, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종인, 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 이때 상기 여포성 림프종은 재발된/불응성 여포성 림프종인, 방법.
  32. 청구항 30 또는 31에 있어서, 이때 상기 여포성 림프종은 조직학적으로 확인된 등급 1, 2, 또는 3a 여포성 림프종인, 방법.
  33. 청구항 29에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 변연부 림프종인, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 이때 상기 변연부 림프종은 재발된/불응성 변연부 림프종인, 방법.
  35. 청구항 33 또는 34에 있어서, 이때 상기 변연부 림프종은 조직학적으로 확인된 결절 변연부 림프종, 비장 변연부 림프종, 또는 점막-연합된 림프 조직의 결절외 변연부 림프종인, 방법.
  36. 청구항 29에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종인, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 이때 상기 미만성 거대 B-세포 림프종은 재발된/불응성 미만성 거대 B-세포 림프종인, 방법.
  38. 청구항 29에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 작은 림프구성 림프종인, 방법.
  39. 청구항 29에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 점막-연합된 림프 조직 림프종인, 방법.
  40. 청구항 29에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종인, 방법.
  41. 청구항 29에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 맨틀 세포 림프종인, 방법.
  42. 청구항 25 내지 28 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 인간 대상체는 만성 림프구성 백혈병을 갖는, 방법.
  43. 청구항 25 내지 28 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 인간 대상체는 급성 림프구성 백혈병을 갖는, 방법.
  44. 청구항 25 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 정맥내로 투여되는, 방법.
  45. 청구항 25 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 12 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되는, 방법.
  46. 청구항 25 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 적어도 매2주에 한 번씩 12 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되는, 방법.
  47. 청구항 25 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 12 mg/kg의 용량으로 다음의 일정에 따라 정맥내로 투여되는, 방법:
    첫 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점;
    두 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점;
    세 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점; 그리고
    네 번째 28-일 주기의 1일차 및 15일차 시점, 그리고 그 이후 추가 28-일 주기의 1일차 및 15일차 시점.
  48. 청구항 25 내지 47 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 리툭시맙은 정맥내로 투여되는, 방법.
  49. 청구항 25 내지 47 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되는, 방법.
  50. 청구항 25 내지 47 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 다음의 일정에 따라 정맥내로 투여되는, 방법:
    첫 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점; 그리고
    두 번째 28-일 주기의 1일차 시점, 그리고 그 이후 추가 28-일 주기의 1일차 시점.
  51. 청구항 25 내지 50 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 레날리도마이드는 경구로 투여되는, 방법.
  52. 청구항 25 내지 50 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 레날리도마이드는 20 mg의 용량으로 경구로 투여되는, 방법.
  53. 청구항 25 내지 50 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 레날리도마이드는 반복된 28-일 주기의 1-21일차 시점에 경구로 20 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  54. DLBCL 환자들의 치료에 또한 R-CHOP가 포함된, 이들 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  55. 청구항 54에 있어서, 이때 상기 환자에게 다음의 치료요법적 양을 투여하는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
    항-CD19 항체;
    리툭시맙;
    사이클로포스파미드;
    독소루비신;
    빈크리스틴; 그리고
    프레드니손 또는 프레드니솔론.
  56. 청구항 55에 있어서, 이때 상기 환자에게 적어도 한 번의 21-일 주기로 다음의 조합이 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
    상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 항-CD19 항체;
    상기 21-일 주기의 1일차에 리툭시맙;
    상기 21-일 주기의 1일차에 사이클로포스파미드;
    상기 21-일 주기의 1일차에 독소루비신;
    상기 21-일 주기의 1일차에 빈크리스틴; 그리고
    상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차에 각각 프레드니손 또는 프레드니솔론.
  57. 청구항 56에 있어서, 이때 상기 환자에게 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기에서 상기 조합이 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  58. 청구항 56에 있어서, 이때 상기 환자에게 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기에서 상기 조합이 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  59. 청구항 55에 있어서, 이때 상기 환자에게 다음의 조합이 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체:
    항-CD19 항체;
    375 mg/m2 용량의 리툭시맙;
    750 mg/m2 용량의 사이클로포스파미드;
    50 mg/m2 용량의 독소루비신;
    1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량의 빈크리스틴; 그리고
    100 mg 용량의 프레드니손 또는 프레드니솔론.
  60. 청구항 58에 있어서, 이때 상기 환자에게 적어도 한 번의 21-일 주기로 다음의 조합이 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체:
    상기 21-일 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 항-CD19 항체;
    상기 21-일 주기의 1일차에 375 mg/m2용량으로 리툭시맙;
    상기 21-일 주기의 1일차에 750 mg/m2 용량으로 사이클로포스파미드;
    상기 21-일 주기의 1일차에 50 mg/m2 용량으로 독소루비신;
    상기 21-일 주기의 1일차에 1.4 ~ 2.0 mg/m2 용량으로 빈크리스틴; 그리고
    상기 21-일 주기의 1일차 내지 5일차 각각에 100 mg 용량으로 프레드니손 또는 프레드니솔론.
  61. 청구항 60에 있어서, 이때 상기 환자에게 상기 조합을 적어도 3차례의 21-일 주기에서 상기 조합이 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  62. 청구항 60에 있어서, 이때 상기 환자에게 상기 조합을 적어도 6차례의 21-일 주기에서 상기 조합이 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  63. 청구항 54-62 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-CD19 항체는 체중 당 8 mg/kg ~ 40 mg/kg의 용량으로 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  64. 청구항 62에 있어서, 이때 상기 항-CD19 항체는 체중 당 12 mg/kg의 용량으로 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  65. 청구항 54-64 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 치료는 레날리도마이드를 더 포함하는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  66. 청구항 65에 있어서, 이때 레날리도마이드는 25 mg 용량으로 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  67. 청구항 65에 있어서, 이때 레날리도마이드는 적어도 한 번의 21-일 주기에서, 상기 21-일 주기의 1일차 내지 10일차에 각각 25 mg 용량으로 상기 환자에게 투여되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  68. 청구항 54-67 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 치료는 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF) 또는 페길화된 G-CSF를 더 포함하는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  69. 청구항 54-68 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조합의 투여로 상기 환자에서 완전 반응 (CR)이 유도되는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  70. 청구항 54-69 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 VH 상보성 결정 영역 (CDR)1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하고, 이때:
    상기 VH CDR1은 아미노산 서열 SYVMH (서열 식별 번호:1)을 포함하고;
    상기 VH CDR2는 아미노산 서열 NPYNDG (서열 식별 번호:2)을 포함하고; 그리고
    상기 VH CDR3은 아미노산 서열 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호:3)을 포함하고; 그리고
    이때 상기 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 가변 경쇄 (VL) 도메인을 포함하고, 이때:
    상기 VL CDR1은 아미노산 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호:4)을 포함하고;
    상기 VL CDR2는 아미노산 서열 RMSNLNS (서열 식별 번호:5)을 포함하고; 그리고
    상기 VL CDR3은 아미노산 서열 MQHLEYPIT (서열 식별 번호:6)을 포함하는, 항-CD19 항체.
  71. 청구항 70에 있어서, 이때 상기 VH 도메인은 아미노산 서열 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열 식별 번호:7)을 포함하고,
    그리고
    상기 VL 도메인은 아미노산 서열 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열 식별 번호:8)을 포함하는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  72. 청구항 71에 있어서, 이때 상기 항-CD19 항체는
    EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 식별 번호: 11)의 중쇄 영역,
    그리고 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 식별 번호: 12)의 경쇄 영역을 포함하는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  73. 청구항 54-72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자들은 이전에 치료받지 않은 DLBCL 환자들인, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  74. 청구항 54-73 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자들은 투여-전 국제 예후 지수 (IPI) 상태 2-5, 3-5, 4-5, 3-4, 3, 4, 또는 5를 갖는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  75. 청구항 54-74 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자들은 투여-전 단계 III 또는 단계 IV DLBCL을 갖는, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  76. 청구항 54-75 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-CD19 항체는 타파시타맙인, DLBCL 환자들의 치료에 사용하기 위한 항-CD19 항체.
  77. DLBCL 환자의 치료를 위한 용도의 항-CD19 항체.
  78. 항체 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 또는 급성 림프구성 백혈병 치료를 요하는 인간 대상체에서 이의 치료를 위한 용도를 위한 항체에 있어서, 이때 상기 인간 대상체에게 상기 인간 CD19에 결합하는 항체, 레날리도마이드, 및 리툭시맙의 치료요법적 유효량이 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  79. 청구항 78에 있어서, 이때 상기 항체는 VH 상보성 결정 영역 (CDR)1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하고, 이때:
    상기 VH CDR1은 아미노산 서열 SYVMH (서열 식별 번호:1)을 포함하고;
    상기 VH CDR2는 아미노산 서열 NPYNDG (서열 식별 번호:2)을 포함하고; 그리고
    상기 VH CDR3은 아미노산 서열 GTYYYGTRVFDY (서열 식별 번호:3)을 포함하고; 그리고
    이때 상기 항체는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 가변 경쇄 (VL) 도메인을 포함하고, 이때:
    상기 VL CDR1은 아미노산 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY (서열 식별 번호:4)을 포함하고;
    상기 VL CDR2는 아미노산 서열 RMSNLNS (서열 식별 번호:5)을 포함하고; 그리고
    상기 VL CDR3은 아미노산 서열 MQHLEYPIT (서열 식별 번호:6)을 포함하는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  80. 청구항 78 또는 청구항 79에 있어서, 이때 상기 VH 도메인은 아미노산 서열 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (서열 식별 번호:7)을 포함하고, 그리고
    상기 VL 도메인은 아미노산 서열 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (서열 식별 번호:8)을 포함하는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  81. 청구항 78 내지 80 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 식별 번호: 11)의 중쇄 영역, 그리고 DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 식별 번호: 12)의 경쇄 영역을 포함하는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  82. 청구항 78 내지 81 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 인간 대상체는 비-호지킨 림프종을 갖는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  83. 청구항 82에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  84. 청구항 83에 있어서, 이때 상기 여포성 림프종은 재발된/불응성 여포성 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  85. 청구항 83 또는 84에 있어서, 이때 상기 여포성 림프종은 조직학적으로 확인된 등급 1, 2, 또는 3a 여포성 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  86. 청구항 82에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 변연부 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  87. 청구항 86에 있어서, 이때 상기 변연부 림프종은 재발된/불응성 변연부 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  88. 청구항 86 또는 87에 있어서, 이때 상기 변연부 림프종은 조직학적으로 확인된 결절 변연부 림프종, 비장 변연부 림프종, 또는 점막-연합된 림프 조직의 결절외 변연부 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  89. 청구항 82에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  90. 청구항 89에 있어서, 이때 상기 미만성 거대 B-세포 림프종은 재발된/불응성 미만성 거대 B-세포 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  91. 청구항 82에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 작은 림프구성 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  92. 청구항 82에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 점막-연합된 림프 조직 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  93. 청구항 82에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  94. 청구항 29에 있어서, 이때 상기 비-호지킨 림프종은 맨틀 세포 림프종인, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  95. 청구항 25 내지 28 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 인간 대상체는 만성 림프구성 백혈병을 갖는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  96. 청구항 78 내지 81 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 인간 대상체는 급성 림프구성 백혈병을 갖는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  97. 청구항 78 내지 96 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 정맥내로 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  98. 청구항 78 내지 96 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 12 mg/kg의 용량으로 정맥으로 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  99. 청구항 78 내지 96 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 적어도 매2주에 한 번씩 12 mg/kg의 용량으로 정맥으로 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  100. 청구항 78 내지 96 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체는 12 mg/kg의 용량으로 다음의 일정에 따라 정맥으로 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체:
    첫 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점;
    두 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점;
    세 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점; 그리고
    네 번째 28-일 주기의 1일차 및 15일차 시점, 그리고 그 이후 추가 28-일 주기의 1일차 및 15일차 시점.
  101. 청구항 78 내지 100 중 임의의 한 항에 있어, 이때 리툭시맙은 정맥내로 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  102. 청구항 78 내지 100 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  103. 청구항 78 내지 100 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 리툭시맙은 375 mg/m2 의 용량으로 다음의 일정에 따라 정맥내로 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체:
    첫 번째 28-일 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차 시점; 그리고
    두 번째 28-일 주기의 1일차 시점, 그리고 그 이후 추가 28-일 주기의 1일차 시점.
  104. 청구항 78 내지 103 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 레날리도마이드는 경구로 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  105. 청구항 78 내지 103 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 레날리도마이드는 20 mg의 용량으로 경구로 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
  106. 청구항 78 내지 103 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 레날리도마이드는 반복된 28-일 주기의 1-21일차 시점에 20 mg의 용량으로 경구로 투여되는, 인간 CD19에 결합하는 항체.
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