CN117355330A

CN117355330A - 抗cd19组合疗法

Info

Publication number: CN117355330A
Application number: CN202180090064.3A
Authority: CN
Inventors: G·芬格勒-罗森; W·布鲁格; O·曼兹克; F·涩谷
Original assignee: Morphosys AG; Incyte Corp
Current assignee: Morphosys AG; Incyte Corp
Priority date: 2020-12-04
Filing date: 2021-12-03
Publication date: 2024-01-05

Abstract

本公开涉及抗CD19抗体和R‑CHOP或抗CD19抗体、来那度胺与R‑CHOP的治疗组合，其用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。本公开还涉及抗CD19抗体、来那度胺与利妥昔单抗的治疗组合，其用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴母细胞性白血病。

Description

抗CD19组合疗法

技术领域

本公开涉及抗CD19抗体和利妥昔单抗(rituximab)、环磷酰胺、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)和泼尼松(prednisone)/泼尼松龙(prednisolone)(R-CHOP)的治疗组合，其用于治疗血液癌患者。本公开还涉及抗CD19抗体、来那度胺(lenalidomide)和R-CHOP的治疗组合，其用于治疗血液癌患者。本公开还涉及抗CD19抗体、来那度胺和利妥昔单抗的治疗组合，其用于治疗血液癌患者。

背景技术

非霍奇金氏(Non-Hodgkin)淋巴瘤(NHL)是成人中最常见血液恶性肿瘤。大多数NHL为B细胞起源，具有赋予不同临床结果的多种不同组织亚型(根据WHO 2016分类)。一般来说，可将NHL分成侵袭性和无痛淋巴瘤。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为最常见NHL，代表所有NHL的约40％，且其发病率继续增加，其中在诊断时年龄中值为64岁。DLBCL为侵袭性B-NHL且大多数患者呈现为晚期疾病。DLBCL被越来越多地识别为具有不同起源细胞亚型的异源病症，各自起因于正常B细胞发展的不同阶段。若干研究已显示，不同COO亚型，生发中心B细胞类型(GCB)和活化B细胞类型(ABC)具有独特突变谱以及不同的预后结果(Lenz,2008；Flowers,2010；Vaidya,2014；Schmitz,2018)。

无痛NHL包含约三分之一恶性淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤是最常见的无痛NHL亚型且各自占成人NHL病例的约20％至25％和7％。认为两种亚型不可治愈且具有可变临床过程，管理选项范围从对无症状患者的主动监测到对患有症状性疾病的那些的化学免疫疗法、免疫疗法或利用靶向剂治疗。

涉及施用抗CD20单克隆抗体(mAb)利妥昔单抗(R)加上CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)化学疗法(R-CHOP)的免疫化学疗法为用于治疗新诊断的DLBCL患者的当前护理标准(SoC)。基于在ASH2018上公布的最近数据，R-CHOP的8个周期相对于6个周期于先前未治疗的DLBCL中没有增加的效益。因此，利妥昔单抗与6个周期的CHOP应被视为SoC(Sehn,2018)。虽然将利妥昔单抗添加至CHOP与单独CHOP相比急剧改善结果，但是仍30至40％DLBCL患者为原发性难治或复发(Habermann,2006；Coiffier,2010)。虽然患有复发/难治DLBCL的一些患者可利用第二线化学疗法抢救，接着利用高剂量化学疗法和自体干细胞移植(ASCT)巩固，但是大多数将受所述疾病之苦。因此，需要开发更有效的初始疗法以改善长期结果。

已探索各种替代疗法以试图改善R-CHOP的功效，例如，通过增加化学疗法的强度，增加利妥昔单抗的剂量，添加维持疗法，添加靶向剂至R-CHOP中或通过在DLBCL的初始管理中使用用高剂量疗法和ASCT巩固。然而，这些方法大部分不成功，包括尝试最大化利用R-CHOP的剂量密度14(Pfreundschuh,2008；Cunningham,2013；Delarue,2013)。最近的大型随机III期DLBCL试验(包含BO21005/GOYA，比较奥滨妥珠单抗(Obinutuzumab)加上CHOP(G-CHOP)与R-CHOP(Vitolo,2017)、DA-EPOCH-R(Wilson,2016)和REMARC的功效和安全性，比较来那度胺维持与安慰剂(Thieblemont,2016))不满足其终点，反映对改善SoC疗法的持续需求。

CD19为含有两个细胞外类免疫球蛋白域和大量细胞质尾的免疫球蛋白超家族的95-kDa跨膜糖蛋白。所述蛋白质为泛B淋巴细胞表面受体且从前B细胞发育的早期泛表达向前直至其在最终分化成浆细胞期间下调。它是B淋巴细胞谱系特异性的且不在造血干细胞和其它免疫细胞上表达，除了一些滤泡树突状细胞。CD19功能是B细胞受体(BCR)信号传导的正调节剂且涉及B细胞活化和增殖以及激素免疫反应的发展。其充当与CD21和CD81结合的共刺激分子和涉及对T细胞依赖性抗原的B细胞反应。CD19的细胞质尾与酪氨酸激酶家族物理相关，酪氨酸激酶经由蛋白质酪氨酸激酶的src-家族触发下游信号途径。CD19是淋巴起源的癌症的有吸引力的标靶，因为其在几乎所有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，以及许多其它不同类型的白血病(包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和毛细胞白血病(HCL))中高度表达。

他法西他单抗(Tafasitamab)(前名：MOR00208和5574)是靶向抗原CD19的人源化单克隆抗体。他法西他单抗已在IgG Fc-区中经工程改造以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，从而改进肿瘤细胞杀死的关键机制和提供与常规抗体(即，非增强抗体)相比增强的功效的潜力。他法西他单抗已经或目前正在若干临床试验中(例如在CLL、ALL和NHL中)进行研究。在那些试验中的一些中，他法西他单抗与艾代拉里斯(Idelalisib)、苯达莫司汀(Bendamustine)、维奈托克(Venetoclax)或来那度胺组合使用。

在2期L-MIND研究(NCT02399085)中，他法西他单抗与来那度胺组合(LEN)的功效在患有复发或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)的成人患者中进行评价。L-MIND招募针对ASCT没有资格的患有DLBCL的81名患者，其在1至3个系统方案后复发或对1至3个系统方案难治。患者接受共同施用的他法西他单抗(12mg/kg)和来那度胺(25mg/天)持续至多12个周期(各28天)，接着接受MOR00208单药疗法(在病情稳定或更佳的患者中)直至疾病进展。主要终点为客观反应率(集中评估)。在针对干细胞移植没有资格的患有复发或难治DLBCL的患者的此群体中，利用他法西他单抗和来那度胺组合治疗引起60％患者的总体客观反应和42.5％的完全反应。

本公开涉及通过施用抗CD19抗体和R-CHOP的组合来治疗患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者。本公开还涉及通过施用抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP的组合来治疗患有DLBCL的患者。本公开还涉及治疗患有先前未治疗的DLBCL的患者。本公开还涉及通过施用抗CD19抗体、来那度胺和利妥昔单抗的组合来治疗患有非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴母细胞性白血病的患者。

发明内容

在某些方面，本公开提供对患有DLBCL的患者的治疗，其包括向所述患者施用抗CD19抗体和R-CHOP的组合。在如本文所述的组合的特定实施方案中，所述组合是协同的。在如本文所述的组合的特定实施方案中，本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和R-CHOP的组合是协同的。

在某些方面，本公开提供针对患有DLBCL的患者的治疗，其包括向所述患者施用抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP的组合。在如本文所述的组合的特定实施方案中，本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)、来那度胺和R-CHOP的组合是协同的。在如本文所述的组合的特定方面中，本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)、来那度胺和R-CHOP的组合与不具有R-CHOP的抗CD19抗体和来那度胺的组合相比是协同的。在一个方面，本公开提供针对患有DLBCL的患者的治疗，其包括向所述患者施用抗CD19抗体和R-CHOP的组合，其中所述抗CD19抗体含有包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区和包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区的重链可变区以及含有包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的序列LCDR1区、包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区的轻链可变区。

在一个方面，本公开提供针对患有DLBCL的患者的治疗，其包括向所述患者施用抗CD19抗体和R-CHOP的组合，其中所述抗CD19抗体含有包含SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区和GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区的重链可变区以及包含RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区的轻链可变区。

在一个方面，本公开提供针对患有DLBCL的患者的治疗，其包括向所述患者施用抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP的组合，其中所述抗CD19抗体含有包含序列SYVMH(SEQ IDNO:1)的HCDR1区、包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区和包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQID NO:3)的HCDR3区的重链可变区以及包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的序列LCDR1区、包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区的轻链可变区。

在一个方面，本公开提供针对患有DLBCL的患者的治疗，其包括向所述患者施用抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP的组合，其中所述抗CD19抗体含有包含SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区和GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区的重链可变区以及包含RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区的轻链可变区。

在某些实施方案中，所述抗CD19抗体包含EVQLVESGGGLVK PGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDG TKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的重链可变区，和DI VMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQ SPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO:8)的轻链可变区。

在某些实施方案中，所述抗CD19抗体具有效应功能。在另一方面，抗CD19抗体具有增强的效应功能。在一个实施方案中，所述效应功能为ADCC。在一个实施方案中，所述抗CD19抗体具有增强的ADCC活性。在另一实施方案中，所述抗CD19抗体含有包含位置S239和/或I332处的氨基酸取代的Fc域，其中所述编号是根据如Kabat中的EU索引。

在某些实施方案中，所述抗CD19抗体包含ASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ IDNO:9)的重链恒定区。

在某些实施方案中，所述抗CD19抗体包含RTVAAPSVFIFPPS DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTE QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC(SEQ ID NO:10)的轻链恒定区。

在某些实施方案中，所述抗CD19抗体包含ASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSD GSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQID NO:9)的重链恒定区和RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT ASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTY SLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQID NO:10)的轻链恒定区。

在某些实施方案中，所述抗CD19抗体包含EVQLVESGGGLVK PGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:11)的重链区和DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYL YWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:12)的轻链区。

在某些实施方案中，所述抗CD19抗体由EVQLVESGGGLVKP GGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:11)的重链区和DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:12)的轻链区组成。

在某些方面，本公开提供一种治疗患有DLBCL的患者的方法，所述方法包括以至少一个21天周期向所述患者施用以下各者的组合：

在所述21天周期的第1天、第8天和第15天12mg/kg体重剂量的他法西他单抗；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

在所述21天周期的第1天至第5天各100mg剂量的泼尼松或泼尼松龙。

在某些方面，本公开提供一种治疗患有DLBCL的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗量的以下各者的组合：

他法西他单抗；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

泼尼松或泼尼松龙；和

粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

在如本文所述的组合的特定实施方案中，所述组合是协同的。

在一个方面，本公开提供一种利用组合治疗血液癌患者的方法，所述组合是协同组合。在一个此类实施方案中，所述用于治疗血液癌患者的组合包含：

(i)他法西他单抗；(ii)利妥昔单抗；(iii)环磷酰胺；(iv)多柔比星(v)长春新碱和(vi)泼尼松或泼尼松龙，其中他法西他单抗(i)和利妥昔单抗(ii)是协同的。在所述组合的特定实施方案中，他法西他单抗(i)和环磷酰胺(iii)是协同的。在所述组合的特定实施方案中，他法西他单抗(i)和多柔比星(iv)是协同的。在所述组合的特定实施方案中，他法西他单抗(i)和(v)长春新碱是协同的。在所述组合的特定实施方案中，他法西他单抗(i)和(vi)泼尼松或泼尼松龙是协同的。在所述组合的特定实施方案中，(i)他法西他单抗；(ii)利妥昔单抗；(iii)环磷酰胺；(iv)多柔比星(v)长春新碱和(vi)泼尼松或泼尼松龙是协同的。在一个实施方案中，所述协同组合进一步包含粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

在一个方面，本公开提供一种利用组合治疗血液癌患者的方法，所述组合是协同组合。在一个此类实施方案中，所述用于治疗血液癌患者的协同组合包含：

(i)他法西他单抗；(ii)利妥昔单抗；(iii)环磷酰胺；(iv)多柔比星(v)长春新碱；(vi)泼尼松或泼尼松龙和(vii)来那度胺，其中他法西他单抗(i)和利妥昔单抗(ii)是协同的。在所述组合的特定实施方案中，他法西他单抗(i)和环磷酰胺(iii)是协同的。在所述组合的特定实施方案中，他法西他单抗(i)和多柔比星(iv)是协同的。在所述组合的特定实施方案中，他法西他单抗(i)和(v)长春新碱是协同的。在所述组合的特定实施方案中，他法西他单抗(i)和(vi)泼尼松或泼尼松龙是协同的。在所述组合的特定实施方案中，(i)他法西他单抗；(ii)利妥昔单抗；(iii)环磷酰胺；(iv)多柔比星(v)长春新碱和(vi)泼尼松或泼尼松龙是协同的。在所述组合的特定实施方案中，(i)他法西他单抗；(ii)利妥昔单抗；(iii)环磷酰胺；(iv)多柔比星(v)长春新碱，(vi)泼尼松或泼尼松龙和(vii)来那度胺是协同的。在一个实施方案中，所述协同组合进一步包含粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

在一个方面，本发明提供一种利用组合治疗血液癌患者的方法，所述组合是协同组合。在一个此实施方案中，用于治疗血液癌患者的协同组合包含：

(i)他法西他单抗和来那度胺的组合和(ii)利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松或泼尼松龙的组合(统称作R-CHOP)，其中组合(i)和组合(ii)是协同的。在一个实施方案中，所述协同组合进一步包含粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

在一个方面，本发明提供一种利用组合治疗血液癌患者的方法，所述组合为协同组合。在一个此实施方案中，用于治疗血液癌患者的协同组合包含：

(i)他法西他单抗和来那度胺的组合和(ii)利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松或泼尼松龙的组合(统称作R-CHOP)，其中组合(i)和组合(ii)的组合具有协同效应。在一个实施方案中，所述协同组合进一步包含粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

在所述21天周期的第1天至第10天每天25mg剂量的来那度胺；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

在所述21天周期的第1天至第5天每天100mg剂量的泼尼松或泼尼松龙。

他法西他单抗；

来那度胺；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

泼尼松或泼尼松龙；和粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

在所述21天周期的第1天至第5天每天100mg剂量的泼尼松或泼尼松龙；

其中在开始所述施用之前，所述患者具有2-5、3-5、4-5、3-4、3、4或5的国际预后指数(IPI)状态。

他法西他单抗；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

泼尼松或泼尼松龙；和

粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF；

在所述21天周期的第1天至第10天各25mg剂量的来那度胺；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

他法西他单抗；

来那度胺；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

泼尼松或泼尼松龙；和粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF；其中在开始所述施用之前，所述患者具有2-5、3-5、4-5、3-4、3、4或5的国际预后指数(IPI)状态。

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

其中在开始所述施用之前，所述患者患有III期或IV期DLBCL。

他法西他单抗；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

泼尼松或泼尼松龙；和粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF；其中在开始所述施用之前，所述患者患有III期或IV期DLBCL。

在所述21天周期的第1天至第10天每天25mg剂量的来那度胺；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

其中在开始所述施用之前，所述患者患有III期或IV期DLBCL。

他法西他单抗；

来那度胺；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

泼尼松或泼尼松龙；和粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF；

其中在开始所述施用之前，所述患者患有III期或IV期DLBCL。

在某些方面，本公开涉及以下的治疗组合：

12mg/kg体重剂量的他法西他单抗；

375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

750mg/m²剂量的环磷酰胺；

50mg/m²剂量的多柔比星；

1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

100mg剂量的泼尼松或泼尼松龙。

在某些方面，本公开涉及以下的治疗组合：

12mg/kg体重剂量的他法西他单抗；

25mg剂量的来那度胺；

375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

750mg/m²剂量的环磷酰胺；

50mg/m²剂量的多柔比星；

1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

100mg剂量的泼尼松或泼尼松龙。

在某些方面，本公开涉及以下的治疗组合：

他法西他单抗；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

在某些方面，本公开涉及以下的治疗组合：

他法西他单抗；

来那度胺；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

在某些实施方案中，他法西他单抗经抗CD19抗体置换，所述抗CD19抗体含有包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、包含序列GTYYY GTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、包含序列RSSKSLQNVN GNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、包含序列RMSNLNS(SE Q ID NO:5)的LCDR2区和包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。

在某些实施方案中，他法西他单抗被抗CD19抗体置换，所述抗CD19抗体包含序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSY VMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSIS TAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的可变重链和序列DIVMTQSPATLSLSPGERATLS CRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRF SGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO:8)的可变轻链。

在某些实施方案中，置换他法西他单抗的抗CD19抗体为人类、人源化或嵌合抗体。在本公开的另一实施方案中，置换他法西他单抗的抗CD19抗体为IgG同型。在另一实施方案中，置换他法西他单抗的抗体为IgG1、IgG2或IgG1/IgG2嵌合体。在本公开的另一实施方案中，置换他法西他单抗的抗CD19抗体的同型经工程改造以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在另一实施方案中，置换他法西他单抗的抗CD19抗体的重链恒定区包含氨基酸239D和332E，其中所述Fc编号是根据如Kabat中的EU索引。在另一实施方案中，置换他法西他单抗的抗CD19抗体为IgG1、IgG2或IgG1/IgG2，且抗CD19抗体的嵌合重链恒定区包含氨基酸序列239D和332E，其中Fc编号是根据如Kabat中的EU索引。

在另一方面，本公开提供一种通过向有需要的人类个体施用治疗有效量的结合至人类CD19的抗体、来那度胺和利妥昔单抗来治疗所述人类个体的非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴母细胞性白血病的方法。在特定实施方案中，治疗有效量的结合至人类CD19的抗体、来那度胺和利妥昔单抗的施用具有协同效应。

在另一方面，本公开提供一种通过向有需要的人类个体施用组合来治疗所述人类个体的非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴母细胞性白血病的方法，所述组合是协同组合。在一个此实施方案中，所述协同组合包含：

(i)他法西他单抗(ii)来那度胺和(iii)利妥昔单抗，其中他法西他单抗(i)和来那度胺(ii)是协同的；其中(i)他法西他单抗和(iii)利妥昔单抗是协同的；其中(i)他法西他单抗(ii)来那度胺和(iii)利妥昔单抗是协同的。在一个实施方案中，所述协同组合进一步包含粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

在另一方面，本公开提供一种通过向有需要的人类个体施用组合来治疗所述人类个体的非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴母细胞性白血病的方法，所述组合是协同组合。在一个此类实施方案中，所述协同组合包含：

(i)他法西他单抗和来那度胺的组合和(ii)利妥昔单抗，其中组合(i)和利妥昔单抗(ii)的组合具有协同效应。在一个实施方案中，所述协同组合进一步包含粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体含有包含VH互补决定区(CDR)1、VH CDR2和VHCDR3的可变重链(VH)域，其中：

所述VH CDR1包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:1)；

所述VH CDR2包含氨基酸序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)；且

所述VH CDR3包含氨基酸序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)；且

其中所述抗体含有包含VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的可变轻链(VL)域，其中：

所述VL CDR1包含氨基酸序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)；

所述VL CDR2包含氨基酸序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)；且

所述VL CDR3包含氨基酸序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)。

在一些实施方案中，所述VH域包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)且所述VL域包含氨基酸序列DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO:8)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体包含重链和轻链，且其中所述重链包含SEQID NO:11中阐述的氨基酸序列且所述轻链包含SEQ ID NO:12中阐述的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述人类个体患有非霍奇金氏淋巴瘤(例如，复发/难治非霍奇金氏淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤(例如，复发/难治滤泡性淋巴瘤、组织学确认的1、2或3a级滤泡性淋巴瘤或组织学确认的1、2或3a级复发/难治滤泡性淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗和所述非霍奇金氏淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤(例如，组织学确认的1、2或3a级滤泡性淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗和所述非霍奇金氏淋巴瘤为复发/难治滤泡性淋巴瘤(例如，组织学确认的1、2或3a级复发/难治滤泡性淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为边缘区淋巴瘤(例如，复发/难治边缘区淋巴瘤，组织学确认的结节边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织的淋巴结外边缘区淋巴瘤，组织学确认的结节复发/难治边缘区淋巴瘤、脾复发/难治边缘区淋巴瘤、或粘膜相关淋巴组织的淋巴结外复发/难治边缘区淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗和所述非霍奇金氏淋巴瘤为边缘区淋巴瘤(例如，组织学确认的结节边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织的淋巴结外边缘区淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗和所述非霍奇金氏淋巴瘤为复发/难治边缘区淋巴瘤(例如，组织学确认的结节复发/难治边缘区淋巴瘤、脾复发/难治边缘区淋巴瘤、或粘膜相关淋巴组织的淋巴结外复发/难治边缘区淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗且所述非霍奇金氏淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为小淋巴细胞性淋巴瘤(例如，复发/难治小淋巴细胞性淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗和所述非霍奇金氏淋巴瘤为小淋巴细胞性淋巴瘤(例如，复发/难治小淋巴细胞性淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤(例如，复发/难治粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗和所述非霍奇金氏淋巴瘤为粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤(例如，复发/难治粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为伯基特氏淋巴瘤(例如，复发/难治伯基特氏淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗和所述非霍奇金氏淋巴瘤为伯基特氏淋巴瘤(例如，复发/难治伯基特氏淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为套细胞淋巴瘤(例如，复发/难治套细胞淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗和所述非霍奇金氏淋巴瘤为套细胞淋巴瘤(例如，复发/难治套细胞淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述人类个体患有慢性淋巴细胞性白血病(例如，复发/难治慢性淋巴细胞性白血病)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗和所述人类个体患有慢性淋巴细胞性白血病(例如，复发/难治慢性淋巴细胞性白血病)。

在一些实施方案中，所述人类个体患有急性淋巴母细胞性白血病(例如，复发/难治急性淋巴母细胞性白血病)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体为他法西他单抗和所述人类个体患有急性淋巴母细胞性白血病(例如，复发/难治急性淋巴母细胞性白血病)。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)经静脉内施用。在一些实施方案中，所述抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)以12mg/kg的剂量经静脉内施用。在一些实施方案中，所述抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)以12mg/kg的剂量每两周至少一次经静脉内施用。在一些实施方案中，所述抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)以12mg/kg的剂量根据下列时间表经静脉内施用：

在第一个28天周期的第1、8、15和22天；

在第二个28天周期的第1、8、15和22天；

在第三个28天周期的第1、8、15和22天；

在第四个28天周期的第1天和第15天和在此后另外28天周期的第1天和第15天。

在一些实施方案中，利妥昔单抗经静脉内施用。在一些实施方案中，利妥昔单抗以375mg/m²的剂量经静脉内施用。在一些实施方案中，利妥昔单抗以375mg/m²的剂量根据下列时间表经静脉内施用：

在第一个28天周期的第1、8、15和22天；和

在第二个28天周期的第1天和在此后另外28天周期的第1天。

在一些实施方案中，来那度胺经口施用。在一些实施方案中，来那度胺以20mg的剂量经口施用。在一些实施方案中，来那度胺在重复28天周期的第1至21天以20mg的剂量经口施用。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)经静脉内施用，利妥昔单抗经静脉内施用，且来那度胺经口施用。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)以12mg/kg的剂量经静脉内施用，利妥昔单抗以375mg/m²的剂量经静脉内施用，且来那度胺以20mg的剂量经口施用。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)以12mg/kg的剂量根据下列时间表经静脉内施用：

在第一个28天周期的第1、8、15和22天；

在第二个28天周期的第1、8、15和22天；

在第三个28天周期的第1、8、15和22天；和

在第四个28天周期的第1天和第15天和在此后另外28天周期的第1天和第15天，

利妥昔单抗以375mg/m²的剂量根据下列时间表经静脉内施用：

在第一个28天周期的第1、8、15和22天；和

在第二个28天周期的第1天和在此后另外28天周期的第1天，且

来那度胺在重复28天周期的第1至21天以20mg的剂量经口施用。

附图说明

图1是实施例1中讨论的试验设计的示意图。

图2提供TEAE按系统器官分类(System Organ Class/SOC)的概述。

图3提供嗜中性白细胞和血小板计数的概述。

图4提供Front-MIND试验的整体研究设计。

图5提供研究方案和治疗时间表。

具体实施方式

术语“CD19”是指称作CD19的蛋白质，其具有下列同义词：B4、B-淋巴细胞抗原CD19、B-淋巴细胞表面抗原B4、CVID3、分化抗原CD19、MGC12802和T-细胞表面抗原Leu-12。

人类CD19具有以下的氨基酸序列：

MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREA TSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR(SEQ ID NO:13)

“他法西他单抗”、“MOR00208”和“XmAb5574”作为同义词使用以描述表1的抗体。表1提供他法西他单抗的氨基酸序列。他法西他单抗的全长重链氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示且他法西他单抗的全长轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示。他法西他单抗述于美国专利第8,524,867号中，其全文以引用的方式并入(在美国专利第8,524,867号中，他法西他单抗的全长重链为SEQ ID NO:87且他法西他单抗的全长轻链为SEQ ID NO:106)。他法西他单抗包含美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration/FDA)批准的(他法西他单抗-cxix)。

如本文中所用，术语“抗体”是指包含通过二硫键互相连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的蛋白质，其与抗原相互作用。每条重链包含可变重链区(本文中缩写为VH)和重链恒定区。所述重链恒定区包含三个域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含可变轻链区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区。所述轻链恒定区包含一个域，CL。VH和VL区可进一步细分成高可变性的区，称作互补决定区(CDR)，散布有更保守的区，称作框架区(FR)。每个VH和VL包含从氨基端至羧基端以下列顺序排列的三个CDR和四个FR：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合域。术语“抗体”包括(例如)单克隆单抗、人类抗体、人源化抗体、骆驼化抗体和嵌合抗体。抗体可为任何同型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)、子类别或其某些组合。可将轻链和重链两者分成结构和功能同源性的区。

如本文中所用，短语“抗体片段”是指保留与抗原特异性相互作用(例如，通过结合、空间位阻、稳定空间分布)的能力的抗体的一个或多个部分。结合片段的实例包括(但不限于)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1域组成的单价片段；F(ab)2片段，包含在铰链区通过二硫键桥连接的两个Fab片段的二价片段；由VH和CH1域组成的Fd片段；由抗体的单组的VL和VH域组成的Fv片段；由VH域组成的dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341:544-546)；和分离的互补决定区(CDR)。此外，虽然Fv片段的两个域VL和VH通过单独基因编码，但是其可使用重组方法通过使其能作为单蛋白质链制备的合成接头连接，其中所述VL和VH区配对以形成单价分子(称作单链Fv(scFv)；参见例如Bird等人，(1988)Science 242:423-426；和Huston等人，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879-5883)。这些单链抗体还意图包含于术语“抗体片段”内。这些抗体片段使用本领域技术人员已知的常规技术获得，并针对效用以与完整抗体相同的方式筛选片段。抗体片段还可并入单域抗体、大抗体、微抗体、内抗体、二抗体、三抗体、四抗体、v-NAR和bis-scFv中(参见例如Hollinger和Hudson,(2005)NatureBiotechnology 23:1126-1136)。抗体片段可接枝至支架，基于例如纤连蛋白III型(Fn3)的多肽(参见美国专利第6,703,199号，其描述纤连蛋白多肽单抗体)。抗体片段可并入包含一对串联Fv片段(VH-CH1-VH-CH1)的单链分子，其与互补轻链多肽一起形成一对抗原结合位点(Zapata等人，(1995)Protein Eng.8:1057-1062；和美国专利第5,641,870号)。

“施用(Administered/administration)”包括(但不限于)通过可注射形式，例如静脉内、肌肉内、皮内；或皮下途径或粘膜途径，例如作为鼻喷雾或用于吸入的气溶胶；或作为可摄取解决方法，例如作为胶囊或片剂递送药物。

术语“效应功能”是指可归因于抗体的Fc区的那些生物活性，其随着抗体同型变化。抗体效应功能的非限制性实例包括C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)；细胞表面受体(例如，B细胞受体)的下调；和B细胞活化。

“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是指细胞毒性的形式，其中结合至在某些细胞毒性细胞(例如，NK细胞、嗜中性白细胞和巨噬细胞)上呈递的Fc受体(FcR)的抗体使这些细胞毒性效应细胞能特异性结合至具有抗原的靶细胞和随后利用细胞毒素杀死靶细胞。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcγRIII，然而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。

非霍奇金氏淋巴瘤(“NHL”)为源自淋巴细胞的异源恶性肿瘤。在美国(U.S.)，估计发病率为65,000/年，死亡率为约20,000(American Cancer Society,2006；和SEER CancerStatistics Review)。疾病可在所有年龄发生，通常发作在40岁以上成人中开始，发病率随着年龄增加。NHL特征在于虽然可累及任何主要器官，但在淋巴结、血液、骨髓和脾中累积的淋巴细胞的克隆增殖。由病理学家和临床医生使用的目前分类体系为世界卫生组织(WorldHealth Organization/WHO)肿瘤分类，其将NHL整理成前体和成熟B细胞或T细胞赘生物。PDQ目前正在将NHL分成无痛或侵袭性以进入临床试验。无痛NHL组主要包含滤泡性亚型、小淋巴细胞性淋巴瘤、MALT(粘膜相关淋巴组织)和边缘区；无痛包含约50％的新诊断的B细胞NHL患者。侵袭性NHL包含具有主要弥漫性大B细胞(DLBL，“DLBCL”或DLCL)(所有新诊断的患者的40％具有弥漫性大细胞)、伯基特氏和套细胞(“MCL”)的组织学诊断的患者。NHL的临床过程是高度可变的。临床过程的主要决定因素是组织学亚型。研究迄今为止未确认生存利用早期干预的改善。在无症状患者中，“观察和等待”是可接受的，直至患者变得有症状或疾病速度似乎正在加速。随着时间推移，疾病可转化成更侵袭性组织学。生存期中值为8至10年，且无痛患者在其疾病的治疗阶段期间通常接受3个或更多个治疗。症状性无痛NHL患者的初始治疗历史上为组合化学疗法。最常用的药剂包括：环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(CVP)；或环磷酰胺、阿霉素(adriamycin)、长春新碱、泼尼松(CHOP)。约70％至80％的患者将对其初始化学疗法反应，缓解持续时间持续约2至3年。最终大多数患者复发。抗CD20抗体利妥昔单抗的发现和临床使用提供反应和生存率的显著提高。针对大多数患者的目前护理标准为利妥昔单抗+CHOP(R-CHOP)或利妥昔单抗+CVP(R-CVP)。已显示利妥昔单抗疗法在NHL的若干类型中有效，且目前被批准为无痛(滤泡性淋巴瘤)和侵袭性NHL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)两者的第一线治疗。然而，存在抗CD20单克隆抗体(mAb)的显著限制，包括原发性抗性(在复发无痛患者中50％反应)、获得性抗性(在再治疗后50％反应率)、罕见完全反应(在复发群体中2％完全反应率)和连续复发模式。最后，许多B细胞不表达CD20，且因此许多B细胞病症使用抗CD20抗体疗法不可治疗。

如本上下文中所用，“个体”或“患者”是指人类患者。

“Fc区”是用于定义免疫球蛋白重链的C端区。免疫球蛋白的Fc区一般包含两个恒定域，CH2域和CH3域。除非本文中另有指定，否则Fc区中的氨基酸残基的编号是根据EU编号系统，也称作EU索引，如Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991中所述。

根据本公开施用的药剂以治疗上有效量向患者施用。“治疗上有效量”是指足以提供给定疾病或病症的临床显示的一些改善的量。

“生存期”是指患者仍然活着，且包括总生存期以及无进展生存期。

“总生存期”或“OS”是指患者从诊断或治疗时仍然活着的限定时间段，例如12个月、24个月、3年、5年等。

“无进展生存期”或“PFS”是指患者仍然活着，而无癌症进展或变得恶化。疾病进展可通过任何临床接受的方法登记在案。

“延长生存期”或“改善生存”意指根据本公开治疗的患者相对于未经治疗的患者和/或相对于经一种或多种批准的抗肿瘤剂治疗，但是不接受根据本公开的治疗的患者的增加的总生存期或无进展生存期。

“客观反应”或“总体反应”是指可测量反应，包括完全反应(CR)或部分反应(PR)。

“完全反应”或“CR”意指对治疗反应的癌症的所有征兆的消失。这并不总是意味着癌症已经治愈。

“部分反应”或“PR”是指一个或多个肿瘤或病变的大小减小或对治疗反应的体内癌症的程度减少。

“组合”是指除了另一疗法的一种疗法的施用。因而，“与……组合”包含同时(例如，合并)和以任何顺序连续施用。经由非限制性实例，第一疗法(例如药剂，例如抗CD19抗体，如他法西他单抗)可在向患者施用第二疗法(例如，一种或多种医药剂)之前(例如，1分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或12周)，同时，或在向患者施用第二疗法(例如，一种或多种医药剂)(例如，1分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或12周或更久)后施用。在一些实施方案中，术语“组合”意指抗CD19抗体和药物剂经同时或连续施用。在某些实施方案中，抗CD19抗体和药物剂在单独组合物中施用，即，其中抗CD19抗体和药物剂各自以单独单位剂型施用。应了解，抗CD19抗体和药物剂在相同天或不同天和如根据适宜给药方案以任何顺序施用。

“来那度胺”具有下列结构：

在一个方面，本公开涉及一种治疗人类个体的DLBCL的方法，所述方法包括向所述个体施用他法西他单抗和R-CHOP的组合或他法西他单抗、来那度胺和R-CHOP的组合。

CD19抗体在非特异性B细胞淋巴瘤中的用途论述于WO2007076950(US2007154473)中，其均以引用的方式并入。CD19抗体在CLL、NHL和ALL中的用途描述于Scheuermann等人，CD19Antigen in Leukemia and Lymphoma Diagnosis and Immunotherapy,Leukemia andLymphoma，第18卷，385-397(1995)中，其全文以引用的方式并入。

特异性针对CD19的额外抗体描述于WO2005012493(US7109304)、WO2010053716(US12/266,999)(Immunomedics)；WO2007002223(US US8097703)(Medarex)；WO2008022152(12/377,251)和WO2008150494(Xencor)、WO2008031056(US11/852,106)(Medimmune)；WO2007076950(US11/648,505)(Merck Patent GmbH)；WO 2009/052431(US12/253,895)(Seattle Genetics)；和WO2010095031(12/710,442)(Glenmark Pharmaceuticals)、WO2012010562和WO2012010561(International Drug Development)、WO2011147834(RocheGlycart)和WO 2012/156455(Sanofi)中，其全文均以引用的方式并入。

药物组合物包含活性剂，例如，用于人类的治疗用途的抗体。药物组合物可另外包含药学上可接受的载体或赋形剂。

另外的实施方案

本公开提供包含抗CD19抗体和R-CHOP的药物组合，其用于治疗患有DLBCL的患者。

本公开还提供包含抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP的药物组合，其用于治疗患有DLBCL的患者。

本公开提供用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述抗CD19抗体与R-CHOP组合施用。

本公开提供包含他法西他单抗和R-CHOP的药物组合，其用于治疗患有DLBCL的患者。

本公开还提供包含他法西他单抗、来那度胺和R-CHOP的药物组合，其用于治疗患有DLBCL的患者。

本公开提供用于治疗患有DLBCL的患者的他法西他单抗，其中他法西他单抗与R-CHOP组合施用。

本公开提供用于治疗患有DLBCL的患者的他法西他单抗，其中他法西他单抗与来那度胺和R-CHOP组合施用。

本公开提供用于治疗患有DLBCL的患者的他法西他单抗，其中他法西他单抗与R-CHOP组合施用。在特定实施方案中，他法西他单抗与R-CHOP的组合是协同的。

本公开提供用于治疗患有DLBCL的患者的他法西他单抗，其中他法西他单抗与来那度胺和R-CHOP组合施用。在特定实施方案中，他法西他单抗与来那度胺和R-CHOP的组合是协同的。在另一特定实施方案中，他法西他单抗和来那度胺与R-CHOP的组合具有协同效应。

在一个实施方案中，所述协同组合进一步包含粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

本公开提供用于治疗患有DLBCL的患者的他法西他单抗，其中他法西他单抗以100mg剂量与以下各者组合施用：

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；和

泼尼松或泼尼松龙。

在某些实施方案中，来那度胺被共同施用。在某些实施方案中，粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF被共同施用。

本公开提供用于治疗患有DLBCL的患者的他法西他单抗，其包括以至少一个21天周期向所述患者施用以下各者的组合：

在所述21天周期的第1天、第8天和第15天施用他法西他单抗；

在所述21天周期的第1天施用利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天施用环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天施用多柔比星；

在所述21天周期的第1天施用长春新碱；和

在所述21天周期的第1天至第5天每天施用泼尼松或泼尼松龙。

在某些实施方案中，所述治疗包括向所述患者施用至少三个21天周期的所述组合。在某些实施方案中，所述治疗包括向所述患者施用至少六个21天周期的所述组合。

本公开提供用于治疗患有DLBCL的患者的他法西他单抗，其中他法西他单抗与R-CHOP组合施用且其中

他法西他单抗以8mg/kg至40mg/kg的体重剂量施用；

利妥昔单抗以375mg/m²剂量施用；

环磷酰胺以750mg/m²剂量施用；

多柔比星以50mg/m²剂量施用；

长春新碱以1.4至2.0mg/m²剂量施用；且

泼尼松或泼尼松龙以100mg剂量施用。

在某些实施方案中，来那度胺被共同施用。在某些实施方案中，25mg剂量的来那度胺被共同施用。在某些实施方案中，粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF被共同施用。

他法西他单抗以12mg/kg体重剂量施用；

利妥昔单抗以375mg/m²剂量施用；

环磷酰胺以750mg/m²剂量施用；

多柔比星以50mg/m²剂量施用；

长春新碱以1.4至2.0mg/m²剂量施用；且

泼尼松或泼尼松龙以100mg剂量施用。

本公开提供用于治疗患有DLBCL的患者的他法西他单抗，其中他法西他单抗以至少一个21天周期与R-CHOP组合施用，其中：

他法西他单抗在所述21天周期的第1天、第8天和第15天以12mg/kg体重剂量施用；

利妥昔单抗在所述21天周期的第1天以375mg/m²剂量施用；

环磷酰胺在所述21天周期的第1天以750mg/m²剂量施用；

多柔比星在所述21天周期的第1天以50mg/m²剂量施用；

长春新碱在所述21天周期的第1天以1.4至2.0mg/m²剂量施用；且

泼尼松或泼尼松龙在所述21天周期的第1天至第5天每天以100mg剂量施用。

在某些实施方案中，来那度胺被共同施用。在某些实施方案中，25mg剂量的来那度胺在21天周期的第1天至第10天每天被共同施用。在某些实施方案中，粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF被共同施用。

在某些方面，本公开提供对患有DLBCL的患者的治疗，所述治疗包括向所述患者施用抗CD19抗体和R-CHOP的组合。

在某些方面，本公开提供对患有DLBCL的患者的治疗，所述治疗包括向所述患者施用抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP的组合。

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

在某些方面，本发明提供一种治疗患有DLBCL的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗量的以下各者的组合：

他法西他单抗；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

泼尼松或泼尼松龙；和

粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

在某些方面，本发明提供一种治疗患有DLBCL的患者的方法，所述方法包括以至少一个21天周期向所述患者施用以下各者的组合：

在所述21天周期的第1天至第10天每天25mg剂量的来那度胺；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

他法西他单抗；

来那度胺；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

他法西他单抗；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；泼尼松或泼尼松龙；和

粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF；

在所述21天周期的第1天至第10天每天25mg剂量的来那度胺；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

他法西他单抗；

来那度胺；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

泼尼松或泼尼松龙；和

粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

在所述21天周期的第1天至第5天各100mg剂量的泼尼松或泼尼松龙；

其中在开始所述施用之前，所述患者患有III期或IV期DLBCL。

他法西他单抗；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

泼尼松或泼尼松龙；和

粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF；

其中在开始所述施用之前，所述患者患有III期或IV期DLBCL。

在所述21天周期的第1天至第10天各25mg剂量的来那度胺；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

其中在开始所述施用之前，所述患者患有III期或IV期DLBCL。

他法西他单抗；

来那度胺；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

泼尼松或泼尼松龙；和

粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF；

其中在开始所述施用之前，所述患者患有III期或IV期DLBCL。

在某些方面，本公开涉及以下各者的治疗组合：

12mg/kg体重剂量的他法西他单抗；

375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

750mg/m²剂量的环磷酰胺；

50mg/m²剂量的多柔比星；

1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

100mg剂量的泼尼松或泼尼松龙。

在某些方面，本公开涉及以下各者的治疗组合：

12mg/kg体重剂量的他法西他单抗；

25mg剂量的来那度胺；

375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

750mg/m²剂量的环磷酰胺；

50mg/m²剂量的多柔比星；

1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

100mg剂量的泼尼松或泼尼松龙。

在某些方面，本公开涉及以下各者的治疗组合：

他法西他单抗；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

在某些方面，本公开涉及以下各者的治疗组合：

他法西他单抗；

来那度胺；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；

在某些方面，施用抗CD19抗体和R-CHOP的组合是通过同时以组合施用抗CD19抗体和R-CHOP进行。在某些方面，施用抗CD19抗体和R-CHOP的组合是通过按顺序连续施用抗CD19抗体和R-CHOP进行。在某些方面，施用抗CD19抗体和R-CHOP的组合是通过以相反顺序连续施用抗CD19抗体和R-CHOP进行。

在某些方面，施用他法西他单抗和R-CHOP的组合是通过同时以组合施用他法西他单抗和R-CHOP进行。在某些方面，施用他法西他单抗和R-CHOP的组合是通过按顺序连续施用抗CD19抗体和R-CHOP进行。在某些方面，施用他法西他单抗和R-CHOP的组合是通过以相反顺序连续施用他法西他单抗和R-CHOP进行。

在某些方面，施用抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP的组合是通过同时以组合施用抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP进行。在某些方面，施用抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP的组合是通过按顺序连续施用抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP进行。在某些方面，施用抗CD19抗体、来那度胺和R-CHOP的组合是通过以相反顺序连续施用抗CD19抗体和R-CHOP进行。

在某些方面，施用他法西他单抗、来那度胺和R-CHOP的组合是通过同时以组合施用他法西他单抗、来那度胺和R-CHOP进行。在某些方面，施用他法西他单抗、来那度胺和R-CHOP的组合是通过按顺序连续施用抗CD19抗体和R-CHOP进行。在某些方面，施用他法西他单抗、来那度胺和R-CHOP的组合是通过以相反顺序连续施用他法西他单抗和R-CHOP进行。

在某些方面，本公开提供治疗患有DLBCL的患者的方法，其中他法西他单抗的每个剂量为8mg/kg体重至40mg/kg体重。在某些方面，本公开提供治疗患有DLBCL的患者的方法，其中他法西他单抗的每个剂量为500mg至3000mg。

在某些方面，本公开提供治疗患有DLBCL的患者的方法，其中来那度胺的剂量为每日20mg。在某些方面，本公开提供治疗患有DLBCL的患者的方法，其中来那度胺的剂量为每日15mg。在某些方面，本公开提供治疗患有DLBCL的患者的方法，其中来那度胺的剂量为每日15mg。

在某些实施方案中，他法西他单抗被抗CD19抗体置换，所述抗CD19抗体含有包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、包含序列GTYYY GTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、包含序列RSSKSLQNVN GNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、包含序列RMSNLNS(SE Q ID NO:5)的LCDR2区和包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。

在本公开的某些实施方案中，置换他法西他单抗的抗CD19抗体为人类、人源化或嵌合抗体。在本公开的另一实施方案中，置换他法西他单抗的抗CD19抗体为为IgG同型。在另一实施方案中，置换他法西他单抗的抗体为IgG1、IgG2或IgG1/IgG2嵌合体。在本公开的另一实施方案中，置换他法西他单抗的抗CD19抗体的同型被工程改造以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在另一实施方案中，置换他法西他单抗的抗CD19抗体的重链恒定区包含氨基酸239D和332E，其中所述Fc编号是根据如Kabat中的EU索引。在另一实施方案中，置换他法西他单抗的抗CD19抗体为IgG1、IgG2或IgG1/IgG2，且所述抗CD19抗体的嵌合重链恒定区包含氨基酸239D和332E，其中所述Fc编号是根据如Kabat中的EU索引。

本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和来那度胺和利妥昔单抗可组合使用以治疗有需要的人类个体的非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤选自由滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤和套细胞淋巴瘤组成的组。在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为复发/难治滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为复发/难治边缘区淋巴瘤。

另一方面包括本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和来那度胺和利妥昔单抗的组合，其用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤选自由滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤和套细胞淋巴瘤组成的组。在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为复发/难治滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为复发/难治边缘区淋巴瘤。

另一方面包括在制造用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药剂中的本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和来那度胺和利妥昔单抗的组合。在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤选自由滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤和套细胞淋巴瘤组成的组。在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为复发/难治滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金氏淋巴瘤为复发/难治边缘区淋巴瘤。

本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和来那度胺和利妥昔单抗可组合使用以治疗有需要的人类个体的慢性淋巴细胞性白血病。

另一方面包括本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和来那度胺和利妥昔单抗的组合，其用于治疗慢性淋巴细胞性白血病。

另一方面包括在制造用于治疗慢性淋巴细胞性白血病的药剂中的本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和来那度胺和利妥昔单抗的组合。

本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和来那度胺和利妥昔单抗可组合使用以治疗有需要的人类个体的急性淋巴母细胞性白血病。

另一方面包括本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和来那度胺和利妥昔单抗的组合，其用于治疗急性淋巴母细胞性白血病。

另一方面包括在制造用于治疗急性淋巴母细胞性白血病的药剂中的本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和来那度胺和利妥昔单抗的组合。

在如本文所述的组合的特定实施方案中，本文所述的抗CD19抗体(例如，他法西他单抗)和来那度胺和利妥昔单抗的组合是协同的。在一些实施方案中，来那度胺和/或利妥昔单抗在施用抗CD19抗体之前施用。

在一些实施方案中，来那度胺和/或利妥昔单抗在施用抗CD19抗体后施用。

在一些实施方案中，所述抗CD19抗体和来那度胺和/或利妥昔单抗同时或一起施用。

评估对治疗的临床反应的方法是本领域中已知的，且包括(例如)基于卢加诺(Lugano)分类的反应评估标准(Cheson,2014；参见附录D)。在一些实施方案中，抗CD19抗体和R-CHOP的组合的施用导致选自由客观反应(OR)、部分反应(PR)或完全反应(CR)组成的组的治疗效应。在一个实施方案中，所述治疗效应为客观反应(OR)。在一个实施方案中，所述治疗效应为部分反应(PR)。在一个实施方案中，所述治疗效应为完全反应(CR)。

在施用抗CD19抗体和R-CHOP的组合后的治疗效应可基于患有DLBCL的患者群体的反应率(例如，OR率(ORR)、PR率(PRR)和/或CR率(CRR))、反应持续时间(DoR)率或完全反应持续时间(DoCR)率验证基于患有DLBCL的患者群体的反应率(例如，OR率(ORR)、PR率(PRR)和/或CR率(CRR))、反应持续时间(DoR)率或完全反应持续时间(DoCR)率验证。对可基于群体的反应率验证的治疗效应的参考可涉及先前已显示疗法具有指定反应率的情况，例如，抗CD19抗体的包装插入物和/或授权可参考显示临床试验中的反应率的研究。对可基于群体的反应率验证的治疗效应的参考可涉及先前已显示疗法具有指定反应率的情况，例如，抗CD19抗体的包装插入物和/或授权可参考显示临床试验中的反应率的研究。

在一些实施方案中，抗CD19抗体和R-CHOP的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的ORR。在一些实施方案中，抗CD19抗体和R-CHOP的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少75％的ORR。在一些实施方案中，抗CD19抗体和R-CHOP的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的CRR。在一些实施方案中，抗CD19抗体和R-CHOP的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少70％的CRR。

在一些实施方案中，抗CD19抗体和R-CHOP的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少80％的DoR。在一些实施方案中，在利用组合治疗6个月后评估DoR。在一些实施方案中，抗CD19抗体和R-CHOP的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少80％的DoCR。在一些实施方案中，在利用组合治疗6个月后评估DoCR。

在一些实施方案中，抗CD19抗体、R-CHOP和来那度胺的组合的施用导致选自由客观反应(OR)、部分反应(PR)或完全反应(CR)组成的组的治疗效应。在一个实施方案中，所述治疗效应为客观反应(OR)。在一个实施方案中，所述治疗效应为部分反应(PR)。在一个实施方案中，所述治疗效应为完全反应(CR)。

在施用抗CD19抗体、R-CHOP和来那度胺的组合后的治疗效应可基于患有DLBCL的患者群体的反应率(例如，OR率(ORR)、PR率(PRR)和/或CR率(CRR))、反应持续时间(DoR)率或完全反应持续时间(DoCR)率验证基于患有DLBCL的患者群体的反应率(例如，OR率(ORR)、PR率(PRR)和/或CR率(CRR))、反应持续时间(DoR)率或完全反应持续时间(DoCR)率验证。对可基于群体的反应率验证的治疗效应的参考可涉及先前已显示疗法具有指定反应率的情况，例如，抗CD19抗体的包装插入物和/或授权可参考显示临床试验中的反应率的研究。对可基于群体的反应率验证的治疗效应的参考可涉及先前已显示疗法具有指定反应率的情况，例如，抗CD19抗体的包装插入物和/或授权可参考显示临床试验中的反应率的研究。

在一些实施方案中，抗CD19抗体、R-CHOP和来那度胺的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的ORR。在一些实施方案中，抗CD19抗体、R-CHOP和来那度胺的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少80％的ORR。在一些实施方案中，抗CD19抗体、R-CHOP和来那度胺的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％或95％的CRR。在一些实施方案中，抗CD19抗体、R-CHOP和来那度胺的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少65％的CRR。

在一些实施方案中，抗CD19抗体、R-CHOP和来那度胺的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少85％的DoR。在一些实施方案中，在利用组合治疗6个月后评估DoR。在一些实施方案中，抗CD19抗体、R-CHOP和来那度胺的组合的施用导致患有DLBCL的患者群体的至少95％的DoCR。在一些实施方案中，在利用组合治疗6个月后评估DoCR。

患者

本公开提供包含他法西他单抗和R-CHOP或他法西他单抗、来那度胺和R-CHOP的治疗组合，其用于治疗患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者。

在某些实施方案中，所述患有DLBCL的患者在开始施用之前具有2-5、3-5、4-5、3-4、3、4或5的国际预后指数(IPI)状态。在某些实施方案中，所述患有DLBCL的患者在开始施用之前患有III期或IV期DLBCL。在某些实施方案中，所述患有DLBCL的患者在开始施用之前具有2-5、3-5、4-5、3-4、3、4或5的国际预后指数(IPI)状态和III期或IV期DLBCL。

在某些实施方案中，所述患有DLBCL的患者为患有先前未治疗的DLBCL的患者。在某些实施方案中，所述患有先前未治疗的DLBCL的患者在开始施用之前具有2-5、3-5、4-5、3-4、3、4或5的国际预后指数(IPI)状态。在某些实施方案中，所述患有先前未治疗的DLBCL的患者在开始施用之前患有III期或IV期DLBCL。在某些实施方案中，所述患有先前未治疗的DLBCL的患者在开始施用之前具有2-5、3-5、4-5、3-4、3、4或5的国际预后指数(IPI)状态和III期或IV期DLBCL。在某些实施方案中，所述患有DLBCL的患者为患有新诊断的先前未治疗的中高或高风险DLBCL的患者。

在某些实施方案中，经治疗的患者具有下列标准中的一者或多者：

1.年龄≥18岁

2.书面知情同意

3.先前未经治疗、新诊断和组织学确认的DLBCL，NOS

4.用于回顾中央病理学审查和相关研究的肿瘤组织必须作为附件提供以参与此研究。

5.患者必须具有至少一个可测量疾病部位。病变在筛选时必须具有≥1.5cm的最大横径和≥1.0cm的最大垂直直径。病变最迟在随机分组时必须经确认是PET阳性。

6.美国东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态为0至2

7.国际预后指数(IPI)状态为2至5

8.R-CHOP的适宜候选。

9.通过超声心动图或心脏多门控撷取(MUGA)扫描评估的左心室射血分数(LVEF)≥50％

10.在筛选时患者必须具有下列实验室标准：

a.绝对嗜中性白细胞计数(ANC)≥1.5x 10⁹/L(除非继发于通过DLBCL的骨髓累及，如由最近骨髓抽吸和骨髓活检所确认)

b.血小板计数≥75×10⁹/L(除非继发于通过DLBCL的骨髓累及，如由最近骨髓抽吸和骨髓活检所确认)

c.总血清胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)，除非继发于吉尔伯特氏(Gilbert’s)综合征或登记在案的因淋巴瘤的肝累及。如果其总胆红素≤5×ULN，则可包含患有吉尔伯特氏综合征或登记在案的因淋巴瘤的肝累及的患者

d.丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)≤3×ULN，或在登记在案的肝累及的情况下，<5×ULN

e.血清肌酸酐清除率

(除了美国的所有国家：)必须≥50mL/分钟，使用标准Cockcroft和Gault公式(Cockroft,1976)测量或计算

(仅美国：)必须≥60mL/分钟，使用标准Cockcroft和Gault公式(Cockroft,1976)测量或计算

11.有生育潜力的女性(FCBP)必须：

适用于除了美国的所有国家：

a.未怀孕，如由在筛选时的阴性血清妊娠测试和在开始研究疗法之前的医学监督的尿液妊娠测试所确认

b.在研究过程期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，避免母乳喂养和捐赠卵细胞。

c.同意在研究过程期间，和在研究疗法结束后持续妊娠测试。即使患者应用完全性禁欲，这也适用

d.如果这符合其生活方式(其必须每月审查)，则承诺异性性交的持续禁欲或同意使用且能遵从使用高度有效避孕而在开始研究药物之前至少4周，在研究治疗期间和在研究药物的最后剂量后3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，不中断。请参考第7.3.1节

适用于美国：

a.未怀孕，如由在治疗开始之前，在开始治疗的10至14天内和再次在开始治疗的24小时内进行的妊娠测试所确认(即使真正禁欲是生育控制的所选方法)。

c.同意在研究过程期间(在具有规则月经周期的妇女中为每3周且在具有不规则月经周期的妇女中为每2周)，和在研究疗法结束后(即使真正禁欲是生育控制的所选方法)持续妊娠测试。

d.当服用研究药物时和在停止研究药物后至少3个月通过在服用研究药物之前至少4周开始，每当与男性进行性活动时同时使用2种有效避孕方法(至少一种高度有效方法和一种额外有效方法)，当服用研究药物时，在中断(剂量中断)期间和在停止研究药物后至少3个月，或针对R-CHOP，根据美国指导方针，以较长者为准，不怀孕。异性性交的真正禁欲也是可接受避孕方法。也允许使用紧急避孕。

12.男性参与者必须：

适用于除了美国的所有国家：

如果患者与有生育潜力的女性(FCBP)性活跃，则使用有效避孕方法而不中断。男性参与者应在研究参与期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，避免捐精。

适用于美国：

每当其与有生育潜力的妇女性交时，使用乳胶或合成避孕套。异性性交的真正禁欲也是可接受避孕方法。也允许使用紧急避孕。男性参与者应在研究参与期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据美国指导方针，以较长者为准，避免捐精。

13.据研究者的见解，患者必须：

a.能够且愿意接受血栓栓塞事件的适当预防和/或治疗，例如，阿司匹林(aspirin)每日70至325mg或低分子量肝素。这是由于经来那度胺治疗的患者的血栓形成的风险增加而不预防。不能或不愿意采用任何预防的患者没有资格

b.能理解，提供书面知情同意，且遵从所有研究相关程序、药物使用和评价

c.不具有与医疗方案相关的不遵从史或不认为潜在不可靠和/或不合作

d.能理解遵从怀孕预防风险管理计划的特定条件的原因并提供书面确认。

在某些实施方案中，患者基于下列标准中的一者或多者从治疗中排除：

1.根据WHO2016淋巴赘生物分类的任何其它组织学类型的淋巴瘤，例如，原发性纵膈(胸腺)大B细胞(PMBL)、已知双重或三重命中淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤。

2.转化的NHL和/或复杂淋巴瘤的证据

3.针对其它疾病对骨髓的≥25％的放射疗法史或蒽环霉素(anthracycline)疗法史

4.先前非血液恶性肿瘤的历史，除了下列：

a.利用治愈意图治疗的恶性肿瘤且在筛选之前超过2年没有活动性疾病存在的证据

b.经适当治疗的恶性雀斑样痣黑色素瘤而没有目前疾病证据或经适当控制的非黑色素瘤皮肤癌。

c.经适当治疗的原位癌而没有目前疾病证据。

5.心肌梗塞≤6个月的历史，或针对威胁生命的心律失常需要使用持续维持疗法的充血性心脏衰竭。

6.具有以下的患者：

a.针对丙型肝炎的已知阳性测试结果(丙型肝炎病毒[HCV]抗体血清学测试)和针对HCV RNA的阳性测试。具有阳性血清学的患者必须在当地进行HCV RNA测试和在阴性HCVRNA测试结果的情况下有资格。

b.慢性HBV感染(通过HBsAg阳性所定义)的已知阳性测试结果。如果HBV DNA不可检测(当地测试结果)，则可包含具有隐性或先前HBV感染(定义为阴性HBsAg和阳性总HBcAb)的患者，只要他们愿意经历持续DNA测试。按照机构指导方针可施用抗病毒预防剂。在疫苗接种后或在治愈乙型肝炎之前具有乙型肝炎表面抗体(HBsAb)的保护效价的患者有资格。

c.对人类免疫缺陷病毒(HIV)的已知血清反应阳性或经HIV活性病毒感染的历史

d.在筛选时已知活性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其它感染。

e.已知CNS淋巴瘤累及

f.临床显著心血管、CNS和/或据研究者的见解排除参与研究或损害患者提供知情同意的能力的其它全身性疾病的历史或证据

g.半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的历史或证据

h.在研究随机分组之前的21天内利用活疫苗接种疫苗

i.在签署知情同意书之前的至多21天内大手术(排除淋巴结活检)，除非患者在签署知情同意书时恢复

j.在开始第1周期之前的21天内任何抗癌和/或研究疗法。注释：允许类固醇前期

k.怀孕或泌乳

l.对R-CHOP的任何组分、来那度胺、与他法西他单抗相似生物或化学组成的化合物、和/或含于研究药物调配物或R-CHOP中的赋形剂过敏的历史

m.关于R-CHOP的任何单独组分的任何禁忌症

1.书面知情同意。

2.在签署ICF时年龄18至80岁。

3.患有当地活检确认的CD20阳性DLBCL(包含通过2016WHO淋巴赘生物分类的下列诊断中的一者)的先前未治疗的患者有资格(Swerdlow等人，2016)：

a.DLBCL，未另有指定(NOS)，包含生发中心B细胞(GCB)型、活化B细胞(ABC)型

b.T-细胞丰富大BCL

c.艾巴氏(Epstein-Barr)病毒阳性DLBCL，NOS

d.间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性大BCL

e.人类疱疹病毒-8(HHV8)-阳性DLBCL，NOS

f.具有MYC和B细胞淋巴瘤2(BCL2)和/或B细胞淋巴瘤6(BCL6)重排的高恶性度BCL(双重命中或三重命中淋巴瘤)。请注意：患者必须是R-CHOP的适宜候选。如果研究者认为患有已知双重或三重命中淋巴瘤(HGBL)的患者应经更激进治疗(例如，剂量调整的依托泊苷(etoposide)、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗[DA-EPOCH-R]或环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松(dexamethasone)(CVAD)，接着甲氨蝶呤(methotrexate)和阿糖胞苷(cytarabine)[Hyper CVAD])，则认为此患者针没有资格参加此研究

g.与任何等级的滤泡性淋巴瘤(FL)、胃MALT淋巴瘤或非胃MALT淋巴瘤共存的DLBCL

h.FL 3b级

4.送去回顾中央病理学审查的文件或新鲜收集的肿瘤组织的可得性。请注意：在研究招募之前肿瘤样品的接收或诊断的中央审查不必要。

5.可以两个直径测量的最大标靶结节、结节团块或其它淋巴瘤病变中的至多六者应通过当地评估从代表患者的总体疾病负荷的不同身体区域识别且如果累及，则包含纵膈和腹膜后疾病。在基线时，可测量结节的最长直径(LDi)必须大于15mm。可测量淋巴结外疾病可包含于六个代表性测量病变中。在基线时，可测量淋巴结外病变应大于10mm LDi。所有其它病变(包括结节、淋巴结外和可评估疾病)应遵循未测量疾病作为非标靶病变(例如，皮肤、GI、脾、肝、肾、胸膜或心包积液、腹水、骨、骨髓)。至少一个可测量病变必须在随机分组时通过当地评估确认是PET阳性(多维尔(Deauville)评分为4或5)。

6.ECOG性能状态为0、1或2。

7.IPI状态为3至5(针对>60岁的患者)或aaIPI为2至3(针对≤60岁的患者)。

8.被定义为在DLBCL诊断的日期(根据当地病理学报告含有淋巴瘤的第一个活检样本的日期)与开始治疗(C1D1)之间的时间≤28天的诊断至治疗间隔。

9.左心室射血分数等于或大于机构正常范围下限，通过当地超声心动图或心脏多门控撷取(MUGA)扫描所评估。

10.患者在筛选时必须具有下列当地实验室标准：

a.绝对嗜中性白细胞计数(ANC)≥1.5×10⁹/L(除非继发于通过DLBCL的骨髓累及)

b.血小板计数≥75×10⁹/L(除非继发于通过DLBCL的骨髓累及)

c.总血清胆红素<1.5×正常值上限(ULN)，除非继发于吉尔伯特氏综合征或登记在案的因淋巴瘤的肝累及。如果其总胆红素≤5×ULN，则可包含患有吉尔伯特氏综合征或登记在案的因淋巴瘤的肝累及的患者

d.丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)≤3×ULN，或在登记在案的肝累及的情况下，≤5×ULN

e.使用标准Cockcroft和Gault公式(Cockroft和Gault,1976)测量或计算的血清肌酸酐清除率必须≥30mL/分钟

11.据研究者的见解，患者必须：

a.能够且愿意接受血栓栓塞事件的适当预防和/或治疗，例如，阿司匹林每日81至325mg或低分子量肝素。这是由于经来那度胺治疗的患者的血栓形成的风险增加而不预防。不能或不愿意采用任何预防的患者没有资格

d.能理解遵从怀孕预防风险管理计划的特定条件的原因并坚持此计划的书面确认

12.由于来那度胺的致畸潜力，有生育潜力的女性(FCBP)必须：

适用于除了美国的所有国家：

b.在研究过程期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，避免母乳喂养和捐赠卵细胞

c.同意在研究过程期间持续妊娠测试和在研究疗法后结束。即使患者应用完全性禁欲，这也适用

d.如果这符合其生活方式(必须每月审查)，则承诺异性性交的持续禁欲或同意使用且能遵从使用高度有效避孕而在开始研究药物之前至少4周，在研究治疗期间和在研究药物的最后剂量后3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，不中断。

适用于美国：

e.未怀孕，如由在治疗开始之前，在开始治疗的10至14天内和再次在开始治疗的24小时内进行的妊娠测试所确认(即使真正禁欲是生育控制的所选方法)

f.在研究过程期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据美国指导方针，以较长者为准，避免母乳喂养和捐赠卵细胞

g.同意在研究过程期间(在具有规则月经周期的妇女中为每3周且在具有不规则月经周期的妇女中为每2周)，和在研究疗法结束后(即使真正禁欲是生育控制的所选方法)持续妊娠测试

h.当服用研究药物时和在研究药物的最后剂量后至少3个月通过在服用研究药物之前至少4周开始，每当与男性进行性活动时同时使用2种有效避孕方法，当服用研究药物时，在中断(剂量中断)期间和在停止研究药物后至少3个月，或针对R-CHOP，根据美国指导方针，以较长者为准，不怀孕。异性性交的真正禁欲也是可接受避孕方法。也允许使用紧急避孕

13.男性参与者必须：

适用于除了美国的所有国家：

a.如果患者与FCBP性活跃，则使用有效避孕方法而不中断。男性参与者应在研究参与期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，避免捐精。

适用于美国：

b.每当其与FCBP性交时，使用乳胶或合成避孕套。异性性交的真正禁欲也是可接受避孕方法。也允许使用紧急避孕。男性参与者应在研究参与期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据美国指导方针，以较长者为准，避免捐精。

1.根据WHO 2016淋巴赘生物分类的任何其它组织学类型的淋巴瘤，例如，原发性纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、具有介于DLBCL与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的中间特征的不可分类BCL(灰区淋巴瘤)；原发性渗出性淋巴瘤；leg型原发性皮肤DLBCL；CNS的原发性DLBCL；由CLL或无痛淋巴瘤产生的DLBCL。

2.针对其它疾病对骨髓的≥25％放射疗法的历史。

3.先前非血液恶性肿瘤的历史，除了下列：

b.经适当治疗的恶性雀斑样痣黑色素瘤而无目前疾病证据或经适当控制的非黑色素瘤皮肤癌。

c.经适当治疗的原位癌而无目前疾病证据

4.具有以下的患者：

a.在筛选期间针对丙型肝炎的阳性当地测试结果(丙型肝炎病毒[HCV]抗体血清学测试)和针对HCV RNA的阳性测试。具有阳性血清学的患者必须在当地进行HCV RNA测试和在阴性HCV RNA测试结果的情况下有资格

b.在筛选期间针对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(通过乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性所定义)的阳性当地测试结果。如果HBV DNA不可检测(当地测试结果)，则可包含具有隐性或先前HBV感染(定义为阴性HBsAg和阳性总乙型肝炎核心抗体[HBcAb])的患者，只要他们愿意经历持续DNA测试。按照机构指导方针可施用抗病毒预防剂。在疫苗接种后或在治愈乙型肝炎之前具有乙型肝炎表面抗体(HBsAb)的保护效价的患者有资格

c.对人类免疫缺陷病毒(HIV)的血清反应阳性(在筛选期间的当地测试)或经HIV活性病毒感染的历史

d.在筛选时已知活性全身性细菌、病毒、真菌或其它感染，包括患有疑似活性或潜伏性结核的患者(如由阳性干扰素-γ释放分析法所确认)

e.人类T-淋巴营养病毒1(HTLV-1)的阳性结果。针对在流行国家(日本和美拉尼西亚和加勒比海盆地、南美、中美和撒哈拉以南非洲的国家)的现场的患者要求在筛选期间的HTLV测试

f.已知CNS淋巴瘤累及

g.临床显著心血管、CNS和/或据研究者的见解排除参与研究或损害患者提供知情同意的能力的其它全身性疾病的历史或证据

h.半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的历史或证据

i.在研究随机分组之前的21天内利用活疫苗接种疫苗

j.在签署ICF之前的至多21天内大手术，除非患者在签署ICF时恢复

k.在开始C1D1之前任何全身性抗淋巴瘤和/或研究疗法，除了允许之前期治疗

l.对R-CHOP的单独组分中的任一者(包含先前接受蒽环霉素)的禁忌症

m.怀孕或泌乳

n.对R-CHOP的任何组分、来那度胺、与他法西他单抗相似生物或化学组成的化合物、和/或含于研究药物调配物中的赋形剂过敏的历史

国际预后指数(IPI)

在某些方面，本公开提供使用国际预后指数(IPI)的DLBCL风险评估用于预测结果。IPI评估包含考虑下列五个风险因素：

Ann Arbor III或IV期DLBCL；

年龄大于或等于60岁；

血清LDH大于1×正常值上限(ULN)；

美国东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态大于或等于2；和

淋巴结外累及大于或等于2(按照Cheson 2014的淋巴结外累及可包含具有通过正电子发射断层扫描术(PET)-CT焦点吸收的位点(例如，脾、肝、骨、甲状腺、皮肤、胃肠(GI)、肾、胸膜或心包积液、腹水))。

具有0或1个风险因素的患者被认为属于IPI低风险组。具有2个风险因素的患者被认为属于IPI中低风险组。具有3个风险因素的患者被认为属于IPI中高风险组。具有4或5个风险因素的患者被认为属于IPI高风险组。

较高IPI评分预测与较低IPI评分相比的恶化结果，且具有较高IPI评分的患者的治疗通常较治疗具有较低IPI评分的患者更少成功。

抗体序列

表1：

/>

实施例1：

评估他法西他单抗和R-CHOP或他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP在患有新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者中的安全性和初步功效的Ib期开放式随机分组的研究——第一MIND

设计此开放式前瞻性随机分组的Ib期研究以确认他法西他单抗和R-CHOP或他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP在患有新诊断的DLBCL的患者中的安全性和初步功效。

1.临床试验设计

1.1总体临床试验设计和调查计划

这是评估他法西他单抗和R-CHOP或他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP在患有新诊断的DLBCL的成年患者中的安全性和初步功效的多中心开放式随机分组的Ib期试验。

安全性监测

所述试验由两个阶段组成，如图1中所示。

安全性试筛(Run-in)阶段：

因为添加他法西法单抗至R-CHOP和他法西他单抗和来那度胺加上R-CHOP先前尚未在临床研究中评价，所以进行在各组中具有12名患者的安全性试筛阶段。为评价根据停止规则的安全性，当已募集各组中的12名患者时可暂停招募并在C1D1后跟踪21天。

主要阶段：

如果在任一组中没有观察到意外安全性信号(除了与R-CHOP因果相关的那些)，则继续按计划招募以在主要阶段中在每组中招募另外约18名患者。

期望所有患者接受6个周期的研究治疗(每个周期由21天组成)和从随机分组之日起随访24个月(或731天)。

研究结束

研究结束被定义为当数据收集停止和研究的最终分析将发生的时间点。研究结束将在所有患者完成其研究结束/提前随访停药访视后发生。

1.2临床试验持续时间

从提供知情同意之时起，期望每个患者包含于所述研究中持续约25个月的持续时间。针对所述研究中的每个患者定义三个时期。

筛选期

最大21天的筛选期是签署知情同意的日期与随机分组的日期之间的间隔。

在筛选期间，签署ICF的各患者将被分配独特识别号。满足所有纳入标准且不由排除标准中的任一者禁止的所有患者将被随机分配至包含1:1比率的他法西他单抗和R-CHOP或他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP的治疗。

研究治疗应在随机分组后的24小时内开始。

治疗期

治疗期利用研究药物的第一次施用(C1D1)开始并由6个周期组成，各21天。治疗结束访视或提前研究治疗停药访视将在治疗结束后6±2周进行。治疗结束被定义为患者开始的最后治疗周期的第21天。因为疾病进展/复发提前停药的患者可在研究者的裁量下更早具有提前研究治疗停药访视。

随访期

随访期在治疗结束或提前研究治疗停药访视时开始；30天安全性随访将包含于此访视中。每3个月进行临床评价。每6个月进行CT扫描直至最终完成研究或直至疾病进展/复发。期望所有患者在治疗结束访视或提前研究治疗停药访视后被随访持续总计18个月。研究结束访视或提前随访终止访视标志单独患者的研究的完成。

1.3对患者的风险和效益

所有有资格患者经作为潜在治愈治疗方法的六个周期的R-CHOP的护理标准治疗。此外，患者将接受他法西法单抗(组A)或他法西他单抗加上来那度胺(组B)添加至R-CHOP以潜在提高CR率和因此可能降低治疗失败率。基于他法西他单抗单药剂的安全性谱和他法西他单抗加上来那度胺组合的好管理安全性谱(如在R/R DLBCL的L-MIND研究中所确认)，期望总体风险-效益与仅利用R-CHOP治疗相比有利而无另外毒性。

他法西他单抗+/-来那度胺的可预测风险和最常见副作用为输注相关的反应、短暂嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、发热和无力。治疗相关的严重AE主要由感染或嗜中性白细胞减少性发热组成。

总之，利用他法西他单抗+/-来那度胺识别的潜在风险与将参与此试验的患者的风险最小化的措施一起通过可通过患有新诊断的DLBCL的患者的附加治疗实现的预期效益来证明，DLBCL构成威胁生命病状。

2.患者的选择和退出

研究者或被指定者必须确保在所述研究中招募仅满足所有下列纳入标准和无排除标准中的任一者的患者。

不允许患者参与另外平行研究药物或装置研究。

赞助者不提供对临床试验方案的弃权，因为偏差可能对患者安全性或科学完整性和临床试验的监管可接受性具有负面影响。

2.1纳入标准

认为参与临床试验的患者必须满足所有下列标准：

1.年龄≥18岁

2.书面知情同意

3.先前未经治疗、新诊断和组织学确认的DLBCL，NOS

6.美国东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态为0至2

7.国际预后指数(IPI)状态为2至5

8.针对R-CHOP的适宜候选。

10.在筛选时患者必须具有下列实验室标准：

a.绝对嗜中性白细胞计数(ANC)≥1.5×10⁹/L(除非继发于通过DLBCL的骨髓累及，如由最近骨髓抽吸和骨髓活检所确认)

e.血清肌酸酐清除率

11.有生育潜力的女性(FCBP)必须：

适用于除了美国的所有国家：

d.如果这符合其生活方式(必须每月审查)，则承诺异性性交的持续禁欲或同意使用且能遵从使用高度有效避孕而在开始研究药物之前至少4周，在研究治疗期间和在研究药物的最后剂量后3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，不中断。请参考第7.3.1节

适用于美国：

e.未怀孕，如由在治疗开始之前，在开始治疗的10至14天内和再次在开始治疗的24小时内进行的妊娠测试所确认(即使真正禁欲是生育控制的所选方法)。

f.在研究过程期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，避免母乳喂养和捐赠卵细胞。

g.同意在研究过程期间(在具有规则月经周期的妇女中为每3周且在具有不规则月经周期的妇女中为每2周)，和在研究疗法结束后(即使真正禁欲是生育控制的所选方法)持续妊娠测试。

h.当服用研究药物时和在停止研究药物后至少3个月通过在服用研究药物之前至少4周开始，每当与男性进行性活动时同时使用2种有效避孕方法(至少一种高度有效方法和一种另外有效方法)，当服用研究药物时，在中断(剂量中断)期间和在停止研究药物后至少3个月，或针对R-CHOP，根据美国指导方针，以较长者为准，不怀孕。异性性交的真正禁欲也是可接受避孕方法。也允许使用紧急避孕。

12.男性参与者必须：

适用于除了美国的所有国家：

适用于美国：

13.据研究者的见解，患者必须：

a.能够且愿意接受血栓栓塞事件的适当预防和/或治疗，例如，阿司匹林每日70至325mg或低分子量肝素。这是由于经来那度胺治疗的患者的血栓形成的风险增加而不预防。不能或不愿意采用任何预防的患者没有资格

d.能理解遵从怀孕预防风险管理计划的特定条件的原因和提供此的书面承认。

2.2排除标准

如果患者满足下列标准中的任一者，则其必须从参与此临床试验中排除：

2.转化的NHL和/或复杂淋巴瘤的证据

3.针对其它疾病对骨髓的≥25％的放射疗法的历史或蒽环霉素疗法的历史

4.先前非血液恶性肿瘤的历史，除了下列：

c.经适当治疗的原位癌而无目前疾病证据。

6.具有以下的患者：

a.针对丙型肝炎的已知阳性测试结果(丙型肝炎病毒[HCV]抗体血清学测试)和针对HCV RNA的阳性测试。具有阳性血清学的患者必须在当地进行HCV RNA测试和于阴性HCVRNA测试结果的情况下有资格。

e.已知CNS淋巴瘤累及

h.在研究随机分组之前的21天内利用活疫苗接种疫苗

k.怀孕或泌乳

m.关于R-CHOP的任何单独组分的任何禁忌症

3.研究治疗

出于此方案的目的，下列定义适用：

研究药物应与调查药物产品同义使用。研究药物为他法西他单抗和来那度胺。

研究治疗被定义为他法西他单抗和R-CHOP(组A)或他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP(组B)。

研究治疗由他法西他单抗和六个周期的R-CHOP(组A)或他法西他单抗和来那度胺和六个周期的R-CHOP(组B)组成和将施用持续至多六个21天周期。

3.1治疗周期的定义

完整治疗周期被定义为21个日历日，在此期间根据下列计划施用他法西他单抗和R-CHOP(组A)或他法西他单抗和来那度胺和R-CHOP(组B)。

组A：他法西他单抗和R-CHOP

由他法西他单抗和R-CHOP组成的研究治疗将以21天周期持续6个周期，如表2中所示。

表2

药物	剂量	给药日(21天周期)
			他法西他单抗	12mg/kg IV	1、8、15
利妥昔单抗	375mg/m² IV	1
			环磷酰胺	750mg/m² IV	1
多柔比星	50mg/m² IV	1
			长春新碱	1.4mg/m²(最大2.0mg总计)IV	1
泼尼松/泼尼松龙	100mg/天p.o.	1至5

IV＝静脉内，p.o.＝经口

组B：他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP

由他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP组成的研究治疗将以21天周期施用持续6个周期，如表3中所示。

表3

药物	剂量	给药日(21天周期)
			他法西他单抗	12mg/kg IV	1、8、15
来那度胺*	25mg/天p.o.	1至10
			利妥昔单抗	375mg/m² IV	1
环磷酰胺	750mg/m² IV	1
			多柔比星	50mg/m² IV	1
长春新碱	1.4mg/m²(最大2.0mg总计)IV	1
			泼尼松/泼尼松龙	100mg/天p.o.	1至5

IV＝静脉内，p.o.＝经口

*来那度胺：患者将在每个21天周期的第1至10天自施用每日25mg口服来那度胺的起始剂量。允许以5mg阶跃的由于毒性的剂量修改。在第1至10天来那度胺的最小剂量为10mg。针对来那度胺剂量减少指导方针请参考第3.5节。

3.2调查药物产品

他法西他单抗

他法西他单抗剂型、包装、储存和制备

他法西他单抗药物产品(DP)是在一次性20mL玻璃小瓶中供应的微黄色冻干物。每个小瓶含有200mg他法西他单抗用于利用5mL注射用水(WFI)复水。复水产生pH 6.0的含40mg/mL他法西他单抗的25mM柠檬酸酸钠、200mM海藻糖和0.02％(w/v)聚山梨醇酯20。期望每个产品小瓶递送含于5ml复水溶液中的200mg他法西他单抗。在复水后的溶液为无色至微黄色且基本上不含外来粒子；其可含有少量白色至发白产品相关粒子。

针对施用，他法西他单抗将被稀释至具有0.9％(w/v)氯化钠的市售250mL输注容器中用于注射。

单独他法西他单抗输注液将在无菌条件下制备和在研究场所处施用。一般来说，在用WFI复水后尽可能快使用他法西他单抗的小瓶。在用于输注的稀释后，他法西他单抗的施用应尽可能快发生。

他法西他单抗施用

他法西他单抗将以12mg/kg体重的剂量IV施用持续6个周期。每个21天周期(第1至6周期)将包含在第1天、第8天和第15天的他法西他单抗输注，即，每个患者将利用历时6个周期最大他法西他单抗的18次输注治疗。

针对第一次输注，IV输注速率应为70mL/h持续前30分钟并随后增加至125mL/h的速率；总输注持续时间将为约2.5小时。

所有随后他法西他单抗输注液将历时约2小时时间以约125mL/h的恒定速率IV施用。

此方案中的输注速率递增时间表是建议。如果需要，则研究者应使用临床判断以通过更慢施用输注液来优化患者安全性。

来那度胺

来那度胺施用

患者将在每个21天周期的第1至10天自施用每日25mg口服来那度胺的起始剂量。来那度胺剂量可根据3.4中所述的指定方针减少。

R-CHOP

R-CHOP施用

建议利妥昔单抗在他法西他单抗输注约30分钟后提供，接着是CHOP化学疗法，其将在利妥昔单抗输注结束约30分钟后提供。

注释：为CHOP的部分的第1天类固醇剂量(100mg泼尼松或泼尼松龙或等效物，IV或PO)可用作在他法西他单抗输注之前的术前用药的另外组分。

3.3治疗依从性和产品责任

如果所施用的他法西他单抗剂量是每个单输注液的指定剂量的≥80％至≤120％，则认为他法西他单抗的给药适宜。

来那度胺在开始D1至10治疗的每个新治疗周期时分配。如果计划的所施用的来那度胺剂量是指定剂量的≥80％至100％，则认为患者遵从方案。

3.4建议的剂量修改、药物中断和停药指导方针

来那度胺可仅在每个周期的第1至10天提供且超过此时间必须不施用。

来那度胺的剂量可从25mg每日的起始剂量逐级减少。这描述于以下表4中。

表4来那度胺剂量修改指导方针

起始剂量	在每个21天周期的第1至10天每日25mg
		剂量水平-1	在每个21天周期的第1至10天每日20mg
剂量水平-2	在每个21天周期的第1至10天每日15mg
		剂量水平-3	在每个21天周期的第1至10天每日10mg

来那度胺可在10天给药期内中断(至多3天)且可在此时间内以相同剂量或以剂量水平-1重新开始，但是不可延长超过此周期的第10天。如果来那度胺给药在先前周期期间中断和利用一级剂量减少重新开始而不要求周期的剩余部分的中断，则减少的剂量水平将在下个周期的第1天开始。从一个周期到下一个不存在超过一个剂量减少。一旦患者的来那度胺剂量已经减少，不允许剂量再递增。

不可耐受剂量水平-3的患者应从组B的来那度胺治疗停药，但是如果可能，则应继续利用他法西他单抗加上R-CHOP治疗持续六个周期的总持续时间。

开始下个治疗周期(第2至6周期的第1天)的标准

如果满足下列标准，则下个治疗周期可在排定第1天开始：

·绝对嗜中性白细胞计数(ANC)≥1,000/mm³(除非嗜中性白细胞减少症是由于骨髓的浸润)

·血小板≥75000/mm³(除非血小板减少症是由于骨髓的浸润)

·所有其它毒性消退至≤2级

在重叠毒性的情况下，应确保研究药物(来那度胺、他法西他单抗)在R-CHOP的任何剂量减少之前减少或中断或停药。

如果在计划的新周期的第1天不满足以上提及的标准，则不应开始下个周期。将在7天内再次评价患者。如果在7天内的任何时间满足以上提及的标准，则可开始下个治疗周期。

如果在7天延迟后仍不满足以上提及的标准，则不应开始下个周期。将在另外7天后(或更早)再次评价患者。如果在7天内的任何时间满足以上提及的标准，则可开始下个治疗周期。

针对组B的患者，来那度胺应减少至下个更低剂量水平。如果来那度胺已在最低剂量水平，则应永久停药来那度胺治疗。

如果在14天延迟后仍不满足以上提及的标准，则不应开始下个周期。应以由研究者认为适宜的频率重复全血计数。在组B中满足以上提及的标准，则来那度胺应永久停药和他法西他单抗应于此治疗周期中中断，同时可恢复R-CHOP治疗。在组A中，应中断他法西他单抗，同时可恢复R-CHOP治疗。

3.5合并用药

针对他法西他单抗输注的术前用药

他法西他单抗输注应在开始每次输注之前的30至60分钟利用口服醋氨酚(acetaminophen)(例如，650至1000mg)、抗组胺剂(例如盐酸苯海拉明(diphenhydramine)(50至100mg)和糖皮质激素(例如，100mg IV泼尼松或泼尼松龙或等效物)的术前用药后向患者施用(除非禁忌)。注释：作为CHOP的部分的第1天类固醇剂量(100mg泼尼松或泼尼松龙或等效物，IV或PO)可用作在他法西他单抗输注之前的术前用药的另外组分。针对第一个周期需要术前用药。针对在第一个周期期间不经历对他法西他单抗的≥2级IRR/≥1级CRS的患者，术前用药将在研究者的裁量下针对随后抗体输注可选。否则，针对随后施用应继续术前用药。

类固醇前期

在开始疗法之前迫切需要类固醇前期的患者中，在完成筛选肿瘤研究者(成像，血液样品)后允许历时7天使用口服泼尼松25至100mg/d或等效物。

在例外情况中和在研究者的裁量下，类固醇前期可在获取PET之前开始。

4.临床试验程序

4.1人口统计学数据/相关医疗史和目前医疗状况/基线阶段和预后分类

待记录的人口统计学变量将包含年龄、性别、种族/族裔起源。

在签署ICF时，应记录相关医疗史和目前医疗状况。应将DLBCL的医疗史详细登记在案，包含在筛选时的所有症状。同样，应将导致DLBCL的诊断的检查登记于患者的原始文件中。这可包含(例如)与DLBCL相关的实验室检查的结果、成像结果或临床症状。淋巴瘤的评估应包含疾病分期。为反映患者在筛选时的状态，用于DLBCL的反映累及位点的数目和其与隔膜的关系、B-症状的存在和淋巴结外疾病的存在的标准Ann Arbor分期系统将被登记在案(附录B)。另外，将记录按照IPI(附录C)的疾病风险评估和按照美国东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态(参见附录A)的患者状态。

对CNS淋巴瘤累及的筛选不是强制的。在患有高风险疾病的患者中建议腰椎穿刺与脑脊髓液评价(细胞学，流式细胞术)和/或头部CT/头部MRI以排除CNS淋巴瘤累及。

4.2骨髓评估

按照卢加诺标准(Cheson,2014)，骨髓抽吸和活检在经历PET/CT或PET/MRI的患者中不是强制的。然而，可根据研究者的裁量进行骨髓评估。此检查的数据将在eCRF中收集。

4.3放射摄影成像评估

针对治疗前肿瘤评估要求覆盖至少颈、胸部、腹部、骨盆和任何其它疾病部位的CT扫描(除非禁忌，利用对比)以及PET。允许使用在签署ICF之前的最大21天内的历史PET/CT或PET/MRI扫描，只要它们具有可接受质量和覆盖以上提及的解剖区域。关于淋巴结外累及(例如，胃或皮肤累及)的信息将记录于原始文件中。

在研究过程期间，除非认为需要覆盖另外区域，否则进行覆盖以上提及的解剖区域的反应评估用于筛选。

中间治疗CT/MRI应在第3周期D18+/-3天，即，在第3周期结束之前进行；中间治疗PET/CT(或PET/MRI)是任选的且应通过当地指导方针触发。

治疗PET/CT或PET/MRI的结束应在最后研究治疗4至8周后进行。

在随访期期间，应大约每6个月进行CT扫描。

如果纯粹基于临床症状诊断疾病进展/复发，则在基于症状诊断疾病进展/复发的4周内要求具有IV对比的CT扫描(或如果IV对比是禁忌，则MRI)或PET/CT(或PET/MRI)。如果进行此成像，则不需要在提前治疗停药访视时重复。

注释：仅如果由PET/CT混合扫描仪产生的CT具有诊断质量，则可使用所述扫描仪获取所需CT图像。

如果使用混合机器获取PET和CT两者，则应在具有IV对比的CT之前进行PET以便不损害PET结果。

如果使用独立CT和PET扫描仪，且患者在同一天正在接受两种扫描，则应在具有IV对比的CT之前进行PET。PET结果的评估是基于卢加诺分类(Cheson,2014；参见附录D)。

病变测量值和与基于卢加诺分类(Cheson,2014；参见附录D)的反应评估相关的其它参数将收集于eCRF中。

5.0功效、药物动力学、安全性和其它变量

5.1功效评估

功效评估将根据基于卢加诺分类(如由Cheson,2014报道)的指导方针的恶性淋巴瘤的修订的反应标准进行并将基于研究者评估(附录D)。

功效将根据ORR、DoR、PFS、EFS、OS、TTP和TTNT评价(针对功效终点的定义，请参见第6.9节和第6.10节)。

功效/疾病反应的成像评估将在第3周期结束时和在治疗结束后(在患者开始的最后治疗周期的第21天后6±2周)以及在FU周期期间约每6个月记录。

5.2安全性评估

当地安全性和血液学实验室测试

构成AE的任何异常实验室发现应按原样报道且应随访直至结果已知。同样，可指定另外诊断测试以确定患者的病状的更精确诊断(例如，为帮助表征高或低WBC计数进行白细胞(WBC)分化计数，或为帮助表征低红血球比容进行测定红细胞(RBC)指标)。

不良事件、严重不良事件和特别关注的不良事件的定义

AE被定义为施用药物产品的患者中的任何非所需医疗事件，其不一定与此治疗具有因果关系。

因此，AE可以是任何不利和非计划的征兆(包括异常实验室发现)、症状或暂时与使用研究药物相关联的疾病，无论是否认为其与所述研究药物相关。

AE包含于签署ICF后患者的医疗状态的任何临床显著恶化。同样，先已存在的事件或病状和自方案强制程序(例如，侵入性程序)产生的事件的频率或强度的增加落入AE的定义下。

评价AE以测定下列各者：

·与研究药物或R-CHOP的关系(怀疑/不怀疑)

·持续时间(开始和结束日，或如果在研究结束时继续)

·强度：所有AE的强度将使用下列定义分级为轻度、中度或重度：

ο轻度：可耐受

ο中度：干扰正常活动

ο重度：丧失能力(造成不能进行通常活动或工作)

·严重度，即，毒性等级：根据NCI-CTCAE版本5.0使用下列定义测定：

ο1级：轻度；无症状或轻度症状；仅临床或诊断观察；未指示干预

ο2级：中度；指示最小、局部或非侵入性干预；限制日常生活的适龄工具活动(是指做饭、买杂货或衣服、使用电话、管理钱等)

3级：重度或医学上显著但是不立即威胁生命；指示住院或延长住院；失能；限制日常生活的自理活动

ο4级：威胁生命结果；指示紧急干预

ο5级：与AE相关的死亡

·结果

ο针对最终结果必须随访所有不严重AE。不认为“未知”的结果为可接受最终结果。在患者参与研究结束时“尚未解决”的结果为不严重AE的可接受最终结果。针对最终结果必须随访所有SAE，或如果解决不可能，则直至稳定或死亡。

·采取行动(不采取行动；研究药物或R-CHOP暂时中断；由于此AE研究药物或R-CHOP永久停药；服用药物；提供非药物疗法；住院/延长住院)

·严重性：如果SAE是以下各者，则将其定义为严重：

ο导致死亡

ο威胁生命

ο要求住院患者住院或延长现有住院(住院表示患者为至少住一夜的住院患者)，除非住院是针对以下各者：

常规治疗或监测研究的适应症，与DLBCL相关的症状的恶化不相关

与DLBCL无关和自从签署知情同意尚未恶化的先已存在的病状的选择性或预先计划的治疗

在不存在患者的一般状况的任何恶化下，社会原因和临时看护

ο导致持久或显著失能或无能

ο为先天性异常或出生缺陷

ο是医学上显著的，即，被定义为危害患者或可需要医疗干预以防止先前所列的结果中的一者的事件。

术语“威胁生命”是指在报告研究者看来在事件发生时患者处于死亡的即时风险的事件；其不指如果其更严重，则假设可引起死亡的事件。医学判断应于决定AE于其它情况下是否严重中运用：不立即威胁生命或不导致死亡或住院但是可危害患者或可需要干预以防止先前定义中所列的其它结果中的一者的重要AE也应被认为严重。

针对他法西他单抗的特别关注的AE(AESI)为：对研究药物的TLS、IRR和过敏反应≥3级，细胞激素释放综合征，第二原发性恶性肿瘤，乙型肝炎再活化，进行性多灶性白质脑病(PML)。

针对来那度胺的特别关注的AE(AESI)：第二原发性恶性肿瘤。

不像常规安全性评估，SAE和AESI经连续监测且具有特定报告要求。

6.统计方法和计划的分析

6.1一般统计考量

概括统计、图形显示和统计分析的作表将使用软件版本9.3或更高进行。

连续定量变量概述将包含患者数目(N)(具有非缺失值/有效情况)、平均值、标准偏差、最小值、第25位四分位数、中值、第75位四分位数和最大值，除了PK度量，其中可使用另外统计。

分类定性变量概述将包含患者/条项于特定类别中的频率和百分比。

基线值的定义：最后施用前观察将用作基线值用于计算从基线的施用后变化。

经由eCRF获得和进入数据库的所有数据将在显示单独患者的值的单独数据列表中提供。详述统计分析的统计分析计划(SAP)将在第一名患者第一次访视之前完成。

统计分析的计划和报告将如赞助者的管理临床试验的SOP中所述进行。

赞助者和/或指定CRO将分析数据。通过研究者独立进行的任何数据分析应在公开或呈现之前提交给赞助者。

计划将合并来自此方案的参与中心的数据，使得适当患者数目将可用于分析。

6.2分析的时序

安全性试筛分析

假使进行安全性数据审查，将提供患者特性和不良事件列表。

主要完成分析

主要完成分析将基于于所有患者进行其治疗结束访视(EOT)30天后截止的数据进行。

主要和关键二级目标将在主要完成时分析。细节将在SAP中提供。

最终分析

在最后患者完成最后访视后，进行最终分析。

在最终分析时，除了二级和探索性目标的性能外，将使用更新数据重复在主要完成分析期间进行的分析。

6.3用于分析的族群

将列出经筛选但是从未开始研究治疗的患者。筛选失败将不包含于概述表(除了患者安置表)中的任一者中。

全分析群体(FAS)

被随机分组至任一研究组的所有患者将包含于FAS中。功效分析将在FAS上进行。患者将根据其被随机分至的研究治疗进行分析。

安全性群体(SAF)

接受至少一个剂量的研究药物(他法西他单抗或他法西他单抗加上来那度胺)的所有患者。安全性分析将在SAF上进行。

患者将根据其实际上接受的研究治疗分析，所述研究治疗被定义为患者在研究治疗的第一天接受的治疗。

符合方案群体(PPS)

包括在FAS中的患者没有会影响功效终点的任何重要方案偏差。

导致从PPS中排除的所有方案偏差或状况将在数据处理计划和统计分析计划中详述。功效终点的灵敏度分析可使用PPS进行。

6.4患者安置、人口统计学和基线特征

将提供具有下列信息的表：

·每个分析群体所包含的患者数目。

·经筛选、随机分组、接受试验治疗的至少一个剂量、在第一个21天内停止治疗、在6个治疗周期期间停止治疗、提前停止试验、和完成完整追踪和具有其排定最后查访的患者的数目。将提供结束治疗和结束研究的原因。

·从试验退出的患者的数目和退出的原因。

人口统计学信息将使用FAS的描述性统计概述。性别和种族/族裔起源将按计数和百分比概述。

医疗史将使用MedDRA器官系统分类(MedDRAsystem organ class)(SOC)和首选术语分类，按计数和百分比概述。合并用药将使用WHO药物字典加强版(WHO Drug DictionaryEnhanced)记录和编码，和按解剖治疗化学(Anatomical Therapeutic Chemical)(ATC)类别分类。出示计数/百分比的附表将显示每个类别所采用的药物的数目/百分比。

将概述与DLBCL相关的下列基线特征和医疗史，其显示：

·疾病自从初始诊断的持续时间

·IPI

·Ann Arbor分期

·巨大肿块相对于非巨大肿块疾病

·COO(如果可用，则来自当地实验室，和所述分析法使用(例如)基因表达型态剖析或IHC)

·B症状

·淋巴结外累及，是或否

·淋巴结外累及的位点的数目

·通过PET的骨髓累及，是或否

·通过活检的骨髓累及，是、否、不可用

·LDH在正常值上限以上，是或否

将在统计分析计划中提供细节。

6.5治疗(研究治疗，伴随疗法，依从性)

研究治疗

在研究治疗期间，将按治疗组概述暴露和累积剂量。具有剂量变化/中断的患者的数目，连同剂量变化/中断的原因将按治疗组呈现。安全性群体将用于表和清单中。

先前和伴随疗法

在ICF签署之前的3周内施用/服用的皮质类固醇和与研究治疗同时服用的合并用药和显著非药物疗法将按解剖治疗化学分类系统(ATC)术语、首选术语和治疗组列出和概述。这些概述将包含在开始研究治疗时或在开始研究治疗后开始的药物或在开始研究治疗之前开始和在开始研究治疗后继续的药物。

安全性群体将用于所有以上提及的合并用药表和清单。

6.6样品大小测定

因为这是为探索安全性终点主要进行的Ib期研究，尚未建立此试验的样品大小计算的正式统计假设。

利用每组的12名患者的样品大小，如果这些毒性的潜在发生率为33％，则观察到4名或更多名具有不可接受毒性的患者概率为60％。

利用每组的30名患者的样品大小，如果这些毒性的潜在发生率为33％，则观察到10名或更多名具有不可接受毒性的患者概率为55％。

6.7主要目标分析

此试验的主要目标为评估他法西他单抗和R-CHOP和他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP在患有新诊断的DLBCL的患者中的安全性和耐受性。为评估安全性和耐受性，将测定血液和非血液AE(包含临床显著实验室异常)的发生率和严重度。AE将关于严重性、强度、毒性、研究治疗关系、结果和采取的行动分类。AE报告将根据不良事件的国家癌症研究所(National Cancer Institute/NCI)常见术语标准(CTCAE)，版本5.0分级。

6.8关键次要目标分析

为在治疗结束时根据ORR和PET-阴性CR率评估他法西他单抗和R-CHOP和他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP的功效。

在治疗结束时的客观反应率

ORR被定义为具有基于在治疗结束时实现的反应的CR或PR的患者的比例(进行肿瘤扫描直至研究药物施用的最后日期之后56天)。

ORR连同95％精确CI(使用Clopper-Pearson精确方法)将针对两个治疗组呈现。

具有CR的患者的数目和百分比和具有PR的患者的数目将按治疗组呈现。

在治疗结束时的代谢性PET-阴性完全反应率

代谢性PET-阴性CR率被定义为基于在治疗结束后6±2周进行的PET/CT实现代谢性PET阴性CR的患者的比例。

代谢性PET-阴性CR率连同95％精确CI(使用Clopper-Pearson精确方法)将针对两个治疗组呈现。

6.9次要目标分析

后续分析的另外细节将在SAP中指定。

长期安全性分析

AE的发生率和严重度将针对随访期患者呈现，所述随访期从治疗结束后第31天开始至研究结束访视。

功效终点

为评估他法西他单抗和R-CHOP和他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP关于下列终点的功效(基于卢加诺2014标准)：

最佳ORR直至研究结束

最佳ORR被定义为具有基于直至研究结束实现的最佳反应的CR或PR的患者的比例。

最佳ORR连同95％精确CI(使用Clopper-Pearson精确方法)将针对两个治疗组呈现。

在研究结束时的代谢性PET-阴性完全反应率

代谢性PET-阴性CR率被定义为基于直至研究结束进行的PET/CT实现代谢性PET阴性CR的患者的比例。

在12个月和24个月时的无进展生存(PFS)率

肿瘤评估将由当地放射科医生使用卢加诺2014标准(Cheson,2014)进行。

PFS被定义为从随机分组的日期到第一次放射学或组织学/细胞学登记在案的疾病进展或由于任何原因的死亡的日期的时间。如果患者在分析截止日期时或当其接受另外抗赘生物疗法时不进展或死亡，则将在截止日期早些时候或开始另外抗赘生物疗法日期之前的最后适当肿瘤评价日期时审查PFS。

Kaplan Meier绘图将用于评估PFS的分布。PFS在12和24个月时的概率和相关的95％ CI将针对每个治疗组概述。

在12个月和24个月时的无事件生存(EFS)率

EFS被定义为从随机分组的日期到第一次放射学登记在案的疾病进展或由于任何原因的死亡或开始新的抗淋巴瘤治疗的日期的时间。如果患者在分析截止日期时不进展或死亡或开始新的抗淋巴瘤治疗，则将在最后一次联系的日期时审查EFS。

Kaplan Meier绘图将用于评估EFS的分布。EFS在12和24个月时的概率和相关的95％ CI将针对每个治疗组概述。

到下个抗淋巴瘤治疗的时间(TTNT)

到下个抗淋巴瘤治疗的时间(TTNT)被定义为从随机分组的日期到施用下个抗淋巴瘤治疗或由于任何原因的死亡的日期的时间。如果患者直至分析截止日期不接受下个抗淋巴瘤治疗或不死亡，则将在最后一次联系日期时对其进行审查。

Kaplan Meier绘图将用于评估TTNT的分布。TTNT在12和24个月时的概率和相关的95％ CI将针对每个治疗组概述。

在12个月和24个月时的总生存期

总生存期(OS)被定义为从随机分组直至来自任何原因和通过死亡日期登记在案的死亡的时间。

Kaplan Meier绘图将用于评估OS的分布。OS在12和24个月时的概率和相关的95％CI将针对每个治疗组概述。

6.10实验室客观分析

下列功效终点：

a.ORR和

b.PFS

将基于下列生物标志物在两个治疗组中进行评估：

i.起源细胞

ii.肿瘤组织中的NK细胞计数

iii.肿瘤组织中的NK细胞基因表达特征

iv.肿瘤组织中的巨噬细胞计数

v.肿瘤组织中的巨噬细胞基因表达特征

vi.肿瘤细胞上的定量和半定量CD19表达(在诊断性活检中和在进展/复发时)

vii.肿瘤细胞上的定量和半定量CD20表达(在诊断性活检中和在进展/复发时)

6.11安全性分析

此研究的主要目标和次要目标之一为评估他法西他单抗和R-CHOP和他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP在患有新诊断的DLBCL的成年患者中的安全性和耐受性。

所有安全性分析将按治疗组和总体呈现。

主要终点：

TEAE的发生率和严重度。

治疗紧急不良事件为在研究治疗的第一剂量后开始直至在患者开始的最后治疗周期的第21天后的30天的所有不良事件。

次要终点：

AE的发生率和严重度将针对自治疗结束后第31天开始至研究访视结束的研究中的患者呈现。

注释：在主要完成分析时，将列出收集的所有非治疗紧急AE(在研究药物施用的第一剂量之前和在治疗结束的30天后的AE)。

不良事件

在研究治疗的第一剂量后开始直至在患者开始的最后治疗周期的第21天后的30天的所有不良事件被视为治疗紧急不良事件(TEAE)。在研究期间但是在研究治疗的第一剂量的时间之前(例如，筛选期)开始的不良事件将归类为非治疗紧急不良时间并将包含于不良事件清单中，但不会进行概述。

TEAE将根据MedDRASOC和首选术语编码。所有AE的发生率和频率将通过SOC、首选术语、治疗关系、严重度和严重性概述。

将呈现AE概述表，其显示事件的数目、每组和总体中具有以下各者的个体的数目和个体的百分比：

·所有治疗紧急不良事件(TEAE)

·按最大严重度的TEAE

·SAE

·药物相关的TEAE

·以每个严重度/毒性分级的药物相关的TEAE

·导致治疗停药的TEAE

·按等级的IRR。

此研究中的特别关注的不良事件为：

·输注相关反应≥3级

·细胞激素释放综合征

·对他法西他单抗的过敏反应≥3级

·第二原发性恶性肿瘤

·PML

·乙型肝炎再活化

·TLS

除了报告为SAE的那些，赞助者将描述AESI。AESI附表将类似于TEAE的附表。

除了报告为SAE的那些，赞助者将视情况讨论其它显著AE，例如，有资格作为AE的实验室异常(除了满足严重性定义的那些)和导致干预的任何事件(包括IMP的过早停药，给药间隔的增加，或重大另外伴随疗法)。

除了正常或异常的研究者的评价，赞助者将内部评价每个临床实验室结果、生命体征结果和ECG结果是否反映新的异常，且针对数值数据，是否反映从基线的显著恶化或无关结果或极端值。如下定义针对临床实验室结果、生命体征结果和ECG结果的这些术语：

·新的异常将是其基线在正常限值内的患者的任何异常基线后结果。

·显著恶化将是表示以远离正常的方向(即，以临床上显著的方向)从基线变化大于或等于基线值的25％的任何数值临床实验室结果、生命体征结果或ECG间隔测量。

·任何数值实验室结果、生命体征结果或ECG间隔测量的无关结果将是满足下列标准中的任一者的从基线的任何施用后变化：

<第25百分位数-1.5*(十分位距)，或

>第75百分位数+1.5*(四分位距)。

·任何数值实验室结果、生命体征结果或ECG间隔测量的极端值将是满足下列标准中的任一者的从基线的任何施用后变化：

<第25百分位数-3*(十分位距)，或

>第75百分位数+3*(四分位距)。

7.初步数据

筛选82名患者且66名经历随机分组；33名被分配至组A且33名被分配至组B。表5显示基线特征。

表5

/>

在数据截止时，组A中的两名患者由于不良事件停止治疗，而组B中不存在停药。下表6显示在数据截止时试验中的患者的状态。

表6

总之，98.5％的患者经历TEAE；在这些中，75.8％为3级或更高。严重TEAE由总计29名患者(43.9％)经历，组A中的13名患者和组B中的16名患者(39.4％相对于48.5％)。与利用R-CHOP、来那度胺或R2-CHOP的先前III期研究相比，利用他法西他单抗加上R-CHOP或他法西他单抗加上来那度胺加上R-CHOP未识别新的安全性信号。下表7提供TEAE的概述。

表7

按SOC的最频繁事件为由各组中的25名患者(75.8％)经历的血液和淋巴系统病症。更多血液和淋巴病症事件在组B较组A中发生(163相对于94)，具有大于或等于3个事件的更高发生率(在组B相对于组A中116相对于57)。图2提供概述。

组B中更高的血液和淋巴系统病症事件率通过利用来那度胺较不利用其嗜中性白细胞减少症和血小板减少症的更高发生率驱动(10名患者(30.3)相对于3名患者(9.1％)具有血小板减少症)。在这些患者中，利用来那度胺的8名(24.2％)与不利用来那度胺的2名患者(6.1％)相比经历大于或等于3个事件。图3提供数据。

在组A中，3名患者(9.1％)与组B中的4名患者(12.1％)相比具有发热性嗜中性白细胞减少症。3级或更高感染事件各自由组A和组B中的6名(18.2％)和7名(21.2％)患者经历。由于尿道感染，组A中的一名患者死亡。表8提供关于感兴趣的不良事件的信息。

表8

这些初步数据表明，R-CHOP可在患有新诊断的治疗初始DLBCL的患者中与他法西他单抗或他法西他单抗加上来那度胺安全地组合。TEAE的发生率一般在两个治疗组之间可比较，对期望利用单独R-CHOP或与来那度胺组合(R2-CHOP)的那些未观察到新的安全性信号。

在三个治疗周期后，45名患者(68.2％)可用于中期反应评估。总之，41/45名患者(91.1％)使用2014卢加诺分类具有客观反应：在组A中19/22和在组B中22/23。在第3周期后完成肿瘤评估的60名患者的下列反应评估中，ORR为89.7％(组A)和93.5％(组B)。

针对跨合并的两个组具有在EoT时的肿瘤评估的60名患者，ORR为86.7％(52/60；95％置信区间[CI]，75.4至94.1)和完全反应(CR)率为66.7％(40/60；95％ CI，53.3至78.3)。针对全分析群体(合并的两个组)，ORR和CR率各自为78.8％(95％ CI，67.0至87.9)和60.6％(95％ CI，47.8至72.4)。

在跨欧洲和美国的9个国家筛选患者(83名)；将66名随机分组(组A，n＝33；组B,n＝33)。中值年龄为64.5岁(范围20至86)。许多患者患有高风险疾病：IPI 2：24/66(36.4％)，IPI 3：29/66(43.9％)，IPI 4：11/66(16.7％)，IPI 5：2/66(3.0％)；ECOGPS≥2:6/66(9.1％)。大多数患者患有III/IV期疾病62/66(93.9％)；29/66(43.9％)患有巨大肿块疾病。在两个组中维持R-CHOP在每个周期的平均相对剂量强度。在组A的75.8％患者(33名患者中24名CR和1名PR)和组B的81.8％患者(33名患者中22名CR和5名PR)中观察到EOT时的ORR。

功效数据：

在组A的25名患者(76％)和组B的27名患者(82％)中观察到EoT时的ORR。

在以下各者中观察到最佳ORR：组A：90.9％的患者(CR，29名患者；PR，1名患者)和组B：93.9％的患者(CR，25名患者；PR，6名患者)。

组A和组B的患者在6个月时的DoR率各自为82.6％和86.2％。

组A和组B的患者在6个月时的DoCR率各自为83.6％和95.2％。

参考文献

Boltezar L，Prevodnik VK，Perme MP et al.Comparison of the algorithmsclassifying the ABC and GCB subtypes in diffuse large B-cell Iymphoma.OncolLett.2018；15(5)：6903-6912.

Carbone PP，Kaplan HS，Musshoff K，et al.Report of the committee onHodgkin′s disease staging classification.Cancer Res.1971；31(11)：1860-1861.

Cheson BD，Fisher RI，Barrington SF，et al.Recommendations for InitiaIEvaluation，Staging，and Response Assessment of Hodgkin and Non-HodgkinLymphoma：The Lugano Classification.J Clin Oncol.2014；32(27)：3059-3068.

Choi CH，Park YH，Lim JH，et alPrognostic Implication of Semi-quantitative Immunohistochemical Assessment of CD20 Expression in DiffuseLarge B-Cell Lymphoma.J Pathol Transl Med.2016；50(2)：96-103.

Cockcroft DW，Gault MH.Prediction of creatinine clearance from serumcreatinine.Nephron.1976；16(1)：31-41.

Coiffier B，Thieblemont C，Van Den Neste E，et al.Long-term outcome ofpatiants in the LNH-98.5trial，the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients：a study by the Groupe d′Etudes des Lymphomes de I′Adulte.Blood.2010；116(12)：2040-2045.

Cunningham D，Hawkes EA，Jack A，et al.Rituximab plus cycIophosphamide，doxorubicin，vincristine，and prednisolone in patiants with newly diagnoseddiffuse large B-cell non-Hodgkin Iymphoma：a phase 3 comparison of doseintensification with 14-day versus 21-day cycles.Lancet.2013；381(9880)：1817-1826.

Czuczman MS，M，Davies A，et al.A Phase 2/3 Multicenter，Randomized，Open-Label Study to Compare the Efficacy and Safety ofLenalidomide Versus Investigator′s Choice in Patients with Relapsed orRefractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.Clin Cancer Res.2017；23(15)：4127-4137.

Delarue R，TilIy H，Mounier N，et al.Dose-dense rituximab-CHOP comparedwith standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cellIymphoma(the LNHO3-6B study)：a randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2013；14(6)：525-533.

Flowers CR，Sinha R，Vose JM.Improving outcomes for patients withdiffuse large B-cell Iymphoma.CA Cancer J Clin.2010；60(6)：393-408.

Ginaldi L，De Martinis M，Matutes E，et al.Levels of expression of CD19and CD20 in chronic B cell Ieukaemias.J Clin Pathol.1998；51(5)：364-369.

Habermann TM，Weller EA，Morrison VA，et al.Rituximab-CHOP versus CHOPalone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell Iymphoma.J Clin Oncol.2006；24(19)：3121-3127.

Hammer O.CD19 as an attractive target for antibody-basedtherapy.MAbs.2012；4(5)：571-577.

Johnson NA，Boyle M，Bashashati A，et al.Diffuse large B-cell Iymphoma：reduced CD20 expression is associated with an inferior survival.Blood.2009；113(16)：3773-3780.

Jurczak W，Zinzani PL，Gaidano G，et al.Phase IIa study of the CD19antibody MOR208 in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin′sIymphoma.Ann Oncol.2018；29(5)：1266-1272.

Klisovic R，Winderlich M，Ambarkhane S，et al.Single-agent MOR208 inpatients with relapsed/refractory(R/R)B-cell acute Iymphoblastic Ieukemia(B-ALL)：a single-arm phase II study.EHA Library(conference poster)2017；180615：E839.

Lenz G，Wright G，Dave SS，et al.Stromal gene signatures in large-B-cellIymphomas.N Engl J Med.2008；359(22)：2313-2323

Lister TA，Crowther D，Sutcliffe SB，et al.Report of a committeeconvened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkinl′sdisease：Cotswolds meeting.J Clin Oncol.1989；7(11)：1630-1636.

Nowakowski GS，LaPlant B，Habermann TM，et al.Lenalidomide can be safelycombined with R-CHOP(R2CHOP)in the initial chemotherapy for aggressive B-callIymphomas：phase I study.Leukemia.2011；25(12)：1877-1881.

Nowakowski GS，Hong F，Scott DW，et al.Addition of Ienalidomide to R-CHOP(R2CHOP)improves outcomes in newly diagnosed diffuse large B-cellIymphoma(DLBCL)：First report of ECOG-ACRIN1412 A randomized Phase 2 USIntergroup study of R2CHOP vs R-CHOP.Hematol Oncol.2019；37(S2)37-38.

Okan MM，Creech RH，Tormey DC，et al.Toxicity and response criteria ofthe Eastern Cooperative Oncology GroupAm J Clin Oncol.1982；5(6)：649-55.

Olejniczak SH，Stewart CC，Donohue K，et al.A quantitative explorationof surface antigen expression in common B-cell malignancies using flowcytometry.Immunol Invest.2006；35(1)：93-114.

Pfreundschuh M，Schubert J，Ziepert M，et al.Six versus eight cycIes ofbi-weekly CHOP-14with or without rituximab in elderIy patients withaggressive CD20+B-cell Iymphomas：a randomised controlled trial(RICOVER-60).Lancet Oncol.2008；9(2)：105-116.

Salles GA，Johannes Duell J，Eva GonzáIez-Barca E，et al.Single-ArmPhase lI Study of MOR208 Combined with Lenalidomide in Patients with Relapsedor Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma：L-Mind.Blood.2018；132(S1)：227.

Schmitz R，Wright GW，Huang DW，et al.Genetics and Pathogenesis ofDiffuse Large B-Cell Lymphoma.N Engl J Med.2018；378(15)：1396-1407.

Sehn LH，Congiu AG，Culligan DJ，et al.No Added Benefit of Eight VersusSix CycIes of CHOP When Combined with Rituximab in Previously UntreatedDiffuse Large B-Cell Lymphoma Patients：Results from the International PhaseIII GOYA Study.Blood.2018；132(S1)：783-783.

Shipp MA，Harrington DP，Anderson JR，et al.A predictive model foraggressive non-Hodgkin′s Iymphoma.N Engl J Med.1993；329(14)：987-994.

Thieblemont C，Tilly H，da Silva MG，et al.First Analysis of anInternational Double-Blind Randomized Phase III Study of LenalidomideMaintenance in Elderly Patients with DLBCL Treated with R-CHOP in First Line，the Remarc Study from Lysa.Blood.2016；128(22)：471-471.

Tokunaga T，Tomita A，Sugimoto K，et al.De novo diffuse large B-cellIymphoma with a CD20immunohistochemistry-positive and flow cytometry-negativephenotype：molecular mechanisms and correlation with rituximabsensitivity.Cancer Sci.2014；105(1)：35-43.

Vaidya R，Witzig TE.Prognostic factors for diffuse large B-cellIymphoma in the R(X)CHOP era.Ann Oncol.2014；25(11)：2124-2133.

Vitolo U，Chiappella A，Franceschetti S，et al.Lenalidomide plus R-CHOP21 in elderly patients with untreated diffuse large B-cell Iymphoma：results of the REAL07 open-label，multicentre，phase 2 trial.Lenalidomide plusR-CHOP21 in elderly patients with untreated diffuse large B-cell Iymphoma：results of the REAL07 open-label，multicentre，phase 2 trial.Lancet Oncol.2014；15(7)：730-737.

Vitolo U，M，Belada D，et al.Obinutuzumab or Rituximab PlusCyclophosphamide，Doxorubicin，Vincristine，and Prednisone in PreviouslyUntreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma.J Clin Oncol.2017；35(31)：3529-3537.

Vitolo U，Witzig TE，Gascoyne RD，et al.ROBUST：First report of phase IIIrandomized study of Ienalidomide/R-CHOP(R2-CHOP)vs placebo/R-CHOP inpreviously untreated ABC-type diffuse large B-cell Iymphoma.HematolOncol.2019；37(S2)：36-37.

Wilson WH，Sin-Ho J，Pitcher BN，et al.Phase III Randomized Study of R-CHOP Versus DA-EPOCH-R and Molecular Analysis of Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma：CALGB/Alliance 50303.Blood.2016；128(22)：469-469.

Witzig TE，Reeder CB，LaPlant BR，et al.A phase II trial of the oralmTOR inhibitor everolimus in relapsed aggressive Iymphoma.Leukemia.2011；25(2)：341-347.

Woyach JA，Awan F，Flinn IW，et al.A phase 1 trial of the Fc-engineeredCD19 antibody XmAb5574(MOR00208)demonstrates safety and preliminary efficacyin relapsed CLL.Blood.2014；124(24)：3553-3560.

附录A

ECOG性能状态量表(Oken，1982)

附录B

Ann Arbor分期

/>

注释：所有病例经细分类以指示在诊断之前的6个月期间不存在(A)或存在(B)显著未解释的发烧(>38℃)、夜间盗汗或未解释的超过10％的体重的重量损失的全身性B症状。

^a指定“E”一般是指可包含于适用于相同解剖程度的结节病的照射区域内的淋巴结外邻近扩展(即，近端或邻近淋巴结外疾病)。作为唯一疾病部位的单个淋巴外位点应经归类为IE，而不是IV期。

^b在筛选时累及骨髓通常将有资格用于Ann Arbor IV期且应被记录为淋巴结外累及。

从以下改编：

Carbone PP，Kaplan HS，Musshoff K，et al.Report of the committee onHodgkin’s disease staging classification.Cancer Res.1971；31：1860-1861.

Lister TA，Crowther D，Sutcliffe SB，et al.Report of a committeeconvened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin′sdisease：Cotswolds Meeting.J Clin Oncol.1989；7：1630-1636.

附录C

国际预后指数IPI风险因子

Ann Arbor III或IV期

年龄>60岁

血清LDH>1 x ULN

ECOG性能状态≥2

淋巴结外累及≥2¹

IPI风险组 IPI风险因子的数目

低 0或1

低至中等 2

高至中等 3

高 4或5

¹按照Cheson 2014的淋巴结外累及可包含具有通过PET-CT的病灶吸收的部位(例如，脾、肝、骨、甲状腺、皮肤、胃肠(GI)、骨、肾、胸膜或心包积液、腹水)。

ECOG＝美国东部肿瘤协作组；FDG＝氟脱氧葡萄糖；IPI＝国际预后指数；PET＝正电子发射断层扫描术；ULN＝正常值上限。

从以下改编：

Shipp MA，Harrington DP，Anderson JR，et al A predictive model foraggressive non-Hodgkin’s Iymphoma.N Engl J Med.1993；329：987-94.

附录D

恶性淋巴瘤的卢加诺反应标准(Cheson,2014)

标靶和非标靶病变

最大标靶结节中的至多6个、结节团块或可以两个直径测量的其它淋巴瘤病变应从代表患者的总体疾病负荷的不同身体区域识别且如果累及，则包含纵膈和腹膜后疾病。在基线时，可测量结节的最长直径(LDi)必须大于15mm。可测量淋巴结外疾病可包含于六个代表性测量病变中。在基线时，可测量淋巴结外病变应大于10mm LDi。

所有其它病变(包括结节、淋巴结外和可评估疾病)应作为未测量疾病作为非标靶病变(例如，皮肤、GI、骨、脾、肝、肾、胸膜或心包积液、腹水、骨、骨髓)。

分裂性病变和融合性病变

病变可随时间分裂或可变得融合。在分裂性病变的情况下，结节的垂直直径(PPD)的单独乘积应加总在一起以表示分裂性病变的PPD；将此PPD添加至其余病变的PPD的加总以测量反应。如果这些离散结节中的任一者或所有者随后生长发生，则每个单独结节的最低点用于测定进展。在融合性病变的情况下，融合团块的PPD应与单独结节的PPD的加总比较，其中融合团块的PPD与单独结节的加总相比需要增加大于50％才能表明进行性疾病。测定进展不再需要LDi和最小直径(SDi)。

/>

5PS＝5-点量表；CT＝计算机断层扫描术；FDG＝氟脱氧葡萄糖；IHC＝免疫组织化学；LDi＝病变的最长横径；MRI＝磁共振成像；PET＝正电子发射断层扫描术；PPD＝LDi和垂直直径的交叉乘积；SDi＝垂直于LDi的最短轴；SPD＝多个病变的垂直直径的乘积加总。

^a许多患者的3的评分指示利用标准治疗的良好预后，尤其如果在间歇扫描时。然而，在涉及PET的试验中，其中研究递减，最好将3的评分视为不充分反应(为避免治疗不够)。

测量的主要病变：最大主要结节中的至多六者、结节团块和选择以于两个直径可明确测量的淋巴结外病变。结节最好来自身体的不同区域和在适用的情况下应包含纵膈和腹膜后区域。非结节病变包含实体器官(例如，肝、脾、肾、肺)中的那些、胃肠累及、皮肤病变或触诊指示的那些。未测量病变：应考虑未选择作为测量的任何疾病、主要疾病和真正可评估疾病未测量。这些位点包含未选择作为主要或可测量或不满足可测量性要求但是仍认为异常以及真正可评估疾病的任何结节、结节团块和淋巴结外位点，其为难以定量进行测量的疑似疾病，包含胸腔积液、腹水、骨病变、柔脑膜病、腹部巨大肿块和不可通过成像确认和进行的其它病变的任何位点。在瓦耳代尔氏(Waldeyer’s)环或淋巴结外位点(例如，GI道、肝、骨髓)中，FDG吸收可较于纵膈膜中更大，具有完全代谢反应，但是不应高于周围正常生理吸收(例如，作为化学疗法或骨髓生长因子的结果，具有骨髓活化)。

^b PET 5PS：1＝无背景以上的吸收；2＝吸收≤纵膈；3＝吸收>纵膈但是≤肝；4＝适度吸收>肝；5＝明显高于肝和/或新病变的吸收；X＝不可能与淋巴瘤相关的吸收的新区域。

实施例2：

他法西他单抗与来那度胺和利妥昔单抗组合在患有滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤的个体中的研究——inMIND

设计此3期双盲安慰剂对照的随机研究以在患有复发/难治滤泡性淋巴瘤1至3a级或复发/难治边缘区淋巴瘤的个体中评估他法西他单抗与来那度胺和利妥昔单抗组合。

如果下列标准的所有适用，则参与者包含于所述研究中：

1.年龄大于或等于18岁。

2.能理解且愿意签署所述研究的书面知情同意书。

3.组织学确认的1、2或3a级滤泡性淋巴瘤或组织学确认的结节边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤或粘膜相关淋巴组织的淋巴结外滤泡性淋巴瘤(通过流式细胞术或免疫组织化学的CD19+和CD20+)，如当地所评估。

4.愿意基于以下标准避免怀孕或生小孩。

a.具有生殖潜力的男性参与者必须同意从筛选到研究治疗的最后剂量之后180天(6个月)采取适宜预防措施以避免生小孩(具有至少99％确定性)，即使其已经历成功输精管切除术，且必须在此时间内避免捐精。

b.有生育潜力的女性参与者：

-在采用研究治疗之前至少4周开始，当采用研究治疗时，在中断(剂量中断)期间和在停止研究治疗后至少180天(6个月)必须承诺异性性交的连续禁欲或同意采取适宜预防措施以避免怀孕(通过使用2种不同生育控制方法，具有至少99％确定性)。

-在筛选时(在第一研究药物治疗的10至14天内)和在第1天的第一剂量之前(在开始利用来那度胺治疗的24小时内)必须具有阴性血清妊娠测试。

-同意在研究过程期间持续妊娠测试；在研究药物治疗的第一个月期间每周，此后针对具有规则月经周期的妇女每月或针对具有不规则月经周期的妇女中每2周(即使真正禁欲是生育控制的所选方法)直至并包含治疗访视结束。

-在研究过程期间和于研究治疗的最后剂量后持续180天(6个月)必须避免母乳喂养和捐赠卵细胞。

c.不认为有生育潜力的妇女有资格。

5.所有参与者必须：

a.了解来那度胺可具有潜在致畸风险。

b.当采用研究治疗时和在停药研究治疗后28天避免献血。

c.不与另一人共用研究药物。

d.同意咨询怀孕预防措施和胎儿暴露的风险。

e.据研究者的见解，能够且愿意接受血栓栓塞事件的适当强制性预防和/或治疗(例如，阿司匹林70至325mg每日或低分子量肝素)。

f.据研究者的见解，能理解且遵从所有研究相关程序、药物使用和评价。

g.据研究者的见解，不具有不遵从史或不认为潜在不可靠和/或不合作。

6.必须提供足够用于回顾中央病理学审查和相关研究的肿瘤组织以参与此研究。如果临床可行，则最好进行新鲜活检，但是如果不可行，则可接受存档标本。

7.必须先前经至少1种先前全身性抗CD20免疫疗法或化学免疫疗法治疗。者包含例如下列的治疗：利妥昔单抗单药疗法或化学疗法加上利用利妥昔单抗或奥滨妥珠单抗的免疫疗法，具有维持或不具有维持。在先前疗法中必须提供抗CD20免疫疗法的至少6个剂量。全身性疗法不包含(例如)有限阶段疾病的局部累及区域放射疗法、HBV/HCV疗法或幽门螺杆菌(H pylori)根除。

8.在利用系统疗法治疗后必须具有登记在案的复发性、难治性或进行性疾病。

a.复发性淋巴瘤：在对先前疗法完全反应的初始反应后复发。

b.难治性淋巴瘤：实现小于对最后治疗的部分反应或在淋巴瘤进展之前实现持续小于6个月的完全反应或部分反应。

c.进行性淋巴瘤：在对先前疗法的部分反应的初始反应或稳定疾病后的进行性疾病。

9.必须需要治疗复发性、难治性或进行性疾病，如由研究者所评估。

a.参与者必须具有至少1个可测量疾病部位。放射学可测量淋巴结病变被定义为至少1个结节病变的最长直径>1.5cm或至少1个淋巴结外病变的最长直径>1.0cm。病变最迟在随机分组时必须被确认为正电子发射断层扫描术(PET)-阳性。

10.美国东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态为0至2。

11.参与者在筛选时具有表9中定义的实验室值。

表9：包含性实验室值

如果下列标准中的任一者适用，则参与者从所述研究中排除：

1.怀孕或症正在母乳喂养妇女。

2.除了滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的任何组织学或通过研究者评估的转化淋巴瘤的临床证据。

3.针对其它疾病对≥25％的BM放射疗法的历史。

4.先前非血液恶性肿瘤的历史，除了下列：

a.利用治愈意图治疗的恶性肿瘤和在筛选之前没有活动性疾病持续超过2年的证据。

c.经适当治疗的原位癌而没有目前疾病证据。

5.充血性心脏衰竭(左心室射血分数<50％，通过2D-超声心动图或多门控撷取(MUGA)扫描评估)。

6.具有以下的参与者：

a.已知的HCV阳性测试结果(利用抗HCV血清学测试)和HCV RNA的阳性测试。具有阳性血清学的参与者必须进行HCV RNA测试且仅在阴性HCV RNA的情况下有资格。

b.针对慢性HBV感染的已知阳性测试结果(通过HBsAg阳性定义)。

c.对人类免疫缺陷病毒的已知血清反应阳性或经人类缺陷病毒的活性病毒感染的历史。

7.活性全身性感染(包含SARS-CoV-2-阳性测试)。

8.严重免疫功能不全状态的参与者。

9.已知CNS淋巴瘤累及。

10.未经控制的间发性疾病。

11.临床显著心血管、CNS和/或其它全身性疾病的历史或证据，据研究者的见解，所述其它全身性疾病将阻止参与研究或损害参与者提供知情同意的能力。

12.预期寿命<6个月。

13.半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的历史或证据。

14.在签署知情同意书之前的28天内大手术(排除淋巴结活检)，除非参与者在签署知情同意书时恢复。

15.在开始第1周期之前的28天内任何全身性抗癌和/或研究疗法。

16.在使用来那度胺与利妥昔单抗组合之前。

17.对与他法西他单抗相似生物或化学组成的化合物、免疫调节药物、利妥昔单抗、其它单克隆单抗和/或含于研究药物调配物中的赋形剂过敏的历史。

18.以研究者的判断，干扰完全参与研究的任何情况，包括施用研究治疗和参加所需研究访视；对参与者施加显著风险；或干扰研究数据的解释。

他法西他单抗方案：

针对所述研究之前3个周期，每个周期(第1至3周期)由在所述周期的第1天、第8天、第15天和第22天的他法西他单抗12mg/kg静脉内输注组成。此后，在每个重复28天周期的第1天和第15天利用12mg/kg静脉内输注每两周施用他法西他单抗。

利妥昔单抗方案：

所述研究的第一周期由在第1、8、15和22天的利妥昔单抗375mg/m²静脉内输注组成。此后，在第2至5周期的每个28天周期的第1天以375mg/m²静脉内输注施用利妥昔单抗。

来那度胺方案：

参与者在每个28天周期的第1天至第21天每日自我施用20mg口服来那度胺持续12个周期。

所述研究的主要终点为通过研究者评估滤泡性淋巴瘤群体中的无进展生存期。无进展生存期被定义为从随机分组到第一次登记在案的疾病进展或来自任何原因的死亡的时间，以先发生者为准。

所述研究的次要终点包含：

1.通过研究者评估总群体(滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤群体)中的无进展生存期。

2.在治疗结束时(在最后治疗4至8周后)通过研究者在滤泡性淋巴瘤群体中的正电子发射断层扫描术(PET)-完全反应率。

3.滤泡性淋巴瘤群体中的总生存期。

实施例3：

比较他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP相对于R-CHOP在患有新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的先前未治疗的中高风险和高风险患者中的功效和安全性的3期多中心随机双盲安慰剂对照的试验——前MIND研究

他法西他单抗与来那度胺和R-CHOP或他法西他单抗和R-CHOP的安全性和初步功效在正在进行的随机1b期第一MIND试验(NCT04134936)中在患有先前未治疗的DLBCL的患者中测试(参见实施例1)。患者(66)已被随机分组，包含用于安全性试筛阶段的24名患者。来自此安全性试筛阶段的数据和利用完成第1周期的至少40名患者的另外截止由独立数据安全性监测委员会(iDSMB)审查，建议在不修改下继续研究。安全性将通过赞助者和iDSMB继续监测和审查。

此3期多中心随机双盲安慰剂对照的试验被设计成比较他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP相对于R-CHOP在患有新诊断的DLBCL的先前未治疗的中高风险和高风险患者中的功效和安全性。

临床试验目标和终点

此双盲安慰剂对照的随机3期MOR208C310研究被设计成研究他法西他单抗加上来那度胺作为R-CHOP的附加疗法是否提供与R-CHOP相比于患有中高风险和高风险DLBCL的先前未治疗的患者中的改善的临床效益。

临床试验的主要、次要和探索性目标/终点呈现于下表10中。

表10：目标和终点

/>

缩写：BIRC＝盲法独立审查委员会；Cmax＝最大浓度；CNS＝中枢神经系统；COO＝起源细胞；CR＝完全反应；ctDNA＝循环肿瘤DNA；DLBCL＝弥漫性大B细胞淋巴瘤；EFS＝无事件生存期；EORTC＝欧洲癌症研究和治疗组织；EOT＝治疗结束；FACT-Lym＝患有淋巴瘤的患者的癌症疗法的功能评估；GEP＝基因表达谱；HGBL＝双重命中或三重命中淋巴瘤；HRQoL＝健康相关的生活质量；MRD＝最小残留疾病；NKCC＝自然杀手细胞计数；NOS＝未另有指定；ORR＝总体反应率；OS＝总生存期；PET＝正电子发射断层扫描术；PFS＝无进展生存期；PK＝药物动力学；PRO＝患者报告的结果；R-CHOP＝利妥昔单抗-环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松；TEAE＝治疗紧急不良事件。

临床研究设计

研究的总体描述和研究计划

这是平行组双盲安慰剂对照的多中心随机3期研究以研究他法西他单抗加上来那度胺作为R-CHOP的附加疗法(实验组)与R-CHOP(对照组)相比于患有新诊断的先前未治疗的DLBCL的成年患者(包含中高风险和高风险患者(被定义为针对>60岁患者IPI3-5和针对≤60岁患者aaIPI2-3))中的功效和安全性。来自约350个研究中心的约880名患者(每组440名)将在此研究中随机分组。

仅针对美国：赞助者将努力在此研究中达到约130名患者的目标，每族裔或种族亚组具有下列近似分布百分比：白人(非西班牙裔)：65％；西班牙裔或拉丁裔：20％；黑色人种或非洲裔美国人：10％；亚洲/太平洋岛民：5％。

在实验组中，患者将接受他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP持续六个21天周期，且在对照组中，患者将接受他法西他单抗安慰剂、来那度胺安慰剂和R-CHOP持续六个21天周期(图4)。

患者将以1:1的比率随机分组至实验组或对照组。将使用IPI 3(>60岁)/aaIPI 2(≤60岁)相对于IPI 4-5(>60岁)/aaIPI 3(≤60岁)和地理区域(西欧、美国、加拿大和澳大利亚相对于亚洲相对于世界其它地方[3组])作为分层因素采用置换块。不允许对实验组的交越。

疾病反应评估将基于PET-CT或PET-MRI根据恶性淋巴瘤的卢加诺反应标准(Cheson等人，2014)进行并将基于研究者评估。如果禁忌使用对比剂的计算机断层扫描术(CT)扫描，则可进行磁共振成像(MRI)扫描。所述扫描将包含颈部(如果累及，作为基线)、胸部、腹部和骨盆。如果怀疑其它区域的疾病，则应将另外区域在所有随后成像评估和/或活检(例如，腰椎穿刺)时成像。

安全性试筛将在募集已完成至少一个治疗周期(21天)或过早停药研究治疗的40名随机患者后利用独立数据监测委员会(IDMC)审查进行。将建立IDMC以监测数据，以确保此研究中招募的患者的安全性和评价治疗功效。IDMC将由不参与试验管理的临床专家的独立组组成。IDMC还将在中期分析时审查数据。

安全性将在知情同意书(ICF)签署之日开始通过监测所有AE、严重不良事件(SAE)和通过身体检查、生命体征和实验室评估识别的异常来评价。这些事件将使用NCI-CTCAE，版本5.0或更高分级。实验室安全性评估将包含血液学和血液化学的常规监测，和免疫学参数的测试。

在EOT后，患者将进入基于访视的至多60个月治疗随访和之后每6个月基于电话联系的延长的随访直至研究结束。

计划的研究分析和研究结束

预先计划下列分析：

安全性试筛分析：在募集已完成至少一个治疗周期的每组约20名患者后计划安全性分析。此分析将由IDMC审查以检测总体安全性。

中期分析：于FAS中观察到按照研究者的约100个PFS事件后计划中期分析。此分析将由IDMC审查以评估无用停止。

主要分析：如果针对无用不停止研究，则在观察到按照研究者的约274个PFS事件后计划主要分析。

最终分析：最终分析将在研究结束(以下定义)时进行。

研究结束：

期望研究结束于招募第一名患者约5年后发生，以允许所有患者具有最少3年的治疗后随访。

赞助者具有在任何时间终止研究的权利。

安全性计划

所述研究将采用安全性监测活动，所述活动将包含AE/SAE/特别关注的不良事件(AESI)报告(性质、严重度、频率和原因)、性能状态、身体检查、ECG和在持续变化基础上通过赞助者的负责安全医生和/或其它被指定者评估的实验室数据的标准评价以提供对安全性数据的审查的支援。这些事件将使用NCI-CTCAE，版本5.0或更高分级。实验室安全性评估将包含血液学和血液化学的常规监测和免疫学参数的测试。

在整个本研究中，研究者必须记录从获得知情同意的时间直至在AE CRF的最后研究治疗周期的第21天后30天患者中发生的所有AE，不管严重度或与研究药物的关系。研究者应适宜治疗具有AE的患者和以适宜间隔观察所述患者直至事件稳定或解决。

如果AE在研究药物的第一剂量时或之后，以及在最后研究治疗周期的第21天后的第30天之前开始或恶化，则将其视为TEAE。

临床试验持续时间

估计研究持续时间为约5年，包含21个月募集，18周治疗和对最后随机分组患者的至少3年随访。

针对研究中的每个患者定义三个时期。

筛选期

最大21天和最小1天的筛选期是在签署ICF的日期与C1D1之间的间隔。ICF必须在开始任何研究相关的评估之前签署。应注意，在签署ICF之前的21天内可使用具适宜质量的PET-CT、回声或多门控撷取(MUGA)扫描、ECG或作为护理标准进行的病毒血清学。

在筛选期间，签署ICF的每个患者将被分配独特研究识别号。

不满足参与研究标准的个体可再筛选一次。期望筛选失败率为约20％。

患者的资格必须在筛选期期间由研究者或被指定者确认。在检查和确认资格后，可通过使用IRT系统将患者随机分组至治疗组之一。

针对筛选失败患者必须完成下列电子病例报告表(eCRF)：

1.知情同意

2.纳入/排除标准

3.人口统计学

4.AE(仅如果患者在签署ICF后在筛选期期间经历SAE)

5.撤回知情同意(如果适用)

6.死亡(如果适用)

如果筛选失败患者经历不满足SAE标准的AE，则关于AE的细节将仅记录于研究者的源文件中。在SAE的情况下，必须以AE和SAE形式两者记录数据。没有其它数据将进入筛选失败患者的临床数据库。如果患者按照IRT随机分组，但是未能开始研究治疗，则这必须使用IRT通知。

注释：需要注意的是，从初始病理学诊断(如由根据当地病理学报告含有淋巴瘤的第一个活检样本的日期所定义)到C1D1的时间必须≤28天。

研究治疗期

治疗期以第一次施用研究药物(C1D1)开始并由6个周期，各21天组成(图5)。EOT访视或提前治疗停药(ETD)访视将在EOT后6±2周进行，所述EOT被定义为患者开始的最后治疗周期的第21天。提前停药(例如，因为进展、AE等)的患者将具有ETD访视。在任一情况下，强制在EOT或提前研究治疗停药时的PET-扫描(PET-CT或PET-MRI)。

所有评估应在每个周期的第1天、第8天和第15天在可接受访视窗口(±2天)内进行(注释：C1D1访视窗口：+1天)。

患者的选择和退出

研究者或被指定者必须确保于所述研究中仅招募满足下列纳入标准和无排除标准的患者。不允许患者参与另外平行研究药物或装置研究。赞助者不提供对临床试验方案的弃权，因为偏差可能对患者安全性或科学完整性和临床试验的监管可接受性具有负面影响。

纳入标准：

考虑参与临床试验的患者必须满足所有下列标准：

1.书面知情同意。

2.在签署ICF时年龄18至80岁。

3.患有当地活检证明的CD20-阳性DLBCL(包含通过2016WHO淋巴瘤赘生物分类的下列诊断之一)的先前未治疗的患者有资格(Swerdlow等人，2016)：

b.T-细胞丰富大BCL

c.艾巴氏病毒阳性DLBCL，NOS

d.间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性大BCL

e.人类疱疹病毒-8(HHV8)-阳性DLBCL，NOS

f.具有MYC和B细胞淋巴瘤2(BCL2)和/或B细胞淋巴瘤6(BCL6)重排的高恶性度BCL(双重命中或三重命中淋巴瘤)。请注意：患者必须是R-CHOP的适宜候选。如果研究者认为患有已知双重或三重命中淋巴瘤(HGBL)的患者应经更激进治疗(例如，剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗[DA-EPOCH-R]或环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松(CVAD)，接着甲氨蝶呤和阿糖胞苷[Hyper CVAD])，则不认为此患者有资格参与此研究

h.FL 3b级

4.送去回顾中央病理学审查的文件或新鲜收集的肿瘤组织的可得性。请注意：在研究招募之前不需要收到肿瘤样品或对诊断进行中央审查。

5.可以两个直径测量的最大标靶结节、结节团块或其它淋巴瘤病变中的至多六者应通过当地评估自代表患者的总体疾病负荷的不同身体区域识别和如果累及，则包含纵膈和腹膜后疾病。在基线时，可测量结节的最长直径(LDi)必须大于15mm。可测量淋巴结外疾病可包含于六个代表性测量病变中。在基线时，可测量淋巴结外病变应大于10mm LDi。所有其它病变(包括结节、淋巴结外和可评估疾病)应遵循未测量疾病作为非标靶病变(例如，皮肤、GI、脾、肝、肾、胸膜或心包积液、腹水、骨、骨髓)。至少一个可测量病变必须在随机分组时通过当地评估确认是PET阳性(多维尔评分为4或5)。

6.ECOG性能状态为0、1或2。

8.被定义为在DLBCL诊断的日期(根据当地病理学报告含有淋巴瘤的第一个活检标本的日期)与开始治疗(C1D1)之间的时间≤28天的诊断至治疗间隔。

10.患者在筛选时必须具有下列当地实验室标准：

b.血小板计数≥75×10⁹/L(除非继发于通过DLBCL的骨髓累及)

11.据研究者的见解，患者必须：

d.能理解遵从怀孕预防风险管理计划的特定条件的原因和坚持此计划的书面承认

12.由于来那度胺的致畸潜力，有生育潜力的女性(FCBP)必须：

适用于除了美国的所有国家：

i.未怀孕，如由在筛选时的阴性血清妊娠测试和在开始研究疗法之前的医学监督的尿液妊娠测试所确认

j.在研究过程期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，避免母乳喂养和捐赠卵细胞

k.同意在研究过程期间和在研究疗法结束后持续妊娠测试。即使患者应用完全性禁欲，这也适用

l.如果这符合其生活方式(必须每月审查)，则承诺异性性交的持续禁欲或同意使用且能遵从使用高度有效避孕而在开始研究药物之前至少4周，在研究治疗期间和在研究药物的最后剂量后3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，不中断。

适用于美国：

m.未怀孕，如由在治疗开始之前，在开始治疗的10至14天内和再次在开始治疗的24小时内进行的妊娠测试所确认(即使真正禁欲是生育控制的所选方法)

n.在研究过程期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据美国指导方针，以较长者为准，避免母乳喂养和捐赠卵细胞

o.同意在研究过程期间(在具有规则月经周期的妇女中为每3周且在具有不规则月经周期的妇女中为每2周)，和在研究疗法结束后(即使真正禁欲是生育控制的所选方法)持续妊娠测试

p.当服用研究药物时和在研究药物的最后剂量后至少3个月通过在服用研究药物之前至少4周开始，每当与男性进行性活动时同时使用2种有效避孕方法，当服用研究药物时，在中断(剂量中断)期间和在停止研究药物后至少3个月，或针对R-CHOP，根据美国指导方针，以较长者为准，不怀孕。异性性交的真正禁欲也是可接受避孕方法。也允许使用紧急避孕

13.男性参与者必须：

适用于除了美国的所有国家：

a.如果患者与FCBP性活跃，则使用有效避孕方法而不中断。男性参与者应在研究参与期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据当地指导方针，以较长者为准，避免捐精

适用于美国：

b.每当其与FCBP性交时，使用乳胶或合成避孕套。异性性交的真正禁欲也是可接受避孕方法。也允许使用紧急避孕。男性参与者应在研究参与期间和在研究药物的最后剂量后持续3个月，或针对R-CHOP，根据美国指导方针，以较长者为准，避免捐精

排除标准

如果患者满足下列标准中的任一者，则其必须自参与此临床试验排除：

2.针对其它疾病对骨髓的≥25％放射疗法的历史。

3.先前非血液恶性肿瘤的历史，除了下列：

c.经适当治疗的原位癌而无目前疾病证据

4.具有以下的患者：

a.在筛选期间针对丙型肝炎的阳性当地测试结果(丙型肝炎病毒[HCV]抗体血清学测试)和针对HCV RNA的阳性测试。具有阳性血清学的患者必须在当地进行HCV RNA测试和于阴性HCV RNA测试结果的情况下有资格

f.已知CNS淋巴瘤累及

i.在研究随机分组之前的21天内利用活疫苗接种疫苗

m.怀孕或泌乳

患者的治疗

每名研究者负责确保研究药物产品(IMP)和来自赞助者的其它临床试验材料的递送根据所有适用监管指导方针完全且正确接收、记录、处理和安全且适当储存，并根据此临床试验方案和相关计划使用。

前期治疗

针对在开始C1D1的研究治疗之前迫切需要前期治疗的患者，在进行用于筛选的肿瘤研究(将血液样品成像)后允许使用类固醇(例如，口服泼尼松25至100mg/d或等效物)持续最多7天，利用或不利用利妥昔单抗(375mg/m²)或长春新碱(例如，1mg)。

在施用皮质类固醇、利妥昔单抗或长春新碱之前必须进行基线PET/CT或PET/MRI评估。仅在例外情况下，并在研究者的裁量下，可在基线PET/CT或PET/MRI评估之前开始前期皮质类固醇治疗。

任何前期治疗必须于患者的源数据和eCRF中适当登记在案和证明合理。注释：如果利妥昔单抗或长春新碱作为前期治疗的部分施用，则其必须在C1D1时省略。

研究治疗期

完整治疗周期被定义为21个日历日，在此期间将根据下列计划施用他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP(实验组)或他法西他单抗安慰剂(0.9％盐水溶液)、来那度胺安慰剂和R-CHOP(对照组)。

针对他法西他单抗/安慰剂输注的术前用药-IRR预防

他法西他单抗/安慰剂输注应在开始第1周期之前的30至60分钟利用口服醋氨酚(例如，650至1000mg)、抗组胺剂(例如盐酸苯海拉明(50至100mg)和糖皮质激素(例如，100mg IV泼尼松或泼尼松龙或等效物)的术前用药后向充分水合患者施用。注释：为CHOP的部分的第1天类固醇剂量(100mg泼尼松或泼尼松龙或等效物，IV或PO)可用作在他法西他单抗/安慰剂输注之前的术前用药的组分。

针对第一个周期(第1天、第8天、第15天)的术前用药是强制的。针对在第一个周期期间不经历对他法西他单抗/安慰剂的≥2级IRR/≥1级细胞激素释放综合征(CRS)的患者，术前用药将在研究者的裁量下针对随后抗体/安慰剂输注将是任选的。否则，针对随后施用应继续术前用药。

在过敏反应或2级过敏发生后针对他法西他单抗/安慰剂和利妥昔单抗输注的术前用药

针对后续周期，针对他法西他单抗/安慰剂和利妥昔单抗的术前用药应包含在输注之前30至60分钟口服醋氨酚(例如，650至1000mg)、抗组胺剂(例如盐酸苯海拉明(50至100mg)和糖皮质激素(例如，100mg IV泼尼松或泼尼松龙或等效物)。

实验组：他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP

由他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP组成的研究治疗将在六个21天周期中(参见表11)。

表11：利用他法西他单抗加上来那度胺和R-CHOP治疗

缩写：IV＝静脉内；PO＝经口。*来那度胺：患者将在每个21天周期的第1至10天每天自施用25mg口服来那度胺的起始剂量。在每个周期中允许以5mg阶跃的由于毒性的剂量修改。来那度胺的最小剂量为10mg。

**如果可能，则在整个研究中针对一名患者应使用仅一种利妥昔单抗IV产品。

对照组：他法西他单抗安慰剂和来那度胺安慰剂和R-CHOP

由他法西他单抗安慰剂和来那度胺安慰剂和R-CHOP组成的研究治疗将在六个21天周期中(参见下表12)。

表12：利用他法西他单抗安慰剂和来那度胺安慰剂和R-CHOP治疗

缩写：IV＝静脉内，PO＝经口。

*如果可能，则在整个研究中针对一名患者应使用仅一种利妥昔单抗IV产品。

注释：研究治疗的所有组分应在同一天开始但是可历时最大2天施用(例如，在第1天输注他法西法单抗/安慰剂并在第2天开始R-CHOP)。第1天被定义为任何研究治疗组分的开始。在周期内，可偏移他法西他单抗/安慰剂的施用持续最大±2天。只要可能，应遵循R-CHOP施用之间的21天的给药间隔以维持R-CHOP剂量强度。每个剂量延迟和任何研究药物组分的剂量修改需要登记于eCRF中。

功效分析

将进行所有功效分析以在FAS中比较实验组(他法西他单抗+来那度胺和R-CHOP)相对于对照组(他法西他单抗安慰剂+来那度胺安慰剂和R-CHOP)。

针对所有分层的分析，层信息将基于从用于随机分组的IRT获得的数据。

主要终点和关键次要终点的测试策略

此研究的主要终点为按照研究者的PFS。

关键次要终点为：

1.如由研究者所评估的EFS

2.OS

如果针对主要终点满足统计显著，则将在FAS中以上文提及的顺序分层次地测试关键次要终点。

在主要分析的时间期间，当观察到按照研究者的274个PFS事件时，期望观察到311个EFS事件和245个OS事件。

中期OS分析将在当已观察到按照研究者的274个PFS事件时的主要分析时进行和最终OS分析将在研究结束时进行。

仅如果主要终点和其它关键次要终点通过2侧5％显著性水平，则将进行中期和最终OS分析。使用α消耗函数与O’Brien-Fleming边界的组序列法将用于控制I类误差在0.05水平。以下讨论主要终点和关键次要终点的统计测试的细节。

主要终点

如上所指定，主要功效终点为如由研究者所测定的PFS，其被定义为自随机分组的日期直至如由研究者使用针对恶性淋巴瘤的2014卢加诺分类标准(Cheson等人，2014)评估的疾病进展或复发的第一次出现或来自任何原因的死亡的时间，以较早发生者为准。

针对截止分析的临床截止日期尚未进展、复发或死亡的患者，将在当已知患者无进展的最后疾病评估的日期审查PFS。如果在基线访视后不进行肿瘤评估或所有基线后肿瘤评估结果具有“不可评价”的总体反应，则将在随机分组的日期审查PFS。如果患者开始新的抗淋巴瘤治疗(药物、放射疗法或手术)，则审查日期为在开始新的抗淋巴瘤治疗之前或在截止日期之前的最后适当肿瘤评估的日期，以先发生者为准。

最后适当肿瘤评估的日期为具有CR、PR、SD的总体反应的最后肿瘤评估之日。在此情况下，使用在所述评估时的最后肿瘤评价日期。

如果疾病进展于两个或更多个缺失或不适当肿瘤评估后登记在案，则将在具有CR、PR或SD的总体反应的最后肿瘤评估的日审查PFS的日期。

所述研究的主要分析将测试治疗组相对于对照组中的PFS分布的平等性：

H₀：PFS_实验组＝PFS_对照组相对于H_A：PFS_实验组≠PFS_对照组。

次要终点

表13：关键次要终点

/>

缩写：DLBCL＝弥漫性大B细胞淋巴瘤；EFS＝无事件生存期；INV＝研究者；OS＝总体生存期。

表14：其它次要终点

/>

缩写：BIRC＝盲法独立审查委员会；BOR＝最佳总体反应；CNS＝中枢神经系统；CR＝完全反应；CT＝计算机断层扫描术；EOT＝治疗结束；ctDNA＝循环肿瘤DNA；DFS＝无疾病生存期；DLBCL＝弥漫性大B细胞淋巴瘤；DoCR＝完全反应的持续时间；EFS＝无事件生存期；EORTC＝欧洲癌症的研究和治疗的组织；EOT＝治疗结束；FACT-Lym＝针对患有淋巴瘤的患者的癌症疗法的功能评估；LymS＝淋巴瘤分量表。INV＝研究者；IRC＝独立审查委员会；KM＝卡普兰-梅尔；MRD＝最小残留疾病；ORR＝总体反应率；OS＝总体生存期；PET＝正电子发射断层扫描术；PFS＝无进展生存期；TTNT＝到下个抗淋巴瘤治疗的时间。

探索性终点

表15：探索性终点的概述

缩写：ctDNA＝循环肿瘤DNA；DLBCL＝弥漫性大B细胞淋巴瘤；MRD＝最小残留疾病；NKCC＝自然杀手细胞计数。

功效终点的亚组分析

将针对下列亚组针对下列终点进行亚组分析(表16)：

表16：功效终点的亚组分析的概述

缩写：aaIPI＝年龄调整的国际预后指数；COO＝起源细胞；DLBCL＝弥漫性大B细胞淋巴瘤；EFS＝无事件生存期；GCB＝生发中心B细胞类型；HGBL＝双重或三重命中淋巴瘤；IHC＝免疫组织化学；INV＝研究者；IPI＝国际预后指数；NOS＝未另有指定；OS＝总体生存期；PFS＝无进展生存期。

针对亚组分析，将在亚组内重复终点分析，接着还包含按亚组治疗相互作用的模型。

序列表

<110> 莫弗西斯生物公司(MORPHOSYS AG)

因赛特公司(INCYTE CORPORATION)

<120> 抗CD19组合疗法

<130> MS325/PCT

<140>

<141>

<160> 13

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 1

Ser Tyr Val Met His

1 5

<210> 2

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 2

Asn Pro Tyr Asn Asp Gly

1 5

<210> 3

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 3

Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 4

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 5

Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 6

Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr

1 5

<210> 7

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 8

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 8

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His

85 90 95

Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 9

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 9

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 10

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 10

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 11

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 11

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 12

<211> 219

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 12

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His

85 90 95

Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 13

<211> 556

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 13

Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met

1 5 10 15

Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp

20 25 30

Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln

35 40 45

Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu

50 55 60

Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile

65 70 75 80

Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu

85 90 95

Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr

100 105 110

Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp

115 120 125

Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro

130 135 140

Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala

145 150 155 160

Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro

165 170 175

Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro

180 185 190

Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser

195 200 205

Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser

210 215 220

Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp

225 230 235 240

Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala

245 250 255

Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu

260 265 270

Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly

275 280 285

Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu

290 295 300

Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg

305 310 315 320

Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val

325 330 335

Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu

340 345 350

Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala

355 360 365

Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp

370 375 380

Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly

385 390 395 400

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu

405 410 415

Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu

420 425 430

Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly

435 440 445

Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu

450 455 460

Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser

465 470 475 480

Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Gly

485 490 495

Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro Gln

500 505 510

Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp Ala

515 520 525

Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala Trp

530 535 540

Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg

545 550 555

Claims

1.一种包含抗CD19抗体和R-CHOP的药物组合，所述药物组合用于治疗患有DLBCL的患者。

2.根据权利要求1所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，包括向所述患者施用治疗量的以下各者：

抗CD19抗体；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；和

泼尼松或泼尼松龙。

3.根据权利要求2所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，包括以至少一个21天周期向所述患者施用以下各者的组合：

在所述21天周期的第1天、第8天和第15天的抗CD19抗体；

在所述21天周期的第1天的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天的多柔比星；

在所述21天周期的第1天的长春新碱；和

在所述21天周期的第1天至第5天每天的泼尼松或泼尼松龙。

4.根据权利要求3所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，包括向所述患者施用至少三个21天周期的所述组合。

5.根据权利要求3所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，包括向所述患者施用至少六个21天周期的所述组合。

6.根据权利要求2所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，包括向所述患者施用以下各者的组合：

抗CD19抗体；

375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

750mg/m²剂量的环磷酰胺；

50mg/m²剂量的多柔比星；

1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

100mg剂量的泼尼松或泼尼松龙。

7.根据权利要求5所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，包括以至少一个21天周期向所述患者施用以下各者的组合：

在所述21天周期的第1天、第8天和第15天的抗CD19抗体；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；和

8.根据权利要求7所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，包括向所述患者施用至少三个21天周期的所述组合。

9.根据权利要求7所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，包括向所述患者施用至少六个21天周期的所述组合。

10.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中所述抗CD19抗体以8mg/kg至40mg/kg的体重剂量施用。

11.根据权利要求9所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中所述抗CD19抗体以12mg/kg的体重剂量施用。

12.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中所述药物组合还包含来那度胺。

13.根据权利要求12所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中来那度胺以25mg剂量施用。

14.根据权利要求12所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中来那度胺以至少一个21天周期，在所述21天周期的第1天至第10天每天以25mg剂量向所述患者施用。

15.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，还包括施用粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

16.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中所述组合的施用导致所述患者的完全反应(CR)。

17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合，其中所述抗体含有包含VH互补决定区(CDR)1、VH CDR2和VH CDR3的可变重链(VH)域，其中：

所述VH CDR1包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:1)；

所述VH CDR2包含氨基酸序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)；且

所述VH CDR3包含氨基酸序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)；且

所述VL CDR1包含氨基酸序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)；

所述VL CDR2包含氨基酸序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)；且

所述VL CDR3包含氨基酸序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)。

18.根据权利要求17所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中所述VH域包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVKPGGSLK LSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNE KFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVF DYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)且所述VL域包含氨基酸序列DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPG QSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYC MQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO:8)。

19.根据权利要求18所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中所述抗CD19抗体包含EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSC AASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:11)的重链区和DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:12)的轻链区。

20.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中所述患者为患有先前未治疗的DLBCL的患者。

21.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中在开始所述施用之前，所述患者具有2-5、3-5、4-5、3-4、3、4或5的国际预后指数(IPI)状态。

22.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中在开始所述施用之前，所述患者患有III期或IV期DLBCL。

23.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的药物组合，其中所述抗CD19抗体为他法西他单抗。

24.一种治疗患有DLBCL的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用根据前述权利要求中任一项所述的药物组合。

25.一种治疗有需要的人类个体的非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴母细胞性白血病的方法，所述方法包括向所述人类个体施用治疗有效量的结合至人类CD19的抗体、来那度胺和利妥昔单抗。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述抗体含有包含VH互补决定区(CDR)1、VH CDR2和VH CDR3的可变重链(VH)域，其中：

所述VH CDR1包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:1)；

所述VH CDR2包含氨基酸序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)；且

所述VH CDR3包含氨基酸序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)；且

所述VL CDR1包含氨基酸序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)；

所述VL CDR2包含氨基酸序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)；且

所述VL CDR3包含氨基酸序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)。

27.如权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述VH域包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)且所述VL域包含氨基酸序列DIVMTQSPATLSLSPG ERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNS GVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTK LEIK(SEQ ID NO:8)。

28.如权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述抗体包含EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:11)的重链区和DIVMTQSPATLSLSPGERATLSC RSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:12)的轻链区。

29.如权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述人类个体患有非霍奇金氏淋巴瘤。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述滤泡性淋巴瘤为复发/难治滤泡性淋巴瘤。

32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述滤泡性淋巴瘤为组织学确认的1、2或3a级滤泡性淋巴瘤。

33.如权利要求29所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为边缘区淋巴瘤。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述边缘区淋巴瘤为复发/难治边缘区淋巴瘤。

35.如权利要求33或34所述的方法，其中所述边缘区淋巴瘤为组织学确认的结节边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、或粘膜相关淋巴组织的淋巴结外边缘区淋巴瘤。

36.如权利要求29所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤为复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤。

38.如权利要求29所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为小淋巴细胞性淋巴瘤。

39.如权利要求29所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。

40.如权利要求29所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为伯基特氏淋巴瘤。

41.如权利要求29所述的方法，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为套细胞淋巴瘤。

42.如权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述人类个体患有慢性淋巴细胞性白血病。

43.如权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述人类个体患有急性淋巴母细胞性白血病。

44.如权利要求25至43中任一项所述的方法，其中所述抗体经静脉内施用。

45.如权利要求25至43中任一项所述的方法，其中所述抗体以12mg/kg的剂量经静脉内施用。

46.如权利要求25至43中任一项所述的方法，其中所述抗体以12mg/kg的剂量每两周至少一次经静脉内施用。

47.如权利要求25至43中任一项所述的方法，其中所述抗体以12mg/kg的剂量根据下列时间表经静脉内施用：

在第一个28天周期的第1、8、15和22天；

在第二个28天周期的第1、8、15和22天；

在第三个28天周期的第1、8、15和22天；以及

在第四个28周期的第1天和第15天和在此后另外28天周期的第1天和第15天。

48.如权利要求25至47中任一项所述的方法，其中利妥昔单抗经静脉内施用。

49.如权利要求25至47中任一项所述的方法，其中利妥昔单抗以375mg/m²的剂量经静脉内施用。

50.如权利要求25至47中任一项所述的方法，其中利妥昔单抗以375mg/m²的剂量根据下列时间表经静脉内施用：

在第一个28天周期的第1、8、15和22天；以及

在第二个28天周期的第1天和在此后另外28天周期的第1天。

51.如权利要求25至50中任一项所述的方法，其中来那度胺经口施用。

52.如权利要求25至50中任一项所述的方法，其中来那度胺以20mg的剂量经口施用。

53.如权利要求25至50中任一项所述的方法，其中来那度胺在重复28天周期的第1至21天以20mg的剂量经口施用。

54.一种用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述治疗还包含R-CHOP。

55.根据权利要求54所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中向所述患者施用治疗量的以下各者：

抗CD19抗体；

利妥昔单抗；

环磷酰胺；

多柔比星；

长春新碱；以及

泼尼松或泼尼松龙。

56.根据权利要求55所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中以至少一个21天周期向所述患者施用以下各者的组合：

在所述21天周期的第1天、第8天和第15天的所述抗CD19抗体；

在所述21天周期的第1天的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天的多柔比星；

在所述21天周期的第1天的长春新碱；以及

在所述21天周期的第1天至第5天每天的泼尼松或泼尼松龙。

57.根据权利要求56所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中向所述患者施用至少三个21天周期的所述组合。

58.根据权利要求56所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中向所述患者施用至少六个21天周期的所述组合。

59.根据权利要求55所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中向所述患者施用以下各者的组合：

所述抗CD19抗体；

375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

750mg/m²剂量的环磷酰胺；

50mg/m²剂量的多柔比星；

1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；以及

100mg剂量的泼尼松或泼尼松龙。

60.根据权利要求58所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中以至少一个21天周期向所述患者施用以下各者的组合：

在所述21天周期的第1天、第8天和第15天的所述抗CD19抗体；

在所述21天周期的第1天375mg/m²剂量的利妥昔单抗；

在所述21天周期的第1天750mg/m²剂量的环磷酰胺；

在所述21天周期的第1天50mg/m²剂量的多柔比星；

在所述21天周期的第1天1.4至2.0mg/m²剂量的长春新碱；以及

61.根据权利要求60所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中向所述患者施用至少三个21天周期的所述组合。

62.根据权利要求60所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中向所述患者施用至少六个21天周期的所述组合。

63.根据权利要求54至62中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述抗CD19抗体以8mg/kg至40mg/kg的体重剂量施用。

64.根据权利要求62所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述抗CD19抗体以12mg/kg的体重剂量施用。

65.根据权利要求54至64中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述治疗还包含来那度胺。

66.根据权利要求65所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中来那度胺以25mg剂量施用。

67.根据权利要求65所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中来那度胺以至少一个21天周期，分别在所述21天周期的第1天至第10天每天以25mg剂量向所述患者施用。

68.根据权利要求54至67中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述治疗进一步包含粒细胞群落刺激因子(G-CSF)或聚乙二醇化G-CSF。

69.根据权利要求54至68中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述组合的施用导致所述患者的完全反应(CR)。

70.根据权利要求54至69中任一项所述使用的抗CD19抗体，其中所述抗体含有包含VH互补决定区(CDR)1、VH CDR2和VH CDR3的可变重链(VH)域，其中：

所述VH CDR1包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:1)；

所述VH CDR2包含氨基酸序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)；且

所述VH CDR3包含氨基酸序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)；且

所述VL CDR1包含氨基酸序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)；

所述VL CDR2包含氨基酸序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)；且

所述VL CDR3包含氨基酸序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)。

71.根据权利要求70所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述VH域包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVKPGG SLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKY NEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTR VFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)且所述VL域包含氨基酸序列DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQK PGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVY YCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO:8)。

72.根据权利要求71所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述抗CD19抗体包含EVQLVESGGGLVKPGGSLK LSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:11)的重链区和DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:12)的轻链区。

73.根据权利要求54至72中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述患者为患有先前未治疗的DLBCL的患者。

74.根据权利要求54至73中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中在开始所述施用之前，所述患者具有2-5、3-5、4-5、3-4、3、4或5的国际预后指数(IPI)状态。

75.根据权利要求54至74中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中在开始所述施用之前，所述患者患有III期或IV期DLBCL。

76.根据权利要求54至75中任一项所述的用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体，其中所述抗CD19抗体为他法西他单抗。

77.一种用于治疗患有DLBCL的患者的抗CD19抗体。

78.一种结合至人类CD19的抗体，所述抗体用于治疗有需要的人类个体的非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴母细胞性白血病，其中向所述人类个体施用治疗有效量的结合至人类CD19的所述抗体、来那度胺和利妥昔单抗。

79.根据权利要求78所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述抗体含有包含VH互补决定区(CDR)1、VH CDR2和VH CDR3的可变重链(VH)域，其中：

所述VH CDR1包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:1)；

所述VH CDR2包含氨基酸序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)；且

所述VH CDR3包含氨基酸序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)；且

所述VL CDR1包含氨基酸序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)；

所述VL CDR2包含氨基酸序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)；且

所述VL CDR3包含氨基酸序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)。

80.根据权利要求78或权利要求79所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述VH域包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVKPGG SLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTR VFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)且所述VL域包含氨基酸序列DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQK PGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVY YCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO:8)。

81.根据权利要求78至80中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述抗体包含EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAAS GYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:11)的重链区和DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:12)的轻链区。

82.根据权利要求78至81中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述人类个体患有非霍奇金氏淋巴瘤。

83.根据权利要求82所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤。

84.根据权利要求83所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述滤泡性淋巴瘤为复发/难治滤泡性淋巴瘤。

85.根据权利要求83或84所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述滤泡性淋巴瘤为组织学确认的1、2或3a级滤泡性淋巴瘤。

86.根据权利要求82所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为边缘区淋巴瘤。

87.根据权利要求86所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述边缘区淋巴瘤为复发/难治边缘区淋巴瘤。

88.根据权利要求86或87所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述边缘区淋巴瘤为组织学确认的结节边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、或粘膜相关淋巴组织的淋巴结外边缘区淋巴瘤。

89.根据权利要求82所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤。

90.根据权利要求89所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤为复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤。

91.根据权利要求82所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为小淋巴细胞性淋巴瘤。

92.根据权利要求82所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。

93.根据权利要求82所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为伯基特氏淋巴瘤。

94.根据权利要求29所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述非霍奇金氏淋巴瘤为套细胞淋巴瘤。

95.根据权利要求25至28中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述人类个体患有慢性淋巴细胞性白血病。

96.根据权利要求78至81中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述人类个体患有急性淋巴母细胞性白血病。

97.根据权利要求78至96中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述抗体经静脉内施用。

98.根据权利要求78至96中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述抗体以12mg/kg的剂量经静脉内施用。

99.根据权利要求78至96中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述抗体以12mg/kg的剂量每两周至少一次经静脉内施用。

100.根据权利要求78至96中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中所述抗体以12mg/kg的剂量根据下列时间表经静脉内施用：

在第一个28天周期的第1、8、15和22天；

在第二个28天周期的第1、8、15和22天；

在第三个28天周期的第1、8、15和22天；以及

101.根据权利要求78至100中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中利妥昔单抗经静脉内施用。

102.根据权利要求78至100中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中利妥昔单抗以375mg/m²的剂量经静脉内施用。

103.根据权利要求78至100中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中利妥昔单抗以375mg/m²的剂量根据下列时间表经静脉内施用：

在第一个28天周期的第1、8、15和22天；以及

在第二个28天周期的第1天和在此后另外28天周期的第1天。

104.根据权利要求78至103中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中来那度胺经口施用。

105.根据权利要求78至103中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中来那度胺以20mg的剂量经口施用。

106.根据权利要求78至103中任一项所述使用的结合至人类CD19的抗体，其中来那度胺在重复28天周期的第1至21天以20mg的剂量经口施用。