TW202334231A - 抗cd19抗體療法的治療範例 - Google Patents
抗cd19抗體療法的治療範例 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202334231A TW202334231A TW111149579A TW111149579A TW202334231A TW 202334231 A TW202334231 A TW 202334231A TW 111149579 A TW111149579 A TW 111149579A TW 111149579 A TW111149579 A TW 111149579A TW 202334231 A TW202334231 A TW 202334231A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- administered
- antibody
- dose
- day
- seq
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 98
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 204
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 152
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 42
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 39
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 36
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 30
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 30
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 30
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 30
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 27
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 25
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 23
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- -1 CVID3 Proteins 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 10
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000423 heterosexual effect Effects 0.000 description 3
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 2
- 101710117995 B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 2
- 229940022962 COVID-19 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 2
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 2
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 208000011778 T-cell/histiocyte rich large B cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127079 antineoplastic immunimodulatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 229940121503 tafasitamab Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LGNCNVVZCUVPOT-FUVGGWJZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LGNCNVVZCUVPOT-FUVGGWJZSA-N 0.000 description 1
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100136076 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) pel1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 206010023648 Lactase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101900161471 Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000025317 T-cell and NK-cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 238000009583 bone marrow aspiration Methods 0.000 description 1
- 210000000069 breast epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005594 glucose-galactose malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000056549 human Fv Human genes 0.000 description 1
- 108700005872 human Fv Proteins 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 108010023260 immunoglobulin Fv Proteins 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000000638 mature B-cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 208000010915 neoplasm of mature B-cells Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 101150040383 pel2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150050446 pelB gene Proteins 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012514 protein characterization Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本發明提供抗CD19抗體，其用於治療各種癌症。該抗CD19抗體以特定劑量或給藥方案投與癌症患者。
Description
本發明提供一種包含抗CD19抗體之治療，其用於治療各種癌症。
B細胞為在體液免疫反應中起較大作用之淋巴球。其產生於大多數哺乳動物之骨髓中，且代表循環淋巴池中之5-15%。B細胞之主要功能為產生針對各種抗原之抗體，且為後天性免疫系統之必需組分。由於其在免疫系統調節中之關鍵作用，B細胞之失調與多種病症，諸如癌症相關。此等包括淋巴瘤及白血病，諸如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
NHL為源自淋巴球之異質惡性病。儘管該疾病可在所有年齡段中出現，但常見發作開始於超過40歲之成年人，其中發病率隨著年齡增長而增加。NHL之特徵在於積聚於淋巴結、血液、骨髓及脾中之淋巴球的殖株增殖，但可能涉及任何主要器官。病理學家及臨床醫師使用之當前分類系統為世界衛生組織(WHO)腫瘤分類，其將NHL組織成前驅及成熟B細胞或T細胞贅瘤。對於進入臨床試驗，醫師資料查詢(Physician's Data Query)當前將NHL劃分為惰性的或侵襲性的。惰性NHL群組主要包含濾泡性亞型、小淋巴球性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織(MALT)及邊緣區；惰性涵蓋大約50%之新診斷B細胞NHL患者。侵襲性NHL包括組織學診斷患有以下之患者：原發性瀰漫性大B細胞癌症(DLBL、DLBCL或DLCL；其中40%之所有新診斷患者具有瀰漫性大細胞)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)及套細胞淋巴瘤。
除NHL之外，存在若干類型之由B細胞之失調引起的白血病。
慢性淋巴球性白血病(亦稱為「慢性淋巴白血病」或「CLL」)為由B淋巴球之異常堆積引起之一種類型的成人白血病。在CLL中，惡性淋巴球可能看似正常且成熟，但其不能夠有效地應對感染。CLL為成人中最常見形式之白血病。男性患CLL之可能性為女性的兩倍。然而，關鍵風險因素係年齡。CLL為不可治癒的疾病，但在大多數情況下進展緩慢。患有CLL之許多人正常且活躍地生活多年。由於其發作緩慢，因此早期CLL通常不進行治療，此係因為咸信早期CLL干預不會改善存活時間或生活品質。取而代之，隨著時間推移監測病狀。初始CLL治療視疾病之確切診斷及進展而變化。存在幾十種藥劑用於CLL療法。諸如氟達拉賓(fludarabine)、環磷醯胺及利妥昔單抗(rituximab) (FCR)以及依魯替尼(Ibrutinib)及利妥昔單抗(BR)之組合化學療法方案可有效用於新近診斷CLL及復發性CLL兩者。同種異體骨髓(幹細胞)移植由於其風險而很少用作CLL之第一線治療。
另一類型之白血病為小淋巴球性淋巴瘤(SLL)，其視為缺少CLL診斷所需之殖株淋巴球增多之CLL變體，但其他方面共有病理及免疫表型特徵(Campo等人，2011)。SLL之定義需要存在淋巴結病及/或脾腫大。此外，B淋巴球在末梢血液中之數目不應超出5 x 10
9/L。在SLL中，診斷應儘可能藉由組織病理學評價淋巴結生檢來確認(Hallek等人，2008)。
另一類型之白血病，急性淋巴母細胞白血病之特徵在於骨髓中惡性及不成熟白血球(亦稱為淋巴母細胞)之過度產生及持續增殖。急性淋巴母細胞白血病在兒童期中最常見，發病高峰在4至5歲。
人類CD19分子為表現於人類B細胞，包括但不限於前B細胞、早期發育之B細胞(亦即不成熟B細胞)、經由終末分化為漿細胞之成熟B細胞及惡性B細胞之表面上的結構上獨特的細胞表面受體。CD 19由大多數前B急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、非霍奇金氏淋巴瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、前淋巴球性白血病、毛狀細胞白血病、普通急性淋巴球性白血病及一些Null-急性淋巴母細胞白血病表現(Nadler等人，J. Immunol., 131 :244-250 (1983), Loken等人，Blood, 70:1316-1324 (1987), Uckun等人，Blood, 71 :13- 29 (1988), Anderson等人，1984. Blood, 63:1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18:385-397(1995))。CD19在漿細胞上之表現進一步表明其可在分化之B細胞腫瘤上表現，該等腫瘤諸如多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、瓦爾登斯特倫氏腫瘤(Waldenstrom's tumor) (Grossbard等人，Br. J. Haematol, 102:509- 15(1998); Treon等人，Semin. Oncol, 30:248-52(2003))。因此，CD19抗原為用免疫療法治療各種癌症之目標，該等癌症諸如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)及/或急性淋巴母細胞白血病，包括本文所述亞型中之各者。
達法思單抗(Tafasitamab) (舊名：MOR208及XmAb®5574)為靶向抗原CD19之人源化單株抗體。達法思單抗已在IgG Fc區中經工程改造以增強抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)，因此改良腫瘤細胞殺滅之關鍵機制且相較於習知抗體，亦即非增強型抗體提供功效增強之潛力。達法思單抗已在或當前正在若干臨床試驗，諸如在CLL、ALL及NHL中研究。基於L-MIND試驗，達法思單抗在2020年7月得到美國食品及藥物管理局(FDA)加速批准用於與來那度胺(lenalidomide)組合治療患有R/R DLBCL之成年人。達法思單抗建議劑量為12 mg/kg，以靜脈內(i.v.)輸注形式投與。
儘管有若干抗癌劑之近期發現及研發，但由於許多類型之癌症，包括表現CD19之腫瘤之不良預後，因此仍需要用於治療此等類型之癌症的改良方法或治療方法。
認識到需要使達法思單抗給藥方案最佳化以降低經達法思單抗治療之患者的醫院/臨床問診頻率。預期將臨床問診之整體頻率降低一半可減少患者負擔且支持長期治療順應性。此外，鑒於疾病嚴重程度，減少的醫院問診可使得本已易染病的群體對於醫院感染的暴露減少。
本發明提供一種包含抗CD19抗體之療法之治療範例，其中該抗CD19抗體以至少24mg/kg之劑量投與。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療癌症之抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與。
在一個態樣中，本發明係關於治療癌症之方法，其包含向需要該治療之人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療癌症之抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，且其中此類劑量使給藥頻率自每週一次降低至至少每兩週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每兩週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每4週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每5週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每6週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每7週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每8週一次。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療癌症之抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，且其中此類劑量使給藥頻率自每週一次降低至每4週一次。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療癌症之抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，且其中此類劑量使給藥頻率自每週一次降低至每兩週一次且降低至每4週一次。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療癌症之抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，且其中此類劑量使給藥頻率自第1週期第15天(C1D15)開始自每週一次(QW)降低至每兩週一次(Q2W)，且自第4週期第1天開始自Q2W降低至每4週一次(Q4W)。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療癌症之抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，且其中此類劑量使給藥方案相較於以12 mg/kg之劑量投與此類抗CD19抗體減少20%、30%、40%、50%、60%、70%或更多輸注。
在一個態樣中，本發明係關於降低抗CD19抗體在癌症治療中之給藥頻率的方法，其中該抗CD19抗體以至少24mg/kg之劑量投與。
在一個態樣中，本發明係關於降低抗CD19抗體在癌症治療中之給藥頻率的方法，其中該抗CD19抗體以至少24mg/kg之劑量投與，且其中此類劑量使給藥頻率自每週一次降低至至少每兩週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每2週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每4週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每5週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每6週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每7週一次。在一實施例中，給藥頻率降低至每8週一次。
在一個態樣中，本發明係關於降低抗CD19抗體在癌症治療中之給藥頻率的方法，其中該抗CD19抗體以至少24mg/kg之劑量投與，且其中此類劑量使給藥頻率自每週一次降低至每4週一次。
在一個態樣中，本發明係關於降低抗CD19抗體在癌症治療中之給藥頻率的方法，其中該抗CD19抗體以至少24mg/kg之劑量投與，且其中此類劑量使給藥頻率自每週一次降低至每兩週一次且降低至每4週一次。
在一個態樣中，本發明係關於降低抗CD19抗體在癌症治療中之給藥頻率的方法，其中該抗CD19抗體以至少24mg/kg之劑量投與，且其中此類劑量使給藥頻率自第1週期第15天(C1D15)開始自每週一次(QW)降低至每兩週一次(Q2W)，且自第4週期第1天開始自Q2W降低至每4週一次(Q4W)。
在一個態樣中，本發明係關於降低抗CD19抗體在癌症治療中之給藥頻率的方法，其中該抗CD19抗體以至少24mg/kg之劑量投與，且其中此類劑量使給藥方案相較於以12 mg/kg之劑量投與此類抗CD19抗體減少20%、30%、40%、50%、60%、70%或更多輸注。
在一個態樣中，本發明係關於減少用於以至少24 mg/kg之劑量治療癌症之抗CD19抗體之不良作用的方法，其中增加至至少24 mg/kg之劑量之前，該抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，對於前一次、兩次或三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量投與，且其中在此前一次、兩次或三次投藥之後，抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一個態樣中，本發明係關於減少用於以至少24 mg/kg之劑量治療癌症之抗CD19抗體之不良作用的方法，其中該抗CD19抗體在自治療開始第1天、第4天及第8天以12 mg/kg之劑量投與，且抗CD19抗體自第15天以至少24 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，該抗CD19抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區含有包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區及包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區，該輕鏈可變區含有包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之序列LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
在一些實施例中，該抗CD19抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含HCDR1區SYVMH (SEQ ID NO: 1)、HCDR2區NPYNDG (SEQ ID NO: 2)及HCDR3區GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)，該輕鏈可變區包含LCDR1區RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)、LCDR2區RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)及LCDR3區MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)。
在一些實施例中，該抗CD19抗體包含重鏈可變區EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)及輕鏈可變區DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 8)。
在一些實施例中，抗CD19抗體具有效應功能。在另一態樣中，對CD19具有特異性之抗體或抗體片段具有增強之效應功能。在一個實施例中，效應功能為ADCC。在一個實施例中，對CD19具有特異性之抗體或抗體片段具有增強之ADCC活性。在另一實施例中，對CD19具有特異性之抗體或抗體片段包含Fc域，該Fc域包含位置S239及/或I332處之胺基酸取代，其中編號係根據如同Kabat之EU索引。在另一實施例中，對CD19具有特異性之抗體或抗體片段包含Fc域，該Fc域包含S239D胺基酸取代及I332E胺基酸取代，其中編號係根據如同Kabat之EU索引。
在一些實施例中，該抗CD19抗體包含重鏈恆定區ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 9)。
在一些實施例中，該抗CD19抗體包含輕鏈恆定區RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 10)。
在一些實施例中，該抗CD19抗體包含重鏈恆定區ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 9)及輕鏈恆定區RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 10)。
在一些實施例中，該抗CD19抗體包含重鏈區EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 11)及輕鏈區DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQK PGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 12)。
在一些實施例中，該抗CD19抗體為達法思單抗。
在一些實施例中，抗CD19抗體經靜脈內投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體藉由靜脈內輸注投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體藉由皮下注射投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體皮下投與。
在一些實施例中，癌症為CD19陽性癌症。
在一些實施例中，該癌症為血液惡性病。
在一些實施例中，該癌症為淋巴瘤或白血病。
在一些實施例中，癌症為慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，癌症為CD19陽性慢性淋巴球性白血病或CD19陽性非霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，癌症為非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，人類個體罹患復發性或難治性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，人類個體罹患復發性或難治性CD19陽性侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，人類個體罹患復發性或難治性CD19陽性侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤且在至少一種先前治療方案下進展。在一些實施例中，癌症為濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或伯基特氏淋巴瘤。在一些實施例中，人類個體罹患復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與。在一些實施例中，該靜脈內輸注在至少1.5小時、至少2小時、至少2.5小時、至少3小時、至少3.5小時、至少4小時或至少4.5小時內投與。
在一些其他實施例中，該靜脈內輸注在至少1.5至2.5小時、至少2.5至3小時、至少2.5至3.5小時、至少3至4小時或至少3.5至4.5小時內投與。在一些其他實施例中，該靜脈內輸注在1.5至2.5小時、2小時、2.5至3小時、3小時、2.5至3.5小時、3至4小時或3.5至4.5小時內投與。在一些其他實施例中，該靜脈內輸注係以至少30 mL/h、至少40 mL/h、至少50 mL/h、至少60 mL/h或至少70 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，該靜脈內輸注最初以30 mL/h、40 mL/h、50 mL/h、60 mL/h或70 mL/h之輸注速率投與前30分鐘且隨後提高。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在1.5至2.5小時內投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在1.5至2小時內投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在2小時內投與。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3至4.5小時內投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3至4小時內投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3.5至4小時內投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3.5至4.5小時內投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在4小時內投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體在增加至至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量之前，以12 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，對於前一次、兩次或三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量投與，且其中在此前一次、兩次或三次投藥之後，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體在自治療開始第1天、第4天及第8天以12 mg/kg之劑量投與，且抗CD19抗體自第15天以至少24 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體在增加至至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量之前，以12 mg/kg之劑量在1.5至2.5小時內以靜脈內輸注形式投與，且其中該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在3至4.5小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在3至4小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在3.5至4小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在3.5至4.5小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在4小時內以靜脈內輸注形式投與。
在一些實施例中，對於前一次、兩次或三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量在1.5至2.5小時內以靜脈內輸注形式投與，且其中在此前一次、兩次或三次投藥之後，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，且其中該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在3至4.5小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在3至4小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在3.5至4小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在3.5至4.5小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在4小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些實施例中，抗CD19抗體每週一次、每兩週一次或每四週一次以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體在增加至至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量之前，以12 mg/kg之劑量在1.5至2.5小時內以靜脈內輸注形式投與，且其中該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在1.5至2.5小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在1.5至2小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在2小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在2小時內以靜脈內輸注形式投與。
在一些實施例中，對於前一次、兩次或三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量在1.5至2.5小時內以靜脈內輸注形式投與，且其中在此前一次、兩次或三次投藥之後，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，且其中該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在1.5至2.5小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在1.5至2小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些其他實施例中，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在2小時內以靜脈內輸注形式投與。
在一些實施例中，對於前一次、兩次及三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量在1.5至2.5小時內以靜脈內輸注形式投與，且其中在此前一次、兩次及三次投藥之後，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，且其中對於前一次、兩次及三次投藥而言，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在3至4.5小時內以靜脈內輸注形式投與，且其中對於所有後續投藥而言，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在1.5至2小時內以靜脈內輸注形式投與。
在一些實施例中，對於前一次、兩次及三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量在2小時內以靜脈內輸注形式投與，且其中在此前一次、兩次及三次投藥之後，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，且其中對於前一次、兩次及三次投藥而言，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在4小時內以靜脈內輸注形式投與，且其中對於所有後續投藥而言，該增加之至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量在2小時內以靜脈內輸注形式投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體根據以下時程以靜脈內輸注形式投與：
在第一28天治療週期之第1天、第4天及第8天，該抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量且在1.5至2.5小時內投與；
在第一28天治療週期之第15天及第二及任何後續28天治療週期之第1天及第15天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在3至4.5小時內投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體根據以下時程以靜脈內輸注形式投與：
在第一28天治療週期之第1天、第4天及第8天，該抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量且在1.5至2.5小時內投與；
在第一28天治療週期之第15天及第二及任何後續28天治療週期之第1天及第15天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在4小時內投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體根據以下時程以靜脈內輸注形式投與：
在第一28天治療週期之第1天、第4天及第8天，該抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量且在1.5至2.5小時內投與；
在第一28天治療週期之第15天及第二及任何後續28天治療週期之第1天及第15天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在1.5至2.5小時內投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體根據以下時程以靜脈內輸注形式投與：
在第一28天治療週期之第1天、第4天及第8天，該抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量且在1.5至2.5小時內投與；
在第一28天治療週期之第15天及第二及任何後續28天治療週期之第1天及第15天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在2至2.5小時內或在3小時內投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體根據以下時程以靜脈內輸注形式投與：
在第一28天治療週期之第1天、第4天及第8天，該抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量且在1.5至2.5小時內投與；
在第一28天治療週期之第15天及第二及任何後續28天治療週期之第1天及第15天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在2小時內投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體根據以下時程以靜脈內輸注形式投與：
在第一28天治療週期之第1天、第4天及第8天，該抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量且在2小時內投與；
在第一28天治療週期之第15天及第二及第三28天治療週期之第1天及第15天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在4小時內投與，及
在第四28天治療週期之第1天及任何後續28天治療週期之第1天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在2小時內投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體根據以下時程以靜脈內輸注形式投與：
在第一28天治療週期之第1天、第4天及第8天，該抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量且在1.5至2.5小時內投與；
在第一28天治療週期之第15天及第二及第三28天治療週期之第1天及第15天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在3至4.5小時內投與，及
在第四28天治療週期之第1天及任何後續28天治療週期之第1天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在1.5至2小時內投與。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與抗CD19抗體，其中該抗CD19抗體根據以下時程以靜脈內輸注形式投與：
在第一28天治療週期之第1天、第4天及第8天，該抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量且在2小時內投與；
在第一28天治療週期之第15天及第二及第三28天治療週期之第1天及第15天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在4小時內投與，及
在第四28天治療週期之第1天及任何後續28天治療週期之第1天，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在2小時內投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體在自治療開始第1天、第4天及第8天以12 mg/kg之劑量投與，且抗CD19抗體自第15天以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在4小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些實施例中，抗CD19抗體以在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體在自治療開始第1天、第4天及第8天以12 mg/kg之劑量投與，且抗CD19抗體自第15天以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量且在1.5至2.5小時內、在1.5至2小時內、在2小時內、在2至2.5小時內、在2至3小時內或在3小時內以靜脈內輸注形式投與。在一些實施例中，抗CD19抗體以在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在1.5至2.5小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以70 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在1.5至2小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以70 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在2小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以70 mL/h之輸注速率投與。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3至4.5小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3至4小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3.5至4小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3.5至4.5小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中該抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在4小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以多次投藥投與，該等多次投藥包含第一投藥及至少24 mg/kg之劑量的一或多次後續投藥，其中抗CD19抗體之第一投藥及一或多次後續投藥中之各者以靜脈內輸注形式投與，且其中該第一靜脈內輸注在1.5至2.5小時內前30分鐘以70 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在1.5至2小時內前30分鐘以70 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在2小時內前30分鐘以70 mL/h之輸注速率投與。在一些實施例中，一或多次後續靜脈內輸注在1.5至2.5小時內、在1.5至2小時內或在2小時內投與。在其他實施例中，抗CD19抗體以多次投藥投與，該等多次投藥包含第一投藥及至少24 mg/kg之劑量的一或多次後續投藥，其中抗CD19抗體之第一投藥及一或多次後續投藥中之各者以靜脈內輸注形式投與，且其中該第一靜脈內輸注在1.5至2.5小時內前30分鐘以70 mL/h之輸注速率投與，且一或多次後續靜脈內輸注在1.5至2小時內或在2小時內投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以多次投藥投與，該等多次投藥包含第一投藥及至少24 mg/kg之劑量的一或多次後續投藥，其中抗CD19抗體之第一投藥及一或多次後續投藥中之各者以靜脈內輸注形式投與，且其中該第一靜脈內輸注在3至4.5小時內前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在3至4小時內前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在3.5至4小時內前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在3.5至4.5小時內前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在4小時內前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些實施例中，一或多次後續靜脈內輸注在3至4.5小時內、在3至4小時內、在3.5至4小時內、在3.5至4.5小時內或在4小時內投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以24 mg/kg或30 mg/kg之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在1.5至2.5小時內投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在1.5至2小時內投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在2小時內投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以24 mg/kg或30 mg/kg之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注投與，且其中該靜脈內輸注在3至4.5小時內投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3至4小時內投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3.5至4小時內投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在3.5至4.5小時內投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在4小時內投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以24 mg/kg或30 mg/kg之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在1.5至2.5小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以70 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在1.5至2小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以70 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注形式投與，且其中該靜脈內輸注在2小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以70 mL/h之輸注速率投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以24 mg/kg或30 mg/kg之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注投與，且其中該靜脈內輸注在3至4.5小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注投與，且其中該靜脈內輸注在3至4小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注投與，且其中該靜脈內輸注在3.5至4小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注投與，且其中該靜脈內輸注在3.5至4.5小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg (例如24 mg/kg或30 mg/kg)之劑量投與，其中抗CD19抗體以靜脈內輸注投與，且其中該靜脈內輸注在4小時內投與，且其中靜脈內輸注前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以多次投藥投與，該等多次投藥包含第一投藥及一或多次後續投藥以至少24 mg/kg，例如24 mg/kg或30 mg/kg之劑量，其中抗CD19抗體之第一投藥及一或多次後續投藥各以靜脈內輸注投與，且其中該第一靜脈內輸注在1.5至2.5小時內投與，前30分鐘以70 mL/h之輸注速率。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在1.5至2小時內投與，前30分鐘以70 mL/h之輸注速率。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在2小時內投與，前30分鐘以70 mL/h之輸注速率。在一些實施例中，一或多次後續靜脈內輸注在1.5至2.5小時內、在1.5至2小時內或在2小時內投與。在其他實施例中，抗CD19抗體以多次投藥投與，該等多次投藥包含第一投藥及一或多次後續投藥以至少24 mg/kg，例如24 mg/kg或30 mg/kg之劑量，其中抗CD19抗體之第一投藥及一或多次後續投藥各以靜脈內輸注投與，且其中該第一靜脈內輸注在1.5至2.5小時內投與，前30分鐘以70 mL/h之輸注速率，且一或多次後續靜脈內輸注在1.5至2小時內或在2小時內投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以多次投藥投與，該等多次投藥包含第一投藥及至少24 mg/kg，例如24 mg/kg或30 mg/kg之劑量的一或多次後續投藥，其中抗CD19抗體之第一投藥及一或多次後續投藥中之各者以靜脈內輸注形式投與，且其中該第一靜脈內輸注在3至4.5小時內前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在3至4小時內前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在3.5至4小時內前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在3.5至4.5小時內前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些其他實施例中，第一靜脈內輸注在4小時內前30分鐘以至少30 mL/h之輸注速率投與。在一些實施例中，一或多次後續靜脈內輸注在3至4.5小時內、在3至4小時內、在3.5至4小時內、在3.5至4.5小時內或在4小時內投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體在治療週期之第1天投與。在一些實施例中，治療週期為28天。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與，其中抗CD19抗體在增加至至少24 mg/kg之劑量之前以12 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，對於前一次、兩次或三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量投與，且其中在此前一次、兩次或三次投藥之後，抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，該抗CD19抗體在自治療開始第1天、第4天及第8天以12 mg/kg之劑量投與，且抗CD19抗體自第15天以至少24 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以28天週期投與，其中在：a)第一週期之第1天、第4天及第9天投與12 mg/kg之劑量，且在第一週期之第15天投與至少24 mg/kg之劑量；b)第2至第3週期之第1天及第15天投與至少24 mg/kg之劑量；及c)其他後續週期之第1天投與至少24 mg/kg之劑量。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體以在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量投與。在一些實施例中，抗CD19抗體以在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量投與，其中抗CD19抗體在增加至24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量之前，以12 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，對於前一次、兩次或三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量投與，且其中在此前一次、兩次或三次投藥之後，抗CD19抗體以在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量投與。在一些實施例中，抗CD19抗體以在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體在自治療開始第1天、第4天及第8天以12 mg/kg之劑量投與，且抗CD19抗體自第15天以在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量投與。在一些實施例中，抗CD19抗體以在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以28天週期投與，其中在：a)第一週期之第1天、第4天及第9天投與12 mg/kg之劑量，且在第一週期之第15天投與在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量；b)第2至第3週期之第1天及第15天投與在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量；及c)其他後續週期之第1天投與在24 mg/kg至30 mg/kg之間的範圍內之劑量。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以24 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD19抗體以24 mg/kg之劑量每兩週一次投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以24 mg/kg之劑量投與，其中抗CD19抗體在增加至24 mg/kg之劑量之前，以12 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，對於前一次、兩次或三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量投與，且其中在此前一次、兩次或三次投藥之後，抗CD19抗體以24 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體以24 mg/kg之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體在自治療開始第1天、第4天及第8天以12 mg/kg之劑量投與，且抗CD19抗體自第15天以24 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體以24 mg/kg之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以28天週期投與，其中在：a)第一週期之第1天、第4天及第9天投與12 mg/kg之劑量，且在第一週期之第15天投與24 mg/kg之劑量；b)第2至第3週期之第1天及第15天投與24 mg/kg之劑量；及c)其他後續週期之第1天投與24 mg/kg之劑量。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以30 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD19抗體以30 mg/kg之劑量每兩週一次投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以30 mg/kg之劑量投與，其中抗CD19抗體在增加至30 mg/kg之劑量之前，以12 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，對於前一次、兩次或三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量投與，且其中在此前一次、兩次或三次投藥之後，抗CD19抗體以30 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD19抗體每週一次、每兩週一次或每四週一次以30 mg/kg之劑量投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體以30 mg/kg之劑量投與，其中抗CD19抗體在增加至24 mg/kg之劑量之前且在增加至30 mg/kg之劑量之前，以12 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，對於前一次、兩次或三次投藥而言，抗CD19抗體以12 mg/kg之劑量投與，且其中在此前一次、兩次或三次投藥之後，抗CD19抗體以24 mg/kg之劑量投與，且其中在以24 mg/kg之劑量投與之後，抗CD19抗體以30 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD19抗體每週一次、每兩週一次或每四週一次以30 mg/kg之劑量投與。
在一些實施例中，抗CD19抗體在自治療開始第1天、第4天及第8天以12 mg/kg之劑量投與，且抗CD19抗體自第15天以30 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD19抗體每週一次、每兩週一次或每四週一次以30 mg/kg之劑量投與。
在一些實施例中，該抗CD19抗體以28天週期投與，其中在：a)第一週期之第1天、第4天及第9天投與12 mg/kg之劑量，且在第一週期之第15天投與30 mg/kg之劑量；b)第2至第3週期之第1天及第15天投與30 mg/kg之劑量；及c)其他後續週期之第1天投與30 mg/kg之劑量。
在一些實施例中，該抗CD19抗體與來那度胺組合投與。在某些態樣中，來那度胺經口投與。在某些態樣中，來那度胺係在重複28天週期之第1天至第21天每日投與。在某些態樣中，來那度胺係在至多12個重複28天週期之第1天至第21天每日投與。在某些態樣中，來那度胺之劑量為每日至少20 mg。在某些態樣中，來那度胺之劑量為每日25 mg。
在一些實施例中，該抗CD19抗體與來那度胺組合投與，其中來那度胺在重複28天週期之第1至21天以25 mg之劑量經口投與。在一些實施例中，該抗CD19抗體與來那度胺組合投與，其中來那度胺以25 mg之劑量且在12個重複28天週期之第1至21天每日經口投與。
術語「
CD19」係指稱為CD19之蛋白，其具有以下同義詞：B4、B淋巴球抗原CD19、B淋巴球表面抗原B4、CVID3、分化抗原CD19、MGC12802及T細胞表面抗原Leu-12。該術語亦涵蓋天然存在之CD19變異體，例如剪接變異體、對偶基因變異體，及同功異型物。
在一個實施例中，人類CD19之胺基酸序列為：
根據表A，「
MOR208」及「
XmAb 5574」及「
達法思單抗」用作抗CD19抗體之同義詞。表A提供MOR208/達法思單抗之胺基酸序列。MOR208抗體描述於美國專利第8,524,867號中，其以全文引用之方式併入本文中(在美國專利第8,524,867號中，MOR208之完整重鏈為SEQ ID NO: 87且MOR208之完整輕鏈為SEQ ID NO: 106)。
「
Fc 區」意謂抗體之恆定區，其在人類中可屬於IgG1、2、3、4子類或其他。人類Fc區之序列可在IMGT網站獲得。
術語「
抗體」意謂經由免疫球蛋白分子之可變區內的至少一個抗原識別位點，識別且特異性結合於目標，諸如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、聚核苷酸、脂質或上述各者之組合的免疫球蛋白分子。如本文所用，術語「抗體」涵蓋多株抗體、單株抗體、抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段)、單鏈Fv (scFv)突變體、多特異性抗體(諸如由例如至少兩種完整抗體產生之雙特異性抗體)、嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體、包含抗體之抗原決定部分的融合蛋白，及包含抗原識別位點的任何其他經修飾之免疫球蛋白分子。抗體可具有任何同型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或子類別。將輕鏈及重鏈兩者分成結構及功能同源區。免疫球蛋白之不同類別具有不同且熟知之子單元結構及三維組態。抗體可為裸抗體或直接或經由一或多個連接體與諸如毒素、放射性同位素等其他分子結合。
術語「
抗 CD19 抗體」或「
結合於 CD19 之抗體」係指能夠以足夠親和力結合CD19，使得抗體可用作靶向CD19之診斷劑及/或治療劑的抗體。
「
單株抗體」係指涉及高度特異性識別及結合單一抗原決定子或抗原決定基之均質或實質上均質之抗體群體。此與多株抗體形成對比，多株抗體通常包括針對不同抗原決定子之不同抗體。術語「單株抗體」涵蓋完整及全長單株抗體以及抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、單鏈(scFv)突變體、包含抗體部分之融合蛋白，及包含抗原識別位點之任何其他經修飾之免疫球蛋白分子。此外，「單株抗體」係指以包括但不限於融合瘤、噬菌體選擇、重組表現及轉殖基因動物的多種方式製造之此類抗體。
術語「
嵌合抗體」係指其中免疫球蛋白分子之胺基酸序列來源於兩個或更多個物種的抗體。通常，輕鏈及重鏈之可變區對應於具有所要特異性、親和力及能力之來源於一種哺乳動物物種(例如小鼠、大鼠、兔等)之抗體的可變區，而恆定區與來源於另一物種(通常為人類)之抗體中之序列同源以避免在該物種中引發免疫反應。
如本文所用，術語「
有效量」或「
治療有效量」係指當(依序或同時)投與時，引發所要生物或醫藥反應，例如，破壞、減緩或遏制目標癌細胞之生長、減緩或遏制患者中癌症之進展及/或延緩、消除、減少或以其他方式改善患者中癌症之一或多種症狀的化合物或一或多種化合物之組合的量。治療有效量可視預期應用或所治療之患者及疾病病狀而變化，且可視諸如以下因素而定：例如患者之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投藥方式及其類似因素，其可容易地由熟習此項技術者確定。術語「有效量」或「治療有效量」亦適用於將在目標細胞中誘導特定反應，例如減少血小板黏附及/或細胞遷移之量，諸如一或多次劑量。
「
投與」或「
投藥」包括但不限於藉由可注射形式，諸如靜脈內、肌肉內、皮內或皮下途徑，或藉由黏膜途徑，例如作為吸入用之鼻用噴霧或霧劑，或作為可攝入溶液、膠囊或錠劑遞送。
抗 CD19 抗體CD19廣泛地且均質地在不同B細胞源性血液癌症中表現。CD19能夠增強B細胞受體信號傳導，其對於B細胞存活為重要的，且因此為旨在治療B細胞相關淋巴瘤及白血病之藥物的治療目標。
抗體，諸如達法思單抗，可例如藉由製備及表現編碼所述胺基酸序列之合成基因或藉由使人類生殖系基因突變以提供編碼所述胺基酸序列之基因來製造。此外，此抗體及其他抗CD19抗體可例如使用以下方法中之一或多者獲得。
人源化抗體可藉由用來自人類Fv可變區之等效序列置換不直接涉及抗原結合之Fv可變區之序列來產生。用於產生人源化抗體之一般方法由Morrison, S. L., Science, 229:1202-1207 (1985)，Oi等人，BioTechniques,4:214 (1986)，及US 5,585,089；US 5,693,761；US 5,693,762；US 5,859,205；及US 6,407,213提供。彼等方法包括分離、操縱及表現編碼來自重鏈或輕鏈中之至少一者的免疫球蛋白Fv可變區之全部或一部分的核酸序列。此類核酸之來源為熟習此項技術者所熟知，且例如可獲自產生如上文所描述之針對預定目標之抗體的融合瘤、生殖系免疫球蛋白基因或合成構築體。可隨後將編碼人源化抗體之重組DNA選殖至適當表現載體中。
人類生殖系序列例如揭示於Tomlinson, I.A.等人，J. Mol. Biol., 227:776-798 (1992); Cook, G. P.等人，Immunol. Today, 16: 237-242 (1995); Chothia, D.等人，J. Mol. Bio. 227:799-817 (1992)；及Tomlinson等人，EMBO J., 14:4628-4638 (1995)。V BASE目錄提供人類免疫球蛋白可變區序列之綜合目錄(Tomlinson, I.A.等人MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK彙編)。此等序列可用作人類序列之來源，例如用於構架區及CDR。亦可使用共通人類構架區，例如美國專利第6,300,064號中所描述。亦可使用人源化抗體之其他方法。舉例而言，其他方法可考慮抗體之三維結構、與結合決定子三維上接近之構架位置及免疫原性肽序列。參見例如WO 90/07861；美國專利第5,693,762號；第5,693,761號；第5,585,089號；第5,530,101號；及第6,407,213號；Tempest等人(1991) Biotechnology 9:266-271。再一方法稱為「人源工程改造(humaneering)」，且描述於例如U.S. 2005-008625中。
抗體可包括人類Fc區，例如野生型Fc區或包括一或多種改變之Fc區。在一個實施例中，恆定區經變異，例如人類IgG1恆定區經突變以包括S239D及/或I332E取代。抗體亦可具有使免疫球蛋白之兩條重鏈之間的二硫鍵穩定化的突變，諸如IgG4之鉸鏈區中的突變，如此項技術中所揭示(例如Angal等人(1993) Mol. Immunol. 30:105-08)。亦參見例如U.S. 2005-0037000。抗CD19抗體可呈全長抗體形式，或呈抗CD19抗體之低分子量形式(例如生物學活性抗體片段或微型抗體)，例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、Fd、dAb、scFv及sc(Fv)2。本發明涵蓋之其他抗CD19抗體包括含有單一可變鏈，諸如VH或VL之單域抗體(sdAb)或其生物活性片段。參見例如Moller等人，J. Biol. Chem., 285(49): 38348-38361 (2010); Harmsen等人，Appl. Microbiol. Biotechnol., 77(1):13-22 (2007); U.S. 2005/0079574及Davies等人(1996) Protein Eng., 9(6):531-7。如同完整抗體，sdAb能夠選擇性地結合至特定抗原。分子量僅為12-15 kDa的sdAb比常見抗體小得多且甚至小於Fab片段及單鏈可變片段。
本文提供包含抗CD19抗體或其抗原結合片段及一或多種其酸性變異體之混合物的組合物，例如其中酸性變異體之量小於約80%、70%、60%、60%、50%、40%、30%、20%、30%、30%、10%、5%或1%。亦提供包含含有至少一個脫醯胺位點之抗CD19抗體或其抗原結合片段之組合物，其中組合物之pH為約5.0至約6.5，使得例如至少約90%之抗CD19抗體不脫醯胺(亦即，小於約10%之抗體脫醯胺)。在某些實施例中，小於約5%、3%、2%或1%之抗體脫醯胺。pH可為5.0至6.0，諸如5.5或6.0。在某些實施例中，組合物之pH為5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。
「酸性變異體」為相關多肽之變異體，其比相關多肽酸性更大(例如，如藉由陽離子交換層析測定)。酸性變異體之實例係脫醯胺變異體。
多肽分子之「脫醯胺」變異體為其中原始多肽之一或多個天冬醯胺殘基已轉化成天冬胺酸，亦即，中性醯胺側鏈已轉化為具有整體酸性特徵之殘基的多肽。
如本文關於包含抗CD19抗體或其抗原結合片段之組合物所用，術語「混合物」意謂存在所要抗CD19抗體或其抗原結合片段及一或多種其酸性變異體。酸性變異體可主要包含脫醯胺抗CD19抗體，具有少量其他酸性變異體。
在某些實施例中，經突變以消除脫醯胺之抗體之結合親和力(KD)、締合速率(KD締合)及/或解離速率(KD解離)類似於野生型抗體之結合親和力，例如差異小於約5倍、2倍、1倍(100%)、50%、30%、20%、10%、5%、3%、2%或1%。
雙特異性抗體在某些實施例中，本文所述之抗CD19抗體或其抗原結合片段存在於雙特異性抗體中。例示性雙特異性抗體可結合至CD19蛋白質之兩個不同抗原決定基。其他此類抗體可將CD19結合位點與針對另一蛋白質之結合位點組合。雙特異性抗體可製備為全長抗體或其低分子量形式(例如F(ab') 2雙特異性抗體、sc(Fv)2雙特異性抗體、雙功能抗體雙特異性抗體)。
全長雙特異性抗體之傳統生產係基於兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表現，其中兩鏈具有不同特異性(Millstein等人，Nature, 305:537-539 (1983))。在不同方法中，使具有所要結合特異性之抗體可變域與免疫球蛋白恆定域序列融合。將編碼免疫球蛋白重鏈融合物及(若需要)免疫球蛋白輕鏈之DNA插入至單獨的表現載體中，且共轉染至適合宿主細胞中。此在調節三個多肽片段之比例方面提供較大靈活性。然而，當相等比率之至少兩個多肽鏈之表現產生高產率時，有可能將兩個或所有三個多肽鏈之編碼序列插入至單一表現載體中。
根據美國專利第5,731,168號描述的另一種方法，一對抗體分子之間的界面可經工程改造以使自重組細胞培養物回收之雜二聚體的百分比最大化。較佳界面包含CH3域之至少一部分。在此方法中，來自第一抗體分子界面的一或多個小胺基酸側鏈經較大側鏈(例如酪胺酸或色胺酸)置換。在第二抗體分子的界面上，藉由用較小胺基酸側鏈(例如丙胺酸或蘇胺酸)置換大胺基酸側鏈而產生尺寸與大側鏈相同或類似的補償性「空腔(cavities)」。此提供增加雜二聚體產率而超過其他非所需最終產物，諸如均二聚體的機制。
雙特異性抗體包括交聯或「異結合(heteroconjugate)」抗體。舉例而言，異結合物中之抗體中之一者可與抗生物素蛋白偶合，另一抗體與生物素偶合。異結合抗體可使用任何方便的交聯方法製造。
「雙功能抗體」技術提供製造雙特異性抗體片段之替代機制。片段包含藉由太短而不允許同一鏈上之兩個域之間配對的連接子連接至VL之VH。因此，迫使一個片段之VH及VL域與另一片段之互補VL及VH域配對，由此形成兩個抗原結合位點。
多價抗體在某些實施例中，本文所述之抗CD19抗體或其抗原結合片段存在於多價抗體中。多價抗體被表現抗體所結合之抗原之細胞內化(及/或分解代謝)的速度可以快於二價抗體。本文所述之抗體可為具有三個或更多個抗原結合位點之多價抗體(例如四價抗體)，其可容易藉由編碼抗體多肽鏈之核酸的重組表現產生。多價抗體可包含二聚域及三個或更多個抗原結合位點。例示性二聚域包含Fc區或鉸鏈區(或由Fc區或鉸鏈區組成)。多價抗體可包含三個至約八個(例如四個)抗原結合位點(或由其組成)。多價抗體視情況包含至少一個多肽鏈(例如至少兩個多肽鏈)，其中多肽鏈包含兩個或更多個可變域。舉例而言，多肽鏈可包含VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc，其中VD1為第一可變域，VD2為第二可變域，Fc為Fc區之多肽鏈，X1及X2表示胺基酸或肽間隔基，且n為0或1。
結合抗體本文所揭示之抗體可為結合至包括大分子物質之各種分子的結合抗體，該等大分子物質諸如聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、經PEG修飾之聚乙烯亞胺(PEI) (PEI-PEG)、聚麩胺酸(PGA) (N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺(HPMA)共聚物)、玻尿酸、放射性材料(例如90Y、131I)螢光物質、發光物質、半抗原、酶、金屬螯合物、藥物及毒素(例如卡奇黴素(calcheamicin)、綠膿桿菌外毒素A、蓖麻毒素(例如去糖基化蓖麻毒素A鏈)，及奧瑞他汀(auristatins)，諸如奧瑞斯他汀E及奧瑞他汀F)。
在一個實施例中，為改良抗CD19抗體之細胞毒性作用且因此改良其治療有效性，抗體與高毒性物質，包括放射性同位素及細胞毒性劑結合。此等結合物可選擇性地遞送毒性負荷至目標位點(亦即表現由抗體識別之抗原的細胞)，而忽略不由抗體識別之細胞。為使毒性最小化，結合物通常基於具有短血清半衰期之分子進行工程改造(因此使用鼠類序列，及IgG3或IgG4同型)。
在某些實施例中，抗CD19抗體或其抗原結合片段經改良其在循環中，例如在血液、血清或其他組織中之穩定性及/或保留例如至少1.5、2、5、10或50倍之部分來修飾。舉例而言，抗CD19抗體或其抗原結合片段可與聚合物，例如實質上非抗原性聚合物，諸如聚氧化烯或聚氧化乙烯締合(例如與其結合)。適合之聚合物將實質上按重量變化。可使用分子數均重量在約200至約35,000 (或約1,000至約15,000及2,000至約12,500)道爾頓範圍內之聚合物。舉例而言，抗CD19抗體或其抗原結合片段可結合至水溶性聚合物，例如親水性聚乙烯聚合物，例如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯啶酮。此類聚合物之實例包括聚氧化烯均聚物，諸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物，其限制條件為維持嵌段共聚物之水溶性。額外有用聚合物包括聚氧化烯，諸如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯及聚氧化乙烯及聚氧化丙烯之嵌段共聚物；聚甲基丙烯酸酯；卡波姆(carbomer)；及分支或未分支多醣。上述結合抗體可藉由對本文所述之抗體或其低分子量形式進行化學修飾來製備。用於修飾抗體之方法為此項技術中所熟知(例如U.S. 5,057,313及U.S. 15 5,156,840)。
產生抗體之方法抗體可在細菌或真核細胞中產生。例如Fab之一些抗體可產生於例如大腸桿菌細胞之細菌細胞中。抗體亦可產生於諸如轉化細胞株(例如CHO、293E、COS)之真核細胞中。另外，抗體(例如scFv)可表現於諸如畢赤酵母(Pichia) (參見例如Powers等人, J Immunol Methods. 251:123-35(2001))、漢森酵母(Hansenula)或酵母菌(Saccharomyces)之酵母細胞中。為產生相關抗體，構築編碼該抗體之聚核苷酸，引入表現載體中，且隨後在適合之宿主細胞中表現。使用標準分子生物學技術來製備重組表現載體、轉染宿主細胞、選擇轉化體、培養宿主細胞及回收抗體。
若抗體在細菌細胞(例如大腸桿菌)中表現，則表現載體應具有允許載體在細菌細胞中擴增的特徵。另外，當諸如JM109、DH5Į、HB101或XL1-Blue之大腸桿菌用作宿主時，載體必須具有可允許在大腸桿菌中有效表現之啟動子，例如lacZ啟動子(Ward等人, 341:544-546 (1989)、araB啟動子(Better等人, Science, 240:1041-1043 (1988))或T7啟動子。此類載體之實例包括例如M13系列載體、pUC系列載體、pBR322、pBluescript、pCR-Script、pGEX-5X-1 (Pharmacia)、「QIAexpress系統」(QIAGEN)、pEGFP及pET (當使用此表現載體時，宿主較佳地為表現T7 RNA聚合酶之BL21)。表現載體可含有抗體分泌之信號序列。對於在大腸桿菌之胞外質中產生，pelB信號序列(Lei等人, J. Bacteriol., 169:4379 (1987))可用作抗體分泌之信號序列。對於細菌表現，氯化鈣法或電穿孔法可用以將表現載體引入細菌細胞中。若抗體待在諸如CHO、COS及NIH3T3細胞之動物細胞中表現，則表現載體包括在此等細胞中表現所需之啟動子，例如SV40啟動子(Mulligan等人，Nature, 277:108 (1979))、MMLV-LTR啟動子、EF1Į啟動子(Mizushima等人，Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990))或CMV啟動子。除編碼免疫球蛋白或其域之核酸序列以外，重組表現載體可攜帶諸如調節宿主細胞中之載體複製之序列(例如複製起點)及可選標記基因的額外序列。可選標記基因有助於選擇其中已引入載體之宿主細胞(參見例如美國專利第4,399,216號、第4,634,665號及第5,179,017號)。舉例而言，在已引入有載體之宿主細胞上，可選標記基因通常賦予對諸如G418、潮黴素或甲胺喋呤之藥物的抗性。具有可選標記之載體的實例包括pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV及pOP13。
在一個實施例中，抗體產生於哺乳動物細胞中。用於表現抗體之例示性哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠卵巢(CHO細胞) (包括dhfr-CHO細胞，其描述於Urlaub及Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216- 4220中，與例如如Kaufman及Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621中所描述之DHFR可選標記一起使用)、人類胚胎腎293細胞(例如293、293E、293T)、COS細胞、NIH3T3細胞、淋巴球性細胞株(例如NS0骨髓瘤細胞及SP2細胞)及來自基因轉殖動物(例如基因轉殖哺乳動物)之細胞。舉例而言，細胞為乳房上皮細胞。
在用於抗體表現之例示性系統中，藉由磷酸鈣介導性轉染將編碼抗CD19抗體(例如達法思單抗)之抗體重鏈及抗體輕鏈兩者之重組表現載體引入至dhfr- CHO細胞中。在重組表現載體內，抗體重鏈及輕鏈基因各自可操作地連接於強化子/啟動子調節元件(例如來源於SV40、CMV、腺病毒及其類似者，諸如CMV強化子/AdMLP啟動子調節元件或SV40強化子/AdMLP啟動子調節元件)以驅動高水平之基因轉錄。重組表現載體亦攜帶DHFR基因，此允許使用甲胺喋呤選擇/擴增來選擇已經載體轉染之CHO細胞。培養所選轉化體宿主細胞以允許表現抗體重鏈及輕鏈，且自培養基回收抗體。亦可藉由基因轉殖動物產生抗體。舉例而言，美國專利第5,849,992號描述在基因轉殖哺乳動物之乳腺中表現抗體之方法。構築轉殖基因，其包括乳汁特異性啟動子及編碼相關抗體之核酸及用於分泌之信號序列。由此類基因轉殖哺乳動物之雌性產生之乳汁包括其中分泌的相關抗體。抗體可自乳汁純化，或直接用於一些應用。亦提供包含本文所描述之核酸中之一或多者的動物。
本發明之抗體可自宿主細胞之內部或外部(諸如培養基)分離且純化為實質上純及均質之抗體。用於分離及純化之常用於抗體純化之方法可用於分離及純化抗體，且不限於任何特定方法。抗體可藉由適當選擇及組合例如管柱層析、過濾、超過濾、鹽析、溶劑沈澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沈澱、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電聚焦、透析及再結晶來分離及純化。層析包括例如親和層析、離子交換層析、疏水性層析、凝膠過濾、逆相層析及吸附層析(Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak等人，Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996)。層析可使用諸如HPLC及FPLC之液相層析進行。用於親和層析之管柱包括蛋白質A管柱及蛋白質G管柱。使用蛋白質A管柱之管柱之實例包括Hyper D、POROS及Sepharose FF (GE Healthcare Biosciences)。本發明亦包括使用此等純化方法高度純化之抗體。
抗體醫藥組合物及投與本文所述之抗CD19抗體或其抗原結合片段可調配為用於向個體投與，例如以治療本文所述之病症之醫藥組合物。通常，醫藥組合物包括醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之任何及全部溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。組合物可包括醫藥學上可接受之鹽，例如酸加成鹽或鹼加成鹽(參見例如Berge, S.M.等人(1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19)。
醫藥調配物為公認技術，且進一步描述於例如：Gennaro (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott, Williams & Wilkins (2000) (ISBN: 0683306472); Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (1999) (ISBN: 0683305727)；及Kibbe (編), Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association, 第3版(2000) (ISBN: 091733096X)。
抗CD19抗體或其抗原結合片段可藉由多種方法投與個體，例如有需要之個體，例如人類個體。
對於許多應用，投與途徑為以下中之一者：靜脈內注射或輸注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜內(IP)或肌肉內注射。亦可使用關節內遞送。亦可使用其他非經腸投與模式。在一些情況下，投與可為經口投與。抗體或其抗原結合片段之投與途徑及/或模式亦可例如藉由監測個體，例如使用斷層射影成像，例如以觀察腫瘤，針對個別情況調適。
醫藥組合物可包括「治療有效量」之本文所述之抗CD19抗體或其抗原結合片段。此類有效量可在本文所揭示之劑量及給藥方案之邊界內，基於所投與藥劑之作用，或若使用多於一種藥劑，藥劑之組合作用來確定。藥劑之治療有效量亦可根據諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重，以及化合物在個體中引起所要反應，例如改善至少一種病症參數或改善至少一種病症之症狀之能力的因素而變化。治療有效量亦為治療有益效應超過組合物之任何毒性或有害效應的量。
在某些實施例中，替換達法思單抗之抗CD19抗體為人類、人源化或嵌合抗體。在本發明之另一實施例中，替換達法思單抗之抗CD19抗體屬於IgG同型。在另一實施例中，替換達法思單抗之抗體為IgG1、IgG2或IgG1/IgG2嵌合抗體。在本發明之另一實施例中，替換達法思單抗之抗CD19抗體同型經工程改造以增強抗體依賴性細胞介導之細胞毒性。在另一實施例中，替換達法思單抗之抗CD19抗體的重鏈恆定區包含胺基酸239D及332E，其中Fc編號係根據如同Kabat之EU索引。在另一實施例中，替換達法思單抗之抗CD19抗體為IgG1、IgG2或IgG1/IgG2，且抗CD19抗體之嵌合重鏈恆定區包含胺基酸239D及332E，其中Fc編號係根據如同Kabat之EU索引。
表 A ：達法思單抗 ( MOR208 )
| SEQ ID NO: | 胺基酸 | |
| HCDR1 | SEQ ID NO: 1 | SYVMH |
| HCDR2 | SEQ ID NO: 2 | NPYNDG |
| HCDR3 | SEQ ID NO: 3 | GTYYYGTRVFDY |
| LCDR1 | SEQ ID NO: 4 | RSSKSLQNVNGNTYLY |
| LCDR2 | SEQ ID NO: 5 | RMSNLNS |
| LCDR3 | SEQ ID NO: 6 | MQHLEYPIT |
| VH | SEQ ID NO: 7 | EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS |
| VL | SEQ ID NO: 8 | DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK |
| 重鏈恆定域 | SEQ ID NO: 9 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 輕鏈恆定域 | SEQ ID NO: 10 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 完整重鏈 | SEQ ID NO: 11 | EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 完整輕鏈 | SEQ ID NO: 12 | DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
實例 研究 ： 用於評估患有復發性或難治性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 ( R / R DLBCL ) 之患者中與來那度胺 ( LEN ) 組合的經修改達法思單抗 IV 給藥方案之安全性及藥物動力學的 1b / 2 期 開放標籤多中心研究 ( MINDway ) 。為評估較當前核准之藥物方案大約少50%靜脈內輸注的達法思單抗給藥方案，定義當前核准之給藥方案的以下修改：
• 給藥頻率計劃自第1週期第15天(C1D15)開始由每週一次(QW)降低至每兩週一次(Q2W)，且自C4D1開始由Q2W降低至每4週一次(Q4W)
• 前三次輸注(亦即第1天、第4天及第8天)計劃維持以12 mg/kg之先前劑量投與達法思單抗；達法思單抗劑量將自C1D15開始增加
實施逐步劑量增加作為風險最小化措施，以限制在治療開始不久後可能發生的AEs (例如IRRs或腫瘤溶解症候群[TLS])。
考慮新的給藥時程(參見
表 2)，使用達法思單抗POP-PK模型以鑑別產生與關鍵臨床試驗L-MIND中所觀測到類似的達法思單抗谷值的新劑量，以維持先前建立之暴露/功效關係。根據
表 2中所概述之給藥時程投與之24 mg/kg及30 mg/kg被鑑別為當前試驗中所測試之潛在新劑量。
比較L-MIND、12/24 mg/kg及12/30 mg/kg給藥時程之間的第3週期結束時之預測最小濃度(C
谷值)及最大濃度(C
max)值，以及在一個及兩個治療週期之後的預測曲線下面積(AUC)水平(AUC28及AUC56)的盒狀圖展示於
圖 1 及圖 2中。該模型預測展示，如先前在L-MIND中所觀測，需要30 mg/kg之達法思單抗劑量以達成C
谷值含量。相比之下，預測12/24 mg/kg給藥方案之C
谷值含量低於L-MIND谷值含量(相對於L-MIND之幾何平均濃度降低：12/30 mg/kg之2.9%相對於12/24 mg/kg之21.8%)。
圖 3展示L-MIND與目標12/30 mg/kg給藥方案之間隨著時間推移之中值模型預測達法思單抗濃度之間的比較，且證實，以兩種不同給藥時程達成類似的達法思單抗C
谷值含量。關於模擬之額外細節可見於MorphoSys報導MOR208L050。
另外，模擬用於比較計劃研究MOR208C115與先前非臨床安全性研究及臨床研究之預期暴露：
• 在接受100 mg/kg之QW劑量(亦即在NOAEL下)之食蟹獼猴中，預期在穩態下之達法思單抗
AUC0 - 144h及C
max相比於根據12/24 mg/kg方案給藥之R/R DLBCL患者高大約6-7倍，且相比於根據12/30 mg/kg方案給藥之患者高大約5倍。
• 相比於臨床試驗L-MIND，對於12/24 mg/kg及12/30 mg/kg給藥，C
max濃度預期分別高1.4倍及1.7倍；相比於B-MIND，對於12/24 mg/kg及12/30 mg/kg給藥，C
max濃度預期分別高1.2倍及1.4倍
總之，12/30 mg/kg給藥方案表示基於與L-MIND中類似的預期C
谷值含量之目標給藥方案。然而，為了使得能夠逐步評價增加的達法思單抗C
max含量之安全性，群組1中入選患者將根據12/24 mg/kg給藥流程開始。在安全性資料支持進一步劑量遞增之情況下，群組2中將研究目標12/30 mg/kg給藥流程。
益處 / 風險評估達法思單抗及LEN之風險評估係基於來自非臨床研究之資料以及來自已完成及進行中臨床試驗之臨床經歷。達法思單抗單藥療法在R/R B細胞淋巴瘤(BCL)中耐受良好(Jurczak等人, 2018)。類似地，L-MIND試驗中達法思單抗加LEN展示R/R DLBCL中的可管理安全概況(Salles等人, 2020)且在美國在2020年7月31日獲FDA批准。
在2021年6月，針對治療不符合自體幹細胞移植(ASCT)條件之患有復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的成人患者，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)發表推薦達法思單抗與來那度胺組合，繼之以達法思單抗單藥療法的有條件上市許可的積極意見。
關於達法思單抗之已知及預期益處及風險及合理預期AE之更詳細資訊可在IB之當前版本中獲得。
風險評估達法思單抗批准以12 mg/kg之劑量使用。在如
表 2中所展示之研究給藥方案(12/24 mg/kg或12/30 mg/kg之組合)的情況下，預期比先前在L-MIND中所觀測到的更高的達法思單抗C
max含量。基於當前非臨床及臨床安全性資料，觀測到AE發生率與暴露之間無相關性(包括C
max)。仍然，研究給藥方案之C
max值的預期範圍高於先前臨床資料且不被先前臨床資料覆蓋。為了降低潛在AE，諸如IRR及TLS在治療開始之後不久出現的風險，所有患者將在劑量增加至24 mg/kg或30 mg/kg之前在C1D1、C1D4及C1D8初始三次達法思單抗投與時維持12 mg/kg之劑量。另外，較高達法思單抗劑量之輸注持續時間將加倍，以保持與如L-MIND中類似之達法思單抗輸注速率(以mg/h為單位)。內部DSMC將在研究進行期間監測安全性事件且基於新出現的安全性、藥物動力學及藥效學資料決定劑量變化。基於來自L-MIND之達法思單抗與LEN之組合的臨床經歷，達法思單抗加LEN之最常見副作用(≥20%)為嗜中性球減少症、疲勞、貧血、腹瀉、血小板減少症、咳嗽、發熱、外周水腫、呼吸道感染及食慾減少。在≥6%患者中報導嚴重不良事件(SAE)，包括包含肺炎之感染及發熱性嗜中性球減少症。
在2022年10月10日之第一資料截斷點時，以加倍輸注持續時間(四小時)投與24 mg/kg劑量之兩名患者良好耐受輸注且展示無明顯IRR。一名患者在2小時輸注持續時間內投與24 mg/kg劑量且亦在無任何明顯IRR之情況下耐受輸注。
經修改之給藥方案(亦即，將臨床問診之整體頻率降低一半)使得患者負擔減少且支持長期治療順應性。此外，鑒於疾病嚴重程度，減少的醫院問診可使得本已易染病的患者群體對於醫院感染的暴露減少。
如L-MIND試驗中所表明，達法思單抗加LEN之組合為R/R DLBCL患者提供臨床益處。基於截至2020年10月30日之資料截斷點的臨床功效資料，對於DLBCL診斷由中央病理學確認之患者，組合達法思單抗加LEN展示53.5%之ORR (95% CI：41.3；65.5)，且CR率為35.2% (95% CI：24.2；47.5)且中值DoR為43.9個月(95% CI：15.0；無反應[NR])。相比於達法思單抗及LEN之單藥療法，＞50%之ORR在不符合高劑量化學療法及ASCT條件之DLBCL的復發難治性情況中被認為臨床上高度有意義的。此外，基於作為單藥療法投與的LEN之表徵安全概況，來自L-MIND試驗之安全資料指示添加達法思單抗至LEN添加極少額外毒性。
預期新的給藥方案減少患者負擔，同時達成與L-MIND中相同的谷值含量。此外，預期相同臨床功效率。歸因於預期中普遍重疊之C
max值(L-MIND相對於12/24 mg/kg及12/30 mg/kg預測值)，預期沒有新類型的安全性事件。
目標、終點及估計結果將在研究中評價以下目標及終點，參見
表 1：
表 1 ：目標及對應終點
縮寫：C
max=最大濃度；C
谷值=最小濃度；DLBCL=瀰漫性大B細胞淋巴瘤；NK=自然殺手；Q2W=每2週一次；Q4W=每4週一次；R/R=復發性/難治性；TEAE=治療引發之不良事件。各治療週期為28天。
| 目標 | 終點 |
| 主要 | |
| • 評價R/R DLBCL患者中與來那度胺組合每2週一次(Q2W)/每4週一次(Q4W)投與之達法思單抗的安全性及耐受性 • 確定R/R DLBCL患者中與來那度胺組合Q2W/Q4W投與之達法思單抗的建議劑量 | TEAE之發生率及嚴重程度 |
| 次要 | |
| • 評價與來那度胺組合Q2W/Q4W給藥之後達法思單抗之藥物動力學概況 | • 3個(C 谷值及C max)及12個(C 谷值)治療週期之後的達法思單抗血清濃度 |
| • 評估與來那度胺組合Q2W/Q4W給藥之後達法思單抗之抗腫瘤活性 | • 基於Cheson等人(2007)，直至治療週期12的研究者評估的最佳客觀反應率(ORR) • 基於Cheson等人(2007)，研究者評估的反應持續時間(DoR) • 基於Cheson等人(2007)，研究者評估的無進展存活期 |
| • 評估抗藥物抗體針對達法思單抗之產生率 | • 直至治療週期12，產生抗達法思單抗抗體之患者的數目及百分比 |
估計結果所關注之主要臨床問題為：鑒於所提出的以比先前所研究高之劑量投與達法思單抗之替代治療給藥方案，在接受至少一次24或30 mg/kg劑量之R/R DLBCL患者中所觀測到的治療引發之不良事件(TEAE)之發生率及嚴重程度為何？此將允許評估替代性治療給藥方案之安全性及耐受性。主要估計結果及其屬性描述於部分4中。可能之間發事件及捕捉其之策略描述於部分4中。
研究設計MOR208C115 (MINDway)為與來那度胺(LEN)組合之達法思單抗之開放標籤多中心1b/2期研究，其用於評價患有R/R DLBCL之成年患者中的經修改之達法思單抗給藥方案。總體而言，大約51名患者將入選研究。患者將在28天週期內接受LEN與達法思單抗組合。將在逐步設計中研究經修改之達法思單抗給藥方案，該設計具有兩個依序群組，繼之以在建議劑量水平下之擴展群組。達法思單抗將根據以下給藥時程以靜脈內輸注形式投與(
表 2)。
表 2 ：給藥時程及頻率
1各治療週期為28天。
| 群組 | 達法思單抗 1 | LEN ( 至多 12 個週期 ) |
| 1 | 第1週期： 在第1 天、第4 天及第8 天12 mg /kg第1週期： 在第15 天24 mg /kg第2週期及第3週期：在各28天週期之 第 1 天及第15 天24 mg /kg第4週期及以上：在各28天週期之 第 1 天24 mg /kg | 第1週期至第12週期：在各週期的 第 1 天至第21 天25 mg |
| 2 | 第1週期： 在第1 天、第4 天及第8 天12 mg /kg第1週期： 在第15 天30 mg /kg第2週期及第3週期：在各28天週期之 第 1 天及第15 天30 mg /kg第4週期及以上：在各28天週期之 第 1 天30 mg /kg | |
| 擴展 | 在擴展群組中，將根據所選擇之給藥方案(24 mg/kg或30 mg/kg)投與達法思單抗以進一步評價 |
LEN (25 mg)將投與持續最多12個週期或直至疾病進展、不可接受的毒性、退出、死亡或隨訪丟失，以先者為準。在第12週期或LEN中止之後，患者將在指定給藥方案下繼續達法思單抗單藥療法，直至疾病進展、不可接受的毒性、退出、死亡或隨訪丟失，以先者為準。在此研究中，在治療結束(EOT)之後將不進行總存活期之隨訪。
由發起人代表及研究者組成之資料及安全性監測委員會(DSMC)將持續監測研究且可基於新出現的安全性資料建議在任何時間停止入選。另外，當至少6名患者已分別完成群組1及群組2中之5週(35天)安全性觀測期時，將進行預定DSMC會議。
DSMC章程中概述了DSMC之具體責任、組成、會議形式及頻率的細節。
研究群體研究將基於當地病理學報導招收大約51名組織學上確認診斷R/R DLBCL (如納入準則3中所指定)之患者。
所有患者必須符合以下列出之合格性準則以入選研究。不允許前瞻性地批准合格性準則的偏離，亦稱為方案豁免或豁免。
納入準則僅當所有以下準則均適用時，患者才有資格納入該研究中：
1. 能夠提供簽署之知情同意書：監管、倫理及試驗監察考慮因素，其包括遵從知情同意書(ICF)及此方案中所列之要求及限制。
2. 在簽署知情同意書時患者必須為18至80歲(捷克共和國必須為18至70歲)。
3. 以下組織學上確認之診斷之一：
• 非特指型(NOS) DLBCL
• 富含T細胞/組織細胞之大B細胞淋巴瘤(THRLBCL)
• 老年人埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)陽性DLBCL (EBV陽性DLBCL)
• 3b級濾泡性淋巴瘤
• 根據修訂後的歐美淋巴瘤/世界衛生組織(REAL/WHO)分類，具有DLBCL組分、伴隨後續DLBCL復發之複合淋巴瘤。
另外，具有自早期診斷之低級淋巴瘤(亦即，惰性病變，諸如濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病)成為DLBCL的組織轉化為DLBCL的跡象，伴隨後續DLBCL復發的患者亦為符合條件的。
4. 必須提供用於回溯性中央病理學審查之腫瘤組織作為此研究參與之輔助。若不可獲得在篩選之前≤3年獲得的存檔石蠟包埋之腫瘤組織，則應獲得來自患者之新鮮腫瘤組織樣品。
5. 患者必須：
a. 患有如附錄3：研究特定定義附錄中所定義之復發性及/或難治性疾病
b. 具有至少一個在二維上可量測之疾病部位。在基線，病變必須具有≥1.5 cm之最大橫向直徑及≥1.0 cm之最大垂直直徑。病變在正電子發射斷層攝影法(PET)掃描上必須為陽性(定義參見Juweid等人, 2007)。
c. 接受過至少一種，但不超過三種用於治療DLBCL之先前全身性方案，且一個療法線必須包括分化叢集-20 (CD20)靶向療法(例如利妥昔單抗[RTX])
d. 東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)效能狀態為0至2。
6. 不符合包括自體幹細胞移植(ASCT)的密集型補救療法條件之患者或不願意進行該療法之患者。患者不合格的原因必須符合下文所描述之準則中之一者且記錄於患者源資料中：
a. 不充分效能狀態(卡諾夫斯基(Karnofsky)效能狀態≤80%；參見卡諾夫斯基效能狀態量表)
b. 疾病對補救化學療法無反應。反應性定義為腫瘤展現對於補救化學療法之完全反應(CR)或部分反應(PR)
c. 不充分主要器官功能(以下任一者)：
i. 症狀性充血性心臟衰竭
ii. 肺功能-用力肺活量(FVC)、1秒用力呼氣量(FEV-1)及經校正肺一氧化碳擴散能力(DLCO)≤60%
iii. 肝功能-總血清膽紅素及轉胺酶＞2×正常上限(ULN)
d. 將顯著損害患者之臨床照護及存活幾率的顯著併發醫學或精神疾病之病史或跡象
e. 無法收集充足幹細胞移植物(例如＜ 1-2×10
6不含腫瘤污染之CD34+細胞/kg接受者體重)
7. 患者在篩選時必須符合以下實驗室準則：
a. 絕對嗜中性球計數(ANC)≥ 1.5 × 10
9/L (除非如近期骨髓抽吸及骨髓生檢所證實，係DLBCL之骨髓參與繼發性的)
b. 血小板計數≥ 75 × 10
9/L (除非如近期骨髓抽吸及骨髓生檢所證實，係DLBCL之骨髓參與繼發性的)
c. 總血清膽紅素≤ 2.5 × ULN，除非係吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)或記錄之淋巴瘤之肝參與繼發性的。若患有吉伯特氏症候群或具有記錄之淋巴瘤之肝參與的患者總膽紅素≤ 5 × ULN，則可納入(參見排除準則6g)
d. 在記錄之肝參與的情況下，丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)及鹼性磷酸酶(ALP) ≤ 3 × ULN或＜ 5 × ULN
e. 使用標準科克羅夫特-高爾特式(Cockcroft and Gault formula)量測或計算，血清肌酐CL必須≥ 50 mL/分鐘
排除準則若以下準則中之任一者適用，則自研究排除患者：
1. 通用條款：
a. 依法收容的患者或受司法保護的患者
b. 另一干預臨床研究中之同時入選
2. 具有以下情況之患者：
a. 淋巴瘤之任何其他組織學類型，包括原發性縱隔(胸腺)大B細胞(PMBL)或伯基特氏淋巴瘤
b. 原發性難治性DLBCL (定義參見附錄3：研究特定定義)
c. 已知「雙重/三重命中」遺傳學(高級B細胞淋巴瘤)，特徵在於同時偵測到由螢光原位雜交定義之
MYC與
BCL2及/或
BCL6易位。在研究入選之前不需要
MYC、
BCL2、
BCL6測試
3. 在第1天給藥前14天內具有以下情況之患者：
a. 未中止CD20靶向療法、化學療法、放射療法、研究性抗癌療法或其他淋巴瘤特異性療法
b. 經歷大手術(在4週內)或遭受顯著創傷性損傷
c. 接受活毒疫苗(參見附錄7：Covid-19：感染預防及疫苗)
d. 需要針對活動性間發感染之非經腸抗微生物療法
4. 具有以下情況之患者：
a. 在研究人員看來，尚未自先前療法之不利毒性作用充分恢復
b. 先前用CD19靶向療法或IMiDs® (例如，沙立度胺(thalidomide)、LEN)進行治療
c. 具有對與達法思單抗、IMiDs®及/或研究治療調配物中所含有之賦形劑類似的生物或化學組成之化合物的超敏病史
d. 在簽署ICF之前時段≤ 3個月內經歷ASCT。具有ASCT之更久遠病史之患者在入選研究之前必須展現完全血液恢復
e. 已經歷先前同種異體幹細胞移植
f. 具有深靜脈血栓形成/栓塞、威脅性血栓性栓塞或已知易栓病之病史或在研究人員看來處於血栓性栓塞事件之高風險下，且不願意/能夠在整個治療期期間進行靜脈血栓性栓塞(VTE)預防
g. 同時使用其他抗癌或實驗性治療
5. 可影響方案之順應性或結果解釋的其他惡性病病史。例外：
a. 患有在治癒性意圖下已恰當治療之任何惡性病且惡性病在入選之前已在無治療下緩解＞2年的患者為符合條件的
b. 患有低級早期前列腺癌(格里森評分(Gleason score) 6或更低，階段1或2)且在研究之前的任何時間均不需要療法之患者為符合條件的
6. 具有以下情況之患者：
a. 陽性B型肝炎及/或C型肝炎血清學(細節參見12.8附錄8：肝炎病毒血清學)
b. 已知人類免疫缺乏病毒(HIV)之血清陽性或其活動性病毒感染病史
c. 中樞神經系統(CNS)淋巴瘤參與-當前或過去醫療史
d. 在研究人員看來將妨礙參與研究或損害患者提供知情同意書之能力的臨床上顯著之心血管、CNS及/或其他全身性疾病之病史或跡象
e. 半乳糖不耐、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙之罕見遺傳問題的病史或跡象
f. 胃腸道(GI)異常(吸收問題)，包括不能服用口服藥品
g. 嚴重肝損傷(總血清膽紅素＞3 mg/dL)、黃疸的病史或跡象，除非係吉伯特氏症候群或記錄之淋巴瘤之肝參與繼發性的(參見納入準則7c)
h. 對研究治療或其賦形劑中之任一者或對類似化學類別之藥物的過敏病史
i. 在研究人員看來使患者不適合於研究的任何其他醫學病狀
7. 避孕條款：
女性 ：歸因於LEN之致畸潛力，FCBP必須：
適用於除美國以外的所有國家 ：a. 如藉由在篩選時之陰性血清妊娠測試及開始研究療法之前的醫學上受監督之尿液妊娠測試所證實，未懷孕
b. 在研究過程期間及在最後一次劑量之研究藥物之後3個月或根據LEN之當地指南，以較長者為準，避免母乳哺育及捐卵
c. 同意在研究過程期間及研究療法結束之後持續進行妊娠測試。即使患者完全禁慾，此亦適用
d. 在開始研究藥物之前至少4週、在研究治療期間及在最後一次劑量之研究藥物之後3個月，或根據LEN之當地指南，以較長者為準，若符合其生活方式，承諾持續禁戒異性性交(必須每月審查一次)，或同意使用並能夠不間斷地遵守使用高效避孕措施
適用於美國 ：e. 如藉由開始治療前10至14天內及開始治療24小時內再次進行之妊娠測試所證實，未懷孕(即使選擇完全禁慾作為節育方法)
f. 在研究過程期間及在最後一次劑量之研究藥物之後3個月或根據LEN之美國指南，以較長者為準，避免母乳哺育及捐卵
g. 同意在研究過程期間(在具有規律的月經週期之女性中每3週，且在具有不規律月經週期之女性中每兩週)及研究療法結束之後持續進行妊娠測試(即使選擇完全禁慾作為節育方法)
h. 在進行研究治療之前至少4週開始，進行研究治療同時，在中斷(劑量中斷)期間且在停止研究治療之後至少3個月，或根據LEN之美國指南，以較長者為準，藉由各次與男性發生性行為時同時使用2種有效的避孕方法：至少一種高效的方法及一種額外的有效方法，在進行研究治療同時及在最後一次給與研究治療之後至少3個月不懷孕。完全禁戒異性性交亦為可接受之避孕方法。
亦允許緊急避孕措施之使用
8. 男性參與者必須：
適用於除美國以外的所有國家 ：a. 若患者與FCBP有性行為，則無間斷使用有效屏障避孕方法。男性患者應在研究參與期間且在研究治療之最後一次劑量之後3個月，或根據LEN之當地指南，以較長者為準，避免捐精
適用於美國 ：b. 各次與FCBP發生性關係時使用乳膠或合成避孕套。完全禁戒異性性交亦為可接受之避孕方法。亦允許緊急避孕措施之使用。男性患者應在研究參與期間且在研究藥物之最後一次劑量之後3個月，或根據LEN之美國指南，以較長者為準，避免捐精
統計分析當全部入選患者已完成C3D28或出於任何原因在C3D28之前中止研究時進行初級分析。最終分析將在研究結束時進行。
將在臨床研究報導中描述與此方案中所概述之統計分析之任何偏離，及所列偏差之原因。
待針對來自此研究之資料執行的分析之細節將提供於單獨SAP中。
研究之結束研究之結束定義為最後一名患者完成最後一次問診(最後一名患者接受第一次研究治療之後大約3年)之日期。
在研究關閉後，MorphoSys將根據當地要求告知適用監管機構。
患者之研究結束問診：患者之研究結束問診定義為當患者完成在最後一次達法思單抗劑量給藥之後90天安全性隨訪時發生的問診。
附錄 3 ： 研究特定定義出於此方案之目的，原發性難治性疾病定義為根據國際工作組反應準則(Cheson等人, 2007)在第一線治療過程中進展，及/或對第一線治療展示小於PR之反應或距第一線療法完成＜6個月內疾病復發/進展之疾病。
難以用上一治療來治療之疾病定義為對最近投與之全身療法具有小於PR的反應。
復發性 / 進行性 / 復發性疾病反映在最近全身性療法之後，任何新病變之出現，或根據國際工作組反應準則(Cheson等人, 2007)，先前涉及之部位自最低點增加≥50%。
治療之結束 ：治療之結束定義為患者已接受最後一次達法思單抗劑量之日期。治療結束問診將在決定中止治療之後14天內進行。
研究之結束 ：研究之結束定義為最後一名患者完成最後一次問診(最後一名患者接受第一次研究治療之後大約3年)之日期。
患者之研究結束問診 ：患者之研究結束問診定義為當患者完成在最後一次達法思單抗劑量給藥之後90天安全性隨訪時。
研究之開始 ：除非在方案中不同定義，否則臨床研究之開始意謂第一次募集可能個體來進行特定臨床研究。
附錄 7 ： Covid - 19 ： 感染預防及疫苗在此研究中，患者必須未投與活毒疫苗。允許經殺滅之滅活疫苗，諸如可注射年度流感疫苗。研究人員應遵循有關被視為具有高感染風險之患者之感染化學預防的機構指南。
可能時，將用包括含達法思單抗方案之免疫抑制療法治療之復發性/難治性患者應儘可能快地開始針對COVID-19接種疫苗，至少第一劑量，理想地在研究治療開始之前大約2週。
基於當前安全性/益處考慮且在無相反資料或指南之情況下，吾等建議所有淋巴瘤患者應接受COVID-19疫苗(除非明確禁止)，接受此可能由於體液及/或細胞免疫減弱而不能實現完全保護。
對於已在進行含達法思單抗方案之患者，延遲疫苗接種以允許免疫恢復或中斷療法之優勢及缺點需要根據具體情況謹慎考慮。儘管可能COVID-19疫苗不能產生完全保護性免疫反應，但建議對此等患者接種疫苗。
附錄 8 ： 肝炎病毒血清學患者將根據SoA檢驗B型病毒性肝炎及C型病毒性肝炎血清學。B型肝炎生物標記包括HbsAg、總抗B型肝炎核心抗體(抗HBc)及抗HBsAb)。
僅可納入未偵測到HBV DNA的抗HBc測試陽性的患者。僅在此等患者中，應如SoA中所概述在各種後續問診時評估HBV DNA。
在排除準則之情形下，HBV血清陽性或HBV活動性病毒感染意謂：
• HBV表面抗原陽性
• HBV表面抗原陰性、HBV表面抗體陽性及/或HBV核心抗體陽性及可偵測之病毒DNA。注意：HBV表面抗原陰性及病毒DNA陰性患者符合條件
• 展現HBV表面抗體陽性、HBV核心抗體陰性及HBV表面抗原陰性之經典疫苗接種概況的患者符合條件
若HBV-DNA在治療期間變得可偵測，則患者應根據當地針對CD20抗體，諸如RTX之醫療實踐或機構指南預防治療且隨訪潛在B型肝炎再活動。若HBV-DNA分析為陽性的，則患者僅可在其由有治療B型肝炎經驗之醫師評估，且若認為適當及/或根據當地實踐/指南開始先期治療時，可留在研究中。
C 型肝炎血清學僅在篩選時進行。C型肝炎生物標記包括抗HCV抗體。對於抗HCV抗體陽性之患者，應量測HCV-RNA。
1. 陽性C型肝炎測試定義為HCV抗體測試陽性及HCV RNA測試陽性。
圖 1 及圖 2 ：基於根據L-MIND、12/24 mg/kg (群組1)及12/30 mg/kg (群組2)給藥方案給藥之2000名隨機生成患者的模型預測之PK參數的盒狀圖。
圖 3 ：根據L MIND及12/30 mg/kg給藥方案給藥之達法思單抗濃度-時間概況的模型預測中值的重疊圖。
TW202334231A_111149579_SEQL.xml
Claims (23)
- 一種抗CD19抗體之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該抗CD19抗體以至少24 mg/kg之劑量投與。
- 如請求項1之用途，其中該抗CD19抗體包含重鏈可變區，其含有包含序列SYVMH (SEQ ID NO: 1)之HCDR1區、包含序列NPYNDG (SEQ ID NO: 2)之HCDR2區，及包含序列GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)之HCDR3區；及輕鏈可變區，其含有包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)之序列LCDR1區、包含序列RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)之LCDR2區，及包含序列MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)之LCDR3區。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體包含重鏈可變區，其包含HCDR1區SYVMH (SEQ ID NO: 1)、HCDR2區NPYNDG (SEQ ID NO: 2)，及HCDR3區GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3)；及輕鏈可變區，其包含LCDR1區RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4)、LCDR2區RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)，及LCDR3區MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6)。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體包含重鏈可變區EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)及輕鏈可變區DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 8)。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體包含Fc域，該Fc域包含在位置S239及/或I332之胺基酸取代，其中編號係根據Kabat之EU索引。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體包含Fc域，該Fc域包含S239D胺基酸取代及I332E胺基酸取代，其中編號係根據Kabat之EU索引。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體包含重鏈恆定區ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 9)及輕鏈恆定區RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 10)。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體包含重鏈區EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 11)及輕鏈區DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQK PGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 12)。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體藉由靜脈內輸注或皮下靜脈內投與。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該劑量使給藥頻率自每週一次降低至至少每兩週一次。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該癌症為血液惡性病。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該癌症為淋巴瘤或白血病。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該癌症為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)或急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該癌症為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體每週一次、每兩週一次或每四週一次投與。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體係以在24 mg/kg至30 mg/kg之間範圍內之劑量投與。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體係以24 mg/kg之劑量投與。
- 如請求項1至16中任一項之用途，其中該抗CD19抗體係以30 mg/kg之劑量投與。
- 如請求項1至15中任一項之用途，其中該抗CD19抗體係以28天週期投與，其中在：a)第一週期之第1天、第4天及第9天投與12 mg/kg之劑量，且在第一週期之第15天投與至少24 mg/kg之劑量；b)第2至第3週期之第1天及第15天投與至少24 mg/kg之劑量；及c)其他後續週期之第1天投與至少24 mg/kg之劑量。
- 如請求項1至15中任一項之用途，其中該抗CD19抗體係以28天週期投與，其中在：a)第一週期之第1天、第4天及第9天投與12 mg/kg之劑量，且在第一週期之第15天投與在24 mg/kg至30 mg/kg之間範圍內之劑量；b)第2至第3週期之第1天及第15天投與在24 mg/kg至30 mg/kg之間範圍內之劑量；及c)其他後續週期之第1天投與在24 mg/kg至30 mg/kg之間範圍內之劑量。
- 如請求項1至15中任一項之用途，其中該抗CD19抗體係以28天週期投與，其中在：a)第一週期之第1天、第4天及第9天投與12 mg/kg之劑量，且在第一週期之第15天投與24 mg/kg之劑量；b)第2至第3週期之第1天及第15天投與24 mg/kg之劑量；及c)其他後續週期之第1天投與24 mg/kg之劑量。
- 如請求項1至15中任一項之用途，其中該抗CD19抗體係以28天週期投與，其中在：a)第一週期之第1天、第4天及第9天投與12 mg/kg之劑量，且在第一週期之第15天投與30 mg/kg之劑量；b)第2至第3週期之第1天及第15天投與30 mg/kg之劑量；及c)其他後續週期之第1天投與30 mg/kg之劑量。
- 如前述請求項中任一項之用途，其中該抗CD19抗體與來那度胺(lenalidomide)組合投與。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21216714 | 2021-12-22 | ||
| EP21216714.2 | 2021-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202334231A true TW202334231A (zh) | 2023-09-01 |
Family
ID=79018498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111149579A TW202334231A (zh) | 2021-12-22 | 2022-12-22 | 抗cd19抗體療法的治療範例 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230357392A1 (zh) |
| AU (1) | AU2022419233A1 (zh) |
| IL (1) | IL313736A (zh) |
| TW (1) | TW202334231A (zh) |
| WO (1) | WO2023118395A1 (zh) |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US5156840A (en) | 1982-03-09 | 1992-10-20 | Cytogen Corporation | Amine-containing porphyrin derivatives |
| US5057313A (en) | 1986-02-25 | 1991-10-15 | The Center For Molecular Medicine And Immunology | Diagnostic and therapeutic antibody conjugates |
| IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
| JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
| US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| PT859841E (pt) | 1995-08-18 | 2002-11-29 | Morphosys Ag | Bibliotecas de proteinas/ (poli) peptidos |
| AU2004204494B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-29 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
| WO2004065416A2 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
| US20050008625A1 (en) | 2003-02-13 | 2005-01-13 | Kalobios, Inc. | Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement |
| DK2383297T5 (da) | 2006-08-14 | 2022-07-04 | Xencor Inc | Optimerede antistoffer rettet mod CD19 |
| BR112022017162A2 (pt) * | 2019-10-31 | 2022-10-18 | Morphosys Ag | Terapia anti-cd19 em combinação com lenalidomida para o tratamento de leucemia ou linfoma |
| EP4255480A2 (en) * | 2020-12-04 | 2023-10-11 | MorphoSys AG | Anti-cd19 combination therapy |
-
2022
- 2022-12-22 TW TW111149579A patent/TW202334231A/zh unknown
- 2022-12-22 WO PCT/EP2022/087393 patent/WO2023118395A1/en active Application Filing
- 2022-12-22 AU AU2022419233A patent/AU2022419233A1/en active Pending
- 2022-12-22 IL IL313736A patent/IL313736A/en unknown
- 2022-12-22 US US18/087,068 patent/US20230357392A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2022419233A1 (en) | 2024-07-04 |
| WO2023118395A1 (en) | 2023-06-29 |
| US20230357392A1 (en) | 2023-11-09 |
| IL313736A (en) | 2024-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11498972B2 (en) | Anti-OX40 antibody and use thereof | |
| US11987635B2 (en) | Anti-4-1BB antibodies and methods of making and using thereof | |
| JP2023109927A (ja) | ヒトのがんを治療するための特異的抗ｃｄ３８抗体 | |
| JP2021048858A (ja) | 抗−ｃｄ４７抗体及びその使用 | |
| JP2021527714A (ja) | 抗ｐｄ−１抗体及びその使用 | |
| TWI699376B (zh) | 抗cd40抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
| US8679500B2 (en) | Compositions containing antibodies for treating CD5+ HLA-DR+ B or T cell related diseases | |
| US20220363754A1 (en) | Anti-tigit antibodies and application thereof | |
| TW201932491A (zh) | 抗４－１ｂｂ抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
| US20210355229A1 (en) | An anti-ox40 antibody, antigen-binding fragment thereof, and the pharmaceutical use | |
| JP6845574B2 (ja) | 全てのエボラウィルス種の感染性を中和するモノクローナル抗体 | |
| TW202039558A (zh) | 抗ｃｄ４０抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 | |
| WO2020156439A1 (zh) | 抗cd79b抗体、其抗原结合片段及其医药用途 | |
| WO2021190582A1 (zh) | 一种抗ox40抗体药物组合物及其用途 | |
| US20230357392A1 (en) | Treatment Paradigm for an Anti-CD19 Antibody Therapy | |
| TW202221025A (zh) | 用於治療和預防ｃｏｖｉｄ—１９的ｓａｒｓ—ｃｏｖ—２抗體 | |
| KR20240131370A (ko) | 항-cd19 항체 요법을 위한 치료 패러다임 | |
| WO2021018191A1 (zh) | Il-17拮抗剂治疗自身免疫疾病的方法 | |
| CN114761042A (zh) | Il-38特异性抗体 | |
| US20240239907A1 (en) | C-X-C Motif Chemokine Receptor 6 (CXCR6) Binding Molecules, and Methods of Using the Same | |
| US20240067741A1 (en) | Anti-4-1bb antibodies and methods of making and using thereof | |
| EP4393515A1 (en) | Anti-cldn-18.2 antibody-drug conjugate and use thereof | |
| TW202241436A (zh) | 抗ｃｄ１９抗體及帕薩昔布（ｐａｒｓａｃｌｉｓｉｂ）之組合療法 | |
| TW202241505A (zh) | 抗il-17抗體治療自體免疫性疾病和炎症的方法 | |
| TW202302635A (zh) | Ｉｌ－３８專一性抗體 |