JP2024514245A - チェックポイント阻害剤療法とｃａｒ ｔ細胞療法との組合せを用いた投薬および処置のための方法 - Google Patents

チェックポイント阻害剤療法とｃａｒ ｔ細胞療法との組合せを用いた投薬および処置のための方法 Download PDF

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Abstract

リンパ腫等のがんを有する対象を処置するための、Ｔ細胞療法、例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法と、チェックポイント阻害剤療法、例えば抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ３抗体とを伴う、組合せ療法の方法および使用、ならびに関連する方法、使用、および製造品が、本明細書に提供される。【選択図】図２Ｂ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的のためにその内容全体が参照により組み込まれる、２０２１年３月２９日に出願された米国仮出願第６３／１６７，５９６号、題名「チェックポイント阻害剤療法とＣＡＲ Ｔ細胞療法との組合せを用いた投薬および処置のための方法」の優先権を主張するものである。
配列表の参照による組込み
本出願は、電子書式の配列表とともに出願中である。配列表は、４１，４５７バイトのサイズである、２０２２年３月２８日に作成された７３５０４２０２４９４０ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔという表題のファイルとして提供される。電子書式の配列表内の情報は、その全体が参照により組み込まれる。
分野
本開示は、一部の態様では、リンパ腫等のがんを有する対象を処置するための、Ｔ細胞療法、例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法と、チェックポイント阻害剤療法、例えば抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ３抗体とを伴う、組合せ療法の方法および使用、ならびに関連する方法、使用、および製造品に関する。Ｔ細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）等の組換え受容体を発現する細胞を含む。
様々な戦略が、がんを処置するための細胞療法に利用可能であり、例えば、目的の疾患または障害に特異的なキメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および／または他の組換え抗原受容体を発現する細胞の投与を含むものを伴う養子細胞療法、ならびに他の養子免疫細胞および養子Ｔ細胞療法である。一部の事例では、内在性Ｔ細胞、操作されたＴ細胞、または両方が疲弊され、有効性が下がり得る。したがって、例えばそのような疲弊を克服し、これらの方法の有効性を増加させるために、改善された方法が必要である。そのような必要性を満たす方法および使用が提供される。
がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量が２日目～２０日目の間（両端を含む）の投与であり；（ｉｉ）用量を、約２週間毎（Ｑ２Ｗ）または約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の量で投与することとを含む方法が、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、第１の用量は８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与する。一部の実施形態では、第１の用量は８日目に投与する。一部の実施形態では、第１の用量は１５日目に投与する。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇ～５６０ｍｇまたは約５６０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は２４０もしくは約２４０ｍｇまたは４８０もしくは約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は３６０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、用量は約２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する。一部の実施形態では、用量は約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は２４０ｍｇであり、用量を約Ｑ２Ｗで投与する、またはＰＤ－１阻害剤の量は４８０ｍｇであり、用量を約Ｑ４Ｗで投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は２４０ｍｇであり、用量を約Ｑ２Ｗで投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は３６０ｍｇであり、用量を約Ｑ３Ｗで投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は４８０ｍｇであり、用量を約Ｑ４Ｗで投与する。
提供される実施形態のいずれかでは、本方法は、ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に約２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に約３週間毎（Ｑ３Ｗ）に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することをさらに含む。
提供される実施形態のいずれかでは、本方法は、ＰＤ－１阻害剤の用量を投与した日と同じ日のそれぞれでのＬＡＧ３阻害剤の用量の投与を含む投薬レジメンにおいて、ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することとをさらに含む。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、６０または約６０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、１２０または約１２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、１６０または約１６０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、１６０または約１６０ｍｇ～３２０または約３２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、１６０または約１６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、２４０または約２４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、４８０または約４８０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、８８０または約８８０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、９６０または約９６０ｍｇの量で投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は１２０ｍｇであり、用量を約Ｑ２Ｗで投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は２４０ｍｇであり、用量を約Ｑ４Ｗで投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は３６０ｍｇであり、用量を約Ｑ３Ｗで投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は２４０ｍｇであり、用量を約Ｑ４Ｗで投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は４８０ｍｇであり、用量を約Ｑ４Ｗで投与する。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）第１のサイクルには、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与であり、第１の量のＰＤ－１阻害剤のうちの少なくとも１回の用量を第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与すること；および（ｉｉ）第２のサイクルには、３８０または約３８０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の、約４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）の投与であり、第２の量のＰＤ－１阻害剤の少なくとも２回の用量を第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を５０日目～６５日目の間に投与することを含む投薬レジメンにおいて、ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）第１のサイクルには、１４０または約１４０～３４０または約３４０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の、２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）または４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）の投与であり、第１の量のＰＤ－１阻害剤の少なくとも２回の用量を第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与すること；および（ｉｉ）第２のサイクルには、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の、約４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）の投与であり、第２の量の少なくとも２回の用量を第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を５０日目～６５日目の間に投与することを含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）第１のサイクルには、３８０または約３８０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与であり、第１の量のＰＤ－１阻害剤のうちの少なくとも１回の用量を第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を２日目～２０日目の間に投与すること；および（ｉｉ）第２のサイクルには、３８０または約３８０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の、約４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）の投与であり、第２の量の少なくとも２回の用量を第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を５０日目～６５日目の間に投与することを含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量は８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与する。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量は８日目に投与する。一部の実施形態では、第１のサイクルの用量は１５日目に投与する。
一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤は、１６０または約１６０ｍｇ～３２０または約３２０ｍｇ（両端を含む）である。一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤は、２００または約２００ｍｇ～２８０または約２８０ｍｇ（両端を含む）である。一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤は、２４０または約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤は、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤は、４４０または約４４０ｍｇ～５２０または約５２０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤は、４８０または約４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、第２の量のＰＤ－１阻害剤は、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇ（両端を含む）である。一部の実施形態では、第２の量のＰＤ－１阻害剤は、４４０または約４４０ｍｇ～５２０または約５２０ｍｇ（両端を含む）である。一部の実施形態では、第２の量のＰＤ－１阻害剤は、４８０または約４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、第１のサイクルは、第１のサイクルの第１の用量の投与の後、少なくとも約４週間の間である。一部の実施形態では、第１のサイクルは、第１のサイクルの第１の用量の投与の後、約５週間までの間である。一部の実施形態では、第１のサイクルは、第１のサイクルの第１の用量の投与の後、約６週間までの間である。一部の実施形態では、第１のサイクルは、第１のサイクルの第１の用量の投与の後、約７週間までの間である。一部の実施形態では、第１のサイクルは、操作されたＴ細胞の用量の投与の後、約８週間までの間である。
一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量は、８、２２、および３６日目に投与する。一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量は、８および３６日目に投与する。一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量は、１５、２９、および４３日目に投与する。
一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤のうちの少なくとも１回の用量は、１５日目に投与する１回の用量である。
一部の実施形態では、第２のサイクルは、操作されたＴ細胞の用量の投与の後、少なくとも約３カ月までの間である。一部の実施形態では、第２のサイクルは、操作されたＴ細胞の用量の投与の後、約３カ月までの間である。
一部の実施形態では、第２の量のＰＤ－１阻害剤の第１および第２の用量は、それぞれ５７および８５日目に投与する。
一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量は、８、２２、および３６日目に投与し、第２の量のＰＤ－１阻害剤の第１および第２の用量は、それぞれ５７および８５日目に投与する。一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量は、８および３６日目に投与し、第２の量のＰＤ－１阻害剤の第１および第２の用量は、それぞれ５７および８５日目に投与する。一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量は、１５、２９、および４３日目に投与し、第２の量のＰＤ－１阻害剤の第１および第２の用量は、それぞれ５７および８５日目に投与する。一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤のうちの少なくとも１回の用量は、１５日目に投与する１回の用量であり、第２の量のＰＤ－１阻害剤の第１および第２の用量は、それぞれ５７および８５日目に投与する。
提供される実施形態のいずれかでは、本方法は、ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に約２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に約３週間毎（Ｑ３Ｗ）に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することをさらに含む。提供される実施形態のいずれかでは、本方法は、ＰＤ－１阻害剤の用量を投与した日と同じ日のそれぞれでのＬＡＧ３阻害剤の用量の投与を含む投薬レジメンにおいて、ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することとをさらに含む。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、６０または約６０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、１２０または約１２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、１６０または約１６０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、１６０または約１６０ｍｇ～３２０または約３２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、１６０または約１６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、２４０または約２４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、４８０または約４８０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、８８０または約８８０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、９６０または約９６０ｍｇの量で投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、第１のサイクル中の第１の量および第２のサイクル中の第２の量において投与される。
一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、６０または約６０ｍｇ～３２０または約３２０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、１２０または約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、１６０または約１６０ｍｇ～３２０または約３２０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、１６０または約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、２００または約２００ｍｇ～２８０または約２８０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、２４０または約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、４４０または約４４０ｍｇ～５２０または約５２０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、４８０または約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、８８０または約８８０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、９２０または約９２０ｍｇ～１０００または約１０００ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、９６０または約９６０ｍｇである。
一部の実施形態では、第２の量のＬＡＧ３阻害剤は、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇである。一部の実施形態では、第２の量のＬＡＧ３阻害剤は、４４０または約４４０ｍｇ～５２０または約５２０ｍｇである。一部の実施形態では、第２の量のＬＡＧ３阻害剤は、４８０または約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、第２の量のＬＡＧ３阻害剤は、８８０または約８８０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇである。一部の実施形態では、第２の量のＬＡＧ３阻害剤は、９２０または約９２０ｍｇ～１０００または約１０００ｍｇである。一部の実施形態では、第２の量のＬＡＧ３阻害剤は、９６０または約９６０ｍｇである。
一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、２４０または約２４０ｍｇであり、第２の量のＬＡＧ３阻害剤は、４８０または約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、４８０または約４８０ｍｇであり、第２の量のＬＡＧ３阻害剤は、４８０または約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、４８０または約４８０ｍｇであり、第２の量のＬＡＧ３阻害剤は、９６０または約９６０ｍｇである。一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤は、９６０または約９６０ｍｇであり、第２の量のＬＡＧ３阻害剤は、９６０または約９６０ｍｇである。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）（ｉ）４８０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）９６０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、３６、５７、および８５日目での、４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、３６、５７、および８５日目での、４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、３６、５７、および８５日目での、４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、３６、５７、および８５日目での、９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、３６、５７、および８５日目での、４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）（ｉ）４８０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）９６０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、５７、および８５日目での、４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、５７、および８５日目での、４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、５７、および８５日目での、４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、５７、および８５日目での、９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含有する操作された細胞の用量を含有する細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、５７、および８５日目での、４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；（３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、それぞれ２日目～２０日目の間（両端を含む）に独立して投与する。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；（３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は同じ日に投与する。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることとを含む方法も、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間後に投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間後に投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約４週間後に投与する。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；（ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；（ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）である。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤は８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与する。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤は８日目に投与する。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤は１５日目に投与する。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約３カ月を超えない期間投与する。一部の実施形態では、最終用量のＰＤ－１阻害剤は約８０日目～約９０日目の間に投与する。一部の実施形態では、最終用量のＰＤ－１阻害剤は約８５日目に投与する。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇ～５６０ｍｇまたは約５６０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は２４０ｍｇもしくは約２４０ｍｇまたは４８０ｍｇもしくは約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は４８０ｍｇである。一部の実施形態では、少なくとも１回の用量のＰＤ－１阻害剤が２４０ｍｇであり、少なくとも１回の用量のＰＤ－１阻害剤が４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、少なくとも４回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与する。一部の実施形態では、４回の用量、５回の用量、または６回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与する。一部の実施形態では、４回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与する。一部の実施形態では、５回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与する。一部の実施形態では、６回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与する。
一部の実施形態では、最初の３回の用量のＰＤ－１阻害剤を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する。
一部の実施形態では、４回目の用量のＰＤ－１阻害剤を以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間または約４週間後に投与する。一部の実施形態では、４回目の用量のＰＤ－１阻害剤は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間後に投与する。一部の実施形態では、４回目の用量のＰＤ－１阻害剤は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約４週間後に投与する。
一部の実施形態では、５回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与する。一部の実施形態では、５回目の用量のＰＤ－１阻害剤を４回目の用量のＰＤ－１阻害剤の約４週間後に投与する。
一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を８、２２、および３６日目のそれぞれに投与する。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を１５、２９、および４３日目のそれぞれに投与する。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を８、３６、６４、および８５日目のそれぞれに投与する。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を１５、４３、６４、および８５日目のそれぞれに投与する。
一部の実施形態では、本方法は、ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与する。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与する。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を８日目に投与する。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を１５日目に投与する。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は約６０ｍｇ～約５４０ｍｇ（両端を含む）である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は約４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、少なくとも３回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与する。一部の実施形態では、３回の用量、４回の用量、または６回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与する。一部の実施形態では、３回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与する。一部の実施形態では、４回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与する。一部の実施形態では、６回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与する。
一部の実施形態では、最初の３回の用量のＬＡＧ３阻害剤を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する。
一部の実施形態では、第２の用量のＬＡＧ３阻害剤を第１の用量のＬＡＧ３阻害剤の約４週間後に投与する。一部の実施形態では、
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量およびＬＡＧ３阻害剤の用量を同じ頻度で投与する。一部の実施形態では、（ｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量を、ＬＡＧ３阻害剤の用量と同じ日に投与する、および／または（ｉｉ）ＬＡＧ３阻害剤の各用量を、ＰＤ－１阻害剤の用量と同じ日に投与する。一部の実施形態では、（ｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量を、ＬＡＧ３阻害剤の用量と同じ日に投与する、または（ｉｉ）ＬＡＧ３阻害剤の各用量を、ＰＤ－１阻害剤の用量と同じ日に投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量を、ＬＡＧ３阻害剤の用量と同じ日に投与する。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量を、ＰＤ－１阻害剤の用量と同じ日に投与する。一部の実施形態では、（ｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量を、ＬＡＧ３阻害剤の用量と同じ日に投与する、および（ｉｉ）ＬＡＧ３阻害剤の各用量を、ＰＤ－１阻害剤の用量と同じ日に投与する。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量をＰＤ－１阻害剤の用量の半分の頻度で投与する。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量はＬＡＧ３阻害剤の用量の２倍である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量はＬＡＧ３阻害剤の用量と同じである。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を単一組成物中で製剤化する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を、静脈内投与のための単一組成物中で製剤化する。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、３６、および７１日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、４３、および７１日目での２４０ｍｇの投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での１２０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での１２０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、３６、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、３６、６４、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、４３、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、４３、６４、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、３６、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、３６、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、４３、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、４３、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む方法も、本明細書に提供される。
また、ＣＤ１９発現がんを有する対象を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の使用であって、対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した使用も、本明細書に提供される。
また、ＣＤ１９発現がんを有する対象を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の使用であって、対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した使用も、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、医薬は、２日目～２０日目の間に対象に投与される。
また、ＣＤ１９発現がんを有する対象を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤の使用であって、（１）医薬の少なくとも２回の用量が、対象に投与され；（２）医薬の第１の用量が、２日目～２０日目の間（両端を含む）に対象に投与され；（３）医薬の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（両端を含む）を含み；（４）対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した使用も、本明細書に提供される。
また、ＣＤ１９発現がんを有する対象を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤の使用であって、（１）医薬の少なくとも２回の用量が、対象に投与され；（２）医薬の第１の用量が、２日目～２０日目の間（両端を含む）に対象に投与され；（３）医薬の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（両端を含む）を含み；（４）対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した使用も、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、医薬のそれぞれの後続用量は、以前の用量の医薬の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与される。
また、ＣＤ１９発現がんを処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤の使用であって、（１）医薬の少なくとも２回の用量が、対象に投与され；（２）医薬の第１の用量が、２日目～２０日目の間（両端を含む）に対象に投与され；（３）医薬のそれぞれの後続用量が、以前の用量の医薬の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与され；（４）対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した使用も、本明細書に提供される。
また、ＣＤ１９発現がんを処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤の使用であって、（１）医薬の少なくとも２回の用量が、対象に投与され；（２）医薬の第１の用量が、２日目～２０日目の間（両端を含む）に対象に投与され；（３）医薬のそれぞれの後続用量が、以前の用量の医薬の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与され；（４）対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した使用も、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、医薬の各用量は、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（両端を含む）を含む。一部の実施形態では、細胞療法の投与の後に、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与する。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；（３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することとを含む方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の組合せも、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；（３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することとを含む方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の組合せも、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、それぞれ２日目～２０日目の間に独立して投与する。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は同じ日に投与する。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることとを含む方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることとを含む方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤も、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与する。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与し；（ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することとを含む方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤も、本明細書に提供される。
また、がんを処置する方法であって、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与し；（ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することとを含む方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤も、本明細書に提供される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）である。一部の実施形態では、方法は、ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することをさらに含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、それぞれ配列番号６０、６１、および６２に記載されるアミノ酸配列を含有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する重鎖可変（ＶＨ）領域、ならびにそれぞれ配列番号６３、６４、および６５に記載されるアミノ酸配列を含有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する軽鎖可変（ＶＬ）領域を含有する。一部の実施形態では、ＶＨ領域は配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含有し、ＶＬ領域は配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含有する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、それぞれ配列番号６８、６９、および７０に記載されるアミノ酸配列を含有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する重鎖可変（ＶＨ）領域、ならびにそれぞれ配列番号７１、７２、および７３に記載されるアミノ酸配列を含有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する軽鎖可変（ＶＬ）領域を含有する。一部の実施形態では、ＶＨ領域は配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含有し、ＶＬ領域は配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含有する。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体はレラトリマブである。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与およびＬＡＧ３阻害剤の投与は同時である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の対象への同時投与は、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む単一組成物の投与を含む。一部の実施形態では、単一組成物は、約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤および約１６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、１５もしくは約１５分間、３０もしくは約３０分間、４５もしくは約４５分間、６０もしくは約６０分間、７５もしくは約７５分間、または９０もしくは約９０分間にわたって、単一組成物として一緒に投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、１５または約１５分間にわたって単一組成物として一緒に投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、３０または約３０分間にわたって単一組成物として投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、４５または約４５分間にわたって単一組成物として投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、６０または約６０分間にわたって単一組成物として投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、７５または約７５分間にわたって単一組成物として投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、９０または約９０分間にわたって単一組成物として投与する。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、別々の組成物として順次投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の別々の投与は、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤のうちの一方を含む第１の組成物、ならびにＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤のうちの他方を含む第２の組成物を含む。一部の実施形態では、第２の組成物の投与は、第１の組成物の投与が完了した５もしくは約５分後、１０もしくは約１０分後、１５もしくは約１５分後、２０もしくは約２０分後、２５もしくは約２５分後、３０もしくは約３０分後、３５もしくは約３５分後、４０もしくは約４０分後、または４５もしくは約４５分後に開始する。一部の実施形態では、第２の組成物の投与は、第１の組成物の投与が完了した１５または約１５分後に開始する。一部の実施形態では、第２の組成物の投与は、第１の組成物の投与が完了した３０または約３０分後に開始する。一部の実施形態では、第１の組成物はＰＤ－１阻害剤を含む。一部の実施形態では、第２の組成物は９６０または約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤を含み、ＰＤ－１阻害剤を含む第１の組成物の投与の３０または約３０分後に投与する。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物は、１５もしくは約１５分間、３０もしくは約３０分間、４５もしくは約４５分間、または６０もしくは約６０分間にわたって投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物は、１５または約１５分間にわたって投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物は、３０または約３０分間にわたって投与する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物は、４５または約４５分間にわたって投与する。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、４５もしくは約４５分間、６０もしくは約６０分間、または７５もしくは約７５分間にわたって投与する。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、４５または約４５分間にわたって投与する。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、６０または約６０分間にわたって投与する。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、７５または約７５分間にわたって投与する。
一部の実施形態では、本方法は、操作されたＴ細胞の用量の投与の前に、リンパ球枯渇療法を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、操作されたＴ細胞の用量の投与の開始の前の約７日以内に完了する。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法の投与は、操作されたＴ細胞の用量の投与の開始の前の約２～７日以内に完了する。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、フルダラビンおよび／またはシクロホスファミドの投与を含む。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、２００もしくは約２００ｍｇ／ｍ２～４００もしくは約４００ｍｇ／ｍ２、適宜３００もしくは約３００ｍｇ／ｍ２（両端を含む）のシクロホスファミド、および／または２０もしくは約２０ｍｇ／ｍ２～４０もしくは約４０ｍｇ／ｍ２、適宜３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンの２～４日間、適宜３日間毎日の投与を含む。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、３００または約３００ｍｇ／ｍ２（両端を含む）のシクロホスファミドの、３日間の投与を含む。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、３０または約３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンの３日間毎日の投与を含む。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、３００または約３００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドおよび３０または約３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンの３日間毎日の同時投与を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ１９はヒトＣＤ１９である。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、抗体ＦＭＣ６３の可変重鎖領域および可変軽鎖領域を含有するｓｃＦｖ、１５個以下のアミノ酸であり免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンを含有するスペーサー、膜貫通ドメイン、ならびにＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインおよび４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインである共刺激シグナル伝達領域を含有する細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。
一部の実施形態では、免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンは、式Ｘ１ＰＰＸ２Ｐ（式中、Ｘ１は、グリシン、システイン、またはアルギニンであり、Ｘ２は、システインまたはスレオニンである）（配列番号５８）を含有する。一部の実施形態では、免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンはＩｇＧ１ヒンジまたはその改変バージョンである。一部の実施形態では、免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンはＩｇＧ４ヒンジまたはその改変バージョンである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列、または配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する、前述のもののうちのいずれかのバリアントを含有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列、または配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する、前述のもののうちのいずれかのバリアントからなる。
一部の実施形態では、スペーサーは１２個または約１２個のアミノ酸の長さである。一部の実施形態では、スペーサーは配列番号１に記載される配列を含有する。一部の実施形態では、スペーサーは配列番号１に記載される配列からなる。
一部の実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ２８の膜貫通ドメインである。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号８に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号８に対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性のアミノ酸の配列を含有する。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは配列番号８に記載されるアミノ酸の配列を含有する。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号８に対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性のアミノ酸の配列を含有する。
一部の実施形態では、共刺激ドメインは、配列番号１２に記載される配列を含有する、または配列番号１２に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントである。一部の実施形態では、共刺激ドメインは配列番号１２に記載される配列を含有する。一部の実施形態では、共刺激ドメインは、配列番号１２に対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含有する。
一部の実施形態では、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインは、配列番号１３、１４、もしくは１５に記載される配列、または配列番号１３、１４、もしくは１５に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含有する。一部の実施形態では、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインは、配列番号１３、１４、もしくは１５に記載される配列を含有する。一部の実施形態では、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインは、配列番号１３、１４、または１５に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含有する。一部の実施形態では、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインは配列番号１３に記載される配列を含有する。一部の実施形態では、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインは、配列番号１３に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含有する。
一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号３５のＣＤＲＬ１配列、配列番号５５のＣＤＲＬ２配列、および配列番号５６のＣＤＲＬ３配列、ならびに配列番号３８のＣＤＲＨ１配列、配列番号３９のＣＤＲＨ２配列、および配列番号５４のＣＤＲＨ３配列を含有する。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号３５のＣＤＲＬ１配列、配列番号３６のＣＤＲＬ２配列、および配列番号３７のＣＤＲＬ３配列、ならびに配列番号３８のＣＤＲＨ１配列、配列番号３９のＣＤＲＨ２配列、および配列番号４０のＣＤＲＨ３配列を含有する。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、Ｎ末端からＣ末端の順序で、配列番号４２に記載される配列を含有するＶＬ、および配列番号４１に記載される配列を含有するＶＨを含有する。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは配列番号４３に記載される配列を含有する。
一部の実施形態では、ＣＡＲは、Ｎ末端からＣ末端の順序で、配列番号４３に記載されるｓｃＦｖである細胞外抗原結合性ドメイン、配列番号１に記載されるスペーサー、配列番号８に記載される膜貫通ドメイン、配列番号１２に記載される４－１ＢＢ共刺激シグナル伝達ドメイン、および配列番号１３に記載されるＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインを含有する。
一部の実施形態では、操作されたＴ細胞の用量は、ＣＤ４＋Ｔ ＣＡＲ発現細胞およびＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する。一部の実施形態では、操作されたＴ細胞の用量は、約５×１０７個のＣＡＲ発現Ｔ細胞～約１．１×１０８個のＣＡＲ発現Ｔ細胞（それぞれ両端を含む）を含有する。一部の実施形態では、操作されたＴ細胞の用量は、約５×１０７個のＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する。一部の実施形態では、操作されたＴ細胞の用量は、約１×１０８個のＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する。
一部の実施形態では、操作されたＴ細胞の用量の投与は、複数の別々の組成物を投与することを含み、複数の別々の組成物は、ＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する第１の組成物およびＣＤ４＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する第２の組成物を含む。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、０～１２時間間隔、０～６時間間隔もしくは０～２時間間隔で投与されるか、または第１の組成物の投与および第２の組成物の投与は、約０～約１２時間間隔、約０～約６時間間隔もしくは約０～２時間間隔で、同じ日に実行される。一部の実施形態では、第１の組成物の投与の開始および第２の組成物の投与の開始は、約１分～約１時間間隔もしくは約５分～約３０分間隔で実行される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、２時間以下、１時間以下、３０分以下、１５分以下、１０分以下または５分以下の間隔で投与される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は２時間未満の間隔で投与する。一部の実施形態では、ＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する第１の組成物は、ＣＤ４＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する第２の組成物の前に投与する。一部の実施形態では、操作されたＴ細胞の用量の細胞を静脈内投与する。
一部の実施形態では、Ｔ細胞は、対象からの試料から得られた初代Ｔ細胞であり、適宜、試料は全血試料、アフェレーシス試料、または白血球アフェレーシス試料である。一部の実施形態では、試料はアフェレーシス試料である。一部の実施形態では、試料は白血球アフェレーシス試料である。一部の実施形態では、試料は、リンパ球枯渇療法を対象に投与する前に対象から得る。一部の実施形態では、Ｔ細胞は対象にとって自家である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
一部の実施形態では、ＣＤ１９発現がんはＢ細胞悪性病変である。一部の実施形態では、ＣＤ１９発現がんは、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。一部の実施形態では、ＣＤ１９発現がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人ＡＬＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、または大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、ＣＤ１９発現がんは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一部の実施形態では、ＮＨＬは、形質転換無痛性ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）、Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ならびにＤＬＢＣＬ組織像を有するＭＹＣならびにＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６の再編成を有する高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（二重／三重ヒットのリンパ腫）を含めた特定不能（ＮＯＳ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＮＨＬは、形質転換無痛性ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）、Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リヒタートランスフォーメーション、ならびにＤＬＢＣＬ組織像を有するＭＹＣならびにＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６の再編成を有する高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（二重／三重ヒットのリンパ腫）を含めた特定不能（ＮＯＳ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ＮＨＬは再発性／不応性（Ｒ／Ｒ）のＮＨＬである。一部の実施形態では、対象は、ＣＤ１９発現がんの少なくとも２つの以前のラインの全身療法に対して再発したまたは不応性である。一部の実施形態では、少なくとも２つの以前のラインの全身療法のうちの少なくとも１つは、ＣＤ２０標的化剤およびアントラサイクリンを含む。
一部の実施形態では、対象は０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する。一部の実施形態では、対象は０のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する。一部の実施形態では、対象は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する。一部の実施形態では、対象のＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、操作されたＴ細胞の用量の投与時に決定される。一部の実施形態では、対象のＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、スクリーニング時に決定される。一部の実施形態では、スクリーニングは、操作されたＴ細胞の用量の投与の約１週間～約２週間前に起こる。
一部の実施形態では、対象は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）陽性疾患を有する。一部の実施形態では、ＰＥＴ陽性疾患は、操作されたＴ細胞の用量の投与時に決定される。一部の実施形態では、ＰＥＴ陽性疾患は、スクリーニング時に決定される。一部の実施形態では、対象はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）で測定可能な疾患を有する。一部の実施形態では、ＣＴで測定可能な疾患は、操作されたＴ細胞の用量の投与時に決定される。一部の実施形態では、ＣＴで測定可能な疾患は、スクリーニング時に決定される。一部の実施形態では、対象は、ＰＥＴ陽性およびＣＴ測定可能な疾患を有する。一部の実施形態では、スクリーニングは、操作されたＴ細胞の用量の投与の約１週間～約２週間前に起こる。
一部の実施形態では、対象は、２５ｃｍ２以上の６個までのインデックス病変の垂直直径の積の合計（ＳＰＤ）を有する。一部の実施形態では、ＳＰＤはＣＴスキャンによって測定する。一部の実施形態では、対象は、ＣＴスキャンによって、２５ｃｍ２以上の６個までのインデックス病変の垂直直径の積の合計（ＳＰＤ）を有する。一部の実施形態では、ＳＰＤは、操作されたＴ細胞の用量の投与時に決定される。一部の実施形態では、ＳＰＤは、スクリーニング時に決定される。一部の実施形態では、スクリーニングは、操作されたＴ細胞の用量の投与の約１週間～約２週間前に起こる。
図１は、処置後３カ月で完全奏効（ＣＲ）または進行性疾患（ＰＤ）のいずれかを示す対象における内因性ＣＤ３＋細胞によるＬＡＧ３の、平均蛍光強度（ＭＦＩ）により示される、発現を示す。 図２Ａは、ＣＡＲ Ｔ細胞によるＬＡＧ３遺伝子発現とＣＤ３＋ＣＡＲ Ｔ細胞の最大濃度（Ｃｍａｘ）（細胞／μＬ）との相関を示す。ピアソン相関：－０．７０、ｐ＝１．３×１０－７；スピアマン相関：－０．７１、ｐ＝３．２×１０－７。 図２Ｂは、短い（＜９０日）または長い（＞１８０日）無進行生存（ＰＦＳ）を示す対象間のＬＡＧ３遺伝子発現を示す（ｐ＝０．０１２）。 図３は、処置後９カ月で完全奏効（ＣＲ）または進行性疾患（ＰＤ）のいずれかを示した対象についての処置から２カ月後の内因性Ｔ細胞によるＰＤ－１遺伝子発現を示す。 図４Ａは、処置後３カ月で完全奏効（ＣＲ）または進行性疾患（ＰＤ）のいずれかを示す対象についての処置から３カ月後のＣＤ３＋ＣＡＲ＋細胞によるＰＤ－１発現を、ＰＤ－１発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を解析して示す。 図４Ｂは、処置後３カ月で完全奏効（ＣＲ）または進行性疾患（ＰＤ）のいずれかを示す対象についての処置から３カ月後のＣＤ４＋ＣＡＲ＋細胞によるＰＤ－１発現を、ＰＤ－１発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を解析して示す。 図４Ｃは、処置後３カ月で完全奏効（ＣＲ）または進行性疾患（ＰＤ）のいずれかを示す対象についての処置から３カ月後のＣＤ８＋ＣＡＲ＋細胞によるＰＤ－１発現を、ＰＤ－１発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を解析して、またはＰＤ－１発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）として、示す。 図５Ａおよび５Ｂは、処置後３カ月で完全奏効（ＣＲ）または進行性疾患（ＰＤ）のいずれかを示す対象についての処置後様々な時点でのＣＤ３＋ＣＡＲ＋細胞によるＰＤ－１遺伝子発現を示す。 図５Ａおよび５Ｂは、処置後３カ月で完全奏効（ＣＲ）または進行性疾患（ＰＤ）のいずれかを示す対象についての処置後様々な時点でのＣＤ３＋ＣＡＲ＋細胞によるＰＤ－１遺伝子発現を示す。 図６は、ＣＡＲ発現Ｔ細胞、例示的な抗ＰＤ－１抗体、および適宜例示的な抗ＬＡＧ３抗体の併用療法で非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を処置するための例示的な投薬レジメンを示す（Ｄ：日；Ｒ：レラトリマブ；Ｎ：ニボルマブ；ＬＤＣ：リンパ球枯渇化学療法）。 図７Ａは、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投薬した、レラトリマブおよびニボルマブの様々な用量での末梢ＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）を示す。 図７Ｂは、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投薬した、レラトリマブの様々な用量での予想腫瘍ＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）を示す。 図７Ｃは、８００ｍｇレラトリマブの用量による予測遊離可溶性ＬＡＧ３（ｓＬＡＧ３）を経時的に示す。 図８Ａ～８Ｃは、ＣＡＲ発現Ｔ細胞、例示的な抗ＰＤ－１抗体、および適宜例示的な抗ＬＡＧ３抗体の併用療法で非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を処置するための例示的な投薬レジメンを示す（Ｄ：日；Ｒ：レラトリマブ；Ｎ：ニボルマブ；ＬＤＣ：リンパ球枯渇化学療法）。それぞれのコホートについて、白血球アフェレーシス、ＬＤＣ、およびＣＡＲ Ｔ細胞注入が、示されている日に行われる。 図８Ａ～８Ｃは、ＣＡＲ発現Ｔ細胞、例示的な抗ＰＤ－１抗体、および適宜例示的な抗ＬＡＧ３抗体の併用療法で非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を処置するための例示的な投薬レジメンを示す（Ｄ：日；Ｒ：レラトリマブ；Ｎ：ニボルマブ；ＬＤＣ：リンパ球枯渇化学療法）。それぞれのコホートについて、白血球アフェレーシス、ＬＤＣ、およびＣＡＲ Ｔ細胞注入が、示されている日に行われる。 図８Ａ～８Ｃは、ＣＡＲ発現Ｔ細胞、例示的な抗ＰＤ－１抗体、および適宜例示的な抗ＬＡＧ３抗体の併用療法で非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を処置するための例示的な投薬レジメンを示す（Ｄ：日；Ｒ：レラトリマブ；Ｎ：ニボルマブ；ＬＤＣ：リンパ球枯渇化学療法）。それぞれのコホートについて、白血球アフェレーシス、ＬＤＣ、およびＣＡＲ Ｔ細胞注入が、示されている日に行われる。
本明細書に引用される参考文献の全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
がんを有する対象を処置するための併用療法であって、リンパ腫、特に、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）等の、がんまたは腫瘍を処置するための、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）およびチェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ３抗体）の投与を伴う併用療法が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、がんの細胞に関連する抗原、がんの細胞より発現される抗原、またはがんの細胞上に存在する抗原に特異的に結合する任意のそのような療法を含む。特定の実施形態では、Ｔ細胞療法は、ＣＤ１９と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞であるか、またはそれを伴う。特定の実施形態では、Ｔ細胞療法は、ＣＤ２０と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞であるか、またはそれを伴う。特定の実施形態では、Ｔ細胞療法は、ＣＤ２２と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞であるか、またはそれを伴う。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法は、ＰＤ－１および／またはＬＡＧ３等のチェックポイント阻害剤標的化する１種または複数の抗体を含む。提供される実施形態の中には、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ発現Ｔ細胞）の投与、およびチェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ３抗体）の投与を伴う、併用療法もある。よって、一部の実施形態では、方法および使用は、抗ＰＤ－１抗体、および適宜抗ＬＡＧ３抗体と組み合わせて、養子細胞療法において遺伝子操作された（組換え）細胞表面受容体を発現するＴ細胞を対象に投与することを含み、遺伝子操作された（組換え）細胞表面受容体は、一般に、それが由来する細胞型により発現される抗原、その細胞型に関連する抗原、および／またはその細胞型に特異的な抗原を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）等のキメラ受容体である。
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法とチェックポイント阻害剤療法の組合せは、処置されるべき特定の疾患または状態を有する対象に、例えば、養子Ｔ細胞療法等の養子細胞療法によって、投与される。一部の実施形態では、方法は、ＣＤ１９発現がん、例えば、Ｂ細胞悪性病変（例えば、ＮＨＬ）を有する対象を、抗原受容体発現細胞（例えば、ＣＡＲ発現細胞）の用量で処置することを伴う。
一部の実施形態では、提供される方法は、対象、例えば、高リスク疾患を有すると同定された対象の特異的な群またはサブセットを処置することを伴う。一部の態様では、方法は、標準療法に対して再発したまたは不応性である（Ｒ／Ｒ）、および／または予後不良であるＮＨＬ等の、予後不良ＮＨＬを有する対象を処置する。一部の事例では、療法が指し示される疾患および／または患者集団に関する、利用できる療法、標準治療または参照療法に対する全奏効率（ＯＲＲ）は、４０％未満である、および／または完全奏効（ＣＲ）は、２０％未満である。一部の実施形態では、化学療法抵抗性ＤＬＢＣＬにおいて、参照もしくは利用できる処置または標準治療の療法によるＯＲＲは、約２６％であり、ＣＲは、約８％である（Crump et al. Outomes in refractory aggressive diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): Results from the international SCHOLAR study. ASCO 2016 [Abstract 7516]）。一部の態様では、提供される方法、組成物、使用および製造品は、利用できる療法に対する改善されたかつ優れた応答を達成する。
ＣＤ１９は、早期発生から形質細胞への分化までＢ細胞上に存在する９５ｋＤａ糖タンパク質である（Stamenkovic et al., J Exp Med. 1988; 168(3):1205-10）。それは、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、Ｂ細胞活性化のシグナル伝達閾値を低下させることによりＢ細胞受容体の正の調節因子として機能する（Brentjens et al., Blood. 2011; 118(18):4817-28；LeBien et al, Blood. 2008;112(5):1570-80）。ＣＤ１９は、Ｂ細胞ＮＨＬをはじめとする、殆どのＢ細胞悪性病変により発現されるため、魅力的な治療標的である（Davila et al., Oncoimmunology. 2012;(9):1577-83）。重要なこととして、ＣＤ１９は、造血幹細胞上にも、Ｂ細胞系列のものを除いていずれの正常組織上にも、発現されない。その上、ＣＤ１９は、循環血液中に排出されず、それによってオフターゲット有害効果が制限される（Shank et al., Pharmacotherapy. 2017;37(3):334-45）。
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＣＡＲがＣＤ１９指向性のｓｃＦｖ抗原結合性ドメイン（例えば、ＦＭＣ６３からの）を含有する、ＣＤ１９指向性ＣＡＲ Ｔ細胞療法を、チェックポイント阻害剤療法と組み合わせて投与することに基づく。このＣＡＲは、ＣＤ３ゼータからのシグナル伝達ドメインを含有する細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含有し、ＣＤ２８含有構築物と比較してサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および神経毒性（ＮＴ；例えば、神経学的イベント（ＮＥ））のより低い発生率に関連付けられている４－１ＢＢ共刺激ドメインも含む（Lu et al. J Clin Oncol. 2018;36:3041）。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットを含み、これらのサブセットは、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で別々に形質導入されて増大され、等しい（約１：１）の標的用量で投与される。一部の実施形態では、以前の研究で毒性の増加に関連付けられている２つのパラメーターである、投与されるＣＤ４＋ＣＡＲ＋Ｔ細胞とＣＤ８＋ＣＡＲ＋Ｔ細胞の総用量の変動が小さい（Neelapu et al., N Engl Med. 2017. 377;2531-44；Turtle et al., Sci Transl Med. 2016;8:355ra116；Hay et al., Blood. 2017;130:2295-306）。
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＣＡＲがＣＤ１９指向性のｓｃＦｖ抗原結合性ドメイン（例えば、ＦＭＣ６３からの）を含有する、ＣＤ１９指向性ＣＡＲ Ｔ細胞療法を、抗ＰＤ－１抗体、および適宜抗ＬＡＧ３抗体を含む、チェックポイント阻害剤療法と組み合わせて、投与することに基づく。
一部の実施形態では、方法は、選択された対象への、またはＮＨＬ等のＢ細胞悪性病変についてある特定の予後を有するもしくはリスクがあると同定された対象への、併用療法の投与を含む。ＮＨＬ等のリンパ腫は、可変的な疾患である。ＮＨＬを有する一部の対象は、処置なしで生存することができるが、他の対象は、即時介入を必要とし得る。一部の実施形態では、方法、使用および製造品は、例えば、記載されているいずれかの群の対象等、疾患の特定の型、診断基準、前の処置および／または前の処置に対する応答に基づき、特定の群またはサブセットの対象を選択または同定する工程を伴う対象の処置を伴うかまたはそのために使用される。一部の実施形態では、方法は、１種もしくは複数の以前の療法による処置後の寛解に続いて再発したかもしくはそれに対して不応性になった対象；または１種もしくは複数の以前の療法、例えば、一次もしくはより高次選択の標準療法に対して再発したもしくは不応性である（Ｒ／Ｒ）対象を処置する工程を伴う。一部の実施形態では、１つまたは複数の以前のラインの療法のうちの少なくとも１つは、抗ＣＤ２０剤およびアントラサイクリンを含んだ。一部の実施形態では、方法は、２つ以上の以前の療法での処置後の寛解後に再発している、もしくは２つ以上の以前の療法に対して不応性となった対象；または２つ以上の以前の療法、例えば、２つ以上のラインの標準療法に対して再発したもしくは不応性である（Ｒ／Ｒ）、対象を処置することを伴う。一部の実施形態では、２つ以上の以前のラインの療法のうちの少なくとも１種は、抗ＣＤ２０剤およびアントラサイクリンを含んだ。
特定の実施形態では、提供される併用療法および方法は、内因性Ｔ細胞、Ｔ細胞療法の細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）または両方の疲弊を低減させるまたは防止するチェックポイント阻害剤療法の活性により、Ｔ細胞療法に対する応答を改善する。一部の実施形態では、内因性Ｔ細胞、Ｔ細胞療法の細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）、または両方はこれにより、チェックポイント阻害剤療法とともに提供されたときに抗原発現細胞のエフェクター媒介死滅等の、改善された有効性を示す。
一部の実施形態では、提供される併用療法および方法は、Ｔ細胞療法の投与される細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の増大および／または持続を増加させるチェックポイント阻害剤療法の活性により、Ｔ細胞療法に対する応答を改善する。よって、一部の実施形態では、Ｔ細胞療法の細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、チェックポイント阻害剤療法とともに提供されたときに改善された増大および／または持続を示す。
一部の態様では、提供される方法、組成物、使用および製造品は、単独でのＴ細胞療法または単独でのチェックポイント阻害剤療法をはじめとする利用できる療法に対して改善されたおよび優れた応答を達成する。一部の実施形態では、改善されたまたは優れた応答は、現行の標準治療（ＳＯＣ）と比較される。
Ｔ細胞療法を構成する組成物、ならびに／またはチェックポイント阻害剤療法を構成する組成物、例えば抗ＰＤ－１抗体および／もしくは抗ＬＡＧ３抗体を含有する、組合せおよび製造品、例えばキット、ならびにＢ細胞悪性病変（例えば、非ホジキンリンパ腫）等のＣＤ１９発現がんを処置または予防するためのそのような組成物および組合せの使用も、本明細書に提供される。
細胞療法、例えば、Ｔ細胞に基づく療法、例えば、養子Ｔ細胞療法（キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および／または他の組換え抗原受容体等、目的のがんに特異的なキメラ受容体を発現する細胞の投与を伴う療法、ならびに他の養子免疫細胞および養子Ｔ細胞療法を含む）は、Ｂ細胞悪性病変等の疾患および障害の処置において有効となり得る。Ｔ細胞の表面におけるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）等の組換え受容体の操作された発現は、Ｔ細胞特異性の方向性を変えること（ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）を可能にする。臨床研究において、ＣＡＲ－Ｔ細胞、例えば、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、白血病およびリンパ腫患者の両方において耐久性のある完全奏効を生じた（Porter et al. (2015) Sci Transl Med., 7:303ra139；Kochenderfer (2015) J. Clin. Oncol., 33: 540-9；Lee et al. (2015) Lancet, 385:517-28；Maude et al. (2014) N Engl J Med, 371:1507-17）。
ある特定の状況では、養子細胞療法に利用できるアプローチは、必ずしも完全に満足のいくものとなるとは限らない場合がある。一部の状況では、最適な有効性は、標的、例えば標的抗原を認識するおよびそれに結合する投与された細胞の能力、ならびにがん細胞の細胞傷害性死滅およびサイトカイン等の様々な因子の分泌を含む様々なエフェクター機能を発揮する投与された細胞の能力に依存し得る。しかし、一部の事例では、投与された細胞は、疲弊してしまうことになり得、これにより、がん細胞の死滅およびサイトカインの分泌をはじめとする様々なエフェクター機能を発揮する効果が低くなり得る。特に、本明細書における結果は、チェックポイント阻害剤療法がＴ細胞療法の細胞の疲弊を低減させることまたは防止することができることを実証する。
一部の態様では、提供される組合せ方法および使用は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）と組み合わせてではないがＴ細胞療法の投与のみを伴う代替方法等の、代替方法と比較して、改善されたまたはより耐久性のある応答または有効性を提供または達成する。一部の実施形態では、方法は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）の投与の後（投与から８または１５日以内）にチェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）を投与することによって、Ｔ細胞療法の投与された細胞の疲弊を防止するまたは低減させるおかげで、有利である。提供される方法の一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、ＣＡＲ発現Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞）であり、投与される細胞の疲弊を防止するまたは低減させるこの有利な効果は、Ｔ細胞療法の細胞に対するチェックポイント阻害剤療法の有害な効果を最小化または回避するためにＴ細胞療法の投与の開始後のある時間枠内にチェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）の投与を開始することにより、達成され得ることが、さらに見出された。特に、チェックポイント阻害剤療法の投与は、Ｔ細胞療法の細胞の活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）を悪化させ得る。しかし、チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）の投与を、ＡＩＣＤがほぼそのピークになるかまたはそのピークに達してしまうときまで遅延させることで、Ｔ細胞療法の細胞に対する有害な効果を回避することができ、その上、Ｔ細胞療法の細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）による腫瘍のＴ細胞媒介死滅を実質的に改善することができ、例えば、相乗的に増加させることができる。
提供される方法は、ＰＤ－１の遮断が、阻害シグナルを遮断することおよびＴ細胞の疲弊を防止することまたはＴ細胞を回復させること等によって、ＣＡＲ発現Ｔ細胞の抗腫瘍活性を改善することができるという観察、およびそのような改善を、ＬＡＧ３遮断を加えることによりさらに増加させることができるという観察に基づく。一部の実施形態では、ＰＤ－１およびＬＡＧ３遮断の組合せは、相乗効果を示す。
ＬＡＧ３は、慢性的に疲弊したＴ細胞上に発現されるチェックポイント受容体タンパク質であり、多くの場合、多くの腫瘍型にわたって寛容化腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）上に別のチェックポイントタンパク質であるＰＤ－１と共発現される（Chauvin et al., (2015)125(5):2046-58；Speiser et al., Nat Rev Immunol (2014) 14(11):768-74；Sharma et al., Cell (2017) 168(4):707-723）。注目すべきことに、ＣＡＲ Ｔ細胞で処置された対象では、ＰＤ－１およびＬＡＧ３をはじめとする疲弊マーカーが、療法に対して応答しないか殆ど応答しない対象においてＣＡＲ Ｔ細胞上でも非形質導入Ｔ細胞上でも上方調節されることが観察されることが、本明細書において観察される（実施例１を参照）。これらの結果は、チェックポイント阻害剤療法の投与が、ＣＡＲ Ｔ細胞等のＴ細胞療法への応答を改善し得ることを証明する。特に、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ３抗体等での二重チェックポイント阻害は、いずれかの抗体単独での効果より大きい、増強されたＴ細胞エフェクター機能を生じさせる結果となり得る。
プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）表面抗原分類２７９（ＣＤ２７９）は、細胞表面膜受容体である。ＰＤ－１は、活性化ＴおよびＢリンパ球により発現される負の制御分子である。ＰＤ－１の、そのリガンドであるプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）および２（ＰＤ－Ｌ２）への結合は、リンパ球活性化の下方制御を生じさせる結果となる。ＰＤ－１とそのリガンド間の相互作用の阻害は、両方の外来抗原に対する免疫応答および抗原特異的Ｔ細胞応答はもちろん、自己抗原に対する免疫応答および抗原特異的Ｔ細胞応答も促進する。
活性化の後に、Ｔ細胞は、それらの表面にＰＤ－１を発現し、インターフェロンを分泌し、そしてまたこれらのインターフェロンが、腫瘍細胞およびバイスタンダー細胞（Hoekstra et al., Nat Cancer (2020) 1(3):291-301）上でのＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２等のチェックポイント阻害剤の発現を誘導する（Garcia Diaz et al., Cell Rep (2017) 19(6):1189-1201）。腫瘍細胞（リンパ腫を含む）および腫瘍微小環境上のＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の、Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞を含む）上のＰＤ－１への結合は、阻害性チェックポイントシグナル伝達を生じさせる結果となり、それによって細胞傷害性が減少され、Ｔ細胞が疲弊することになる(Andorsky, Clin Cancer Res (2011) 17(13):4232-44）。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を遮断するための様々な戦略が存在する。一部の態様では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路は、抗ＰＤ－１抗体等のＰＤ－１経路阻害剤を含む、ＰＤ－１遮断の標的にされる。ＰＤ－１経路阻害剤は、様々ながんを有する対象において安全かつ有効であることが示されており、ＣＡＲ Ｔ細胞で処置される対象におけるＰＤ－Ｌ１媒介免疫抑制を逆転させるのに有用であり得る。
本開示の方法における使用のためのＰＤ－１経路阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含むがこれらに限定されない。
一部の態様では、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、小分子である。
一部の態様では、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ミラモレキュル（ｍｉｌｌａｍｏｌｅｃｕｌｅ）である。
一部の態様では、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、大環状ペプチドである。
ある特定の態様では、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である。
一部の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ２０１４／１５１６３４に開示されている阻害剤である。
一部の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ＩＮＣＭＧＡ０００１２（Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。
一部の態様では、ＰＤ－１阻害剤は、本明細書に開示される抗ＰＤ－１抗体とＰＤ－１小分子阻害剤との組合せを含む。
一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式（Ｉ）で示される式を有するミラモレキュル：
を含み、式中、Ｒ１～Ｒ１３は、アミノ酸側鎖であり、Ｒａ～Ｒｎは、水素であるか、メチルであるか、または隣接Ｒ基とともに環を形成し、Ｒ１４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素であるか、または薬物動態特性を改善することができる追加のグリシン残基および／もしくはテイルで適宜置換されているグリシン残基である。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ２０１４／１５１６３４に開示されている化合物を含む。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開番号ＷＯ２０１６／０３９７４９、ＷＯ２０１６／１４９３５１、ＷＯ２０１６／０７７５１８、ＷＯ２０１６／１００２８５、ＷＯ２０１６／１００６０８、ＷＯ２０１６／１２６６４６、ＷＯ２０１６／０５７６２４、ＷＯ２０１７／１５１８３０、ＷＯ２０１７／１７６６０８、ＷＯ２０１８／０８５７５０、ＷＯ２０１８／２３７１５３、またはＷＯ２０１９／０７０６４３に開示されている化合物を含み、これらの文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開番号ＷＯ２０１５／０３４８２０、ＷＯ２０１５／１６０６４１、ＷＯ２０１８／０４４９６３、ＷＯ２０１７／０６６２２７、ＷＯ２０１８／００９５０５、ＷＯ２０１８／１８３１７１、ＷＯ２０１８／１１８８４８、ＷＯ２０１９／１４７６６２、またはＷＯ２０１９／１６９１２３に開示されている小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含み、これらの文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤は、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである。一部の態様では、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。一部の態様では、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合性断片を含む。一部の態様では、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、半減期延長部分をさらに含む。一部の態様では、半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域もしくはその一部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはこれらの任意の組合せを含む。一部の態様では、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＡＭＰ－２２４である（例えば、米国特許出願公開第２０１３／００１７１９９号を参照）。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤は、静脈内投与のために製剤化される。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤は、一定用量で投与される。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤は、少なくとも約０．２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤は、体重に基づく用量で投与される。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤は、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤の用量は、一定の量で投与される。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤の用量は、様々な量で投与される。例えば、一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤の維持（または継続）用量は、最初に投与される負荷用量より高いこともあり、またはそれと同じであることもある。一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤の維持用量は、負荷用量より低いこともあり、またはそれと同じであることもある。
一部の態様では、ＰＤ－１経路阻害剤の用量は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回、投与される。
抗ＰＤ－１抗体
当技術分野で公知である抗ＰＤ－１抗体を本開示の方法において使用することができる。ＰＤ－１に高い親和性で特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示されている抗ＰＤ－１ヒト抗体は、以下の特徴の１種または複数を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴により決定して、１×１０－７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８にもＣＴＬＡ－４にもＩＣＯＳにも実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；（ｇ）ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的メモリー応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；および（ｊ）インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）腫瘍細胞成長を阻害する。本開示において使用することができる抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、前述の特徴の少なくとも１種、一部の態様では少なくとも５種を示す、モノクローナル抗体を含む。
本開示の方法において使用することができる他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号および同第８，３５４，５０９号、米国特許出願公開第２０１６／０２７２７０８号、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０に記載されており、これらの文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の方法において使用することができる抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、およびＯＮＯ－４５３８としても知られている）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ；ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ラムブロリズマブ、およびＭＫ３４７５としても知られている；ＷＯ２００８／１５６７１２を参照）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；スパルタリズマブとしても知られている；ＷＯ２０１５／１１２９００および米国特許第９，６８３，０４８号を参照）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＡＭＰ－５１４としても知られている；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；ＡＮＢ０１１またはドスタルリマブとしても知られている；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）またはＲＥＧＮ２８１０としても知られている；ＷＯ２０１５／１１２８００および米国特許第９，９８７，５００号を参照）、ＪＳ００１（ＴＡＩＺＨＯＵ ＪＵＮＳＨＩ ＰＨＡＲＭＡ；トリパリマブとしても知られている；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ；ササンリマブとしても知られている；米国特許出願公開第２０１６／０１５９９０５号を参照）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ；チスレリズマブとしても知られている；ＷＯ２０１５／３５６０６および米国特許出願公開第２０１５／００７９１０９号を参照）、ＢＩ ７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ；Zettl M et al., Cancer. Res. (2018);78(13 Suppl):Abstract 4558を参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＳＨＲ－１２１０またはカムレリズマブとしても知られている；ＷＯ２０１５／０８５８４７； Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＧＬＳ－０１０（Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷＢＰ３０５５としても知られている；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＡＭ－０００１（Ａｒｍｏ）、ＳＴＩ－１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ、ＷＯ２０１７／１９８４６を参照）、ＢＣＤ－１００（Ｂｉｏｃａｄ；Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ；シンチリマブとしても知られている；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照）、およびＳＳＩ－３６１（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、米国特許出願公開第２０１８／０３４６５６９号）を含む。
本開示の方法において使用することができる抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブと、ヒトＰＤ－１への結合について交差競合する、単離された抗体（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および同第８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）も含む。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のいずれか、例えば、ニボルマブと、同じエピトープと結合する。
一部の態様では、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブと、ヒトＰＤ－１への結合について交差競合する、または同じエピトープ領域に結合する、抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のためのこれらの交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、操作れた、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体を、当技術分野で周知の方法により調製および単離することができる。
本開示の方法において使用することができる抗ＰＤ－１抗体は、上の全長抗体のいずれかについての抗原結合性部分も含む。
本開示の方法において使用することができる抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１に高い特異性および親和性で結合する、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断する、ならびにＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する、抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１「抗体」は、ＰＤ－１受容体に結合する、ならびにリガンド結合を阻害する点および免疫系を上方調節する点で全抗体のものと同様の機能特性を示す、抗原結合性部分または断片を含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、全長抗体である。一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラまたは多特異性抗体である。一部の態様では、多特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二特異性抗体である。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、もしくはＳＳＩ－３６１であるか、またはこれらの抗原結合性部分を含む。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ－１を標的化するヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））は、米国（ＵＳ、２０１４年１２月）、欧州連合（ＥＵ、２０１５年６月）および日本（ＪＰ、２０１４年７月）をはじめとする複数の地域で数種類のがんの処置に承認されている。ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に防止することによって抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方調節を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および同第８，９００，５８７号に記載されている。
一部の態様では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇの一定用量で約２週間に１回、投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇの一定用量で約３週間に１回、投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブは、約４００ｍｇの一定用量で約４週間に１回、投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブは、約４００ｍｇの一定用量で約６週間に１回、投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブは、約３００ｍｇの一定用量で約４～５週間に１回、投与される。
一部の態様では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇの用量で１日目に、次いで、約３週間に１回、静脈内投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブは、最大で３５サイクルにわたり投与される。一部の態様では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇの用量で、３週サイクルの１日目に約３０分間、最大で３５サイクルにわたり静脈内投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）である。セミプリマブは、例えば、ＷＯ２０１５／１１２８００および米国特許第９，９８７，５００号に記載されている。
一部の態様では、セミプリマブは、約３ｍｇ／ｋｇまたは約３５０ｍｇの用量で約３週間に１回、静脈内投与される。
一部の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）である。スパルタリズマブは、例えば、ＷＯ２０１５／１１２９００および米国特許第９，６８３，０４８号に記載されている。
一部の態様では、スパルタリズマブは、約３００ｍｇの用量で約３週間に１回、または４００ｍｇの用量で約４週間に１回、静脈内投与される。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体
一部の態様では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体によるものを含む、ＰＤ－１遮断の標的にされる。当技術分野で公知である抗ＰＤ－Ｌ１抗体を本開示の方法において使用することができる。本開示の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、米国特許第９，５８０，５０７号に開示されている抗体を含む。米国特許第９，５８０，５０７号に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴の１種または複数を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴により決定して、１×１０－７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２の分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；および（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞上のＴ制御性細胞の効果を反転する。本開示において使用することができる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、前述の特徴の少なくとも１種、一部の態様では少なくとも５種を示す、モノクローナル抗体を含む。
本開示の方法において使用することができる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５としても知られている；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られている；米国特許第８，２１７，１４９号を参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＭＥＤＩ－４７３６としても知られている；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照）、アベルマブ（Ｐｆｉｚｅｒ；ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても知られている；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照）、ＳＴＩ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照）、ＣＸ－０７２（Ｃｙｔｏｍｘ；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照）、ＫＮ０３５（３Ｄ Ｍｅｄ／Ａｌｐｈａｍａｂ；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏ．；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６を参照）、ＢＧＢ－Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ；Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)を参照）、ＩＣＯ ３６、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＣＫ－３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照）を含む。
本開示の方法において使用することができる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について交差競合する、単離された抗体も含む。一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと、同じエピトープと結合する。ある特定の態様では、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について交差競合する、または同じエピトープ領域に結合する、抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のためのこれらの交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、操作された、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体を、当技術分野で周知の方法により調製および単離することができる。
本開示の方法において使用することができる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、上の全長抗体のいずれかについての抗原結合性部分も含む。
本開示の方法において使用することができる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に高い特異性および親和性で結合する、ＰＤ－１の結合を遮断する、ならびにＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する、抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１「抗体」は、ＰＤ－Ｌ１に結合する、ならびに受容体結合を阻害する点および免疫系を上方調節する点で全抗体のものと同様の機能特性を示す、抗原結合性部分または断片を含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される方法のいずれかにおいて抗ＰＤ－１抗体の代わりに用いられる。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全長抗体である。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラまたは多特異性抗体である。一部の態様では、多特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二特異性抗体である。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ ３６、ＦＡＺ０５３、もしくはＣＫ－３０１であるか、またはこれらの抗原結合性部分を含む。
一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の態様では、アテゾリズマブは、約８００ｍｇの一定用量で約２週間に１回、投与される。一部の態様では、アテゾリズマブは、約８４０ｍｇの一定用量で約２週間に１回、投与される。
一部の態様では、アテゾリズマブは、約１，２００ｍｇの用量で３週サイクルの１日目に静脈内投与される。
一部の態様では、アテゾリズマブは、約１，２００ｍｇの用量で３週サイクルの１日目に静脈内投与され、ベバシズマブは、約１５ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれのサイクルの１日目に投与される。
一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパーモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の態様では、デュルバルマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で約２週間に１回、投与される。一部の態様では、デュルバルマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、約２週間に１回、最大で１２カ月間、投与される。一部の態様では、デュルバルマブは、約８００ｍｇ／ｋｇの一定用量で約２週間に１回、投与される。一部の態様では、デュルバルマブは、約１２００ｍｇ／ｋｇの一定用量で約３週間に１回、投与される。
一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の態様では、アベルマブは、約８００ｍｇの一定用量で約２週間に１回、投与される。
ＣＤ１９指向性ＣＡＲ Ｔ療法と組み合わせてＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体を使用する第１相研究は、許容可能な安全性プロファイルを実証しており、ＣＡＲ Ｔ薬物動態に対する潜在的に有益な効果を示し、したがって、このアプローチのさらなる評価が保証されることを示す（Siddiqi et al., Blood (2017) 129(8):1039-41；Tholouli et al., Ann Oncol (2020) 31 Suppl 4; S651）。しかし、一部の患者は、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１を標的化する療法に対して耐性になる。そのような耐性の正確なメカニズムは、大部分が不明であるが、抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１療法に起因してＴ細胞がＴＩＭ３、ＬＡＧ３および／またはＣＴＬＡ４等の他の阻害性受容体を上方調節し得ると仮定される。
Ｔ細胞療法、例えばＣＡＲ Ｔ細胞、と組み合わせたＰＤ－１遮断へのＬＡＧ３遮断の追加は、阻害シグナルを遮断することおよびＴ細胞の疲弊を防止することまたはＴ細胞を回復させることにより、侵襲性ＮＨＬにおけるもの等の抗腫瘍活性をさらに改善することができる。リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３；表面抗原分類２２３（ＣＤ２２３）としても知られている）は、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＴ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、ならびにナチュラルキラー細胞を含む、いくつかの免疫細胞型上に発現されるチェックポイント受容体である（Andrews et al., Immunol Rev (2017) 276(1): 80-96）。
ＬＡＧ３経路の活性化は、ＬＡＧ３が、ＭＨＣクラスＩＩまたは他の出現するリガンド（例えば、ＦＧＬ１）等のそのリガンドと相互作用し、それによって、エフェクターＴ細胞の機能を低下させる阻害活性が誘発されると、起こる（Andrews et al., Immunol Rev (2017) 276(1): 80-96；Wang et al., Cell (2019) 176(1-1): 334-347）。特にＰＤ－１発現に関連して、ＴＩＬ上のＬＡＧ３の発現が増加されると、Ｔ細胞疲弊がさらに促進され、その結果、腫瘍細胞を攻撃する能力が損なわれることになり、腫瘍成長の可能性が増加することになる（Andrews et al., (2017) 276(1): 80-96；Woo et al., Cancer Res (2012) 72(4):917-27）。ＬＡＧ３経路の阻害は、疲弊したＴ細胞のエフェクター機能を回復させることができ、したがって、炎症促進性サイトカインシグナル伝達を促進し、最終的には抗腫瘍応答を促進する。
抗ＬＡＧ３抗体等のＬＡＧ３阻害剤を含む、ＬＡＧ３遮断のための様々な抗ＬＡＧ３戦略が存在する。本開示の方法における使用のためのＬＡＧ３阻害剤は、ＬＡＧ３抗体および可溶性ＬＡＧ３ポリペプチドを含むがこれらに限定されない。抗ＬＡＧ３抗体は、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体（即ち、「抗ＬＡＧ３抗体」）を含む。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤は、抗ＬＡＧ３抗体である。
ＬＡＧ３に結合する抗体は、例えば、国際公開番号ＷＯ／２０１５／０４２２４６ならびに米国特許出願公開第２０１４／００９３５１１号および同第２０１１／０１５０８９２号に開示されており、これらの文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示に有用な例示的なＬＡＧ３抗体は、２５Ｆ７（米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号に記載されている）である。本開示に有用なさらなる例示的なＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）である。一部の態様では、本開示に有用な抗ＬＡＧ３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と交差競合する。一部の態様では、本開示に有用な抗ＬＡＧ３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と同じエピトープに結合する。一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６の６つのＣＤＲを含む。
本開示の方法において使用することができる他の当該技術分野で認知されている抗ＬＡＧ３抗体は、米国特許出願公開第２０１１／００７０２３号に記載されているＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＷＯ２０１６０２８６７２および米国特許出願公開第２０２０／００５５９３８号に記載されているＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、Burova E, et al., J. Immunother. Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195および米国特許第１０，３５８，４９５号に記載されているＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載されているヒト化ＢＡＰ０５０、ＧＳＫ２８３１７８１、米国特許第１０，７１１，０６０号および米国特許出願公開第２０２０／０１７２６１７号に記載されているＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５；イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ８４１（旧名ＸｍＡｂ２２８４１）、ＭＧＤ０１３（テボテリマブ）、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、ＡＧＥＮ１７４６、ＲＯ７２４７６６９、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＩＢＩ－１１０、ＥＭＢ－０２、ＩＢＩ－３２３、ＬＢＬ－００７、およびＡＢＬ５０１を含む。特許請求される本発明に有用なこれらのおよび他の抗ＬＡＧ３抗体は、例えば、米国特許第１０，１８８，７３０号、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７、ＷＯ２０１８／１８５０４６、ＷＯ２０１８／１８５０４３、ＷＯ２０１８／２１７９４０、ＷＯ１９／０１１３０６、ＷＯ２０１８／２０８８６８、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１８／２０１０９６、ＷＯ２０１８／２０４３７４、およびＷＯ２０１９／０１８７３０において見出すことができる。これらの参考文献のそれぞれの内容は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の方法において使用することができる抗ＬＡＧ３抗体は、ヒトＬＡＧ３に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＬＡＧ３抗体、例えばレラトリマブと、ヒトＬＡＧ３への結合について交差競合する、単離された抗体も含む。一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ３抗体のいずれか、例えばレラトリマブと、同じエピトープと結合する。
一部の態様では、本明細書に開示される任意の抗ＬＡＧ３抗体、例えばレラトリマブと、ヒトＬＡＧ３への結合について交差競合する、または同じエピトープ領域に結合する、抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のためのこれらの交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、操作れた、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体を、当技術分野で周知の方法により調製および単離することができる。
抗体が抗原への結合について交差競合できることは、抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、参照抗体、例えばレラトリマブのものに非常に類似した機能特性を、それらが同じエピトープ領域に結合するので、有すると予想される。交差競合抗体を、Ｂｉａｃｏｒｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリー等の、標準的な結合アッセイにおけるそれらの交差競合能力に基づいて、容易に同定することができる（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
本開示の方法において使用することができる抗ＬＡＧ３抗体は、上の全長抗体のいずれかについての抗原結合性部分も含む。抗体の抗原結合機能が全長抗体の断片により果たされ得ることは、十分に実証されている。
一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、全長抗体である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラまたは多特異性抗体である。一部の態様では、多特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇ、または二特異性抗体である。
一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片、または単鎖結合ポリペプチドである。
一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ４２８０（２８Ｇ－１０、ファベゼリマブ）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ５２５、イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ８４１（ＸｍＡｂ２２８４１）、ＭＧＤ０１３（テボテリマブ）、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６、ＲＯ７２４７６６９、ＩＮＣＡＧＮ０２３８５、ＩＢＩ－１１０、ＥＭＢ－０２、ＩＢＩ－３２３、ＬＢＬ－００７、もしくはＡＢＬ５０１であるか、またはこれらの抗原結合性部分を含む。
一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、二特異性ＰＤ－１×ＬＡＧ３ ＤＡＲＴである、ＭＧＤ０１３（テボテリマブ）である。一部の態様では、テボテリマブは、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇの用量で約２または３週間に１回、静脈内投与される。一部の態様では、テボテリマブは、約３００ｍｇの用量で約２週間に１回、静脈内投与される。一部の態様では、テボテリマブは、約６００ｍｇの用量で約３週間に１回、静脈内投与される。
一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）である。一部の態様では、フィアンリマブは、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの用量で約３週間に１回、静脈内投与される。一部の態様では、フィアンリマブは、約１６００ｍｇの用量で約３週間に１回、静脈内投与される。
一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＬＡＧ５２５（イエラミリマブ）である。一部の態様では、イエラミリマブは、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇの用量で、約２、３または４週間に１回、静脈内投与される。
一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＭＫ４２８０（ファベゼリマブ）である。一部の態様では、ファベゼリマブは、約７ｍｇ、約２１ｍｇ、約７０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約７００ｍｇ、または約８００ｍｇの用量で、約３週間に１回、または約６週間に１回、静脈内投与される。一部の態様では、ファベゼリマブは、約２００ｍｇの用量で約３週間に１回、静脈内投与される。一部の態様では、ファベゼリマブは、約８００ｍｇの用量で約６週間に１回、静脈内投与される。一部の態様では、ファベゼリマブは、約８００ｍｇの用量で１日目に、次いで、約３週間に１回、静脈内投与される。一部の態様では、ファベゼリマブは、最大で３５サイクルにわたり投与される。一部の態様では、ファベゼリマブは、約８００ｍｇの用量で、３週サイクルの１日目に約３０分間、最大で３５サイクルにわたり静脈内投与される。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ３ポリペプチドである。一部の態様では、可溶性ＬＡＧ３ポリペプチドは、融合ポリペプチド、例えば、ＬＡＧ３の細胞外部分を含む融合タンパク質である。一部の態様では、可溶性ＬＡＧ３ポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩに結合することができるＬＡＧ３－Ｆｃ融合ポリペプチドである。一部の態様では、可溶性ＬＡＧ３ポリペプチドは、ＬＡＧ３細胞外ドメインのリガンド結合性断片を含む。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤は、静脈内投与のために製剤化される。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤は、一定用量で投与される。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤は、少なくとも約０．２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤は、体重に基づく用量で投与される。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤は、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、一定の量で投与される。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、様々な量で投与される。例えば、一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤の維持（または継続）用量は、最初に投与される負荷用量より高いこともあり、またはそれと同じであることもある。一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤の維持用量は、負荷用量より低いこともあり、またはそれと同じであることもある。
一部の態様では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、または約１２週間に１回、投与される。
一部の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブである。レラトリマブ（ＢＭＳ－９８６０１６）は、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）遺伝子を発現するトランスジェニックマウスの免疫化後に単離された完全ヒトリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）特異的抗体である。レラトリマブは、Ｔ細胞上に発現されるＬＡＧ３受容体に高い親和性で結合し、この受容体の、そのリガンドである主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩおよびフィブリノゲン様タンパク質１（ＦＧＬ－１）を有する細胞への結合を防止する（Andrews, Immunol Rev. 2017 March; 276(1): 80-96；Wang, Cell. 2019 Jan 10;176(1-1): 334-347）。レラトリマブ結合は、インビトロでのリガンドとのその相互作用によって媒介される、ＬＡＧ３の負の制御機能を阻害する。
抗ＰＤ－１抗体での処置等の免疫療法に対する耐性をＬＡＧ３の追加の遮断により克服することができることが本明細書において観察される。特に、本明細書における結果は、ＬＡＧ３受容体の－その可溶性形態とその膜結合形態の両方での－近似または完全係合は、改善された応答を、単独での抗ＰＤ－１療法に対して応答しない患者における改善された応答を含めて、生じさせることができることを実証する。例えば、Ｏｐｄｕａｌａｇ（商標）は、切除不能なまたは転移性の黒色腫を有する成人患者および１２歳以上の小児患者の処置にＦＤＡにより承認された、ニボルマブおよびレラトリマブの固定用量二重免疫療法併用処置である。
Ｔ細胞療法と抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ３抗体の両方を含むチェックポイント阻害剤療法との組合せは、Ｔ細胞療法と単独での抗ＰＤ－１抗体との組合せと比較して、応答を改善することができる。
本明細書における観察は、Ｔ細胞療法、例えばＣＡＲ－Ｔ細胞療法とＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の両方との組合せが有利であることを示す。本明細書における結果は、抗ＬＡＧ３抗体の比較的高い用量（例えば、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に４８０ｍｇまたは４週間毎（Ｑ４Ｗ）に９６０ｍｇ等の、４８０ｍｇまたは９６０ｍｇ）が、末梢血中でも、腫瘍微小環境においても、ＬＡＧ３受容体占有率を増加させることを示す。特に、抗ＬＡＧ３抗体レラトリマブの高用量（例えば、９６０ｍｇ Ｑ４Ｗ）は、末梢血中の可溶性遊離ＬＡＧ３受容体タンパク質の量を最小化することが本明細書において観察される（実施例２を参照）。一部の態様では、最大化されたＬＡＧ３受容体占有率および／または最小化された可溶性遊離ＬＡＧ３は、Ｔ細胞療法、例えばＣＡＲ Ｔ細胞、に対する応答を改善することができる。一部の態様では、ＬＡＧ３受容体占有率の最大化と可溶性遊離ＬＡＧ３受容体の最小化の両方が、Ｔ細胞療法に対する応答を改善することになる。一部の態様では、腫瘍微小環境および周辺におけるＬＡＧ３の近似または完全係合は、Ｔ細胞によるＬＡＧ３発現の可能性を低下または排除することにより臨床転帰を改善する。
一部の態様では、そのような効果は、ＰＤ－１阻害剤に対して耐性を示すまたは高いＰＤ－１レベルを示す対象にもかかわらず、観察される。特に、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）とＬＡＧ３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）の組合せに相乗効果があることが、本明細書において観察される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ３抗体での処置は、抗ＰＤ－１抗体での処置に対して応答しない対象の場合を含めて、単独でのいずれかの抗体での処置より効果的である。したがって、一部の実施形態では、提供される併用療法は、ＬＡＧ３阻害剤の投与なしでのＰＤ－１阻害剤の投与を伴う療法と比較して相乗効果および活性を達成する。
提供される実施形態の中で、方法は、がんの細胞を死滅させることを標的とするまたはそれに向けた療法、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法等のＴ細胞療法と、チェックポイント阻害剤療法との併用療法を伴う。一部の態様では、チェックポイント阻害剤療法は、１種または複数のチェックポイント、例えば、免疫チェックポイントを阻害する。一部の実施形態では、免疫チェックポイントは、ＰＤ－１である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法は、抗ＰＤ－１抗体を含むかまたはからなる。一部の実施形態では、免疫チェックポイントは、ＬＡＧ３である。一部の実施形態では、免疫チェックポイントは、ＰＤ－１である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法は、抗ＬＡＧ３抗体を含む。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法は、ＰＤ－１および／またはＬＡＧ３を標的化する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法は、ＰＤ－１およびＬＡＧ３を標的化する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ３抗体を含むかまたはからなる。よって、一部の実施形態では、方法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法と、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ３抗体を含むチェックポイント阻害剤療法との併用療法を伴う。一部の事例では、併用療法は、ＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞療法、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）、および抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）である。
一部の態様では、併用療法に対する応答の改善は、腫瘍または疾患または標的細胞自体が、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）に対してまたはチェックポイント阻害剤療法に対して、それぞれが単独で投与されたときに非感受性である、耐性である、および／または別様に十分に応答しないにもかかわらず、観察される。一部の実施形態では、Ｔ細胞療法の細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、エフェクター機能の低下を有し、および／または疲弊を示す。一部の態様では、Ｔ細胞療法のそのような疲弊および／またはエフェクター機能の低下は、Ｔ細胞による１種または複数の免疫チェックポイントの発現の増加に起因する。例えば、より不良な臨床応答を示す対象のＣＡＲ Ｔ細胞は、より高度なＰＤ－１およびＬＡＧ３発現を有することが、本明細書において観察される。よって、チェックポイント阻害剤療法は、Ｔ細胞療法の細胞による１種または複数の免疫チェックポイントの発現を減少させることができ、これにより、細胞のエフェクター機能を増加させることができる。一部の実施形態では、提供される併用療法は、同じ投薬レジメン、例えば用量および頻度、で施されるＴ細胞療法の投与のみまたはチェックポイント阻害剤療法の投与のみを伴う療法と比較して、相乗効果および活性を達成する。
さらに、一部の態様では、対象の内因性Ｔ細胞は、エフェクター機能の低下を有し、および／または疲弊を示す。一部の態様では、内因性Ｔ細胞のそのような疲弊および／またはエフェクター機能の低下は、内因性Ｔ細胞による１種または複数の免疫チェックポイントの発現の増加に起因する。例えば、より不良な臨床応答を示す対象の内因性（即ち、ＣＡＲ陰性）Ｔ細胞は、より高度なＰＤ－１およびＬＡＧ３発現を有することが、本明細書において観察される。よって、チェックポイント阻害剤療法は、内因性Ｔ細胞による１種または複数の免疫チェックポイントの発現を減少させることができ、これにより、細胞のエフェクター機能を増加させることができる。一部の実施形態では、提供される併用療法は、同じ投薬レジメン、例えば用量および頻度、で施されるＴ細胞療法の投与のみまたはチェックポイント阻害剤療法の投与のみを伴う療法と比較して、相乗効果および活性を達成する。
一部の実施形態では、提供される実施形態は、投薬レジメンにおいてＴ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）の投与後にチェックポイント阻害剤療法、例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体の投与を開始することを伴う。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法の投与の開始は、がんを処置するためのＴ細胞療法の投与後約１週間と２週間の間等の、Ｔ細胞療法の投与後である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法の投与の開始は、Ｔ細胞療法の細胞の活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）がピークに達してからである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体、および適宜抗ＬＡＧ３抗体等の、チェックポイント阻害剤療法の投与は、Ｔ細胞療法の投与後約１週間経ってからである。一部の事例では、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）の投与は、１日目に行われ、チェックポイント阻害剤療法の投与は、８日目に始まる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体、および適宜抗ＬＡＧ３抗体等の、チェックポイント阻害剤療法の投与は、Ｔ細胞療法の投与後約２週間経ってからである。一部の事例では、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）の投与は、１日目に行われ、チェックポイント阻害剤療法の投与は、１５日目に始まる。
一部の実施形態では、方法は、Ｔ細胞療法（例えば、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与後にＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）およびＬＡＧ３阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、それぞれ２日目～２０日目の間（両端を含む）に独立して投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、同じ日に投与される。
一部の実施形態では、方法は、Ｔ細胞療法（例えば、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与後にＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、少なくとも２回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与することを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約２週間毎（Ｑ２Ｗ）または約４週間毎（Ｑ４Ｗ）のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、第１の用量が２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与される、少なくとも２回の用量を含む投薬レジメンにおいて投与され、Ｔ細胞療法は、１日目に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与され、Ｔ細胞療法は、１日目に投与される。一部の実施形態では、それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与される。一部の実施形態では、約１４０ｍｇ～５８０ｍｇの間のＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）が、各用量において投与される。
一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、８日目に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、１５日目に投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）が、各用量において投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）が、各用量において投与される。
一部の実施形態では、方法は、４回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与することを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の４回の用量のそれぞれは、約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、第２の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１の用量のＰＤ－１阻害剤の約４週間後に投与される。一部の実施形態では、第３の用量のＰＤ－１阻害剤は、第２の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間または約４週間後に投与される。一部の実施形態では、第３の用量のＰＤ－１阻害剤は、第２の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間後に投与される。一部の実施形態では、第３の用量のＰＤ－１阻害剤は、第２の用量のＰＤ－１阻害剤の約４週間後に投与される。一部の実施形態では、第４の用量のＰＤ－１阻害剤は、第３の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間後に投与される。
一部の実施形態では、方法は、５回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与することを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の少なくとも１回の用量は、約２４０ｍｇであり、ＰＤ－１阻害剤の少なくとも１回の用量は、約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の３回の用量は、２４０ｍｇであり、ＰＤ－１阻害剤の後続の２回の用量は、４８０ｍｇである。一部の実施形態では、第２の用量および第３の用量のＰＤ－１阻害剤は、それぞれ、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間後に投与される。一部の実施形態では、第４の用量のＰＤ－１阻害剤は、第３の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間後に投与される。一部の実施形態では、最初の４回の用量のＰＤ－１阻害剤のそれぞれは、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間後に投与される。一部の実施形態では、第５の用量のＰＤ－１阻害剤は、第４の用量のＰＤ－１阻害剤の約４週間後に投与される。
一部の実施形態では、方法は、６回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与することを含む。一部の実施形態では、第１の用量および第２の用量のＰＤ－１阻害剤は、それぞれ、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間後に投与される。一部の実施形態では、第２、第３、第５および第６の用量のＰＤ－１阻害剤のそれぞれは、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間後に投与される。一部の実施形態では、第５の用量のＰＤ－１阻害剤は、第４の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間後に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約３カ月を超えない期間投与される。一部の実施形態では、投薬レジメンは、約３週間続く。一部の実施形態では、最終用量のＰＤ－１阻害剤は、約８０日目～約９０日目の間に投与される。一部の実施形態では、最終用量のＰＤ－１阻害剤は、約８５日目に投与される。
一部の実施形態では、方法は、Ｔ細胞療法（例えば、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に１日目に投与し、続いてＰＤ－１阻害剤の投与を行うことを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルおよび第２のサイクルを含む投薬レジメンにおいて投与される。
一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）は、対象に約２日目～２０日目の間に投与される。一部の実施形態では、約１４０ｍｇ～約５８０ｍｇの間のニボルマブが、第１のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのニボルマブが、第１のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのニボルマブが、第１のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、少なくとも１回の用量または少なくとも２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。一部の実施形態では、１回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。一部の実施形態では、３回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。
一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）は、対象に約５０日目～６５日目の間に投与される。一部の実施形態では、約１４０ｍｇ～約５８０ｍｇの間のニボルマブが、第２のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのニボルマブが、第２のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのニボルマブが、第２のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、少なくとも２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。
一部の実施形態では、方法は、ＬＡＧ３阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を対象に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、約２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与され、Ｔ細胞療法は、１日目に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与され、Ｔ細胞療法は、１日目に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、８日目に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、１５日目に投与される。一部の実施形態では、それぞれの後続用量のＬＡＧ３阻害剤は、以前の用量のＬＡＧ３阻害剤の約２週間、約３週間、約４週間、または約５週間後に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）の用量は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）の用量が投与される同じ日のそれぞれに投与される。
一部の実施形態では、約６０ｍｇ～１０４０ｍｇの間のＬＡＧ３阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）が、各用量において投与される。一部の実施形態では、１２０ｍｇのレラトリマブが、各用量において投与される。一部の実施形態では、約１６０ｍｇ～１０４０ｍｇの間のＬＡＧ３阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）が、各用量において投与される。一部の実施形態では、１６０ｍｇのレラトリマブが、各用量において投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇのレラトリマブが、各用量において投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇのレラトリマブが、各用量において投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇのレラトリマブが、各用量において投与される。
一部の実施形態では、方法は、３回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与することを含む。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量の約４週間後に投与される。一部の実施形態では、第３の用量は、第２の用量の約４週間または約５週間後に投与される。一部の実施形態では、第３の用量は、第２の用量の約４週間後に投与される。一部の実施形態では、第３の用量は、第２の用量の約５週間後に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約２４０ｍｇである。
一部の実施形態では、方法は、４回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与することを含む。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量の約４週間後に投与される。一部の実施形態では、第３の用量は、第２の用量の約３週間または約４週間後に投与される。一部の実施形態では、第３の用量は、第２の用量の約３週間後に投与される。一部の実施形態では、第３の用量は、第２の用量の約４週間後に投与される。一部の実施形態では、第４の用量は、第３の用量の約３週間後に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、方法は、６回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与することを含む。一部の実施形態では、第２および第３の用量のＬＡＧ３阻害剤のそれぞれは、以前の用量のＬＡＧ３阻害剤の約２週間後に投与される。一部の実施形態では、第２、第３、第５および第６の用量のそれぞれは、以前の用量の約２週間後に投与される。一部の実施形態では、第４の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第３の用量のＬＡＧ３阻害剤の約３週間後に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、約２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）は、第１のサイクルおよび第２のサイクルを含む投薬レジメンにおいて投与される。一部の実施形態では、約１６０ｍｇ～約１０４０ｍｇの間のレラトリマブが、第１のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのレラトリマブが、第１のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのニボルマブが、第１のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、約９６０ｍｇのニボルマブが、第１のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、少なくとも１回の用量または少なくとも２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。一部の実施形態では、１回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。一部の実施形態では、３回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。
一部の実施形態では、約４００ｍｇ～約１０４０ｍｇの間のレラトリマブが、第２のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのニボルマブが、第２のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、約９６０ｍｇのニボルマブが、第２のサイクルの各用量において投与される。一部の実施形態では、少なくとも２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクル中に投与される。
一部の実施形態では、約４８０ｍｇニボルマブおよび約１６０ｍｇレラトリマブが、Ｑ４Ｗに投与される。
一部の実施形態では、提供される方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を強化することができ、一部の態様では、他の療法に対して耐性もしくは不応性である、侵襲性がんもしくは高リスクがんである、および／またはチェックポイント阻害剤療法なしで投与されたときにＣＡＲ－Ｔ細胞療法に対して比較的低い奏効率を示すことになるもしくは示す可能性が高いがんを有する対象の処置の転帰を改善することができる。一部の態様では、提供される方法によるチェックポイント阻害剤療法、例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体の投与は、ＣＡＲ Ｔ細胞の疲弊を低減させることまたは防止することにより、がん、例えば、ＮＨＬ等のＢ細胞悪性病変を処置するためのＣＡＲ発現細胞の活性を増加させることができる。一部の態様では、提供される方法によるチェックポイント阻害剤療法、例えば、抗ＰＤ－１抗体、および適宜抗ＬＡＧ３抗体の投与は、内因性Ｔ細胞の疲弊を低減させることまたは防止することにより、がん、例えば、ＮＨＬ等のＢ細胞悪性病変を処置するための内因性Ｔ細胞の活性を増加させることができる。一部の態様では、ＣＤ１９発現がん（例えば、Ｂ細胞悪性病変、例えばＮＨＬ）に対する投与されるＣＡＲ＋Ｔ細胞の抗腫瘍活性が、改善される。一部の態様では、ＣＤ１９発現がん（例えば、ＮＨＬ等のＢ細胞悪性病変）に対する内因性Ｔ細胞の抗腫瘍活性が、改善される。
Ｉ．併用療法
操作された細胞、または操作された細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を含有する組成物等の、Ｔ細胞療法と、チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）との併用療法を投与することを伴う処置の方法が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、がんの細胞に関連する抗原、がんの細胞より発現される抗原、もしくはがんの細胞上に存在する抗原を特異的に認識する、および／またはそれに特異的に結合する。一部の実施形態では、抗原は、ＣＤ１９である。
疾患または状態を有する対象を処置するための方法を含む、操作された細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）等のＴ細胞療法、およびチェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）の、ならびに／またはそれらの組成物の、併用療法の方法および使用も提供される。一部の態様では、疾患または状態の処置のための、操作された細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞）等のＴ細胞療法とチェックポイント阻害剤療法（例えば、例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）との併用療法の使用も、提供される。一部の態様では、操作された細胞、または操作された細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を含有する組成物等の、Ｔ細胞療法とチェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）との併用療法の使用は、本明細書に記載される方法のいずれかを踏まえてである。
Ｔ細胞療法を構成する組成物、ならびに／またはチェックポイント阻害剤療法を構成する組成物（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）を含有する、組合せおよび製造品、例えばキット、ならびにＣＤ１９発現がん（例えば、Ｂ細胞悪性病変、例えばＮＨＬ）等の状態を処置または予防するためのそのような組成物および組合せの使用も、提供される。
一部の態様では、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞）が、１日目に投与される。一部の実施形態では、方法は、１日目のＴ細胞療法の投与の後続で（投与の開始の２～２０日後に）チェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、および適宜レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）の投与を含むことができ、Ｔ細胞療法は、ＣＤ１９発現がん（例えば、ＮＨＬ等のＢ細胞悪性病変）の細胞に関連する、その細胞により発現される、またはその細胞上に存在する抗原に、特異的に結合する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、および適宜レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）は、８日目または１５日目等の、約２日目～２０日目の間に投与される。
一部の実施形態では、方法は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）または４週間毎（Ｑ４Ｗ）のチェックポイント阻害剤療法の投与を含む投薬レジメンにおいて、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、および適宜レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、約２４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、約４８０ｍｇの量で投与される。
一部の実施形態では、方法は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）のチェックポイント阻害剤療法の投与を含む投薬レジメンにおいて、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、および適宜レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、約２週間毎に６０ｍｇまたは約６０ｍｇ～３２０ｍｇまたは約３２０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、約２週間毎に１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、約２週間毎に１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～３２０ｍｇまたは約３２０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、約２週間毎に２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量で投与される。
一部の実施形態では、方法は、４週間毎（Ｑ４Ｗ）のチェックポイント阻害剤療法の投与を含む投薬レジメンにおいて、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、および適宜レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、約４週間毎に３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、約４週間毎に４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で投与される。
一部の実施形態では、方法は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）または４週間毎（Ｑ４Ｗ）のチェックポイント阻害剤療法の投与を含む投薬レジメンにおいて、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、および、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、６０ｍｇまたは約６０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。
一部の実施形態では、方法は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）のチェックポイント阻害剤療法の投与を含む投薬レジメンにおいて、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、および、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約２週間毎に６０ｍｇまたは約６０ｍｇ～５４０ｍｇまたは約５４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約２週間毎に１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約２週間毎に１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５４０ｍｇまたは約５４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約２週間毎に１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約２週間毎に２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約２週間毎に３６０ｍｇまたは約３６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約２週間毎に４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で投与される。
一部の実施形態では、方法は、４週間毎（Ｑ４Ｗ）のチェックポイント阻害剤療法の投与を含む投薬レジメンにおいて、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、および適宜レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約４週間毎に６０ｍｇまたは約６０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約４週間毎に８８０ｍｇまたは約８８０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約４週間毎に１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約４週間毎に１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約４週間毎に２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約４週間毎に３６０ｍｇまたは約３６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約４週間毎に４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約４週間毎に９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇの量で投与される。
一部の実施形態では、方法は、３週間毎（Ｑ３Ｗ）のチェックポイント阻害剤療法の投与を含む投薬レジメンにおいて、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、および、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約３週間毎に６０ｍｇまたは約６０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約３週間毎に８８０ｍｇまたは約８８０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約３週間毎に１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約３週間毎に１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約３週間毎に２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約３週間毎に３６０ｍｇまたは約３６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約３週間毎に４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約３週間毎に９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇの量で投与される。
一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）および抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、同じ日に投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）および約１２０ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）が、同じ日に投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）および約２４０ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）が、同じ日に投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）および約１６０ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）が、同じ日に投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）および約２４０ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）が、同じ日に投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）および約４８０ｍｇの抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）が、同じ日に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）と組み合わせて単剤療法（例えば、単独療法）として対象に投与される。一部の実施形態では、単独療法としての投与は、別様に提供される場合を除き、疾患または状態を処置するための単独の単一の型の処置からなる。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）は、Ｔ細胞療法とともに単独療法として提供され、したがって、（１）ＰＤ－１阻害剤および（２）免疫療法または細胞療法の提供のほかに、他の処置は、疾患または状態を処置するために提供されない。
一部の実施形態では、方法は、第１のサイクルおよび第２のサイクルにおいてチェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）を投与することを含む。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量は、約２日目～２０日目の間に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量は、約８日目に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量は、約１５日目に投与される。一部の実施形態では、少なくとも１回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、１回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルの１５日目に投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルの８および３６日目に投与される。一部の実施形態では、３回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルの８、２２および３６日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルの１５、２９および４３日目に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～３２０ｍｇまたは約３２０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルの８、２２および３６日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルの８および３６日目に投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルの１５、２９および４３日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルの１５日目に投与される。
一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量は、約５０日目～６５日目の間に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量は、約５７日目に投与される。一部の実施形態では、少なくとも２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第２のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第２のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、第２のサイクルの５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）は、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、第２のサイクルの５７および８５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）およびＬＡＧ３阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）と組み合わせて併用療法として対象に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）およびＬＡＧ３阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）は、Ｔ細胞療法とともに併用療法として提供され、したがって、（１）ＰＤ－１およびＬＡＧ３阻害剤ならびに（２）Ｔ細胞療法の提供のほかに、他の処置は、疾患または状態を処置するために提供されない。
一部の実施形態では、方法は、第１のサイクルおよび第２のサイクルにおいてチェックポイント阻害剤療法（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、およびレラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を投与することを含む。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量は、約２日目～２０日目の間に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量は、約８日目に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量は、約１５日目に投与される。
一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約２週間毎に１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５４０ｍｇまたは約５４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約２週間毎に２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約２週間毎に４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、約４週間毎に８８０ｍｇまたは約８８０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤が投与される同じ日に投与される。一部の実施形態では、少なくとも１回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、１回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの１５日目に投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの８および３６日目に投与される。一部の実施形態では、３回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの８、２２および３６日目に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの１５、２９および４３日目に投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～３２０ｍｇまたは約３２０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、８８０ｍｇまたは約８８０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの８、２２および３６日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの８、２２および３６日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの８および３６日目に投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの８および３６日目に投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの１５、２９および４３日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの１５、２９および４３日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの１５日目に投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルの１５日目に投与される。
一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量は、約５０日目～６５日目の間に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量は、約５７日目に投与される。一部の実施形態では、少なくとも２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第２のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第２のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、第２のサイクルの５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、４００ｍｇまたは約４００ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、第２のサイクルの５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、８８０ｍｇまたは約８８０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、レラトリマブ）は、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、第２のサイクルの５７および８５日目に投与される。
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、養子細胞療法である。一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、トランスジェニックＴＣＲ療法もしくは組換え受容体発現細胞療法であるかまたはそれを含み、組換え受容体発現細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）発現Ｔ細胞療法であってもよい。一部の実施形態では、療法は、ＣＤ１９を標的化する。一部の事例では、Ｔ細胞療法は、ＣＡＲの抗原結合性ドメインがＣＤ１９に結合する、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む。一部の実施形態では、養子細胞療法は、対象にとって自家である細胞を含む。一部の実施形態では、対象にとって自家である細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作される。一部の実施形態では、ＣＡＲ発現自家Ｔ細胞が、対象に提供される。一部の実施形態では、細胞、および細胞を投与するための投薬量レジメンは、セクションＩＩに記載されるいずれかを含み得る。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法は、細胞療法の細胞の疲弊を低減させるかまたは防止する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法は、内因性Ｔ細胞の疲弊を低減させるかまたは防止する。何らかの形で、チェックポイント阻害剤療法は、Ｔ細胞療法に対するがん細胞の耐性を低下させる。
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ発現Ｔ細胞）およびチェックポイント阻害剤療法は、対象への投与のための医薬組成物として提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、記載される併用療法、例えば、養子細胞療法のためのＴ細胞、およびチェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）のための薬剤の一方または両方の治療有効量を含有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、記載される併用療法、養子細胞療法のためのＴ細胞、およびチェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）のための薬剤の一方または両方の治療有効量に満たない量を含有する。一部の実施形態では、薬剤は、別々の医薬組成物での投与のために製剤化される。一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物のいずれも、それぞれの投与経路に適する剤形で製剤化することができる。
一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法等の操作された細胞を含むＴ細胞療法およびチェックポイント阻害剤療法を投与することを含む、併用療法が、がん（例えば、ＮＨＬ）を有するもしくはＣＤ１９発現がん等のがんのリスクがある対象または患者に投与される。一部の態様では、方法は、Ｔ細胞療法により認識される、例えば、操作されたＴ細胞により認識される、抗原を発現するがんにおける腫瘍負荷を減らすこと等により、疾患または状態を処置する、例えば、疾患または状態の１種または複数の症状を改善する。
疾患の予防または処置のための、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、および／またはＴ細胞療法（例えば、ＣＡＲ発現Ｔ細胞）の適切な投薬量は、処置されるべき疾患の型、特定の阻害剤、細胞および／または細胞上に発現される組換え受容体、疾患の重症度および経過、投与経路、ＰＤ－１および／もしくはＬＡＧ３阻害剤ならびに／またはＴ細胞療法が予防目的で投与されるのか、治療目的で投与されるのか、以前の療法、投与の頻度、対象の臨床歴および細胞に対する応答、ならびに担当医の裁量に依存し得る。組成物および細胞は、一部の実施形態では、対象に一度に、または一連の処置にわたり、適切に投与される。提供される併用療法についての例示的な投薬量レジメンおよびスケジュールが記載される。
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法およびチェックポイント阻害剤療法は、別の治療介入と同時にまたは逐次に、任意の順序で投与され得る、さらなる併用処置の一部として投与される。一部の状況では、ＣＡＲ発現Ｔ細胞等のＴ細胞療法は、別の療法と、免疫療法が１種もしくは複数の追加の治療剤の効果を増強するためにまたは逆に１種もしくは複数の追加の治療剤が免疫療法の効果を増強するために十分に近い時間内に、共投与される。一部の実施形態では、細胞は、１種または複数の追加の治療剤の前に投与される。一部の実施形態では、Ｔ細胞療法、例えば、ＣＡＲ発現Ｔ細胞等の操作されたＴ細胞は、１種または複数の追加の治療剤の後に投与される。一部の実施形態では、併用療法の方法は、化学療法剤の投与等のリンパ球枯渇療法をさらに含む。一部の実施形態では、併用療法は、抗がん剤、チェックポイント阻害剤、または別の免疫調節剤等の、別の治療剤を投与することをさらに含む。使用は、そのような方法および処置における併用療法の使用、およびそのような併用療法の方法を実施するための医薬の調製におけるそのような組成物の使用を含む。一部の実施形態では、方法および使用は、これにより、対象におけるがんまたは増殖性疾患等の疾患または状態または障害を処置する。
一部の実施形態では、細胞療法およびチェックポイント阻害剤療法は、いずれの他の併用処置もなしで投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法は、抗ＰＤ－１抗体であり、細胞療法およびチェックポイント阻害剤療法は、いずれの他の併用処置もなしで投与される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ３抗体であり、細胞療法およびチェックポイント阻害剤療法は、いずれの他の併用処置もなしで投与される。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法等のＴ細胞療法、および／またはチェックポイント阻害剤療法の投与の前に、その間に、またはその後に、Ｔ細胞療法の生物活性、例えば、操作された細胞集団の生物活性が、一部の実施形態では、例えば、多数の公知の方法のいずれかにより、測定される。評価するためのパラメーターは、さらに下で、下のセクションＩＩで説明されるアッセイ等の、当技術分野で公知のいずれか適した方法を使用して測定されるもの等の、標的細胞を破壊する操作された細胞の能力、Ｔ細胞活性の持続および他の測定量を含む。一部の実施形態では、細胞、例えば、Ｔ細胞に基づく療法のために投与されるＴ細胞の生物活性は、細胞傷害性細胞死滅、１種もしくは複数のサイトカインの発現および／もしくは分泌、増殖または増大、例えば抗原での再刺激時の増殖または増大をアッセイすることにより測定される。一部の態様では、生物活性は、腫瘍負荷もしくは負荷量の低減等の、疾患負荷および／または臨床転帰を評価することにより測定される。一部の態様では、生物活性は、対象における好中球減少症の存在を評価することにより測定される。一部の実施形態では、併用療法の一方もしくは両方の薬剤の投与、および／または療法のいずれかの反復投与を、併用療法の一方または両方の薬剤の投与の前に、その間に、その過程中に、またはその後にアッセイの結果に基づいて決定することができる。
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法と組み合わせたチェックポイント阻害剤療法の併用効果は、チェックポイント阻害剤療法のみ、または細胞療法での単独療法を伴う処置と比較して、相乗的であり得る。例えば、一部の実施形態では、本明細書における提供される方法、組成物および製造品は、がんに関連する１種もしくは複数の症状の軽減または抑止における増加または改善等の、所望の治療効果の増加または改善をもたらす。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法は、ＣＡＲ Ｔ細胞等の操作されたＴ細胞の増大、増殖または細胞傷害性を増加させる。一部の実施形態では、増大、増殖または細胞傷害性の増加は、対象へのチェックポイント阻害剤療法の投与後にインビボで観察される。一部の実施形態では、操作されたＴ細胞、例えばＣＡＲ－Ｔ細胞の数の増加は、１．２倍、１．５倍、２．０倍、３．０倍、４．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．０倍、９．０倍、１０．０倍以上を超えて、またはその概数を超えて増加される。一部の実施形態では、がん細胞に対する操作されたＴ細胞、例えばＣＡＲ－Ｔ細胞の細胞傷害性の増加は、１．２倍、１．５倍、２．０倍、３．０倍、４．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．０倍、９．０倍、１０．０倍以上を超えて、またはその概数を超えて増加される。
特定の実施形態では、方法は、ＣＤ４ ｖｓ．ＣＤ８ Ｔ細胞等の組成物内の定義された比または組成の２種以上のサブタイプ等の、特定の数または相対数の細胞または操作された細胞を含む、１回または複数回の用量の細胞を対象に投与することを伴う。一部の実施形態では、操作された細胞およびチェックポイント阻害剤療法、または操作された細胞を含む組成物およびチェックポイント阻害剤療法を構成する組成物は、疾患または障害の処置をもたらすための有効量で投与される。使用は、そのような方法および処置における、ならびにそのような治療方法を実施するための医薬の調製における、Ｔ細胞療法およびチェックポイント阻害剤療法またはそれらの組成物の使用を含む。一部の実施形態では、方法は、疾患または状態を有するまたは有することが疑われる対象に、Ｔ細胞療法およびチェックポイント阻害剤療法、またはそれらを構成する組成物を投与することにより実施される。一部の実施形態では、方法はこれにより、対象における疾患、状態または障害を処置する。
養子細胞療法のための細胞の投与のための一般的な方法は、知られており、提供される方法および組成物に関連して使用することができる。例えば、養子Ｔ細胞療法の方法は、例えば、Gruenberg et alの米国特許出願公開第２００３／０１７０２３８号；Rosenbergの米国特許第４，６９０，９１５号；Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85)に記載されている。例えば、Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933；Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9；Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338を参照されたい。
Ａ．チェックポイント阻害剤療法の投与
Ｔ細胞療法、例えばＣＡＲ Ｔ細胞の投与に後続して投与され得るチェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ３抗体）の投与を伴う、併用療法の方法、組合せ、キットおよび使用が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、ＰＤ－１および／またはＬＡＧ３等の１種または複数のチェックポイントタンパク質の発現は、内因性および／または投与されたＴ細胞（例えば、操作されたＣＡＲ Ｔ細胞、例えばＣＡＲ Ｔ細胞）の疲弊を増加させ得る。一部の実施形態では、ＰＤ－１の発現は、内因性および／または投与されたＣＡＲ Ｔ細胞の疲弊を促進する能力があり、これにより、がん細胞の生存の増加が可能になる。一部の実施形態では、ＬＡＧ３タンパク質は、内因性および／または投与されたＣＡＲ Ｔ細胞の疲弊を促進する能力があり、これにより、がん細胞の生存の増加が可能になる。一部の実施形態では、個体は、ＰＤ－１阻害剤等の１種または複数のチェックポイント阻害剤に対して免疫になり得る。一部の実施形態では、ＰＤ－１遮断に対する免疫をＬＡＧ３阻害により克服することができる。
一部の実施形態では、併用療法におけるチェックポイント阻害剤療法は、一部の事例では内因性および／または投与されたＴ細胞の疲弊に関与する、ＰＤ－１の阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）である。一部の実施形態では、併用療法におけるチェックポイント阻害剤療法は、ＰＤ－１の阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）およびＬＡＧ３の阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）である。一部の事例では、ＰＤ－１および／またはＬＡＧ３の発現は、内因性および／または投与されたＴ細胞の疲弊に関与する。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ３抗体）は、内因性Ｔ細胞の疲弊を低減させる、および／または防止する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＬＡＧ３抗体）は、投与されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞等の操作されたＴ細胞）の疲弊を低減させる、および／または防止する。一部の事例では、ＬＡＧ３の阻害は、ＰＤ－１阻害に対する耐性を克服する、またはＰＤ－１阻害に対して対象を感作させる。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＬＡＧ３抗体を含む。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブである。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、末梢血および／または腫瘍微小環境等においてＴ細胞上のＬＡＧ３の受容体占有率を増加させる。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、末梢血等における遊離可溶性ＬＡＧ３の量を減少させる。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＰＤ－１遮断に対する耐性を克服するためにＰＤ－１抗体と組み合わせて提供される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００６１２１１８６およびＷＯ２０１５１１２８００；米国特許出願公開第２０１５０２０３５７９号、同第２０１８０３４６５６９号、および同第２０１３００１７１９９号；米国特許第７５９５０４８号、同第８００８４４９号、同第８３５４５０９号、同第８６０９０８９号、同第８７２８４７４号、同第８７３５５５３号、同第８７７９１０５号、同第８９００５８７号、同第８９５２１３６号、同第９０６７９９９号、同第９０７３９９４号、同第９６８３０４８号、同第９８１５８９７号、および同第９９８７５００号；ならびに欧州特許第１５３７８７８号、同第２１６１３３６号、同第２１７０９５９号に記載されているものを含むがこれらに限定されない、抗ＰＤ－１抗体であり、これらの文献は、それぞれ、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、カムレリズマブ、セミプリマブ、ドスタルリマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ペムブロリズマブ、スパルタリズマブ、ＳＳＩ－３６１、およびチスレリズマブを含むがこれらに限定されない。他の例示的な抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ－５１４、ＪＴＸ－４０１４、レチファンリマブ、シンチリマブ、およびトリパリマブを含むがこれらに限定されない。
一部の事例では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６０、６１および６２に記載されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、ならびに配列番号６３、６４および６５に記載されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含む。一部の事例は、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１１０１５０８９２号；ＰＣＴ出願番号ＷＯ２０１００１９５７０、ＷＯ２０１４００８２１８、ＷＯ２０１５１１６５３９、およびＷＯ２０１５１３８９２０；ならびに米国特許第９５０５８３９号および同第９９０８９３６号に記載されているものを含むがこれらに限定されない、抗ＬＡＧ３抗体であり、これらの文献は、それぞれ、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブ、ファベゼリマブ（ＭＫ－４２８０）、およびイエラミリマブ（ＬＡＧ５２５）を含むがこれらに限定されない。他の例示的な抗ＬＡＧ３抗体は、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、Ｓｙｍ０２２、ＢＩ ７５４１１１、ＦＳ１１８を含むがこれらに限定されない。
一部の事例では、抗ＬＡＧ３抗体は、配列番号６８、６９および７０に記載されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、ならびに配列番号７１、７２および７３に記載されるアミノ酸配列をそれぞれ含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域は、配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含む。一部の事例では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブである。
１．抗ＰＤ－１抗体
ａ．組成物および製剤
本明細書に提供される併用療法の方法、組合せ、キットおよび使用の一部の実施形態では、併用療法を、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）、および／またはＴ細胞療法、例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法を含有する１種もしくは複数の組成物、例えば医薬組成物において、投与することができる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体を含有する組成物、例えば、医薬組成物は、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクル等の、担体を含むことができ、これらを用いて阻害剤および／または細胞が投与される。適切な医薬品担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。そのような組成物は、患者への適正投与のための形態を得るために適切な量の担体と一緒に、一般に精製された形態で、治療有効量のＰＤ－１阻害剤、例えば抗ＰＤ－１抗体を、含有することになる。そのような医薬品担体は、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油およびゴマ油等、石油、動物、植物または合成起源のものを含む、水および油等、滅菌された液体となることができる。食塩水溶液およびデキストロース水およびグリセロール溶液も、特に、注射可能な溶液のための、液体担体として用いることができる。医薬組成物は、希釈剤（複数可）、アジュバント（複数可）、接着阻害薬（antiadherent）（複数可）、結合剤（複数可）、コーティング（複数可）、フィラー（複数可）、香料（複数可）、着色料（複数可）、潤滑剤（複数可）、流動促進剤（複数可）、保存料（複数可）、洗剤（複数可）、吸着剤（複数可）、乳化剤（複数可）、医薬品賦形剤（複数可）、ｐＨ緩衝剤（複数可）または甘味料（複数可）およびこれらの組合せのうちいずれか１種または複数を含有することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、液体、固体、凍結乾燥された粉末、ゲル形態および／またはこれらの組合せとなることができる。一部の態様では、担体の選択は、特定の阻害剤および／または投与の方法によって部分的に決定される。
薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投薬量および濃度においてレシピエントにとって無毒性であり、リン酸、クエン酸および他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；ヘキサメトニウム塩化物；ベンザルコニウム塩化物；ベンゼトニウム塩化物；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性物質、安定剤、ならびに／または保存料を含むがこれらに限定されない。ＰＤ－１阻害剤、例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体を含有する組成物を凍結乾燥させることもできる。
一部の実施形態では、医薬組成物を、筋肉内、静脈内、皮内、病巣内、腹腔内注射、皮下、腫瘍内、硬膜外、経鼻、経口、膣、直腸、外用、局所的、耳、吸入、頬側（例えば、舌下）および経皮投与または任意の経路を含む、当業者に公知の任意の経路による投与のために製剤化することができる。一部の実施形態では、他の投与機序も意図される。一部の実施形態では、投与は、ボーラス注入によって、注射、例えば、静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下（ｓｕｂｃｏｎｊｅｃｔｖａｌ）注射、結膜下（ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｔｉｖａｌ）注射、テノン嚢下（ｓｕｂ－Ｔｅｎｏｎ）注射、眼球後注射、眼球周囲注射、または強膜近傍後側（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｊｕｘｔａｓｃｌｅｒａｌ）デリバリーによってである。一部の実施形態では、投与は、非経口、肺内および鼻腔内、また、局所的処置に望まれる場合は、病巣内投与によってである。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
一部の実施形態では、組成物は、逐次に、間欠的に、または同じ組成物中のいずれかで、他の生物活性剤とともに投与することもできる。一部の実施形態では、投与は、ポンプ等を用いた、制御された放出製剤およびデバイス制御された放出を含む、制御された放出系を含むこともできる。一部の実施形態では、投与は、経口である。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体は、典型的に、単位剤形または複数の剤形で、製剤化され、投与される。それぞれの単位用量は、必要な医薬品担体、ビヒクルまたは希釈剤を伴って、所望の治療効果を生じさせるのに十分な所定量の治療活性のあるＰＤ－１阻害剤、例えばニボルマブを含有する。一部の実施形態では、単位剤形は、適切な量のＰＤ－１阻害剤、例えばニボルマブを含有する、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および油水エマルションを含むがこれらに限定されない。単位用量形態は、アンプルおよびシリンジまたは個々に包装された錠剤もしくはカプセル中に含有され得る。単位用量形態は、その分数または倍数で投与され得る。一部の実施形態では、複数用量形態は、隔離された単位用量形態で投与されるべき単一容器内に包装された複数の同一単位剤形である。複数用量形態の例は、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルを含む。
ｂ．投薬
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）およびＴ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の開始の後続でチェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）の投与の開始を伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与の開始後約１日と約３週間の間にチェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）の投与を開始することを伴う。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）の投与の開始は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与の開始後約１週間と約２週間の間である。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与を１日目に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）の投与を約２日目～２０日目の間に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）の投与を約８日目または１５日目に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）の投与を約８日目に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）の投与を約１５日目に開始することを伴う。
一部の実施形態では、方法は、Ｔ細胞療法の細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）がピークに達した後、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）の投与を開始することを伴う。
一部の実施形態では、提供される併用療法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；（ｉｉ）用量を、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の量で約２週間毎（Ｑ２Ｗ）にまたは約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することとを含む。
一部の実施形態では、提供される併用療法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）であることとを含む。一部の実施形態では、それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与される。
一部の実施形態では、提供される併用療法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり、（ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することとを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）である。
一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、８日目に投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１５日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約３カ月を超えない期間投与される。一部の実施形態では、最終用量のＰＤ－１阻害剤は、約８０日目～約９０日目の間に投与される。一部の実施形態では、最終用量のＰＤ－１阻害剤は、約８５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇ～５６０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇ～４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の少なくとも１回の用量は、２４０ｍｇであり、ＰＤ－１阻害剤の少なくとも１回の用量は、４８０ｍｇである。一部の実施形態では、少なくとも４回の用量のＰＤ－１阻害剤が、投与される。一部の実施形態では、４回の用量、５回の用量、または６回の用量のＰＤ－１阻害剤が、投与される。
一部の実施形態では、最初の３回の用量のＰＤ－１阻害剤は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される。一部の実施形態では、各用量のＰＤ－１阻害剤は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される。
一部の実施形態では、第４の用量のＰＤ－１阻害剤は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間または約４週間後に投与される。一部の実施形態では、第４の用量のＰＤ－１阻害剤は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間後に投与される。一部の実施形態では、第４の用量のＰＤ－１阻害剤は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約４週間後に投与される。
一部の実施形態では、５回の用量のＰＤ－１阻害剤が投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の最初の３回の用量は、約２４０ｍｇであり、阻害剤の第４および第５の用量は、約４８０ｍｇである。一部の事例では、５回の用量のＰＤ－１阻害剤は、８、２２、３６、５７および８５日目に投与される。一部の事例では、５回の用量のＰＤ－１阻害剤は、１５、２９、４３、５７および８５日目に投与される。
一部の実施形態では、５回の用量のＰＤ－１阻害剤が投与される。一部の実施形態では、第５の用量のＰＤ－１阻害剤は、第４の用量のＰＤ－１阻害剤の約４週間後に投与される。
一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、８、２２および３６日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、１５、２９および４３日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、８、３６、６４および８５日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、１５、４３、６４および８５日目のそれぞれに投与される。
一部の実施形態では、２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、８、２２、３６、５７、７１および８５日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、１５、２９、４３、５７、７１および８５日目のそれぞれに投与される。
一部の実施形態では、２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、８、２２および３６日目のそれぞれに投与され、４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、１５、２９および４３日目のそれぞれに投与され、４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、５７および８５日目に投与される。
一部の実施形態では、４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、８、３６、６４および８５日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、１５、４３、６４および８５日目のそれぞれに投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は、１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇ～５６０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇ～４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は、２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は、４８０ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、約２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される。一部の実施形態では、用量は、約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与される。
一部の実施形態では、約２４０ｍｇの量のＰＤ－１阻害剤は、Ｑ２Ｗに投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇの量のＰＤ－１阻害剤は、Ｑ４Ｗに投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、下でさらに説明されるように、第１のサイクルおよび第２のサイクルにおいて投与される。
１）第１のサイクル
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）およびＴ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与することを伴い、チェックポイント阻害剤療法は、第１のサイクルおよび第２のサイクルで投与される。
一部の実施形態では、少なくとも１回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、少なくとも２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、少なくとも３回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、３回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。
一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の後続で投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始後約１日と３週間の間に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始の約１週間後に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始の約２週間後に投与される。
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、１日目に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、約２日目～約２０日目の間に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、約８日目～約１５日目の間に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、約８日目に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、約１５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、８、１５、２２、２９、３６、および／または４３日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、１５日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、２２日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、２９日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、３６日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、４３日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、８および３６日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、８、２２、および３６日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１の用量は、１５、２９、および４３日目に投与される。
一部の実施形態では、第１の量のＰＤ－１阻害剤は、第１のサイクルの各用量について投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第１の量は、約１００ｍｇ～６００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの間、約２００ｍｇ～６００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの間、約３００ｍｇ～６００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～約４００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇの間、約４００ｍｇ～６００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約４５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約５００ｍｇ～約６００ｍｇの間、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約６００ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第１の量は、約１４０ｍｇ～約５８０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第１の量は、約１８０ｍｇ～約５４０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第１の量は、約２４０ｍｇまたは約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第１の量は、約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第１の量は、約４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）第１のサイクルについての２週間に１回（Ｑ２Ｗ）または４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の１４０または約１４０～３４０ｍｇまたは約３４０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することであって、少なくとも２回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与することとを含む。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）第１のサイクルについての３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することであって、少なくとも１回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間に投与することとを含む。
一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、８、２２、および３６日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、８および３６日目に投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、１５、２９、および４３日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、１５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、カムレリズマブ、セミプリマブ、ドスタルリマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ペムブロリズマブ、スパルタリズマブ、ＳＳＩ－３６１、チスレリズマブ、またはこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
２）第２のサイクル
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤、および適宜ＬＡＧ３阻害剤）およびＴ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与することを伴い、チェックポイント阻害剤療法は、第１のサイクルおよび第２のサイクルで投与される。
一部の実施形態では、少なくとも１回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第２のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、少なくとも２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第２のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＰＤ－１阻害剤は、第２のサイクルにおいて投与される。
一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始後約６週間と１０週間の間に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始の約８週間後に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始の約９週間後に投与される。
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、１日目に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、約５０日目～約６５日目の間に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＰＤ－１阻害剤は、約５０日目に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第２の用量のＰＤ－１阻害剤は、約７８日目～９２日目の間に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第２の用量のＰＤ－１阻害剤は、約８５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、５７日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量は、８５日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、５７および８５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第２の量が、第２のサイクルの各用量について投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第２の量は、約１００ｍｇ～６００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの間、約２００ｍｇ～６００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの間、約３００ｍｇ～６００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～約４００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇの間、約４００ｍｇ～６００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約４５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約５００ｍｇ～約６００ｍｇの間、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約６００ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第２の量は、約１４０ｍｇ～約５８０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第２の量は、約１８０ｍｇ～約５４０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第２の量は、約２４０ｍｇまたは約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第２の量は、約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の第２の量は、約４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）第１のサイクルについての２週間に１回（Ｑ２Ｗ）または４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～３４０ｍｇまたは約３４０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも２回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与する、投与、および（ｉｉ）第２のサイクルについての約４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも２回の用量の第２の量を、第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を、５０日目～６５日目の間に投与する、投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）第１のサイクルについての３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも１回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間に投与する、投与、および（ｉｉ）第２のサイクルについての約４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも２回の用量の第２の量を、第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を、５０日目～６５日目の間に投与する、投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、５７日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、８５日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、５７および８５日目に投与される。
一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、８、２２および３６日目に投与され、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、８および３６日目に投与され、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、１５、２９および４３日目に投与され、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、１５日目に投与され、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤は、５７および８５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、カムレリズマブ、セミプリマブ、ドスタルリマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ペムブロリズマブ、スパルタリズマブ、ＳＳＩ－３６１、チスレリズマブ、またはこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
２．抗ＬＡＧ３抗体
ａ．組成物および製剤
本明細書に提供される併用療法の方法、組合せ、キットおよび使用の一部の実施形態では、併用療法を、ＬＡＧ３阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）、および／またはＴ細胞療法、例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法を含有する１種もしくは複数の組成物、例えば、医薬組成物において投与することができる。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤、例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体を含有する組成物、例えば、医薬組成物は、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクル等の、担体を含むことができ、これらを用いて阻害剤および／または細胞が投与される。適切な医薬品担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。そのような組成物は、患者への適正投与のための形態を得るために適切な量の担体と一緒に、一般に精製された形態で、治療有効量のＬＡＧ３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体を含有することになる。そのような医薬品担体は、水、ならびに落花生油、大豆油、鉱物油、およびゴマ油等の石油、動物、植物または合成起源のものを含む油等の、滅菌液であり得る。食塩溶液、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、液体担体として、特に、注射可能溶液に、用いることができる。医薬組成物は、希釈剤（複数可）、アジュバント（複数可）、付着防止剤（複数可）、結合剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、充填剤（複数可）、香料（複数可）、着色料（複数可）、滑沢剤（複数可）、流動促進剤（複数可）、保存料（複数可）、洗浄剤（複数可）、吸着剤（複数可）、乳化剤（複数可）、医薬品賦形剤（複数可）、ｐＨ緩衝剤（複数可）、または甘味料（複数可）、およびこれらの組合せのいずれか１種または複数を含有し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、液体であることがあり、固体であることがあり、凍結乾燥粉末であることがあり、ゲル形態であることがあり、および／またはこれらの組合せであることがある。一部の態様では、担体の選択は、一部には、特定の阻害剤によっておよび／または投与の方法によって決定される。
薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投薬量および濃度でレシピエントにとって無毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えばメチルもしくはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤、；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン、；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤、安定剤、ならびに／または保存料を含むがこれらに限定されない。ＬＡＧ３阻害剤、例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体を含有する組成物を、凍結乾燥させることもできる。
一部の実施形態では、医薬組成物を、筋肉内、静脈内、皮内、病巣内、腹腔内注射、皮下、腫瘍内、硬膜外、経鼻、経口、膣、直腸、外用、局所的、耳、吸入、頬側（例えば、舌下）および経皮投与または任意の経路を含む、当業者に公知の任意の経路による投与のために製剤化することができる。一部の実施形態では、他の投与機序も意図される。一部の実施形態では、投与は、ボーラス注入によって、注射、例えば、静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、または強膜近傍後側デリバリーによってである。一部の実施形態では、投与は、非経口、肺内および鼻腔内、また、局所的処置に望まれる場合は、病巣内投与によってである。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
一部の実施形態では、組成物は、他の生物活性薬剤と逐次に、間欠的に、または同じ組成物においてのいずれかで、投与することもできる。一部の実施形態では、投与は、放出制御製剤、および放出がポンプ等によって制御されるデバイスを含む、放出制御システムも含み得る。一部の実施形態では、投与は、経口である。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤、例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体は、典型的に、単位剤形または複数の剤形で、製剤化され、投与される。それぞれの単位用量は、必要な医薬品担体、ビヒクルまたは希釈剤を伴って、所望の治療効果を生じさせるのに十分な所定量の治療活性のあるＬＡＧ３阻害剤、例えばレラトリマブを含有する。一部の実施形態では、単位剤形は、適切な量のＬＡＧ３阻害剤、例えばレラトリマブを含有する、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および油水エマルションを含むがこれらに限定されない。単位用量形態は、アンプルおよび注射器に収容されることもあり、または個別包装された錠剤またはカプセルに含有されることもある。単位用量形態をその分数または倍数で投与することができる。一部の実施形態では、複数の用量形態は、分けた単位用量形態で投与することができる単一容器に包装された複数の同一単位剤形である。複数の用量形態の例は、バイアル；錠剤もしくはカプセルが入った瓶；または数パイントもしくは数ガロン入った瓶を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、単一の組成物として製剤化される。一部の実施形態では、対象へのＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の同時投与は、ＰＤ－１阻害剤とＬＡＧ３阻害剤とを含む単一の組成物の投与を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、単一の組成物として一緒に、１５分もしくは約１５分、３０分もしくは約３０分、４５分もしくは約４５分、６０分もしくは約６０分、７５分もしくは約７５分、または９０分もしくは約９０分かけて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、単一の組成物として一緒に１５分または約１５分かけて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、単一の組成物として一緒に３０分または約３０分かけて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、単一の組成物として一緒に４５分または約４５分かけて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、単一の組成物として一緒に６０分または約６０分かけて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、単一の組成物として一緒に７５分または約７５分かけて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、単一の組成物として一緒に９０分または約９０分かけて投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、別々の組成物として逐次投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の一方を含む第１の組成物が投与のために製剤化され、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の他方を含む第２の組成物が投与のために製剤化される。よって、一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３の投与は、複数の別々の組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、第１の組成物は、ＰＤ－１阻害剤を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物は、１５分もしくは約１５分、３０分もしくは約３０分、４５分もしくは約４５分、または６０分もしくは約６０分かけて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物は、１５分または約１５分かけて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物は、３０分または約３０分かけて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物は、４５分または約４５分かけて投与される。
一部の実施形態では、第２の組成物の投与は、第１の組成物の投与が完了してから５分もしくは約５分、１０分もしくは約１０分、１５分もしくは約１５分、２０分もしくは約２０分、２５分もしくは約２５分、３０分もしくは約３０分、３５分もしくは約３５分、４０分もしくは約４０分、または４５分もしくは約４５分後に開始される。一部の実施形態では、第２の組成物の投与は、第１の組成物の投与が完了してから１５分または約１５分後に開始される。一部の実施形態では、第２の組成物の投与は、第１の組成物の投与が完了してから３０分または約３０分後に開始される。一部の実施形態では、第１の組成物は、ＰＤ－１阻害剤を含む。一部の実施形態では、第２の組成物は、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤を含み、ＰＤ－１阻害剤を含む第１の組成物の投与の３０分または約３０分後に投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、３０分もしくは約３０分、４５分もしくは約４５分、６０分もしくは約６０分、または７５分もしくは約７５分かけて投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、４５分もしくは約４５分、６０分もしくは約６０分、または７５分もしくは約７５分かけて投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、３０分または約３０分かけて投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、４５分または約４５分かけて投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、６０分または約６０分かけて投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、７５分または約７５分かけて投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物が最初に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物は、３０分または約３０分かけて投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与が終わった後約１５分～約３０分の間に、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物の投与が開始する。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物は、３０分または約３０分かけて投与される。したがって、一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤を含む組成物が約３０分かけて投与され、ＰＤ－１阻害剤の投与が終わった後約１５～３０分の間に、ＬＡＧ３阻害剤を含む組成物が後続の３０分をかけて投与される。
ｂ．投薬
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）およびＴ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の開始の後続でチェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）の投与の開始を伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、Ｔ細胞療法（ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与の開始後約１日と約３週間の間にチェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）の投与を開始することを伴う。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）の投与の開始は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与の開始後約１週間と約２週間の間である。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与を１日目に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）の投与を約２日目～約２０日目の間に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）の投与を約８日目または１５日目に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）の投与を約８日目に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）の投与を約１５日目に開始することを伴う。
一部の実施形態では、方法は、Ｔ細胞療法の細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）がピークに達した後、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）の投与を開始することを伴う。
一部の実施形態では、提供される併用療法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）少なくとも２回の用量のＰＤ－１阻害剤および少なくとも２回の用量のＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することであって、（ｉ）第１の用量の投与が、２日目～２０日目の間（両端を含む）であり、（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の用量およびＬＡＧ３阻害剤の用量を、１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の量で約２週間毎（Ｑ２Ｗ）にまたは約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することとを含む。
一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、８日目に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、１５日目に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は、１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇ～５６０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、方法は、ＬＡＧ３阻害剤の用量を、約２週間毎（Ｑ２Ｗ）にまたは約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、ＬＡＧ３阻害剤の用量を、約２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、ＬＡＧ３阻害剤の用量を、約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することを含む。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤を対象に、ＰＤ－１阻害剤の用量を投与する同じ日のそれぞれにＬＡＧ３阻害剤の用量を投与することを含む投薬レジメンにおいて投与することを含む、方法。
一部の実施形態では、提供される併用療法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；（３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、８日目に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、１５日目に投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、それぞれ２日目～２０日目の間（両端を含む）に独立して投与される。一部の実施形態では、第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、同じ日に投与される。一部の実施形態では、それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤は、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約６０ｍｇ～約５４０ｍｇ（両端を含む）である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、少なくとも３回の用量のＬＡＧ３阻害剤が投与される。一部の実施形態では、３回の用量、４回の用量、または６回の用量のＬＡＧ３阻害剤が、投与される。
一部の実施形態では、３回の用量のＬＡＧ３阻害剤が投与される。一部の実施形態では、第２の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１の用量のＬＡＧ３阻害剤の約４週間後に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、第３の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第２の用量のＬＡＧ３阻害剤の約５週間後に投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８、３６および７１日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、第３の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第２の用量のＬＡＧ３阻害剤の約４週間後に投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５、４３および７１日目のそれぞれに投与される。
一部の実施形態では、４回の用量のＬＡＧ３阻害剤が投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８、３６、６４および８５日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５、４３、６４および８５日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８、３６、６４および８５日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５、４３、６４および８５日目のそれぞれに投与される。
一部の実施形態では、６回の用量のＬＡＧ３阻害剤が投与される。一部の実施形態では、第２および第３の用量のＬＡＧ３阻害剤のそれぞれは、以前の用量のＬＡＧ３阻害剤の約２週間後に投与される。一部の実施形態では、第２、第３、第５および第６の用量（ｓｉｘ ｄｏｓｅｓ）のＬＡＧ３阻害剤のそれぞれは、以前の用量のＬＡＧ３阻害剤の約２週間後に投与される。一部の実施形態では、第４の用量のＬＡＧ３阻害剤は、以前の用量のＬＡＧ３阻害剤の約３週間後に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、約１２０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８、２２、３６、５７、７１および８５日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８、２２、３６、５７、７１および８５日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約１２０ｍｇである。一部の実施形態では、約１２０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５、２９、４３、５７、７１および８５日目のそれぞれに投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の各用量は、約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５、２９、４３、５７、７１および８５日目のそれぞれに投与される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の用量およびＬＡＧ３阻害剤の用量は、同じ頻度で投与される。一部の実施形態では、各用量のＰＤ－１阻害剤は、ＬＡＧ３阻害剤の用量と同じ日に投与され、または各用量のＬＡＧ３阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤の用量と同じ日に投与される。一部の実施形態では、各用量のＰＤ－１阻害剤は、ＬＡＧ３阻害剤の用量と同じ日に投与される。一部の実施形態では、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤の用量と同じ日に投与される。一部の実施形態では、各用量のＰＤ－１阻害剤は、ＬＡＧ３阻害剤の用量と同じ日に投与され、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤の用量と同じ日に投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、ＰＤ－１阻害剤の用量と比べて半分の頻度で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、ＬＡＧ３阻害剤の２倍の用量である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の各用量は、ＬＡＧ３阻害剤の用量と同じである。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤は、セクションＩ．Ａ．４に記載されるもの等の、単一の組成物で製剤化される。
一部の実施形態では、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇ～３２０ｍｇまたは約３２０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、４００ｍｇまたは約４００ｍｇ～５６０ｍｇまたは約５６０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、８８０ｍｇまたは約８８０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇの量で投与される。
一部の実施形態では、約２４０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｑ２Ｗに投与される。一部の実施形態では、約２４０ｍｇの量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｑ２Ｗに投与される。一部の実施形態では、約４８０ｍｇの量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｑ２Ｗに投与される。一部の実施形態では、約９６０ｍｇの量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｑ４Ｗに投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、下でさらに説明されるように、第１のサイクルおよび第２のサイクルにおいて投与される。
１）第１のサイクル
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）およびＴ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与することを伴い、チェックポイント阻害剤療法は、第１のサイクルおよび第２のサイクルにおいて投与される。
一部の実施形態では、少なくとも１回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、少なくとも２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、少なくとも３回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、３回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクルにおいて投与される。
一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の後続で投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始後約１日と約３週間の間に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始の約１週間後に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始の約２週間後に投与される。
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、１日目に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、約２日目～約２０日目の間に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、約８日目～約１５日目の間に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、約８日目に投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、約１５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、８、１５、２２、２９、３６、および／または４３日目に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、１５日目に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、２２日目に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、２９日目に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、３６日目に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、４３日目に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、８および３６日目に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、８、２２、および３６日目に投与される。一部の実施形態ではＬＡＧ３の用量は、１５、２９、および４３日目に投与される。
一部の実施形態では、第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、第１のサイクルの各用量について投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、約１００ｍｇ～約１０５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約９００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約８００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約７５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約７００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約６５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～６００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの間、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約１０５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約９００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約８５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約８００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約７５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約６５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの間、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約１０５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約９００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約８５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約８００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約７５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約７００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約６５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～６００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの間、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約１０５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約９００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約８５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約８００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約７５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約６５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約１０５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約９００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約８５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～約８００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約７５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～約７００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約６５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～６００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～約４００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約１０５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約９００ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約８５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約８００ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約７５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約７００ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約６５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約１０５０ｍｇの間、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約９００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約８５０ｍｇの間、約４００ｍｇ～約８００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇの間、約４００ｍｇ～約７００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約６５０ｍｇの間、約４００ｍｇ～６００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約１０５０ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約８００ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇの間、約４５０ｍｇ～６００ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約５００ｍｇ～約６００ｍｇの間、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５５０ｍｇ～約６００ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、約１４０ｍｇ～約１０４０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、約１８０ｍｇ～約１０００ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、約１８０ｍｇ～約３００ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、約３８０ｍｇ～５６０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、約８４０ｍｇ～１０６０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、約９６０ｍｇである。
一部の実施形態では、提供される併用療法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）第１のサイクルについての２週間に１回（Ｑ２Ｗ）または４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の１４０または約１４０～３４０ｍｇまたは約３４０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することであって、少なくとも２回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与することと；（３）ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に約２週間毎（Ｑ２Ｗ）にまたは約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することとを含む。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）第１のサイクルについての２週間に１回（Ｑ２Ｗ）または４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の１４０または約１４０～３４０ｍｇまたは約３４０ｍｇ（両端を含む）の間の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することであって、少なくとも２回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与することと；（３）ＰＤ－１阻害剤の用量を投与する同じ日のそれぞれにおけるＬＡＧ３阻害剤の用量の投与を含む投薬レジメンにおいて、ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に投与することとを含む。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）第１のサイクルについての３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の間の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することであって、少なくとも１回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間に投与することと；（３）ＬＡＧ３阻害剤の用量を、対象に約２週間毎（Ｑ２Ｗ）にまたは約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することとを含む。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）第１のサイクルについての３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンで、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することであって、少なくとも１回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間に投与することと；（３）ＰＤ－１阻害剤の用量を投与する同じ日のそれぞれにおけるＬＡＧ３阻害剤の用量の投与を含む投薬レジメンにおいて、ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に投与することとを含む。
一部の実施形態では、各用量のＬＡＧ３阻害剤は、第１のサイクル中に第１の量で、および第２のサイクル中に第２の量で投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇ～３２０ｍｇまたは約３２０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、２００ｍｇまたは約２００ｍｇ～２８０ｍｇまたは約２８０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、４００ｍｇまたは約４００ｍｇ～５６０ｍｇまたは約５６０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、４４０ｍｇまたは約４４０ｍｇ～５２０ｍｇまたは約５２０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、８８０ｍｇまたは約８８０ｍｇ～１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、９２０ｍｇまたは約９２０ｍｇ～１０００ｍｇまたは約１０００ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第１の量は、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇである。
一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８、２２、および３６日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８、２２、および３６日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８および３６日目に投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８および３６日目に投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５、２９、および４３日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５、２９、および４３日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５日目に投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブ、ＭＫ－４２８０、およびイエラミリマブ、またはこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブである。
２）第２のサイクル
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤）およびＴ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与することを伴い、チェックポイント阻害剤療法は、第１のサイクルおよび第２のサイクルで投与される。
一部の実施形態では、少なくとも１回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第２のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、少なくとも２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第２のサイクルにおいて投与される。一部の実施形態では、２回の用量のＬＡＧ３阻害剤は、第２のサイクルにおいて投与される。
一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始後約６週間と１０週間の間に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始の約８週間後に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、Ｔ細胞療法の投与の開始の約９週間後に投与される。
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、１日目に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、約５０日目～約６５日目の間に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第１の用量のＬＡＧ３阻害剤は、約５０日目に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第２の用量のＬＡＧ３阻害剤は、約７８日目～９２日目の間に投与される。一部の実施形態では、第２のサイクルの第２の用量のＬＡＧ３阻害剤は、約８５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、５７日目に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の用量は、８５日目に投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。
一部の実施形態では、第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、第２のサイクルの各用量について投与される。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第２の量は、約３００ｍｇ～１１００ｍｇの間、約３００ｍｇ～１０００ｍｇの間、約３００ｍｇ～９００ｍｇの間、約３００ｍｇ～８００ｍｇの間、約３００ｍｇ～７００ｍｇの間、約３００ｍｇ～６００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約３００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約４００ｍｇ～１１００ｍｇの間、約４００ｍｇ～１０００ｍｇの間、約４００ｍｇ～９００ｍｇの間、約４００ｍｇ～８００ｍｇの間、約４００ｍｇ～７００ｍｇの間、約４００ｍｇ～６００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの間、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇの間、約５００ｍｇ～１１００ｍｇの間、約５００ｍｇ～１０００ｍｇの間、約５００ｍｇ～９００ｍｇの間、約５００ｍｇ～８００ｍｇの間、約５００ｍｇ～７００ｍｇの間、約５００ｍｇ～約６００ｍｇの間、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇの間、約６００ｍｇ～１１００ｍｇの間、約６００ｍｇ～１０００ｍｇの間、約６００ｍｇ～９００ｍｇの間、約６００ｍｇ～８００ｍｇの間、約６００ｍｇ～７００ｍｇの間、約７００ｍｇ～１１００ｍｇの間、約７００ｍｇ～１０００ｍｇの間、約７００ｍｇ～９００ｍｇの間、約７００ｍｇ～８００ｍｇの間、約８００ｍｇ～１１００ｍｇの間、約８００ｍｇ～１０００ｍｇの間、約８００ｍｇ～９００ｍｇの間、約９００ｍｇ～１１００ｍｇの間、約１０００ｍｇ～１０００ｍｇ、または約１０００ｍｇ～１１００ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第２の量は、約３６０ｍｇ～約１０８０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第２の量は、約８８０ｍｇ～約１０４０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第２の量は、約９６０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第２の量は、約３６０ｍｇ～約５４０ｍｇの間である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤の第２の量は、約４８０ｍｇである。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）第１のサイクルについての２週間に１回（Ｑ２Ｗ）または４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の１４０または約１４０～３４０ｍｇまたは約３４０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも２回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与する、投与、および（ｉｉ）第２のサイクルについての約４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも２回の用量の第２の量を、第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を、５０日目～６５日目の間に投与する、投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）ＬＡＧ３阻害剤の用量を、対象に約２週間毎（Ｑ２Ｗ）にまたは約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することとを含む。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）第１のサイクルについての２週間に１回（Ｑ２Ｗ）または４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の１４０または約１４０～３４０ｍｇまたは約３４０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも２回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与する、投与、および（ｉｉ）第２のサイクルについての約４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも２回の用量の第２の量を、第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を、５０日目～６５日目の間に投与する、投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）ＰＤ－１阻害剤の用量を投与する同じ日のそれぞれにおけるＬＡＧ３阻害剤の用量の投与を含む投薬レジメンで、ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に投与することとを含む。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）第１のサイクルについての３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも１回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間に投与する、投与、および（ｉｉ）第２のサイクルについての約４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも２回の用量の第２の量を、第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を、５０日目～６５日目の間に投与する、投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に約２週間毎（Ｑ２Ｗ）にまたは約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することとを含む。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）第１のサイクルについての３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも１回の用量の第１の量のＰＤ－１阻害剤を、第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を、２日目～２０日目の間に投与する、投与、および（ｉｉ）第２のサイクルについての約４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の３８０ｍｇまたは約３８０ｍｇ～５８０ｍｇまたは約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与であって、少なくとも２回の用量の第２の量を、第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を、５０日目～６５日目の間に投与する、投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）ＰＤ－１阻害剤の用量を投与する同じ日のそれぞれにおけるＬＡＧ３阻害剤の用量の投与を含む投薬レジメンで、ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に投与することとを含む。
一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７日目に投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８５日目に投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８５日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。
一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８、２２および３６日目に投与され、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８、２２および３６日目に投与され、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８および３６日目に投与され、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、８および３６日目に投与され、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５、２９および４３日目に投与され、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５、２９および４３日目に投与され、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５日目に投与され、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。一部の実施形態では、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、１５日目に投与され、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤は、５７および８５日目に投与される。
一部の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブ、ＭＫ－４２８０、およびイエラミリマブ、またはこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブである。
３．投薬
一部の実施形態では、対象は、ＣＤ１９阻害剤と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量、およびチェックポイント阻害剤療法を、（ｉ）その用量の操作された細胞の１日目における投与と；（ｉｉ）第１および第２のサイクルにおけるＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の投与であって、第１のサイクルの第１の用量を、約２日目～約２０日目の間に投与し、第２のサイクルの第１の用量を、約５０日目～６５日目の間に投与する、投与とを含む投薬レジメンで、投与される。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与、および（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、３６、５７および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与、および（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、５７および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象は、ＣＤ１９阻害剤に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量、およびチェックポイント阻害剤療法を、（ｉ）その用量の操作された細胞の１日目における投与と；（ｉｉ）第１および第２のサイクルにおけるＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）およびＬＡＧ３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）の投与であって、第１のサイクルの第１の用量を、約２日目～２０日目の間に投与し、第２のサイクルの第１の用量を、約５０日目～６５日目の間に投与する、投与とを含む投薬レジメンにおいて、投与される。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与、および（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２および３６日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与、および（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与、および（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）（ｉ）４８０ｍｇであり、８、２２および３６日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与、および（ｉｉ）９６０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、３６、５７および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、３６、５７および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、３６、５７および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、３６、５７および８５日目での９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与、および（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９および４３日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与、および（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与、および（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）（ｉ）４８０ｍｇであり、１５、２９および４３日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与、および（ｉｉ）９６０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、５７および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、５７および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、５７および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、５７および８５日目での９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、２２、３６、５７、７１および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、３６および７１日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、２９、４３、５７、７１および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、４３および７１日目での２４０ｍｇの投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、２２、３６、５７、７１および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、２２、３６、５７、７１および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、２９、４３、５７、７１および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、１５、２９、４３、５７、７１および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与、および（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与、および（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、２２、３６、５７、７１および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、２２、３６、５７、７１および８５日目での１２０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、２９、４３、５７、７１および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、２９、４３、５７、７１および８５日目での１２０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、３６、６４および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）８、３６、６４および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、４３、６４および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、４３、６４および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）８、３６、６４および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；３）８、３６、６４および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）１５、４３、６４および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；（３）１５、４３、６４および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。
４．抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ３抗体の共製剤化
ａ．組成物および製剤
本明細書に提供される併用療法の方法、組合せ、キットおよび使用の一部の実施形態では、併用療法を、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体）およびＬＡＧ３阻害剤（例えば、レラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体）を含有する１種の組成物、例えば医薬組成物において投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、ニボルマブおよびレラトリマブを含有する。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤、例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、およびレラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体を含有する組成物、例えば、医薬組成物は、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクル等の、担体を含むことができ、これらを用いて阻害剤が投与される。適切な医薬品担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。そのような組成物は、患者への適正投与のための形態を得るために適切な量の担体と一緒に、一般に精製された形態で、治療有効量のＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤、例えば抗ＰＤ－１抗体および抗ＬＡＧ３抗体を含有することになる。そのような医薬品担体は、水、ならびに落花生油、大豆油、鉱物油、およびゴマ油等の石油、動物、植物または合成起源のものを含む油等の、滅菌液であり得る。食塩溶液、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、液体担体として、特に、注射可能溶液に、用いることができる。医薬組成物は、希釈剤（複数可）、アジュバント（複数可）、付着防止剤（複数可）、結合剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、充填剤（複数可）、香料（複数可）、着色料（複数可）、滑沢剤（複数可）、流動促進剤（複数可）、保存料（複数可）、洗浄剤（複数可）、吸着剤（複数可）、乳化剤（複数可）、医薬品賦形剤（複数可）、ｐＨ緩衝剤（複数可）、または甘味料（複数可）、およびこれらの組合せのいずれか１種または複数を含有し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、液体であることがあり、固体であることがあり、凍結乾燥粉末であることがあり、ゲル形態であることがあり、および／またはこれらの組合せであることがある。一部の態様では、担体の選択は、一部には、特定の阻害剤によっておよび／または投与の方法によって決定される。
薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投薬量および濃度でレシピエントにとって無毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤、；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン、；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤、安定剤、ならびに／または保存料を含むがこれらに限定されない。ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤、例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、およびレラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体を含有する組成物を凍結乾燥させることもできる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮内、病巣内、腹腔内注射、皮下、腫瘍内、硬膜外、経鼻、経口、腟、直腸、外用、局所的、耳、吸入、頬側（例えば、舌下）および経皮投与またはいずれかの経路を含む、当業者に知られているいずれかの経路による投与のために製剤化することができる。一部の実施形態では、他の投与機序も考慮される。一部の実施形態では、投与は、ボーラス注入によって、注射によって、例えば、静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下（subscleral）注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下（subconjectval）注射、結膜下（subconjuntival）注射、テノン嚢下（sub-Tenon）注射、眼球後注射、眼球周囲注射または強膜近傍後側（posterior juxtascleral）デリバリーによってなされる。一部の実施形態では、投与は、非経口、肺内および鼻腔内によって、局所的処置に所望される場合は、病巣内投与によってなされる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。一部の実施形態では、医薬組成物を静脈内（ＩＶ）投与のために製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、ニボルマブおよびレラトリマブを含有し、ＩＶ投与のために製剤化される。
一部の実施形態では、組成物は、他の生物活性薬剤と逐次に、間欠的に、または同じ組成物においてのいずれかで、投与することもできる。一部の実施形態では、投与は、放出制御製剤、および放出がポンプ等によって制御されるデバイスを含む、放出制御システムも含み得る。一部の実施形態では、投与は、経口である。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤、例えば、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体、およびレラトリマブ等の抗ＬＡＧ３抗体は、典型的に、単位剤形または複数の剤形で、製剤化され、投与される。それぞれの単位用量は、必要な医薬品担体、ビヒクルまたは希釈剤を伴って、所望の治療効果を生じさせるのに十分な所定量の治療活性のあるＰＤ－１およびＬＡＧ３阻害剤、例えば、ニボルマブおよびレラトリマブを含有する。一部の実施形態では、単位剤形は、適切な量のＰＤ－１およびＬＡＧ３阻害剤、例えば、ニボルマブおよびレラトリマブを含有する、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および油水エマルションを含むがこれらに限定されない。単位用量形態は、アンプルおよび注射器に収容されることもあり、または個別包装された錠剤またはカプセルに含有されることもある。単位用量形態をその分数または倍数で投与することができる。一部の実施形態では、複数の用量形態は、分けた単位用量形態で投与することができる単一容器に包装された複数の同一単位剤形である。複数の用量形態の例は、バイアル；錠剤もしくはカプセルが入った瓶；または数パイントもしくは数ガロン入った瓶を含む。
ｂ．投薬
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、（１）チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤とＬＡＧ３阻害剤とを含む単一の組成物）；および（２）Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の開始の後続でチェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む組成物）の投与の開始を伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与の開始後約１日と約３週間の間にチェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む組成物）の投与を開始することを伴う。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む組成物）の投与の開始は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与の開始後約１週間と約２週間の間である。
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与を１日目に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む組成物）の投与を約２日目～２０日目の間に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む組成物）の投与を約８日目または１５日目に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む組成物）の投与を約８日目に開始することを伴う。一部の実施形態では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む組成物）の投与を約１５日目に開始することを伴う。
一部の実施形態では、方法は、Ｔ細胞療法の細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）がピークに達した後、チェックポイント阻害剤療法（例えば、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む組成物）の投与を開始することを伴う。
一部の実施形態では、提供される併用療法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む組成物を対象に投与することとを含む。一部の実施形態では、組成物は、ニボルマブおよびレラトリマブを含む。一部の実施形態では、ニボルマブおよびレラトリマブを含む組成物は、対象に約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与される。一部の実施形態では、組成物は、４８０ｍｇニボルマブおよび１６０ｍｇレラトリマブを含む。一部の実施形態では、４８０ｍｇニボルマブおよび１６０ｍｇレラトリマブを含む組成物は、対象に約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与される。一部の実施形態では、組成物は、疾患進行または許容されないほどの毒性が起こるまで、Ｑ４Ｗに投与される。一部の実施形態では、組成物は、疾患進行が起こるまでＱ４Ｗに投与される。一部の実施形態では、組成物は、許容し難い毒性が起こるまでＱ４Ｗに投与される。
一部の実施形態では、対象を処置する方法は、（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；（２）４週間毎（Ｑ４Ｗ）に、対象に４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤および１６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤を投与することとを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の投与は、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を含む単一の組成物の静脈内（ｉ．ｖ．）投与による。
Ｂ．細胞療法の投与
１．Ｔ細胞係合療法
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、Ｔ細胞上に発現される表面分子に結合することができる結合分子であるかもしくはそれを含む、Ｔ細胞係合療法であるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、表面分子は、Ｔ細胞受容体複合体の構成成分等の、Ｔ細胞の活性化構成成分である。一部の実施形態では、表面分子は、ＣＤ３であるか、またはＣＤ２である。一部の実施形態では、Ｔ細胞係合療法は、抗体もしくは抗原結合性断片であるかまたはそれを含む。
一部の実施形態では、Ｔ細胞係合療法は、Ｔ細胞の活性化構成成分（例えば、Ｔ細胞表面分子、例えばＣＤ３またはＣＤ２）に結合する少なくとも１つの抗原結合性ドメインと、腫瘍またはがん細胞上の表面抗原、例えば、本明細書に記載される収載されている抗原のいずれか、例えばＣＤ１９、等の、標的細胞上の表面抗原に結合する少なくとも１つの抗原結合性ドメインとを含有する、二特異性抗体である。一部の実施形態では、そのような抗体のその標的の両方への同時またはほぼ同時の結合は、標的細胞とＴ細胞との間の一時的な相互作用を生じさせる結果となり得、これにより、Ｔ細胞の活性化、例えば細胞障害活性、および標的細胞の後続の溶解が生じることになる。
一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）は、提供される方法、使用、製造品に関連して使用される。一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、２種の特定の抗原（またはマーカーまたはリガンド）に対する特異性を有する。一部の実施形態では、抗原は、特定の型の細胞の表面に発現される。特定の実施形態では、第１の抗原は、免疫細胞または操作された免疫細胞と会合し、第２の抗原は、がん等の特定の疾患または状態の標的細胞と会合する。
２つの異なるハイブリドーマの融合（Milstein and Cuello, Nature 1983;305:537-540）、およびヘテロ二官能性架橋剤による化学的係留（Staerz et al. Nature 1985; 314:628-631）を含む、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーの非常に多くの産生方法が、公知である。例示的な二特異性抗体Ｔ細胞係合分子の中でも、可動性リンカーにより融合されたタンデム型ｓｃＦｖ分子（例えば、Nagorsen and Bauerle, Exp Cell Res 317, 1255-1260 (2011)を参照）；互いに、例えば可動性リンカーを介して、融合しているタンデム型ｓｃＦｖ分子であって、安定した会合を可能にする第１および第２のサブユニットで構成されているＦｃドメインをさらに含有する、タンデム型ｓｃＦｖ分子（ＷＯ２０１３０２６８３７）；タンデム型ダイアボディを含む、ダイアボディおよびそれらの誘導体（Holliger et al, Prot Eng 9, 299-305 (1996)；Kipriyanov et al, J Mol Biol 293, 41-66 (1999)）；Ｃ末端ジスルフィド架橋を有するダイアボディフォーマットを含み得る二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ）分子；または全ハイブリッドマウス／ラットＩｇＧ分子を含むトリオマブ（ｔｒｉｏｍａｂ）（Seimetz et al, Cancer Treat Rev 36, 458-467 (2010)）を含有するものが、特に挙げられる。
ある特定の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、ポリペプチド構築物によってコードされる分子である。ある特定の実施形態では、ポリペプチド構築物は、免疫細胞または操作された免疫細胞の活性化部分に結合する抗原結合性ドメインを含む第１の構成成分、および特定の疾患または状態（例えば、がん）に関連する表面抗原（例えば、標的または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ））に結合する抗原結合性ドメインを含む第２の構成成分を含有する。一部の実施形態では、第１および第２の構成成分は、リンカーによってカップリングされている。一部の実施形態では、第１の構成成分は、ＣＤ３３シグナルペプチドをコードするリーダー配列にカップリングされている。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｔ細胞の活性化部分に結合する抗原結合性ドメインを含む第１の構成成分；ペプチドリンカー；および疾患または状態（例えば、がん）に関連する表面抗原（例えば、標的または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ））に結合する抗原結合性ドメインを含む第２の構成成分を含有する、構築物である。
一部の態様では、Ｔ細胞の活性化構成成分は、ＣＤ３またはＣＤ２等のＴ細胞表面分子である。一部の実施形態では、標的細胞の表面抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。一部の態様では、ＴＡＡは、１つまたは複数のエピトープを含有する。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、切断可能なペプチドリンカーであるかまたはそれを含む。
一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーの第１の構成成分の抗原結合性ドメインは、腫瘍の周辺における内因性免疫細胞上の受容体に係合する。一部の実施形態では、内因性免疫細胞は、Ｔ細胞である。一部の態様では、内因性Ｔ細胞受容体の係合は、内因性Ｔ細胞を腫瘍に向け直す。一部の態様では、内因性Ｔ細胞受容体の係合は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を腫瘍に動員する。一部の態様では、内因性Ｔ細胞受容体の係合は、内因性免疫レパートリーを活性化する。
一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーのその標的の両方（例えば免疫細胞およびＴＡＡ）への同時またはほぼ同時の結合は、標的細胞とＴ細胞との一時的な相互作用を生じさせる結果となり得、これにより、Ｔ細胞の活性化（例えば細胞障害活性、サイトカイン放出）および標的細胞の後続の溶解が生じることになる。
一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーの第１の構成成分は、Ｔ細胞の活性化構成成分に結合する抗原結合性ドメインであるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の活性化構成成分は、表面分子である。一部の実施形態では、表面分子は、Ｔ細胞抗原であるかまたはそれを含む。例示的なＴ細胞抗原は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ６９およびＣＤ９０を含むがこれらに限定されない。一部の態様では、二特異性Ｔ細胞係合分子とＴ細胞抗原の結合は、Ｔ細胞を刺激および／または活性化する。
一部の実施形態では、抗Ｔ細胞結合性ドメインは、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性断片を含む。
一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー上のＴ細胞結合性ドメインは、抗ＣＤ３ドメインである。一部の態様では、抗ＣＤ３ドメインは、ｓｃＦｖである。一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーの抗ＣＤ３ドメインは、Ｔ細胞上の受容体上のＣＤ３複合体のサブユニットに結合する。一部の態様では、受容体は、内因性Ｔ細胞上にある。一部の実施形態では、受容体は、組換え受容体をさらに発現する操作された免疫細胞上にある。Ｔ細胞のＣＤ３係合の効果は、当技術分野で公知であり、Ｔ細胞活性化および他の下流の細胞シグナル伝達を含むがこれらに限定されない。そのような二特異性Ｔ細胞エンゲージャーのいずれかを、本明細書における提供される開示において使用することができる。
一部の実施形態では、疾患または状態に関連する表面抗原に結合する抗原結合性ドメインを含む二特異性Ｔ細胞エンゲージャーの第２の構成成分は、腫瘍またはがん抗原である。一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーによって標的化される抗原の中には、養子細胞療法の標的にされる疾患、状態または細胞型に関連して発現されるものもある。疾患および状態の中でも、血液がん、免疫系のがん、例えば、Ｂ、Ｔおよび骨髄球性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫等の、リンパ腫、白血病、および／または骨髄腫を含む、がんおよび腫瘍を含む、増殖性、新生物性および悪性疾患ならびに状態が、特に挙げられる。
一部の実施形態では、抗原は、αｖβ６インテグリン（ａｖｂ６インテグリン）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ６、炭酸脱水酵素９（ＣＡ９、これはＣＡＩＸまたはＧ２５０としても知られている）、がん精巣抗原、がん／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ、これはＮＹ－ＥＳＯ－１およびＬＡＧＥ－２としても知られている）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、サイクリン、サイクリンＡ２、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＣＬ－１）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン４（ＣＳＰＧ４）、上皮増殖因子タンパク質（ＥＧＦＲ）、切断型上皮増殖因子タンパク質（ｔＥＧＦＲ）、ＩＩＩ型上皮増殖因子受容体突然変異（ＥＧＦＲ ｖＩＩＩ）、上皮糖タンパク質２（ＥＰＧ－２）、上皮糖タンパク質４０（ＥＰＧ－４０）、エフリンＢ２、エフリン（ｅｐｈｒｉｎｅ）受容体Ａ２（ＥＰＨａ２）、エストロゲン受容体、Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５；Ｆｃ受容体ホモログ５またはＦＣＲＨ５としても知られている）、胎児アセチルコリン受容体（胎児ＡｃｈＲ）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドＧＤ２、Ｏ－アセチル化ＧＤ２（ＯＧＤ２）、ガングリオシドＧＤ３、糖タンパク質１００（ｇｐ１００）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体５Ｄ（ＧＰＣＲ５Ｄ）、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（受容体チロシンキナーゼｅｒｂ－Ｂ２）、Ｈｅｒ３（ｅｒｂ－Ｂ３）、Ｈｅｒ４（ｅｒｂ－Ｂ４）、ｅｒｂＢ二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、Ｂ型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原Ａ１（ＨＬＡ－Ａ１）、ヒト白血球抗原Ａ２（ＨＬＡ－Ａ２）、ＩＬ－２２受容体アルファ（ＩＬ－２２Ｒα）、ＩＬ－１３受容体アルファ２（ＩＬ－１３Ｒα２）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ｋｄｒ）、カッパー軽鎖、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１－ＣＡＭ）、Ｌ１－ＣＡＭのＣＥ７エピトープ、ロイシンリッチリピート含有８ファミリーメンバーＡ（ＬＲＲＣ８Ａ）、ルイスＹ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）－Ａ１、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ１０、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ｃ－Ｍｅｔ、マウスサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ムチン１（ＭＵＣ１）、ＭＵＣ１６、ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）リガンド、メランＡ（ＭＡＲＴ－１）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先的に発現される抗原（ＰＲＡＭＥ）、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（ＴＰＢＧ、これは５Ｔ４としても知られている）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）、チロシナーゼ関連タンパク質１（ＴＲＰ１、これはＴＹＲＰ１またはｇｐ７５としても知られている）、チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ２、これはドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ－イソメラーゼまたはＤＣＴとしても知られている）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、ウィルムス腫瘍１（ＷＴ－１）、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグおよび／もしくはビオチン化分子に会合した抗原、および／またはＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶもしくは他の病原体によって発現される分子を含む。受容体によって標的化される抗原は、一部の実施形態では、多数の公知Ｂ細胞マーカーのいずれか等、Ｂ細胞悪性病変に関連する抗原を含む。一部の実施形態では、抗原は、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、ＣＤ４５、ＣＤ２１、ＣＤ５、ＣＤ３３、Ｉｇカッパー、Ｉｇラムダ、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂまたはＣＤ３０であるかまたはこれを含む。一部の実施形態では、抗原は、ＣＤ１９である。
一部の実施形態では、第１の抗原結合性ドメインおよび第２の抗原結合性ドメインを含む両方の抗原結合性ドメインは、抗体または抗原結合性断片を含む。
本明細書での用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を含み、これらは、無傷抗体および機能性（抗原結合性）抗体断片を含み、この抗体断片には、断片抗原結合性（Ｆａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｖ断片、組換えＩｇＧ（ｒＩｇＧ）断片；抗原に特異的に結合することができる可変重鎖（ＶＨ）領域；単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む単鎖抗体断片；および単一ドメイン抗体（例えば、ｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ）または断片が含まれる。この用語は、遺伝子操作されたおよび／または他の仕方で修飾された形態の免疫グロブリン、例えば、イントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全にヒト抗体、ヒト化抗体およびヘテロコンジュゲート抗体、多特異性、例えば、二特異性の抗体、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）およびテトラボディ（tetrabody）、タンデム型ジｓｃＦｖ、タンデム型トリｓｃＦｖを包含する。他に記述がなければ、用語「抗体」は、その機能的な抗体断片を包含するものと理解されるべきである。この用語は、ＩｇＧおよびそのサブクラス、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡならびにＩｇＤを含む、いずれかのクラスまたはサブクラスの抗体を含む無傷または全長抗体も包含する。
一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質、抗体およびそれらの抗原結合性断片は、全長抗体の抗原を特異的に認識する。一部の実施形態では、抗体の重鎖および軽鎖は、全長となることができるか、または抗原結合性部分（Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））となることができる。他の実施形態では、抗体重鎖定常領域は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥから選択され、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４、より具体的には、ＩｇＧ１（例えば、ヒトＩｇＧ１）から選択される。別の実施形態では、抗体軽鎖定常領域は、例えば、カッパーまたはラムダ、特に、カッパーから選択される。
提供される抗体の中でも、抗体断片が特に挙げられる。「抗体断片」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する、無傷抗体の部分を含む、無傷抗体以外の分子を指す。抗体断片の例は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線形抗体；可変重鎖（ＶＨ）領域、単鎖抗体分子、例えば、ｓｃＦｖおよび単一ドメインＶＨ単一抗体；ならびに抗体断片から形成された多特異性抗体を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態では、抗体は、ｓｃＦｖ等、可変重鎖領域および／または可変軽鎖領域を含む単鎖抗体断片である。
用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗原への抗体の結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。ネイティブ抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨおよびＶＬ）は一般に、同様の構造を有し、各ドメインは、４個の保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）および３個のＣＤＲを含む（例えば、Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007）を参照）。単一のＶＨまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性の付与に十分となり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、それぞれ相補的ＶＬまたはＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングするために、抗原に結合する抗体由来のＶＨまたはＶＬドメインを使用して単離することができる。例えば、Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)を参照されたい。
単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは部分または軽鎖可変ドメインの全てもしくは部分を含む、抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である。一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、本明細書に記載されるまたは公知の標的抗原のいずれか等の、腫瘍細胞またはがん細胞等の、標的にされる細胞もしくは疾患のがんマーカーまたは細胞表面抗原等の、抗原と特異的に結合する抗体重鎖ドメインを含む。例示的な単一ドメイン抗体は、ｓｄＦｖ、ナノボディ、ＶＨＨまたはＶＮＡＲを含む。
抗体断片は、無傷抗体のタンパク質分解による消化や、組換え宿主細胞による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技法によって作製することができる。一部の実施形態では、抗体は、合成リンカー、例えば、ペプチドリンカーによって連接された２個以上の抗体領域もしくは鎖を有する断片および／または天然に存在する無傷抗体の酵素消化によって産生され得ない断片等、天然では起こらない配置を含む断片等、組換えにより産生された断片である。一部の実施形態では、抗体断片は、ｓｃＦｖである。
「ヒト化」抗体は、全てのまたは実質的に全てのＣＤＲアミノ酸残基が非ヒトＣＤＲに由来し、全てのまたは実質的に全てのＦＲアミノ酸残基がヒトＦＲに由来する、抗体である。ヒト化抗体は、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含んでいてもよい。非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、親非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しつつ、典型的にヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化を受けた非ヒト抗体のバリアントを指す。一部の実施形態では、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば抗体特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＣＤＲ残基が得られた抗体）由来の対応する残基で置換されている。
ある特定の実施形態では、抗原結合性ドメインは、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、重鎖および軽鎖を含有する、タンデム型ｓｃＦｖである。一部の実施形態では、重鎖および軽鎖は、ペプチドリンカーによって接続されている。一部の実施形態では、リンカーは、主としてセリンおよびグリシンで構成されている。一部の態様では、重鎖と軽鎖の連結は、単一ポリペプチド抗原結合性ドメインを形成する。
ある特定の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーの第１の抗原結合性ドメインは、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーの第２の抗原結合性ドメインは、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖである。
一部の態様では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャーポリペプチド構築物は、Ｔ細胞の活性化部分に結合する抗原結合性ドメインを含む第１の構成成分を、特定の疾患または状態に関連する表面抗原（例えば、標的または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ））に結合する抗原結合性ドメインを含む第２の構成成分に連接する、リンカーを含有する。一部の態様では、リンカーは、短い、中くらいのまたは長いリンカーである。
一部の実施形態では、リンカーは、切断可能であるペプチドリンカーである。一部の態様では、切断可能なリンカーは、プロテアーゼの基質である配列を含む。一部の実施形態では、配列は、インビボ条件下で壊され得る結合を含む。一部の事例では、リンカー配列は、生理環境に存在するプロテアーゼによって選択的に切断される。一部の態様では、環境は、腫瘍微小環境とは別のものである。一部の実施形態では、プロテアーゼは、腫瘍の周辺において見出される。
一部の実施形態では、選択的に切断可能なリンカーは、腫瘍と共局在しない細胞により産生されるプロテアーゼによって切断される。一部の実施形態では、選択的に切断可能なリンカーは、腫瘍微小環境の近傍にあるプロテアーゼによって切断されない。一部の実施形態では、プロテアーゼによるリンカーの切断は、二特異性Ｔ細胞係合分子を不活性にする。一部の実施形態では、プロテアーゼは、対象の循環血において見出される。一部の実施形態では、プロテアーゼは、内因性または外因性の凝固経路の一部である。一部の態様では、プロテアーゼは、セリンプロテアーゼである。一部の態様では、プロテアーゼは、トロンビン、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、およびプラスミンを含むがこれらに限定されない。
そのような例示的な二特異性抗体Ｔ細胞エンゲージャーの中でも、可動性リンカーにより融合されたタンデム型ｓｃＦｖ分子（例えば、Nagorsen and Bauerle, Exp Cell Res 317, 1255-1260 (2011)を参照）；互いに、例えば可動性リンカーを介して、融合しているタンデム型ｓｃＦｖ分子であって、安定した会合を可能にする第１および第２のサブユニットで構成されているＦｃドメインをさらに含有する、タンデム型ｓｃＦｖ分子（ＷＯ２０１３０２６８３７）；タンデム型ダイアボディを含む、ダイアボディおよびそれらの誘導体（Holliger et al, Prot Eng 9, 299-305 (1996)；Kipriyanov et al, J Mol Biol 293, 41-66 (1999)）；Ｃ末端ジスルフィド架橋を有するダイアボディフォーマットを含み得る二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ）分子；または全ハイブリッドマウス／ラットＩｇＧ分子を含むトリオマブ（Seimetz et al, Cancer Treat Rev 36, 458-467 (2010)）を含有する、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）分子が、特に挙げられる。一部の実施形態では、Ｔ細胞係合療法は、ブリナツモマブまたはＡＭＧ ３３０である。そのようなＴ細胞エンゲージャーのいずれかを、提供される方法において使用することができる。
免疫系刺激薬および／またはＴ細胞係合療法は、いずれか適した手段によって、例えば、ボーラス注入によって、注射、例えば、静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、または強膜近傍後側デリバリーによって投与することができる。一部の実施形態では、免疫療法は、非経口、肺内および鼻腔内、また、局所的処置に望まれる場合は、病巣内投与によって、投与される。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、胸腔内、頭蓋内、または皮下投与を含む。
ある特定の実施形態では、Ｔ細胞係合療法の１回または複数回の用量が投与される。特定の実施形態では、０．００１μｇ～５，０００μｇの間またはその概数の間（両端を含む）のＴ細胞係合療法が投与される。特定の実施形態では、０．００１μｇ～１，０００μｇの間もしくはその概数の間、０．００１μｇ～１μｇ、０．０１μｇ～１μｇ、０．１μｇ～１０μｇ、０．０１μｇ～１μｇ、０．１μｇおよび５μｇ、０．１μｇおよび５０μｇ、１μｇおよび１００μｇ、１０μｇおよび１００μｇ、５０μｇおよび５００μｇ、１００μｇおよび１，０００μｇ、１，０００μｇおよび２，０００μｇ、または２，０００μｇおよび５，０００μｇのＴ細胞係合療法が投与される。一部の実施形態では、Ｔ細胞係合療法の用量は、０．０１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ～５０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ～２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ～４００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇ～１，０００ｍｇ／ｋｇの間またはその概数の間（それぞれ両端を含む）であるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞係合療法の用量は、少なくとももしくは少なくとも約０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、もしくは１，０００ｍｇ／ｋｇであるか、または０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、もしくは１，０００ｍｇ／ｋｇであるか、または約０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、もしくは１，０００ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、Ｔ細胞係合療法は、経口、静脈内、腹腔内、経皮、髄腔内、筋肉内、鼻腔内、経粘膜、皮下または直腸投与される。
２．細胞療法
一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、腫瘍またはがん等の病変の表面に発現される分子を標的化する免疫細胞、例えばＴ細胞、等の細胞の投与であるかまたはそれを含む、細胞に基づく療法である。一部の態様では、細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）発現細胞療法であってもよい、Ｔ細胞療法である、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）療法、トランスジェニックＴＣＲ療法、または組換え受容体発現細胞療法である。一部の実施形態では、Ｔ細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されたＴ細胞を投与することを含む。一部の態様では、Ｔ細胞療法は、Ｂ細胞悪性病変、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）等のリンパ腫、に関連する抗原等の、がんに関連する抗原を特異的に認識および／または標的化するＴ細胞を含む、養子Ｔ細胞療法である。一部の態様では、Ｔ細胞療法は、抗原に結合する、例えば特異的に結合する、抗原結合性ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）により操作されたＴ細胞を含む。一部の事例では、Ｔ細胞療法によって標的化される抗原は、ＣＤ１９である。
一部の実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）または他の抗原結合性受容体を発現する。一部の実施形態では、免疫細胞は、トランスジェニックＴＣＲまたはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）等の、組換え受容体を発現する。一部の実施形態では、細胞は、対象にとって自家である。一部の実施形態では、細胞は、対象にとって同種異系である。提供される方法における使用のためのそのような細胞療法、例えばＴ細胞療法の例は、下で説明される。
一部の実施形態では、提供される細胞は、リガンド結合性ドメインもしくはその結合性断片を含有するもの、ならびにＴ細胞受容体（ＴＣＲ）およびその構成成分、ならびに／またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）等の機能性非ＴＣＲ抗原受容体を含む、組換え受容体等の、受容体を発現する、および／またはそれを発現するように操作される。一部の実施形態では、組換え受容体は、抗原に特異的に結合する細胞外リガンド結合性ドメインを含有する。一部の実施形態では、組換え受容体は、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含有するＣＡＲである。一部の実施形態では、抗原等のリガンドは、細胞の表面に発現されるタンパク質である。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ＴＣＲ様ＣＡＲであり、抗原は、ＴＣＲと同様に、主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）分子の状況で細胞表面において認識される、細胞内タンパク質のペプチド抗原等の、プロセシングされたペプチド抗原である。
一部の実施形態では、提供される方法における使用のための細胞、または提供される方法に関連して投与される細胞は、操作された受容体、例えば、操作された抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、もしくはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含有するか、またはそれを含有するように操作される。組成物の中でも、養子細胞療法のためのもの等、投与のための医薬組成物および製剤が特に挙げられる。提供される方法を踏まえて、および／または提供される製造品もしくは組成物を用いて、細胞および組成物を対象、例えば患者、に投与するための治療方法も、提供される。
組換え受容体を含有する操作された細胞を含む、操作された細胞の中でも、下のセクションＩＩで説明されるものが特に挙げられる。ＣＡＲおよび組換えＴＣＲを含む、例示的な組換え受容体、ならびに受容体を操作するためのおよび受容体を細胞に導入するための方法は、例えば、国際特許公開番号ＷＯ２０００１４２５７、ＷＯ２０１３１２６７２６、ＷＯ２０１２／１２９５１４、ＷＯ２０１４０３１６８７、ＷＯ２０１３／１６６３２１、ＷＯ２０１３／０７１１５４、ＷＯ２０１３／１２３０６１、米国特許出願公開第２００２１３１９６０号、同第２０１３２８７７４８号、同第２０１３０１４９３３７号、米国特許第６，４５１，９９５号、同第７，４４６，１９０号、同第８，２５２，５９２号、同第８，３３９，６４５号、同第８，３９８，２８２号、同第７，４４６，１７９号、同第６，４１０，３１９号、同第７，０７０，９９５号、同第７，２６５，２０９号、同第７，３５４，７６２号、同第７，４４６，１９１号、同第８，３２４，３５３号、および同第８，４７９，１１８号、欧州特許出願番号ＥＰ２５３７４１６に記載されているもの、ならびに／またはSadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398；Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338；Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39；Wu et al., Cancer, 2012 March 18(2): 160-75によって記載されているものを含む。一部の態様では、遺伝子操作された抗原受容体は、米国特許第７，４４６，１９０号に記載されているＣＡＲ、および国際特許出願公開番号ＷＯ／２０１４０５５６５８Ａ１に記載されているものを含む。
ＣＤ１９を標的化する例示的なＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ＦＤＡに承認された製品ＢＲＥＹＡＮＺＩ（登録商標）（リソカブタゲン・マラルユーセル）、ＴＥＣＡＲＴＵＳ（商標）（ブレクスカブタゲン・オートルユーセル）、ＫＹＭＲＩＡＨ（商標）（チサゲンレクルユーセル）およびＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）（アキシカブタゲン・シロルユーセル）を含む、臨床試験ＮＣＴ０２６４４６５５、ＮＣＴ０３７４４６７６、ＮＣＴ０１０８７２９４、ＮＣＴ０３３６６３５０、ＮＣＴ０３７９０８９１、ＮＣＴ０３４９７５３３、ＮＣＴ０４００７０２９、ＮＣＴ０３９６０８４０、ＮＣＴ０４０４９３８３、ＮＣＴ０４０９４７６６、ＮＣＴ０３３６６３２４、ＮＣＴ０２５４６７３９、ＮＣＴ０３４４８３９３、ＮＣＴ０３４６７２５６、ＮＣＴ０３４８８１６０、ＮＣＴ０４０１２８７９、ＮＣＴ０３０１６３７７、ＮＣＴ０３４６８１５３、ＮＣＴ０３４８３６８８、ＮＣＴ０３３９８９６７、ＮＣＴ０３２２９８７６、ＮＣＴ０３４５５９７２、ＮＣＴ０３４２３７０６、ＮＣＴ０３４９７５３３、およびＮＣＴ０４００２４０１において調査されたまたは調査中のものを含む。例示的な操作された細胞は、ＢＲＥＹＡＮＺＩ（登録商標）、ＴＥＣＡＲＴＵＳ（商標）、ＫＹＭＲＩＡＨ（商標）、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）、ＵＣＡＲＴ１９、およびＡＬＬＯ－５０１を含むが、これらに限定されない。一部の態様では、操作された細胞は、Marofi et al., Front. Immunol. (2021) 12:681984に記載されているもののいずれかを含み、この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
養子細胞療法のための細胞の投与のための方法は、知られており、提供される方法、組成物ならびに製造品およびキットに関連して使用することができる。例えば、養子Ｔ細胞療法の方法は、例えば、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇらの米国特許出願公開第２００３／０１７０２３８号；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇの米国特許第４，６９０，９１５号；Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85)に記載されている。例えば、Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933；Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9；Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338を参照されたい。
一部の実施形態では、細胞療法、例えば、養子Ｔ細胞療法は、自家移入によって実行され、それによると、細胞は、細胞療法を受けることになっている対象からまたはそのような対象に由来する試料から単離されるおよび／または他の仕方で調製される。よって、一部の態様では、細胞は、処置を必要とする対象、例えば、患者に由来し、細胞は、単離および加工処理の後に、同じ対象に投与される。
一部の実施形態では、細胞療法、例えば、養子Ｔ細胞療法は、同種異系移入によって実行され、それによると、細胞は、細胞療法を受けることになっているまたは最終的に受ける対象以外の対象、例えば、第１の対象から単離されるおよび／または他の仕方で調製される。そのような実施形態では、細胞は次いで、同じ種の異なる対象、例えば、第２の対象に投与される。一部の実施形態では、第１および第２の対象は、遺伝的に同一である。一部の実施形態では、第１および第２の対象は、遺伝的に同様である。一部の実施形態では、第２の対象は、第１の対象と同じＨＬＡクラスまたはスーパータイプ（ｓｕｐｅｒｔｙｐｅ）を発現する。
Ｔ細胞療法の細胞は、投与のために製剤化された組成物において、またはその代わりに、別々の投与のために製剤化された２種以上の組成物（例えば、２種の組成物）において投与することができる。細胞の用量は、特定の数もしくは相対数の細胞もしくは操作された細胞、および／またはＣＤ４ ｖｓ．ＣＤ８ Ｔ細胞等の組成物内の定義された比もしくは組成の２種以上のサブタイプを含むことができる。
細胞をいずれか適した手段によって投与することができる。細胞は、腫瘍負荷の低減等の治療効果を達成するための投薬レジメンで投与される。投薬および投与は、Ｔ細胞療法、例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法等の、細胞療法の投与の開始の後続で投与され得る、チェックポイント阻害剤療法の投与のスケジュールに、一部は依存し得る。細胞療法の様々な投薬スケジュールは、様々な時点にわたっての単回または複数回投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むがこれらに限定されない。
ａ．組成物および製剤
一部の実施形態では、組換え抗原受容体、例えばＣＡＲまたはＴＣＲ、により操作された細胞を含むＴ細胞療法の細胞の用量は、医薬組成物または製剤等の組成物または製剤として提供される。そのような組成物を、Ｂ細胞悪性病変（例えば、非ホジキンリンパ腫；ＮＨＬ等の、リンパ腫）の処置等において、提供される方法を踏まえて、および／または提供される製造品もしくは組成物とともに、使用することができる。
「医薬製剤」という用語は、中に含有される有効成分の生物活性が有効になるのを可能にするような形態で存在し、また製剤が投与される対象にとって許容されないほど毒性であるさらなる構成成分を含有しない、調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒性である有効成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体として、バッファー、賦形剤、安定剤、または防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）等のＴ細胞療法は、薬学的に許容される担体とともに製剤化される。一部の態様では、担体の選択は、一部には、特定の細胞もしくは薬剤によっておよび／または投与の方法によって決定される。したがって、種々の適した製剤が存在する。例えば、医薬組成物は、保存料を含有することができる。適した保存料は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含むことができる。一部の態様では、２種以上の保存料の混合物が使用される。保存料またはその混合物は典型的に、総組成物の重量で約０．０００１％～約２％の量で存在する。担体は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)によって記載されている。薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投薬量および濃度ではレシピエントにとって無毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性物質を含むがこれらに限定されない。
緩衝剤が、一部の態様では、組成物中に含まれる。適した緩衝剤は、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、ならびに様々な他の酸および塩を含む。一部の態様では、２種以上の緩衝剤の混合物が使用される。緩衝剤またはその混合物は典型的に、総組成物の重量で約０．００１％～約４％の量で存在する。投与可能な（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｂｌｅ）医薬組成物を調製するための方法が知られている。例示的な方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; 21st ed. (May 1, 2005)に、より詳細に記載されている。
製剤は、水溶液を含むことができる。製剤または組成物は、細胞または薬剤により処置されている特定の適応症、疾患または状態に有用な２種以上の活性成分を含有することもでき、この場合、それぞれの活性は、互いに有害に影響しない。そのような活性成分は、組合せにおいて、意図される目的に有効な量で適切に存在する。よって、一部の実施形態では、医薬組成物は、化学療法剤、例えば、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、パクリタキセル、リツキシマブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン等、他の薬学的に活性な薬剤または薬物をさらに含む。
医薬組成物は、一部の実施形態では、治療有効または予防有効量等、疾患または状態を処置するのに有効な量で細胞を含有する。治療有効性は、一部の実施形態では、処置された対象の定期的評価によってモニターされる。数日間またはそれよりも長い期間にわたる反復投与のために、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が起こるまで、処置は反復される。しかし、他の投薬量レジメンが有用となる場合があり、これを決定することができる。所望の投薬量は、組成物の単一ボーラス投与によって、組成物の複数ボーラス投与によってまたは組成物の継続注入投与によって送達することができる。
細胞は、標準投与技法、製剤および／またはデバイスを使用して投与することができる。組成物の貯蔵および投与のために、シリンジおよびバイアル等の製剤およびデバイスが提供される。細胞に関して、投与は、自家または異種であり得る。例えば、免疫応答性細胞または前駆体は、ある対象から得ることができ、同じ対象または異なる適合性対象に投与される。末梢血由来免疫応答性細胞またはその後代（例えば、インビボ、エクスビボまたはインビトロ由来）は、カテーテル投与を含む局在化注射、全身性注射、局在化注射、静脈内注射または非経口投与により投与することができる。治療用組成物（例えば、遺伝子改変された免疫応答性細胞を含有する医薬組成物）を投与する場合、これは一般に、単位投薬量注射可能形態（溶液、懸濁液、エマルション）で製剤化されるであろう。
製剤は、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、頬側、舌下または坐薬投与のための製剤を含む。一部の実施形態では、薬剤または細胞集団は、非経口投与される。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、腟および腹腔内投与を含む。一部の実施形態では、薬剤または細胞集団は、静脈内、腹腔内または皮下注射による末梢全身性デリバリーを使用して対象に投与される。
組成物は、一部の実施形態では、一部の態様では、選択されたｐＨに緩衝され得る、滅菌液体調製物、例えば、等張性水溶液、懸濁液、エマルション、分散または粘稠性組成物として提供される。液体調製物は通常、ゲル、他の粘稠性組成物および固体組成物よりも調製が容易である。その上、液体組成物は若干、特に注射による投与がより簡便である。粘稠性組成物は、他方では、適切な粘性範囲内で製剤化して、特異的な組織とのより長い接触期間を提供することができる。液体または粘稠性組成物は、例えば、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）およびこれらの適した混合物を含有する溶媒または分散媒となり得る担体を含むことができる。
滅菌注射可能溶液は、滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースその他等の適した担体、希釈剤または賦形剤との混合物等の溶媒中に細胞を取り込むことにより調製することができる。
インビボ投与のために使用されるべき製剤は一般に、滅菌されている。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成することができる。
ｂ．投薬
Ｔ細胞療法の細胞は、いずれか適した手段によって、例えば、ボーラス注入によって、注射、例えば、静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、または強膜近傍後側デリバリーによって投与することができる。一部の実施形態では、細胞は、非経口、肺内および鼻腔内、また、局所的処置に望まれる場合は、病巣内投与によって投与される。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。一部の実施形態では、所与の用量は、細胞の単一ボーラス投与によって投与される。一部の実施形態では、所与の用量は、例えば３日間以下の期間にわたる細胞の複数ボーラス投与によって、または細胞の継続注入投与によって投与される。一部の実施形態では、細胞用量またはいずれか追加の療法、例えば、リンパ球枯渇療法、介入療法および／または併用療法の投与は、外来デリバリーにより実行される。
疾患の処置のため、適切な投薬量は、処置されるべき疾患の型、細胞または組換え受容体の型、疾患の重症度および経過、以前の療法、対象の臨床歴および細胞に対する応答、ならびに担当医の裁量に依存し得る。組成物および細胞は、一部の実施形態では、対象に一度に、または一連の処置にわたり、適切に投与される。
一部の実施形態では、細胞の用量は、提供される方法に合わせておよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて対象に投与される。一部の実施形態では、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または状態（例えば、がん、例えば、Ｂ細胞悪性病変）の関数として決定される。一部の事例では、提供される記載を考慮した特定の疾患のための用量のサイズまたはタイミングは、経験的に決定することができる。
一部の実施形態では、細胞の用量は、４×１０５個もしくはその概数の細胞／ｋｇ～１×１０６個もしくはその概数の細胞／ｋｇの間または６×１０５個もしくはその概数の細胞／ｋｇ～８×１０５個もしくはその概数の細胞／ｋｇの間等、２×１０５個またはその概数の細胞／ｋｇ～２×１０６個またはその概数の細胞／ｋｇの間を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、３×１０５細胞／ｋｇ以下もしくはその概数以下、４×１０５細胞／ｋｇ以下もしくはその概数以下、５×１０５細胞／ｋｇ以下もしくはその概数以下、６×１０５細胞／ｋｇ以下もしくはその概数以下、７×１０５細胞／ｋｇ以下もしくはその概数以下、８×１０５細胞／ｋｇ以下もしくはその概数以下、９×１０５細胞／ｋｇ以下もしくはその概数以下、１×１０６細胞／ｋｇ以下もしくはその概数以下または２×１０６細胞／ｋｇ以下もしくはその概数以下等、対象の体重１キログラム当たり２×１０５個以下の細胞（例えば、抗原発現、例えば、ＣＡＲ発現細胞）（細胞／ｋｇ）を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、少なくとももしくは少なくとも約３×１０５細胞／ｋｇもしくはその値もしくはその概数、少なくとももしくは少なくとも約４×１０５細胞／ｋｇもしくはその値もしくはその概数、少なくとももしくは少なくとも約５×１０５細胞／ｋｇもしくはその値もしくはその概数、少なくとももしくは少なくとも約６×１０５細胞／ｋｇもしくはその値もしくはその概数、少なくとももしくは少なくとも約７×１０５細胞／ｋｇもしくはその値もしくはその概数、少なくとももしくは少なくとも約８×１０５細胞／ｋｇもしくはその値もしくはその概数、少なくとももしくは少なくとも約９×１０５細胞／ｋｇもしくはその値もしくはその概数、少なくとももしくは少なくとも約１×１０６細胞／ｋｇもしくはその値もしくはその概数、または少なくとももしくは少なくとも約２×１０６細胞／ｋｇもしくはその値もしくはその概数等、対象の体重１キログラム当たり少なくとももしくは少なくとも約２×１０５個もしくはその値もしくはその概数の細胞（例えば、抗原発現、例えば、ＣＡＲ発現細胞）（細胞／ｋｇ）を含む。
ある特定の実施形態では、細胞、または細胞の個々の集団もしくはサブタイプは、１００万もしくは約１００万～１０００億もしくは約１０００億個の細胞の範囲で、および／または対象の体重１キログラム当たりの当該量の細胞で、例えば、１００万～５００億もしくは約５００億個の細胞（例えば、５００万もしくは約５００万個の細胞、２５００万もしくは約２５００万個の細胞、５億もしくは約５億個の細胞、１０億もしくは約１０億個の細胞、５０億もしくは約５０億個の細胞、２００億もしくは約２００億個の細胞、３００億もしくは約３００億個の細胞、４００億もしくは約４００億個の細胞、または前述の値のうちいずれか２つによって定義される範囲）、１００万もしくは約１００万～５００億もしくは約５００億個の細胞（例えば、５００万もしくは約５００万個の細胞、２５００万もしくは約２５００万個の細胞、５億もしくは約５億個の細胞、１０億もしくは約１０億個の細胞、５０億もしくは約５０億個の細胞、２００億もしくは約２００億個の細胞、３００億もしくは約３００億個の細胞、４００億もしくは約４００億個の細胞、または前述の値のうちいずれか２つによって定義される範囲）、例えば、１０００万もしくは約１０００万～１０００億もしくは約１０００億個の細胞（例えば、２０００万もしくは約２０００万個の細胞、３０００万もしくは約３０００万個の細胞、４０００万もしくは約４０００万個の細胞、６０００万もしくは約６０００万個の細胞、７０００万もしくは約７０００万個の細胞、８０００万もしくは約８０００万個の細胞、９０００万もしくは約９０００万個の細胞、１００億もしくは約１００億個の細胞、２５０億もしくは約２５０億個の細胞、５００億もしくは約５００億個の細胞、７５０億もしくは約７５０億個の細胞、９００億もしくは約９００億個の細胞、または前述の値のうちいずれか２つによって定義される範囲）、また、一部の事例では、１億もしくは約１億個の細胞～５００億もしくは約５００億個の細胞（例えば、１億２０００万もしくは約１億２０００万個の細胞、２億５０００万もしくは約２億５０００万個の細胞、３億５０００万もしくは約３億５０００万個の細胞、４億５０００万もしくは約４億５０００万個の細胞、６億５０００万もしくは約６億５０００万個の細胞、８億もしくは約８億個の細胞、９億もしくは約９億個の細胞、３０億もしくは約３０億個の細胞、３００億もしくは約３００億個の細胞、４５０億もしくは約４５０億個の細胞）、またはこれらの範囲の間にあるいずれかの値、および／または体重１キログラム当たりで、対象に投与される。投薬量は、疾患または障害および／または患者および／または他の処置に特定の特質に応じて変動し得る。
一部の実施形態では、細胞の用量は、１×１０５もしくは約１×１０５～５×１０８もしくは約５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０５もしくは約１×１０５～２．５×１０８もしくは約２．５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０５もしくは約１×１０５～１×１０８もしくは約１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０５もしくは約１×１０５～５×１０７もしくは約５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０５もしくは約１×１０５～２．５×１０７もしくは約２．５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０５もしくは約１×１０５～１×１０７もしくは約１×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０５もしくは約１×１０５～５×１０６もしくは約５×１０６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０５もしくは約１×１０５～２．５×１０６もしくは約２．５×１０６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０５もしくは約１×１０５～１×１０６もしくは約１×１０６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０６もしくは約１×１０６～５×１０８もしくは約５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０６もしくは約１×１０６～２．５×１０８もしくは約２．５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０６もしくは約１×１０６～１×１０８もしくは約１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０６もしくは約１×１０６～５×１０７もしくは約５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０６もしくは約１×１０６～２．５×１０７もしくは約２．５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０６もしくは約１×１０６～１×１０７もしくは約１×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０６もしくは約１×１０６～５×１０６もしくは約５×１０６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０６もしくは約１×１０６～２．５×１０６もしくは約２．５×１０６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０６もしくは約２．５×１０６～５×１０８もしくは約５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０６もしくは約２．５×１０６～２．５×１０８もしくは約２．５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０６もしくは約２．５×１０６～１×１０８もしくは約１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０６もしくは約２．５×１０６～５×１０７もしくは約５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０６もしくは約２．５×１０６～２．５×１０７もしくは約２．５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０６もしくは約２．５×１０６～１×１０７もしくは約１×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０６もしくは約２．５×１０６～５×１０６もしくは約５×１０６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、５×１０６もしくは約５×１０６～５×１０８もしくは約５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、５×１０６もしくは約５×１０６～２．５×１０８もしくは約２．５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、５×１０６もしくは約５×１０６～１×１０８もしくは約１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、５×１０６もしくは約５×１０６～５×１０７もしくは約５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、５×１０６もしくは約５×１０６～２．５×１０７もしくは約２．５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、５×１０６もしくは約５×１０６～１×１０７もしくは約１×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０７もしくは約１×１０７～５×１０８もしくは約５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０７もしくは約１×１０７～２．５×１０８もしくは約２．５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０７もしくは約１×１０７～１×１０８もしくは約１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０７もしくは約１×１０７～５×１０７もしくは約５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０７もしくは約１×１０７～２．５×１０７もしくは約２．５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０７もしくは約２．５×１０７～５×１０８もしくは約５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０７もしくは約２．５×１０７～２．５×１０８もしくは約２．５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０７もしくは約２．５×１０７～１×１０８もしくは約１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０７もしくは約２．５×１０７～５×１０７もしくは約５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、５×１０７もしくは約５×１０７～５×１０８もしくは約５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、５×１０７もしくは約５×１０７～２．５×１０８もしくは約２．５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、５×１０７もしくは約５×１０７～１．１×１０８もしくは約１．１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、５×１０７もしくは約５×１０７～１×１０８もしくは約１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０８もしくは約１×１０８～５×１０８もしくは約５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０８もしくは約１×１０８～２．５×１０８もしくは約２．５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０８もしくは約２．５×１０８～５×１０８もしくは約５×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む。
一部の実施形態では、細胞の用量は、少なくとももしくは少なくとも約１×１０５個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０５個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０５個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１×１０６個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０６個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０６個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１×１０７個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０７個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０７個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１×１０８個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１．１×１０８個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０８個のＣＡＲ発現細胞、または少なくとももしくは少なくとも約５×１０８個のＣＡＲ発現細胞を含む。
一部の実施形態では、細胞の用量は、細胞の一定用量、または細胞の固定用量であり、したがって、細胞の用量は、対象の体表面積または体重に縛られも基づきもしない。
一部の実施形態では、例えば、対象がヒトである場合、用量は、５×１０８または約５×１０８個よりも少ない総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞、Ｔ細胞または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、例えば、１×１０６もしくは約１×１０６～５×１０８もしくは約５×１０８個の範囲内のそのような細胞、例えば、２×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、１．１×１０８、１．２×１０８、１．３×１０８、１．４×１０８、１．５×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８もしくは５×１０８個またはその概数のそのような細胞の全て、または前述の値のうちいずれか２つの間の範囲を含む。一部の実施形態では、対象がヒトである場合、用量は、１×１０６または約１×１０６～３×１０８または約３×１０８個の間の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞、例えば、１×１０７または約１×１０７～２×１０８または約２×１０８個の範囲内のそのような細胞、例えば、１×１０７、５×１０７、１×１０８、１．１×１０８もしくは１．５×１０８個またはその概数のそのような細胞の全て、または前述の値のうちいずれか２つの間の範囲を含む。一部の実施形態では、患者は、複数回の用量を投与され、用量のそれぞれまたは総用量は、前述の値のいずれかの内に収まることができる。一部の実施形態では、細胞の用量は、１×１０５もしくは約１×１０５～５×１０８もしくは約５×１０８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞、１×１０５もしくは約１×１０５～１×１０８もしくは約１×１０８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞、５×１０５もしくは約５×１０５～１×１０７もしくは約１×１０７個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞、または１×１０６もしくは約１×１０６～１×１０７もしくは約１×１０７個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞（それぞれ、両端を含む）の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、２．５×１０７または約２．５×１０７個の（ｏｆ ｆｒｏｍ）総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、５×１０７または約５×１０７個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、６×１０７または約６×１０７個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、７×１０７または約７×１０７個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、８×１０７または約８×１０７個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、９×１０７または約９×１０７個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、１×１０８または約１×１０８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、１．１×１０８または約１．１×１０８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、１．２×１０８または約１．２×１０８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、１．３×１０８または約１．３×１０８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、１．４×１０８または約１．４×１０８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、１．５×１０８または約１．５×１０８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の投与を含む。
一部の実施形態では、用量のＴ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。
一部の実施形態では、例えば、対象がヒトである場合、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む用量中を含む、ＣＤ８＋Ｔ細胞の用量は、１×１０６または約１×１０６～１×１０８または約１×１０８個の間の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ８＋細胞、例えば、５×１０６または約５×１０６～１×１０８または約１×１０８個のそのような細胞、そのような細胞１×１０７、２．５×１０７、５×１０７、７．５×１０７、１×１０８、１．５×１０８もしくは５×１０８個またはその概数のそのような細胞の全て、または前述の値のうちいずれか２つの間の範囲を含む。一部の実施形態では、患者は、複数用量を投与され、用量のそれぞれまたは総用量は、前述の値のいずれかの内となることができる。一部の実施形態では、細胞の用量は、１×１０７または約１×１０７～０．７５×１０８または約０．７５×１０８個の総組換え受容体発現ＣＤ８＋Ｔ細胞、１×１０７または約１×１０７～２．５×１０７または約２．５×１０７個の総組換え受容体発現ＣＤ８＋Ｔ細胞、１×１０７または約１×１０７～０．７５×１０８または約０．７５×１０８個の総組換え受容体発現ＣＤ８＋Ｔ細胞（それぞれ、両端を含む）の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、１×１０７、２．５×１０７、５×１０７、６×１０７、７×１０７、７．５×１０７、８×１０７、９×１０７、１×１０８、１．１×１０８、１．２×１０８、１．３×１０８、１．４×１０８、１．５×１０８もしくは５×１０８個またはその概数の総組換え受容体発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の投与を含む。
一部の実施形態では、例えば、対象がヒトである場合、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む用量中を含む、ＣＤ４＋Ｔ細胞の用量は、１×１０６または約１×１０６～１×１０８または約１×１０８個の間の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ４＋細胞、例えば、５×１０６または約５×１０６～１×１０８個の範囲のそのような細胞、例えば１×１０７、２．５×１０７、５×１０７、７．５×１０７、１×１０８、１．５×１０８もしくは５×１０８個またはその概数のそのような細胞の全て、または前述の値のうちいずれか２つの間の範囲を含む。一部の実施形態では、患者は、複数用量を投与され、用量のそれぞれまたは総用量は、前述の値のいずれかの内となることができる。一部の実施形態では、細胞の用量は、１×１０７または約１×１０７～０．７５×１０８または約０．７５×１０８個の総組換え受容体発現ＣＤ４＋Ｔ細胞、１×１０７または約１×１０７～２．５×１０７または約２．５×１０７個の総組換え受容体発現ＣＤ４＋Ｔ細胞、１×１０７または約１×１０７～０．７５×１０８または約０．７５×１０８個の総組換え受容体発現ＣＤ４＋Ｔ細胞（それぞれ、両端を含む）の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、１×１０７、２．５×１０７、５×１０７、７．５×１０７、１×１０８、１．５×１０８もしくは５×１０８個またはその概数の総組換え受容体発現ＣＤ４＋Ｔ細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、約５×１０７～約１．１×１０８個の間の総組換え受容体発現ＣＤ４＋Ｔ細胞の投与を含む。
一部の実施形態では、細胞、例えば組換え受容体発現Ｔ細胞の用量は、単一の用量として対象に投与される、または２週間、１カ月間、３カ月間、６カ月間、１年間以上の期間内に１回のみ投与される。
養子細胞療法の状況において、所与の「用量」の投与は、単一の組成物および／または単一の中断されない投与としての、例えば、単一の注射または継続注入としての、所与の量または数の細胞の投与を包含し、また、指定の期間にわたる、例えば３日間以下にわたる、複数の個々の組成物または注入において提供される、分割用量としてのまたは複数の組成物としての所与の量または数の細胞の投与も包含する。よって、一部の状況では、用量は、単一の時点で与えられるまたは開始される指定の数の細胞の単一のまたは継続的な投与である。しかし、一部の状況では、用量は、１日１回を３日間もしくは２日間、または１日間の期間にわたる複数の注入による等、３日間以下の期間にわたる複数の注射もしくは注入において投与される。
よって、一部の態様では、用量の細胞は、単一の医薬組成物において投与される。一部の実施形態では、用量の細胞は、用量の細胞を合計して含有する複数の組成物において投与される。
一部の実施形態では、用語「分割用量」は、１日間を超えて投与されるように分割された用量を指す。この型の投薬は、本方法によって包含され、単一の用量であると考慮される。
よって、細胞の用量は、分割用量、例えば、経時的に投与される分割用量として投与することができる。例えば、一部の実施形態では、用量は、２日間または３日間にわたり対象に投与することができる。分割投薬のための例示的な方法は、１日目に用量の２５％を投与し、２日目に用量の残っている７５％を投与する工程を含む。他の実施形態では、用量の３３％を１日目に投与し、残っている６７％を２日目に投与することができる。一部の態様では、用量の１０％は１日目に投与され、用量の３０％は２日目に投与され、用量の６０％は３日目に投与される。一部の実施形態では、分割用量は、３日間を超えて広がらない。
一部の実施形態では、用量の細胞は、それぞれが用量の一部の細胞を含有する、第１および第２の、適宜それ以上等の、複数の組成物または溶液の投与によって投与され得る。一部の態様では、細胞の異なる集団および／またはサブタイプをそれぞれが含有する複数の組成物は、別々にまたは独立して、適宜、ある特定の期間内に、投与される。例えば、細胞の集団またはサブタイプは、それぞれ、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞を、および／またはそれぞれ、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋が富化された集団、例えば、組換え受容体を発現するように遺伝子操作された細胞をそれぞれが個々に含むＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を、含み得る。一部の実施形態では、用量の投与は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の用量またはＣＤ４＋Ｔ細胞の用量を含む第１の組成物の投与、ならびにＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の用量のうちの他方を含む第２の組成物の投与を含む。
一部の実施形態では、組成物または用量の投与、例えば、複数の細胞組成物の投与は、別々に細胞組成物の投与を伴う。一部の態様では、別々の投与は、同時に、または逐次に、任意の順序で実施される。一部の実施形態では、用量は、第１の組成物および第２の組成物を含み、第１の組成物および第２の組成物は、０もしくは約０～１２もしくは約１２時間間隔で、０もしくは約０～６もしくは約６時間の間隔で、または０もしくは約０～２もしくは約２時間間隔で投与される。一部の実施形態では、第１の組成物の投与の開始、および第２の組成物の投与の開始は、２時間もしくは約２時間以下、１時間もしくは約１時間以下、または３０分もしくは約３０分以下の間隔で、１５分もしくは約１５分以下、１０分もしくは約１０分以下、または５分もしくは約５分の間隔で実施される。一部の実施形態では、第１の組成物の投与の開始および／または完了、ならびに第２の組成物の投与の完了および／または開始は、２時間もしくは約２時間以下、１時間もしくは約１時間以下、または３０分もしくは約３０分以下の間隔で、１５分もしくは約１５分以下、１０分もしくは約１０分以下、または５分もしくは約５分以下の間隔で実施される。
一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、対象への投与の前に混合される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、投与の少し前（例えば、投与前６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１．５時間、１時間、もしくは０．５時間以内またはその概数以内）に混合される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、投与の直前に混合される。
一部の組成物では、第１の組成物、例えば、用量の第１の組成物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含む。一部の組成物では、第１の組成物、例えば、用量の第１の組成物は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、第１の組成物は、第２の組成物の前に投与される。一部の実施形態では、ＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む第１の組成物は、ＣＤ４＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む第２の組成物の前に投与される。
一部の実施形態では、細胞の用量または組成物は、組換え受容体を発現するＣＤ４＋細胞、対、組換え受容体を発現するＣＤ８＋細胞の、および／またはＣＤ４＋細胞、対、ＣＤ８＋細胞の定義されるまたは標的比を含み、この比は適宜、およそ１：１であるかまたはおよそ１：３～およそ３：１の間、例えば、およそ１：１である。一部の態様では、異なる細胞集団の標的または所望の比（ＣＤ４＋：ＣＤ８＋比またはＣＡＲ＋ＣＤ４＋：ＣＡＲ＋ＣＤ８＋比、例えば、１：１等）での組成物または用量の投与は、集団の一方を含有する細胞組成物の投与と、次いで、集団の他方を含む別々の細胞組成物の投与を伴い、投与は、ちょうどまたはおよそ標的または所望の比である。一部の態様では、定義された比での細胞の用量または組成物の投与は、Ｔ細胞療法の改善された増大化、持続性および／または抗腫瘍活性を生じる。
一部の実施形態では、対象は、細胞の複数の用量、例えば、２以上の用量または複数の連続用量を受ける。一部の実施形態では、２用量が対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、連続用量、例えば、第２の用量を、第１の用量のおよそ４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１日後に受ける。一部の実施形態では、追加の用量（単数または複数）が連続用量の投与の後に投与されるように、複数の連続用量が第１の用量の後に投与される。一部の態様では、追加の用量において対象に投与される細胞の数は、第１の用量および／または連続用量と同じまたは同様である。一部の実施形態では、追加の用量（単数または複数）は、前の用量よりも大きい。
一部の態様では、第１のおよび／または連続用量のサイズは、前の処置、例えば、化学療法に対する対象の応答、対象における疾患負荷、例えば、腫瘍量、バルク、サイズもしくは度合い、転移の程度もしくは型、ステージ、ならびに／または毒性転帰、例えば、ＣＲＳ、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、神経毒性を発症する対象の見込みもしくは発生率、ならびに／または投与されている細胞および／もしくは組換え受容体に対する宿主免疫応答等、１種または複数の判断基準に基づき決定される。
一部の態様では、第１の用量の投与および連続用量の投与の間の時間は、約９～約３５日間、約１４～約２８日間または１５～２７日間である。一部の実施形態では、連続用量の投与は、第１の用量の投与から約１４日後超かつ約２８日後未満の時点においてなされる。一部の態様では、第１のおよび連続用量の間の時間は、約２１日間である。一部の実施形態では、追加の用量（単数または複数）、例えば、連続用量は、連続用量の投与の後に投与される。一部の態様では、追加の連続用量（単数または複数）は、前の用量の投与から少なくとも約１４日後にかつ約２８日後未満に投与される。一部の実施形態では、追加の用量は、前の用量から約１４日後未満に、例えば、前の用量から４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３日後に投与される。一部の実施形態では、用量は、前の用量から約１４日後未満に投与されない、および／または用量は、前の用量から約２８日後超に投与されない。
一部の実施形態では、細胞、例えば、組換え受容体発現細胞の用量は、Ｔ細胞の第１の用量およびＴ細胞の連続用量を含む２用量（例えば、ダブル用量）を含み、第１の用量および第２の用量の一方または両方は、Ｔ細胞の分割用量の投与を含む。
一部の実施形態では、細胞の用量は一般に、疾患負荷の低減において有効となるために十分なほど大きい。
一部の実施形態では、細胞は、一部の態様では、細胞もしくは細胞型（複数可）の所望の用量もしくは数および／または細胞型の所望の比を含む、所望の投薬量で投与される。よって、細胞の投薬量は、一部の実施形態では、細胞の総数（または体重１ｋｇ当たりの数）および個々の集団またはサブタイプの所望の比、例えば、ＣＤ４＋対ＣＤ８＋の比に基づく。一部の実施形態では、細胞の投薬量は、個々の集団における細胞のまたは個々の細胞型の所望の総数（または体重１ｋｇ当たりの数）に基づく。一部の実施形態では、投薬量は、総細胞の所望の数、所望の比、および個々の集団における細胞の所望の総数等、そのような特色の組合せに基づく。
一部の実施形態では、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞等、細胞の集団またはサブタイプは、Ｔ細胞の所望の用量等の総細胞の所望の用量でまたはその許容される差の内で投与される。一部の態様では、所望の用量は、細胞の所望の数、または細胞が投与される対象の体重の単位当たりの細胞の所望の数、例えば、細胞／ｋｇである。一部の態様では、所望の用量は、細胞の最小数または体重の単位当たりの細胞の最小数であるかまたはそれを上回る。一部の態様では、所望の用量で投与される総細胞の中で、個々の集団またはサブタイプは、所望のアウトプット比（ＣＤ４＋対ＣＤ８＋の比等）でまたはその付近で、例えば、そのような比のある特定の許容される差または誤差の内で存在する。
一部の実施形態では、細胞は、ＣＤ４＋細胞の所望の用量および／またはＣＤ８＋細胞の所望の用量等、細胞の個々の集団またはサブタイプのうち１種または複数の所望の用量でまたはその許容される差の内で投与される。一部の態様では、所望の用量は、サブタイプもしくは集団の細胞の所望の数、または細胞が投与される対象の体重の単位当たりのそのような細胞の所望の数、例えば、細胞／ｋｇである。一部の態様では、所望の用量は、集団もしくはサブタイプの細胞の最小数、または体重の単位当たりの集団もしくはサブタイプの細胞の最小数であるかまたはそれを上回る。
よって、一部の実施形態では、投薬量は、総細胞の所望の固定用量および所望の比に基づく、ならびに／または個々のサブタイプもしくは亜集団の１種または複数の、例えば、それぞれの所望の固定用量に基づく。よって、一部の実施形態では、投薬量は、Ｔ細胞の所望の固定もしくは最小用量およびＣＤ４＋対ＣＤ８＋細胞の所望の比に基づく、ならびに／またはＣＤ４＋および／もしくはＣＤ８＋細胞の所望の固定もしくは最小用量に基づく。
一部の実施形態では、細胞は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞またはサブタイプ等、複数の細胞集団またはサブタイプの所望のアウトプット比でまたはその許容される範囲内で投与される。一部の態様では、所望の比は、具体的な比であり得るか、または比の範囲であり得る。例えば、一部の実施形態では、所望の比（例えば、ＣＤ４＋対ＣＤ８＋細胞の比）は、５：１もしくはその概数～５：１もしくはその概数（または約１：５超～約５：１未満）の間、または１：３もしくはその概数～３：１もしくはその概数（または約１：３超～約３：１未満）の間、例えば、２：１もしくはその概数～１：５もしくはその概数（または約１：５超～約２：１未満）の間、例えば、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．９：１、１．８：１、１．７：１、１．６：１、１．５：１、１．４：１、１．３：１、１．２：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５もしくは１：５またはその概数である。一部の態様では、許容される差は、所望の比の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％以内であり、これらの範囲の間にあるいずれかの値を含む。
特定の実施形態では、細胞の数および／または濃度は、組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞の数を指す。他の実施形態では、細胞の数および／または濃度は、投与された全細胞、Ｔ細胞または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の数または濃度を指す。
一部の態様では、用量のサイズは、前の処置、例えば、化学療法に対する対象の応答、対象における疾患負荷、例えば、腫瘍負荷量、容積、サイズもしくは程度、転移の度合いもしくは型、ステージ、ならびに／または対象が、投与されている細胞および／もしくは組換え受容体に対して毒性の転帰、例えば、ＣＲＳ、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、神経毒性および／もしくは宿主免疫応答を発症する見込みもしくは発生率等の１種または複数の判断基準に基づき決定される。
一部の実施形態では、方法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞の１もしくは複数の追加の用量、および／もしくはリンパ球枯渇療法を投与する工程も含む、ならびに／または方法の１種もしくは複数の工程が反復される。一部の実施形態では、１または複数の追加の用量は、初期用量と同じである。一部の実施形態では、１または複数の追加の用量は、初期用量とは異なる、例えば、初期用量よりも高い、例えば、それよりも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは１０倍以上高い、または初期用量よりも低い、例えば、その２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１もしくは１０分の１以下である。一部の実施形態では、１または複数の追加の用量の投与は、初期処置もしくはいずれかの前の処置に対する対象の応答、対象における疾患負荷、例えば、腫瘍量、バルク、サイズもしくは度合い、転移の程度もしくは型、ステージ、ならびに／または毒性転帰、例えば、ＣＲＳ、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、神経毒性を発症する対象の見込みもしくは発生率、ならびに／または投与されている細胞および／もしくは組換え受容体に対する宿主免疫応答に基づき決定される。
細胞の投与後に、操作された細胞集団の生物活性は、一部の実施形態では、例えば、多数の公知方法のいずれかによって測定される。評価するためのパラメーターは、インビボにおける、例えば、イメージングによる、またはエクスビボにおける、例えば、ＥＬＩＳＡもしくはフローサイトメトリーによる、抗原への操作されたまたは天然のＴ細胞または他の免疫細胞の特異的結合を含む。ある特定の実施形態では、標的細胞を破壊する操作された細胞の能力は、例えば、Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009)およびHerman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)に記載されている細胞傷害性アッセイ等、いずれか適した公知方法を使用して測定することができる。ある特定の実施形態では、細胞の生物活性は、ＣＤ１０７ａ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２およびＴＮＦ等の１種または複数のサイトカインの発現および／または分泌をアッセイすることにより測定される。一部の態様では、生物活性は、腫瘍負荷または負荷量の低減等の臨床の転帰を評価することにより測定される。
３．リンパ球枯渇療法
一部の態様では、提供される方法は、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ発現Ｔ細胞）の投与の開始の前にまたはそれと同時に等、１つまたは複数のリンパ球枯渇療法を投与することをさらに含むことができる。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、シクロホスファミド等のホスファミドの投与を含む。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、フルダラビンの投与を含むことができる。
一部の態様では、免疫枯渇（例えば、リンパ球枯渇）療法による対象のプレコンディショニングは、養子細胞療法（ＡＣＴ）の効果を改善することができる。シクロスポリンおよびフルダラビンの組合せを含むリンパ球枯渇剤によるプレコンディショニングは、移入された細胞の応答および／または持続を改善することを含む、細胞療法における移入された腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）細胞の有効性の改善において有効であった。例えば、Dudley et al., Science, 298, 850-54 (2002)；Rosenberg et al., Clin Cancer Res, 17(13):4550-4557 (2011)を参照されたい。同様に、ＣＡＲ Ｔ細胞の文脈において、いくつかの研究は、リンパ球枯渇剤、最も一般的には、シクロホスファミド、フルダラビン、ベンダムスチンまたはこれらの組合せを、時として低線量照射を伴って、取り込んだ。Han et al. Journal of Hematology & Oncology, 6:47 (2013)；Kochenderfer et al., Blood, 119: 2709-2720 (2012)；Kalos et al., Sci Transl Med, 3(95):95ra73 (2011)；Clinical Trial Study Record Nos.: NCT02315612；NCT01822652を参照されたい。
そのようなプレコンディショニングは、療法の有効性を減衰し得る様々な転帰のうち１種または複数のリスクを低減させるという目標をもって実施することができる。そのようなものとして、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞が、ＩＬ－２、ＩＬ－７および／またはＩＬ－１５等の恒常性および活性化サイトカインについてＴＩＬと競合する、「サイトカインシンク」として知られている現象；調節性Ｔ細胞、ＮＫ細胞または免疫系の他の細胞によるＴＩＬの抑制；腫瘍微小環境における負の制御因子の影響が挙げられる。Muranski et al., Nat Clin Pract Oncol. December; 3(12): 668-681 (2006)。
よって、一部の実施形態では、提供される方法は、対象にリンパ球枯渇療法を投与することがさらに関与する。一部の実施形態では、方法は、細胞の用量の投与の開始の前に、対象にリンパ球枯渇療法を投与することを伴う。一部の実施形態では、リンパ球枯渇療法は、フルダラビンおよび／またはシクロホスファミド等の化学療法剤を含有する。一部の実施形態では、細胞および／またはリンパ球枯渇療法の投与は、外来デリバリーにより実施される。
一部の実施形態では、方法は、細胞の用量の投与の開始の前に、シクロホスファミド、フルダラビンまたはこれらの組合せ等のリンパ球枯渇または化学療法剤等のプレコンディショニング剤を対象に投与することを含む。例えば、対象に、第１のまたは後続の用量の少なくとも２日前、例えば、少なくとも３、４、５、６または７日前に、プレコンディショニング剤を投与することができる。一部の実施形態では、対象は、細胞の用量の投与の開始の７日以下前に、例えば、６、５、４、３または２日以下前に、プレコンディショニング剤を投与される。一部の実施形態では、対象は、細胞の用量の投与の開始の前２日と７日の間（両端を含む）に、例えば、開始の２、３、４、５、６または７日前に、プレコンディショニング剤を投与される。
一部の実施形態では、対象は、４０ｍｇ／ｋｇ～８０ｍｇ／ｋｇの間またはその概数の間等、２０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの間またはその概数の間の用量のシクロホスファミドによりプレコンディショニングされる。一部の態様では、対象は、６０ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドによりプレコンディショニングされる。一部の態様では、シクロホスファミドは、単一の用量において投与することができる、または毎日、１日置きにもしくは３日毎に与える等、複数の用量において投与することができる。一部の実施形態では、シクロホスファミドは、１または２日間にわたり１日に１回投与される。一部の実施形態では、リンパ球枯渇剤が、シクロホスファミドを含む場合、対象は、２００ｍｇ／ｍ２～４００ｍｇ／ｍ２もしくは２５０ｍｇ／ｍ２～３５０ｍｇ／ｍ２の間またはその概数の間等、１００ｍｇ／ｍ２～５００ｍｇ／ｍ２の間またはその概数の間（両端を含む）の用量のシクロホスファミドを投与される。一部の実例では、対象は、約３００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドを投与される。一部の実施形態では、シクロホスファミドは、単一の用量において投与することができる、または毎日、１日置きにもしくは３日毎に与える等、複数の用量において投与することができる。一部の実施形態では、シクロホスファミドは、１～５日間、例えば、３～５日間等にわたり、毎日投与される。一部の実例では、対象は、細胞療法の開始の前に、３日間にわたり毎日、約３００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドを投与される。
一部の実施形態では、リンパ球枯渇剤が、フルダラビンを含む場合、対象は、１０ｍｇ／ｍ２～７５ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２～５０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２～４０ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２～３５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２～３０ｍｇ／ｍ２もしくは２４ｍｇ／ｍ２～２６ｍｇ／ｍ２の間またはその概数の間等、１ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２の間またはその概数の間の用量のフルダラビンを投与される。一部の実例では、対象は、２５ｍｇ／ｍ２のフルダラビンを投与される。一部の実例では、対象は、約３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンを投与される。一部の実施形態では、フルダラビンは、単一の用量において投与することができる、または毎日、１日置きにもしくは３日毎に与える等、複数の用量において投与することができる。一部の実施形態では、フルダラビンは、１～５日間、例えば、３～５日間等にわたり、毎日投与される。一部の実例では、対象は、細胞療法の開始の前に３日間にわたり毎日、約３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンを投与される。
一部の実施形態では、リンパ球枯渇剤は、シクロホスファミドおよびフルダラビンの組合せ等、薬剤の組合せを含む。よって、薬剤の組合せは、上に記載されているもの等、いずれかの用量または投与スケジュールのシクロホスファミドと、上に記載されているもの等、いずれかの用量または投与スケジュールのフルダラビンとを含むことができる。例えば、一部の態様では、対象は、細胞の用量の前に、６０ｍｇ／ｋｇ（ほぼ２ｇ／ｍ２）のシクロホスファミドおよび３～５回の用量の２５ｍｇ／ｍ２フルダラビンを投与される。一部の実施形態では、対象は、約３００ｍｇ／ｍ２シクロホスファミドおよび約３０ｍｇ／ｍ２フルダラビンをそれぞれ３日間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、プレコンディショニング投与スケジュールは、細胞の用量の投与の開始の前２日と７日の間（両端を含む）に、例えば、開始の２、３、４、５、６または７日前に終わる。
１つの例示的な投薬量レジメンでは、第１の用量のＣＡＲ発現細胞を受ける前に、対象は、シクロホスファミドおよびフルダラビン（ＣＹ／ＦＬＵ）のリンパ球枯渇プレコンディショニング化学療法を受け、この化学療法は、第１の用量のＣＡＲ発現細胞の少なくとも２日前、一般に、細胞の投与の７日以下前に投与される。プレコンディショニング処置後、対象は、上記のようにＣＡＲ発現Ｔ細胞の用量を投与される。
一部の実施形態では、細胞の用量の注入の前であるプレコンディショニング剤の投与は、処置の転帰を改善する。例えば、一部の態様では、プレコンディショニングは、用量による処置の有効性を改善するか、または対象における組換え受容体発現細胞（例えば、ＣＡＲ発現Ｔ細胞等、ＣＡＲ発現細胞）の持続を増加させる。一部の実施形態では、プレコンディショニング処置は、細胞の用量に続く所与の期間の後に生きており、微小残存または分子的に検出可能な疾患を示さない対象のパーセント等、無病生存を増加させる。一部の実施形態では、無病生存中央値までの時間は、増加される。
細胞が対象（例えば、ヒト）に投与されると、操作された細胞集団の生物活性は、一部の態様では、多数の公知方法のいずれかによって測定される。評価するためのパラメーターは、インビボにおける、例えば、イメージングによる、またはエクスビボにおける、例えば、ＥＬＩＳＡもしくはフローサイトメトリーによる、抗原への操作されたまたは天然のＴ細胞または他の免疫細胞の特異的結合を含む。ある特定の実施形態では、標的細胞を破壊する操作された細胞の能力は、例えば、Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009)、およびHerman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)に記載されている細胞傷害性アッセイ等、当技術分野で知られているいずれか適した方法を使用して測定することができる。ある特定の実施形態では、細胞の生物活性は、ＣＤ １０７ａ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２およびＴＮＦ等のある特定のサイトカインの発現および／または分泌をアッセイすることにより測定することもできる。一部の態様では、生物活性は、腫瘍負荷または負荷量の低減等の臨床の転帰を評価することにより測定される。一部の態様では、毒性の転帰、細胞の持続および／もしくは増大、ならびに／または宿主免疫応答の存在もしくは非存在が評価される。
一部の実施形態では、細胞の用量の注入の前であるプレコンディショニング剤の投与は、用量による処置の有効性を改善すること等により、処置の転帰を改善するか、または対象における組換え受容体発現細胞（例えば、ＣＡＲ発現Ｔ細胞等、ＣＡＲ発現細胞）の持続を増加させる。したがって、一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法およびＴ細胞療法の組合せである方法において与えられるプレコンディショニング剤の用量は、チェックポイント阻害剤療法なしの方法において与えられる用量よりも高いかまたは低い。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法および細胞療法の組合せである方法において与えられるプレコンディショニング剤の用量は、チェックポイント阻害剤療法なしの方法において与えられる用量よりも高い。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤療法および細胞療法の組合せである方法において与えられるプレコンディショニング剤の用量は、チェックポイント阻害剤療法なしの方法において与えられる用量よりも低い。
Ｃ．対象
例えば、養子Ｔ細胞療法等の養子細胞療法によって、処置されるべきＣＤ１９発現がんを有する対象への投与のための細胞、集団および組成物が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、ＣＤ１９発現がんは、Ｂ細胞悪性病変である。一部の実施形態では、ＣＤ１９発現がんは、白血病またはリンパ腫である。一部の実施形態では、ＣＤ１９発現がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等のＮＨＬのサブタイプである。一部の実施形態では、がんは、白血病である。特に、提供される実施形態の中には、非ホジキンリンパ腫等のＣＤ１９発現がんを有する対象を処置する方法もある。よって、一部の実施形態では、本明細書で提供される細胞、集団および組成物は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象への投与のためのものである。
一部の実施形態では、対象は、高リスクＮＨＬを有する。一部の実施形態では、対象は、ＮＨＬを有する対象の重度に前処置された集団である。一部の実施形態では、対象は、再発したか、またはＮＨＬのための少なくとも２つの以前のラインの療法に対して不応性である。一部の実施形態では、対象は、再発したか、またはＮＨＬのための２つの以前のラインの療法に対して不応性である。一部の実施形態では、２つの以前のラインの療法のうちの少なくとも１つは、ＣＤ２０標的化剤およびアントラサイクリンである。一部の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１剤で処置されたことがない。一部の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１剤で処置されたことがない。一部の実施形態では、対象は、抗ＬＡＧ３剤で処置されたことがない。
一部の実施形態では、対象は、遺伝子療法製品または養子Ｔ細胞療法で以前に処置されたことがない。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、例えば、同種異系ＨＳＣＴまたは自家ＨＳＣＴを以前に受けている。一部の実施形態では、対象は、白血球アフェレーシスの９０日以内に同種異系ＨＳＣＴを受けていない。
一部の実施形態では、細胞の用量の投与時または投与の前に、対象は、以前の悪性病変歴をＲ／Ｒ侵襲性ＮＨＬ以外に有しないが、ただし対象が２年以上にわたってこの疾患にかかっていない場合を除く。
一部の態様では、ＮＨＬは、Ｌｕｇａｎｏ分類に基づきステージ分類することができる（例えば、Cheson et al., (2014) JCO 32(27):3059-3067；Cheson, B.D. (2015) Chin Clin Oncol 4(1):5を参照）。一部の事例では、ステージは、ローマ数字Ｉ～ＩＶ（１～４）によって記載され、リンパ系以外の臓器（節外性臓器）に罹患する限定されたステージ（ＩまたはＩＩ）のリンパ腫は、Ｅによって指し示される。ステージＩは、１個の結節もしくは隣接する結節の群への関与、または結節性関与を伴わない単一の節外性病変を表す（ＩＥ）。ステージ２は、横隔膜の同じ側における２個以上の結節性の群への関与、または限定された近接節外性関与を伴う結節性度合によるステージＩもしくはＩＩを表す（ＩＩＥ）。ステージＩＩＩは、横隔膜の両方の側における結節への関与、または脾臓関与を伴う横隔膜の上の結節を表す。ステージＩＶは、追加の非近接リンパ節外関与への関与を表す。加えて、「巨大腫瘤病変（bulky disease）」を使用して、特に、ステージＩＩのために、胸部における大型の腫瘍を表すことができる。疾患の程度は、高集積性のリンパ腫については陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）－コンピュータ断層撮影（ＣＴ）によって、非集積性の組織構造についてはＣＴによって決定される。いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時または投与の前に、提供される実施形態に従って処置されるべき対象は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）陽性疾患（例えば、４または５のＤｅａｕｖｉｌｌｅスコア；Barrington et al., J Clin Oncol. (2014) 32(27):3048-58）を有する。いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時または投与の前に、提供される実施形態に従って処置されるべき対象は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）で測定可能な疾患（Ｌｕｇａｎｏ分類に従って）を有する。いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時または投与の前に、提供される実施形態に従って処置されるべき対象は、ＰＥＴ陽性の、かつＣＴで測定可能な疾患を有する。いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時または投与の前に、提供される実施形態に従って処置されるべき対象は、ＣＴスキャンによる、２５ｃｍ２以上の６個までのインデックス病変の垂直直径の積の合計（ＳＰＤ）を有する。一部の実施形態では、対象は、細胞の用量の投与時または投与の前に、妥当な臓器機能を有する。
一部の実施形態では、対象は、０または１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。一部の実施形態では、米国東海岸がん臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス指標を使用して、処置のための対象、例えば、以前の療法から不十分なパフォーマンスを有していた対象を評価または選択することができる（例えば、Oken et al. (1982) Am J Clin Oncol. 5:649-655を参照）。パフォーマンスステータスのＥＣＯＧ尺度は、自分自身をケアするその能力、日常の活動および身体能力（例えば、歩行、作業、等）の観点から患者の機能レベルを表す。一部の実施形態では、０のＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、対象が、通常の活動を行うことができることを指し示す。一部の態様では、１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する対象は、身体活動にある程度の制限を示すが、対象は、完全に歩行可能である。一部の態様では、２のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する患者は、５０％を超えて歩行可能である。一部の事例では、２のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する対象は、セルフケアが可能となることもできる；例えば、Sorensen et al., (1993) Br J Cancer 67(4) 773-775を参照されたい。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスを反映した基準は、下の表１に記載されている：
一部の実施形態では、対象は、０もしくは１のＥＣＯＧステータスを有するかもしくは有すると同定されている；および／または対象は、＞１のＥＣＯＧステータスを有しない。一部の実施形態では、対象は、０のＥＣＯＧステータスを有する。一部の実施形態では、対象は、１のＥＣＯＧステータスを有する。
一部の実施形態では、対象は、少なくとも１８歳である。特定の実施形態では、提供される方法は、６０歳以上の対象においてを含む、より高齢である対象の群において、好適な転帰および低い毒性率をもたらすことができる。
一部の実施形態では、疾患または状態は、腫瘍またはがんである。一部の実施形態では、がんは、ＣＤ１９発現がんである。一部の態様では、疾患または状態は、リンパ腫等のＢ細胞悪性病変である。一部の実施形態では、対象は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）等の、リンパ腫を有するか、または有することが疑われる。
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、異質性の悪性病変群を含む。ＮＨＬを有する一部の対象は、処置なしで生存し得るが、他の者は、即時の介入を必要とし得る。一部の事例では、ＮＨＬを有する対象は、疾患予後および／または推奨される処置戦略を知らせることができる群に分類することができる。一部の事例では、そのような群は、「低リスク」、「中等リスク」、「高リスク」および／または「超高リスク」となることができ、患者は、遺伝的異常性および／または形態的もしくは身体的特徴を含むがこれらに限定されない多数の因子に応じて、そのようなものとして分類することができる。一部の実施形態では、方法に合わせておよび／または製造品もしくは組成物を用いて処置される対象は、ＮＨＬのリスクに基づき分類または同定される。一部の実施形態では、対象は、高リスクＮＨＬを有する対象である。
ＤＬＢＣＬは、全ＮＨＬ症例のおよそ３０％に相当する最も頻度の高いリンパ腫サブタイプである。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、いくつかの組織学的および分子的サブタイプを有する、異質性疾患である。最大のサブグループは、特定不能（ＮＯＳ）のＤＬＢＣＬである。Ｂ細胞発生（起始細胞；ＣＯＯ）の正常な段階との生物学的類似性に基づく遺伝子発現プロファイリングによる分子プロファイリングは、ＤＬＢＣＬを、胚中心様（ＧＣＢ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）腫瘍、および縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）という、明確に異なる臨床単位にさらに分けるのに役立った（Lenz, N Engl J Med. 2008 Nov 27;359(22):2313-23）。
ＧＣＢ群の中の特定の高リスク群は、二重ヒットリンパ腫（ＤＨＬ）と称される、ｃ－ＭＹＣと抗アポトーシス癌遺伝子ＢＣＬ２またはＢＣＬ６との同時的染色体再編により定義される。加えて、一部の事例では、ｃ－ＭＹＣと両方の抗アポトーシス癌遺伝子ＢＣＬ２およびＢＣＬ６との同時的再編成があり、これは、三重ヒットリンパ腫と称される。ＤＨＬは、ＤＬＢＣＬのｄｅ ｎｏｖｏ症例のおよそ５％に相当し、Ｒ－ＣＨＯＰで処置された場合、≦１２カ月の非常に不良なＯＳを有する（Camicia, Mol Cancer. 2015 Dec 11;14(1):207）。より新しいデータは、ＤＬＢＣＬにおけるＰ５３突然変異または欠失の予後に与える悪影響を示唆している（Schiefer, Medicine (Baltimore) 2015 Dec;94(52):e2388）。一部の実施形態では、対象は、二重／三重ヒットリンパ腫または二重／三重ヒット分子サブタイプのリンパ腫を有するかまたはそれを有すると同定された。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＭＹＣ（骨髄細胞腫症癌遺伝子）、ＢＣＬ２（Ｂ細胞リンパ腫２）および／またはＢＣＬ６（Ｂ細胞リンパ腫６）遺伝子再編成（例えば、転座）の存在によって特徴付けされる二重ヒットリンパ腫である。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＭＹＣ、ＢＣＬ２およびＢＣＬ６遺伝子再編成の存在によって特徴付けされる三重ヒットリンパ腫である；例えば、Aukema et al., (2011) Blood 117:2319-2331を参照されたい。態様では、そのような対象のために療法が指し示される、および／または使用説明書は、そのような集団内の対象への投与を指し示す。一部の実施形態では、２０１６ ＷＨＯ基準（Swerdlow et al., (2016) Blood 127(20):2375-2390）に基づき、二重／三重ヒットリンパ腫は、ＤＬＢＣＬ組織像を有するＭＹＣならびにＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６の再編成を有する高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（二重／三重ヒット）と考慮することができる。
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）は低悪性度リンパ腫型であるにもかかわらず、グレード３ＢのＦＬは、侵襲性リンパ腫とみなされる。臨床的挙動は、ＤＬＢＣＬと非常によく似ており、ＦＬは、ＤＬＢＣＬへの組織学的形質転換を被ることが多い。その結果として、現行のガイドラインは、ＤＬＢＣＬ処置アルゴリズムに従ってＦＬグレード３Ｂを処置することを推奨している（National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 2016；Dreyling, Clin Cancer Res. 2014 Oct 15;20(20):5194-206）。これらの対象は一般に、リツキシマブ（例えば、Ｒ－ＣＨＯＰ）と組み合わせたアントラサイクリンに基づく化学療法で処置され、ｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬのものと同様の予後を有する。
ＤＬＢＣＬの転帰の全体的な改善にもかかわらず、対象のおよそ３分の１は、再発した／不応性の（Ｒ／Ｒ）疾患を発症することになり、この疾患が、依然として死亡率の主な原因である。不応性疾患は、病変サイズまたは新たな病変の出現の＜５０％減少と定義される。再発した疾患は、部分または完全奏効（ＰＲまたはＣＲ）の達成後の病変の（再）出現を示す（Cheson, J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):579-86）。再発した／不応性の対象は、特に、二次化学療法に応答しない、４．４カ月のＯＳ中央値を有する者である（Van Den Neste, Bone Marrow Transplant. 2016 Jan;51(1):51-7）。
一部の実施形態では、ＮＨＬは、組織学的に確認された侵襲性Ｂ細胞ＮＨＬである。一部の実施形態では、ＮＨＬは、形質転換した低悪性度のＮＨＬを含む、特定不能（ＮＯＳ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ、Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、またはＤＬＢＣＬ組織像を有するＭＹＣおよびＢＣＬ２および／もしくはＢＣＬ６の再編成を有する高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（二重／三重ヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ））である。一部の実施形態では、対象は、スクリーニング時に（例えば、併用療法の投与の前に）疾患負荷の上昇を有する。一部の実施形態では、スクリーニングは、白血球アフェレーシスの前約１週間と約２週間の間に行われる。一部の実施形態では、対象は、インデックス病変（例えば、６個までのインデックス病変）の垂直直径の積の合計（ＳＰＤ）が、ＣＴスキャンにより２５ｃｍ２以上であった場合、疾患負荷の上昇を有する。一部の実施形態では、対象は、リヒタートランスフォーメーション慢性リンパ球性白血病（ｔＣＬＬ）を有する。一部の実施形態では、対象は、ｔＣＬＬを有し、疾患負荷の上昇を有しない。
提供される方法は、再発したかまたは以前の療法に対して不応性である（Ｒ／Ｒ）対象の処置のためのものである。一部の実施形態では、Ｔ細胞療法とチェックポイント阻害剤療法との併用療法の投与の前に、対象は、ＣＤ１９発現がんのための１つまたは複数の以前の療法で処置されている。提供される実施形態のいずれかでは、ＮＨＬは、再発したおよび／または不応性ＮＨＬである。一部の実施形態では、ＮＨＬは、再発したＮＨＬである。一部の実施形態では、ＮＨＬは、不応性ＮＨＬである。提供される実施形態のいずれかでは、対象は、ＮＨＬのための少なくとも２つの以前のラインの療法に対して再発したまたは不応性である。一部の実施形態では、少なくとも２つの以前のラインの療法のうちの少なくとも１つは、抗ＣＤ２０療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体）およびアントラサイクリンを含む。一部の実施形態では、少なくとも２つの以前のラインの療法のうちの１つは、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）である。一部の実施形態では、ＨＳＣＴは、同種異系ＨＳＣＴではない。一部の実施形態では、少なくとも２つの以前のラインの療法のうちの１つは、抗ＰＤ－１療法でも抗ＰＤ－Ｌ１療法でも（例えば、抗ＰＤ－１抗体でも抗ＰＤ－Ｌ１抗体でも）ない。一部の実施形態では、少なくとも２つの以前のラインの療法のうちの１つは、抗ＬＡＧ３療法（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）ではない。一部の実施形態では、形質転換した疾患を有する対象は、形質転換した疾患（例えば、ＤＬＢＣＬ）のための少なくとも２つの以前のラインの全身療法を受けている。一部の実施形態では、以前のラインの療法は、以前の低悪性度状態（例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ＣＬＬ）のために提供されたラインの療法ではない。一部の実施形態では、対象が、低悪性度疾患のためにアントラサイクリンを以前に受けた場合、対象は、ＤＬＢＣＬのためにアントラサイクリンを受けている必要はない。
一部の実施形態では、対象は、１、２、３、４、５または６種を超える以前の療法に付されている。一部の実施形態では、対象は、１種の以前の療法に付されている。一部の実施形態では、対象は、約２～４種の以前の療法に付されている。一部の実施形態では、対象は、約５～６種の以前の療法に付されている。一部の実施形態では、対象は、６種を超える以前の療法に付されている。
一部の実施形態では、対象は、標準療法による処置後に予後不良になった、および／または一次もしくはより高次選択の以前の療法に失敗した。一部の実施形態では、対象は、リンパ球枯渇療法以外の、ＮＨＬを処置するための少なくともまたは約少なくともまたは約１、２、３、４、５、６または７種の他の療法で処置されたかまたはそれを以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、化学療法または放射線療法で以前に処置されている。一部の態様では、対象は、他の療法または治療剤に対して不応性または非応答性である。一部の実施形態では、対象は、例えば、化学療法または放射線照射を含む別の療法または治療介入による処置の後に、持続性のまたは再発した疾患を有する。一部の実施形態では、併用療法は、前の処置で進行した対象に投与される。一部の実施形態では、併用療法は、以前の療法に対する応答を中止した対象に投与される。一部の実施形態では、併用療法は、前の処置後の寛解に続いて再発した対象に投与される。一部の実施形態では、併用療法は、前の処置に対して不応性である対象に投与される。一部の実施形態では、併用療法は、以前の療法に対して最適な応答（例えば、完全奏効、部分奏効または安定疾患）に満たない対象に投与される。
一部の実施形態では、提供される方法は、例えば、ＣＡＲ＋細胞の総数、ＣＡＲ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞および／またはＣＡＲ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の総数の、一定した投薬を実行して、例えば、可変的な体重の対象を含む処置される対象の群のそれぞれにそのような細胞型の正確なまたは固定用量を投与する。よって、提供される方法は、細胞の用量が、細胞の一定用量、または細胞の固定用量であり、したがって、細胞の用量が対象の体表面積または体重に縛られも基づきもしない、方法を含む。一部の実施形態では、そのような方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞の投与に関連する毒性転帰のリスクを増加させる可能性がある、対象への過多な細胞の投与の機会を、最小化するかまたは低減させる。
一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、約５×１０７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞～約１．１×１０８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞の間を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、５×１０７または約５×１０７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、６×１０７または約６×１０７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、７×１０７または約７×１０７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、０．７５×１０８または約０．７５×１０８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、８×１０７または約８×１０７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、９×１０７または約９×１０７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、１×１０８または約１×１０８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、１．１×１０８または約１．１×１０８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、１．５×１０８または約１．５×１０８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、用量のＴ細胞は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、細胞の数は、生存細胞であるそのような細胞の数である。
養子細胞療法の文脈において、所与の「用量」の投与は、単一の組成物および／または単一の中断されない投与としての、例えば、単一の注射または継続注入としての、所与の量または数の細胞の投与を包含し、また、３日間以下等の指定の期間にわたる、分割用量としてのまたは複数の個々の組成物もしくは注入に提供される複数の組成物としての、所与の量または数の細胞の投与も包含する。よって、一部の状況では、用量は、単一の時点で与えられるまたは開始される指定の数の細胞の単一のまたは継続的な投与である。しかし、一部の状況では、用量は、１日１回を３日間もしくは２日間、または１日間の期間にわたる複数の注入による等、３日間以下の期間にわたる複数の注射もしくは注入において投与される。
よって、一部の態様では、用量の細胞は、単一の医薬組成物において投与される。一部の実施形態では、用量の細胞は、用量の細胞を合計して含有する複数の組成物において投与される。
一部の実施形態では、用語「分割用量」は、１日間を超えて投与されるように分割された用量を指す。この型の投薬は、本方法によって包含され、単一の用量であると考慮される。
よって、細胞の用量を、分割用量、例えば、経時的に投与される分割用量として、投与することができる。例えば、一部の実施形態では、用量を、２日間にわたりまたは３日間にわたり対象に投与することができる。分割投薬のための例示的な方法は、１日目に用量の２５％を投与し、２日目に用量の残っている７５％を投与することを含む。他の実施形態では、用量の３３％を１日目に投与し、残っている６７％を２日目に投与することができる。一部の態様では、用量の１０％は１日目に投与され、用量の３０％は２日目に投与され、用量の６０％は３日目に投与される。一部の実施形態では、分割用量は、３日間を超えて広がらない。
一部の実施形態では、用量の細胞は、用量の一部の細胞をそれぞれ含有する、第１および第２の、適宜、さらに多くの等、複数の組成物または溶液の投与によって投与することができる。一部の態様では、細胞の異なる集団および／またはサブタイプをそれぞれ含有する複数の組成物は、適宜、ある特定の期間内に、別々にまたは独立して投与される。例えば、細胞の集団またはサブタイプは、それぞれＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞、および／またはそれぞれＣＤ８＋およびＣＤ４＋富化集団、例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含むことができ、これらはそれぞれ、組換え受容体を発現するように遺伝子操作された細胞を個々に含む。一部の実施形態では、用量の投与は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の用量またはＣＤ４＋Ｔ細胞の用量を含む第１の組成物の投与、ならびにＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の用量の他方を含む第２の組成物の投与を含む。
一部の実施形態では、組成物または用量の投与、例えば、複数の細胞組成物の投与は、別々の細胞組成物の投与を伴う。一部の態様では、別々の投与は、同時にまたは逐次に、いずれかの順序で実行される。特定の実施形態では、別々の投与は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の用量またはＣＤ４＋Ｔ細胞の用量を含む第１の組成物、およびＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の用量のうちの他方を含む第２の組成物を、任意の順序で投与することにより、逐次に実施される。一部の実施形態では、用量は、第１の組成物および第２の組成物を含み、第１の組成物および第２の組成物は、互いに３６時間以下または互いにせいぜい２４時間等、互いに４８時間以内に投与される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、０～１２時間間隔、０～６時間間隔、または０～２時間間隔で投与される。一部の実施形態では、第１の組成物の投与の開始および第２の組成物の投与の開始は、２時間以下、１時間以下または３０分以下の間隔で、１５分以下、１０分以下または５分以下の間隔で実行される。一部の実施形態では、第１の組成物の投与の開始および／または完了ならびに第２の組成物の投与の完了および／または開始は、２時間以下、１時間以下または３０分以下の間隔で、１５分以下、１０分以下または５分以下の間隔で実行される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、２時間未満の間隔で投与される。
一部の組成物では、第１の組成物、例えば、用量の第１の組成物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含む。一部の組成物では、第１の組成物、例えば、用量の第１の組成物は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、第１の組成物は、第２の組成物の前に投与される。特定の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞の前に投与される。
一部の実施形態では、細胞の用量または組成物は、組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）を発現するＣＤ４＋細胞の、組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）を発現するＣＤ８＋細胞に対する、および／またはＣＤ４＋細胞のＣＤ８＋細胞に対する、定義されたまたは標的比を含み、この比は、およそ１：１であってもよく、またはおよそ１：１等の、およそ１：３～およそ３：１の間であってもよい。一部の態様では、異なる細胞集団の標的または所望の比（ＣＤ４＋：ＣＤ８＋比またはＣＡＲ＋ＣＤ４＋：ＣＡＲ＋ＣＤ８＋比、例えば１：１、等）を有する組成物または用量の投与は、投与が、標的もしくは細胞比で、またはおよそ標的もしくは細胞比で、である、集団のうちの一方を含有する細胞組成物の投与、次いで、集団のうちのもう一方を含む別の細胞組成物の投与を伴う。一部の態様では、定義された比での細胞の用量または組成物の投与は、Ｔ細胞療法の改善された増大、持続および／または抗腫瘍活性につながる。
一部の実施形態では、提供される方法および使用は、特定の代替的方法と比較して、改善されたまたはより持続的な奏効または有効性を、例えば、処置される対象の特定の群において、例えば、高リスク疾患を有する者を含む、ＮＨＬ等のＣＤ１９発現がんを有する患者において、提供または達成する。一部の実施形態では、方法は、例えばＣＡＲ発現Ｔ細胞、例えば抗ＣＤ１９ ＣＡＲ＋Ｔ細胞等の、養子細胞療法のための細胞を含む組成物等のＴ細胞療法と、チェックポイント阻害剤療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体、および適宜抗ＬＡＧ３抗体）とを投与するおかげで有利である。一部の実施形態では、方法は、Ｔ細胞療法の投与の前に、例えば、シクロホスファミド、フルダラビン、またはこれらの組合せ等の、リンパ球枯渇療法の対象への投与も含む。
Ｄ．奏効、有効性、および生存
一部の実施形態では、提供される方法を踏まえての投与は、対象が別の療法に対して耐性になっているにもかかわらず、対象を有効に処置する。一部の実施形態では、方法に従って処置された対象の少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％は、完全寛解（ＣＲ）を達成する。一部の実施形態では、方法に従って処置された対象の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％は、客観的奏効（ＯＲ）を達成する。一部の実施形態では、方法に従って処置された、対象の少なくとも５０％もしくは少なくとも約５０％、対象の少なくとも６０％もしくは少なくとも約６０％、対象の少なくとも７０％もしくは少なくとも約７０％、対象の少なくとも８０％もしくは少なくとも約８０％、または対象の少なくとも９０％もしくは少なくとも約９０％は、ＣＲを達成する、および／または客観的奏効（ＯＲ）を達成する。一部の実施形態では、有効な処置に関して評価される判断基準は、全奏効率（ＯＲＲ；一部の事例では客観的奏功率としても知られている）、完全奏効（ＣＲ；一部の事例では完全寛解としても知られている）、完全奏効率（ＣＲＲ）；奏効の持続時間（ＤＯＲ）、無進行生存（ＰＦＳ）、および／または全生存期間（ＯＳ）を含む。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法に従って処置された対象の少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％は、完全寛解（ＣＲ；一部の場合には完全奏効としても知られている）を達成し、３カ月、６カ月もしくは１２カ月を超えるまたはその概数を超える、あるいは１３カ月またはおよそ１４カ月を超える、無進行生存（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）を示す。一部の実施形態では、平均で、方法に従って処置された対象は、６カ月、１２カ月もしくは１８カ月を超える、またはその概数を超える、ＰＦＳまたはＯＳ中央値を示す。一部の実施形態では、対象は、少なくとも６カ月、１２カ月、１８カ月以上もしくはその概数以上のまたはそれより長い間の処置の後に、ＰＦＳまたはＯＳを示す。
一部の実施形態では、提供される方法に従って処置された対象は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％のＣＲＲを示す。一部の実施形態では、完全奏効率（ＣＲＲ）は、最大１２カ月、最大１８カ月、最大２４カ月、最大３６カ月、またはそれより長く、最良総合効果（ＢＯＲ）を有した対象のパーセンテージとして計算される。
一部の態様では、ＮＨＬを有する対象等の対象における奏効率は、Ｌｕｇａｎｏの判断基準に基づく。（Cheson et al., Blood. 2016;128(21):2489-96.）。一部の態様では、奏効の評価は、臨床的、血液学的、および／または分子的方法のいずれかを利用する。一部の態様では、Ｌｕｇａｎｏ判断基準を使用して評価される奏効は、必要に応じて陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）－コンピュータ断層撮影（ＣＴ）および／またはＣＴの使用を伴う。ＰＥＴ－ＣＴ評価は、ＦＤＧ高集積リンパ腫に関してフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）の使用をさらに含み得る。一部の態様では、ＰＥＴ－ＣＴがＦＤＧ高集積組織学における奏効を評価するのに使用される場合、５段階評価が使用され得る。一部の観点では、５段階評価は、下記の判断基準を含む：１、バックグラウンドを上回る取込みなし；２、縦隔以下の取込み：３、縦隔を超えるが、肝臓以下の取込み；４、肝臓を上回る中程度の取込み；５、肝臓より顕著に高い取込みおよび／または新たな病変；Ｘ、リンパ腫に関連される可能性が低い取込みの新たな領域。一部の態様では、Ｌｕｇａｎｏ判断基準を使用して評価される奏効は、必要に応じて磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の使用を伴う。一部の態様では、奏効の評価を、ベースライン（例えば、本明細書に提供される方法のいずれかの前）、Ｔ細胞療法の投与から１カ月、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、および／または２４カ月後に、実施することができる。一部の態様では、奏効の評価は、ベースライン、Ｔ細胞療法の投与から１カ月、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、および２４カ月後に実施される。
一部の態様では、Ｌｕｇａｎｏ判断基準を使用して記載される完全奏効（ＣＲ）は、様々な測定可能な部位での完全代謝奏効および完全放射線奏効を伴う。一部の態様では、これらの部位は、リンパ節およびリンパ節外部位を含み、ここで、ＣＲは、ＰＥＴ－ＣＴが使用される場合、５段階評価で残留腫瘤を伴って、または伴わずに、１、２、または３のスコアとして記載されている。一部の態様では、生理学的取込みを伴うか、または脾臓もしくは骨髄内での活性化を伴う（例えば、化学療法または骨髄性コロニー刺激因子を用いて）節外において、取込みは、正常な縦隔および／または肝臓より高い可能性がある。この状況において、初期関与の部位での取込みが、組織が高い生理学的取込みを有する場合でさえ周囲の正常組織以下である場合には、完全代謝奏効は推測され得る。
一部の態様では、奏効は、ＣＴを使用してリンパ節中で評価され、ここで、ＣＲは、疾患の非リンパ節外部位として記載され、標的節／結節性腫瘤が、病変の最長の横径（ＬＤｉ）において１．５ｃｍ以下にまで退行しなくてはならない。評価のさらなる部位として、骨髄が挙げられ、ここで、ＰＥＴ－ＣＴベースの評価は、骨髄におけるＦＤＧ高集積疾患のエビデンスの欠如を示すべきであり、ＣＴベースの評価は、正常な形態を示すべきである。さらなる部位は、臓器の拡張の評価を含んでもよく、これは、正常にまで退行すべきである。一部の態様では、非測定病変および新たな病変が評価され、これは、ＣＲの場合には非存在であるべきである（Chessen et al., Blood. 2016 Nov 24;128(21):2489-96）。
一部の態様では、Ｌｕｇａｎｏ判断基準を使用して記載される部分的奏効（ＰＲ；一部の場合には部分寛解としても知られている）は、様々な測定可能な部位での部分的代謝および／または放射線奏効を伴う。一部の態様では、これらの部位は、リンパ節およびリンパ節外部位を含み、ここで、ＰＲは、ＰＥＴが使用される場合、ベースラインと比較して低減された取込みおよび任意のサイズの残留腫瘤（複数可）を伴って、４または５のスコアとして記載される。一時的に、そのような見解は、応答性疾患を示し得る。処置の最後には、そのような見解は、残留疾患を示し得る。
一部の態様では、奏効は、ＣＴを使用してリンパ節で評価され、ここで、ＰＲは、最大６つの測定可能な標的節および節外部位のＳＰＤの５０％以上の減少として記載される。病変が小さすぎてＣＴでは測定することができない場合、５ｍｍ×５ｍｍがデフォルト値として割り当てされ；病変がもはや目に見えない場合、値は、０ｍｍ×０ｍｍであり；５ｍｍ×５ｍｍを超えるが、正常より小さい節に関しては、実際の測定値が算出に使用される。評価のさらなる部位として、骨髄が挙げられ、ここで、ＰＥＴ－ＣＴベースの評価は、正常な骨髄における取込みより高い残留取込みを示すが、ベースラインと比較して低減されるべきである（認められている化学療法からの反応性変化に適合する散在性の取込み）。一部の態様では、結節奏効の状況で骨髄中で持続的な病巣変化がみられる場合、ＭＲＩもしくは生検査、またはインターバルスキャンを用いたさらなる評価が検討されるべきである。一部の態様では、さらなる部位は、臓器拡張の評価を含んでもよく、ここで、脾臓は、正常を超える長さの５０％を上回って退行されていなくてはならない。一部の態様では、非測定病変および新たな病変が評価され、これは、ＰＲの場合、非存在／正常であり、退行され、増加すべきではない。非応答／安定疾患（ＳＤ）または進行性疾患（ＰＤ）もまた、ＰＥＴ－ＣＴおよび／またはＣＴベースの評価を使用して評価され得る。（Chessen et al., Blood. 2016 Nov 24;128(21):2489-96）。
一部の態様では、無進行生存（ＰＦＳ）は、対象が、疾患のある状態で生存しているが、その疾患が悪化しない、がん等の疾患の処置中および処置後の時間長として記載される。一部の態様では、客観的奏効（ＯＲ）は、測定可能な奏効として記載される。一部の態様では、客観的奏効率（ＯＲＲ；一部の事例では全奏効率としても知られている）は、ＣＲまたはＰＲを達成した患者の比率として記載される。一部の態様では、全生存（ＯＳ）は、疾患と診断された対象が依然として生きている、がん等の疾患に関する診断日または処置の開始のいずれかからの時間長として記載される。一部の態様では、無イベント生存（ＥＦＳ）は、対象に、ある特定の合併症またはイベントないままである、予防または遅延を目的としたがんに対する処置が終了した後の時間長として記載される。これらのイベントは、がんの再発、または骨に伝播したがんによる骨痛等のある特定の症状の開始、または死亡を含み得る。
一部の実施形態では、奏効の持続時間（ＤＯＲ）の測定は、疾患進行に対する腫瘍奏効の文書化からの時間を含む。一部の実施形態では、奏効を評価するためのパラメーターは、持続的な奏効、例えば、療法の開始からのある期間後に持続する奏効を含み得る。一部の実施形態では、持続的な奏効は、療法の開始のおよそ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８または２４カ月後の奏効率によって示される。一部の実施形態では、奏効は、３カ月より長く、または６カ月より長く永続的である。
一部の実施形態では、当該方法は、代替投薬レジメン、例えば、対象が、１種または複数の代替治療剤を受ける投薬レジメン、対象が、提供される方法を踏まえて細胞の用量および／またはリンパ球枯渇剤を受けない投薬レジメン、対象が、チェックポイント阻害剤療法なしでおよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて細胞の用量を受ける投薬レジメンを使用する、匹敵する方法で観察されるであろう低減と比較した場合に、より大きな度合いでおよび／またはより長い期間、疾患または状態の負荷、例えば、腫瘍細胞の数、腫瘍のサイズ、患者の生存または無イベント生存の持続時間を低減させる。一部の態様では、対象の生存、ある特定の期間内の生存、生存の程度、無イベントもしくは無症状生存、もしくは無再発生存の存在または持続時間が評価される。一部の実施形態では、疾患または状態の任意の症状が評価される。一部の実施形態では、疾患または状態負荷の尺度が明示される。
一部の実施形態では、対象の無イベント生存率または全生存率は、他の方法、例えば、対象が、１種または複数の代替治療剤を受ける方法、対象が、提供される方法を踏まえて細胞の用量および／またはリンパ球枯渇剤を受けない方法、対象が、チェックポイント阻害剤療法なしでおよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて細胞の用量を受ける方法と比較した場合に、当該方法によって改善される。例えば、一部の実施形態では、当該用量から６カ月後に当該方法によって処置された対象に関する無イベント生存率または蓋然性は、約４０％より高いか、約５０％より高いか、約６０％より高いか、約７０％より高いか、約８０％より高いか、約９０％より高いか、または約９５％より高い。一部の態様では、全生存率は、約４０％より高いか、約５０％より高いか、約６０％より高いか、約７０％より高いか、約８０％より高いか、約９０％より高いか、または約９５％より高い。一部の実施形態では、当該方法で処置された対象は、少なくとも６カ月、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０年に至る無イベント生存、無再発生存、または生存を示す。一部の実施形態では、進行までの時間、例えば６カ月もしくは、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０年より長い、あるいはその概数より長い進行までの時間が改善される。
一部の実施形態では、当該方法による処置後、再発の蓋然性は、他の方法、例えば、対象が、１種または複数の代替治療剤を受ける方法、ならびに／あるいは対象が、提供される方法を踏まえておよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて細胞の用量および／またはリンパ球枯渇剤を受けない方法と比較した場合に低減される。例えば、一部の実施形態では、第１の用量から６カ月後の再発の蓋然性は、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満である。
一部の事例では、投与された細胞、例えば養子移入された細胞の薬物動態は、投与された細胞の利用可能性、例えばバイオアベイラビリティを評価するために決定される。養子移入された細胞の薬物動態を決定する方法は、操作された細胞が投与された対象由来の末梢血を採取することと、末梢血中の操作された細胞の数または比を決定することをと含み得る。細胞を選択および／または単離するためのアプローチは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）特異的抗体（例えば、Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 2013 Mar; 5(177): 177ra38）、プロテインＬ（Zheng et al., J. Transl. Med. 2012 Feb; 10:29）、エピトープタグ、例えばＣＡＲにおける特異的部位へ直接導入され、それによりＳｔｒｅｐ－Ｔａｇに対する結合試薬を使用して、ＣＡＲを直接評価するＳｔｒｅｐ－Ｔａｇ配列（Liu et al.(2016) Nature Biotechnology, 34:430；国際特許出願公開ＷＯ２０１５０９５８９５号）およびＣＡＲポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体（国際特許出願公開ＷＯ２０１４１９０２７３号を参照）の使用を包含し得る。外因性マーカー遺伝子は一部の事例では、細胞の検出または選択を可能にするために、また一部の事例では細胞自殺を促進するために、操作細胞療法と関連して利用され得る。切断型上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲｔ）は、一部の事例では、形質導入された細胞において目的の導入遺伝子（ＣＡＲまたはＴＣＲ）と共発現させることができる（例えば、米国特許第８，８０２，３７４号を参照）。ＥＧＦＲｔは、抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））または他の治療用抗ＥＧＦＲ抗体もしくは結合性分子によって認識されるエピトープを含有してもよく、それは、ＥＧＦＲｔ構築物および別の組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で操作された細胞を同定もしくは選択するのに、および／または受容体を発現する細胞を排除もしくは分離するのに使用することができる。例えば、米国特許第８，８０２，３７４号およびLiu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34(4): 430-434を参照されたい。
一部の実施形態では、患者から得られる生体試料、例えば血液、におけるＣＡＲ＋Ｔ細胞の数は、例えば細胞の薬物動態を決定するために、細胞療法の投与後のある期間で決定することができる。一部の実施形態では、対象の血液中で、または当該方法によってそのように処置された対象の大部分において検出可能な、ＣＡＲ＋Ｔ細胞、適宜ＣＡＲ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞および／またはＣＡＲ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の数は、１μＬ当たり１個より多い細胞、１μＬ当たり５個より多い細胞または１μＬ当たり１０個より多い細胞である。一部の実施形態では、患者から得られる生体試料、例えば血液、におけるＣＡＲ＋Ｔ細胞の数を、ＣＡＲ導入遺伝子についてＰＣＲによって決定することができる。
Ｅ．毒性
一部の実施形態では、提供される方法のいずれかに従って処置された対象は、投与された細胞に関連し得る毒性の１種または複数の徴候または症状について評価される。キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞による処置等の、養子Ｔ細胞療法の投与は、サイトカイン放出症候群および神経毒性等の、毒性効果または転帰を誘導し得る。一部の例では、そのような効果または転帰は、観察される毒性の基礎をなし得る高レベルの循環サイトカインに対応する。
一部の態様では、毒性転帰は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）または重度のＣＲＳ（ｓＣＲＳ）であるかまたはそれに関連するかまたはそれを指し示す。ＣＲＳ、例えば、ｓＣＲＳは、一部の事例では、養子Ｔ細胞療法および他の生物学的産物の対象への投与に続いて起き得る。Davila et al., Sci Transl Med 6, 224ra25(2014)；Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 5, 177ra38(2013)を参照されたい。
通常、ＣＲＳは、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、および／またはマクロファージによって媒介される全身免疫応答の悪化によって引き起こされる。そのような細胞は、大量のサイトカインおよびケモカイン等の炎症性メディエーターを放出し得る。サイトカインは、急性炎症性応答を誘発する可能性があり、および／または内皮臓器損傷を誘導する可能性があり、それらは、微小血管漏出、心不全、または死亡をもたらし得る。重篤な生命を脅かすＣＲＳは、肺浸潤および肺損傷、腎不全、または播種性血管内凝固を招き得る。他の重篤な生命を脅かす毒性は、心毒性、呼吸困難、神経毒性および／または肝不全を含み得る。一部の態様では、発熱、特に高熱（≧３８．５℃または≧１０１．３°Ｆ）は、ＣＲＳまたはそのリスクと関連付けられる。一部の事例では、ＣＲＳの特徴または症状は、感染によく似ている。一部の実施形態では、感染は、ＣＲＳ症状を呈する対象においても考慮され、培養および経験に基づいた抗生物質療法によるモニタリングが施され得る。ＣＲＳと関連付けられる他の症状としては、心機能不全、成人呼吸促迫症候群、腎および／または肝不全、凝固障害、播種性血管内凝固、ならびに毛細血管漏出症候群を挙げることができる。
ＣＲＳは、抗炎症性療法、例えば抗ＩＬ－６療法、例えば、抗ＩＬ－６抗体、例えば、トシリズマブ、もしくは抗生物質、または記載されるような他の薬剤を使用して処置され得る。ＣＲＳの転帰、徴候および症状は公知であり、本明細書に記載されているものを含む。一部の実施形態では、特定の投与が、所与のＣＲＳ関連転帰、徴候または症状をもたらすまたはもたらさない場合、特定の転帰、徴候および症状、ならびに／またはその量もしくは程度が特定され得る。
ＣＡＲ発現細胞を投与する状況において、ＣＲＳは、典型的に、ＣＡＲを発現する細胞の注入後２週間以内に起こる。Abramson et al., J Clin Onc. 2018;36(15_suppl):7505を参照されたい。一部の事例では、ＣＲＳは、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後３日未満にまたは注入の２１日より後に起こる。ＪＣＡＲ０１７によって処置された非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の対象では、ＣＲＳは、通常、注入後２週間以内に起こる。Abramson et al., Blood 2017; 130:581参照されたい。ＣＲＳの発生率およびタイミングは、注入時のベースラインのサイトカインレベルまたは腫瘍負荷に関連し得る。通常、ＣＲＳは、インターフェロン（ＩＦＮ）－γ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、および／またはインターロイキン（ＩＬ）－２の血清レベルの上昇を伴う。ＣＲＳにおいて迅速に誘導され得る他のサイトカインは、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、およびＩＬ－１０である。
ＣＲＳと関連付けられる例示的な症状として、発熱、疲労、悪心、頭痛、苦しさ、悪寒、低血圧、呼吸困難、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳障害、ＡＬＴ／ＡＳＴ上昇、腎不全、心障害、低血圧、低酸素、筋肉痛（ｍｙａｌａｇｉａ）／関節痛（ａｒｔｈａｒａｌｉｇｉａ）、食欲不振、神経障害、および死亡が挙げられる。神経学的合併症として、せん妄、発作様活動、錯乱、喚語困難、失語症、および／または昏迷状態になることが挙げられる。他のＣＲＳ関連の転帰として、疲労、吐気、頭痛、発作、頻脈、筋肉痛、発疹、急性血管漏出症候群、肝機能障害、および腎不全が挙げられる。一部の態様では、ＣＲＳは、血清－フェリチン、ｄ－二量体、アミノトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素およびトリグリセリド等の１種または複数の因子の増加と、あるいは低フィブリノゲン血症または肝脾腫大と関連付けられる。ＣＲＳと関連付けられる他の例示的な徴候または症状としては、血行動態不安定、発熱性好中球減少症、血清Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の増加、凝固パラメーター（例えば、国際標準化比（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴＩ）および／またはフィブリノゲン）の変化、心機能および他の臓器機能の変化、ならびに／または絶対好中球数（ＡＮＣ）が挙げられる。
一部の実施形態では、ＣＲＳと関連付けられる転帰は、次のうちの１種または複数を含む：２日以上の日数、例えば３日以上の日数、例えば４日以上の日数、または少なくとも３日連続した日数の間の、持続性発熱、例えば、特定の温度の、例えばセ氏３８度または約セ氏３８度を超える、発熱；セ氏３８度または約セ氏３８度を超える発熱；サイトカインの上昇、例えば、少なくとも２つのサイトカイン（例えば、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクタルカイン、およびＩＬ－５、および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）からなる群の少なくとも２つ）の処置前のレベルと比較して、例えば少なくとも７５もしくは約７５の、最大の倍の変化、またはそのようなサイトカインの少なくとも１つの、例えば少なくとも２５０もしくは約２５０の、最大の倍の変化；および／または毒性の少なくとも１つの臨床的徴候、例えば、低血圧（例えば、少なくとも１つの静脈内血管作用性昇圧薬によって測定された場合）；低酸素（例えば、９０％または約９０％未満の血漿酸素（ＰＯ２）レベル）；および／または１種もしくは複数の神経障害（精神状態変化、鈍麻、および発作を含む）。一部の実施形態では、神経毒性（ＮＴ）は、ＣＲＳと同時的に観察され得る。
例示的なＣＲＳ関連の転帰として、サイトカインおよびケモカインならびにＣＲＳと関係付けられる他の因子を含む、１種または複数の因子の増加または高い血清レベルが挙げられる。例示的な転帰はさらに、そのような因子の１種または複数の合成または分泌の増加を含む。そのような合成または分泌は、Ｔ細胞またはＴ細胞と相互作用する細胞、例えば、自然免疫細胞またはＢ細胞によるものであり得る。
どの患者がｓＣＲＳを発症するリスクのある可能性がより高いかを予測するためのＣＲＳの発生と相関するようであるＣＲＳ判断基準が開発されている（Davilla et al. Science translational medicine. 2014;6(224):224ra25；Abramson et al., J Clin Onc. 2018;36(15_suppl):7505を参照）。因子として、発熱、低酸素、低血圧、神経性変化、炎症性サイトカイン、例えば処置誘導性上昇が処置前の腫瘍負荷およびｓＣＲＳ症状の両方と十分に相関し得る７つのサイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクタルカイン、およびＧＭ－ＣＳＦ）のセットの血清レベルの上昇が挙げられる。一部の実施形態では、ＣＲＳグレードを反映する判断基準は、以下の表２で詳述されるものである。
一部の実施形態では、高用量昇圧剤療法は、以下の表３に記載されるものを含む。
一部の実施形態では、毒性転帰は、重篤なＣＲＳである。一部の実施形態では、毒性転帰は、重篤なＣＲＳの非存在である（例えば、中等度または軽度のＣＲＳ）。
一部の実施形態では、発熱、および／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを、測定することができる。一部の実施形態では、ＣＲＳ関連血清因子またはＣＲＳ関連転帰は、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクタルカイン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－１ベータ（ＩＬ－１β）、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－１、ＭＩＰ－１、ｓＩＬ－２Ｒα、または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）を含む、炎症性サイトカインおよび／またはケモカインのレベルおよび／または濃度の増加を含む。一部の実施形態では、因子または転帰は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を含む。一部の実施形態では、高レベルのＣＲＰを有すると測定される対象は、ＣＲＳを有さない。一部の実施形態では、ＣＲＳの尺度は、ＣＲＰおよびＣＲＳを示す別の因子の尺度を含む。
一部の実施形態では、重篤なＣＲＳ、またはグレード４以上等のグレード３ ＣＲＳ以上と関連付けられる転帰は、次のうちの１種または複数を含む：２日以上の日数、例えば３日以上の日数、例えば４日以上の日数、または少なくとも３日連続した日数の間の、持続性発熱、例えば、特定の温度の、例えばセ氏３８度または約セ氏３８度を超える、発熱；セ氏３８度または約セ氏３８度を超える発熱；サイトカインの上昇、例えば、少なくとも２つのサイトカイン（例えば、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクタルカイン、およびＩＬ－５、および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）からなる群の少なくとも２つ）の処置前のレベルと比較して、例えば少なくとも７５もしくは約７５の、最大の倍の変化、またはそのようなサイトカインの少なくとも１つの、例えば少なくとも２５０もしくは約２５０の、最大の倍の変化；および／または毒性の少なくとも１つの臨床的徴候、例えば、低血圧（例えば、少なくとも１つの静脈内血管作用性昇圧薬によって測定された場合）；低酸素（例えば、９０％または約９０％未満の血漿酸素（ＰＯ２）レベル）；および／または１種もしくは複数の神経障害（精神状態変化、鈍麻、および発作を含む）。一部の実施形態では、重篤なＣＲＳは、集中治療室（ＩＣＵ）での管理または治療を要するＣＲＳを含む。
一部の実施形態では、ＣＲＳ、例えば重篤なＣＲＳは、（１）持続性発熱（少なくとも３日間の少なくともセ氏３８度の発熱）および（２）少なくとも２０ｍｇ／ｄＬまたは少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬのＣＲＰの血清レベルの組合せを包含する。一部の実施形態では、ＣＲＳは、２種以上の昇圧薬の使用を要する低血圧あるいは人工呼吸器を要する呼吸不全を包含する。一部の実施形態では、昇圧薬の投薬は、第２のまたは続発する投与において増加される。
一部の実施形態では、重篤なＣＲＳまたはグレード３のＣＲＳは、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、寒気、発熱性好中球減少症、頭痛、左心室機能障害、脳障害、水頭症、および／または振戦を包含する。一部の実施形態では、重篤なＣＲＳは、シクロホスファミド等の追加のＴ細胞枯渇療法で処置される（Brudno et al., Blood. 2016;127(26):3321-30）。
様々な転帰を測定または検出する方法は特定され得る。
一部の態様では、毒性の転帰は、神経毒性であるか、またはそれと関連付けられる。一部の実施形態では、神経毒性の臨床的リスクと関連付けられる症状として、錯乱、せん妄、失語症、表出性失語症、鈍麻、ミオクローヌス、嗜眠、精神状態の変化、痙攣、発作様活動、発作（脳波（ＥＥＧ）によって確認されてもよい）、ベータアミロイド（Ａβ）のレベルの上昇、グルタミン酸のレベルの上昇、および酸素ラジカルのレベルの上昇が挙げられる。一部の実施形態では、神経毒性は、重症度に基づいて（例えば、グレード１～５スケールを使用して）等級分けされる（例えば、米国国立がん研究所共通毒性基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ-Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ）バージョン５．００（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０を参照）。
一部の事例では、神経症状は、ｓＣＲＳの最初期の症状であってもよい。一部の実施形態では、神経症状は、細胞療法注入の５日～７日後に開始するようである。一部の実施形態では、神経性変化の持続時間は、３日～２３日の範囲であり得る。一部の事例では、神経性変化の回復は、ｓＣＲＳの他の症状が消散した後に起きる。一部の実施形態では、神経性変化の消散の時間または度合いは、抗ＩＬ－６および／またはステロイド（複数可）による処置によって促進されない。
一部の実施形態では、重篤な神経毒性は、例えば、表４に記載されるように３以上のグレードを有する神経毒性を含む。
一部の実施形態では、毒性を処置するための１種または複数の介入または薬剤、例えば毒性を標的化する療法は、例えば上述の実施形態のいずれかに従って測定される場合、対象が稽留熱を示すと決定もしくは確認された（例えば、示すと最初に決定または確認される）時点でまたは直後に投与される。一部の実施形態では、１種または複数の毒性を標的化する療法は、そのような確認または決定のある一定期間内に、例えば、その３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、または８時間以内に投与される。
一部の実施形態では、提供される方法を踏まえておよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象において観察される、結果として生じる応答は、処置された対象の大部分においていずれかの毒性についての低いリスクもしくは重篤な毒性の転帰についての低いリスクと関連付けられるかまたはそれをもたらす。一部の実施形態では、提供される方法に従っておよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％より多く、またはその概数より多くは、ＣＲＳの任意のグレードまたは神経毒性（ＮＴ）の任意のグレードを示されない。一部の実施形態では、提供される方法に従っておよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上より多く、またはその概数より多くは、重篤なＣＲＳまたはグレード３以上のＣＲＳを示さない。一部の実施形態では、提供される方法に従っておよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは９５％以上より多く、またはその概数より多くは、重篤な神経毒性、またはグレード４もしくは５神経毒性等のグレード３以上の神経毒性を示さない。
一部の実施形態では、方法に従っておよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の少なくとも４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％またはその概数は、早期発症ＣＲＳもしくは神経毒性を示さない、および／または投与の開始に続いて１日、２日、３日もしくは４日より早期にＣＲＳの発生を示さない。一部の実施形態では、方法に従っておよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の少なくとも４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％またはその概数は、投与の開始に続いて３日、４日、５日、６日または７日より早期に神経毒性の発生を示さない。一部の態様では、方法に従っておよび／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の中での神経毒性の発生の中央値は、方法に従って処置された対象におけるＣＲＳのピークの中央値もしくはＣＲＳの解消までの時間の中央値におけるものであるか、またはその後のものである。一部の場合には、方法に従って処置された対象の中での神経毒性の開始の中央値は、８、９、１０もしくは１１日を超えるか、またはその概数を超える。
ＩＩ．細胞療法および細胞操作
一部の実施形態では、細胞は、操作された受容体、例えば、操作された抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、もしくはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含有するか、またはそれを含有するように操作される。そのような細胞の集団、そのような細胞を含有するおよび／またはそのような細胞が富化された組成物、例えば、ある特定の型の細胞、例えば、Ｔ細胞またはＣＤ８＋もしくはＣＤ４＋細胞が富化または選択された組成物も提供される。組成物の中でも、投与のための、例えば、養子細胞療法のための、医薬組成物および製剤が特に挙げられる。対象、例えば、患者に細胞および組成物を投与するための治療方法も提供される。
よって、一部の実施形態では、細胞は、遺伝子操作により導入された１種または複数の核酸を含み、これにより、そのような核酸の組換えまたは遺伝子操作された産物を発現する。一部の実施形態では、遺伝子移入は、先ず、細胞を刺激することにより、例えば、これを、例えば、サイトカインまたは活性化マーカーの発現によって測定される、増殖、生存および／または活性化等の応答を誘導する刺激と組み合わせ、続いて、活性化された細胞を形質導入し、培養において、臨床適用に十分な数まで増大させることにより達成される。
Ａ．組換え受容体
一部の実施形態では、提供される併用療法の方法を踏まえての使用のための細胞療法、例えば、Ｔ細胞療法は、がん（非ホジキンリンパ腫；ＮＨＬ）等の疾患または状態に関連する分子を認識しおよび／またはそれに特異的に結合し、そのような分子への結合時にそのような分子に対する免疫応答等の応答をもたらすように設計された組換え受容体を発現する操作された細胞を投与することを含む。受容体は、キメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、およびトランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む他のトランスジェニック抗原受容体を含むことができる。
１．キメラ抗原受容体
提供される方法および使用の一部の実施形態では、Ｔ細胞等の操作された細胞は、所望の抗原（例えば、腫瘍抗原）に対する特異性を提供するリガンド結合性ドメイン（例えば、抗体または抗体断片）を細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わせる１個または複数のドメインを含有する、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）等のキメラ受容体を発現する。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次活性化シグナルを提供するＴ細胞活性化ドメイン等の活性化細胞内ドメイン部分である。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能を容易にするための共刺激シグナル伝達ドメインを含有するかまたはさらに含有する。分子、例えば、抗原への特異的結合時に、受容体は一般に、ＩＴＡＭ伝達シグナル等の免疫刺激シグナルを細胞内に送達し、これにより、疾患または状態に標的化された免疫応答を促進する。一部の実施形態では、キメラ受容体は、免疫細胞において遺伝子操作された場合、Ｔ細胞活性をモジュレートすることができ、一部の事例では、Ｔ細胞分化または恒常性をモジュレートし、これにより、養子細胞療法の方法における使用のため等、インビボで改善された長寿、生存および／または持続性を有する遺伝子操作された細胞をもたらすことができる。
ＣＡＲを含む例示的な抗原受容体、ならびにそのような受容体を細胞内に操作および導入するための方法は、例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ２０００１４２５７、ＷＯ２０１３１２６７２６、ＷＯ２０１２／１２９５１４、ＷＯ２０１４０３１６８７、ＷＯ２０１３／１６６３２１、ＷＯ２０１３／０７１１５４、ＷＯ２０１３／１２３０６１、米国特許出願公開番号ＵＳ２００２１３１９６０、ＵＳ２０１３２８７７４８、ＵＳ２０１３０１４９３３７、米国特許第６，４５１，９９５号、同第７，４４６，１９０号、同第８，２５２，５９２号、同第８，３３９，６４５号、同第８，３９８，２８２号、同第７，４４６，１７９号、同第６，４１０，３１９号、同第７，０７０，９９５号、同第７，２６５，２０９号、同第７，３５４，７６２号、同第７，４４６，１９１号、同第８，３２４，３５３号および同第８，４７９，１１８号ならびに欧州特許出願番号ＥＰ２５３７４１６に記載されているもの、ならびに／またはSadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398；Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338；Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39；Wu et al., Cancer, 2012 March 18(2): 160-75によって記載されているものを含む。一部の態様では、抗原受容体は、米国特許第７，４４６，１９０号に記載されているＣＡＲ、および国際特許出願公開番号ＷＯ／２０１４０５５６６８ Ａ１に記載されているものを含む。ＣＡＲの例は、これらそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１４０３１６８７、ＵＳ８，３３９，６４５、ＵＳ７，４４６，１７９、ＵＳ２０１３／０１４９３３７、米国特許第７，４４６，１９０号、米国特許第８，３８９，２８２号、Kochenderfer et al., 2013, Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276 (2013)；Wang et al. (2012) J. Immunother. 35(9): 689-701；およびBrentjens et al., Sci Transl Med. 2013 5(177)等、上述の刊行物のいずれかに開示されているＣＡＲを含む。ＷＯ２０１４０３１６８７、ＵＳ８，３３９，６４５、ＵＳ７，４４６，１７９、ＵＳ２０１３／０１４９３３７、米国特許第７，４４６，１９０号および米国特許第８，３８９，２８２号も参照されたい。
一部の実施形態では、Ｔ細胞等の操作された細胞は、特定の細胞型の表面に発現される抗原等の特定の抗原（またはマーカーもしくはリガンド）に対する特異性を有するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）等の組換え受容体を発現する。一部の実施形態では、受容体によって標的化される抗原は、ポリペプチドである。一部の実施形態では、これは、炭水化物または他の分子である。一部の実施形態では、抗原は、正常なまたは標的化されない細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば、腫瘍または病原性細胞において選択的に発現または過剰発現される。他の実施形態では、抗原は、正常な細胞において発現される、および／または操作された細胞において発現される。
ＣＡＲ等のキメラ受容体は一般に、抗体分子の抗原結合性部分（単数または複数）である細胞外抗原結合性ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、抗体分子の一部分、一般に、抗体、例えばｓｃＦｖ抗体断片の可変重（ＶＨ）鎖領域および／または可変軽（ＶＬ）鎖領域である。一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、例えば、ｓｄＦｖ、ナノボディ、ＶＨＨおよびＶＮＡＲである。一部の実施形態では、抗原結合性断片は、可動性リンカーによって連接された抗体可変領域を含む。
ＣＡＲ等のキメラ受容体は一般に、細胞外抗原結合性ドメイン、例えば、抗体分子の一部分、一般に、抗体、例えばｓｃＦｖ抗体断片の可変重（ＶＨ）鎖領域および／または可変軽（ＶＬ）鎖領域を含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、細胞の表面に発現される無傷抗原等の抗原を特異的に認識する、抗体または抗原結合性断片（例えば、ｓｃＦｖ）を含有する。
抗原受容体の中でも、ペプチド－ＭＨＣ複合体に対するＴＣＲ様特異性を示す、抗体または抗原結合性断片等の、細胞外抗原結合ドメインを含有するＣＡＲが特に挙げられ、これは、ＴＣＲ様ＣＡＲとも称され得る。一部の実施形態では、ＴＣＲ様ＣＡＲのＭＨＣ－ペプチド複合体に特異的な細胞外抗原結合性ドメインは、一部の態様では、リンカーおよび／または膜貫通ドメイン（複数可）を介して、１種または複数の細胞内シグナル伝達構成成分に連結される。一部の実施形態では、そのような分子は典型的に、ＴＣＲ等の天然の抗原受容体を介したシグナル、および適宜共刺激受容体と組み合わせたそのような受容体を介したシグナルを模倣するまたはこれに近似することができる。
「主要組織適合抗原複合体」（ＭＨＣ）への言及は、一部の事例では、細胞内機構によりプロセシングされたペプチド抗原を含むポリペプチドのペプチド抗原と複合体化し得る、多形性ペプチド結合部位または結合溝を含有するタンパク質、一般に糖タンパク質を指す。一部の事例では、ＭＨＣ分子は、ＴＣＲまたはＴＣＲ様抗体等のＴ細胞上の抗原受容体が認識可能な高次構造での抗原の提示のために、ペプチドとの複合体、即ち、ＭＨＣ－ペプチド複合体としてを含めて、細胞表面に提示または発現され得る。一般に、ＭＨＣクラスＩ分子は、一部の事例では３つのαドメインを伴う、膜貫通型α鎖と、非共有結合で会合しているβ２ミクログロビンとを有する、ヘテロ二量体である。一般に、ＭＨＣクラスＩＩ分子は、αおよびβという２つの膜貫通糖タンパク質で構成されており、これらの両方が、典型的に膜を貫通している。ＭＨＣ分子は、ペプチドと結合するための抗原結合性部位（単数または複数）と、適切な抗原受容体による認識に必要な配列とを含有する、ＭＨＣの有効部分を含みうる。一部の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ分子は、サイトゾルから発生するペプチドを細胞表面に送達し、そこでＭＨＣ－ペプチド複合体は、一般にＣＤ８＋Ｔ細胞、しかし一部の事例ではＣＤ４＋Ｔ細胞等の、Ｔ細胞により認識される。一部の実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ分子は、血管系から発生するペプチドを細胞表面に送達し、そこでそれらは、典型的に、ＣＤ４＋Ｔ細胞により認識される。一般に、ＭＨＣ分子は、連結された遺伝子座の群によりコードされ、これらはまとめて、マウスではＨ－２およびヒトではヒト白血球抗原（ＨＬＡ）と呼ばれる。それ故、典型的に、ヒトＭＨＣは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）とも称され得る。
用語「ＭＨＣ－ペプチド複合体」または「ペプチド－ＭＨＣ複合体」またはその変形は、ペプチド抗原とＭＨＣ分子の、例えば、一般に、ＭＨＣ分子の結合溝または間隙におけるペプチドの非供給結合性相互作用による、複合体または会合を指す。一部の実施形態では、ＭＨＣ－ペプチド複合体は、細胞の表面に存在するかまたは提示される。一部の実施形態では、ＭＨＣ－ペプチド複合体は、抗原受容体、例えば、ＴＣＲ、ＴＣＲ様ＣＡＲ、またはその抗原結合性部分によって特異的に認識され得る。
一部の実施形態では、ポリペプチドの、ペプチド抗原またはエピトープ等の、ペプチドは、ＭＨＣ分子と、例えば抗原受容体による認識のために、会合することができる。一般に、ペプチドは、ポリペプチドまたはタンパク質等の、より大きい生体分子の断片に由来するかまたはそれに基づく。一部の実施形態では、ペプチドは、典型的に、約８～約２４アミノ酸の長さである。一部の実施形態では、ペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩ複合体における認識のために９～２２アミノ酸またはその概数のアミノ酸の長さを有する。一部の実施形態では、ペプチドは、ＭＨＣクラスＩ複合体における認識のために８～１３アミノ酸またはその概数のアミノ酸の長さを有する。一部の実施形態では、ＭＨＣ－ペプチド複合体等のＭＨＣ分子の状況においてペプチドの認識によって、ＴＣＲまたはＴＣＲ様ＣＡＲ等の抗原受容体は、Ｔ細胞への活性化シグナルを生じさせ、または誘発し、それによって、Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生、細胞傷害性Ｔ細胞応答または他の応答等の、Ｔ細胞応答が誘導される。
一部の実施形態では、ＴＣＲ様抗体または抗原結合性部分は、公知であり、または公知の方法により産生され得る（例えば、米国特許出願公開第２００２／０１５０９１４号、同第２００３／０２２３９９４号、同第２００４／０１９１２６０号、同第２００６／００３４８５０号、同第２００７／００９９２５３０号、同第２００９０２２６４７４号、同第２００９０３０４６７９号；および国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０６８２０１を参照）。
一部の実施形態では、ＭＨＣ－ペプチド複合体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分は、特異的ＭＨＣ－ペプチド複合体を含有する有効量の免疫原で宿主を免役化することにより産生され得る。一部の事例では、ＭＨＣ－ペプチド複合体のペプチドは、腫瘍抗原、例えばユニバーサル腫瘍抗原、または下に記載されるような他の抗原等の、ＭＨＣに結合することができる抗原のエピトープである。一部の実施形態では、したがって、免疫原が、その三次元形態を、ＭＨＣ分子の結合溝におけるペプチドの三次元提示に対する免疫応答を惹起するのに十分な期間にわたって保持する、有効量の免疫原が、免疫応答を惹起するために宿主に投与される。次いで、宿主から収集された血清がアッセイされて、ＭＨＣ分子の結合溝におけるペプチドの三次元提示を認識する所望の抗体が産生されているかどうかが決定される。一部の実施形態では、産生された抗体を評価して、抗体が、ＭＨＣ－ペプチド複合体を、単独のＭＨＣ分子、単独の目的のペプチド、およびＭＨＣと不適切なペプチドの複合体とを、区別することができることを、確認することができる。次いで、所望の抗体を単離することができる。
一部の実施形態では、ＭＨＣ－ペプチド複合体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性部分を、ファージ抗体ライブラリー等の抗体ライブラリーディスプレイ方法を用いることにより産生することができる。一部の実施形態では、例えば、ライブラリーのメンバーがＣＤＲ（単数または複数）の１個または複数の残基において変異している、突然変異体Ｆａｂ、ｓｃＦｖまたは他の抗体形態のファージディスプレイライブラリーを、産生することができる。例えば、米国特許出願公開第２００２０１５０９１４号、同第２０１４／０２９４８４１号；およびCohen CJ. et al. (2003) J Mol. Recogn. 16:324-332を参照されたい。
本明細書での用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を含み、これらは、無傷抗体および機能性（抗原結合性）抗体断片を含み、この抗体断片には、断片抗原結合性（Ｆａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｖ断片、組換えＩｇＧ（ｒＩｇＧ）断片；抗原に特異的に結合することができる可変重鎖（ＶＨ）領域；単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、単鎖抗体断片；および単一ドメイン抗体（例えば、ｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ、ナノボディ）断片が含まれる。この用語は、イントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体、多特異性、例えば二特異性、抗体、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディ、タンデム型ジｓｃＦｖ、タンデム型トリｓｃＦｖ等の、免疫グロブリンの遺伝子操作されたおよび／または別様に改変された形態を包含する。特に記述がない限り、用語「抗体」は、その機能性抗体断片を包含することを理解されたい。この用語は、ＩｇＧならびにそのサブクラス、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡおよびＩｇＤを含む、任意のクラスまたはサブクラスの抗体を含む、無傷または全長抗体も包含する。
一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質、抗体およびその抗原結合性断片は、全長抗体の抗原を特異的に認識する。一部の実施形態では、抗体の重鎖および軽鎖は、全長であることがあり、または抗原結合性部分（Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖもしくは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））であることがある。他の実施形態では、抗体重鎖定常領域は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥから選択され、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４から選択され、さらに特に、ＩｇＧ１（例えば、ヒトＩｇＧ１）である。別の実施形態では、抗体軽鎖定常領域は、例えば、カッパーまたはラムダから選択され、特にカッパーである。
提供される抗体には、抗体断片も含まれる。「抗体断片」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の部分を含む無傷抗体以外の分子を指す。抗体断片の例は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線形抗体；可変重鎖（ＶＨ）領域、単鎖抗体分子、例えば、ｓｃＦｖおよび単一ドメインＶＨ単一抗体；ならびに抗体断片から形成された多特異性抗体を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態では、抗体は、ｓｃＦｖ等の、可変重鎖領域および／または可変軽鎖領域を含む単鎖抗体断片である。
「高頻度可変領域」または「ＨＶＲ」と同義である用語「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」は、一部の事例では、抗原特異性および／または結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の非近接配列を指すことが知られている。一般に、各重鎖可変領域における３個のＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）および各軽鎖可変領域における３個のＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）が存在する。「フレームワーク領域」および「ＦＲ」は、一部の事例では、重鎖および軽鎖の可変領域の非ＣＤＲ部分を指すことが知られている。一般に、各全長重鎖可変領域における４個のＦＲ（ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３およびＦＲ－Ｈ４）および各全長軽鎖可変領域における４個のＦＲ（ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３およびＦＲ－Ｌ４）が存在する。
所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）；Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）；MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745.”（「接触（Contact）」ナンバリングスキーム）；Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）；Honegger A and Pluckthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70（「Ａｈｏ」ナンバリングスキーム）；およびMartin et al., “Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272（「ＡｂＭ」ナンバリングスキーム）によって記載されたスキームを含む多数のよく知られているスキームのいずれかを使用して容易に決定することができる。
所与のＣＤＲまたはＦＲの境界は、同定のために使用されるスキームに応じて変動し得る。例えば、Ｋａｂａｔスキームは、構造整列に基づき、一方、Ｃｈｏｔｈｉａスキームは、構造情報に基づく。ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａスキームの両方のためのナンバリングは、最も一般的な抗体領域配列の長さに基づき、挿入は、挿入文字、例えば、「３０ａ」によって対応され、欠失は、一部の抗体において出現する。この２種のスキームは、ある特定の挿入および欠失（「インデル」）を異なる位置に配置し、差次的ナンバリングをもたらす。接触スキームは、複雑な結晶構造の解析に基づき、多くの点でＣｈｏｔｈｉａナンバリングスキームと同様である。ＡｂＭスキームは、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデル化ソフトウェアによって使用されるものに基づく、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義の間の妥協である。
下の表５は、それぞれＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭおよび接触スキームによって同定される、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３およびＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３の例示的な位置境界を収載する。ＣＤＲ－Ｈ１について、残基ナンバリングは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａナンバリングスキームの両方を使用して収載されている。ＦＲは、ＣＤＲの間に位置付けられ、例えば、ＦＲ－Ｌ１は、ＣＤＲ－Ｌ１の前に位置付けられ、ＦＲ－Ｌ２は、ＣＤＲ－Ｌ１およびＣＤＲ－Ｌ２の間に位置付けられ、ＦＲ－Ｌ３は、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３の間に位置付けられる、等々。示されているＫａｂａｔナンバリングスキームは、挿入をＨ３５ＡおよびＨ３５Ｂに配置するため、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの終わりは、示されているＫａｂａｔナンバリング慣例を使用してナンバリングされた場合、ループの長さに応じて、Ｈ３２およびＨ３４の間で変動することが留意される。
よって、他に指定がなければ、所与の抗体またはその領域、例えば、その可変領域の「ＣＤＲ」または「相補性（complementary）決定領域」または個々の指定されたＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）は、上述のスキームまたは他の知られているスキームのいずれかによって定義されるある（または特異的な）相補性（complementary）決定領域を包含するものと理解されたい。例えば、特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）が、所与のＶＨまたはＶＬ領域アミノ酸配列における対応するＣＤＲのアミノ酸配列を含有することが記述される場合、そのようなＣＤＲが、上述のスキームまたは他の知られているスキームのいずれかによって定義される可変領域内の対応するＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）の配列を有することが理解される。一部の実施形態では、特異的ＣＤＲ配列は、指定されている。提供される抗体の例示的なＣＤＲ配列は、様々なナンバリングスキームを使用して記載されるが、提供される抗体が、当業者に知られている他の上述のナンバリングスキームまたは他のナンバリングスキームのいずれかに従って記載されるＣＤＲを含むことができることが理解される。
同様に、他に指定がなければ、所与の抗体またはその領域、例えば、その可変領域のＦＲまたは個々の指定されたＦＲ（複数可）（例えば、ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、ＦＲ－Ｈ４）は、知られているスキームのいずれかによって定義されるある（または特異的な）フレームワーク領域を包含するものと理解されたい。一部の実例では、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭもしくは接触方法または他の知られているスキームによって定義されるＣＤＲ等、特定のＣＤＲ、ＦＲまたはＦＲ（複数）またはＣＤＲ（複数）の同定のためのスキームは、指定されている。他の事例では、ＣＤＲまたはＦＲの特定のアミノ酸配列は、与えられている。
用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗原への抗体の結合に関与する、抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨおよびＶＬ）は、それぞれのドメインが４個の保存フレームワーク領域（ＦＲ）と３個のＣＤＲとを含む、同様の構造を一般に有する。（例えば、Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)を参照されたい）。単一のＶＨまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性の付与に十分となり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、それぞれ相補的ＶＬまたはＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングするために、抗原に結合する抗体由来のＶＨまたはＶＬドメインを使用して単離することができる。例えば、Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)を参照されたい。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは部分または軽鎖可変ドメインの全てもしくは部分を含む、抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である。一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗原、例えば、がんマーカー、または腫瘍細胞もしくはがん細胞等の標的にされる細胞もしくは疾患の細胞表面抗原、例えば、本明細書に記載されるまたは公知の標的抗原のいずれか、と特異的に結合する抗体重鎖ドメインを含む。
抗体断片は、無傷抗体のタンパク質分解による消化や、組換え宿主細胞による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技法によって作製することができる。一部の実施形態では、抗体は、合成リンカー、例えば、ペプチドリンカーによって連接された２個以上の抗体領域もしくは鎖を有する断片および／または天然に存在する無傷抗体の酵素消化によって産生され得ない断片等、天然では起こらない配置を含む断片等、組換えにより産生された断片である。一部の実施形態では、抗体断片は、ｓｃＦｖである。
「ヒト化」抗体は、全てまたは実質的に全てのＣＤＲアミノ酸残基が非ヒトＣＤＲに由来し、全てまたは実質的に全てのＦＲアミノ酸残基がヒトＦＲに由来する、抗体である。ヒト化抗体は、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含んでいてもよい。非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、典型的には親非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながらヒトに対する免疫原性を低下させるために、ヒト化を受けた非ヒト抗体の変異体を指す。一部の実施形態では、ヒト化抗体中の一部のＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＣＤＲ残基が由来する抗体）からの対応する残基で置換されている。
一部の実施形態では、キメラ受容体（例えば、ＣＡＲ）等の組換え受容体は、抗原（またはリガンド）に結合する、例えば特異的に結合する、抗体または抗原結合性断片（例えば、ｓｃＦｖ）等の、細胞外抗原結合性ドメインを含む。キメラ受容体によって標的化される抗原の中には、養子細胞療法の標的にされる疾患、状態または細胞型に関連して発現されるものもある。疾患および状態の中でも、血液がん、免疫系のがん、例えば、リンパ腫、白血病、および／または骨髄腫、例えば、Ｂ、Ｔおよび骨髄球性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫を含む、がんおよび腫瘍を含む、増殖性、新生物性および悪性疾患および障害が、特に挙げられる。
一部の実施形態では、受容体によって標的化される抗原は、αｖβ６インテグリン（ａｖｂ６インテグリン）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ６、炭酸脱水酵素９（ＣＡ９、これはＣＡＩＸまたはＧ２５０としても知られている）、がん精巣抗原、がん／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ、これはＮＹ－ＥＳＯ－１およびＬＡＧＥ－２としても知られている）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、サイクリン、サイクリンＡ２、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＣＬ－１）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン４（ＣＳＰＧ４）、上皮増殖因子タンパク質（ＥＧＦＲ）、ＩＩＩ型上皮増殖因子受容体突然変異（ＥＧＦＲ ｖＩＩＩ）、上皮糖タンパク質２（ＥＰＧ－２）、上皮糖タンパク質４０（ＥＰＧ－４０）、エフリンＢ２、エフリン受容体Ａ２（ＥＰＨａ２）、エストロゲン受容体、Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５；Ｆｃ受容体ホモログ５またはＦＣＲＨ５としても知られている）、胎児アセチルコリン受容体（胎児ＡｃｈＲ）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドＧＤ２、Ｏ－アセチル化ＧＤ２（ＯＧＤ２）、ガングリオシドＧＤ３、糖タンパク質１００（ｇｐ１００）、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体５Ｄ（ＧＰＲＣ５Ｄ）、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（受容体チロシンキナーゼｅｒｂ－Ｂ２）、Ｈｅｒ３（ｅｒｂ－Ｂ３）、Ｈｅｒ４（ｅｒｂ－Ｂ４）、ｅｒｂＢ二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、Ｂ型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原Ａ１（ＨＬＡ－Ａ１）、ヒト白血球抗原Ａ２（ＨＬＡ－Ａ２）、ＩＬ－２２受容体アルファ（ＩＬ－２２Ｒα）、ＩＬ－１３受容体アルファ２（ＩＬ－１３Ｒα２）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ｋｄｒ）、カッパー軽鎖、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１－ＣＡＭ）、Ｌ１－ＣＡＭのＣＥ７エピトープ、ロイシンリッチリピート含有８ファミリーメンバーＡ（ＬＲＲＣ８Ａ）、ルイスＹ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）－Ａ１、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ１０、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ｃ－Ｍｅｔ、マウスサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ムチン１（ＭＵＣ１）、ＭＵＣ１６、ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）リガンド、メランＡ（ＭＡＲＴ－１）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先的に発現される抗原（ＰＲＡＭＥ）、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（ＴＰＢＧ、これは５Ｔ４としても知られている）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）、チロシナーゼ関連タンパク質１（ＴＲＰ１、これはＴＹＲＰ１またはｇｐ７５としても知られている）、チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ２、これはドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ－イソメラーゼまたはＤＣＴとしても知られている）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、ウィルムス腫瘍１（ＷＴ－１）、病原体特異的もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグおよび／もしくはビオチン化分子に会合した抗原、および／またはＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶもしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択されるものであるかまたはそれを含む。受容体によって標的化される抗原は、一部の実施形態では、多数の公知Ｂ細胞マーカーのいずれか等、Ｂ細胞悪性病変に関連する抗原を含む。一部の実施形態では、受容体によって標的化される抗原は、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、ＣＤ４５、ＣＤ２１、ＣＤ５、ＣＤ３３、Ｉｇカッパー、Ｉｇラムダ、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂまたはＣＤ３０であるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、受容体によって標的化される抗原は、ＣＤ１９であるかまたはこれを含む。一部の実施形態では、疾患または状態は、Ｂ細胞悪性病変であり、抗原は、ＣＤ１９である。一部の実施形態では、疾患または状態は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、抗原は、ＣＤ１９である。
受容体によって標的化される抗原は、一部の実施形態では、多数の知られているＢ細胞マーカーのいずれか等、Ｂ細胞悪性病変に関連する抗原を含む。一部の実施形態では、受容体によって標的化される抗原は、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、ＣＤ４５、ＣＤ２１、ＣＤ５、ＣＤ３３、Ｉｇカッパー、Ｉｇラムダ、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂまたはＣＤ３０である。特定の態様では、抗原は、ＣＤ１９である。一部の実施形態では、そのような抗原のいずれかは、ヒトＢ細胞において発現される抗原である。
一部の実施形態では、抗体または抗原結合性断片（例えば、ｓｃＦｖまたはＶＨドメイン）は、ＣＤ１９等の抗原を特異的に認識する。一部の実施形態では、抗体または抗原結合性断片は、ＣＤ１９に特異的に結合する抗体または抗原結合性断片に由来するか、またはそのバリアントである。一部の実施形態では、抗原は、ＣＤ１９である。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、ＣＤ１９に特異的な抗体または抗体断片に由来するＶＨおよびＶＬを含有する。一部の実施形態では、ＣＤ１９に結合する抗体または抗体断片は、ＦＭＣ６３およびＳＪ２５Ｃ１等のマウス由来抗体である。一部の実施形態では、抗体または抗体断片は、例えば、米国特許公開番号ＵＳ２０１６／０１５２７２３に記載されているヒト抗体である。
一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、一部の態様ではｓｃＦｖとなり得る、ＦＭＣ６３に由来するＶＨおよび／またはＶＬを含む。ＦＭＣ６３は一般に、ヒト起源のＣＤ１９を発現するＮａｌｍ－１および－１６細胞に対して産生されたマウスモノクローナルＩｇＧ１抗体を指す（Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302）。一部の実施形態では、ＦＭＣ６３抗体は、それぞれ配列番号３８および３９に記載されるＣＤＲ－Ｈ１およびＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４０または５４に記載されるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３５に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３６または５５に記載されるＣＤＲ－Ｌ２、ならびに配列番号３７または５６に記載されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、ＦＭＣ６３抗体は、配列番号４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号３５のＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号３６のＣＤＲ－Ｌ２配列および配列番号３７のＣＤＲ－Ｌ３配列を含有する可変軽鎖ならびに／もしくは配列番号３８のＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号３９のＣＤＲ－Ｈ２配列および配列番号４０のＣＤＲ－Ｈ３配列を含有する可変重鎖、またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号４１に記載されるＦＭＣ６３の可変重鎖領域および配列番号４２に記載されるＦＭＣ６３の可変軽鎖領域、またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントを含む。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖は、リンカーによって接続される。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５９に記載される。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、順番に、ＶＨ、リンカーおよびＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、順番に、ＶＬ、リンカーおよびＶＨを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号５７に記載されるヌクレオチドの配列、または配列番号５７に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％配列同一性を示す配列によってコードされる。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号４３に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号４３に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％配列同一性を示す配列を含む。
一部の実施形態では、抗原結合性ドメインは、一部の態様ではｓｃＦｖとなり得る、ＳＪ２５Ｃ１に由来するＶＨおよび／またはＶＬを含む。ＳＪ２５Ｃ１は、ヒト起源のＣＤ１９を発現するＮａｌｍ－１および－１６細胞に対して産生されたマウスモノクローナルＩｇＧ１抗体である（Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302）。一部の実施形態では、ＳＪ２５Ｃ１抗体は、それぞれ配列番号４７～４９に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３、ならびにそれぞれ配列番号４４～４６に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、ＳＪ２５Ｃ１抗体は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号４４のＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号４５のＣＤＲ－Ｌ２配列および配列番号４６のＣＤＲ－Ｌ３配列を含有する可変軽鎖ならびに／もしくは配列番号４７のＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４８のＣＤＲ－Ｈ２配列および配列番号４９のＣＤＲ－Ｈ３配列を含有する可変重鎖、またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号５０に記載されるＳＪ２５Ｃ１の可変重鎖領域および配列番号５１に記載されるＳＪ２５Ｃ１の可変軽鎖領域、またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントを含む。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖は、リンカーによって接続される。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号５２に示される。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、順番に、ＶＨ、リンカーおよびＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、順番に、ＶＬ、リンカーおよびＶＨを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号５３に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号５３に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％配列同一性を示す配列を含む。
一部の態様では、組換え受容体、例えば、キメラ抗原受容体は、抗体またはその断片等の１個または複数のリガンド（例えば、抗原）結合性ドメインを含有する細胞外部分と、１個または複数の細胞内シグナル伝達領域またはドメイン（互換的に、細胞質シグナル伝達ドメインまたは領域とも呼ばれる）とを含む。一部の実施形態では、抗体または断片は、ｓｃＦｖを含む。一部の態様では、キメラ抗原受容体は、抗体または断片を含有する細胞外部分と、細胞内シグナル伝達領域とを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、Ｔ細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）構成成分のシグナル伝達ドメイン、および／または免疫受容体活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む。一部の態様では、組換え受容体、例えば、ＣＡＲは、スペーサーおよび／または膜貫通ドメインまたは部分をさらに含む。一部の態様では、スペーサーおよび／または膜貫通ドメインは、リガンド（例えば、抗原）結合性ドメインを含有する細胞外部分と、細胞内シグナル伝達領域（複数可）またはドメイン（複数可）とを連結することができる。
一部の実施形態では、ＣＡＲ等の組換え受容体は、免疫グロブリン定常領域またはそのバリアントもしくは改変バージョン、例えば、ヒンジ領域、例えば、ＩｇＧ４ヒンジ領域ならびに／またはＣＨ１／ＣＬおよび／もしくはＦｃ領域の少なくとも一部分となり得るかまたはそれを含み得るスペーサーをさらに含む。一部の実施形態では、組換え受容体は、スペーサーおよび／またはヒンジ領域をさらに含む。一部の実施形態では、定常領域または部分は、ヒトＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ４またはＩｇＧ１の定常領域または部分である。一部の態様では、定常領域の部分は、抗原認識構成成分、例えば、ｓｃＦｖおよび膜貫通ドメインの間のスペーサー領域として機能する。スペーサーは、スペーサーの非存在下と比較して、抗原結合後の細胞の応答性増加をもたらす長さのものであり得る。一部の例では、スペーサーは、１２アミノ酸の長さであるまたは約１２アミノ酸の長さであるまたは１２以下のアミノ酸の長さである。例示的なスペーサーは、少なくとも約１０～２２９アミノ酸、約１０～２００アミノ酸、約１０～１７５アミノ酸、約１０～１５０アミノ酸、約１０～１２５アミノ酸、約１０～１００アミノ酸、約１０～７５アミノ酸、約１０～５０アミノ酸、約１０～４０アミノ酸、約１０～３０アミノ酸、約１０～２０アミノ酸または約１０～１５アミノ酸を有し、収載されている範囲のいずれかの終点の間のいずれかの整数を含むスペーサーを含む。一部の実施形態では、スペーサー領域は、約１２アミノ酸以下、約１１９アミノ酸以下または約２２９アミノ酸以下を有する。例示的なスペーサーは、ＩｇＧ４ヒンジ単独、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインに連結されたＩｇＧ４ヒンジ、またはＣＨ３ドメインに連結されたＩｇＧ４ヒンジを含む。例示的なスペーサーとしては、Hudecek et al. (2013) Clin. Cancer Res., 19:3153、Hudecek et al. (2015) Cancer Immunol Res. 3(2): 125-135、または国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４０３１６８７、米国特許第８，８２２，６４７号、または米国特許出願公開第２０１４／０２７１６３５号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１に記載され、配列番号２に記載される配列によってコードされるヒンジのみスペーサー等、ＩｇＧ４またはＩｇＧ１のヒンジのみ等、ＩｇＧのヒンジ領域のみを含有する。一部の実施形態では、スペーサーは、ＣＨ２および／またはＣＨ３ドメインに連結されたＩｇヒンジ、例えば、ＩｇＧ４ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号３に記載される等、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインに連結されたＩｇヒンジ、例えば、ＩｇＧ４ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号４に記載される等、ＣＨ３ドメインのみに連結されたＩｇヒンジ、例えば、ＩｇＧ４ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーは、グリシン－セリンリッチ配列または他の可動性リンカー、例えば、知られている可動性リンカーであるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、定常領域または部分は、ＩｇＤのそれである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号５に記載される配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１、３、４および５のいずれかに対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１に対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する。一部のの実施形態では、スペーサーは、配列番号１に記載される配列を含む。
一部の態様では、スペーサーは、（ａ）免疫グロブリンヒンジもしくはその改変バージョンの全てもしくは部分を含むかもしくはそれからなるか、または約１５アミノ酸以下を含み、かつＣＤ２８細胞外領域またはＣＤ８細胞外領域を含まない、（ｂ）免疫グロブリンヒンジ、適宜ＩｇＧ４ヒンジもしくはその改変バージョンの全てもしくは部分を含むかもしくはそれからなる、および／または約１５アミノ酸以下を含み、かつＣＤ２８細胞外領域またはＣＤ８細胞外領域を含まない、あるいは（ｃ）１２アミノ酸もしくは約１２アミノ酸の長さである、および／または免疫グロブリンヒンジ、適宜ＩｇＧ４もしくはその改変バージョンの全てもしくは部分を含むかまたはそれからなる；あるいは（ｄ）配列番号１、３～５、２７～３４もしくは５８に記載されるアミノ酸の配列、またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する前述のいずれかのバリアントからなるかまたはそれを含む、あるいは（ｅ）式Ｘ１ＰＰＸ２Ｐ（式中、Ｘ１は、グリシン、システインまたはアルギニンであり、Ｘ２は、システインまたはスレオニンである）を含むかまたはそれからなる、ポリペプチドスペーサーである。
一部の実施形態では、抗原受容体は、細胞外ドメインに直接的にまたは間接的に連結された細胞内ドメインを含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを連結する膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＩＴＡＭを含む。例えば、一部の態様では、抗原認識ドメイン（例えば、細胞外ドメイン）は一般に、ＣＡＲの場合はＴＣＲ複合体等の抗原受容体複合体を介した活性化をおよび／または別の細胞表面受容体を経由したシグナルを模倣するシグナル伝達構成成分等の１個または複数の細胞内シグナル伝達構成成分に連結される。一部の実施形態では、キメラ受容体は、細胞外ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）および細胞内シグナル伝達ドメインの間に連結または融合された膜貫通ドメインを含む。よって、一部の実施形態では、抗原結合性構成成分（例えば、抗体）は、１個または複数の膜貫通および細胞内シグナル伝達ドメインに連結される。
一実施形態では、受容体、例えば、ＣＡＲにおけるドメインの１種と天然で会合する膜貫通ドメインが使用される。一部の実例では、膜貫通ドメインは、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するために、同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインへのそのようなドメインの結合を回避するように選択されるか、またはそうなるようにアミノ酸置換によって修飾される。
膜貫通ドメインは、一部の実施形態では、天然または合成供給源のいずれかに由来する。供給源が天然である場合、ドメインは、一部の態様では、いずれかの膜結合または膜貫通タンパク質に由来する。膜貫通領域は、Ｔ細胞受容体、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）またはＣＤ１５４のアルファ、ベータまたはゼータ鎖に由来する膜貫通領域を含む（即ち、その少なくとも膜貫通領域（複数可）を含む）。その代わりに、膜貫通ドメインは、一部の実施形態では、合成である。一部の態様では、合成膜貫通ドメインは、ロイシンおよびバリン等の疎水性残基を優勢に含む。一部の態様では、フェニルアラニン、トリプトファンおよびバリンのトリプレットは、合成膜貫通ドメインの各末端に見い出されるであろう。一部の実施形態では、連結は、リンカー、スペーサーおよび／または膜貫通ドメイン（複数可）による。一部の態様では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８またはそのバリアントの膜貫通部分を含有する。細胞外ドメインおよび膜貫通は、直接的にまたは間接的に連結することができる。一部の実施形態では、細胞外ドメインおよび膜貫通は、本明細書に記載されているいずれか等のスペーサーによって連結される。
一部の実施形態では、受容体、例えば、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ヒトＣＤ２８またはそのバリアントの膜貫通ドメイン、例えば、ヒトＣＤ２８の２７アミノ酸膜貫通ドメイン（受託番号Ｐ１０７４７．１）であるか、あるいは配列番号８に記載されるアミノ酸の配列または配列番号８に対して少なくとももしくは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む膜貫通ドメインである。一部の実施形態では、組換え受容体の部分を含有する膜貫通ドメインは、配列番号９に記載されるアミノ酸の配列、またはそれに対して少なくとももしくは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む。
一部の実施形態では、組換え受容体、例えば、ＣＡＲは、少なくとも１個の細胞内シグナル伝達構成成分（単数または複数）、例えば、細胞内シグナル伝達領域またはドメインを含む。Ｔ細胞活性化は、一部の態様では、２つのクラスの細胞質シグナル伝達配列によって媒介されるものとして記載される：ＴＣＲを介して抗原依存性一次活性化を開始するクラス（一次細胞質シグナル伝達配列）および抗原非依存性様式で作用して、二次または共刺激シグナルを提供するクラス（二次細胞質シグナル伝達配列）。一部の態様では、ＣＡＲは、そのようなシグナル伝達構成成分の一方または両方を含む。細胞内シグナル伝達領域の中でも、天然の抗原受容体を介したシグナル、共刺激受容体と組み合わせたそのような受容体を介したシグナルおよび／または共刺激受容体単独を介したシグナルを模倣するまたはそれに近似する細胞内シグナル伝達領域が特に挙げられる。一部の実施形態では、短いオリゴまたはポリペプチドリンカー、例えば、２～１０の間のアミノ酸の長さのリンカー、例えば、グリシンおよびセリン、例えば、グリシン－セリンダブレットを含有するリンカーが存在し、ＣＡＲの膜貫通ドメインおよび細胞質シグナル伝達ドメインの間に連結を形成する。
一部の実施形態では、ＣＡＲのライゲーションにより、ＣＡＲの細胞質ドメインまたは細胞内シグナル伝達領域は、ＣＡＲを発現するように操作された免疫細胞、例えば、Ｔ細胞の正常なエフェクター機能または応答のうち少なくとも１種を活性化する。例えば、一部の状況では、ＣＡＲは、サイトカインまたは他の因子の分泌等、細胞溶解活性またはＴ－ヘルパー活性等、Ｔ細胞の機能を誘導する。一部の実施形態では、抗原受容体構成成分または共刺激分子の細胞内シグナル伝達領域の切断された部分は、例えば、エフェクター機能シグナルを伝達する場合、無傷免疫刺激鎖の代わりに使用される。一部の実施形態では、例えば細胞内ドメイン（単数または複数）を含む、細胞内シグナル伝達領域は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の細胞質配列を含み、また、一部の態様では、天然の状況において、そのような受容体と協調して作用して、抗原受容体係合後にシグナル伝達を開始する共受容体の細胞質配列、および／またはそのような分子のいずれかの誘導体もしくはバリアント、および／または同じ機能的性能を有するいずれかの合成配列も含む。一部の実施形態では、例えば細胞内ドメイン（単数または複数）を含む、細胞内シグナル伝達領域は、共刺激シグナルの提供に関与する領域またはドメインの細胞質配列を含む。
一部の態様では、ＣＡＲは、ＴＣＲ複合体の一次活性化を調節する一次細胞質シグナル伝達配列を含む。刺激様式で作用する一次細胞質シグナル伝達配列は、免疫受容活性化チロシンモチーフまたはＩＴＡＭとして知られているシグナル伝達モチーフを含有することができる。一次細胞質シグナル伝達配列を含有するＩＴＡＭの例は、ＣＤ３ゼータ鎖、ＦｃＲガンマ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタおよびＣＤ３イプシロンに由来するＩＴＡＭを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲにおける細胞質シグナル伝達分子（複数可）は、ＣＤ３ゼータに由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、その部分または配列を含有する。
一部の実施形態では、受容体は、Ｔ細胞活性化ならびに細胞傷害性を媒介するＴＣＲ ＣＤ３鎖、例えば、ＣＤ３ゼータ鎖等、ＴＣＲ複合体の細胞内構成成分を含む。よって、一部の態様では、抗原結合性部分は、１個または複数の細胞シグナル伝達モジュールに連結される。一部の実施形態では、細胞シグナル伝達モジュールは、ＣＤ３膜貫通ドメイン、ＣＤ３細胞内シグナル伝達ドメインおよび／または他のＣＤ膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、受容体、例えば、ＣＡＲは、Ｆｃ受容体γ、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ４、ＣＤ２５またはＣＤ１６等の１種または複数の追加の分子の部分をさらに含む。例えば、一部の態様では、ＣＡＲまたは他のキメラ受容体は、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３－ζ）またはＦｃ受容体γと、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ４、ＣＤ２５またはＣＤ１６との間のキメラ分子を含む。
一部の実施形態では、細胞内（または細胞質）シグナル伝達領域は、ヒトＣＤ３鎖、適宜、ＣＤ３ゼータ刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性バリアント、例えば、ヒトＣＤ３ζのアイソフォーム３の１１２ＡＡ細胞質ドメイン（受託番号Ｐ２０９６３．２）または米国特許第７，４４６，１９０号もしくは米国特許第８，９１１，９９３号に記載されているＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達領域は、配列番号１３、１４もしくは１５に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号１３、１４もしくは１５に対して少なくとももしくは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達領域は、配列番号１３に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号１３に対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達領域は、配列番号１３に記載されるアミノ酸の配列を含む。
天然のＴＣＲの状況において、完全活性化は一般に、ＴＣＲを介したシグナル伝達のみならず、共刺激シグナルも要求する。よって、一部の実施形態では、完全活性化を促進するために、二次または共刺激シグナルを生成するための構成成分もまた、ＣＡＲに含まれる。他の実施形態では、ＣＡＲは、共刺激シグナルを生成するための構成成分を含まない。一部の態様では、追加のＣＡＲが同じ細胞において発現され、二次または共刺激シグナルを生成するための構成成分を提供する。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、Ｔ細胞共刺激分子の細胞内ドメインを含有する。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ２７、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＩＣＯＳおよび／または他の共刺激受容体等の共刺激受容体のシグナル伝達ドメインおよび／または膜貫通部分を含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ヒトＣＤ２８またはヒト４－１ＢＢ等のＣＤ２８または４－１ＢＢの共刺激領域またはドメインを含む。
一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達領域またはドメインは、ヒトＣＤ２８の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性バリアントもしくは部分、例えば、その４１アミノ酸ドメインおよび／またはネイティブＣＤ２８タンパク質の１８６～１８７位にＬＬからＧＧへの置換を有するそのようなドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１０もしくは１１に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号１０もしくは１１に対して少なくとももしくは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含むことができる。一部の実施形態では、細胞内領域は、４－１ＢＢの細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性バリアントもしくは部分、例えば、ヒト４－１ＢＢの４２アミノ酸細胞質ドメイン（受託番号Ｑ０７０１１．１）またはその機能性バリアントもしくは部分、例えば、配列番号１２に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号１２に対して少なくとももしくは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、細胞内領域は、配列番号１２に記載されるアミノ酸の配列を含む細胞内共刺激シグナル伝達ドメインを含む。
一部の態様では、同じＣＡＲが、一次（または活性化）細胞質シグナル伝達領域および共刺激シグナル伝達構成成分の両方を含む。
一部の実施形態では、ある１つのＣＡＲ内に活性化ドメインが含まれ、一方、別の抗原を認識する別のＣＡＲによって共刺激構成成分が提供される。一部の実施形態では、ＣＡＲは、活性化または刺激ＣＡＲと、共刺激ＣＡＲとを含み、両者は同じ細胞の表面に発現される（ＷＯ２０１４／０５５６６８を参照）。一部の態様では、細胞は、１種または複数の刺激もしくは活性化ＣＡＲおよび／または共刺激ＣＡＲを含む。一部の実施形態では、細胞は、阻害ＣＡＲ（ｉＣＡＲ、Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (December, 2013)を参照）、例えば、疾患または状態に関連するおよび／またはそれに特異的である抗原以外の抗原を認識するＣＡＲをさらに含み、それによって、疾患標的化ＣＡＲを介して送達される活性化シグナルは、そのリガンドへの阻害ＣＡＲの結合によって減少または阻害され、例えば、オフターゲット効果を低減させる。
一部の実施形態では、２つの受容体は、受容体のうちの１つのその抗原へのライゲーションが、細胞を活性化するかまたは応答を誘導するが、第２の阻害受容体のその抗原へのライゲーションが、応答を抑制または減衰させるシグナルを誘導するような、細胞への活性化および阻害シグナルを、それぞれ誘導する。例は、活性化ＣＡＲと阻害ＣＡＲ（ｉＣＡＲ）の組合せである。そのような戦略は、例えば、活性化ＣＡＲが、疾患または状態で発現されるが正常な細胞上にも発現される抗原に結合し、阻害受容体が、正常な細胞上に発現されるが疾患または状態の細胞上には発現されない別の抗原に結合するという状況下で、オフターゲット効果の見込みを低減させるために、使用され得る。
一部の態様では、キメラ受容体は、阻害ＣＡＲ（例えば、ｉＣＡＲ）であるかまたはそれを含み、細胞において免疫応答、例えばＩＴＡＭおよび／または共刺激促進性応答を減衰または抑制する細胞内構成成分を含む。そのような細胞内シグナル伝達構成成分の例は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、ＯＸ２Ｒ、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ－１、ＰＧＥ２受容体、Ａ２ＡＲを含むＥＰ２／４アデノシン受容体を含む、免疫チェックポイント分子上に見出されるものである。一部の態様では、操作された細胞は、例えば活性化および／または共刺激ＣＡＲによって誘導される、それが細胞の応答を減衰させるのに役立つような、そのような阻害分子のまたはそれに由来するシグナル伝達ドメインを含む、阻害ＣＡＲを含む。
一部の事例では、ＣＡＲは、第一、第二および／または第三世代ＣＡＲと称される。一部の態様では、第一世代ＣＡＲは、抗原結合時にＣＤ３鎖誘導性シグナルを単に提供するＣＡＲである；一部の態様では、第二世代ＣＡＲは、そのようなシグナルおよび共刺激シグナルを提供するＣＡＲ、例えば、ＣＤ２８またはＣＤ１３７等の共刺激受容体由来の細胞内シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲである；一部の態様では、第三世代ＣＡＲは、一部の態様では、異なる共刺激受容体の複数の共刺激ドメインを含むＣＡＲである。
一部の実施形態では、ＣＡＲは、１個または複数の、例えば、２個以上の共刺激ドメインおよび活性化ドメイン、例えば、一次活性化ドメインを細胞質部分に包含する。例示的なＣＡＲは、ＣＤ３－ゼータ、ＣＤ２８および４－１ＢＢの細胞内構成成分を含む。
一部の実施形態では、抗原受容体は、マーカーをさらに含む、および／またはＣＡＲもしくは他の抗原受容体を発現する細胞は、受容体を発現させるための細胞の形質導入もしくは操作の確認に使用され得る細胞表面マーカー等のサロゲートマーカーをさらに含む。一部の態様では、マーカーは、ＣＤ３４、ＮＧＦＲまたは上皮増殖因子受容体の全てまたは一部（例えば、切断形態）、例えば、そのような細胞表面受容体の切断バージョン（例えば、ｔＥＧＦＲ）を含む。一部の実施形態では、マーカーをコードする核酸は、切断可能リンカー配列、例えば、Ｔ２Ａ等のリンカー配列をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結される。例えば、マーカーおよび適宜、リンカー配列は、公開特許出願番号ＷＯ２０１４０３１６８７に開示されているいずれかとなることができる。例えば、マーカーは、Ｔ２Ａ切断可能リンカー配列等のリンカー配列に連結されていてよい、切断型ＥＧＦＲ（ｔＥＧＦＲ）となることができる。
切断型ＥＧＦＲ（例えば、ｔＥＧＦＲ）のための例示的なポリペプチドは、配列番号７もしくは１６に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号７もしくは１６に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。例示的なＴ２Ａリンカー配列は、配列番号６もしくは１７に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号６もしくは１７に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。
一部の実施形態では、マーカーは、Ｔ細胞において天然に見い出されないかもしくはＴ細胞の表面において天然に見い出されない分子、例えば、細胞表面タンパク質、またはその部分である。一部の実施形態では、分子は、非自己分子、非自己タンパク質、即ち、細胞が養子移入されるであろう宿主の免疫系によって「自己」と認識されないものである。
一部の実施形態では、マーカーは、治療機能を果たさない、および／または遺伝子操作のための、例えば、操作に成功した細胞を選択するためのマーカーとして使用されるもの以外の効果を生じない。他の実施形態では、マーカーは、治療的分子または他の場合ではいくつかの所望の効果を発揮する分子、例えば、インビボで細胞が遭遇されるリガンド、例えば養子移入およびリガンドとの遭遇時に細胞の応答を増強し、および／または弱める共刺激性または免疫チェックポイント分子であってもよい。
一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗体、例えば、抗体断片と、ＣＤ２８の膜貫通部分またはその機能性変異体であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメインと、ＣＤ２８のシグナル伝達部分またはその機能性変異体およびＣＤ３ゼータのシグナル伝達部分またはその機能性変異体を含有する細胞内シグナル伝達ドメインとを含有する。一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗体、例えば、抗体断片と、ＣＤ２８の膜貫通部分またはその機能性変異体であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメインと、４－１ＢＢのシグナル伝達部分またはその機能性変異体およびＣＤ３ゼータのシグナル伝達部分またはその機能性変異体を含有する細胞内シグナル伝達ドメインとを含有する。一部のそのような実施形態では、受容体は、ヒンジのみのスペーサー等、Ｉｇヒンジ、例えば、ＩｇＧ４ヒンジ等、ヒトＩｇ分子等のＩｇ分子の部分を含有するスペーサーをさらに含む。
一部の実施形態では、組換え受容体、例えばＣＡＲの膜貫通ドメインは、ヒトＣＤ２８（例えば、受託番号Ｐ０１７４７．１）またはその変異体の膜貫通ドメイン、例えば、配列番号８に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号８に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む膜貫通ドメインであるか、またはそれを含み、一部の実施形態では、組換え受容体の膜貫通ドメイン含有部分は、配列番号９に記載されるアミノ酸の配列、またはそれに対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号８に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号８に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号８に記載されるアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号９に記載されるアミノ酸の配列、またはそれに対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号９に記載されるアミノ酸の配列を含む。
一部の実施形態では、組換え受容体、例えばＣＡＲの細胞内シグナル伝達構成成分（複数可）は、ヒトＣＤ２８の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性変異体もしくは部分、例えば、天然ＣＤ２８タンパク質の１８６～１８７位にＬＬからＧＧへの置換を有するドメインを含有する。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１０もしくは１１に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号１０もしくは１１に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含むことができる。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、４－１ＢＢの細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン（例えば、受託番号Ｑ０７０１１．１）またはその機能性変異体もしくは部分、例えば、配列番号１２に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号１２に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、配列番号１２に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号１２に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、細胞内共刺激シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、配列番号１２に記載されるアミノ酸の配列を含む細胞内共刺激シグナル伝達ドメインを含む。
一部の実施形態では、組換え受容体、例えばＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトＣＤ３ゼータ刺激シグナル伝達ドメインもしくはその機能性変異体、例えば、ヒトＣＤ３ζのアイソフォーム３の１１２ ＡＡ細胞質ドメイン（受託番号Ｐ２０９６３．２）、または米国特許第７，４４６，１９０号もしくは米国特許第８，９１１，９９３号に記載されているＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。例えば、一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１３、１４もしくは１５に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号１３、１４もしくは１５に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１３に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号１３に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達領域は、配列番号１３に記載されるアミノ酸の配列を含む。
一部の実施形態では、スペーサーは、ＩｇＧのヒンジ領域のみ、例えばＩｇＧ４またはＩｇＧ１のヒンジ、例えば、配列番号１に記載され、配列番号２に記載される配列によってコードされるヒンジのみのスペーサーを含有する。一部の実施形態では、スペーサーは、ＣＨ２および／またはＣＨ３ドメインと連結されたＩｇヒンジ、例えばＩｇＧ４ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーは、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインと連結されたＩｇヒンジ、例えばＩｇＧ４ヒンジ、例えば配列番号４に記載されるものである。一部の実施形態では、スペーサーは、ＣＨ３ドメインのみと連結されたＩｇヒンジ、例えばＩｇＧ４ヒンジ、例えば配列番号３に記載されるものである。一部の実施形態では、スペーサーは、グリシン－セリンリッチ配列または他の可動性リンカー、例えば公知の可動性リンカーであるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、定常領域または部分はＩｇＤのものである。一部の実施形態では、スペーサーは配列番号５に記載される配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１、３、４、および５のいずれかに対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する。
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲは、ｓｃＦｖを含めた抗体断片等の抗体と、スペーサー、例えば、重鎖分子のヒンジ領域および／または１つもしくは複数の定常領域等の免疫グロブリン分子の一部分を含有するスペーサー、例えばＩｇヒンジ含有スペーサーと、ＣＤ２８由来の膜貫通ドメインの全てまたは部分を含有する膜貫通ドメインと、ＣＤ２８由来の細胞内シグナル伝達ドメインと、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインとを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗体またはｓｃＦｖ等の断片と、Ｉｇヒンジ含有スペーサーのいずれか等のスペーサーと、ＣＤ２８由来の膜貫通ドメインと、４－１ＢＢ由来の細胞内シグナル伝達ドメインと、ＣＤ３ゼータ由来のシグナル伝達ドメインとを含む。
一部の実施形態では、そのようなＣＡＲ構築物をコードする核酸分子は、Ｔ２Ａリボソームスキップエレメントおよび／またはｔＥＧＦＲ配列をコードする配列を、例えばＣＡＲをコードする配列の下流に、さらに含む。一部の実施形態では、配列は、配列番号６もしくは１７に記載されるＴ２Ａリボソームスキップエレメント、または配列番号６もしくは１７に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列をコードする。一部の実施形態では、抗原受容体（例えばＣＡＲ）を発現するＴ細胞は、非免疫原性選択的エピトープとして切断されたＥＧＦＲ（ＥＧＦＲｔ）を発現するように作製することもでき（例えば、２つのタンパク質を同じ構築物から発現させるためにＴ２Ａリボソームスイッチによって隔てられたＣＡＲおよびＥＧＦＲｔをコードする構築物の導入によって）、その後、これを、そのような細胞を検出するためのマーカーとして使用することができる（例えば米国特許第８，８０２，３７４号を参照）。一部の実施形態では、配列は、配列番号７もしくは１６に記載されるｔＥＧＦＲ配列、または配列番号７もしくは１６に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列をコードする。一部の事例では、Ｔ２Ａ等のペプチドは、リボソームに、２ＡエレメントのＣ末端でのペプチド結合の合成をスキップさせることができ（リボソームスキッピング）、２Ａ配列の末端と、下流にある次のペプチドとの間の分離を引き起こす（例えば、de Felipe. Genetic Vaccines and Ther. 2:13 (2004)およびdeFelipe et al. Traffic 5:616-626 (2004)を参照）。多くの２Ａエレメントが知られている。本明細書に開示されている方法および核酸において使用することができる２Ａ配列の例としては、限定されずに、米国特許公開第２００７０１１６６９０号に記載される口蹄疫ウイルス由来の２Ａ配列（Ｆ２Ａ、例えば配列番号２１）、ウマ鼻炎Ａウイルス（Ｅ２Ａ、例えば配列番号２０）、ゾセア・アシグナ（Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａ）ウイルス（Ｔ２Ａ、例えば配列番号６または１７）、およびブタテッショウウイルス－１（Ｐ２Ａ、例えば配列番号１８または１９）が挙げられる。
実施形態のいずれかの一部では、ＣＡＲは、順番に、抗原に特異的なｓｃＦｖと、膜貫通ドメインと、適宜４－１ＢＢであるかまたはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、適宜ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、一次シグナル伝達ＩＴＡＭ含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、適宜、膜貫通ドメインとｓｃＦｖとの間にスペーサーをさらに含む。
実施形態のいずれかの一部では、ＣＡＲは、順番に、抗原に特異的なｓｃＦｖと、膜貫通ドメインと、適宜４－１ＢＢシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、適宜ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインである一次シグナル伝達ＩＴＡＭ含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む。
実施形態のいずれかの一部では、ＣＡＲは、順番に、抗原に特異的なｓｃＦｖと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、適宜４－１ＢＢシグナル伝達ドメインである共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、適宜ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、一次シグナル伝達ＩＴＡＭ含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含むか、またはそれからなる。一部の態様では、スペーサーは、ポリペプチドスペーサーであって、（ａ）免疫グロブリンヒンジもしくはその改変バージョンの全てまたは部分を含むか、もしくはそれからなる、または約１５個以下のアミノ酸を含み、ＣＤ２８細胞外領域もしくはＣＤ８細胞外領域を含まない、（ｂ）免疫グロブリンヒンジ、適宜ＩｇＧ４ヒンジ、もしくはその改変バージョンの全てもしくは部分を含むか、もしくはそれからなる、および／または約１５個以下のアミノ酸を含み、ＣＤ２８細胞外領域もしくはＣＤ８細胞外領域を含まない、（ｃ）１２個もしくは約１２個のアミノ酸の長さである、および／または免疫グロブリンヒンジ、適宜ＩｇＧ４、もしくはその改変バージョンの全てもしくは部分を含むか、もしくはそれからなる、（ｄ）配列番号１の配列、配列番号２、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４によってコードされる配列、またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する前述のもののうちのいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる、あるいは（ｅ）式Ｘ１ＰＰＸ２Ｐ（式中、Ｘ１は、グリシン、システイン、またはアルギニンであり、Ｘ２は、システインまたはスレオニンである）を含むか、またはそれからなる、ポリペプチドスペーサーであり；ならびに／あるいは共刺激ドメインは、配列番号１２またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み；ならびに／あるいは一次シグナル伝達ドメインは、配列番号１３もしくは１４もしくは１５またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み；ならびに／あるいはｓｃＦｖは、ＲＡＳＱＤＩＳＫＹＬＮ（配列番号３５）のＣＤＲＬ１配列、ＳＲＬＨＳＧＶ（配列番号３６）のＣＤＲＬ２配列、および／もしくはＧＮＴＬＰＹＴＦＧ（配列番号３７）のＣＤＲＬ３配列、ならびに／またはＤＹＧＶＳ（配列番号３８）のＣＤＲＨ１配列、ＶＩＷＧＳＥＴＴＹＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号３９）のＣＤＲＨ２配列、および／またはＹＡＭＤＹＷＧ（配列番号４０）のＣＤＲＨ３配列を含む、あるいは、ｓｃＦｖは、ＦＭＣ６３の可変重鎖領域およびＦＭＣ６３の可変軽鎖領域ならびに／もしくはＦＭＣ６３のＣＤＲＬ１配列、ＦＭＣ６３のＣＤＲＬ２配列、ＦＭＣ６３のＣＤＲＬ３配列、ＦＭＣ６３のＣＤＲＨ１配列、ＦＭＣ６３のＣＤＲＨ２配列、およびＦＭＣ６３のＣＤＲＨ３配列を含む、または前述のもののいずれか同じエピトープと結合するもしくはそれとの結合について競合し、適宜、ｓｃＦｖは、順番に、ＶＨと、適宜配列番号５９を含むリンカーと、ＶＬとを含む、ならびに／あるいは、ｓｃＦｖは、可動性リンカーを含むおよび／または配列番号５９として記載されるアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１を含むか、またはそれからなり、共刺激ドメインは、配列番号１２またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８のものであるか、または配列番号９もしくはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み、ｓｃＦｖは、ＦＭＣ６３の結合ドメインまたはＣＤＲまたはＶＨおよびＶＬを含有し、一次シグナル伝達ドメインは、配列番号１３、１４、もしくは１５、および／またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含有する。
一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号３０を含むか、またはそれからなり、共刺激ドメインは、配列番号１２またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８のものであるか、または配列番号９もしくはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み、ｓｃＦｖは、ＦＭＣ６３の結合ドメインまたはＣＤＲまたはＶＨおよびＶＬを含有し、一次シグナル伝達ドメインは、配列番号１３、１４、もしくは１５、および／またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含有する。
一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号３１を含むか、またはそれからなり、共刺激ドメインは、配列番号１２またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８のものであるか、または配列番号９もしくはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み、ｓｃＦｖは、ＦＭＣ６３の結合ドメインまたはＣＤＲまたはＶＨおよびＶＬを含有し、一次シグナル伝達ドメインは、配列番号１３、１４、もしくは１５、および／またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含有する。
一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号３３を含むか、またはそれからなり、共刺激ドメインは、配列番号１２またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８のものであるか、または配列番号９もしくはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み、ｓｃＦｖは、ＦＭＣ６３の結合ドメインまたはＣＤＲまたはＶＨおよびＶＬを含有し、一次シグナル伝達ドメインは、配列番号１３、１４、もしくは１５、および／またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含有する。
一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号３４を含むか、またはそれからなり、共刺激ドメインは、配列番号１２またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８のものであるか、または配列番号９もしくはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含み、ｓｃＦｖは、ＦＭＣ６３の結合ドメインまたはＣＤＲまたはＶＨおよびＶＬを含有し、一次シグナル伝達ドメインは、配列番号１３、１４、もしくは１５、および／またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントを含有する。
対象に投与した細胞によって発現されるＣＡＲ等の組換え受容体は、一般に、処置する疾患もしくは状態または細胞において発現される、それと関連する、および／もしくはそれに特異的な分子を認識する、またはそれと特異的に結合する。分子、例えば抗原との特異的結合の際、受容体は、一般に、ＩＴＡＭ形質導入シグナル等の免疫賦活性シグナルを細胞内に送り、それによって疾患または状態を標的とした免疫応答を促進する。例えば、一部の実施形態では、細胞は、疾患もしくは状態の、または疾患もしくは状態に関連する細胞または組織によって発現される抗原と特異的に結合するＣＡＲを発現する。
２．Ｔ細胞受容体
一部の実施形態では、提供される方法、使用、製造品、または組成物に関連して使用する操作された細胞は、腫瘍、ウイルス、または自己免疫性タンパク質の抗原等の標的ポリペプチドのペプチドエピトープまたはＴ細胞エピトープを認識する、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはその抗原結合性部分を発現する細胞である。
一部の実施形態では、「Ｔ細胞受容体」または「ＴＣＲ」は、可変αおよびβ鎖（それぞれＴＣＲαおよびＴＣＲβとしても知られている）もしくは可変γおよびδ鎖（それぞれＴＣＲαおよびＴＣＲβとしても知られている）、またはその抗原結合性部分を含有し、ＭＨＣ分子と結合したペプチドと特異的に結合することができる分子である。一部の実施形態では、ＴＣＲはαβ形態である。典型的には、αβおよびγδ形態で存在するＴＣＲは一般に、構造的に同様であるが、これらを発現するＴ細胞は、明確に異なる解剖学的位置または機能を有し得る。ＴＣＲは、細胞の表面上で、または可溶形で見つけることができる。一般に、ＴＣＲは、Ｔ細胞（またはＴリンパ球）の表面上で見つかり、そこでＴＣＲは一般に、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子と結合した抗原の認識の原因となる。
特に記述がない限り、「ＴＣＲ」という用語は、完全なＴＣＲおよびその抗原結合性部分または抗原結合性断片を包含することを理解されたい。一部の実施形態では、ＴＣＲは、αβ形態またはγδ形態のＴＣＲを含む無傷または完全長ＴＣＲである。一部の実施形態では、ＴＣＲは、完全長ＴＣＲに満たないが、ＭＨＣ－ペプチド複合体と結合する等、ＭＨＣ分子において結合された特異的ペプチドと結合する、抗原結合性部分である。一部の事例では、ＴＣＲの抗原結合性部分または断片は、完全長または無傷ＴＣＲの構造ドメインの一部分のみを含有することができるが、それでもやはり、完全ＴＣＲが結合するＭＨＣ－ペプチド複合体等のペプチドエピトープと結合することができる。一部の事例では、抗原結合性部分は、特異的ＭＨＣ－ペプチド複合体と結合するための結合部位を形成するために十分な、ＴＣＲの可変α鎖および可変β鎖等のＴＣＲの可変ドメインを含有する。一般に、ＴＣＲの可変鎖は、ペプチド、ＭＨＣ、および／またはＭＨＣ－ペプチド複合体の認識に関与している相補性決定領域を含有する。
一部の実施形態では、ＴＣＲの可変ドメインは、一般に抗原認識および結合能力および特異性の主要寄与因子である、高頻度可変ループまたは相補性決定領域（ＣＤＲ）を含有する。一部の実施形態では、ＴＣＲのＣＤＲまたはその組合せが、所与のＴＣＲ分子の抗原結合部位の全てまたは実質的に全てを形成する。ＴＣＲ鎖の可変領域内の様々なＣＤＲは、一般に、一般にＣＤＲと比較してＴＣＲ分子の中でより低い可変性を示すフレームワーク領域（ＦＲ）によって隔てられている（例えば、Jores et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. U.S.A. 87:9138, 1990、Chothia et al., EMBO J. 7:3745, 1988を参照されたい；また、Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003も参照されたい）。一部の実施形態では、ＣＤＲ３が、抗原結合もしくは特異性の原因である主なＣＤＲであるか、または抗原認識のため、および／もしくはペプチド－ＭＨＣ複合体のプロセシングされたペプチド部分との相互作用のための、所与のＴＣＲ可変領域上に関して３つのＣＤＲの間で最も重要である。一部の状況では、アルファ鎖のＣＤＲ１は、特定の抗原ペプチドのＮ末端部分と相互作用することができる。一部の状況では、ベータ鎖のＣＤＲ１は、ペプチドのＣ末端部分と相互作用することができる。一部の状況では、ＣＤＲ２は、ＭＨＣ－ペプチド複合体のＭＨＣ部分との相互作用またはその認識に最も強く寄与するか、またはそれの原因となる主要ＣＤＲである。一部の実施形態では、β鎖の可変領域は、一般にスーパー抗原結合に関与し、抗原認識に関与しない、さらなる高頻度可変領域（ＣＤＲ４またはＨＶＲ４）を含有することができる（Kotb (1995) Clinical Microbiology Reviews, 8:411-426）。
一部の実施形態では、ＴＣＲは、定常ドメイン、膜貫通ドメイン、および／または短い細胞質テイルを含有することもできる（例えばJaneway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology Publications, p. 4:33, 1997を参照）。一部の態様では、ＴＣＲのそれぞれの鎖は、１個のＮ末端免疫グロブリン可変ドメイン、１個の免疫グロブリン定常ドメイン、膜貫通領域、およびＣ末端側の端における短い細胞質テイルを保有することができる。一部の実施形態では、ＴＣＲは、シグナル形質導入の媒介に関与するＣＤ３複合体のインバリアントタンパク質と会合している。
一部の実施形態では、ＴＣＲ鎖は、１種または複数の定常ドメインを含有する。例えば、所与のＴＣＲ鎖（例えばα鎖またはβ鎖）の細胞外部分は、細胞膜に隣接する、可変ドメイン（例えば、ＶαまたはＶβ；典型的にはＫａｂａｔナンバリングに基づいてアミノ酸１～１１６Kabat et al., “Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 5th ed.）および定常ドメイン（例えば、α鎖定常ドメインもしくはＣα、典型的にはＫａｂａｔナンバリングに基づいて鎖の１１７～２５９位、またはβ鎖定常ドメインもしくはＣβ、典型的にはＫａｂａｔに基づいて鎖の１１７～２９５位）等の２つの免疫グロブリン様ドメインを含有することができる。例えば、一部の事例では、２本の鎖によって形成されたＴＣＲの細胞外部分は、２つの膜近位定常ドメインおよび２つの膜遠位可変ドメインを含有し、可変ドメインはそれぞれＣＤＲを含有する。ＴＣＲの定常ドメインは、システイン残基がジスルフィド結合を形成し、それによってＴＣＲの２本の鎖を連結する、短い接続配列を含有し得る。一部の実施形態では、ＴＣＲが定常ドメイン中に２つのジスルフィド結合を含有するように、ＴＣＲは、αおよびβ鎖のそれぞれ中に追加のシステイン残基を有し得る。
一部の実施形態では、ＴＣＲ鎖は膜貫通ドメインを含有する。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは正荷電である。一部の事例では、ＴＣＲ鎖は細胞質テイルを含有する。一部の事例では、構造は、ＴＣＲが、ＣＤ３およびそのサブユニット等の他の分子と会合することを可能にする。例えば、膜貫通領域を有する定常ドメインを含有するＴＣＲは、タンパク質を細胞膜中に繋留し、ＣＤ３シグナル伝達装置または複合体のインバリアントサブユニットと会合し得る。ＣＤ３シグナル伝達サブユニット（例えば、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、およびＣＤ３ζ鎖）の細胞内テイルは、ＴＣＲ複合体のシグナル伝達能力に関与している１種または複数の免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフまたはＩＴＡＭを含有する。
一部の実施形態では、ＴＣＲは、２本の鎖αおよびβ（または適宜γおよびδ）のヘテロ二量体であり得るか、または単鎖ＴＣＲ構築物であり得る。一部の実施形態では、ＴＣＲは、ジスルフィド結合（単数または複数）等によって連結された２本の別々の鎖（αおよびβ鎖またはγおよびδ鎖）を含有するヘテロ二量体である。
一部の実施形態では、ＴＣＲは、実質的に完全長のコード配列が容易に利用できる、Ｖα、β鎖の配列等の公知のＴＣＲ配列（複数可）から生成することができる。細胞供給源からＶ鎖配列を含む完全長ＴＣＲ配列を得る方法は、よく知られている。一部の実施形態では、ＴＣＲをコードする核酸は、所与の細胞（単数もしくは複数）内にあるもしくはそれから単離されたＴＣＲをコードする核酸のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅、または公開されているＴＣＲのＤＮＡ配列の合成等によって、様々な供給源から得ることができる。
一部の実施形態では、ＴＣＲは、生物学的供給源から、例えば細胞から、例えば、Ｔ細胞（例えば細胞傷害性Ｔ細胞）、Ｔ細胞ハイブリドーマ、または他の公開されている供給源から得られる。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で単離された細胞から得ることができる。一部の実施形態では、ＴＣＲは、胸腺により選択されたＴＣＲである。一部の実施形態では、ＴＣＲは、ネオエピトープ制限ＴＣＲである。一部の実施形態では、Ｔ細胞は、培養Ｔ細胞ハイブリドーマまたはクローンであり得る。一部の実施形態では、ＴＣＲまたはその抗原結合性部分もしくはその抗原結合性断片は、ＴＣＲの配列の知識から合成により生成することができる。
一部の実施形態では、ＴＣＲは、候補ＴＣＲのライブラリーの、標的ポリペプチド抗原またはその標的Ｔ細胞エピトープに対するスクリーニングから同定または選択されたＴＣＲから生成する。ＴＣＲライブラリーは、ＰＢＭＣ、脾臓、または他のリンパ系臓器中に存在する細胞を含む、対象から単離されたＴ細胞からのＶαおよびＶβのレパートリーの増幅によって生成することができる。一部の事例では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）から増幅することができる。一部の実施形態では、ＴＣＲライブラリーはＣＤ４＋またはＣＤ８＋細胞から生成することができる。一部の実施形態では、ＴＣＲは、正常または（ｏｆ）健康な対象のＴ細胞供給源、即ち正常なＴＣＲライブラリーから増幅することができる。一部の実施形態では、ＴＣＲは、罹患対象のＴ細胞供給源、即ち疾患ＴＣＲライブラリーから増幅することができる。一部の実施形態では、縮重プライマーを使用して、ＶαおよびＶβの遺伝子レパートリーを、ヒトから得られたＴ細胞等の試料におけるＲＴ－ＰＣＲ等によって増幅する。一部の実施形態では、ｓｃＴｖライブラリーをナイーブＶαおよびＶβライブラリーからアセンブルすることができ、増幅産物は、リンカーによって分離されるようにクローニングまたはアセンブルされる。対象および細胞の供給源に応じて、ライブラリーはＨＬＡ対立遺伝子特異的であり得る。その代わりに、一部の実施形態では、ＴＣＲライブラリーは、親または足場ＴＣＲ分子の突然変異誘発または多様化によって生成することができる。一部の態様では、ＴＣＲを、例えば、αまたはβ鎖の突然変異誘発等による定向進化に付される。一部の態様では、ＴＣＲのＣＤＲ内の特定の残基を変更させる。一部の実施形態では、選択されたＴＣＲは、親和性成熟によって修飾することができる。一部の実施形態では、ペプチドに対するＣＴＬ活性を評価するためのスクリーニング等によって、抗原特異的Ｔ細胞を選択し得る。一部の態様では、ＴＣＲ、例えば抗原特異的Ｔ細胞上に存在するものを、抗原に対する結合活性、例えば、特定の親和性またはアビディティー等によって選択し得る。
一部の実施形態では、ＴＣＲまたはその抗原結合性部分は、修飾または操作されたものである。一部の実施形態では、定向進化方法を使用して、特異的ＭＨＣ－ペプチド複合体に対するより高い親和性を有する等の変更された特性を有するＴＣＲを生成する。一部の実施形態では、定向進化は、酵母ディスプレイ（Holler et al. (2003) Nat Immunol, 4, 55-62；Holler et al. (2000) Proc Natl Acad Sci U S A, 97, 5387-92）、ファージディスプレイ（Li et al. (2005) Nat Biotechnol, 23, 349-54）、またはＴ細胞ディスプレイ（Chervin et al. (2008) J Immunol Methods, 339, 175-84）を含むがこれらに限定されないディスプレイ方法によって達成される。一部の実施形態では、ディスプレイ手法は、公知、親、または参照ＴＣＲを操作することまたは修飾することを含む。例えば、一部の事例では、野生型ＴＣＲを、ＣＤＲの１種または複数の残基が突然変異された突然変異誘発ＴＣＲを産生するための鋳型として使用することができ、所望の標的抗原に対するより高い親和性等の所望の変更された特性を有する突然変異体が選択される。
一部の実施形態では、目的のＴＣＲの産生または生成において使用するための標的ポリペプチドのペプチドは、公知であるか、または容易に同定することができる。一部の実施形態では、ＴＣＲまたは抗原結合性部分の生成において使用するために適したペプチドは、後述する標的ポリペプチド等の目的の標的ポリペプチド中におけるＨＬＡ制限モチーフの存在に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、ペプチドは、利用可能なコンピュータ予測モデルを使用して同定する。一部の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ結合部位を予測するために、そのようなモデルとしては、ＰｒｏＰｒｅｄ１（Singh and Raghava (2001) Bioinformatics 17(12):1236-1237）およびＳＹＦＰＥＩＴＨＩ（Schuler et al. (2007) Immunoinformatics Methods in Molecular Biology, 409(1): 75-93 2007を参照）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ＭＨＣ制限エピトープはＨＬＡ－Ａ０２０１であり、これは全コーカサス人のおよそ３９～４６％において発現され、したがって、ＴＣＲまたは他のＭＨＣ－ペプチド結合分子の調製において使用するための、ＭＨＣ抗原の適切な選択肢を表す。
コンピュータ予測モデルを使用した、ＨＬＡ－Ａ０２０１結合モチーフならびにプロテアソームおよび免疫－プロテアソームのための切断部位は知られている。ＭＨＣクラスＩ結合部位を予測するために、そのようなモデルとしては、ＰｒｏＰｒｅｄ１（Singh and Raghava, ProPred: prediction of HLA-DR binding sites. BIOINFORMATICS 17(12):1236-1237 2001においてより詳細に記載）およびＳＹＦＰＥＩＴＨＩ（Schuler et al. SYFPEITHI, Database for Searching and T-Cell Epitope Prediction. in Immunoinformatics Methods in Molecular Biology, vol 409(1): 75-93 2007を参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、ＴＣＲまたはその抗原結合性部分は、組換え産生された天然タンパク質、または結合特徴等の１つもしくは複数の特性が変更されたその変異型であり得る。一部の実施形態では、ＴＣＲは、ヒト、マウス、ラット、または他の哺乳動物等の様々な動物種のうちの１つに由来し得る。ＴＣＲは、細胞結合しているまたは可溶形であり得る。一部の実施形態では、提供される方法の目的のために、ＴＣＲは、細胞の表面上に発現される細胞結合形態である。
一部の実施形態では、ＴＣＲは完全長ＴＣＲである。一部の実施形態では、ＴＣＲは抗原結合性部分である。一部の実施形態では、ＴＣＲは二量体ＴＣＲ（ｄＴＣＲ）である。一部の実施形態では、ＴＣＲは単鎖ＴＣＲ（ｓｃ－ＴＣＲ）である。一部の実施形態では、ｄＴＣＲまたはｓｃＴＣＲは、ＷＯ０３／０２０７６３号、ＷＯ０４／０３３６８５号、ＷＯ２０１１／０４４１８６号に記載される構造を有する。
一部の実施形態では、ＴＣＲは、膜貫通配列に対応する配列を含有する。一部の実施形態では、ＴＣＲは、細胞質配列に対応する配列を含有する。一部の実施形態では、ＴＣＲは、ＣＤ３とＴＣＲ複合体を形成することができる。一部の実施形態では、ｄＴＣＲまたはｓｃＴＣＲを含めたＴＣＲのいずれかは、シグナル伝達ドメインと連結することができ、これはＴ細胞の表面上に活性ＴＣＲをもたらす。一部の実施形態では、ＴＣＲは細胞の表面上に発現される。
一部の実施形態では、ｄＴＣＲは、ＴＣＲ α鎖可変領域配列に対応する配列がＴＣＲ α鎖定常領域細胞外配列に対応する配列のＮ末端と融合された第１のポリペプチドと、ＴＣＲ β鎖可変領域配列に対応する配列がＴＣＲ β鎖定常領域細胞外配列に対応する配列のＮ末端と融合された第２のポリペプチドとを含有し、第１および第２のポリペプチドはジスルフィド結合によって連結されている。一部の実施形態では、結合は、天然二量体αβ ＴＣＲ中に存在する天然鎖間ジスルフィド結合に対応することができる。一部の実施形態では、鎖間ジスルフィド結合は天然ＴＣＲ中に存在しない。例えば、一部の実施形態では、１種または複数のシステインを、ｄＴＣＲポリペプチド対の定常領域細胞外配列内に取り込ませることができる。一部の事例では、天然および非天然ジスルフィド結合の両方が望ましい場合がある。一部の実施形態では、ＴＣＲは、膜に繋留するための膜貫通配列を含有する。
一部の実施形態では、ｄＴＣＲは、可変αドメイン、定常αドメイン、および定常αドメインのＣ末端に結合した第１の二量体化モチーフを含有するＴＣＲ α鎖と、可変βドメイン、定常βドメイン、および定常βドメインのＣ末端に結合した第１の二量体化モチーフを含むＴＣＲ β鎖とを含有し、第１および第２の二量体化モチーフは、容易に相互作用して、第１の二量体化モチーフ中のアミノ酸と第２の二量体化モチーフ中のアミノ酸の間で共有結合を形成し、ＴＣＲ α鎖およびＴＣＲ β鎖を一緒に連結する。
一部の実施形態では、ＴＣＲはｓｃＴＣＲである。典型的には、ｓｃＴＣＲは、公知の方法を使用して生成することができ、例えば、Soo Hoo, W. F. et al. PNAS (USA) 89, 4759 (1992)；Wulfing, C. and Pluckthun, A., J. Mol. Biol. 242, 655 (1994)；Kurucz, I. et al. PNAS (USA) 90 3830 (1993)；国際公開ＰＣＴ番号ＷＯ９６／１３５９３、ＷＯ９６／１８１０５、ＷＯ９９／６０１２０、ＷＯ９９／１８１２９、ＷＯ０３／０２０７６３、ＷＯ２０１１／０４４１８６；およびSchlueter, C. J. et al. J. Mol. Biol. 256, 859 (1996)を参照されたい。一部の実施形態では、ｓｃＴＣＲは、ＴＣＲ鎖の会合を容易にするために、導入された非天然ジスルフィド鎖間結合を含有する（例えば国際公開ＰＣＴ番号ＷＯ０３／０２０７６３を参照）。一部の実施形態では、ｓｃＴＣＲは、そのＣ末端に融合された異種ロイシンジッパーが鎖の会合を容易にする、非ジスルフィド連結切断型ＴＣＲである（例えば国際公開ＰＣＴ番号ＷＯ９９／６０１２０を参照）。一部の実施形態では、ｓｃＴＣＲは、ペプチドリンカーを介してＴＣＲβ可変ドメインと共有結合されたＴＣＲα可変ドメインを含有する（例えば国際公開ＰＣＴ番号ＷＯ９９／１８１２９を参照）。
一部の実施形態では、ｓｃＴＣＲは、ＴＣＲ α鎖可変領域に対応するアミノ酸配列によって構成される第１のセグメントと、ＴＣＲ β鎖定常ドメイン細胞外配列に対応するアミノ酸配列のＮ末端に融合されたＴＣＲ β鎖可変領域配列に対応するアミノ酸配列によって構成される第２のセグメントと、第１のセグメントのＣ末端を第２のセグメントのＮ末端に連結させるリンカー配列とを含有する。
一部の実施形態では、ｓｃＴＣＲは、α鎖細胞外定常ドメイン配列のＮ末端に融合されたα鎖可変領域配列によって構成される第１のセグメントと、配列β鎖細胞外定常および膜貫通配列のＮ末端に融合されたβ鎖可変領域配列によって構成される第２のセグメントと、適宜、第１のセグメントのＣ末端を第２のセグメントのＮ末端に連結させるリンカー配列とを含有する。
一部の実施形態では、ｓｃＴＣＲは、β鎖細胞外定常ドメイン配列のＮ末端に融合されたＴＣＲ β鎖可変領域配列によって構成される第１のセグメントと、配列α鎖細胞外定常および膜貫通配列のＮ末端に融合されたα鎖可変領域配列によって構成される第２のセグメントと、適宜、第１のセグメントのＣ末端を第２のセグメントのＮ末端に連結させるリンカー配列とを含有する。
一部の実施形態では、第１および第２のＴＣＲセグメントを連結するｓｃＴＣＲのリンカーは、ＴＣＲ結合特異性を保持しつつ単一ポリペプチド鎖を形成することができる、任意のリンカーであり得る。一部の実施形態では、リンカー配列は、例えば、式－Ｐ－ＡＡ－Ｐ－（式中、Ｐはプロリンであり、ＡＡはアミノ酸配列を表し、アミノ酸はグリシンおよびセリンである）を有し得る。一部の実施形態では、第１および第２のセグメントは、それらの可変領域配列がそのような結合のために方向付けられるように、対形成される。したがって、一部の事例では、リンカーは、第１のセグメントのＣ末端と第２のセグメントのＮ末端またはその逆の間の距離に及ぶのに十分な長さを有するが、ｓｃＴＣＲと標的リガンドとの結合を遮断または低減させるほど長すぎることはない。一部の実施形態では、リンカーは、１０～４５個またはその概数のアミノ酸、例えば、１０～３０個のアミノ酸または２６～４１個のアミノ酸残基、例えば、２９、３０、３１、または３２個のアミノ酸を含有することができる。一部の実施形態では、リンカーは、式－ＰＧＧＧ－（ＳＧＧＧＧ）５－Ｐ－（式中、Ｐはプロリンであり、Ｇはグリシンであり、Ｓはセリンである）（配列番号２２）を有する。一部の実施形態では、リンカーは配列ＧＳＡＤＤＡＫＫＤＡＡＫＫＤＧＫＳ（配列番号２３）を有する。
一部の実施形態では、ｓｃＴＣＲは、α鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基を、β鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基に連結させる、共有ジスルフィド結合を含有する。一部の実施形態では、天然ＴＣＲ中の鎖間ジスルフィド結合は存在しない。例えば、一部の実施形態では、１種または複数のシステインを、ｓｃＴＣＲポリペプチドの第１および第２のセグメントの定常領域細胞外配列内に取り込ませることができる。一部の事例では、天然および非天然ジスルフィド結合の両方が望ましい場合がある。
導入された鎖間ジスルフィド結合を含有するｄＴＣＲまたはｓｃＴＣＲの一部の実施形態では、天然ジスルフィド結合は存在しない。一部の実施形態では、天然鎖間ジスルフィド結合を形成する天然システインのうちの１種または複数は、セリンまたはアラニン等の別の残基に置換されている。一部の実施形態では、導入されたジスルフィド結合は、第１および第２のセグメント上の非システイン残基をシステインへと突然変異させることによって、形成することができる。ＴＣＲの例示的な非天然ジスルフィド結合は、国際公開ＰＣＴ番号ＷＯ２００６／０００８３０中に記載されている。
一部の実施形態では、ＴＣＲまたはその抗原結合性断片は、１０－５～１０－１２Ｍまたはその概数ならびにそれ中の全ての個々の値および範囲の、標的抗原の平衡結合定数の親和性を示す。一部の実施形態では、標的抗原はＭＨＣ－ペプチド複合体またはリガンドである。
一部の実施形態では、αおよびβ鎖等のＴＣＲをコードする核酸（単数または複数）は、ＰＣＲ、クローニング、または他の適切な手段によって増幅し、適切な発現ベクター（単数または複数）内にクローニングすることができる。発現ベクターは任意の適切な組換え発現ベクターであり得、任意の適切な宿主を形質転換またはトランスフェクトするために使用することができる。適切なベクターとしては、増殖および増大用、または発現用、またはその両方用に設計されたもの、例えばプラスミドおよびウイルス等が挙げられる。
一部の実施形態では、ベクターは、ｐＵＣシリーズ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔシリーズ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、ラホヤ、カリフォルニア州）、ｐＥＴシリーズ（Ｎｏｖａｇｅｎ、マディソン、ウィスコンシン州）、ｐＧＥＸシリーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、ウプサラ、スウェーデン）、またはｐＥＸシリーズ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、パロアルト、カリフォルニア州）のベクターであり得る。一部の事例では、λＧ１０、λＧＴ１１、λＺａｐＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、λＥＭＢＬ４、およびλＮＭ１１４９等のバクテリオファージベクターも使用することができる。一部の実施形態では、植物発現ベクターを使用することができ、ｐＢＩ０１、ｐＢＩ１０１．２、ｐＢＩ１０１．３、ｐＢＩ１２１、およびｐＢＩＮ１９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。一部の実施形態では、動物発現ベクターとしては、ｐＥＵＫ－Ｃｌ、ｐＭＡＭ、およびｐＭＡＭｎｅｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。一部の実施形態では、レトロウイルスベクター等のウイルスベクターを使用する。
一部の実施形態では、組換え発現ベクターは、標準の組換えＤＮＡ技法を使用して調製することができる。一部の実施形態では、ベクターは、必要に応じて、またベクターがＤＮＡまたはＲＮＡベースであるかを考慮して、ベクターを導入する宿主の種類（例えば、細菌、真菌、植物、または動物）に特異的な、転写および翻訳開始および終止コドン等の調節性配列を含有することができる。一部の実施形態では、ベクターは、ＴＣＲもしくは抗原結合性部分（または他のＭＨＣ－ペプチド結合分子）をコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した非天然プロモーターを含有することができる。一部の実施形態では、プロモーターは、非ウイルスプロモーターまたはウイルスプロモーター、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＲＳＶプロモーター、およびネズミ幹細胞ウイルスの長い末端反復中に見つかるプロモーターであり得る。他の公知のプロモーターも企図される。
一部の実施形態では、ＴＣＲをコードするベクターを生成するために、αおよびβ鎖を、目的のＴＣＲを発現するＴ細胞クローンから単離された全ｃＤＮＡからＰＣＲ増幅し、発現ベクター内にクローニングした。一部の実施形態では、αおよびβ鎖を同じベクター内にクローニングする。一部の実施形態では、αおよびβ鎖を異なるベクター内にクローニングする。一部の実施形態では、生成されたαおよびβ鎖を、レトロウイルス、例えばレンチウイルスのベクター内に取り込ませる。
Ｂ．細胞を操作する方法
一部の実施形態では、提供される方法は、疾患または状態（例えばＮＨＬ等のがん）を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞を投与することを含む。遺伝子操作された構成成分、例えば組換え受容体、例えばＣＡＲまたはＴＣＲを導入するための様々な方法が周知であり、提供される方法および組成物と共に使用し得る。例示的な方法としては、ウイルス、例えばレトロウイルスまたはレンチウイルスの形質導入、トランスポゾン、および電気穿孔を介するものを含めた、受容体をコードする核酸の移入のためのものが挙げられる。
受容体を発現し、提供される方法によって投与される細胞は、とりわけ、操作された細胞である。遺伝子操作は、一般に、組換えまたは操作された構成成分をコードする核酸を、細胞を含む組成物内に、レトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換等によって、導入することを含む。
特定の実施形態では、操作された細胞は、富化されたＴ細胞のアウトプット組成物を１つもしくは複数のインプット組成物からおよび／または単一の生体試料から生成するプロセスによって産生される。ある特定の実施形態では、アウトプット組成物は、組換え受容体、例えばＣＡＲ、例えば抗ＣＤ１９ＣＡＲを発現する細胞を含有する。特定の実施形態では、アウトプット組成物の細胞は、治療、例えば自己細胞療法として対象に投与するために適している。一部の実施形態では、アウトプット組成物は富化されたＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物である。
一部の実施形態では、操作された細胞を生成または産生するプロセスは、以下の工程の一部または全てを含むプロセスによるものである：生体試料を収集もしくは得る工程；インプット細胞を生体試料から単離、選択、もしくは富化させる工程；インプット細胞を冷凍保存および保管する工程；インプット細胞を刺激条件下で解凍および／もしくはインキュベートする工程；組換えポリヌクレオチド、例えばＣＡＲ等の組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを発現もしくは含有するように、刺激した細胞を操作する工程；閾値の量、密度、もしくは増大量まで操作した細胞を培養する工程；培養した細胞をアウトプット組成物中で製剤化する工程；ならびに／または細胞が注入用に放出されるまで、および／もしくは対象に投与するために適するまで、製剤化されたアウトプット細胞を冷凍保存および保管する工程。ある特定の実施形態では、プロセスは、同じ開始または初期生体試料から別々に加工処理され、操作され、定義された比、例えば１：１のＣＤ４＋対ＣＤ８＋Ｔ細胞の比で対象内に再注入された、別々のＣＤ４＋組成物および別々のＣＤ８＋組成物等の、富化されたＴ細胞の２つ以上のインプット組成物を用いて行う。一部の実施形態では、富化されたＴ細胞は、操作されたＴ細胞、例えば組換え受容体を発現するように形質導入されたＴ細胞である、またはそれを含む。
特定の実施形態では、組換え受容体（例えば抗ＣＤ１９ＣＡＲ）を発現する操作された細胞のアウトプット組成物は、細胞の初期および／またはインプット組成物から産生される。一部の実施形態では、インプット組成物は、富化されたＣＤ３＋Ｔ細胞、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞、および／または富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物である（本明細書中で以降、それぞれ富化されたＴ細胞の組成物、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物、および富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物とも呼ぶ）。一部の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞が富化された組成物は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．９％のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する。特定の実施形態では、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物は約１００％のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する。ある特定の実施形態では、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物は、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、もしくは０．０１％未満のＣＤ８＋Ｔ細胞を含むもしくは含有する、および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含有しない、および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含まないもしくは実質的に含まない。一部の実施形態では、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の集団は、ＣＤ４＋Ｔ細胞から本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞が富化された組成物は、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、もしくは９９．９％のＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する、または１００％もしくは約１００％のＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する。ある特定の実施形態では、富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物は、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、もしくは０．０１％未満のＣＤ４＋Ｔ細胞を含むもしくは含有する、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞を含有しない、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞を含まないもしくは実質的に含まない。一部の実施形態では、富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の集団は、ＣＤ８＋Ｔ細胞から本質的になる。
一部の実施形態では、ＣＤ３＋Ｔ細胞が富化された組成物は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．９％のＣＤ３＋Ｔ細胞を含有する。特定の実施形態では、富化されたＣＤ３＋Ｔ細胞の組成物は、約１００％のＣＤ３＋Ｔ細胞を含有する。ある特定の実施形態では、富化されたＣＤ３＋Ｔ細胞の組成物は、およそ１：３～およそ３：１、例えばおよそ１：１のＣＤ４＋Ｔ細胞対ＣＤ８＋Ｔ細胞の比である、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。
ある特定の実施形態では、操作された細胞を産生するプロセスは、以下のうちの１種または複数をさらに含むことができる：細胞、例えばインプット組成物の細胞を活性化および／もしくは刺激する工程；活性化および／もしくは刺激した細胞を、例えば組換えタンパク質をコードするポリヌクレオチドを形質導入もしくはトランスフェクションによって導入するために、遺伝子操作する工程；ならびに／または操作された細胞を、例えば増殖および／もしくは増大を促進する条件下で培養する工程。特定の実施形態では、提供される方法は、細胞をインキュベート、活性化、刺激、操作、形質導入、トランスフェクト、および／または培養した後に産生されたアウトプット組成物を採取、収集、および／または製剤化することに関連して使用し得る。
一部の実施形態では、提供される方法に従って使用する、抗ＣＤ１９ＣＡＲを発現するもの等の操作された細胞は、細胞を選択、単離、活性化、刺激、増大、培養、および／または製剤化するためのプロセスによって産生または生成する。一部の実施形態では、そのような方法は、記載した任意のものを含む。
一部の実施形態では、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の少なくとも１つの別々の組成物および富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の少なくとも１つの別々の組成物は、単一の生体試料、例えば、患者または健康な個体等の同じドナーからのＰＢＭＣまたは他の白血球の試料から、単離、選択、富化、または得られる。一部の実施形態では、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の別々の組成物および富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の別々の組成物は、単一の対象から得た、収集した、および／または採取した単一の生体試料等の、同じ生体試料に起源を持つ、例えば、それから最初に単離、選択、および／または富化される。一部の実施形態では、生体試料を最初にＣＤ４＋Ｔ細胞の選択に付し、ここでは陰性および陽性画分をどちらも保持し、陰性画分をＣＤ８＋Ｔ細胞の選択にさらに付す。他の実施形態では、生体試料を最初にＣＤ８＋Ｔ細胞の選択に付し、ここでは陰性および陽性画分をどちらも保持し、陰性画分をＣＤ４＋Ｔ細胞の選択にさらに付す。一部の実施形態では、選択方法は、国際ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５／１６４６７５号に記載されるように実施する。一部の態様では、富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の少なくとも１つの組成物および富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の少なくとも１つの組成物が、同じ生体試料から、例えば同じドナー患者または健康な個体からの別々の組成物であるように、生体試料を最初にＣＤ８＋Ｔ細胞についてポジティブ選択して、富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の少なくとも１つの組成物を生成し、その後、陰性画分をＣＤ４＋Ｔ細胞についてポジティブ選択して、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の少なくとも１つの組成物を生成する。一部の態様では、例えば、少なくとも１つが富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物であり、少なくとも１つが同じドナーからの富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の別々の組成物である、富化されたＴ細胞の２つ以上の別々の組成物を、別々に凍結する、例えば凍結保存培地中に凍結保護または凍結保存する。
一部の態様では、例えば、少なくとも１つが富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物であり、少なくとも１つが同じ生体試料からの富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の別々の組成物である、富化されたＴ細胞の２つ以上の別々の組成物を、刺激性試薬と接触させることによって活性化および／または刺激する（例えば、Ｔ細胞活性化のためにＣＤ３／ＣＤ２８とコンジュゲートさせた磁気ビーズと共にインキュベーションすることによる）。一部の態様では、活性化／刺激した細胞組成物のそれぞれを、例えば組換えタンパク質（例えばＣＡＲ）をコードするウイルスベクターを使用して、操作、形質導入、および／またはトランスフェクトして、それぞれの細胞組成物のＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞中で同じ組換えタンパク質を発現させる。一部の態様では、本方法は、刺激性試薬、例えば磁気ビーズを細胞組成物から除去することを含む。一部の態様では、操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する細胞組成物および操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する細胞組成物を、例えばそれ中のＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞集団の別々の増大のために、別々に培養する。ある特定の実施形態では、例えば細胞組成物を製剤化緩衝剤中で洗浄することによって、培養からの細胞組成物を採取および／または収集および／または製剤化する。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含む製剤化された細胞組成物およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む製剤化された細胞組成物を凍結する、例えば凍結保存培地中に凍結保護または凍結保存する。一部の態様では、それぞれの製剤中の操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は同じドナーまたは生体試料に起源を持ち、同じ組換えタンパク質（例えばＣＡＲ、例えば抗ＣＤ１９ＣＡＲ）を発現する。一部の態様では、別々の操作されたＣＤ４＋製剤および別々の操作されたＣＤ８＋製剤は、定義された比、例えば１：１で、それを必要とする対象、例えば同じドナーに投与する。
一部の態様では、例えば、少なくとも１つが富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物であり、少なくとも１つが同じ生体試料からの富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の別々の組成物である、富化されたＴ細胞の２つ以上の別々の組成物を、対象からの試料から選択し、その後、定義された比、例えば１：１で合わせる。一部の実施形態では、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞が富化された合わせた組成物を、刺激性試薬と接触させることによって活性化および／または刺激する（例えば、Ｔ細胞活性化のためにＣＤ３／ＣＤ２８とコンジュゲートさせた磁気ビーズと共にインキュベーションすることによる）。一部の態様では、活性化／刺激した細胞組成物を、例えば組換えタンパク質（例えばＣＡＲ）をコードするウイルスベクターを使用して、操作、形質導入、および／またはトランスフェクトして、細胞組成物のＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞中で組換えタンパク質を発現させる。一部の態様では、本方法は、刺激性試薬、例えば磁気ビーズを細胞組成物から除去することを含む。一部の態様では、操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞および操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する細胞組成物を、例えばそれ中のＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞集団の増大のために培養する。ある特定の実施形態では、例えば細胞組成物を製剤化緩衝剤中で洗浄することによって、培養からの細胞組成物を採取および／または収集および／または製剤化する。ある特定の実施形態では、組換え受容体（例えばＣＡＲ）の操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む製剤化された細胞組成物を凍結する、例えば凍結保存培地中に凍結保護または凍結保存する。一部の態様では、製剤中の操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は同じドナーまたは生体試料に起源を持ち、同じ組換えタンパク質（例えばＣＡＲ、例えば抗ＣＤ１９ＣＡＲ）を発現する。
一部の態様では、富化されたＣＤ３＋Ｔ細胞の組成物を対象からの試料から選択する。一部の実施形態では、ＣＤ３＋Ｔ細胞が富化された組成物を、刺激性試薬と接触させることによって活性化および／または刺激する（例えば、Ｔ細胞活性化のためにＣＤ３／ＣＤ２８とコンジュゲートさせた磁気ビーズと共にインキュベーションすることによる）。一部の態様では、活性化／刺激した細胞組成物を、例えば組換えタンパク質（例えばＣＡＲ）をコードするウイルスベクターを使用して、操作、形質導入、および／またはトランスフェクトして、細胞組成物のＴ細胞中で組換えタンパク質を発現させる。一部の態様では、本方法は、刺激性試薬、例えば磁気ビーズを細胞組成物から除去することを含む。一部の態様では、操作されたＣＤ３＋Ｔ細胞を含有する細胞組成物を、例えばそれ中のＴ細胞集団の増大のために培養する。ある特定の実施形態では、例えば細胞組成物を製剤化緩衝剤中で洗浄することによって、培養からの細胞組成物を採取および／または収集および／または製剤化する。ある特定の実施形態では、組換え受容体（例えばＣＡＲ）の操作されたＣＤ３＋Ｔ細胞を含む製剤化された細胞組成物を凍結する、例えば凍結保存培地中に凍結保護または凍結保存する。一部の態様では、製剤中の操作されたＣＤ３＋Ｔ細胞は、ＣＡＲ、例えば抗ＣＤ１９ＣＡＲを発現する。
１．遺伝子操作のための細胞および細胞の調製
一部の実施形態では、提供される方法、使用、製造品、または組成物に関連して使用するＴ細胞等の細胞は、本明細書に記載されている組換え受容体、例えばＣＡＲまたはＴＣＲを発現するように遺伝子操作された細胞である。一部の実施形態では、操作された細胞は、養子細胞療法等の細胞療法の状況下で使用される。一部の実施形態では、操作された細胞は免疫細胞である。一部の実施形態では、操作された細胞は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはＣＤ８＋Ｔ細胞等のＴ細胞である。
一部の実施形態では、組換え受容体をコードする核酸等の核酸は、異種である、即ち、例えば、操作された細胞および／またはそのような細胞が由来する生物中に通常は見つからない、別の生物または細胞から得られたもの等、細胞または細胞から得られた試料中に通常は存在しないものである。一部の実施形態では、核酸は、天然に存在せず、例えば、多種多様な細胞型由来の各種ドメインをコードする核酸のキメラ組合せを含むものを含む、天然に存在しない核酸である。
細胞は概して、哺乳動物細胞等の真核細胞であり、通常、ヒト細胞である。一部の実施形態では、細胞は、血液、骨髄、リンパ、またはリンパ器官に由来し、リンパ球、通常はＴ細胞および／またはＮＫ細胞を含む、自然免疫もしくは適応免疫の細胞、例えば骨髄系またはリンパ系細胞等の免疫系の細胞である。他の例示的な細胞として、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を含む多分化能性および多能性幹細胞等の幹細胞が挙げられる。細胞は通常、対象から直接単離され、および／対象から単離されて凍結されたもの等の初代細胞である。一部の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞または他の細胞型の１種または複数のサブセット、例えば全Ｔ細胞集団、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、およびそれらの亜集団、例えば、機能、活性化状態、成熟度、分化能、増大、再循環、局在化、および／または持続能、抗原特異性、抗原受容体の型、特定の臓器もしくはコンパートメントにおける存在、マーカーもしくはサイトカイン分泌プロファイル、および／または分化度によって規定されるものを含む。処置されるべき対象に関して、細胞は、同種異系および／または自家であり得る。方法の中には、市販の方法が含まれる。一部の態様では、例えば市販の技術に関して、細胞は、多能性および／または多分化能性の、例えば幹細胞、例えば人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）である。一部の実施形態では、方法は、細胞を対象から単離すること、それらを調製すること、加工処理すること、培養すること、および／または操作すること、ならびに凍結保存前もしくは後にそれらを同じ対象に再度導入することを含む。
Ｔ細胞および／またはＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞のサブタイプおよび亜集団の中には、ナイーブＴ（ＴＮ）細胞、エフェクターＴ細胞（ＴＥＦＦ）、メモリーＴ細胞およびそのサブタイプ、例えば幹細胞メモリーＴ（ＴＳＣＭ）、セントラルメモリーＴ（ＴＣＭ）、エフェクターメモリーＴ（ＴＥＭ）、または高分化型エフェクターメモリーＴ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、未成熟Ｔ細胞、成熟Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、粘膜関連インバリアントＴ（ＭＡＩＴ）細胞、天然に存在する適応制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、ヘルパーＴ細胞、例えばＴＨ１細胞、ＴＨ２細胞、ＴＨ３細胞、ＴＨ１７細胞、ＴＨ９細胞、ＴＨ２２細胞、濾胞性ヘルパーＴ細胞、アルファ／ベータＴ細胞、およびデルタ／ガンマＴ細胞が存在する。
一部の実施形態では、細胞は、ナチュナルキラー（ＮＫ）細胞である。一部の実施形態では、細胞は、単球または顆粒細胞、例えば骨髄性細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、マスト細胞、好酸球、および／または好塩基球である。
一部の実施形態では、細胞は、遺伝子操作を介して導入された１種または複数の核酸を含み、それにより、そのような核酸の組換えまたは遺伝子操作された産物を発現する。一部の実施形態では、核酸は、異種であり、即ち、例えば、操作されている細胞では通常見い出されない別の生物または細胞、および／またはそのような細胞が由来されない生物から得られたもの等の細胞または細胞から得られた試料中には通常存在しない。一部の実施形態では、核酸は、天然に存在せず、例えば、多種多様な細胞型由来の各種ドメインをコードする核酸のキメラ組合せを含むものを含む、天然に存在しない核酸である。
一部の実施形態では、操作された細胞の調製は、１種または複数の培養および／または調製工程を含む。ＣＡＲ等のトランスジェニック受容体をコードする核酸の導入用の細胞は、生体試料等の試料、例えば対象から得られたか、または対象に由来するものから単離され得る。一部の実施形態では、細胞が単離される対象は、疾患もしくは状態を有するもの、または細胞療法を必要とするもの、または細胞療法が投与されるものである。一部の実施形態では、対象は、細胞がそのために単離、加工処理、および／または操作される養子細胞療法等の、特定の治療介入を必要とするヒトである。
したがって、細胞は、一部の実施形態では、初代細胞、例えば初代ヒト細胞である。試料として、組織、液体、および対象から直接採取した他の試料、ならびに分離、遠心分離、遺伝子操作（例えば、ウイルスベクターを用いた形質導入）、洗浄、および／またはインキュベーション等の１種または複数の加工処理工程から生じる試料が挙げられる。生体試料は、生物学的供給源から直接得られた試料または加工処理された試料であり得る。生体試料として、体液、例えば血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿および汗、組織および臓器試料（それらに由来する加工処理された試料を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の態様では、細胞が由来するか、または単離される試料は、血液または血液由来試料であるか、あるいはアフェレーシスもしくは白血球アフェレーシス産物であるか、またはそれに由来する。例示的な試料として、全血、末梢血単球（ＰＢＭＣ）、白血球、骨髄、胸腺、組織バイオプシー、腫瘍、白血病、リンパ腫、リンパ節、腸管関連リンパ系組織、粘膜関連リンパ系組織、脾臓、他のリンパ系組織、肝臓、肺、胃、腸、結腸、腎臓、膵臓、胸部、骨、前立腺、子宮頸部、精巣、卵巣、扁桃腺、もしくは他の臓器、および／またはそれらに由来する細胞が挙げられる。試料は、細胞療法、例えば養子細胞療法の状況では、自家および同種供給源由来の試料を含む。
一部の実施形態では、細胞は、細胞株、例えばＴ細胞株に由来される。細胞は、一部の実施形態では、異種供給源から、例えば、マウス、ラット、非ヒト霊長類、およびブタから得られる。
一部の実施形態では、細胞の単離は、１種または複数の調製および／または非親和性ベースの細胞分離工程を含む。一部の例では、細胞は、洗浄され、遠心分離され、および／または１種または複数の試薬の存在下でインキュベートされ、例えば、望ましくない構成成分を除去し、所望の構成成分を富化して、特定の試薬に対して感度が高い細胞を溶解または除去する。一部の例では、細胞は、１種または複数の特性、例えば、密度、接着特性、サイズ、特定の構成成分に対する感度および／または耐性に基づいて単離される。
一部の例では、対象の循環血液からの細胞を、例えばアフェレーシスまたは白血球アフェレーシスによって得る。一部の事例では、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシス試料は、細胞療法（例えばＣＡＲ Ｔ細胞）の投与の約２週間および約６週間前、例えば約４週間前に対象から得る。一部の事例では、アフェレーシスまたは白血球アフェレーシス試料は、細胞療法（例えばＣＡＲ Ｔ細胞）の投与の約４週間前に対象から得る。試料は、一部の態様では、Ｔ細胞を含むリンパ球、単球、顆粒細胞、Ｂ細胞、他の有核白血球細胞、赤血球細胞、および／または血小板を含有し、一部の態様では、赤血球細胞および血小板以外の細胞を含有する。
一部の実施形態では、対象から収集された血液細胞は洗浄されて、例えば血漿分画を除去し、続く加工処理工程用に適切なバッファーまたは培地中に細胞を配置する。一部の実施形態では、細胞は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。一部の実施形態では、洗浄溶液は、カルシウムおよび／またはマグネシウムおよび／または多くのもしくは全ての二価カチオンを欠如している。一部の態様では、洗浄工程は、製造業者の使用説明書に従って半自動「フロースルー」遠心分離機（例えば、Ｃｏｂｅ ２９９１細胞プロセッサー、Ｂａｘｔｅｒ）で遂行される。一部の態様では、洗浄工程は、製造業者の使用説明書に従ってタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）によって遂行される。一部の態様では、細胞は、例えばＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含まないＰＢＳ等の洗浄後の様々な生物適合性バッファー中に再懸濁される。ある特定の実施形態では、血液細胞試料の構成成分が除去され、細胞は、培養培地中に直接的に再懸濁される。
一部の実施形態では、本方法は、赤血球を溶解することと、ＰｅｒｃｏｌｌまたはＦｉｃｏｌｌ勾配による遠心分離とによる、末梢血からの白血球の調製等の、密度ベースの細胞分離方法を含む。
一部の実施形態では、選択工程の少なくとも一部分は、細胞の選択試薬とのインキュベーションを含む。例えば選択方法の一部としての、選択試薬（単数または複数）とのインキュベーションは、１種または複数の特異的分子、例えば表面マーカー、例えば、表面タンパク質、細胞内マーカー、または核酸の、細胞中または細胞上における発現または存在に基づいた、１種または複数の異なる細胞種の選択のための１種または複数の選択試薬を使用して行い得る。一部の実施形態では、そのようなマーカーに基づく分離のための選択試薬（単数または複数）を使用した任意の公知の方法を使用し得る。一部の実施形態では、選択試薬（単数または複数）は、親和性または免疫親和性ベースの分離である分離をもたらす。例えば、一部の態様では、選択は、細胞の、１種または複数のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの発現または発現レベルに基づいた、細胞および細胞集団の分離のための試薬（単数または複数）とのインキュベーションを含み、これは例えば、そのようなマーカーと特異的に結合する抗体または結合パートナーとのインキュベーション、続いて、一般に、洗浄工程、抗体または結合パートナーを結合した細胞の、抗体または結合パートナーと結合していない細胞からの分離によるものである。
そのようなプロセスの一部の態様では、一定容量の細胞を一定量の所望の親和性ベースの選択試薬と混合する。免疫親和性ベースの選択は、分離する細胞と細胞上のマーカーと特異的に結合する分子、例えば、固体表面例えば粒子上の抗体または他の結合パートナーとの間の好都合なエネルギー的相互作用をもたらす、任意のシステムまたは方法を使用して実施することができる。一部の実施形態では、方法は、細胞のマーカーに特異的な選択的薬剤（例えば抗体）でコーティングしたビーズ、例えば磁気ビーズ等の粒子を使用して実施する。粒子（例えばビーズ）は、管またはバッグ等の容器中の細胞と共に、振盪または混合しながら、エネルギー的に好都合な相互作用の促進を支援するために一定の細胞密度対粒子（例えばビーズ）の比を用いて、インキュベートまたは混合することができる。他の事例では、本方法は細胞の選択を含み、選択の全てまたは部分を、遠心分離チャンバーの内部空間中、例えば遠心分離回転下で実施する。一部の実施形態では、細胞の選択試薬、例えば免疫親和性ベースの選択試薬とのインキュベーションは、遠心分離チャンバー中で行う。ある特定の実施形態では、単離または分離は、国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／０７２００３号、またはＵＳ２０１１０００３３８０ Ａ１号中に記載されるシステム、デバイス、または装置を使用して実施する。一例では、システムは、国際公開番号ＷＯ２０１６／０７３６０２号に記載されるシステムである。
一部の実施形態では、そのような選択工程またはその一部分（例えば、抗体をコーティングした粒子、例えば磁気ビーズとのインキュベーション）を遠心分離チャンバーの空間中で実施することによって、使用者は、他の利用可能な方法と比較して利益を提供することができる、様々な溶液の容量、加工処理中の溶液の添加およびそのタイミング等の特定のパラメーターを制御することができる。例えば、インキュベーション中の空間中の液体容量を減少させる能力は、空間中の総細胞数に影響を与えずに、選択において使用される粒子（例えばビーズ試薬）の濃度、したがって溶液の化学ポテンシャルを増加させることができる。立ち代ってこれは、加工処理する細胞と選択に使用する粒子との間の対の相互作用を増強させることができる。一部の実施形態では、インキュベーション工程をチャンバー中で実施することは、例えば、本明細書に記載されているシステム、回路、および制御と関連させた場合に、使用者が、やはり相互作用を改善させることができる溶液の攪拌をインキュベーション中の所望の時点（複数可）で達成することを可能にする。
一部の実施形態では、選択工程の少なくとも一部分は、遠心分離チャンバー中で行い、これは細胞の選択試薬とのインキュベーションを含む。そのようなプロセスの一部の態様では、同じ細胞数および／または細胞容量の選択のための管または容器中において、製造者の使用説明書に従って、一定容量の細胞を、同様の選択を行う際に通常用いられるよりもはるかに少ない量の所望の親和性ベースの選択試薬と混合する。一部の実施形態では、同じ細胞数および／または同じ細胞容量のための管または容器ベースのインキュベーション中における細胞の選択のために製造者の使用説明書に従って用いる同じ選択試薬（複数可）の量の、５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、または８０％以下である選択試薬（単数または複数）の量を用いる。
一部の実施形態では、選択、例えば細胞の免疫親和性ベースの選択には、細胞を、選択的緩衝剤も、ポリマーまたは表面、例えばビーズ、例えば磁気ビーズ、例えば、ＣＤ３、ＣＤ４、および／またはＣＤ８に特異的なモノクローナル抗体とカップリングさせた磁気ビーズ等の足場と適宜カップリングしている抗体等の、富化および／または枯渇させることが所望される細胞上の表面マーカーと特異的に結合するが、組成物中の他の細胞上の表面マーカーと特異的に結合しない分子等の選択試薬も含有する組成物中で、チャンバーの空間中でインキュベートする。一部の実施形態では、記載のように、選択試薬は、チャンバーの空間中の細胞に、選択を管中で振盪または回転を用いて行った場合に、同じ細胞数または同じ細胞容量のほぼ同じまたは同様の選択効率を達成するために典型的に使用されるか、必要となるであろう選択試薬の量と比較して、実質的により少ない（例えば、量の５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％以下である）量で、加える。一部の実施形態では、インキュベーションは、例えば１０ｍＬ～２００ｍＬ、例えば、少なくともまたは少なくとも約１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、または２００ｍＬの試薬のインキュベーションの標的容量を達成するために、選択的緩衝剤を細胞および選択試薬に加えて、行う。一部の実施形態では、選択的緩衝剤および選択試薬は、細胞に加える前に事前に混合する。一部の実施形態では、選択的緩衝剤および選択試薬は、別々に細胞に加える。一部の実施形態では、選択的インキュベーションは、定期的な穏やかな混合状態で実施し、これは、エネルギー的に好都合な相互作用の促進を支援し、それによって、高い選択効率を達成しつつ、より少ない全体的な選択試薬の使用を許可することができる。
一部の実施形態では、選択試薬とのインキュベーションの全期間は、５分～６時間またはその概数、例えば３０分～３時間、例えば、少なくともまたは少なくとも約３０分、６０分、１２０分、もしくは１８０分である。
一部の実施形態では、インキュベーションは、一般に、スピニングの存在下等の混合状態下、一般に比較的低い力または速度、例えば細胞をペレット化させるために使用されるものよりも低い速度、例えば６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍまたはその概数（例えば、６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍまたはその概数、あるいは少なくとも６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍまたはその概数）、例えば、８０ｇ～１００ｇまたはその概数（例えば、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、もしくは１００ｇまたはその概数、あるいは少なくとも８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、もしくは１００ｇまたはその概数）の試料またはチャンバーもしくは他の容器の壁でのＲＣＦで、実施する。一部の実施形態では、スピンは、そのような低い速度でのスピン、続いて休止期間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０秒間のスピンおよび／または休止、例えばおよそ１または２秒間のスピン、続いておよそ５、６、７、または８秒間の休止の、繰り返し間隔を使用して実施する。
一部の実施形態では、そのようなプロセスは、チャンバーが一体化された完全閉鎖システム内で実施する。一部の実施形態では、洗浄および結合工程を単一の閉鎖システムにおいて自動プログラムを使用して完了するために、細胞、試薬、および他の構成成分が適切な時点でチャンバー内に引き込まれ、押し出され、遠心分離が達成されるように、このプロセスは（および一部の態様では１種または複数の追加の工程、例えば、細胞を含有する試料、例えばアフェレーシス試料を洗浄する以前の洗浄工程も）は、自動の様式で実施される。
一部の実施形態では、細胞ならびに選択試薬（単数および／または複数）のインキュベーションおよび／または混合の後、インキュベートした細胞を、特定の試薬（単数または複数）の存在または非存在に基づいて細胞を選択するための分離に付す。一部の実施形態では、分離は、細胞の選択試薬とのインキュベーションを行ったものと同じ閉鎖システム中で行う。一部の実施形態では、選択試薬とのインキュベーション後、選択試薬が結合した細胞を含むインキュベートした細胞を、細胞の免疫親和性ベースの分離のためのシステム内に移す。一部の実施形態では、免疫親和性ベースの分離のためのシステムは、磁気分離カラムであるかまたはそれを含有する。
一部の実施形態では、単離方法は、１種または複数の特異的分子、例えば表面マーカー、例えば表面タンパク質、細胞内マーカー、もしくは核酸の細胞における発現または存在に基づく異なる細胞型の分離を含む。一部の実施形態では、そのようなマーカーに基づく分離に関する任意の公知の方法が使用され得る。一部の実施形態では、分離は、親和性または免疫親和性ベースの分離である。例えば、単離は、一部の態様では、例えばそのようなマーカーに特異的に結合する抗体または結合パートナーとのインキュベーション、続く一般的に洗浄工程および抗体または結合パートナーが結合された細胞の分離による、１種または複数のマーカー、通常は細胞表面マーカーの細胞の発現または発現レベルに基づく細胞および細胞集団の、抗体または結合パートナーに結合されていない細胞との分離を含む。
そのような分離工程は、試薬が結合された細胞がさらなる使用のために保持されるポジティブ選択、および／または抗体もしくは結合パートナーに結合されていない細胞が保持されるネガティブ選択に基づき得る。一部の例では、両方の分画がさらなる使用のために保持される。一部の態様では、ネガティブ選択は、分離が所望の集団以外の細胞によって発現されるマーカーに基づいて最良に実行されるように、異種集団において細胞型を特異的に同定する抗体が利用可能でない場合に特に有用である。
分離は、特定の細胞集団もしくは特定のマーカーを発現する細胞の１００％富化または除去をもたらす必要はない。例えば、特定の型の細胞、例えばマーカーを発現するものに関するもののポジティブ選択またはそれらに関する富化は、そのような細胞の数またはパーセンテージを増加することを指すが、マーカーを発現しない細胞の完全な非存在をもたらす必要はない。同様に、特定の型の細胞、例えばマーカーを発現するもののネガティブ選択、除去または欠失は、そのような細胞の数またはパーセンテージを減少することを指すが、全てのそのような細胞の完全な除去をもたらす必要はない。
一部の例では、多重の一連の分離工程が実行され、ここで、１つの工程由来のポジティブまたはネガティブ選択された分画は、続くポジティブまたはネガティブ選択等の別の分離工程に付される。一部の例では、単一の分離工程が、例えば、細胞を、それぞれがネガティブ選択に関して標的化されるマーカーに特異的である複数の抗体または結合パートナーとともにインキュベートすることによって、多重マーカーを発現する細胞を同時に枯渇させることができる。同様に、多重細胞型は、細胞を、各種細胞型上で発現される複数の抗体または結合パートナーとともにインキュベートすることによって同時にポジティブ選択され得る。
例えば、一部の態様では、Ｔ細胞、１種または複数の表面マーカーにポジティブであるか、または高レベルのそれらを発現する細胞等のＴ細胞の特異的亜集団、例えば、ＣＤ２８＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＣＲ７＋、ＣＤ２７＋、ＣＤ１２７＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、および／またはＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞は、ポジティブまたはネガティブ選択技法によって単離される。
一部の実施形態では、単離は、ポジティブ選択による特定の細胞集団に関する富化、またはネガティブ選択による特定の細胞集団の枯渇によって実行される。一部の実施形態では、ポジティブまたはネガティブ選択は、細胞を、それぞれ、ポジティブもしくはネガティブ選択された細胞上で発現される（マーカー＋）か、または比較的高レベルで発現される（マーカー高）１種または複数の表面マーカーに特異的に結合する１種または複数の抗体または他の結合剤とともにインキュベートすることによって遂行される。
特定の実施形態では、生体試料、例えばＰＢＭＣまたは他の白血球の試料をＣＤ４＋Ｔ細胞の選択に付し、陰性および陽性画分をどちらも保持する。ある特定の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞を陰性画分から選択する。一部の実施形態では、生体試料をＣＤ８＋Ｔ細胞の選択に付し、陰性および陽性画分をどちらも保持する。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞を陰性画分から選択する。
一部の実施形態では、Ｔ細胞は、非Ｔ細胞、例えばＢ細胞、単球、または他の白血球細胞上で発現されるマーカー、例えばＣＤ１４のネガティブ選択によってＰＢＭＣ試料から分離される。一部の態様では、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋選択工程は、ＣＤ４＋ヘルパーおよびＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞を分離するのに使用される。そのようなＣＤ４＋およびＣＤ８＋集団は、１種または複数のナイーブ、メモリー、および／またはエフェクターＴ細胞亜集団上で発現されるか、もしくは比較的高度に発現されるマーカーに関するポジティブまたはネガティブ選択によって、亜集団にさらに選別され得る。
一部の実施形態では、ＣＤ８＋細胞は、例えば各々の亜集団と関連付けられる表面抗原に基づくポジティブまたはネガティブ選択によって、ナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、および／またはセントラルメモリー幹細胞に関してさらに富化または枯渇される。一部の実施形態では、セントラルメモリーＴ（ＴＣＭ）細胞に関する富化は、有効性を高めるために、例えば投与に続いて長期生存、増大、および／または生着を改善するために実行され、それは、一部の態様では、そのような亜集団において特に頑強である。Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82；Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701を参照されたい。一部の実施形態では、ＴＣＭが富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋Ｔ細胞を組み合わせることで、有効性をさらに増強させる。
ある実施形態では、メモリーＴ細胞は、ＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋およびＣＤ６２－サブセットの両方に存在する。ＰＢＭＣは、例えば抗ＣＤ８および抗ＣＤ６２Ｌ抗体を使用して、ＣＤ６２Ｌ－ＣＤ８＋および／またはＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ８＋分画に関して富化され得るか、または枯渇され得る。
一部の実施形態では、セントラルメモリー（ＴＣＭ）細胞に関する富化は、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、および／またはＣＤ１２７のポジティブまたは高表面発現に基づき、一部の態様では、セントラルメモリー（ＴＣＭ）細胞に関する富化は、ＣＤ４５ＲＡおよび／またはグランザイムＢを発現するか、または高度に発現する細胞に関するネガティブ選択に基づく。一部の態様では、ＴＣＭ細胞に関して富化されたＣＤ８＋集団の単離は、ＣＤ４、ＣＤ１４、ＣＤ４５ＲＡを発現する細胞の枯渇、およびＣＤ６２Ｌを発現する細胞に関するポジティブ選択または富化によって実行される。一態様では、セントラルメモリー（ＴＣＭ）細胞に関する富化は、ＣＤ４発現に基づいて選択される細胞のネガティブ分画に始まって実行され、これは、ＣＤ１４およびＣＤ４５ＲＡの発現に基づくネガティブ選択、およびＣＤ６２Ｌに基づくポジティブ選択に付される。そのような選択は、一部の態様では、同時に実行され、他の態様では、いずれかの順序で順次実行される。一部の態様では、ＣＤ４ベースの分離からのポジティブおよびネガティブ分画の両方が保持され、当該方法の続く工程、適宜続く１種または複数のさらなるポジティブまたはネガティブ選択工程で使用されるように、ＣＤ８＋細胞集団または亜集団を調製する際に使用される同じＣＤ４発現ベースの選択工程が、同様にＣＤ４＋細胞集団または亜集団を生成するのにも使用される。
特定の例では、ＰＢＭＣの試料または他の白血球細胞試料は、ＣＤ４＋細胞の選択に付され、そこで、ネガティブおよびポジティブ分画が保持される。次に、ネガティブ分画は、ＣＤ１４およびＣＤ４５ＲＡまたはＣＤ１９の発現に基づくネガティブ選択、およびセントラルメモリーＴ細胞の特徴的なマーカー、例えばＣＤ６２ＬまたはＣＣＲ７に基づくポジティブ選択に付され、ここで、ポジティブおよびネガティブ選択は、いずれかの順序で実行される。
ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ、セントラルメモリー、およびエフェクター細胞に分類される。ＣＤ４＋リンパ球は、標準的な方法によって得ることができる。一部の実施形態では、ナイーブＣＤ４＋Ｔリンパ球は、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ４＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、セントラルメモリーＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２Ｌ＋およびＣＤ４５ＲＯ＋である。一部の実施形態では、エフェクターＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２Ｌ－およびＣＤ４５ＲＯ－である。
一例では、ネガティブ選択によってＣＤ４＋細胞を富化するために、モノクローナル抗体カクテルは通常、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ、およびＣＤ８に対する抗体を含む。一部の実施形態では、抗体または結合パートナーは、固体支持体またはマトリックス、例えば磁気ビーズまたは常磁性ビーズに結合されて、ポジティブおよび／またはネガティブ選択に関する細胞の分離を可能にする。例えば、一部の実施形態では、細胞および細胞集団は、免疫磁気（または親和性磁気）分離技法を使用して分離または単離される（Methods in Molecular Medicine, vol. 58: Metastasis Research Protocols, Vol. 2: Cell Behavior In Vitro and In vivo, p 17-25 Edited by: S. A. Brooks and U. Schumacher（著作権）Humana Press Inc.、トトワ、ニュージャージー州に概説されている）。
一部の態様では、分離されるべき細胞の試料または組成物は、小さな磁化可能な、または磁気的応答性の材料、例えば磁気的応答性の粒子または微粒子、例えば常磁性ビーズ（例えば、ＤｙｎａｌｂｅａｄｓまたはＭＡＣＳビーズ等）とともにインキュベートされる。磁気的応答性の材料、例えば、粒子は概して、分離するのが所望の、例えばネガティブもしくはポジティブ選択するのが所望の細胞（単数）、細胞（複数）、または細胞の集団上に存在する分子、例えば表面マーカーに特異的に結合する結合パートナー、例えば抗体に直接的にまたは間接的に結合される。
一部の態様では、磁気粒子またはビーズは、特異的な結合パートナー、例えば抗体または他の結合パートナーに結合された磁気的応答性の材料を含む。磁気的分離方法で使用される周知の磁気的応答性の材料が多く存在している。適切な磁気粒子として、Ｍｏｌｄａｙの米国特許第４，４５２，７７３号、および欧州特許明細書ＥＰ ４５２３４２ Ｂ号に記載されているものが挙げられ、それらは、これにより参照により本明細書に組み込まれる。例えばＯｗｅｎの米国特許第４，７９５，６９８号およびＬｉｂｅｒｔｉらの米国特許第５，２００，０８４号に記載されるもの等のコロイドサイズの粒子は他の例である。
インキュベーションは、一般に、磁気粒子またはビーズと付着した、抗体もしくは結合パートナー、またはそのような抗体もしくは結合パートナーと特異的に結合する分子、例えば二次抗体もしくは他の試薬が、試料内の細胞上に存在する場合は細胞表面分子と特異的に結合する、条件下で実施する。
一部の態様では、試料は、磁場に置かれ、結合された磁気的応答性の、または磁化可能な粒子を有する細胞は、磁石に結合され、非標識細胞と分離される。ポジティブ選択に関して、磁石に結合されている細胞が保持され、ネガティブ選択に関して、結合されていない細胞（非標識細胞）が保持される。一部の態様では、ポジティブおよびネガティブ選択の組合せは、同じ選択工程中に実施され、ここで、ポジティブおよびネガティブ分画は、保持されて、さらに加工処理されて、さらなる分離工程に付される。
ある特定の実施形態では、磁気的応答性の粒子は、一次抗体または他の結合パートナー、二次抗体、レクチン、酵素、またはストレプトアビジンでコーティングされる。ある特定の実施形態では、磁気粒子は、１種または複数のマーカーに特異的な一次抗体のコーティングを介して細胞に結合される。ある特定の実施形態では、ビーズではなく細胞が、一次抗体または結合パートナーで標識され、次に、細胞型特異的な二次抗体または他の結合パートナー（例えば、ストレプトアビジン）でコーティングされた磁気粒子が付加される。ある特定の実施形態では、ストレプトアビジンでコーティングされた磁気粒子は、ビオチン化された一次または二次抗体と併せて使用される。
一部の実施形態では、磁気的応答性の粒子は、続いてインキュベートされ、培養され、および／または操作されるべき細胞に結合されたまままであり、一部の態様では、粒子は、患者への投与用の細胞に結合されまままである。一部の実施形態では、磁化可能な、または磁気的応答性粒子は、細胞から除去される。磁化可能な粒子を細胞から除去する方法は公知であり、例えば、非標識抗体、および切断可能なリンカーにコンジュケートされた磁化可能な粒子または抗体の競合の使用を含む。一部の実施形態では、磁化可能な粒子は、生分解性である。
一部の実施形態では、親和性ベースの選択は、磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、オーバーン、カリフォルニア州）を介する。磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）システムは、磁化可能な粒子が結合された細胞の高純度選択が可能である。ある特定の実施形態では、ＭＡＣＳは、非標的および標的種が順次、外部磁場の印加後に溶出される様式で作動する。即ち、磁化された粒子に結合された細胞は、所定の位置に維持される一方で、結合されていない種は溶出される。次に、この第１の溶出工程が完了した後、磁場に捕捉され、溶出するのを防止された種は、それらが溶出されて、回収され得るように一部の様式で遊離される。ある特定の実施形態では、非標的細胞は、標識されて、細胞の異種集団から枯渇される。
一部の実施形態では、単離または分離は、当該方法の単離、細胞調製、分離、加工処理、インキュベーション、培養、および／または製剤化工程の１種または複数を実行するシステム、デバイス、または装置を使用して実行される。一部の態様では、システムは、閉鎖または滅菌環境でこれらの工程それぞれを実行するのに、例えば、誤差、使用者の取扱いおよび／または混入を最小限に抑えるのに使用される。一例では、システムは、国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／０７２００３またはＵＳ２０１１０００３３８０Ａ１に記載されているシステムである。
一部の実施形態では、システムまたは装置は、統合型もしくは自己完結型のシステムにおいて、および／または自動もしくはブログラム可能様式で、１種または複数、例えば全ての単離、加工処理、操作、および製剤化工程を実行する。一部の態様では、システムまたは装置は、システムまたは装置と通信したコンピュータおよび／またはコンピュータプログラムを含み、これにより使用者は、加工処理、単離、操作、および製剤化工程の転帰をプログラミングし、制御し、評価し、および／またはそれらの各種態様を調整することが可能になる。
一部の実施形態では、分離および／または他の工程は、例えば閉鎖および滅菌系における臨床スケールレベルでの細胞の自動分離のためにＣｌｉｎｉＭＡＣＳシステム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して実行される。構成成分は、統合マイクロコンピューター、磁気分離ユニット、蠕動ポンプ、および各種ピンチ弁を含み得る。統合コンピュータは、一部の態様では、機器の全ての構成成分を制御し、システムが、標準化された順序において反復手順を実施するよう誘導する。磁気分離ユニットは、一部の態様では、選択カラム用の可動永続マグネットおよびホルダーを含む。蠕動ポンプは、チューブセット全体にわたって流速を制御し、ピンチ弁とともに、システムから流れるバッファーの制御された流れおよび細胞の断続的な懸濁を保証する。
ＣｌｉｎｉＭＡＣＳシステムは、一部の態様では、滅菌性の非発熱性溶液中に供給される抗体とカップリングされた磁化可能な粒子を使用する。一部の実施形態では、磁気粒子による細胞の標識後に、細胞は洗浄されて、過剰な粒子を除去する。次に、細胞調製バッグは、チューブセットに接続され、それは続いて、バッファーを含有するバッグおよび細胞収集バッグに接続される。チューブセットは、プレカラムおよび分離カラムを含むアセンブル済みの滅菌チューブからなり、単回の使用のみ用である。分離プログラムの開始後に、システムは自動で細胞試料を分離カラム上に適用する。標識された細胞は、カラム内に保持される一方で、非標識細胞は、一連の洗浄工程によって除去される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法を用いた使用のための細胞集団は、非標識であり、カラム中に保持されない。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法を用いた使用のための細胞集団は、標識されており、カラム中に保持される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法を用いた使用のための細胞集団は、磁場の除去後にカラムから溶出され、細胞収集バッグ内に収集される。
ある特定の実施形態では、分離および／または他の工程は、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙ（登録商標）システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して実施する。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステムは、一部の態様では、遠心分離による細胞の自動洗浄および分画を可能にする細胞加工処理ユニティが装備されている。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステムはまた、供給源細胞産物の巨視的な層を識別することによって最適な細胞分画エンドポイントを決定する内蔵カメラおよび画像認識ソフトウェアを含み得る。例えば、末梢血は、赤血球、白血球細胞および血漿層に自動的に分離される。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ Ｐｒｏｄｉｇｙシステムはまた、例えば細胞分化および増大、抗原負荷、および長期細胞培養等の細胞培養プロトコールを遂行する統合細胞培養チャンバーを含み得る。入力ポートは、培地の滅菌除去および補充を可能にすることができ、細胞は、統合顕微鏡を使用してモニタリングすることができる。例えば、Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35(9): 651-660、Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82、およびWang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている細胞集団は、フローサイトメトリーを介して収集および富化（または枯渇）され、そこで、多重細胞表面マーカーに関して染色された細胞が流動ストリームで運搬される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている細胞集団は、分取スケール（ＦＡＣＳ）選別を介して収集および富化（または枯渇）される。ある特定の実施形態では、本明細書中記載される細胞集団は、ＦＡＣＳベースの検出システムと組み合わせて微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）チップを用いて収集および富化（または枯渇）される（例えば、ＷＯ２０１０／０３３１４０号、Cho et al. (2010) Lab Chip 10, 1567-1573；およびGodin et al. (2008) J Biophoton. 1(5): 355-376を参照）。両方の場合で、細胞は、多重マーカーで標識することができ、高純度での明確に定められたＴ細胞サブセットの単離を可能にする。
一部の実施形態では、抗体または結合パートナーは、ポジティブおよび／またはネガティブ選択に関して分離を促進するために、１種または複数の検出可能なマーカーで標識される。例えば、分離は、蛍光標識された抗体への結合に基づき得る。一部の例では、１種または複数の細胞表面マーカーに特異的な抗体または他の結合パートナーの結合に基づく細胞の分離は、例えば、フローサイトメトリー検出システムと組み合わせて、例えば、分取スケール（ＦＡＣＳ）および／または微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）チップを含む蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって流動ストリーム中で運搬される。そのような方法は、同時に多重マーカーに基づくポジティブおよびネガティブ選択を可能にする。
一部の実施形態では、調製方法は、単離、インキュベーション、および／または操作前または後のいずれかに、細胞を凍結すること、例えば凍結保存することに関する工程を含む。一部の実施形態では、凍結、続く解凍工程は、細胞集団における顆粒細胞、およびある程度は単球を除去する。一部の実施形態では、細胞は、例えば、血漿および血小板を除去するための洗浄工程に続いて、凍結溶液中に懸濁される。様々な公知の凍結溶液およびパラメーターのいずれかは、一部の態様では使用され得る。一例は、２０％ＤＭＳＯおよび８％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有するＰＢＳ、または他の適切な細胞凍結培地を伴う。次に、これは培地で１：１に希釈され、その結果、ＤＭＳＯおよびＨＳＡの最終濃度は、それぞれ１０％および４％である。その後、細胞を一般に１°／分の速度でセ氏－８０°まで凍結し、液体窒素貯蔵タンクの蒸気相中に保管する。
一部の実施形態では、単離および／または選択は、富化されたＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の１種または複数のインプット組成物をもたらす。一部の実施形態では、２つ以上の別々のインプット組成物が単一の生体試料から単離、選択、富化、または得られる。一部の実施形態では、別々のインプット組成物は、同じ対象から収集、採取、および／または得られた別々の生体試料から単離、選択、富化、および／または得られる。
ある特定の実施形態では、１種または複数のインプット組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、または１００％もしくは約１００％のＣＤ３＋Ｔ細胞を含む富化されたＴ細胞の組成物であるかまたはそれを含む。特定の実施形態では、富化されたＴ細胞のインプット組成物は、ＣＤ３＋Ｔ細胞から本質的になる。
ある特定の実施形態では、１種または複数のインプット組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、または１００％もしくは約１００％のＣＤ４＋Ｔ細胞を含む富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物であるかまたはそれを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞のインプット組成物は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、もしくは０．０１％未満のＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含有しない、ならびに／あるいはＣＤ８＋Ｔ細胞を含まないかまたは実質的に含まない。一部の実施形態では、富化されたＴ細胞の組成物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞から本質的になる。
ある特定の実施形態では、１種または複数の組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、または１００％もしくは約１００％のＣＤ８＋Ｔ細胞であるかまたはそれを含むＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物であるかまたはそれを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、もしくは０．０１％未満のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞を含有しない、ならびに／あるいはＣＤ４＋Ｔ細胞を含まないかまたは実質的に含まない。一部の実施形態では、富化されたＴ細胞の組成物は、ＣＤ８＋Ｔ細胞から本質的になる。
２．活性化および刺激
一部の実施形態では、細胞は、遺伝子操作の前に、もしくは遺伝子操作と関連してインキュベートされ、および／または培養される。インキュベーション工程は、培養、栽培、刺激、活性化、および／または伝播を含み得る。インキュベーションおよび／または操作は、ユニット、チャンバー、ウェル、カラム、管、チューブセット、バルブ、バイアル、培養皿、バッグ、または細胞を培養もしくは栽培するための他の容器等の培養容器中で実行され得る。一部の実施形態では、組成物または細胞は、刺激条件または刺激剤の存在下でインキュベートされる。そのような条件は、集団において細胞の増殖、増大、活性化、および／または生存を誘導するように、抗原曝露を模倣するように、および／または遺伝子操作のために、例えば組換え抗原受容体の導入のために細胞をプライミングするように設計されたものを含む。
条件は、特定の培地、温度、酸素含有量、二酸化炭素含有量、時間、薬剤、例えば栄養分、アミノ酸、抗生物質、イオン、および／または刺激因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、および細胞を活性化するよう設計された任意の他の薬剤の１種または複数を含み得る。
一部の実施形態では、刺激条件または薬剤としては、ＴＣＲ複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを刺激または活性化することができる、１種または複数の薬剤、例えばリガンドが挙げられる。一部の態様では、薬剤は、Ｔ細胞においてＴＣＲ／ＣＤ３細胞内シグナル伝達カスケードを作動させるか、またはそれを開始させる。そのような薬剤は、抗体、例えばＴＣＲに特異的なもの、例えば抗ＣＤ３を含み得る。一部の実施形態では、刺激条件は、共刺激受容体を刺激することが可能な１種または複数の薬剤、例えばリガンド、例えば抗ＣＤ２８を含む。一部の実施形態では、そのような薬剤および／またはリガンドは、ビーズ等の固体支持体、および／または１種または複数のサイトカインに結合されてもよい。適宜、増大方法は、抗ＣＤ３および／または抗ＣＤ２８抗体を培養培地に添加する（例えば、少なくとも約０．５ｎｇ／ｍｌの濃度で）工程をさらに含み得る。一部の実施形態では、刺激剤としては、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、および／またはＩＬ－７が挙げられる。一部の態様では、ＩＬ－２濃度は少なくとも約１０単位／ｍＬである。
例えば、刺激条件としては、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８とコンジュゲートさせた磁気ビーズ（例えばＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（登録商標）Ｍ－４５０ ＣＤ３／ＣＤ２８Ｔ細胞増大因子）を使用したインキュベーションを挙げることができる。
一部の態様では、インキュベーションは、Ｒｉｄｄｅｌｌらの米国特許第６，０４０，１７７号、Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35(9): 651-660、Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82、および／またはWang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701に記載されるもの等の技法に従って実行される。
一部の実施形態では、Ｔ細胞は、培養開始組成物にフィーダー細胞、例えば非分裂性末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を添加すること（例えば、得られた細胞集団が、増大されるべき初期集団における各Ｔリンパ球に関して少なくとも約５、１０、２０、もしくは４０個以上のＰＢＭＣフィーダー細胞を含有するように）と；培養物をインキュベートすること（例えば、Ｔ細胞の数を増大するのに十分な時間）とによって増大される。一部の態様では、非分裂性フィーダー細胞は、ガンマ線を照射したＰＢＭＣフィーダー細胞を含み得る。一部の実施形態では、ＰＢＭＣは、細胞分裂を防止するように約３０００～３６００ｒａｄの範囲のガンマ線で照射される。一部の態様では、フィーダー細胞は、Ｔ細胞の集団の添加の前に培養培地に添加される。
一部の実施形態では、刺激条件としては、ヒトＴリンパ球の成長に適切な温度、例えば、少なくとも約セ氏２５度、一般に少なくとも約セ氏３０度、および一般にセ氏３７または約３７度が挙げられる。適宜、インキュベーションは、フィーダー細胞として非分裂性ＥＢＶで形質転換したリンパ芽球様細胞（ＬＣＬ）を添加することをさらに含み得る。ＬＣＬは、約６０００～１０，０００ｒａｄの範囲のガンマ線で照射され得る。ＬＣＬフィーダー細胞は、一部の態様では、任意の適切な量で、例えば、ＬＣＬフィーダー細胞対初期Ｔリンパ球の比が少なくとも約１０：１で提供される。
ある実施形態では、抗原特異的なＴ細胞、例えば抗原特異的なＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞は、ナイーブまたは抗原特異的なＴリンパ球を抗原で刺激することによって得られる。例えば、抗原特異的なＴ細胞株またはクローンは、Ｔ細胞を感染対象から単離することと、細胞をインビトロで同じ抗原で刺激することとによってサイトメガロウイルス抗原に対して生成され得る。
一部の実施形態では、１種または複数の刺激条件または刺激剤の存在下におけるインキュベーションの少なくとも一部分は、国際公開番号ＷＯ２０１６／０７３６０２号に記載されるように、遠心分離チャンバーの内部空間中、例えば遠心分離回転下で実施する。一部の実施形態では、遠心分離チャンバー中で行うインキュベーションの少なくとも一部分は、刺激および／または活性化を誘導するための試薬（単数または複数）との混合を含む。一部の実施形態では、選択された細胞等の細胞は、遠心分離チャンバー中で刺激条件または刺激剤と混合する。そのようなプロセスの一部の態様では、一定容量の細胞を、細胞培養プレートまたは他のシステムにおいて同様の刺激を行う際に通常用いられるよりもはるかに少ない量の１種または複数の刺激条件または薬剤と混合する。
一部の実施形態では、刺激剤は、チャンバーの空間中の細胞に、選択を混合なしで遠心分離チャンバー、例えば管またはバッグ中、定期的な振盪または回転を用いて行った場合に、同じ細胞数または同じ細胞容量のほぼ同じまたは同様の選択効率を達成するために典型的に使用されるか、必要となるであろう刺激剤の量と比較して、実質的により少ない（例えば、量の５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％以下である）量で、加える。一部の実施形態では、インキュベーションは、例えば１０ｍＬ～２００ｍＬ、例えば、少なくとも１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、もしくは２００ｍＬまたは少なくともその概数、あるいは１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、もしくは２００ｍＬまたはその概数の試薬のインキュベーションの標的容量を達成するために、インキュベーション緩衝剤を細胞および刺激剤に加えて、行う。一部の実施形態では、インキュベーション緩衝剤および刺激剤は、細胞に加える前に事前に混合する。一部の実施形態では、インキュベーション緩衝剤および刺激剤は、別々に細胞に加える。一部の実施形態では、刺激インキュベーションは、定期的な穏やかな混合状態で実施し、これは、エネルギー的に好都合な相互作用の促進を支援し、それによって、細胞の刺激および活性化を達成しつつ、より少ない全体的な刺激剤の使用を許可することができる。
一部の実施形態では、インキュベーションは、一般に、スピニングの存在下等の混合状態下、一般に比較的低い力または速度、例えば細胞をペレット化させるために使用されるものよりも低い速度、例えば６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍまたはその概数（例えば、６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍまたはその概数、あるいは少なくとも６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍまたはその概数）、例えば、８０ｇ～１００ｇまたはその概数（例えば、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、もしくは１００ｇまたはその概数、あるいは少なくとも８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、もしくは１００ｇまたはその概数）の試料またはチャンバーもしくは他の容器の壁でのＲＣＦで、実施する。一部の実施形態では、スピンは、そのような低い速度でのスピン、続いて休止期間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０秒間のスピンおよび／または休止、例えばおよそ１または２秒間のスピン、続いておよそ５、６、７、または８秒間の休止の、繰り返し間隔を使用して実施する。
一部の実施形態では、例えば刺激剤を用いたインキュベーションの全期間は、１時間～９６時間、１時間～７２時間、１時間～４８時間、４時間～３６時間、８時間～３０時間、もしくは１２時間～２４時間またはその概数、例えば、少なくともまたは少なくとも約６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、または７２時間である。一部の実施形態では、さらなるインキュベーションは、１時間～４８時間、４時間～３６時間、８時間～３０時間、もしくは１２時間～２４時間（両端を含む）またはその概数の時間の間である。
特定の実施形態では、刺激条件は、富化されたＴ細胞の組成物を、１種もしくは複数のサイトカインの存在下とおよび／またはその存在下で、インキュベート、培養、および／または栽培することを含む。特定の実施形態では、１種または複数のサイトカインは組換えサイトカインである。一部の実施形態では、１種または複数のサイトカインはヒト組換えサイトカインである。ある特定の実施形態では、１種または複数のサイトカインは、Ｔ細胞によって発現されるおよび／またはそれに内在性である受容体と結合するおよび／または結合することができる。特定の実施形態では、１種または複数のサイトカインは、サイトカインの４－アルファ－ヘリックス束ファミリーのメンバーであるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、サイトカインの４－アルファ－ヘリックス束ファミリーのメンバーとしては、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－９（ＩＬ－９）、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）、顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、刺激は、例えば形質導入の前に、細胞の活性化および／または増殖をもたらす。
３．遺伝子操作のためのベクターおよび方法
一部の実施形態では、提供される方法、使用、製造品、または組成物に関連して使用するＴ細胞等の操作された細胞は、本明細書に記載されている組換え受容体、例えばＣＡＲまたはＴＣＲを発現するように遺伝子操作された細胞である。一部の実施形態では、細胞は、組換え受容体および／または他の分子をコードする核酸配列の導入、デリバリー、または移入によって操作される。
一部の実施形態では、操作された細胞を産生する方法は、組換え受容体（例えば抗ＣＤ１９ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチドの、細胞、例えば刺激または活性化された細胞内への導入を含む。特定の実施形態では、組換えタンパク質は、記載したもののいずれか等の組換え受容体である。細胞中における組換え受容体等の組換えタンパク質をコードする核酸分子の導入は、いくつかの公知のベクターのいずれかを使用して実施し得る。そのようなベクターとしては、レンチウイルスおよびガンマレトロウイルス系を含めたウイルスおよび非ウイルス系、ならびにＰｉｇｇｙＢａｃまたはＳｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙベースの遺伝子移入系等のトランスポゾンベース系が挙げられる。例示的な方法としては、ウイルス、例えばレトロウイルスまたはレンチウイルスの形質導入、トランスポゾン、および電気穿孔を介したものを含めた、受容体をコードする核酸の移入のためのものが挙げられる。一部の実施形態では、操作は、富化されたＴ細胞の１種または複数の操作された組成物を生じる。
ある特定の実施形態では、刺激されたＴ細胞の１種または複数の組成物は、富化されたＴ細胞の２つの別々の刺激された組成物であるかまたはそれを含む。特定の実施形態では、富化されたＴ細胞の２つの別々の組成物、例えば、同じ生体試料から選択、単離、および／または富化された、富化されたＴ細胞の２つの別々の組成物は、別々に操作される。ある特定の実施形態では、２つの別々の組成物は富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物を含む。特定の実施形態では、２つの別々の組成物は富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物を含む。一部の実施形態では、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞および富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の２つの別々の組成物は、別々に遺伝子操作される。
一部の実施形態では、遺伝子移入は、まず、細胞を、例えばサイトカインまたは活性化マーカーの発現によって測定して、増殖、生存、および／または活性化等の応答を誘導する刺激と組み合わせること等によって、細胞を刺激し、続いて、活性化された細胞の形質導入、ならびに臨床応用に十分な数までの培養物における増大によって、達成される。ある特定の実施形態では、遺伝子移入は、まず、細胞を、記載した方法のいずれか等によるもの等の刺激条件下でインキュベートすることによって、達成される。
一部の実施形態では、遺伝子操作の方法は、組成物の１種または複数の細胞を、組換えタンパク質、例えば組換え受容体をコードする核酸分子と接触させることによって、実施する。一部の実施形態では、接触は、スピノキュレーション（例えば遠心分離接種）等の遠心分離を用いて達成することができる。そのような方法としては、国際公開番号ＷＯ２０１６／０７３６０２号に記載されるもののいずれかが挙げられる。例示的な遠心分離チャンバーとしては、Ｓｅｐａｘ（登録商標）およびＳｅｐａｘ（登録商標）２システムと共に使用するためのもの（Ａ－２００／ＦおよびＡ－２００遠心分離チャンバーならびにそのようなシステムと共に使用するための様々なキットを含む）を含めた、ＢｉｏＳａｆｅ ＳＡによって製造販売されているものが挙げられる。例示的なチャンバー、システム、ならびに加工処理用機器およびキャビネットは、例えば、そのそれぞれの内容がその全体で本明細書に参照により組み込まれる、米国特許第６，１２３，６５５号、米国特許第６，７３３，４３３号、および米国特許出願公開第ＵＳ２００８／０１７１９５１号、ならびに国際特許出公開ＷＯ００／３８７６２号中に記載されている。そのようなシステムと共に使用するための例示的なキットとしては、ＢｉｏＳａｆｅ ＳＡによって製品名ＣＳ－４３０．１、ＣＳ－４９０．１、ＣＳ－６００．１、またはＣＳ－９００．２の下で販売されている単回使用キットが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、接触は、スピノキュレーション（例えば遠心分離接種）等の遠心分離を用いて達成することができる。一部の実施形態では、細胞、ベクター、例えばウイルス粒子、および試薬を含有する組成物を、一般に比較的低い力または速度、例えば細胞をペレット化させるために使用されるものよりも低い速度、例えば６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍまたはその概数（例えば、６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍまたはその概数、あるいは少なくとも６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍまたはその概数）で、回転させることができる。一部の実施形態では、回転は、例えばチャンバーまたは空間の内壁または外壁で測定して、１００ｇまたは約１００ｇ～３２００ｇまたは約３２００ｇ（例えば、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、１０００ｇ、１５００ｇ、２０００ｇ、２５００ｇ、３０００ｇ、もしくは３２００ｇまたはその概数、あるいは少なくとも１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、１０００ｇ、１５００ｇ、２０００ｇ、２５００ｇ、３０００ｇ、もしくは３２００ｇまたはその概数）の力、例えば相対遠心力で実施する。「相対遠心力」またはＲＣＦという用語は、一般に、地球の重力に対する、回転軸と比較した、空間中の特定の点における物体または物質（細胞、試料、もしくはペレット、および／または回転させているチャンバーもしくは他の容器中の点等）に与えられた有効な力であるとして理解される。値は、重力、回転速度、および回転の半径（回転軸からＲＣＦを測定している物体、物質、または粒子との距離）を考慮して、周知の式を使用して決定し得る。
一部の実施形態では、システムは、形質導入工程およびシステム中に行う１種または複数の様々な他の加工処理工程、例えば、本明細書中または国際公開番号ＷＯ２０１６／０７３６０２号中に記載の遠心分離チャンバーシステムを用いて、またはそれと関連して実施することができる１種または複数の加工処理工程の態様を操作、自動化、制御、および／またはモニタリングするための機器を含めた他の機器に含まれる、および／またはそれに結合するように配置される。一部の実施形態では、この機器は、キャビネット内に含有される。一部の実施形態では、機器は、制御回路、遠心機、カバー、モーター、ポンプ、センサー、ディスプレイ、および使用者インターフェースを含有するハウジングを含む、キャビネットを含む。例示的なデバイスは、米国特許第６，１２３，６５５号、米国特許第６，７３３，４３３号、および第ＵＳ２００８／０１７１９５１号に記載されている。
一部の実施形態では、システムは、一連の容器、例えば、バッグ、チューブ、コック栓、クランプ、コネクター、および遠心分離チャンバーを含む。一部の実施形態では、バッグ等の容器は、形質導入させる細胞およびウイルスベクター粒子を、同じバッグまたは別々のバッグ等の同じ容器または別々の容器中に含有する、１種または複数のバッグ等の容器を含む。一部の実施形態では、システムは、方法の間に構成成分および／または組成物を希釈、再懸濁、および／または洗浄するためにチャンバーおよび／または他の構成成分内に引き込まれる、希釈剤および／または洗浄溶液等の媒体を含有する１種または複数の容器、例えばバッグをさらに含む。容器は、インプットライン、希釈剤ライン、洗浄ライン、廃棄物ライン、および／またはアウトプットラインに対応する位置等の、システム中の１種または複数の位置で接続することができる。
一部の実施形態では、チャンバーは、チャンバーの回転、例えばその回転軸周りの回転を達成することができる遠心機と結合している。回転は、細胞の形質導入に関連したインキュベーションの前、その間、および／もしくはその後、ならびにおよび／または他の加工処理工程のうちの１種もしくは複数において起こり得る。したがって、一部の実施形態では、様々な加工処理工程のうちの１種または複数は、例えば特定の力での回転下で実施する。チャンバーが遠心中に垂直に置かれ、側壁または軸が垂直または全体的に垂直であり、端壁（複数可）が水平または全体的に水平であるように、チャンバーは、典型的には、垂直または全体的に垂直な回転が可能である。
一部の実施形態では、遺伝子操作の少なくとも一部、例えば形質導入中、および／または遺伝子操作に続いて、細胞を、遺伝子操作された細胞の培養のため、例えば細胞の培養または増大のためのバイオリアクターバッグアセンブリーに移す。
一部の実施形態では、組換え核酸は、例えばサルウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）に由来するベクター等の組換え感染性ウイルス粒子を使用して、細胞へ移入される。一部の実施形態では、組換え核酸は、組換えレンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクター、例えば、ガンマ－レトロウイルスベクターを使用してＴ細胞に移入される（例えば、Koste et al. (2014) Gene Therapy, 2014 Apr 3. doi: 10.1038/gt.2014.25；Carlens et al. (2000) Exp. Hematol., 28(10): 1137-46；Alonso-Camino et al. (2013) Mol. Ther. Nucl. Acids., 2, e93；Park et al., Trends Biotechnol., 2011 November 29(11): 550-557を参照）。
一部の実施形態では、レトロウイルスベクターは、末端反復配列の配列（ＬＴＲ）、例えば、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭｏＭＬＶ）、骨髄増殖性肉腫ウイルス（ＭＰＳＶ）、マウス胚性幹細胞ウイルス（ＭＥＳＶ）、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）、または脾フォーカス形成ウイルス（ＳＦＦＶ）に由来するレトロウイルスベクターを有する。大部分のレトロウイルスベクターは、マウスレトロウイルスに由来する。一部の実施形態では、レトロウイルスは、任意の鳥類または哺乳動物細胞供給源に由来するものを含む。レトロウイルスは通常、アンホトロピックであり、それらがヒトを含む数種の宿主細胞を感染することが可能であることを意味する。一実施形態では、発現されるべき遺伝子は、レトロウイルスｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ配列を置き換える。多数の説明的なレトロウイルス系が記載されている（例えば、米国特許第５，２１９，７４０号；同第６，２０７，４５３号；同第５，２１９，７４０号；Miller and Rosman (1989) BioTechniques 7:980-990；Miller, A.D.(1990) Human Gene Therapy 1:5-14；Scarpa et al.(1991) Virology 180:849-852；Burns et al.(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:8033-8037；およびBoris-Lawrie and Temin (1993) Cur. Opin. Genet. Develop. 3: 102-109）。
レンチウイルス形質導入の方法は、知られている。例示的な方法は、例えば、Wang et al.(2012) J. Immunother. 35(9): 689-701；Cooper et al.(2003) Blood. 101:1637-1644；Verhoeyen et al.(2009) Methods Mol Biol. 506: 97-114；およびCavalieri et al. (2003) Blood. 102(2): 497-505に記載されている。
一部の実施形態では、ウイルスベクター粒子は、レトロウイルスゲノムベースのベクターに由来する、例えばレンチウイルスゲノムベースのベクターに由来するゲノムを含有する。提供されるウイルスベクターの一部の態様では、組換え受容体、例えば抗原受容体、例えばＣＡＲをコードする異種核酸が、ベクターゲノムの５’ＬＴＲおよび３’ＬＴＲ配列の間に含有されるおよび／または位置する。
一部の実施形態では、ウイルスベクターゲノムは、ＨＩＶ－１ゲノムまたはＳＩＶゲノム等のレンチウイルスゲノムである。例えば、レンチウイルスベクターは、病原性遺伝子を複合的に弱毒化させることによって生成されており、例えば、遺伝子ｅｎｖ、ｖｉｆ、ｖｐｕ、およびｎｅｆを欠失させ、ベクターを治療目的のためにより安全にすることができる。レンチウイルスベクターは知られている。Naldini et al., (1996および1998)、Zufferey et al., (1997)、Dull et al., 1998、米国特許番号第６，０１３，５１６号、および第５，９９４，１３６号）を参照されたい。一部の実施形態では、これらのウイルスベクターはプラスミドベースまたはウイルスベースであり、外来核酸を取り込ませるため、選択のため、および核酸の宿主細胞内への移入のための必須配列を保有するように構成されている。公知のレンチウイルスは、アメリカ培養細胞系統保存機関（「ＡＴＣＣ」；１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．、マナッサス、バージニア州２０１１０－２２０９）等の寄託所もしくはコレクションから容易に得ることができるか、または公知の供給源から一般的に利用可能な技法を使用して単離される。
レンチウイルスベクターの非限定的な例としては、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ＨＩＶ－２、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ヒトＴ－リンパ球向性ウイルス１（ＨＴＬＶ－１）、ＨＴＬＶ－２、またはウマ伝染性貧血ウイルス（Ｅ１ＡＶ）等の、レンチウイルスに由来するものが挙げられる。例えば、レンチウイルスベクターは、ＨＩＶ病原性遺伝子を複合的に弱毒化させることによって生成されており、例えば、遺伝子ｅｎｖ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、およびｎｅｆを欠失させ、ベクターを治療目的のためにより安全にする。レンチウイルスベクターは当技術分野で知られており、Naldini et al., (1996および1998)、Zufferey et al., (1997)、Dull et al., 1998、米国特許番号第６，０１３，５１６号、および第５，９９４，１３６号）を参照されたい。一部の実施形態では、これらのウイルスベクターはプラスミドベースまたはウイルスベースであり、外来核酸を取り込ませるため、選択のため、および核酸の宿主細胞内への移入のための必須配列を保有するように構成されている。公知のレンチウイルスは、アメリカ培養細胞系統保存機関（「ＡＴＣＣ」；１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．、マナッサス、バージニア州２０１１０－２２０９）等の寄託所もしくはコレクションから容易に得ることができるか、または公知の供給源から一般的に利用可能な技法を使用して単離される。
一部の実施形態では、ウイルスゲノムベクターは、レンチウイルス等のレトロウイルスの５’および３’ＬＴＲの配列を含有することができる。一部の態様では、ウイルスゲノム構築物は、レンチウイルスの５’および３’ＬＴＲからの配列を含有してよく、具体的には、レンチウイルスの５’ＬＴＲからのＲおよびＵ５配列ならびにレンチウイルスからの不活性化または自己不活性化された３’ＬＴＲを含有することができる。ＬＴＲ配列は、任意の種からの任意のレンチウイルスからのＬＴＲ配列であり得る。例えば、これらは、ＨＩＶ、ＳＩＶ、ＦＩＶ、またはＢＩＶからのＬＴＲ配列であり得る。典型的には、ＬＴＲ配列はＨＩＶ ＬＴＲ配列である。
一部の実施形態では、ＨＩＶウイルスベクター等のウイルスベクターの核酸は、追加の転写単位を欠く。ベクターゲノムは不活性化または自己不活性化された３’ＬＴＲを含有することができる（Zufferey et al. J Virol 72: 9873, 1998、Miyoshi et al., J Virol 72:8150, 1998）。例えば、ウイルスベクターＲＮＡを産生させるために使用される核酸の３’ＬＴＲのＵ３領域中における欠失を使用して、自己不活性化された（ＳＩＮ）ベクターを生成することができる。その後、この欠失を逆転写中にプロウイルスＤＮＡの５’ＬＴＲに移すことができる。自己不活性化されたベクターは、一般に、ベクターの組み込み中に５’ＬＴＲ内へとコピーされる、３’末端反復配列（ＬＴＲ）からのエンハンサーおよびプロモーター配列の欠失を有する。一部の実施形態では、ＬＴＲの転写活性を無効にするために、ＴＡＴＡボックスの除去を含めた十分な配列を排除することができる。これは、形質導入された細胞中における完全長ベクターＲＮＡの産生を防止することができる。一部の態様では、３’ＬＴＲのＵ３エレメントは、そのエンハンサー配列、ＴＡＴＡボックス、Ｓｐ１、およびＮＦ－カッパＢ部位の欠失を含有する。自己不活性化された３’ＬＴＲの結果、移入および逆転写の後に生成されるプロウイルスは、不活性化された５’ＬＴＲを含有する。これは、ベクターゲノムの可動性のリスクおよび付近の細胞プロモーターに対するＬＴＲの影響を低下させることによって、安全性を改善させることができる。自己不活性化された３’ＬＴＲは、当技術分野で知られている任意の方法によって構築することができる。一部の実施形態では、これはベクターの力価またはベクターのインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）もしくはインビボの特性に影響を与えない。
適宜、レンチウイルス５’ＬＴＲからのＵ３配列を、ウイルス構築物中のプロモーター配列で、例えば異種プロモーター配列として置き換えることができる。これは、これは、パッケージング細胞株から回収されるウイルスの力価を増加させることができる。エンハンサー配列も含めることができる。パッケージング細胞株中におけるウイルスＲＮＡゲノムの発現を増加させる、任意のエンハンサー／プロモーターの組合せを使用し得る。一例では、ＣＭＶエンハンサー／プロモーター配列が使用される（米国特許第５，３８５，８３９号および米国特許第５，１６８，０６２号）。
ある特定の実施形態では、挿入突然変異のリスクは、レンチウイルスベクターゲノム等のレトロウイルスベクターゲノムを組み込み欠陥性であるように構築することによって、最小限にすることができる。様々な手法を探求して、非組み込み型ベクターゲノムを生成することができる。一部の実施形態では、不活性インテグラーゼを有するタンパク質をコードするように、突然変異（複数可）をｐｏｌ遺伝子のインテグラーゼ酵素構成成分内に操作することができる。一部の実施形態では、ベクターゲノム自体を、例えば、付着部位の一方もしくは両方を突然変異もしくは欠失させること、または欠失もしくは修飾を通じて３’ＬＴＲ近位ポリプリントラクト（ＰＰＴ）を非機能的にすることによって、組み込みを防止するように修飾することができる。一部の実施形態では、非遺伝的手法が利用可能であり；これらとしては、インテグラーゼの１種または複数の機能を阻害する薬理学的薬剤が挙げられる。手法は相互排他的ではない；即ち、これらのうちの複数を一時に使用することができる。例えば、インテグラーゼおよび付着部位がどちらも非機能的であり得るか、またはインテグラーゼおよびＰＰＴ部位が非機能的であり得るか、または付着部位およびＰＰＴ部位が非機能的であり得るか、またはこれらの全てが非機能的であり得る。そのような方法およびウイルスベクターゲノムは公知かつ利用可能である（Philpott and Thrasher, Human Gene Therapy 18:483, 2007、Engelman et al. J Virol 69:2729, 1995、Brown et al J Virol 73:9011 (1999)、ＷＯ２００９／０７６５２４号、McWilliams et al., J Virol 77:11150, 2003、Powell and Levin J Virol 70:5288, 1996を参照）。
一部の実施形態では、ベクターは、原核宿主細胞等の宿主細胞中での増殖のための配列を含有する。一部の実施形態では、ウイルスベクターの核酸は、細菌細胞等の原核細胞中での増殖のための１種または複数の複製起点を含有する。一部の実施形態では、原核複製起点を含むベクターは、その発現が薬物耐性等の検出可能または選択可能なマーカーを与える遺伝子も含有し得る。
ウイルスベクターゲノムは、典型的には、パッケージングまたはプロデューサー細胞株内にトランスフェクトさせることができるプラスミド形態で構築する。様々な公知の方法のいずれかを使用して、そのゲノムがウイルスベクターゲノムのＲＮＡコピーを含有するレトロウイルス粒子を生成することができる。一部の実施形態では、少なくとも２つの構成成分がウイルスベースの遺伝子デリバリーシステムの作製に関与している：第１に、構造タンパク質とウイルスベクター粒子を作製するために必要な酵素とを包含するパッケージングプラスミド、および第２に、ウイルスベクター自体、即ち移入させる遺伝物質。生物学的安全性のセーフガードを、これらの構成成分の一方または両方の設計に導入することができる。
一部の実施形態では、パッケージングプラスミドは、ＨＩＶ－１等のレトロウイルスの、エンベロープタンパク質以外の全てのタンパク質を含有することができる（Naldini et al., 1998）。他の実施形態では、ウイルスベクターは、病原性に関連するもの等の追加のウイルス遺伝子、例えば、ｖｐｒ、ｖｉｆ、ｖｐｕ、およびｎｅｆ、ならびに／またはＨＩＶの主なトランス活性化因子であるＴａｔを欠くことができる。一部の実施形態では、ＨＩＶベースのレンチウイルスベクター等のレンチウイルスベクターは、親ウイルスの３つの遺伝子、即ち、ｇａｇ、ｐｏｌ、およびｒｅｖのみを含み、これは、組換えを通じた野生型ウイルスの再構成の可能性を低下させるまたは排除する。
一部の実施形態では、ウイルスベクターゲノムは、ウイルスベクターゲノムから転写されたウイルスのゲノムＲＮＡをウイルス粒子内にパッケージングするために必要な全ての構成成分を含有するパッケージング細胞株内に導入される。その代わりに、ウイルスベクターゲノムは、ウイルス構成成分をコードする１種または複数の遺伝子を、１種または複数の目的の配列、例えば組換え核酸に加えて含み得る。しかし、一部の態様では、標的細胞中でのゲノムの複製を防止するために、複製に必要な内在性ウイルス遺伝子が除去され、パッケージング細胞株中で別々に提供される。
一部の実施形態では、パッケージング細胞株を、粒子を生成するために必要な構成成分を含有する１種または複数のプラスミドベクターを用いてトランスフェクトさせる。一部の実施形態では、パッケージング細胞株を、ＬＴＲ、シス作用性パッケージング配列、および目的の配列、即ちＣＡＲ等の抗原受容体をコードする核酸を含む、ウイルスベクターゲノムを含有するプラスミド；ならびにウイルスの酵素および／または構造的構成成分、例えば、Ｇａｇ、ｐｏｌ、および／またはｒｅｖをコードする１種または複数のヘルパープラスミドを用いてトランスフェクトさせる。一部の実施形態では、レトロウイルスベクター粒子を生成する様々な遺伝子構成成分を分離するために、複数のベクターを利用する。一部のそのような実施形態では、別々のベクターをパッケージング細胞に提供することは、そうでなければ複製可能なウイルスを生じ得る組換え事象の確率を低下させる。一部の実施形態では、全てのレトロウイルス構成成分を有する単一のプラスミドベクターを使用することができる。
一部の実施形態では、レンチウイルスベクター粒子等のレトロウイルスベクター粒子は、宿主細胞の形質導入効率を増加させるために偽型にする。例えば、一部の実施形態では、レンチウイルスベクター粒子等のレトロウイルスベクター粒子は、形質導入させることができる細胞種を拡大させる、幅広い細胞宿主域を提供するＶＳＶ－Ｇ糖タンパク質を用いて偽型にする。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、異種栄養性、ポリトロピック、または広宿主性エンベロープ、例えばシンドビスウイルスエンベロープ、ＧＡＬＶ、またはＶＳＶ－Ｇ等を含めるために、非天然エンベロープ糖タンパク質をコードするプラスミドまたはポリヌクレオチドを用いてトランスフェクトさせる。
一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、ウイルスゲノムＲＮＡをレンチウイルスベクター粒子内にパッケージングのためにトランスで必要なウイルスの調節および構造タンパク質を含めた構成成分を提供する。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、レンチウイルスタンパク質を発現し、機能的なレンチウイルスベクター粒子を産生することができる、任意の細胞株であり得る。一部の態様では、適切なパッケージング細胞株としては、２９３（ＡＴＣＣ ＣＣＬ Ｘ）、２９３Ｔ、ＨｅＬＡ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）、Ｄ１７（ＡＴＣＣ ＣＣＬ １８３）、ＭＤＣＫ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）、ＢＨＫ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１０）、およびＣｆ２Ｔｈ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４３０）細胞が挙げられる。
一部の実施形態では、パッケージング細胞株はウイルスタンパク質（複数可）を安定に発現する。例えば、一部の態様では、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｒｅｖ、および／または他の構造遺伝子を含有するが、ＬＴＲおよびパッケージング構成成分を有さないパッケージング細胞株を構築することができる。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、１種または複数のウイルスタンパク質をコードする核酸分子を、異種タンパク質をコードする核酸分子および／またはエンベロープ糖タンパク質をコードする核酸を含有するウイルスベクターゲノムと共に用いて、一過的にトランスフェクトさせることができる。
一部の実施形態では、ウイルスベクターならびにパッケージングおよび／またはヘルパープラスミドは、パッケージング細胞株内へのトランスフェクションまたは感染を介して導入される。パッケージング細胞株は、ウイルスベクターゲノムを含有するウイルスベクター粒子を産生する。トランスフェクションまたは感染の方法はよく知られている。非限定的な例としては、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ－デキストラン、およびリポフェクション方法、電気穿孔、ならびに微量注入が挙げられる。
組換えプラスミドおよびレトロウイルスのＬＴＲおよびパッケージング配列が特殊な細胞株内に（例えばリン酸カルシウム沈殿によって）導入された場合、パッケージング配列は、組換えプラスミドのＲＮＡ転写物がウイルス粒子内にパッケージングされることを許容してよく、その後、これが培養培地内に分泌され得る。その後、一部の実施形態では、組換えレトロウイルスを含有する培地を収集し、適宜濃縮し、遺伝子移入に使用する。例えば、一部の態様では、パッケージングプラスミドおよび移入ベクターのパッケージング細胞株への同時トランスフェクションの後、ウイルスベクター粒子を培養培地から回収し、当業者によって使用される標準方法によって滴定する。
一部の実施形態では、レンチウイルスベクター等のレトロウイルスベクターは、例示的なＨＥＫ２９３Ｔ細胞株等のパッケージング細胞株中において、プラスミドの導入によってレンチウイルス粒子の生成を可能にして、産生することができる。一部の実施形態では、パッケージング細胞は、ｇａｇおよびｐｏｌをコードするポリヌクレオチドと組換え受容体、例えば抗原受容体、例えばＣＡＲをコードするポリヌクレオチドとをトランスフェクトされるならびに／または含有する。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、適宜および／もしくは追加で、ｒｅｖタンパク質をコードするポリヌクレオチドでトランスフェクトされるおよび／またはそれを含有する。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、適宜および／もしくは追加で、非天然エンベロープ糖タンパク質、例えばＶＳＶ－Ｇをコードするポリヌクレオチドでトランスフェクトされるおよび／またはそれを含有する。一部のそのような実施形態では、細胞、例えばＨＥＫ２９３Ｔ細胞のトランスフェクションのおよそ２日後、細胞上清は組換えレンチウイルスベクターを含有し、これを回収および滴定することができる。
回収および／または産生されたレトロウイルスベクター粒子を使用して、本明細書に記載されている方法を使用して標的細胞を形質導入させることができる。標的細胞中に入った後、ウイルスＲＮＡは逆転写され、核内に移入され、宿主ゲノム内に安定に組み込まれる。ウイルスＲＮＡの組み込みの１または２日後、組換えタンパク質、例えば抗原受容体、例えばＣＡＲの発現を検出することができる。
一部の実施形態では、提供される方法は、複数の細胞を含む細胞組成物をウイルス粒子と接触させる、例えばインキュベートすることによって、細胞を形質導入する方法を含む。一部の実施形態では、トランスフェクトまたは形質導入させる細胞は、対象から得られた初代細胞、例えば対象から富化および／または選択された細胞であるかまたはそれを含む。
一部の実施形態では、組成物の、形質導入される細胞の濃度は、１．０×１０５個または約１．０×１０５個の細胞／ｍＬ～１．０×１０８個または約１．０×１０８個の細胞／ｍＬ、例えば、少なくとももしくは少なくとも約１．０×１０５個の細胞／ｍＬ、５×１０５個の細胞／ｍＬ、１×１０６個の細胞／ｍＬ、５×１０６個の細胞／ｍＬ、１×１０７個の細胞／ｍＬ、５×１０７個の細胞／ｍＬ、もしくは１×１０８個の細胞／ｍＬ、または約１．０×１０５個の細胞／ｍＬ、５×１０５個の細胞／ｍＬ、１×１０６個の細胞／ｍＬ、５×１０６個の細胞／ｍＬ、１×１０７個の細胞／ｍＬ、５×１０７個の細胞／ｍＬ、もしくは１×１０８個の細胞／ｍＬである。
一部の実施形態では、ウイルス粒子は、特定の比の、形質導入させる細胞の合計数当たりのウイルスベクター粒子またはその感染単位（ＩＵ）のコピー数（ＩＵ／細胞）で提供される。例えば、一部の実施形態では、ウイルス粒子は、細胞のうちの１つ当たり０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、もしくは６０または約０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、もしくは６０ＩＵまたはその概数、あるいは少なくとも０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、もしくは６０または約０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、もしくは６０ＩＵまたはその概数のウイルスベクター粒子での接触中に存在する。
一部の実施形態では、ウイルスベクター粒子の力価は、１×１０６ＩＵ／ｍＬまたは約１×１０６ＩＵ／ｍＬ～１×１０８ＩＵ／ｍＬまたは約１×１０８ＩＵ／ｍＬ、例えば５×１０６ＩＵ／ｍＬまたは約５×１０６ＩＵ／ｍＬ～５×１０７ＩＵ／ｍＬまたは約５×１０７ＩＵ／ｍＬ、例えば、少なくとも６×１０６ＩＵ／ｍＬ、７×１０６ＩＵ／ｍＬ、８×１０６ＩＵ／ｍＬ、９×１０６ＩＵ／ｍＬ、１×１０７ＩＵ／ｍＬ、２×１０７ＩＵ／ｍＬ、３×１０７ＩＵ／ｍＬ、４×１０７ＩＵ／ｍＬ、または５×１０７ＩＵ／ｍＬである。
一部の実施形態では、形質導入は、１００未満、例えば、一般に６０、５０、４０、３０、２０、１０、５以下未満の感染多重度（ＭＯＩ）で達成することができる。
一部の実施形態では、本方法は、細胞をウイルス粒子と接触させるまたはインキュベートすることを含む。一部の実施形態では、接触は、３０分～７２時間、例えば、３０分～４８時間、３０分間～２４時間、または１時間～２４時間、例えば、少なくともまたは少なくとも約３０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間以上の間のものである。
一部の実施形態では、接触は溶液中で行う。一部の実施形態では、細胞およびウイルス粒子は、０．５ｍＬまたは約０．５ｍＬ～５００ｍＬまたは約５００ｍＬ、例えば、０．５ｍＬもしくは約０．５ｍＬ～２００ｍＬもしくは約２００ｍＬ、０．５ｍＬもしくは約０．５ｍＬ～１００ｍＬもしくは約１００ｍＬ、０．５ｍＬもしくは約０．５ｍＬ～５０ｍＬもしくは約５０ｍＬ、０．５ｍＬもしくは約０．５ｍＬ～１０ｍＬもしくは約１０ｍＬ、０．５ｍＬもしくは約０．５ｍＬ～５ｍＬもしくは約５ｍＬ、５ｍＬもしくは約５ｍＬ～５００ｍＬもしくは約５００ｍＬ、５ｍＬもしくは約５ｍＬ～２００ｍＬもしくは約２００ｍＬ、５ｍＬもしくは約５ｍＬ～１００ｍＬもしくは約１００ｍＬ、５ｍＬもしくは約５ｍＬ～５０ｍＬもしくは約５０ｍＬ、５ｍＬもしくは約５ｍＬ～１０ｍＬもしくは約１０ｍＬ、１０ｍＬもしくは約１０ｍＬ～５００ｍＬもしくは約５００ｍＬ、１０ｍＬもしくは約１０ｍＬ～２００ｍＬもしくは約２００ｍＬ、１０ｍＬもしくは約１０ｍＬ～１００ｍＬもしくは約１００ｍＬ、１０ｍＬもしくは約１０ｍＬ～５０ｍＬもしくは約５０ｍＬ、５０ｍＬもしくは約５０ｍＬ～５００ｍＬもしくは約５００ｍＬ、５０ｍＬもしくは約５０ｍＬ～２００ｍＬもしくは約２００ｍＬ、５０ｍＬもしくは約５０ｍＬ～１００ｍＬもしくは約１００ｍＬ、１００ｍＬもしくは約１００ｍＬ～５００ｍＬもしくは約５００ｍＬ、１００ｍＬもしくは約１００ｍＬ～２００ｍＬもしくは約２００ｍＬ、または２００ｍＬもしくは約２００ｍＬ～５００ｍＬもしくは約５００ｍＬの容量中において接触させる。
ある特定の実施形態では、インプット細胞を、ウイルスＤＮＡによってコードされる組換え受容体と結合するまたはそれを認識する結合分子を含む粒子で処理する、それとインキュベートする、またはそれと接触させる。
一部の実施形態では、細胞のウイルスベクター粒子とのインキュベーションは、ウイルスベクター粒子で形質導入された細胞を含むアウトプット組成物をもたらすまたは生じる。
一部の実施形態では、組換え核酸は、電気穿孔を介してＴ細胞に移入される（例えば、Chicaybam et al,(2013) PLoS ONE 8(3): e60298およびVan Tedeloo et al.(2000) Gene Therapy 7(16): 1431-1437を参照）。一部の実施形態では、組換え核酸は、転位を介してＴ細胞に移入される（例えば、Manuri et al.(2010) Hum Gene Ther 21(4): 427-437；Sharma et al.(2013) Molec Ther Nucl Acids 2, e74；およびHuang et al.(2009) Methods Mol Biol 506: 115-126を参照）。免疫細胞において遺伝子材料を導入および発現する他の方法として、リン酸カルシウムトランスフェクション（例えば、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York. N.Y.に記載されるような）、プロトプラスト融合、カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション；タングステン粒子促進微粒子衝撃（Johnston, Nature, 346: 776-777(1990)）；およびリン酸ストロンチウムＤＮＡ共沈殿（Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034(1987)）が挙げられる。
組換え産物をコードする核酸の移入のための他のアプローチおよびベクターは、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２０１４０５５６６８号、および米国特許第７，４４６，１９０号に記載されるものである。
一部の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞は、増大中または後のいずれかに、例えばＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）でトランスフェクトされ得る。所望の受容体の遺伝子の導入のためのこのトランスフェクションは、例えば、任意の適切なレトロウイルスベクターを用いて実行され得る。次に、遺伝子改変された細胞集団は、初期刺激（例えば、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激）から解放することができ、それに後続して、例えば、ｄｅ ｎｏｖｏ導入された受容体を介して、第２の型の刺激で刺激することができる。この第２の型の刺激は、ペプチド／ＭＨＣ分子、遺伝子導入された受容体の同族（架橋）リガンド（例えば、ＣＡＲの天然リガンド）または新たな受容体のフレームワーク内で直接結合する（例えば、受容体内の定常領域を認識することによって）任意のリガンド（例えば、抗体）の形態の抗原刺激を含み得る。例えば、Cheadle et al, "Chimeric antigen receptors for T-cell based therapy" Methods Mol Biol. 2012; 907:645-66またはBarrett et al., Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer Annual Review of Medicine Vol. 65: 333-347 (2014)を参照されたい。
一部の事例では、細胞、例えば、Ｔ細胞が活性化されることを要求しないベクターを使用することができる。一部のそのような場合では、細胞は、活性化の前に選択および／または形質導入され得る。したがって、細胞は、細胞の培養の前に、またはそれに続いて、一部の事例では、培養と同時に、または培養の少なくとも一部中に操作され得る。
さらなる核酸、例えば、導入用の遺伝子の中には、例えば移入された細胞の生存度および／または機能を促進することによって、療法の有効性を改善するもの；例えばインビボでの生存または局在化を評価するための細胞の選択および／または評価用の遺伝子マーカーを提供する遺伝子；例えば、Lupton S. D. et al., Mol. and Cell Biol., 11:6(1991)；およびRiddell et al., Human Gene Therapy 3:319-338(1992)によって記載されるように細胞をネガティブ選択を受けやすくさせることによって安全性を改善する遺伝子がある；同様に、ドミナントポジティブ選択可能マーカーとネガティブ選択可能マーカーとの融合に由来する二官能性選択可能融合遺伝子の使用について記載するＬｕｐｔｏｎらによるＰＣＴ／ＵＳ９１／０８４４２号およびＰＣＴ／ＵＳ９４／０５６０１号の刊行物も参照されたい。例えば、Ｒｉｄｄｅｌｌら、米国特許第６，０４０，１７７号の欄１４～１７を参照されたい。
４．操作された細胞の培養、増大、および製剤化
一部の実施形態では、例えば提供される方法、使用、製造品、または組成物のいずれかに従った細胞療法のための、操作された細胞を作製する方法は、細胞を培養するための１種または複数の工程、例えば増殖および／または増大を促進する条件下で細胞を培養することを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作の工程、例えば、形質導入またはトランスフェクションによって組換えポリペプチドを細胞に導入することに続いて、増殖および／または増大を促進する条件下で細胞を培養する。特定の実施形態では、細胞を刺激条件下でインキュベートし、組換えポリヌクレオチド、例えば組換え受容体をコードするポリヌクレオチドで形質導入またはトランスフェクトされた後に、細胞を培養する。したがって、一部の実施形態では、ＣＡＲをコードする組換えポリヌクレオチドを用いた形質導入またはトランスフェクションによって操作されたＣＡＲ－陽性Ｔ細胞の組成物を、増殖および／または増大を促進する条件下で培養する。
ある特定の実施形態では、操作されたＴ細胞の１種または複数の組成物は、富化されたＴ細胞の２つの別々の組成物、例えば、組換え受容体、例えばＣＡＲをコードするポリヌクレオチドで操作された、富化されたＴ細胞の２つの別々の組成物であるかまたはそれを含む。特定の実施形態では、富化されたＴ細胞の２つの別々の組成物、例えば、同じ生体試料から選択、単離、および／または富化された富化されたＴ細胞の２つの別々の組成物を、刺激条件下で、例えば遺伝子操作の工程、例えば、形質導入またはトランスフェクションによって細胞を組換えポリペプチドに導入することに続いて、別々に培養する。ある特定の実施形態では、２つの別々の組成物は富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物、例えば、組換え受容体、例えばＣＡＲをコードするポリヌクレオチドで操作された、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物を含む。特定の実施形態では、２つの別々の組成物は富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物、例えば、組換え受容体、例えばＣＡＲをコードするポリヌクレオチドで操作された、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物を含む。一部の実施形態では、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞および富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の２つの別々の組成物、例えば、それぞれが組換え受容体、例えばＣＡＲをコードするポリヌクレオチドによって別々に操作された、富化されたＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物および富化されたＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物を、例えば増殖および／または増大を促進する条件下で別々に培養する。
一部の実施形態では、培養は増殖および／または増大を促進する条件下で実施する。一部の実施形態では、そのような条件は、集団中の細胞の増殖、増大、活性化、および／または生存を誘導するように設計され得る。特定の実施形態では、刺激条件としては、特定の培地、温度、酸素含有率、二酸化炭素含有率、時間、薬剤、例えば、栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、ならびに／もしくは刺激因子、例えば、サイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、ならびに細胞の成長、分裂、および／もしくは増大を促進するように設計された任意の他の薬剤のうちの１種または複数を挙げることができる。
特定の実施形態では、細胞を１種または複数のサイトカインの存在下で培養する。特定の実施形態では、１種または複数のサイトカインは組換えサイトカインである。一部の実施形態では、１種または複数のサイトカインはヒト組換えサイトカインである。ある特定の実施形態では、１種または複数のサイトカインは、Ｔ細胞によって発現されるおよび／またはそれに内在性である受容体と結合するおよび／または結合することができる。特定の実施形態では、１種または複数のサイトカイン、例えば組換えサイトカインは、サイトカインの４－アルファ－ヘリックス束ファミリーのメンバーであるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、サイトカインの４－アルファ－ヘリックス束ファミリーのメンバーとしては、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－９（ＩＬ－９）、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）、顆粒細胞コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、１種または複数の組換えサイトカインとしては、ＩＬ－２、ＩＬ－７、および／またはＩＬ－１５が挙げられる。一部の実施形態では、細胞、例えば操作された細胞を、サイトカイン、例えば組換えヒトサイトカインの存在下、１ＩＵ／ｍＬ～２，０００ＩＵ／ｍＬ、１０ＩＵ／ｍＬ～１００ＩＵ／ｍＬ、５０ＩＵ／ｍＬ～２００ＩＵ／ｍＬ、１００ＩＵ／ｍＬ～５００ＩＵ／ｍＬ、１００ＩＵ／ｍＬ～１，０００ＩＵ／ｍＬ、５００ＩＵ／ｍＬ～２，０００ＩＵ／ｍＬ、または１００ＩＵ／ｍＬ～１，５００ＩＵ／ｍＬの濃度で培養する。
一部の実施形態では、培養は、一般に、ヒトＴリンパ球等の一次免疫細胞の成長に適切な温度、例えば少なくとも約セ氏２５度、一般に少なくとも約セ氏３０度、一般に３７または約セ氏３７度を含む条件下で行う。一部の実施形態では、富化されたＴ細胞の組成物は、２５～３８℃、例えば３０～３７℃、例えば３７または約３７℃±２℃の温度でインキュベートする。一部の実施形態では、インキュベーションは、培養、例えば培養または増大が所望または閾値の細胞の密度、数、または用量をもたらすまでの一定期間実施する。一部の実施形態では、インキュベーションは、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間以上より長いもしくはその概数より長い、または２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間以上もしくはその概数である。
特定の実施形態では、培養は閉鎖システムにおいて行う。ある特定の実施形態では、培養は閉鎖システムにおいて無菌的条件下で行う。特定の実施形態では、培養は、提供されるシステムの１種または複数の工程と同じ閉鎖システムにおいて行う。一部の実施形態では、富化されたＴ細胞の組成物を閉鎖システムから取り出し、培養用のバイオリアクター中に入れるおよび／またはそれと接続させる。培養のための適切なバイオリアクターの例としては、ＧＥ Ｘｕｒｉ Ｗ２５、ＧＥ Ｘｕｒｉ Ｗ５、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＢｉｏＳＴＡＴ ＲＭ ２０｜５０、Ｆｉｎｅｓｓｅ ＳｍａｒｔＲｏｃｋｅｒバイオリアクターシステム、およびＰａｌｌ ＸＲＳバイオリアクターシステムが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、バイオリアクターは、培養工程の少なくとも一部分中に細胞を灌流および／または混合するために使用する。
一部の実施形態では、混合は、揺動および／または振動することであるかまたはそれを含む。一部の事例では、バイオリアクターを振動または揺動に供することができ、これは、一部の態様では、酸素移動を増加させることができる。バイオリアクターを振動することとしては、水平軸に沿って回転させること、垂直軸に沿って回転させること、バイオリアクターの傾いたもしくは斜めの水平軸に沿った揺動動作、またはその任意の組合せを挙げ得るが、これらに限定されない。一部の実施形態では、インキュベーションの少なくとも一部分は、揺動を用いて実施する。揺動速度および揺動角度を調整して所望の攪拌を達成し得る。一部の実施形態では、揺動角度は、２０°、１９°、１８°、１７°、１６°、１５°、１４°、１３°、１２°、１１°、１０°、９°、８°、７°、６°、５°、４°、３°、２°、または１°である。ある特定の実施形態では、揺動角度は６～１６°である。他の実施形態では、揺動角度は７～１６°である。他の実施形態では、揺動角度は８～１２°である。一部の実施形態では、揺動速度は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｒｐｍである。一部の実施形態では、揺動速度は、４～１２ｒｐｍ、例えば４～６ｒｐｍ（両端を含む）である。
一部の実施形態では、バイオリアクターは、温度を３７℃または３７℃付近およびＣＯ２レベルを５％または５％付近に保ち、０．０１Ｌ／分、０．０５Ｌ／分、０．１Ｌ／分、０．２Ｌ／分、０．３Ｌ／分、０．４Ｌ／分、０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、２．０Ｌ／分、もしくは２．０Ｌ／分より高いまたはその概数、あるいは少なくとも０．０１Ｌ／分、０．０５Ｌ／分、０．１Ｌ／分、０．２Ｌ／分、０．３Ｌ／分、０．４Ｌ／分、０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、２．０Ｌ／分、または２．０Ｌ／分より高い安定した気流を有する。ある特定の実施形態では、培養の少なくとも一部分は、例えば培養の開始に関連するタイミングおよび／または培養した細胞の密度に応じて、例えば２９０ｍｌ／日、５８０ｍｌ／日、および／または１１６０ｍｌ／日の速度を用いた灌流を用いて行う。一部の実施形態では、細胞培養増大の少なくとも一部分は、例えば５°～１０°、例えば６°の角度で、一定の揺動速度、例えば５～１５ＲＰＭ、例えば６ＲＰＭまたは１０ＲＰＭの速度の揺動動作を用いて行う。
一部の実施形態では、提供される方法、使用、または製造品に従った、細胞療法および／または操作された細胞を製造、生成、または産生する方法は、細胞の製剤化、例えば、インキュベート、操作、および培養の前もしくは後の加工処理工程から生じる遺伝子操作された細胞の製剤化、ならびに／または記載した１種もしくは複数の他の加工処理工程を含み得る。一部の実施形態では、細胞の製剤化を含めた加工処理工程のうちの１種または複数、閉鎖システムにおいて実施することができる。一部の事例では、細胞療法および／または操作された細胞を製造、生成、または産生するために、細胞を１種または複数の工程において処理加工する（例えば、遠心分離チャンバーおよび／または閉鎖システムにおいて実施する）ことは、細胞の製剤化、例えば、培養、例えば培養および増大の前もしくは後の形質導入加工処理工程から生じる遺伝子操作された細胞の製剤化、ならびに／または記載した１種もしくは複数の他の加工処理工程を含み得る。一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞は、所与の用量で投与するための細胞数またはその画分を含む単位剤形組成物として製剤化する。
一部の実施形態では、組換え抗原受容体、例えばＣＡＲまたはＴＣＲで操作された細胞を含む細胞の用量は、組成物または製剤、例えば医薬組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、例えば疾患、状態、および障害の処置、または検出、診断的、および予後的方法における、提供される方法、ならびに使用および製造品に従って、使用することができる。一部の事例では、細胞は、投薬量の投与のため、例えば単一単位投薬量の投与または複数投薬量の投与のための量で製剤化することができる。
一部の実施形態では、細胞は、バッグまたはバイアル等の容器内に製剤化することができる。一部の実施形態では、バイアルは輸液バイアルであり得る。一部の実施形態では、バイアルは、例えば所与の用量で投与するための細胞数またはその画分を含む、単一単位用量の操作された細胞を用いて製剤化する。
一部の実施形態では、細胞は、一部の態様では薬学的に許容される担体または賦形剤を含み得る、薬学的に許容される緩衝剤中で製剤化する。一部の実施形態では、加工処理は、培地を、対象への投与に薬学的に許容されるまたは所望される培地または製剤化緩衝剤へと交換することを含む。一部の実施形態では、加工処理工程は、形質導入および／または増大された細胞を洗浄して、１種または複数の適宜の薬学的に許容される担体または賦形剤を含むことができる薬学的に許容される緩衝剤中の細胞を置き換えることを含むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤を含むそのような医薬形態の例示的なものは、細胞および組成物を対象に投与するために許容される形態と併せた、後述するもののいずれかであり得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、細胞を、疾患または状態を処置または防止するために有効な量、例えば治療上有効または予防上有効な量で含有する。
一部の実施形態では、製剤化緩衝剤は冷凍保存料を含有する。一部の実施形態では、細胞は、１．０％～３０％のＤＭＳＯ溶液、例えば５％～２０％のＤＭＳＯ溶液、または５％～１０％のＤＭＳＯ溶液を含有する冷凍保存（ｃｙｒｏｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）溶液を用いて製剤化する。一部の実施形態では、凍結保存溶液は、例えば、２０％のＤＭＳＯおよび８％のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有するＰＢＳ、もしくは他の適切な細胞凍結培地であるかまたはそれを含有する。一部の実施形態では、冷凍保存溶液は例えば少なくともまたは約７．５％のＤＭＳＯであるかまたはそれを含有する。一部の実施形態では、加工処理工程は、形質導入および／または増大された細胞を洗浄して、冷凍保存溶液中の細胞を置き換えることを含むことができる。一部の実施形態では、細胞を、１２．５％、１２．０％、１１．５％、１１．０％、１０．５％、１０．０％、９．５％、９．０％、８．５％、８．０％、７．５％、７．０％、６．５％、６．０％、５．５％、もしくは５．０％のＤＭＳＯ、または１％～１５％、６％～１２％、５％～１０％、もしくは６％～８％のＤＭＳＯあるいはその概数の最終濃度を有する培地および／または溶液中で凍結、例えば凍結保護または凍結保存する。特定の実施形態では、細胞を、５．０％、４．５％、４．０％、３．５％、３．０％、２．５％、２．０％、１．５％、１．２５％、１．０％、０．７５％、０．５％、もしくは０．２５％のＨＳＡ、または０．１％～５％、０．２５％～４％、０．５％～２％、もしくは１％～２％のＨＳＡあるいはその概数の最終濃度を有する培地および／または溶液中で凍結、例えば凍結保護または凍結保存する。
一部の実施形態では、製剤化は、細胞、例えば培養または増大させた細胞を洗浄、希釈、または濃縮することを含む、１種または複数の加工処理工程を使用して実施する。一部の実施形態では、加工処理は、所望の濃度または数、例えば所与の用量で投与するための細胞数またはその画分を含む単位剤形組成物への細胞の希釈または濃縮を含むことができる。一部の実施形態では、加工処理工程は、容量を低下させ、それによって所望に応じて細胞の濃度を増加させることを含むことができる。一部の実施形態では、加工処理工程は、容量を追加させ、それによって所望に応じて細胞の濃度を減少させることを含むことができる。一部の実施形態では、加工処理は、製剤化緩衝剤の容量を形質導入および／または増大された細胞に加えることを含む。一部の実施形態では、製剤化緩衝剤の容量は、１０ｍＬまたは約１０ｍＬ～１０００ｍＬまたは約１０００ｍＬ、例えば、少なくともまたは少なくとも約５０ｍＬ、１００ｍＬ、２００ｍＬ、３００ｍＬ、４００ｍＬ、５００ｍＬ、６００ｍＬ、７００ｍＬ、８００ｍＬ、９００ｍＬ、または１０００ｍＬ、あるいは５０ｍＬ、１００ｍＬ、２００ｍＬ、３００ｍＬ、４００ｍＬ、５００ｍＬ、６００ｍＬ、７００ｍＬ、８００ｍＬ、９００ｍＬ、もしくは１０００ｍＬまたはその概数である。
一部の実施形態では、細胞組成物を製剤化するためのそのような加工処理工程は、閉鎖システムにおいて実施する。そのような加工処理工程の例示的なものは、細胞加工処理システムと結合させた１種または複数のシステムまたはキットと併せた遠心分離チャンバー、例えば、Ｓｅｐａｘ（登録商標）またはＳｅｐａｘ２（登録商標）細胞加工処理システムと共に使用するものを含めた、ＢｉｏＳａｆｅ ＳＡによって生産および販売されている遠心分離チャンバーを使用して、行うことができる。例示的なシステムおよびプロセスは国際公開番号ＷＯ２０１６／０７３６０２号に記載されている。一部の実施形態では、本方法は、記載した上記実施形態のいずれかにおいて、製剤化緩衝剤、例えば薬学的に許容される緩衝剤中で製剤化した細胞の、生じた組成物である、遠心分離チャンバーの内部空間からの製剤化された組成物の発現を達成することを含む。一部の実施形態では、製剤化された組成物の発現は、閉鎖システムの一部として遠心分離チャンバーと作動可能に接続されている容器、例えば本明細書に記載されている生物医学的材料容器のバイアルへのものである。一部の実施形態では、生物医学材料容器は、１種または複数の加工処理工程を実施する閉鎖システムまたはデバイスと、組み込みおよびもしくは作動可能な接続のために構成されている、ならびに／または組み込まれているもしくは作動可能に接続されている。一部の実施形態では、生物医学的材料容器は、アウトプットラインまたはアウトプット位置でシステムと接続されている。一部の事例では、閉鎖システムは入口チューブで生物医学的材料容器のバイアルと接続されている。本明細書に記載されている生物医学的材料容器と共に使用するための例示的な閉鎖システムとしては、Ｓｅｐａｘ（登録商標）およびＳｅｐａｘ（登録商標）２システムが挙げられる。
一部の実施形態では、遠心分離チャンバーまたは細胞加工処理システムと結合されたもの等の閉鎖システムは、チューブラインのそれぞれの末端で、１個または複数の容器を製剤化された組成物の発現のために接続することができるポートと結合された、多方向チューブ多岐管を含有する、多ポートアウトプットキットを含む。一部の態様では、所望の数または複数のバイアルは、多ポートアウトプットの１個または複数、一般に２個以上、例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８個以上のポートと無菌的に接続させることができる。例えば、一部の実施形態では、１つまたは複数の容器、例えば生物医学的材料容器を、ポートと、または全てよりも少ないポートと付着させることができる。したがって、一部の実施形態では、システムは、生物医学的材料容器の複数のバイアル内へのアウトプット組成物の発現を達成することができる。
一部の態様では、細胞は、複数のアウトプット容器、例えばバイアルのうちの１種または複数へ、投薬量の投与のため、例えば単一単位投薬量の投与または複数投薬量の投与のための量で発現させることができる。例えば、一部の実施形態では、バイアルは、それぞれ所与の用量で投与するための細胞数またはその画分を含有し得る。したがって、それぞれのバイアルは、一部の態様では、投与のための単一単位用量を含有し得るか、または、複数のバイアルのうちの複数、例えばバイアルのうちの２個、もしくはバイアルのうちの３個が一緒になって投与のための用量を構成するように、所望の用量の画分を含有し得る。一部の実施形態では、４個のバイアルが一緒になって投与のための用量を構成する。
したがって、容器、例えばバッグまたはバイアルは、一般に、投与される細胞、例えばその１種または複数の単位用量を含有する。単位用量は、対象に投与される細胞の量もしくは数または投与する細胞の数の２倍（以上）であり得る。これは、対象に投与されるであろう細胞の最低用量または最低の可能な用量であり得る。一部の態様では、提供される製造品は、複数のアウトプット容器のうちの１種または複数を含む。
一部の実施形態では、容器、例えばバッグまたはバイアルのそれぞれは、細胞の単位用量を個々に含む。したがって、一部の実施形態では、容器のそれぞれは、同じまたはおよそまたは実質的に同じ数の細胞を含む。一部の実施形態では、それぞれの単位用量は、１×１０６、２×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、もしくは１×１０８個またはその概数、あるいは少なくともまたは少なくとも約１×１０６、２×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、または１×１０８個の、操作された細胞、全細胞、Ｔ細胞、またはＰＢＭＣを含有する。一部の実施形態では、それぞれの単位用量は、１×１０６、２×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、もしくは１×１０８個またはその概数、あるいは少なくともまたは少なくとも約１×１０６、２×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、または１×１０８個の、ＣＤ３＋、例えばＣＤ４＋もしくはＣＤ８＋であるＣＡＲ＋Ｔ細胞、またはその生存可能なサブセットを含有する。一部の実施形態では、それぞれの容器、例えばバッグまたはバイアル中の製剤化された細胞組成物の容量は、１０または約１０ｍＬ～１００または約１００ｍＬ、例えば、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、もしくは１００ｍＬまたはその概数、あるいは少なくともまたは少なくとも約２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、または１００ｍＬである。一部の実施形態では、それぞれの容器、例えばバッグまたはバイアル中の製剤化された細胞組成物の容量は、１または約１ｍＬ～１０または約１０ｍＬ、例えば１または約１ｍＬ～５または約５ｍＬである。一部の実施形態では、それぞれの容器、例えばバッグまたはバイアル中の製剤化された細胞組成物の容量は、４または約４ｍＬ～５または約５ｍＬである。一部の実施形態では、それぞれの容器、例えばバッグまたはバイアル中の製剤化された細胞組成物の容量は、４．４または約４．４ｍＬである。一部の実施形態では、それぞれの容器、例えばバッグまたはバイアル中の製剤化された細胞組成物の容量は、４．５または約４．５ｍＬである。一部の実施形態では、それぞれの容器、例えばバッグまたはバイアル中の製剤化された細胞組成物の容量は、４．６または約４．６ｍＬである。一部の実施形態では、それぞれの容器、例えばバッグまたはバイアル中の製剤化された細胞組成物の容量は、４．７または約４．７ｍＬである。一部の実施形態では、それぞれの容器、例えばバッグまたはバイアル中の製剤化された細胞組成物の容量は、４．８または約４．８ｍＬである。一部の実施形態では、それぞれの容器、例えばバッグまたはバイアル中の製剤化された細胞組成物の容量は、４．９または約４．９ｍＬである。一部の実施形態では、それぞれの容器、例えばバッグまたはバイアル中の製剤化された細胞組成物の容量は、５．０または約５．０ｍＬである。
一部の実施形態では、製剤化された細胞組成物は、０．５×１０６もしくは約０．５×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、１．０×１０６もしくは約１．０×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、１．５×１０６もしくは約１．５×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、２．０×１０６もしくは約２．０×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、２．５×１０６もしくは約２．５×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、２．６×１０６もしくは約２．６×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、２．７×１０６もしくは約２．７×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、２．８×１０６もしくは約２．８×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、２．９×１０６もしくは約２．９×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、３．０×１０６もしくは約３．０×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、３．５×１０６もしくは約３．５×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、４．０×１０６もしくは約４．０×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、４．５×１０６もしくは約４．５×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬ、または５×１０６もしくは約５×１０６個より多い組換え受容体発現（例えばＣＡＲ＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生細胞／ｍＬの濃度を有する。一部の実施形態では、ＣＤ３＋細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ３＋細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ３＋Ｔ細胞はＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、容器、例えばバッグまたはバイアル中の細胞は、凍結保存することができる。一部の実施形態では、容器、例えばバイアルは、さらなる使用時まで、液体窒素中に保管することができる。
一部の実施形態では、本方法によって生成されたそのような細胞、またはそのような細胞を含む組成物を、疾患または状態を処置するために、例えば、本明細書に記載されている方法、使用、および製造品に従って、対象に投与する。
ＩＩＩ．製造品およびキット
また、チェックポイント阻害剤療法、例えば抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体と、細胞療法、例えばＴ細胞療法のための構成成分、例えばＣＡＲ Ｔ細胞、および／またはその組成物とを含有する製造品も提供される。製造品は、容器および容器上もしくは容器と関連付けられるラベルまたは添付文書を含み得る。適切な容器として、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグ等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、一部の実施形態では、それ単独で存在するか、あるいは状態を処置、防止および／または診断するのに有効な別の組成物と組み合わせられる組成物を保持する。一部の実施形態では、容器は、滅菌アクセスポートを有する。例示的な容器として、静脈内溶液バッグ、バイアル、注射用の針によって突き刺すことが可能な栓を含むバイアル、または経口投与される薬剤用の瓶もしくはバイアルが挙げられる。ラベルまたは添付文書は、組成物が疾患または状態を処置するのに使用されることを示し得る。
製造品は、（ａ）それ中に含有される組成物を有する第１の容器であって、組成物が細胞療法、例えば操作されたＴ細胞療法に使用される操作された細胞を含む容器と；（ｂ）それ中に含有される組成物を有する第２の容器であって、組成物がチェックポイント阻害剤療法、例えば抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体を含む容器とを含み得る。
一部の実施形態では、第１の容器は、第１の組成物および第２の組成物を含み、第１の組成物は、免疫療法、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞療法に使用される操作された細胞の第１の集団を含み、第２の組成物は、操作された細胞の第２の集団を含み、第２の集団は、第１の集団とは別々に操作され得る、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞療法に使用される。一部の実施形態では、第１および第２の細胞組成物は、定義された比の操作された細胞、例えば、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞（例えば、１：１比のＣＤ４＋：ＣＤ８＋ＣＡＲ＋Ｔ細胞）を含有する。
一部の実施形態では、第１の容器は、第１の組成物、第２の組成物、および第３の組成物を含み、第１の組成物は、免疫療法、例えばＣＤ４＋Ｔ細胞療法に使用される操作された細胞の第１の集団を含み、第２の組成物は、操作された細胞の第２の集団を含み、第２の集団は、第１の集団、例えばＣＤ８＋Ｔ細胞療法とは別々に操作されてよく、第３の組成物は、チェックポイント阻害療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体および適宜抗ＬＡＧ３抗体）を含む。一部の実施形態では、第１および第２の細胞組成物は、定義された比の操作された細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞（例えば、１：１の比のＣＤ４＋：ＣＤ８＋ ＣＡＲ＋Ｔ細胞）を含有する。
製造品は、組成物が特定の状態を処置するのに使用され得ることを示す添付文書をさらに含み得る。あるいは、またはさらには、製造品は、薬学的に許容されるバッファーを含む別のまたは同じ容器をさらに含み得る。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、および／またはシリンジ等の他の材料をさらに含み得る。
ＩＶ．定義
別記されない限り、本明細書で使用される技術分野の用語、表記法ならびに他の技術および化学用語または用語法は全て、特許請求される主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有すると意図される。一部の事例では、一般に理解される意味を有する用語は、明瞭のために、および／またはすぐに参照するために本明細書で定義されており、本明細書中にそのような定義を包含することは、当技術分野で一般に理解されるものと実質的な差を表すと必ずしも解釈されるべきではない。
「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、互換性があるように使用され、アミノ酸残基のポリマーを指し、最小の長さに限定されない。提供される受容体および他のポリペプチド、例えばリンカーまたはペプチドを含めたポリペプチドは、天然および／または非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸残基を含み得る。この用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアリル化、アセチル化、およびリン酸化も含む。一部の態様では、ポリペプチドは、タンパク質が所望の活性を維持する限りは、天然または自然の配列に対して修飾を含有し得る。これらの修飾は、部位特異的突然変異誘発を通じたもの等の意図的なものであり得るか、またはタンパク質を産生する宿主の突然変異もしくはＰＣＲ増幅が原因のエラーを通じたもの等の偶発的なものであり得る。
本明細書で使用される場合、「対象」は、哺乳動物、例えばヒトまたは他の動物であり、典型的にはヒトである。一部の実施形態では、薬剤（単数もしくは複数）、細胞、細胞集団、または組成物を投与する対象、例えば患者は、哺乳動物、典型的には霊長類、例えばヒトである。一部の実施形態では、霊長類は、サルまたは類人猿である。対象は、雄または雌となることができ、乳児、若年期、青年期、成体および老齢期対象を含むいずれか適した年齢となることができる。一部の実施形態では、対象は、非霊長類哺乳動物、例えば、齧歯類である。
本明細書で使用される場合、「処置」（および、「処置する」または「処置すること」等のそれらの文法的変形）は、疾患もしくは状態もしくは障害、またはそれらに関係づけられる症状、有害効果もしくは転帰、もしくは表現型の完全または部分的な緩解または低減を指す。処置の望ましい効果として、疾患の発生もしくは再発の防止、症状の軽減、任意の直接的もしくは間接的な病理学的帰結の減少、転移の防止、疾患進行の割合の減少、疾患状態の寛解または緩和、および軽減または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、疾患の完全な治癒、または任意の症状の完全な排除、または全ての症状もしくは転帰に対する効果（複数可）を意味しない。
本明細書で使用される場合、「疾患の発症の遅延」は、疾患（例えば、がん）の発症を先送り、妨害し、遅らせ、減速し、安定化し、抑制し、および／または先延ばしすることを意味する。この遅延は、処置される疾患および／または個体の病歴に応じて、様々な長さの時間であり得る。一部の実施形態では、十分なまたは著しい遅延は、実際には、個体が疾患を発症しないという点において、防止を包含することができる。例えば、後期のがん、例えば、転移の発症は、遅延され得る。
「防止すること」は、本明細書で使用される場合、疾患にかかりやすい素因があり得るが、いまだ疾患とは診断されていない対象における疾患の発生または再発に関して予防を提供することを含む。一部の実施形態では、提供される細胞および組成物は、疾患の発症を遅延させるか、または疾患の進行を遅らせるのに使用される。
本明細書で使用される場合、機能または活性を「抑制する」ことは、目的の条件もしくはパラメーターを除いて他の状況では同じ条件比較した場合に、あるいは別の条件と比較した場合に、機能または活性を低減することである。例えば、腫瘍成長を抑制する細胞は、細胞の非存在下での腫瘍の成長速度と比較して、腫瘍の成長速度を低減させる。
薬剤、例えば、医薬製剤、細胞もしくは組成物の「有効量」は、投与の状況では、所望の結果、例えば、治療的または予防的結果を達成するのに必要な投薬量／量で、また必要な期間で有効な量を指す。
薬剤、例えば、医薬製剤もしくは細胞の「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに、疾患、状態もしくは障害の処置および／または処置の薬物動態もしくは薬力学的効果のために、必要な投薬量でかつ必要な期間で有効な量を指す。治療有効量は、対象の疾患の状態、年齢、性別、および体重、ならびに投与される細胞の集団等の因子に応じて多様であり得る。一部の実施形態では、提供される方法は、有効量、例えば、治療有効量で、細胞および／または組成物を投与することを伴う。
「予防有効量」は、所望の予防的結果を達成するのに必要な投薬量でかつ必要な期間で有効な量を指す。予防的用量は、疾患のより初期段階の前に、またはより初期段階で対象において使用されるため、通常、予防有効量は、治療有効量未満であるが、必ずしもそうとは限らない。より低い腫瘍負荷の状況下では、一部の態様では、予防上有効な量は治療有効量よりも高くなる。
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、この技術分野において当業者に容易に知られている各々の値に関する通常の誤差範囲を指す。本明細書中の「約」の値またはパラメーターについての言及は、それ自体がその値またはパラメーターを対象とする実施形態を含む（および記載する）。
本明細書に記載されている場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他の状況を指示しない限り、複数形を含む。例えば、「ａ」または「ａｎ」は、「少なくとも１つ」または「１種または複数」を意味する。
本開示全体にわたって、特許請求される主題の各種態様は、範囲形式で提示される。範囲形式での説明は、単に利便性および簡潔さのためであると理解されるべきであり、特許請求される主題の範囲に対する融通の利かない限定と解釈されるべきではない。したがって、範囲の説明は、考え得る部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値全てを具体的に開示したとみなされるべきである。例えば、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間に介在する値それぞれ、およびその記載範囲における任意の他の記載値または介在値が特許請求される主題内に包含されることが理解されよう。これらのより小さな範囲の上限および下限は独立して、より小さな範囲に含まれてもよく、また記載範囲において任意の具体的に排除される限界を受けて、特許請求される主題内に包含される。記載範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界の一方または両方を排除する範囲もまた、特許請求される主題に含まれる。このことは、範囲の幅に関わらず適用される。
本明細書で使用される場合、組成物は、２つ以上の、細胞を含む産物、物質、または化合物の任意の混合物を指す。組成物は、溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水性、非水性またはそれらの任意の組合せであり得る。
本明細書で使用される場合、１種または複数の特定の細胞種または細胞集団に言及する場合「富化させること」は、例えば集団もしくは細胞によって発現されたマーカーに基づいたポジティブ選択によって、または細胞集団もしくは細胞上に存在しないマーカーが枯渇していることに基づいたネガティブ選択によって、例えば組成物中もしくはその容量中の細胞の合計数と比較して、または他の細胞種と比較して、細胞種または集団の数またはパーセンテージを増加させることを指す。この用語は、他の細胞、細胞種、または集団の組成物からの完全な除去を必要とせず、そのように富化された細胞が富化された組成物中で１００％または１００％近くでさえ存在することを必要としない。
本明細書で使用される場合、細胞または細胞の集団が特定のマーカーに対して「陽性である」という記載は、特定のマーカー、典型的には表面マーカーの細胞上または細胞中での検出可能な存在を指す。表面マーカーに言及する場合、この用語は、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーと特異的に結合する抗体で染色し、前記抗体を検出することによって検出される表面発現の存在を指し、ここで、染色は、同じ手順で、アイソタイプ適合対照もしくは蛍光マイナスワン（ＦＭＯ）ゲーティングコントロールを用いて、それ以外は同一の条件下で実施して検出された染色を実質的に上回るレベルで、ならびに／またはマーカーについて陽性であることが知られている細胞のものと実質的に同様のレベルで、および／もしくはマーカーについて陰性であることが知られている細胞のものよりも実質的に高いレベルで、フローサイトメトリーによって検出可能である。
本明細書で使用される場合、細胞または細胞の集団が特定のマーカーに対して「陰性である」という記載は、特定のマーカー、典型的には表面マーカーの細胞上または細胞中での実質的に検出可能な存在の非存在を指す。表面マーカーに言及する場合、この用語は、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーと特異的に結合する抗体で染色し、前記抗体を検出することによって検出される表面発現の非存在を指し、ここで、染色は、同じ手順で、アイソタイプ適合対照もしくは蛍光マイナスワン（ＦＭＯ）ゲーティングコントロールを用いて、それ以外は同一の条件下で実施して検出された染色を実質的に上回るレベルで、ならびに／またはマーカーについて陽性であることが知られている細胞のものよりも実質的に低いレベルで、および／もしくはマーカーについて陰性であることが知られている細胞のものと比較して実質的に同様のレベルで、フローサイトメトリーによって検出されない。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、ベクターが連結される別の核酸を伝播することが可能な核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクターならびにベクターが導入された宿主細胞のゲノムに取り込まれるベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結した核酸の発現を誘導することが可能である。そのようなベクターは、「発現ベクター」として本明細書で言及される。
Ｖ．例示的な実施形態
提供される実施形態には、以下ものがある。
１．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
（ｉ）第１の用量が２日目～２０日目の間（両端を含む）の投与であり；
（ｉｉ）用量を、約２週間毎（Ｑ２Ｗ）または約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の量で投与することと
を含む方法。
２．第１の用量を８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与する、実施形態１に記載の方法。
３．第１の用量を８日目に投与する、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
４．第１の用量を１５日目に投与する、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
５．ＰＤ－１阻害剤の量が１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇ～５６０ｍｇまたは約５６０ｍｇである、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
６．ＰＤ－１阻害剤の量が２４０もしくは約２４０ｍｇまたは４８０もしくは約４８０ｍｇである、実施形態１～５のいずれかに記載の方法。
７．ＰＤ－１阻害剤の量が２４０ｍｇである、実施形態１～６のいずれかに記載の方法。
８．ＰＤ－１阻害剤の量が４８０ｍｇである、実施形態１～６のいずれかに記載の方法。
９．用量を約２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する、実施形態１～８のいずれかに記載の方法。
１０．用量を約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与する、実施形態１～８のいずれかに記載の方法。
１１．ＰＤ－１阻害剤の量が２４０ｍｇであり、用量を約Ｑ２Ｗで投与する、またはＰＤ－１阻害剤の量が４８０ｍｇであり、用量を約Ｑ４Ｗで投与する、実施形態１～１０のいずれかに記載の方法。
１２．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（ｉ）第１のサイクルには、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与であり、第１の量のＰＤ－１阻害剤のうちの少なくとも１回の用量を第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与すること；および
（ｉｉ）第２のサイクルには、３８０または約３８０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の、約４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）の投与であり、第２の量のＰＤ－１阻害剤の少なくとも２回の用量を第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を５０日目～６５日目の間に投与すること
を含む投薬レジメンにおいて、ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと
を含む方法。
１３．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）
（ｉ）第１のサイクルには、１４０または約１４０～３４０または約３４０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の、２週間毎に１回（Ｑ２Ｗ）または４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）の投与であり、第１の量のＰＤ－１阻害剤の少なくとも２回の用量を第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与すること；および
（ｉｉ）第２のサイクルには、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の、約４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）の投与であり、第２の量の少なくとも２回の用量を第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を５０日目～６５日目の間に投与すること
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと
を含む方法。
１４．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）
（ｉ）第１のサイクルには、３８０または約３８０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与であり、第１の量のＰＤ－１阻害剤のうちの少なくとも１回の用量を第１のサイクルにおいて投与し、第１のサイクルの第１の用量を２日目～２０日目の間に投与すること；および
（ｉｉ）第２のサイクルには、３８０または約３８０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）の第２の量のＰＤ－１阻害剤の、約４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）の投与であり、第２の量の少なくとも２回の用量を第２のサイクルにおいて投与し、第２のサイクルの第１の用量を５０日目～６５日目の間に投与すること
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと
を含む方法。
１５．第１のサイクルの第１の用量を８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与する、実施形態１２～１４のいずれかに記載の方法。
１６．第１のサイクルの第１の用量を８日目に投与する、実施形態１２～１５のいずれかに記載の方法。
１７．第１のサイクルの用量を１５日目に投与する、実施形態１２～１５のいずれかに記載の方法。
１８．第１の量のＰＤ－１阻害剤が、１６０または約１６０ｍｇ～３２０または約３２０ｍｇ（両端を含む）である、実施形態１２、１３、および１５～１７のいずれかに記載の方法。
１９．第１の量のＰＤ－１阻害剤が、２００または約２００ｍｇ～２８０または約２８０ｍｇ（両端を含む）である、実施形態１２、１３、および１５～１８のいずれかに記載の方法。
２０．第１の量のＰＤ－１阻害剤が、２４０または約２４０ｍｇである、実施形態１２、１３、および１５～１９のいずれかに記載の方法。
２１．第１の量のＰＤ－１阻害剤が、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇである、実施形態１４に記載の方法。
２２．第１の量のＰＤ－１阻害剤が、４４０または約４４０ｍｇ～５２０または約５２０ｍｇである、実施形態１４または実施形態２１に記載の方法。
２３．第１の量のＰＤ－１阻害剤が、４８０または約４８０ｍｇである、実施形態１４、２１、または２２のいずれかに記載の方法。
２４．第２の量のＰＤ－１阻害剤が、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇ（両端を含む）である、実施形態１２～２３のいずれかに記載の方法。
２５．第２の量のＰＤ－１阻害剤が、４４０または約４４０ｍｇ～５２０または約５２０ｍｇ（両端を含む）である、実施形態１２～２４のいずれかに記載の方法。
２６．第２の量のＰＤ－１阻害剤が、４８０または約４８０ｍｇである、実施形態１２～２５のいずれかに記載の方法。
２７．第１のサイクルが、第１のサイクルの第１の用量の投与の後、少なくとも約４週間の間である、実施形態１２～２６のいずれかに記載の方法。
２８．第１のサイクルが、第１のサイクルの第１の用量の投与の後、約５週間までの間である、実施形態１２～２７のいずれかに記載の方法。
２９．第１のサイクルが、第１のサイクルの第１の用量の投与の後、約６週間までの間である、実施形態１２～２７のいずれかに記載の方法。
３０．第１のサイクルが、第１のサイクルの第１の用量の投与の後、約７週間までの間である、実施形態１２～２７のいずれかに記載の方法。
３１．第１のサイクルが、操作されたＴ細胞の用量の投与の後、約８週間までの間である、実施形態１２～３０のいずれかに記載の方法。
３２．第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量を、８、２２、および３６日目に投与する、実施形態１２、１３、１５、１６、１８～２０、２４～２７、３０、および３１のいずれかに記載の方法。
３３．第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量を、８および３６日目に投与する、実施形態１２、１３、１５、１６、２１～２７、３０、および３１のいずれかに記載の方法。
３３．第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量を、１５、２９、および４３日目に投与する、実施形態１２、１３、１５、１７～２０、２４～２７、２９、および３１のいずれかに記載の方法。
３４．第１の量のＰＤ－１阻害剤のうちの少なくとも１回の用量が、１５日目に投与する１回の用量である、実施形態１４、１５、１７、２１～２７、２９、および３１のいずれかに記載の方法。
３５．第２のサイクルが、操作されたＴ細胞の用量の投与の後、少なくとも約３カ月までの間である、実施形態１２～３４のいずれかに記載の方法。
３６．第２のサイクルが、操作されたＴ細胞の用量の投与の後、約３カ月までの間である、実施形態１２～３５のいずれかに記載の方法。
３７．第２の量のＰＤ－１阻害剤の第１および第２の用量を、それぞれ５７および８５日目に投与する、実施形態１２～３６のいずれかに記載の方法。
３８．第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量を、８、２２、および３６日目に投与し、第２の量のＰＤ－１阻害剤の第１および第２の用量を、それぞれ５７および８５日目に投与する、実施形態１２、１３、１５、１６、１８～３０、３２、３３、および３５～３７のいずれかに記載の方法。
３９．第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量を、８および３６日目に投与し、第２の量のＰＤ－１阻害剤の第１および第２の用量を、それぞれ５７および８５日目に投与する、実施形態１２、１３、１５、１６、１８～３０、３３、および３５～３７のいずれかに記載の方法。
４０．第１の量のＰＤ－１阻害剤の用量を、１５、２９、および４３日目に投与し、第２の量のＰＤ－１阻害剤の第１および第２の用量を、それぞれ５７および８５日目に投与する、実施形態１２、１３、１５、１７～２９、３３、および３５～３７のいずれかに記載の方法。
４１．第１の量のＰＤ－１阻害剤のうちの少なくとも１回の用量が、１５日目に投与する１回の用量であり、第２の量のＰＤ－１阻害剤の第１および第２の用量を、それぞれ５７および８５日目に投与する、実施形態１２、１４、１５、１７～２９、および３４～３７のいずれかに記載の方法。
４２．ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に約２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与することをさらに含む、実施形態１～４１のいずれかに記載の方法。
４３．ＬＡＧ３阻害剤の用量を対象に約４週間毎（Ｑ４Ｗ）に投与することをさらに含む、実施形態１～４１のいずれかに記載の方法。
４４．ＰＤ－１阻害剤の用量を投与した日と同じ日のそれぞれでのＬＡＧ３阻害剤の用量の投与を含む投薬レジメンにおいて、ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。
４５．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が、１６０または約１６０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇの量で投与される、実施形態４２～４４のいずれかに記載の方法。
４６．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が、１６０または約１６０ｍｇ～３２０または約３２０ｍｇの量で投与される、実施形態４２～４５のいずれかに記載の方法。
４７．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が、２４０または約２４０ｍｇの量で投与される、実施形態４２～４６のいずれかに記載の方法。
４８．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇの量で投与される、実施形態４２～４５のいずれかに記載の方法。
４９．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が、４８０または約４８０ｍｇの量で投与される、実施形態４２～４５および４８のいずれかに記載の方法。
５０．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が、８８０または約８８０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇの量で投与される、実施形態４２～４５のいずれかに記載の方法。
５１．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が、９６０または約９６０ｍｇの量で投与される、実施形態４２～４５および５０のいずれかに記載の方法。
５２．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が、第１のサイクル中の第１の量および第２のサイクル中の第２の量において投与される、実施形態４２～４５のいずれかに記載の方法。
５３．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、１６０または約１６０ｍｇ～３２０または約３２０ｍｇである、実施形態５２に記載の方法。
５４．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、２００または約２００ｍｇ～２８０または約２８０ｍｇである、実施形態５２または実施形態５３に記載の方法。
５５．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、２４０または約２４０ｍｇである、実施形態５２～５４のいずれかに記載の方法。
５６．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇである、実施形態５２に記載の方法。
５７．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、４４０または約４４０ｍｇ～５２０または約５２０ｍｇである、実施形態５２または実施形態５６に記載の方法。
５８．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、４８０または約４８０ｍｇである、実施形態５２、５６、および５７のいずれかに記載の方法。
５９．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、８８０または約８８０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇである、実施形態５２に記載の方法。
６０．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、９２０または約９２０ｍｇ～１０００または約１０００ｍｇである、実施形態５２または実施形態５９に記載の方法。
６１．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、９６０または約９６０ｍｇである、実施形態５２、５９、および６０のいずれかに記載の方法。
６２．第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、４００または約４００ｍｇ～５６０または約５６０ｍｇである、実施形態５２～６１のいずれかに記載の方法。
６３．第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、４４０または約４４０ｍｇ～５２０または約５２０ｍｇである、実施形態５２～６２のいずれかに記載の方法。
６４．第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、４８０または約４８０ｍｇである、実施形態５２～６３のいずれかに記載の方法。
６５．第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、８８０または約８８０ｍｇ～１０４０または約１０４０ｍｇである、実施形態５２～６１のいずれかに記載の方法。
６６．第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、９２０または約９２０ｍｇ～１０００または約１０００ｍｇである、実施形態５２～６１および６５のいずれかに記載の方法。
６７．第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、９６０または約９６０ｍｇである、実施形態５１～６１、６５、および６６のいずれかに記載の方法。
６８．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、２４０または約２４０ｍｇであり、第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、４８０または約４８０ｍｇである、実施形態５２～５５および６２～６４のいずれかに記載の方法。
６９．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、４８０または約４８０ｍｇであり、第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、４８０または約４８０ｍｇである、実施形態５２、５６～５８、および６２～６４のいずれかに記載の方法。
７０．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、４８０または約４８０ｍｇであり、第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、９６０または約９６０ｍｇである、実施形態５２、５６～５８、および６５～６７のいずれかに記載の方法。
７１．第１の量のＬＡＧ３阻害剤が、９６０または約９６０ｍｇであり、第２の量のＬＡＧ３阻害剤が、９６０または約９６０ｍｇである、実施形態５２、５９～６１、および６５～６７のいずれかに記載の方法。
７２．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）
（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）
（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
７３．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）
（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）
（ｉ）４８０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）９６０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
７４．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）
（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと
を含む方法。
７５．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）８、３６、５７、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）８、３６、５７、および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
７６．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）８、３６、５７、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）８、３６、５７、および８５日目での９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
７７．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）８、３６、５７、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと
を含む方法。
７８．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）
（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）
（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
７９．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）
（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）
（ｉ）４８０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＬＡＧ３阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）９６０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＬＡＧ３阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
８０．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）
（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと
を含む方法。
８１．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）１５、５７、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）１５、５７、および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
８２．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）１５、５７、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）１５、５７、および８５日目での９６０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
８３．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）１５、５７、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと
を含む方法。
８４．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；
（３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することと
を含む方法。
８５．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；
（３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することと
を含む方法。
８６．第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を、それぞれ２日目～２０日目の間（両端を含む）に独立して投与する、実施形態８４または実施形態８５に記載の方法。
８７．第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を同じ日に投与する、実施形態８６に記載の方法。
８８．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることと
を含む方法。
８９．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることと
を含む方法。
９０．それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与する、実施形態８４～８９のいずれかに記載の方法。
９１．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
（ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することと
を含む方法。
９２．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
（ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することと
を含む方法。
９３．ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）である、実施形態８４～８７および９０～９２のいずれかに記載の方法。
９４．第１の用量のＰＤ－１阻害剤を８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与する、実施形態１～９３のいずれかに記載の方法。
９５．第１の用量のＰＤ－１阻害剤を８日目に投与する、実施形態８４～９４のいずれかに記載の方法。
９６．第１の用量のＰＤ－１阻害剤を１５日目に投与する、実施形態８４～９４のいずれかに記載の方法。
９７．ＰＤ－１阻害剤を、約３カ月を超えない期間投与する、実施形態８４～９６のいずれかに記載の方法。
９８．最終用量のＰＤ－１阻害剤を約８０日目～約９０日目の間に投与し、適宜、最終用量のＰＤ－１阻害剤を約８５日目に投与する、実施形態８４～９７のいずれかに記載の方法。
９９．ＰＤ－１阻害剤の各用量が１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇ～５６０ｍｇまたは約５６０ｍｇである、実施形態８４～９８のいずれかに記載の方法。
１００．ＰＤ－１阻害剤の各用量が２４０ｍｇもしくは約２４０ｍｇまたは４８０ｍｇもしくは約４８０ｍｇである、実施形態８４～９９のいずれかに記載の方法。
１０１．少なくとも１回の用量のＰＤ－１阻害剤が２４０ｍｇであり、少なくとも１回の用量のＰＤ－１阻害剤が４８０ｍｇである、実施形態８４～１００のいずれかに記載の方法。
１０２．少なくとも４回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与する、実施形態８４～１０１のいずれかに記載の方法。
１０３．４回の用量、５回の用量、または６回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与する、実施形態８４～１０２のいずれかに記載の方法。
１０４．最初の３回の用量のＰＤ－１阻害剤を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する、実施形態１０２または実施形態１０３に記載の方法。
１０５．ＰＤ－１阻害剤の各用量を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する、実施形態１０４のいずれかに記載の方法。
１０６．４回目の用量のＰＤ－１阻害剤を以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間または約４週間後に投与する、実施形態１０２～１０４のいずれかに記載の方法。
１０７．５回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与し、５回目の用量のＰＤ－１阻害剤を４回目の用量のＰＤ－１阻害剤の約４週間後に投与する、実施形態１０２～１０４および１０６のいずれかに記載の方法。
１０８．約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を８、２２、および３６日目のそれぞれに投与する、実施形態８４～１０７のいずれかに記載の方法。
１０９．約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を１５、２９、および４３日目のそれぞれに投与する、実施形態８４～１０７のいずれかに記載の方法。
１１０．約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を８、３６、６４、および８５日目のそれぞれに投与する、実施形態８４～１０７のいずれかに記載の方法。
１１１．約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を１５、４３、６４、および８５日目のそれぞれに投与する、実施形態８４～１０７のいずれかに記載の方法。
１１２．ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態８７～１１１のいずれかに記載の方法。
１１３．第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与する、実施形態１１２に記載の方法。
１１４．第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与する、実施形態８４～８６および１１３のいずれかに記載の方法。
１１５．第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を８日目に投与する、実施形態８４～８６、１１３、および１１４のいずれかに記載の方法。
１１６．第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を１５日目に投与する、実施形態８４～８６、１１３、および１１４に記載の方法。
１１７．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が約６０ｍｇ～約５４０ｍｇ（両端を含む）である、実施形態８４～８６および１１２～１１６のいずれかに記載の方法。
１１８．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇである、実施形態８４～８６および１１２～１１７のいずれかに記載の方法。
１１９．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が約１２０ｍｇである、実施形態８４～８６および１１２～１１８のいずれかに記載の方法。
１２０．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が約２４０ｍｇである、実施形態８４～８６および１１２～１１８のいずれかに記載の方法。
１２１．ＬＡＧ３阻害剤の各用量が約４８０ｍｇである、実施形態８４～８６および１１２～１１８のいずれかに記載の方法。
１２２．少なくとも３回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与する、実施形態８４～８６および１１２～１２１のいずれかに記載の方法。
１２３．３回の用量、４回の用量、または６回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与する、実施形態８４～８６および１１２～１２２のいずれかに記載の方法。
１２４．最初の３回の用量のＬＡＧ３阻害剤を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する、実施形態１２２または実施形態１２３に記載の方法。
１２５．ＬＡＧ３阻害剤の各用量を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する、実施形態８４～８６および１１２～１２４のいずれかに記載の方法。
１２６．第２の用量のＬＡＧ３阻害剤を第１の用量のＬＡＧ３阻害剤の約４週間後に投与する、実施形態１２２～１２４のいずれかに記載の方法。
１２７．ＰＤ－１阻害剤の用量およびＬＡＧ３阻害剤の用量を同じ頻度で投与する、実施形態８４～８６および１１２～１２６のいずれかに記載の方法。
１２８．（ｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量を、ＬＡＧ３阻害剤の用量と同じ日に投与する、および／または（ｉｉ）ＬＡＧ３阻害剤の各用量を、ＰＤ－１阻害剤の用量と同じ日に投与する、実施形態８４～８６および１１２～１２７のいずれかに記載の方法。
１２９．ＬＡＧ３阻害剤の用量をＰＤ－１阻害剤の用量の半分の頻度で投与する、実施形態８４～８６および１１２～１２６のいずれかに記載の方法。
１３０．ＰＤ－１阻害剤の各用量がＬＡＧ３阻害剤の用量の２倍である、実施形態８４～８６および１１２～１２９のいずれかに記載の方法。
１３１．ＰＤ－１阻害剤の各用量がＬＡＧ３阻害剤の用量と同じである、実施形態８４～８６および１１２～１２９のいずれかに記載の方法。
１３２．ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を、適宜静脈内投与のために、単一組成物中で製剤化する、実施形態８４～８６、１１２～１２８、１３０、および１３１のいずれかに記載の方法。
１３３．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）８、３６、および７１日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
１３４．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）１５、４３、および７１日目での２４０ｍｇの投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
１３５．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
１３６．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）８、１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
１３７．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）
（ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと
を含む方法。
１３８．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）
（ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに
（ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与
を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと
を含む方法。
１３９．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での１２０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
１４０．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での１２０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
１４１．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）８、３６、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）８、３６、６４、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
１４２．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）１５、４３、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）１５、４３、６４、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
１４３．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）８、３６、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）８、３６、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
１４４．がんを処置する方法であって、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）１５、４３、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
（３）１５、４３、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
を含む方法。
１４５．ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、実施形態１～１４４のいずれかに記載の方法。
１４６．抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号６０、６１、および６２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、ならびにそれぞれ配列番号６３、６４、および６５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、実施形態１４５に記載の方法。
１４７．ＶＨ領域が配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含む、実施形態１４６に記載の方法。
１４８．抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、実施形態１４５～１４７のいずれかに記載の方法。
１４９．ＬＡＧ３阻害剤が抗ＬＡＧ３抗体である、実施形態１～１４８のいずれかに記載の方法。
１５０．抗ＬＡＧ３抗体が、それぞれ配列番号６８、６９、および７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、ならびにそれぞれ配列番号７１、７２、および７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、実施形態１４９に記載の方法。
１５１．ＶＨ領域が配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含む、実施形態１５０に記載の方法。
１５２．抗ＬＡＧ３抗体がレラトリマブである、実施形態１４９～１５１のいずれかに記載の方法。
１５３．操作されたＴ細胞の用量の投与の前に、リンパ球枯渇療法を対象に投与することをさらに含む、実施形態１～１５２のいずれかに記載の方法。
１５４．リンパ球枯渇療法を、操作されたＴ細胞の用量の投与の開始の前の約７日以内に完了する、実施形態１５３に記載の方法。
１５５．リンパ球枯渇療法の投与を、操作されたＴ細胞の用量の投与の開始の前の約２～７日以内に完了する、実施形態１５３または実施形態１５４に記載の方法。
１５６．リンパ球枯渇療法がフルダラビンおよび／またはシクロホスファミドの投与を含む、実施形態１５３～１５５のいずれかに記載の方法。
１５７．リンパ球枯渇療法が、２００もしくは約２００ｍｇ／ｍ２～４００もしくは約４００ｍｇ／ｍ２、適宜３００もしくは約３００ｍｇ／ｍ２（両端を含む）のシクロホスファミド、および／または２０もしくは約２０ｍｇ／ｍ２～４０もしくは約４０ｍｇ／ｍ２、適宜３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンの２～４日間、適宜３日間毎日の投与を含む、実施形態１５３～１５６のいずれかに記載の方法。
１５８．リンパ球枯渇療法が、３００または約３００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドおよび３０または約３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンの３日間毎日の同時投与を含む、実施形態１５３～１５７のいずれか一項に記載の方法。
１５９．ＣＤ１９がヒトＣＤ１９である、実施形態１～１５８のいずれかに記載の方法。
１６０．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）が、抗体ＦＭＣ６３の可変重鎖領域および可変軽鎖領域を含むｓｃＦｖ、１５個以下のアミノ酸であり免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンを含有するスペーサー、膜貫通ドメイン、ならびにＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインおよび４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインである共刺激シグナル伝達領域を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、実施形態１～１５９のいずれかに記載の方法。
１６１．免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンが、式Ｘ１ＰＰＸ２Ｐ（式中、Ｘ１は、グリシン、システイン、またはアルギニンであり、Ｘ２は、システインまたはスレオニンである）（配列番号５８）を含む、実施形態１６０に記載の方法。
１６２．免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンがＩｇＧ１ヒンジまたはその改変バージョンである、実施形態１６０または実施形態１６１に記載の方法。
１６３．免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンがＩｇＧ４ヒンジまたはその改変バージョンである、実施形態１６０または実施形態１６１に記載の方法。
１６４．スペーサーが、配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列、または配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する、前述のもののうちのいずれかのバリアントを含む、実施形態１６０～１６３のいずれかに記載の方法。
１６５．スペーサーが、配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列、または配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する、前述のもののうちのいずれかのバリアントからなる、実施形態１６０～１６４のいずれかに記載の方法。
１６６．スペーサーが１２個または約１２個のアミノ酸の長さである、実施形態１６０～１６５のいずれかに記載の方法。
１６７．スペーサーが配列番号１に記載される配列を含む、実施形態１６０～１６６のいずれかに記載の方法。
１６８．スペーサーが配列番号１に記載される配列からなる、実施形態１６０～１６７のいずれかに記載の方法。
１６９．膜貫通ドメインがＣＤ２８の膜貫通ドメインである、実施形態１６０～１６８のいずれかに記載の方法。
１７０．膜貫通ドメインが、配列番号８に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号８に対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、実施形態１６０～１６９のいずれかに記載の方法。
１７１．共刺激ドメインが、配列番号１２に記載される配列を含む、または配列番号１２に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントである、実施形態１６０～１７０のいずれかに記載の方法。
１７２．ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインが、配列番号１３、１４、もしくは１５に記載される配列を含む、または配列番号１３、１４、もしくは１５に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントである、実施形態１６０～１７１のいずれかに記載の方法。
１７３．ｓｃＦｖが、配列番号３５のＣＤＲＬ１配列、配列番号５５のＣＤＲＬ２配列、および配列番号５６のＣＤＲＬ３配列、ならびに配列番号３８のＣＤＲＨ１配列、配列番号３９のＣＤＲＨ２配列、および配列番号５４のＣＤＲＨ３配列を含む、実施形態１６０～１７２のいずれかに記載の方法。
１７４．ｓｃＦｖが、配列番号３５のＣＤＲＬ１配列、配列番号３６のＣＤＲＬ２配列、および配列番号３７のＣＤＲＬ３配列、ならびに配列番号３８のＣＤＲＨ１配列、配列番号３９のＣＤＲＨ２配列、および配列番号４０のＣＤＲＨ３配列を含む、実施形態１６０～１７２のいずれかに記載の方法。
１７５．ｓｃＦｖが、Ｎ末端からＣ末端の順序で、配列番号４２に記載される配列を含むＶＬおよび配列番号４１に記載される配列を含むＶＨを含む、実施形態１６０～１７４のいずれかに記載の方法。
１７６．ｓｃＦｖが配列番号４３に記載される配列を含む、実施形態１６０～１７５のいずれかに記載の方法。
１７７．ＣＡＲが、Ｎ末端からＣ末端の順序で、配列番号４３に記載されるｓｃＦｖである細胞外抗原結合性ドメイン、配列番号１に記載されるスペーサー、配列番号８に記載される膜貫通ドメイン、配列番号１２に記載される４－１ＢＢ共刺激シグナル伝達ドメイン、および配列番号１３に記載されるＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインを含有する、実施形態１６０～１７６のいずれかに記載の方法。
１７８．操作されたＴ細胞の用量が、ＣＤ４＋Ｔ ＣＡＲ発現細胞およびＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む、実施形態１～１７７のいずれかに記載の方法。
１７９．操作されたＴ細胞の用量が、約５×１０７個のＣＡＲ発現Ｔ細胞～約１．１×１０８個のＣＡＲ発現Ｔ細胞（それぞれ両端を含む）を含む、実施形態１～１７８のいずれかに記載の方法。
１８０．操作されたＴ細胞の用量が、約５×１０７個のＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む、実施形態１～１７９のいずれかに記載の方法。
１８１．操作されたＴ細胞の用量が、約１×１０８個のＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む、実施形態１～１７９のいずれかに記載の方法。
１８２．操作されたＴ細胞の用量の投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、複数の別々の組成物が、ＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む第１の組成物およびＣＤ４＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む第２の組成物を含む、実施形態１７８～１８１のいずれかに記載の方法。
１８３．第１の組成物および第２の組成物が、０～１２時間間隔、０～６時間間隔もしくは０～２時間間隔で投与されるか、または第１の組成物の投与および第２の組成物の投与が、約０～約１２時間間隔、約０～約６時間間隔もしくは約０～２時間間隔で、同じ日に実行される；ならびに／あるいは
第１の組成物の投与の開始および第２の組成物の投与の開始が、約１分～約１時間間隔または約５分～約３０分間隔で実行される、
実施形態１８２に記載の方法。
１８４．第１の組成物および第２の組成物が、２時間以下、１時間以下、３０分以下、１５分以下、１０分以下または５分以下の間隔で投与される、実施形態１８２または実施形態１８３に記載の方法。
１８５．第１の組成物および第２の組成物を２時間未満の間隔で投与する、実施形態１８２～１８４のいずれかに記載の方法。
１８６．ＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む第１の組成物を、ＣＤ４＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む第２の組成物の前に投与する、実施形態１８２～１８５のいずれかに記載の方法。
１８７．操作されたＴ細胞の用量の細胞を静脈内投与する、実施形態１～１８６のいずれかに記載の方法。
１８８．Ｔ細胞が、対象からの試料から得られた初代Ｔ細胞であり、適宜、試料が全血試料、アフェレーシス試料、または白血球アフェレーシス試料である、実施形態１～１８７のいずれかに記載の方法。
１８９．試料を、リンパ球枯渇療法を対象に投与する前に対象から得る、実施形態１８８に記載の方法。
１９０．Ｔ細胞が対象にとって自家である、実施形態１～１８９のいずれかに記載の方法。
１９１．対象がヒトである、実施形態１～１９０のいずれかに記載の方法。
１９２．ＣＤ１９発現がんがＢ細胞悪性病変である、実施形態１～１９１のいずれかに記載の方法。
１９３．ＣＤ１９発現がんが、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、実施形態１～１９２のいずれかに記載の方法。
１９４．ＣＤ１９発現がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人ＡＬＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、または大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１～１９３のいずれかに記載の方法。
１９５．ＣＤ１９発現がんが非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、実施形態１～１９４のいずれかに記載の方法。
１９６．ＮＨＬが、形質転換無痛性ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）、Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リヒタートランスフォーメーション、ならびにＤＬＢＣＬ組織像を有するＭＹＣならびにＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６の再編成を有する高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（二重／三重ヒットのリンパ腫）を含めた特定不能（ＮＯＳ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される、実施形態１９４または実施形態１９５のいずれかに記載の方法。
１９７．ＮＨＬが再発性／不応性（Ｒ／Ｒ）のＮＨＬである、実施形態１９４～１９６のいずれかに記載の方法。
１９８．対象が、ＣＤ１９発現がんの少なくとも２つの以前のラインの全身療法に対して再発したまたは不応性である、実施形態１９４～１９７のいずれかに記載の方法。
１９９．少なくとも２つの以前のラインの全身療法のうちの少なくとも１つが、ＣＤ２０標的化剤およびアントラサイクリンを含む、実施形態１９８に記載の方法。
２００．対象が０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する、実施形態１～１９９のいずれかに記載の方法。
２０１．対象が陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）陽性疾患を有する、実施形態１～２００のいずれかに記載の方法。
２０２．対象がコンピュータ断層撮影（ＣＴ）で測定可能な疾患を有する、実施形態１～２０１のいずれかに記載の方法。
２０３．対象が、適宜ＣＴスキャンによる、２５ｃｍ２以上の６個までのインデックス病変の垂直直径の積の合計（ＳＰＤ）を有する、実施形態１～２０２のいずれかに記載の方法。
２０４．ＣＤ１９発現がんを有する対象を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の使用であって、対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した、
使用。
２０５．医薬が、２日目～２０日目の間に対象に投与される、実施形態２０４に記載の使用。
２０６．ＣＤ１９発現がんを有する対象を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤の使用であって、
（１）医薬の少なくとも２回の用量が、対象に投与され；
（２）医薬の第１の用量が、２日目～２０日目の間（両端を含む）に対象に投与され；
（３）医薬の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（両端を含む）を含み；
（４）対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した、使用。
２０７．医薬のそれぞれの後続用量が、以前の用量の医薬の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与される、実施形態２０４～２０６のいずれかに記載の使用。
２０８．ＣＤ１９発現がんを処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤の使用であって、
（１）医薬の少なくとも２回の用量が、対象に投与され；
（２）医薬の第１の用量が、２日目～２０日目の間（両端を含む）に対象に投与され；
（３）医薬のそれぞれの後続用量が、以前の用量の医薬の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与され；
（４）対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した、使用。
２０９．医薬の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（両端を含む）を含む、実施形態２０４、２０５、２０７、および２０８のいずれかに記載の使用。
２１０．細胞療法の投与の後に、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与する、実施形態２０６～２０９のいずれかに記載の使用。
２１１．がんを処置する方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の組合せであって、方法が、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；
（３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することと
を含む、組合せ。
２１２．第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を、それぞれ２日目～２０日目の間に独立して投与する、実施形態２１１に記載の使用のための組合せ。
２１３．第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を同じ日に投与する、実施形態２１２に記載の使用のための組合せ。
２１４．がんを処置する方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤であって、方法が、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることと
を含む、ＰＤ－１阻害剤。
２１５．それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与する、実施形態２１１～２１３のいずれかに記載の使用のための組合せ、または実施形態２１４に記載の使用のためのＰＤ－１阻害剤。
２１６．がんを処置する方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤であって、方法が、
（１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
（２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
（ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与し；
（ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することと
を含む、ＰＤ－１阻害剤。
２１７．ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）である、実施形態２１１～２１３のいずれかに記載の使用のための組合せ、または実施形態２１６に記載の使用のためのＰＤ－１阻害剤。
２１８．方法が、ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態２１４～２１７に記載のいずれかの使用のための、ＰＤ－１阻害剤。
ＶＩ．実施例
下記実施例は、単に例示的な目的で含まれており、本発明の範囲を限定するものと意図されない。
［実施例１］
再発した／不応性の非ホジキンリンパ腫を有する対象への抗ＣＤ１９ ＣＡＲ発現細胞の投与
ＣＤ１９に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自家Ｔ細胞を含有する治療用ＣＡＲ Ｔ細胞組成物を、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する対象に投与した。
具体的には、投与のための自家抗ＣＤ１９ ＣＡＲ発現治療用Ｔ細胞組成物は、特定不能のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（ＮＯＳ；ｄｅ ｎｏｖｏまたは形質転換リンパ腫（ｔＦＬ））、ＤＬＢＣＬ組織像を有するＭＹＣおよびＢＣＬ２および／もしくはＢＣＬ６の再編成を有する高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）、および中枢神経系原発リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）を有する対象を含む、処置すべき個々の対象からの白血球アフェレーシス試料から、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の免疫親和性ベースの（例えば、免疫磁気選択）富化を含むプロセスによって生成した。単離されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を別々に活性化し、抗ＣＤ１９ ＣＡＲをコードするウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター）で独立して形質導入し、続いて、別々に増大させ、操作された細胞集団を低容量で凍結保存した。ＣＡＲは、マウス抗体に由来する抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ（ＦＭＣ６３に由来する可変領域、ＶＬ－リンカー－ＶＨ配向）、免疫グロブリン由来のスペーサー、ＣＤ２８に由来する膜貫通ドメイン、４－１ＢＢに由来する共刺激領域、およびＣＤ３－ゼータ細胞内シグナル伝達ドメインを含有していた。ウイルスベクターは、ＣＡＲ発現用のサロゲートマーカーとして機能する、切断型受容体をコードする配列をさらに含有しており、この配列は、Ｔ２Ａリボソームスキップ配列によってＣＡＲ配列から分離されていた。
ＣＤ４＋およびＣＤ８＋凍結保存細胞組成物を、静脈内投与の前に解凍した。およそ１：１の標的比で投与される製剤化ＣＤ４＋ＣＡＲ＋細胞集団および製剤化ＣＤ８＋ＣＡＲ＋集団を投与することにより定義された細胞組成物として治療Ｔ細胞用量を投与した。
ＣＡＲ＋Ｔ細胞注入の前に、三（３）日間、フルダラビン（ｆｌｕ、３０ｍｇ／ｍ２／日）およびシクロホスファミド（Ｃｙ、３００ｍｇ／ｍ２／日）でのリンパ球枯渇化学療法を対象に施した。
リンパ球枯渇の２～７日後にＣＡＲ発現Ｔ細胞を対象に施した。対象に単一または２倍の用量のＣＡＲ発現Ｔ細胞（それぞれ、１：１のＣＤ４＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞とＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞の比で別々の注入によって、それぞれの単一の用量）を以下のように投与し、安全性および有効性についてモニターした：５×１０７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する用量レベル１（ＤＬ－１）の単一の用量、各用量をおよそ十四（１４）日間隔で投与したＤＬ１の２倍の用量、または１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する用量レベル２（ＤＬ－２）の単一の用量。投与した組成物についてのＴ細胞サブセットの用量および数を表Ｅ１に記載する。
この用量のＣＡＲ発現Ｔ細胞を投与した後、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）とリンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）の両方の発現を、処置した対象間で評価した。
内因性ＣＤ３＋Ｔ細胞によるリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）タンパク質の発現を、治療用組成物を投与した対象において分析した。ＣＡＲ Ｔ細胞処置の３カ月後に完全奏効（ＣＲ）または進行性疾患（ＰＤ）のいずれかを示すことになった対象の中で、投与したＣＡＲ Ｔ細胞のピーク増大（Ｃｍａｘ）時の内因性Ｔ細胞（ＣＡＲに関して陰性、ＣＡＲ－、であるＣＤ３＋Ｔ細胞）によるＬＡＧ３タンパク質の発現は、末梢血試料のフローサイトメトリーにより評価して、処置の３カ月後にＰＤを示した対象におけるほうが高い傾向があった（図１）。
投与したＣＡＲ Ｔ細胞によるＬＡＧ３遺伝子発現も、治療用組成物を投与した対象において分析した。図２Ａに示されているように、ＣＡＲ Ｔ細胞によるＬＡＧ３遺伝子発現は、ＣＡＲ Ｔ細胞のピーク増大（Ｃｍａｘ）と逆相関することが観察された。加えて、より長い無進行生存（ＰＦＳ；＞１８０日）を有する対象において、より短いＰＦＳ（＜９０日）を有する対象と比較して、内因性Ｔ細胞および投与したＣＡＲ Ｔ細胞によるより低いＬＡＧ３遺伝子発現が観察された（ｐ＝０．０１２；図２Ｂ）。
患者からのＰＢＭＣ試料をＦＡＣＳによってＣＡＲ＋ＣＤ３＋Ｔ細胞とＣＡＲ－ＣＤ３＋Ｔ細胞に選別し、２つの細胞集団のＰＤ－１遺伝子発現をＲＮＡｓｅｑによって評価した。ＣＡＲ Ｔ細胞処置後２カ月での内因性Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＡＲ－Ｔ細胞）によるＰＤ－１発現は、処置後９カ月でＣＲを示した患者と比較して処置後９カ月でＰＤを示した患者におけるほうが高いことが観察された（図３）。ＣＡＲ Ｔ細胞処置後３カ月でＣＲを示す対象の中で、ＣＡＲ Ｔ細胞によるＰＤ－１発現は、細胞のピーク増大（Ｃｍａｘ）時に減少されることが見出された（ｐ＝０．００４；図４Ａ）。同様の結果が、ＣＤ４＋ＣＡＲ＋Ｔ細胞（ｐ＝０．０５；図４Ｂ）とＣＤ８＋ＣＡＲ＋Ｔ細胞（ｐ＝０．０３；図４Ｃ）の両方に関して観察された。
ＰＤ－１タンパク質発現を末梢血試料のフローサイトメトリーによって評価した。ＣＡＲ Ｔ細胞処置への応答とＣＡＲ＋ＰＤ－１＋細胞の関連性は、Ｃｍａｘ、処置後２９日、および処置後６０日において評価して、ＣＡＲ＋ＰＤ－１＋細胞のパーセンテージ（図５Ａ）またはＣＡＲ＋細胞上でのＰＤ－１発現の強度（図５Ｂ）のいずれかによって評価して、経時的に持続することが観察された（図５Ｂ）。
まとめると、結果は、ＣＡＲ Ｔ細胞を投与した対象において、ＰＤ－１およびＬＡＧ３を含む疲弊マーカーが、治療に対して応答しないまたはあまりよく応答しない対象では、投与したＣＡＲ Ｔ細胞上でも内因性Ｔ細胞上でも上方制御されることを示す。これらの結果は、内因性Ｔ細胞または投与したＣＡＲ Ｔ細胞によるより高度なＬＡＧ３およびＰＤ－１発現をＣＡＲ Ｔ増大の減少およびＣＡＲ Ｔ細胞療法に対するより不良な応答と関連付けることができるという観察と一致している。これらのデータは、ＣＡＲ Ｔ細胞の投与と組み合わせたＬＡＧ３遮断およびＰＤ－１遮断の一方または両方の付加が、例えば、阻害シグナルを遮断すること、およびＴ細胞の疲弊を防止することまたはＴ細胞を回復させることにより、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答を改善することができることを支持する。
［実施例２］
ＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞、ニボルマブ、およびレラトリマブによる再発した／不応性の非ホジキンリンパ腫の処置のためのプロトコール
ＣＤ１９に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自家Ｔ細胞を含有する治療用ＣＡＲ Ｔ細胞組成物を、再発した／不応性の（Ｒ／Ｒ）侵襲性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象に、ニボルマブおよび／またはレラトリマブとの併用療法として投与する。
ＣＡＲ＋Ｔ細胞注入の前に、自家ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の富化のための白血球アフェレーシス試料を対象から得る。一部の事例では、白血球アフェレーシス試料を、ＣＡＲ Ｔ細胞の投与の約２８日前に対象から得る。
具体的には、自家抗ＣＤ１９指向性治療用Ｔ細胞組成物は、再発した／不応性の（Ｒ／Ｒ）侵襲性ＮＨＬを有する成人ヒト対象（例えば、≧１８歳）からの白血球アフェレーシス試料から、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の免疫親和性ベースの（例えば、免疫磁気選択）富化を含むプロセスによって生成する。対象は、形質転換した低悪性度のＮＨＬを含む、特定不能（ＮＯＳ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ ３Ｂ）；Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ，ＮＯＳ；縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫；ＤＬＢＣＬ組織像を有するＭＹＣおよびＢＣＬ２および／もしくはＢＣＬ６の再編成を有する、リヒタートランスフォーメーションおよび高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（二重／三重ヒットリンパ腫；ＤＨＬ／ＴＨＬ）を含む、組織学的に確認された侵襲性Ｂ細胞ＮＨＬを有する。全ての対象は、０または１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス；陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）陽性（例えば、４または５のＤｅａｕｖｉｌｌｅスコア）のおよびコンピュータ断層撮影（ＣＴ）で測定可能な疾患（例えば、Lugano分類に従って;Cheson et al., (2014) J. Clin. Oncol. 32(27);3059-68）；ならびに２５ｃｍ２以上の６個までのインデックス病変の垂直直径の積の合計（ＳＰＤ）（例えば、ＣＴスキャンによる）を示す。リヒタートランスフォーメーションを有する対象は、２５ｃｍ２以上の６個までのインデックス病変の垂直直径の積の合計（ＳＰＤ）を示す必要がない。対象はまた、再発したか、またはＣＤ２０標的薬剤およびアントラサイクリンを含む、疾患のための少なくとも２つの以前のラインの全身療法に対して不応性であった。
処置すべき個々の対象からの白血球アフェレーシス試料からのＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞が富化されたＴ細胞組成物を対象に投与する。ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞が富化された、単離された組成物を、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体試薬で別々に活性化し、抗ＣＤ１９ ＣＡＲをコードするウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター）で独立して形質導入し、続いて、別々に増大させ、操作されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞集団のそれぞれを凍結保存する。ＣＡＲは、マウス抗体に由来する抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ（ＦＭＣ６３に由来する可変領域、ＶＬ－リンカー－ＶＨ配向）、抗原結合性ドメインを膜貫通ドメインに連結させる免疫グロブリン由来のスペーサー、ヒトＣＤ２８に由来する膜貫通ドメイン、４－１ＢＢに由来する共刺激領域、およびヒトＣＤ３－ゼータ細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。ウイルスベクターは、切断型受容体をコードする配列をさらに含有し、この配列は、Ｔ２Ａリボソームスキップ配列によってＣＡＲ配列から分離されおり、ＣＡＲ発現用のサロゲートマーカーとして機能する。
凍結保存された細胞組成物を静脈投与の前に別々に解凍する。対象に１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞の用量を（例えば、およそ１：１の比のＣＤ４＋細胞対ＣＤ８＋細胞比で提供されるＣＤ４＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞およびＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞の別々の注入によって）投与する。
３日間、フルダラビン（Ｆｌｕ、３０ｍｇ／ｍ２）およびシクロホスファミド（Ｃｙ、３００ｍｇ／ｍ２）でのリンパ球枯渇化学療法を対象に施す。ＣＡＲ発現Ｔ細胞（例えば、１×１０８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞）の用量を、１日目に、リンパ球枯渇の２～７日後（例えば、リンパ球枯渇の５～７日後）に対象に施す。適宜、対象に、白血球アフェレーシス試料の取得とリンパ球枯渇療法の投与の間に、ブリッジング療法を施すことができる。
対象を、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ＋１、Ｂ＋１、Ｃ＋１、Ａ－１、Ｂ－１、Ｃ－１、Ａ＋２、Ｂ＋２およびＣ＋２の中から選択される投薬コホートに割り当てる（図６および表Ｅ２）。
投薬コホートを、ＬＡＧ３受容体占有率および遊離可溶性ＬＡＧ３に関する分析に基づいて設計した。特に、投薬コホートを、末梢血および腫瘍ＬＡＧ３受容体占有率の飽和を達成するように、ならびに血液中の遊離可溶性ＬＡＧ３を最小化するように設計した。図７Ａ～Ｃに示されているように、これらの態様は、４週間毎（Ｑ４Ｗ）の９６０ｍｇレラトリマブ等の、より高用量のレラトリマブで最適化されることが見出されたまたは予測された。それ故、投薬コホートを、４８０ｍｇのニボルマブおよび９６０ｍｇのレラトリマブの用量に達するように設計した。
コホートＡ対象には、８、２２および３６日目に２４０ｍｇのニボルマブおよび２４０ｍｇのレラトリマブ、ならびに５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび４８０ｍｇのレラトリマブを施す。コホートＢ対象には、８、２２および３６日目に２４０ｍｇのニボルマブおよび２８０ｍｇのレラトリマブ、ならびに５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび９６０ｍｇのレラトリマブを施す。コホートＣ対象には、８、２２および３６日目に２４０ｍｇのニボルマブ、および５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブを施す（レラトリマブを投与しない）。
コホートＡ＋１対象には、８および３６日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび４８０ｍｇのレラトリマブ、ならびに５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび４８０ｍｇのレラトリマブを施す。コホートＢ＋１対象には、８および３６日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび９６０ｍｇのレラトリマブ、ならびに５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび９６０ｍｇのレラトリマブを施す。コホートＣ＋１対象には、８および３６日目に４８０ｍｇのニボルマブ、および５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブを施す（レラトリマブを投与しない）。
コホートＡ－１対象には、１５、２９および４３日目に２４０ｍｇのニボルマブおよび２４０ｍｇのレラトリマブ、ならびに５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび４８０ｍｇのレラトリマブを施す。コホートＢ－１対象には、１５、２９および４３日目に２４０ｍｇのニボルマブおよび４８０ｍｇのレラトリマブ、ならびに５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび９６０ｍｇのレラトリマブを施す。コホートＣ－１対象には、１５、２９および４３日目に２４０ｍｇのニボルマブ、および５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブを施す（レラトリマブを投与しない）。
コホートＡ＋２対象には、１５日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび４８０ｍｇのレラトリマブ、ならびに５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび４８０ｍｇのレラトリマブを施す。コホートＢ＋２対象には、１５日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび９６０ｍｇのレラトリマブ、ならびに５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブおよび９６０ｍｇのレラトリマブを施す。コホートＣ＋２対象には、１５日目に４８０ｍｇのニボルマブ、および５７および８５日目に４８０ｍｇのニボルマブを施す（レラトリマブを投与しない）。
２名の対象をコホートＣに登録し、下の表Ｅ２に示すようにニボルマブのみで処置した。
対象を奏効（例えば、完全奏効率；ＣＲＲ）および用量制限毒性（ＤＬＴ）の率についてモニターする。他のエンドポイントとしては、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）；安全性（例えば、有害イベント；ＡＥ）；無進行生存（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）、奏効の持続時間（ＤＯＲ）および無イベント生存（ＥＦＳ）を含む、有効性；薬物動態（ＰＫ、例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ）；ならびに薬力学（ＰＤ）を挙げることができ、これらをＣＡＲ Ｔ細胞注入後最大およそ２４カ月以上（例えば、最大４２カ月）にわたってモニターすることができる。奏効は、ＣＡＲ Ｔ細胞処置からおよそ１、３、６、９、１２、１８および２４カ月後に、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）－コンピュータ断層撮影（ＣＴ）および／または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）等により、評価することができる。
［実施例３］
ＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞、ニボルマブ、およびレラトリマブによる再発した／不応性の非ホジキンリンパ腫の処置のための代替プロトコール
ＣＤ１９に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自家Ｔ細胞を含有する治療用ＣＡＲ Ｔ細胞組成物を、再発した／不応性の（Ｒ／Ｒ）侵襲性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象に、対象を代替投薬コホートに割り当てることを除いて実施例２の場合と同様に、ニボルマブおよび／またはレラトリマブとの併用療法として投与する。詳細には、対象を、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ａ－Ｄ１５、Ｂ－Ｄ１５、Ｃ－Ｄ１５、Ｄ－Ｄ１５、Ｅ－Ｄ１５およびＦ－Ｄ１５の中から選択される投薬コホートに割り当てる（図８Ａ～Ｃおよび表Ｅ３）。
コホートＡ対象には、ニボルマブと比べて半分の頻度でレラトリマブを投薬して、１：２のレラトリマブ対ニボルマブ比を施す。具体的には、２４０ｍｇのニボルマブを８、２２、３６、５７、７１および８５日目に提供し、２４０ｍｇのレラトリマブを８、３６および７１日目に提供する。
コホートＡーＤ１５対象には、ニボルマブと比べて半分の頻度でレラトリマブを投薬して、１：２のレラトリマブ対ニボルマブ比を施す。具体的には、２４０ｍｇのニボルマブを１５、２９、４３、５７、７１および８５日目に提供し、２４０ｍｇのレラトリマブを１５、４３および７１日目に提供する。
コホートＢ対象には、ニボルマブと同じ頻度でレラトリマブを投薬して、１：１のレラトリマブ対ニボルマブ比を施す。具体的には、２４０ｍｇのニボルマブを８、２２、３６、５７、７１および８５日目に提供し、２４０ｍｇのレラトリマブを８、２２、３６、５７、７１および８５日目に提供する。
コホートＢ－Ｄ１５対象には、ニボルマブと同じ頻度でレラトリマブを投薬して、１：１のレラトリマブ対ニボルマブ比を施す。具体的には、２４０ｍｇのニボルマブを１５、２９、４３、５７、７１および８５日目に提供し、２４０ｍｇのレラトリマブを１５、２９、４３、５７、７１および８５日目に提供する。
コホートＣ対象には、レラトリマブなしでニボルマブを施す。具体的には、２４０ｍｇのニボルマブを８、２２および３６日目に提供し、４８０ｍｇのニボルマブを５７および８５日目に提供する。
コホートＣ－Ｄ１５対象には、レラトリマブなしでニボルマブを施す。具体的には、２４０ｍｇのニボルマブを１５、２９および４３日目に提供し、４８０ｍｇのニボルマブを５７および８５日目に提供する。
コホートＤ対象には、ニボルマブと同じ頻度でレラトリマブを投薬して、１：２のレラトリマブ対ニボルマブ比を施す。具体的には、２４０ｍｇのニボルマブを８、２２、３６、５７、７１および８５日目に提供し、１２０ｍｇのレラトリマブを８、２２、３６、５７、７１および８５日目に提供する。
コホートＤ－Ｄ１５対象には、ニボルマブと同じ頻度でレラトリマブを投薬して、１：２のレラトリマブ対ニボルマブ比を施す。具体的には、２４０ｍｇのニボルマブを１５、２９、４３、５７、７１および８５日目に提供し、１２０ｍｇのレラトリマブを１５、２９、４３、５７、７１および８５日目に提供する。
コホートＥ対象には、ニボルマブと同じ頻度でレラトリマブを投薬して、１：２のレラトリマブ対ニボルマブ比を施す。具体的には、４８０ｍｇのニボルマブを８、３６、６４および８５日目に提供し、２４０ｍｇのレラトリマブを８、３６、６４および８５日目に提供する。
コホートＥ－Ｄ１５対象には、ニボルマブと同じ頻度でレラトリマブを投薬して、１：２のレラトリマブ対ニボルマブ比を施す。具体的には、４８０ｍｇのニボルマブを１５、４３、６４および８５日目に提供し、２４０ｍｇのレラトリマブを１５、４３、６４および８５日目に提供する。
コホートＦ対象には、ニボルマブと同じ頻度でレラトリマブを投薬して、１：１のレラトリマブ対ニボルマブ比を施す。具体的には、４８０ｍｇのニボルマブを８、３６、６４および８５日目に提供し、４８０ｍｇのレラトリマブを８、３６、６４および８５日目に提供する。
コホートＦ－Ｄ１５対象には、ニボルマブと同じ頻度でレラトリマブを投薬して、１：１のレラトリマブ対ニボルマブ比を施す。具体的には、４８０ｍｇのニボルマブを１５、４３、６４および８５日目に提供し、４８０ｍｇのレラトリマブを１５、４３、６４および８５日目に提供する。
対象を奏効（例えば、完全奏効率；ＣＲＲ）および用量制限毒性（ＤＬＴ）の率についてモニターする。他のエンドポイントとしては、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）；安全性（例えば、有害イベント；ＡＥ）；無進行生存（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）、奏効の持続時間（ＤＯＲ）および無イベント生存（ＥＦＳ）を含む、有効性；薬物動態（ＰＫ、例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ）；ならびに薬力学（ＰＤ）を挙げることができ、これらをＣＡＲ Ｔ細胞注入後最大およそ２４カ月以上（例えば、最大４２カ月）にわたってモニターすることができる。奏効は、ＣＡＲ Ｔ細胞処置からおよそ１、３、６、９、１２、１８および２４カ月後に、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）－コンピュータ断層撮影（ＣＴ）および／または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）等により、評価することができる。
本発明は、例えば本発明の各種態様を説明するために提供される特定の開示される実施形態に範囲が限定されると意図されない。記載される組成物および方法に対する各種変更は、本明細書中の説明および教示から明らかとなる。そのような変形は、本開示の真の範囲および主旨を逸脱することなく実施されてよく、本開示の範囲内に収まると意図される。

Claims (141)

  1. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；
    （３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することと
    を含む方法。
  2. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；
    （３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することと
    を含む方法。
  3. 第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を、それぞれ２日目～２０日目の間（両端を含む）に独立して投与する、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を同じ日に投与する、請求項３に記載の方法。
  5. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
    （ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
    （ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることと
    を含む方法。
  6. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
    （ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
    （ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることと
    を含む方法。
  7. それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与する、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
  8. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
    （ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
    （ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することと
    を含む方法。
  9. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
    （ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
    （ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することと
    を含む方法。
  10. ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）である、請求項１～４および７～９のいずれかに記載の方法。
  11. 第１の用量のＰＤ－１阻害剤を８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与する、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
  12. 第１の用量のＰＤ－１阻害剤を８日目に投与する、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
  13. 第１の用量のＰＤ－１阻害剤を１５日目に投与する、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
  14. ＰＤ－１阻害剤を、約３カ月を超えない期間投与する、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
  15. 最終用量のＰＤ－１阻害剤を約８０日目～約９０日目の間に投与し、適宜、最終用量のＰＤ－１阻害剤を約８５日目に投与する、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。
  16. ＰＤ－１阻害剤の各用量が１６０または約１６０ｍｇ～５６０ｍｇまたは約５６０ｍｇである、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。
  17. ＰＤ－１阻害剤の各用量が２４０ｍｇもしくは約２４０ｍｇまたは４８０ｍｇもしくは約４８０ｍｇである、請求項１～１６のいずれかに記載の方法。
  18. 少なくとも１回の用量のＰＤ－１阻害剤が２４０ｍｇであり、少なくとも１回の用量のＰＤ－１阻害剤が４８０ｍｇである、請求項１～１７のいずれかに記載の方法。
  19. 少なくとも４回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与する、請求項１～１８のいずれかに記載の方法。
  20. ４回の用量、５回の用量、または６回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与する、請求項１～１９のいずれかに記載の方法。
  21. 最初の３回の用量のＰＤ－１阻害剤を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
  22. ＰＤ－１阻害剤の各用量を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する、請求項１～２１のいずれかに記載の方法。
  23. ４回目の用量のＰＤ－１阻害剤を以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約３週間または約４週間後に投与する、請求項１９～２１のいずれかに記載の方法。
  24. ５回の用量のＰＤ－１阻害剤を投与し、５回目の用量のＰＤ－１阻害剤を４回目の用量のＰＤ－１阻害剤の約４週間後に投与する、請求項１９～２１および２３のいずれかに記載の方法。
  25. 約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を８、２２、および３６日目のそれぞれに投与する、請求項１～２４のいずれかに記載の方法。
  26. 約２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を１５、２９、および４３日目のそれぞれに投与する、請求項１～２４のいずれかに記載の方法。
  27. 約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を８、３６、６４、および８５日目のそれぞれに投与する、請求項１～２４のいずれかに記載の方法。
  28. 約４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤を１５、４３、６４、および８５日目のそれぞれに投与する、請求項１～２４のいずれかに記載の方法。
  29. ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することをさらに含む、請求項４～２８のいずれかに記載の方法。
  30. 第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与する、請求項２９に記載の方法。
  31. 第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を８日目～１５日目の間（両端を含む）に投与する、請求項１～３および３０のいずれかに記載の方法。
  32. 第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を８日目に投与する、請求項１～３、３０、および３１のいずれかに記載の方法。
  33. 第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を１５日目に投与する、請求項１～３、３０、および３１に記載の方法。
  34. ＬＡＧ３阻害剤の各用量が約６０ｍｇ～約５４０ｍｇ（両端を含む）である、請求項１～３および２９～３３のいずれかに記載の方法。
  35. ＬＡＧ３阻害剤の各用量が約１２０ｍｇ～約４８０ｍｇである、請求項１～３および２９～３４のいずれかに記載の方法。
  36. ＬＡＧ３阻害剤の各用量が約１２０ｍｇである、請求項１～３および２９～３５のいずれかに記載の方法。
  37. ＬＡＧ３阻害剤の各用量が約２４０ｍｇである、請求項１～３および２９～３５のいずれかに記載の方法。
  38. ＬＡＧ３阻害剤の各用量が約４８０ｍｇである、請求項１～３および２９～３５のいずれかに記載の方法。
  39. 少なくとも３回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与する、請求項１～３および２９～３８のいずれかに記載の方法。
  40. ３回の用量、４回の用量、または６回の用量のＬＡＧ３阻害剤を投与する、請求項１～３および２９～３９のいずれかに記載の方法。
  41. 最初の３回の用量のＬＡＧ３阻害剤を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する、請求項３９または請求項４０に記載の方法。
  42. ＬＡＧ３阻害剤の各用量を２週間毎（Ｑ２Ｗ）に投与する、請求項１～３および２９～４１のいずれかに記載の方法。
  43. 第２の用量のＬＡＧ３阻害剤を第１の用量のＬＡＧ３阻害剤の約４週間後に投与する、請求項３９～４１のいずれかに記載の方法。
  44. ＰＤ－１阻害剤の用量およびＬＡＧ３阻害剤の用量を同じ頻度で投与する、請求項１～３および２９～４３のいずれかに記載の方法。
  45. （ｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量を、ＬＡＧ３阻害剤の用量と同じ日に投与する、および／または（ｉｉ）ＬＡＧ３阻害剤の各用量を、ＰＤ－１阻害剤の用量と同じ日に投与する、請求項１～３および２９～４４のいずれかに記載の方法。
  46. ＬＡＧ３阻害剤の用量をＰＤ－１阻害剤の用量の半分の頻度で投与する、請求項１～３および２９～４３のいずれかに記載の方法。
  47. ＰＤ－１阻害剤の各用量がＬＡＧ３阻害剤の用量の２倍である、請求項１～３および２９～４６のいずれかに記載の方法。
  48. ＰＤ－１阻害剤の各用量がＬＡＧ３阻害剤の用量と同じである、請求項１～３および２９～４６のいずれかに記載の方法。
  49. ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤を、適宜静脈内投与のために、単一組成物中で製剤化する、請求項１～３、２９～４５、４７および４８のいずれかに記載の方法。
  50. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
    （３）８、３６、および７１日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  51. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
    （３）１５、４３、および７１日目での２４０ｍｇの投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  52. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
    （３）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  53. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
    （３）８、１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  54. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）
    （ｉ）２４０ｍｇであり、８、２２、および３６日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに
    （ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与
    を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  55. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）
    （ｉ）２４０ｍｇであり、１５、２９、および４３日目に投与する、第１の量のＰＤ－１阻害剤の投与；ならびに
    （ｉｉ）４８０ｍｇであり、５７および８５日目に投与する、第２の量のＰＤ－１阻害剤の投与
    を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  56. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
    （３）８、２２、３６、５７、７１、および８５日目での１２０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  57. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での２４０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
    （３）１５、２９、４３、５７、７１、および８５日目での１２０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  58. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）８、３６、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
    （３）８、３６、６４、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  59. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）１５、４３、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
    （３）１５、４３、６４、および８５日目での２４０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  60. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）８、３６、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
    （３）８、３６、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  61. がんを処置する方法であって、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）１５、４３、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＰＤ－１阻害剤を投与することと；
    （３）１５、４３、６４、および８５日目での４８０ｍｇのＬＡＧ３阻害剤の投与を含む投薬レジメンにおいて、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与することと
    を含む方法。
  62. ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～６１のいずれかに記載の方法。
  63. 抗ＰＤ－１抗体が、それぞれ配列番号６０、６１、および６２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、ならびにそれぞれ配列番号６３、６４、および６５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項６２に記載の方法。
  64. ＶＨ領域が配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６３に記載の方法。
  65. 抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項６２～６４のいずれかに記載の方法。
  66. ＬＡＧ３阻害剤が抗ＬＡＧ３抗体である、請求項１～３および２９～６５のいずれかに記載の方法。
  67. 抗ＬＡＧ３抗体が、それぞれ配列番号６８、６９、および７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）領域、ならびにそれぞれ配列番号７１、７２、および７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項６６に記載の方法。
  68. ＶＨ領域が配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ領域が配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６７に記載の方法。
  69. 抗ＬＡＧ３抗体がレラトリマブである、請求項６６～６８のいずれかに記載の方法。
  70. 操作されたＴ細胞の用量の投与の前に、リンパ球枯渇療法を対象に投与することをさらに含む、請求項１～６９のいずれかに記載の方法。
  71. リンパ球枯渇療法を、操作されたＴ細胞の用量の投与の開始の前の約７日以内に完了する、請求項７０に記載の方法。
  72. リンパ球枯渇療法の投与を、操作されたＴ細胞の用量の投与の開始の前の約２～７日以内に完了する、請求項７０または請求項７１に記載の方法。
  73. リンパ球枯渇療法がフルダラビンおよび／またはシクロホスファミドの投与を含む、請求項７０～７２のいずれかに記載の方法。
  74. リンパ球枯渇療法が、２００もしくは約２００～４００もしくは約４００ｍｇ／ｍ２、適宜３００もしくは約３００ｍｇ／ｍ２（両端を含む）のシクロホスファミド、および／または２０もしくは約２０～４０もしくは約４０ｍｇ／ｍ２、適宜３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンの２～４日間、適宜３日間毎日の投与を含む、請求項７０～７３のいずれかに記載の方法。
  75. リンパ球枯渇療法が、３００または約３００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドおよび３０または約３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンの３日間毎日の同時投与を含む、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. ＣＤ１９がヒトＣＤ１９である、請求項１～７５のいずれかに記載の方法。
  77. キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）が、抗体ＦＭＣ６３の可変重鎖領域および可変軽鎖領域を含むｓｃＦｖ、１５個以下のアミノ酸であり免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンを含有するスペーサー、膜貫通ドメイン、ならびにＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインおよび４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインである共刺激シグナル伝達領域を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１～７６のいずれかに記載の方法。
  78. 免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンが、式Ｘ１ＰＰＸ２Ｐ（式中、Ｘ１は、グリシン、システイン、またはアルギニンであり、Ｘ２は、システインまたはスレオニンである）（配列番号５８）を含む、請求項７７に記載の方法。
  79. 免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンがＩｇＧ１ヒンジまたはその改変バージョンである、請求項７７または請求項７８に記載の方法。
  80. 免疫グロブリンヒンジ領域またはその改変バージョンがＩｇＧ４ヒンジまたはその改変バージョンである、請求項７７または請求項７８に記載の方法。
  81. スペーサーが、配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列、または配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する、前述のもののうちのいずれかのバリアントを含む、請求項７７～８０のいずれかに記載の方法。
  82. スペーサーが、配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列、または配列番号１、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、もしくは配列番号３４に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する、前述のもののうちのいずれかのバリアントからなる、請求項７７～８１のいずれかに記載の方法。
  83. スペーサーが１２個または約１２個のアミノ酸の長さである、請求項７７～８２のいずれかに記載の方法。
  84. スペーサーが配列番号１に記載される配列を含む、請求項７７～８３のいずれかに記載の方法。
  85. スペーサーが配列番号１に記載される配列からなる、請求項７７～８４のいずれかに記載の方法。
  86. 膜貫通ドメインがＣＤ２８の膜貫通ドメインである、請求項７７～８５のいずれかに記載の方法。
  87. 膜貫通ドメインが、配列番号８に記載されるアミノ酸の配列、または配列番号８に対して少なくともまたは少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはその概数以上の配列同一性のアミノ酸の配列を含む、請求項７７～８６のいずれかに記載の方法。
  88. 共刺激ドメインが、配列番号１２に記載される配列を含む、または配列番号１２に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントである、請求項７７～８７のいずれかに記載の方法。
  89. ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインが、配列番号１３、１４、もしくは１５に記載される配列を含む、または配列番号１３、１４、もしくは１５に記載される配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するそのバリアントである、請求項７７～８８のいずれかに記載の方法。
  90. ｓｃＦｖが、配列番号３５のＣＤＲＬ１配列、配列番号５５のＣＤＲＬ２配列、および配列番号５６のＣＤＲＬ３配列、ならびに配列番号３８のＣＤＲＨ１配列、配列番号３９のＣＤＲＨ２配列、および配列番号５４のＣＤＲＨ３配列を含む、請求項７７～８９のいずれかに記載の方法。
  91. ｓｃＦｖが、配列番号３５のＣＤＲＬ１配列、配列番号３６のＣＤＲＬ２配列、および配列番号３７のＣＤＲＬ３配列、ならびに配列番号３８のＣＤＲＨ１配列、配列番号３９のＣＤＲＨ２配列、および配列番号４０のＣＤＲＨ３配列を含む、請求項７７～９０のいずれかに記載の方法。
  92. ｓｃＦｖが、Ｎ末端からＣ末端の順序で、配列番号４２に記載される配列を含むＶＬおよび配列番号４１に記載される配列を含むＶＨを含む、請求項７７～９１のいずれかに記載の方法。
  93. ｓｃＦｖが配列番号４３に記載される配列を含む、請求項７７～９２のいずれかに記載の方法。
  94. ＣＡＲが、Ｎ末端からＣ末端の順序で、配列番号４３に記載されるｓｃＦｖである細胞外抗原結合性ドメイン、配列番号１に記載されるスペーサー、配列番号８に記載される膜貫通ドメイン、配列番号１２に記載される４－１ＢＢ共刺激シグナル伝達ドメイン、および配列番号１３に記載されるＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインを含有する、請求項７７～９３のいずれかに記載の方法。
  95. 操作されたＴ細胞の用量が、ＣＤ４＋Ｔ ＣＡＲ発現細胞およびＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む、請求項１～９４のいずれかに記載の方法。
  96. 操作されたＴ細胞の用量が、約５×１０７個のＣＡＲ発現Ｔ細胞～約１．１×１０８個のＣＡＲ発現Ｔ細胞（それぞれ両端を含む）を含む、請求項１～９５のいずれかに記載の方法。
  97. 操作されたＴ細胞の用量が、約５×１０７個のＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む、請求項１～９６のいずれかに記載の方法。
  98. 操作されたＴ細胞の用量が、約１×１０８個のＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む、請求項１～９７のいずれかに記載の方法。
  99. 操作されたＴ細胞の用量の投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、複数の別々の組成物が、ＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む第１の組成物およびＣＤ４＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む第２の組成物を含む、請求項９５～９８のいずれかに記載の方法。
  100. 第１の組成物および第２の組成物を０～１２時間間隔、０～６時間間隔、もしくは０～２時間間隔で投与する、または第１の組成物の投与および第２の組成物の投与を同じ日、約０～約１２時間間隔、約０～約６時間間隔、もしくは約０～２時間間隔で実施する；ならびに／あるいは
    第１の組成物の投与の開始および第２の組成物の投与の開始を約１分～約１時間間隔または約５分～約３０分間隔で実施する、
    請求項９９に記載の方法。
  101. 第１の組成物および第２の組成物を、２時間以下、１時間以下、３０分以下、１５分以下、１０分以下、または５分以下の間隔で投与する、請求項９９または請求項１００に記載の方法。
  102. 第１の組成物および第２の組成物を２時間未満の間隔で投与する、請求項９９～１０１のいずれかに記載の方法。
  103. ＣＤ８＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む第１の組成物を、ＣＤ４＋ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む第２の組成物の前に投与する、請求項９９～１０２のいずれかに記載の方法。
  104. 操作されたＴ細胞の用量の細胞を静脈内投与する、請求項１～１０３のいずれかに記載の方法。
  105. Ｔ細胞が、対象からの試料から得られた初代Ｔ細胞であり、適宜、試料が全血試料、アフェレーシス試料、または白血球アフェレーシス試料である、請求項１～１０４のいずれかに記載の方法。
  106. 試料を、リンパ球枯渇療法を対象に投与する前に対象から得る、請求項１０５に記載の方法。
  107. Ｔ細胞が対象にとって自家である、請求項１～１０６のいずれかに記載の方法。
  108. 対象がヒトである、請求項１～１０７のいずれかに記載の方法。
  109. ＣＤ１９発現がんがＢ細胞悪性病変である、請求項１～１０８のいずれかに記載の方法。
  110. ＣＤ１９発現がんが、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項１～１０９のいずれかに記載の方法。
  111. ＣＤ１９発現がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人ＡＬＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、または大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１～１１０のいずれかに記載の方法。
  112. ＣＤ１９発現がんが非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項１～１１１のいずれかに記載の方法。
  113. ＮＨＬが、形質転換無痛性ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）、Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リヒタートランスフォーメーション、ならびにＤＬＢＣＬ組織像を有するＭＹＣならびにＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６の再編成を有する高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（二重／三重ヒットのリンパ腫）を含めた特定不能（ＮＯＳ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される、請求項１１１または請求項１１２のいずれかに記載の方法。
  114. ＮＨＬが再発性／不応性（Ｒ／Ｒ）のＮＨＬである、請求項１１１～１１３のいずれかに記載の方法。
  115. 対象が、ＣＤ１９発現がんの少なくとも２つの以前のラインの全身療法に対して再発したまたは不応性である、請求項１１１～１１４のいずれかに記載の方法。
  116. 少なくとも２つの以前のラインの全身療法のうちの少なくとも１つが、ＣＤ２０標的化剤およびアントラサイクリンを含む、請求項１１５に記載の方法。
  117. 対象が０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する、請求項１～１１６のいずれかに記載の方法。
  118. 対象が陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）陽性疾患を有する、請求項１～１１７のいずれかに記載の方法。
  119. 対象がコンピュータ断層撮影（ＣＴ）で測定可能な疾患を有する、請求項１～１１８のいずれかに記載の方法。
  120. 対象が、適宜ＣＴスキャンによる、２５ｃｍ２以上の６個までのインデックス病変の垂直直径の積の合計（ＳＰＤ）を有する、請求項１～１１９のいずれかに記載の方法。
  121. ＣＤ１９発現がんを有する対象を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の使用であって、対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した、使用。
  122. ＣＤ１９発現がんを有する対象を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の使用であって、対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した、使用。
  123. 医薬が、２日目～２０日目の間に対象に投与される、請求項１２１または請求項１２２に記載の使用。
  124. ＣＤ１９発現がんを有する対象を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤の使用であって、
    （１）医薬の少なくとも２回の用量が、対象に投与され；
    （２）医薬の第１の用量が、２日目～２０日目の間（両端を含む）に対象に投与され；
    （３）医薬の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（両端を含む）を含み；
    （４）対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した、使用。
  125. ＣＤ１９発現がんを有する対象を処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤の使用であって、
    （１）医薬の少なくとも２回の用量が、対象に投与され；
    （２）医薬の第１の用量が、２日目～２０日目の間（両端を含む）に対象に投与され；
    （３）医薬の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（両端を含む）を含み；
    （４）対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した、使用。
  126. 医薬のそれぞれの後続用量が、以前の医薬の用量の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与される、請求項１２１～１２５のいずれかに記載の使用。
  127. ＣＤ１９発現がんを処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤の使用であって、
    （１）医薬の少なくとも２回の用量が、対象に投与され；
    （２）医薬の第１の用量が、２日目～２０日目の間（両端を含む）に対象に投与され；
    （３）医薬のそれぞれの後続用量が、以前の医薬の用量の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与され；
    （４）対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した、使用。
  128. ＣＤ１９発現がんを処置するための医薬の製造における、ＰＤ－１阻害剤の使用であって、
    （１）医薬の少なくとも２回の用量が、対象に投与され；
    （２）医薬の第１の用量が、２日目～２０日目の間（両端を含む）に対象に投与され；
    （３）医薬のそれぞれの後続用量が、以前の医薬の用量の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与され；
    （４）対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に事前に投与した、使用。
  129. 医薬の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（両端を含む）を含む、請求項１２１～１２３および１２６～１２８のいずれかに記載の使用。
  130. 細胞療法の投与の後に、対象にＬＡＧ３阻害剤を投与する、請求項１２４～１２９のいずれかに記載の使用。
  131. がんを処置する方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の組合せであって、方法が、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；
    （３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することと
    を含む、組合せ。
  132. がんを処置する方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ３阻害剤の組合せであって、方法が、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を対象に投与することと；
    （３）ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することと
    を含む、組合せ。
  133. 第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を、それぞれ２日目～２０日目の間に独立して投与する、請求項１３１または請求項１３２に記載の使用のための組合せ。
  134. 第１の用量のＰＤ－１阻害剤および第１の用量のＬＡＧ３阻害剤を同じ日に投与する、請求項１３３に記載の使用のための組合せ。
  135. がんを処置する方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤であって、方法が、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
    （ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
    （ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることと
    を含む、ＰＤ－１阻害剤。
  136. がんを処置する方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤であって、方法が、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
    （ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤の投与が２日目～２０日目の間（両端を含む）であり；
    （ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）であることと
    を含む、ＰＤ－１阻害剤。
  137. それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与する、請求項１３１～１３４のいずれかに記載の使用のための組合せ、または請求項１３５もしくは請求項１３６に記載の使用のためのＰＤ－１阻害剤。
  138. がんを処置する方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤であって、方法が、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、表面抗原分類１９（ＣＤ１９）と結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
    （ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与し；
    （ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することと
    を含む、ＰＤ－１阻害剤。
  139. がんを処置する方法において使用するための、ＰＤ－１阻害剤であって、方法が、
    （１）ＣＤ１９発現がんを有する対象に、がんに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を含む操作された細胞の用量を含む細胞療法を、１日目に投与することと；
    （２）ＰＤ－１阻害剤を、少なくとも２回の用量の投与を含む投薬レジメンで対象に投与することであって、
    （ｉ）第１の用量のＰＤ－１阻害剤を２日目～２０日目の間（両端を含む）に投与し；
    （ｉｉ）それぞれの後続用量のＰＤ－１阻害剤を、以前の用量のＰＤ－１阻害剤の約２週間、約３週間、または約４週間後に投与することと
    を含む、ＰＤ－１阻害剤。
  140. ＰＤ－１阻害剤の各用量が、１４０または約１４０ｍｇ～５８０または約５８０ｍｇ（両端を含む）である、請求項１３１～１３４のいずれかに記載の使用のための組合せ、または請求項１３８もしくは請求項１３９の使用のためのＰＤ－１阻害剤。
  141. 方法が、ＬＡＧ３阻害剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１３５～１４０に記載のいずれかの使用のためのＰＤ－１阻害剤。
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