JP6535337B2 - 腫瘍抗原を発現するポックスウイルスならびに免疫チェックポイント阻害剤のアンタゴニスト及び/またはアゴニストにより癌を治療するための組み合わせ療法 - Google Patents
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Description
配列番号:1は、破傷風毒素に由来する2つのTH細胞エピトープを含むHER2タンパク質をコードするコンストラクトのヌクレオチド配列である。
様々な態様において、本開示は、各々が腫瘍抗原をコード及び/または発現する、組換えオルソポックスウイルス及び/または組換えアビポックスウイルスを含む。1つまたは複数の好ましい態様において、オルソポックスウイルス及びアビポックスウイルスはそれぞれワクシニアウイルス及び鶏痘ウイルスである。
特定の実施形態において、免疫応答は細胞関連ポリペプチド抗原に対して被験体中で生産される。特定のかかる実施形態において、細胞関連ポリペプチド抗原は腫瘍関連抗原である。
特定の実施形態において、APCの表面上でMHCクラスI分子と会合して提示された場合にポリペプチド抗原に由来するエピトープを表面上で提示する細胞に対して、CTL応答が誘導されるように、細胞関連ポリペプチド抗原は修飾される。特定のかかる実施形態において、少なくとも1つの第1の外来のTHエピトープは、提示された場合に、APCの表面上でMHCクラスII分子と会合する。特定のかかる実施形態において、細胞関連抗原は腫瘍関連抗原(TAA)である。
様々な修飾されたHER−2ポリペプチド抗原及びそれを生産する方法は、米国特許第7,005,498号ならびに米国特許第2004/0141958号及び第2006/0008465号(それらは参照することにより本明細書に援用される)中で記述される。それらの文書は、HER−2ポリペプチド中の異なる位置で無差別性T細胞エピトープを含む様々な修飾されたHER−2ポリペプチド抗原を記述する。
1.公知の及び予測されるCTLエピトープ;
2.関連する受容体(特定のEGFR)への相同性;
3.システイン残基の保存;
4.予測されるループ構造、α−ヘリックス構造及びβ−シート構造;
5.可能性のあるN型糖鎖付加部位;
6.露出するアミノ酸残基及び埋没するアミノ酸残基の予測;
7.ドメイン構成。
非限定的実施形態において、腫瘍関連抗原を含む組換えMVA(例えばMVA−BN−mHER2)を、以下の通り構築する。最初のウイルスストックは、複製について許容する細胞タイプ(例えばCEF細胞)を使用して、細胞培養中での組換えによって生成する。細胞を、弱毒化したワクシニアウイルス(例えばMVA−BN)により接種し、腫瘍関連抗原(例えばmHER2)配列及びウイルスゲノムの隣接領域をコードする組換えプラスミド(例えばpBN279)によりトランスフェクションする。1つの非限定的実施形態において、プラスミドpBN279は、MVA−BN中にも存在する配列(ORF64と65との間の隣接遺伝子間領域、IGR64/65)を含有する。mHER2配列は、MVA−BNウイルスゲノムの中への組換えを可能にするようにMVA−BN配列の間に挿入される。特定の実施形態において、プラスミドは、CEF細胞中の組換えコンストラクトの選択を可能にする1つまたは複数の選択遺伝子を含む選択カセットも含有する。好ましい実施形態において、組換えMVAは、配列番号:2を含むポリペプチドをコードする。
PD−1及びLAG−3のアンタゴニスト
特定の実施形態において、本発明は、PD−1及びLAG−3のアンタゴニストを包含する。PD−1及びLAG−3のアンタゴニストは、PD−1及びLAG−3をそれぞれ妨害する。
本発明は、ICOSのアゴニストを更に包含する。ICOSのアゴニストはICOSを活性化する。一実施形態において、アゴニストはICOS−L(ICOSの天然リガンド)である。アゴニストは、結合特性及び活性化特性を保持するICOS−Lの変異型であり得る。ICOS−Lの変異型はインビトロでICOSを刺激することで活性についてスクリーニングすることができる。
一実施形態において、PD−1もしくはLAG−3のアンタゴニストまたはICOSのアゴニストは、抗体である。抗体は、合成、モノクローナルまたはポリクローナルであり得、当技術分野において周知の技法によって作製することができる。かかる抗体は、抗体の抗原結合部位を介してPD−1、LAG−3またはICOSへ特異的に結合する(非特異的結合とは対照的に)。PD−1、LAG−3またはICOSのポリペプチド、断片、バリアント、融合タンパク質などは、それと免疫反応性のある抗体の生産における免疫原として用いることができる。より具体的には、ポリペプチド、断片、バリアント、融合タンパク質などは、抗体の形成を誘発する抗原決定基またはエピトープを含有する。
少なくとも1つの態様において、本発明は、各々が腫瘍抗原をコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルス及び/または組換えアビポックスウイルスを、本発明に記載の1つまたは複数の抗体、アゴニストまたはアンタゴニストと組み合わせて用いる治療の方法を包含する。
本発明は、腫瘍エピトープに対する免疫学的反応の出現または改善を誘導するかまたはそれらに寄与することができる、治療法用の組成物またはワクチンの調製のための、本発明に記載のオルソポックスウイルスベクター及びアビポックスウイルスベクターの使用に更に関する。本発明は、したがって医薬品またはワクチンとして有用なウイルスまたはベクターを提供する。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
1.ヒト癌患者の治療のための治療法であって、(a)少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルスと;(b)抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つとを含み、(a)及び(b)が組み合わせ治療として投与される、該治療法。
2.前記組換えオルソポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、修飾型ワクシニアAnkara(MVA)ウイルスまたはMVA−BNから選択される、上記1に記載の治療法。
3.上記1〜2のいずれか一項に記載の治療法であって、(a)少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えアビポックスウイルスと;(b)抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つとを更に含み、(a)及び(b)が組み合わせ治療として投与される、該治療法。
4.前記組換えアビポックスウイルス及びアンタゴニストまたはアゴニストの組み合わせが、上記3に記載の組換えオルソポックスウイルス及びアンタゴニストまたはアゴニストの組み合わせの後に投与される、上記1〜3のいずれか一項に記載の治療法。
5.前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記3または4に記載の治療法。6.上記1〜2のいずれか一項に記載の治療法であって、(a)少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む2つ以上の組換えオルソポックスウイルスと;(b)抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つとを更に含み、(a)及び(b)が組み合わせ治療として投与される、該治療法。
7.前記抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストが抗体を含む、上記1〜6のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
8.少なくとも1つの腫瘍抗原が、CEA抗原、MUC−1抗原、PAP抗原、PSA抗原及びHER−2抗原から選択される、上記1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
9.前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌または卵巣癌である、上記1〜8のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
10.前記少なくとも1つの腫瘍抗原がPAP抗原である、上記1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
11.前記少なくとも1つの腫瘍抗原がPSA抗原である、上記1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
12.前記癌が前立腺癌である、上記10または11に記載の組み合わせ療法。
13.前記少なくとも1つの腫瘍抗原がMUC−1抗原及びCEA抗原から選択される、上記1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
14.前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌及び卵巣癌から選択される、上記13に記載の組み合わせ療法。
15.前記少なくとも1つの腫瘍抗原がHER−2抗原である、上記1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
16.前記癌が乳癌である、上記15に記載の組み合わせ療法。
17.ヒト癌患者を治療する方法であって、
(a)少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルスを患者へ投与することと;
(b)抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つを患者へ投与することと
を含む、該方法。
18.上記17に記載の方法であって、
(a)少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えアビポックスウイルスと;
(b)抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つと
を更に含む、該方法。
19.前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記18に記載の方法。
20.少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む1つまたは複数の後続する組換えオルソポックスウイルス、及び抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つを、患者へ投与することを更に含む、上記17に記載の方法。
21.前記オルソポックスウイルスがワクシニアウイルスである、上記17及び上記20のいずれか一項に記載の方法。
22.前記ワクシニアウイルスが修飾型ワクシニアAnkara(MVA)ウイルス及びMVA−BNから選択される、上記21に記載の方法。
23.抗PD−1アンタゴニスト抗体を患者へ投与することを含む、上記17〜22のいずれか一項に記載の方法。
24.抗LAG−3アンタゴニスト抗体を患者へ投与することを含む、上記17〜22のいずれか一項に記載の方法。
25.抗ICOSアゴニスト抗体を患者へ投与することを含む、上記17〜22のいずれか一項に記載の方法。
26.抗PD−1アンタゴニスト抗体及び抗LAG−3アンタゴニスト抗体を患者へ投与することを含む、上記17〜22のいずれか一項に記載の方法。
27.前記少なくとも1つの腫瘍抗原が、CEA抗原、MUC−1抗原、PAP抗原、PSA抗原またはHER−2抗原である、上記17〜26のいずれか一項に記載の方法。
28.前記癌治療が、前立腺癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌または卵巣癌に対して向けられる、上記17〜27のいずれか一項に記載の方法。
29.前記少なくとも1つの腫瘍抗原がCEA抗原またはMUC−1抗原である、上記17〜26のいずれか一項に記載の方法。
30.前記癌治療が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌または卵巣癌に対して向けられる、上記29に記載の方法。
31.前記少なくとも1つの腫瘍抗原がPAP抗原である、上記17〜26のいずれか一項に記載の方法。
32.前記少なくとも1つの腫瘍抗原がPSA抗原である、上記17〜26のいずれか一項に記載の方法。
33.前記癌治療が前立腺癌に対して向けられる、上記31または32に記載の方法。
34.前記少なくとも1つの腫瘍抗原がHER−2抗原である、上記17〜26のいずれか一項に記載の方法。
35.前記癌治療が乳癌に対して向けられる、上記34に記載の方法。
36.抗PD−1アンタゴニスト;抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つと組み合わせた、前記組換えオルソポックスウイルス及び前記組換えアビポックスウイルスが、異種プライム−ブーストレジメンの一部として投与され;該異種プライム−ブーストレジメンが、該アンタゴニストまたはアゴニストと組み合わせた該組換えオルソポックスウイルスの第1のプライム用量、及び該アンタゴニストまたはアゴニストと組み合わせた該組換えアビポックスウイルスの1つまたは複数の後続するブースト用量を含む、
上記17〜18及び上記23〜35のいずれか一項に記載の方法。
37.前記異種プライム−ブーストレジメンがPROSTVACまたはCV301である、上記36に記載の方法。
38.抗PD−1アンタゴニスト;抗LAG−3抗体または抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つと組み合わせた、前記組換えオルソポックスウイルスが、同種プライム−ブーストレジメンの一部として投与され;
該同種プライム−ブーストレジメンが、該アンタゴニストまたはアゴニストと組み合わせた該組換えオルソポックスウイルスの第1のプライム用量、及び該アンタゴニストまたはアゴニストと組み合わせた同じ組換えオルソポックスウイルスの1つまたは複数の後続するブースト用量を含む、
上記17〜35のいずれか一項に記載の方法。
39.ヒト癌患者の治療のための組み合わせ療法であって、
(a)各々が少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルスまたは組換えアビポックスウイルスと;
(b)抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストと
を含む、該組合せ療法。
40.前記組換えオルソポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、修飾型ワクシニアAnkara(MVA)ウイルスまたはMVA−BNから選択される、上記40に記載の組み合わせ療法。
41.前記組換えアビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記39に記載の組み合わせ療法。
42.(b)が抗PD−1アンタゴニスト抗体を含む、上記39〜41のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
43.(b)が抗LAG−3アンタゴニスト抗体を含む、上記39〜41のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
44.(b)が抗PD−1アンタゴニスト抗体及び抗LAG−3アンタゴニスト抗体を含む、上記39〜41のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
45.前記少なくとも1つの腫瘍抗原が、CEA抗原、MUC−1抗原、PAP抗原、PSA抗原及びHER−2抗原から選択される、上記39〜44のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
46.抗PD−1アンタゴニスト抗体、抗LAG−3アンタゴニスト抗体または抗ICOSアゴニスト抗体のうちの少なくとも1つと組み合わせた、各々が少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む1つまたは複数の後続する組換えオルソポックスウイルスまたはアビポックスウイルスを更に含む、上記39〜45のいずれか一項に記載の組み合わせ療法。
47.ヒト癌患者における癌の治療のためのキットであって、(a)少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸(nucleic)を含む組換えオルソポックスウイルスと;(b)抗PD−1アンタゴニスト抗体、抗LAG−3アンタゴニスト抗体または抗ICOSアゴニスト抗体のうちの少なくとも1つとを含む、該キット。
48.少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸(nucleic)を含む組換えアビポックスウイルスを更に含む、上記47に記載のキット。
49.前記少なくとも1つの腫瘍抗原が、CEA抗原、MUC−1抗原、PAP抗原、PSA抗原HER−2抗原から選択される、上記47または48に記載のキット。
50.ヒト癌患者の治療における使用のための医薬品または組成物であって、a少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルスと;(b)抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つとを含み、(a)及び(b)が組み合わせとして投与される、該医薬品または組成物。
51.上記50に記載の医薬品または組成物であって、(a)少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えアビポックスウイルスと;(b)抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つとを更に含み、(a)及び(b)が組み合わせとして投与される、該医薬品または組成物。
52.ヒト癌患者の治療のための医薬組成物または医薬品の調製における組成物の使用であって、該組成物が(a)少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルスと;(b)抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストとを含む、該使用。
53.前記組成物が、(a)少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えアビポックスウイルスと;(b)抗PD−1アンタゴニスト、抗LAG−3アンタゴニストまたは抗ICOSアゴニストのうちの少なくとも1つとを更に含み、(a)及び(b)が組み合わせとして投与される、上記52に記載の使用。
54.前記組換えオルソポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、修飾型ワクシニアAnkara(MVA)及びMVA−BNから選択される、上記50もしくは51に記載の医薬品もしくは組成物または上記52もしくは53に記載の使用。
55.前記組換えアビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記51に記載の医薬品もしくは組成物または上記53に記載の使用。
56.前記少なくとも1つの腫瘍抗原が、CEA抗原、MUC−1抗原、PAP抗原、PSA抗原及びHER−2抗原から選択される、上記50〜55に記載の医薬品または組成物。
MVA−BN−mHER2の構築
培養で同時に感染及びトランスフェクションを行うことは、相同組換えがウイルスゲノムと組換えプラスミドとの間で起こることを可能にした。インサートを保有するウイルスを特徴づけし、単離し、ウイルスストックを調製した。
MVA−BN−HER2及び抗体により処理されたマウス中での抗腫瘍応答の誘導
メスBALB/cマウス(6〜8週齢、約20g)を、Simonsen Laboratories、Gilroy、CAから購入した。実験的肺転移モデルのために、300μLのDPBS中の5.0×104のCT26−HER−2細胞(肺中で腫瘍を形成する)をマウスに静脈内移植した。固形腫瘍モデルにおいて、100μLのDPBS中の1.0×105のCT26−HER−2細胞をマウスの背中に皮内移植した。腫瘍を週に2回測定し、腫瘍体積を以下の式に従って計算した。腫瘍体積(mm3)=(長さ×幅2)/2。
MVA−BN−HER2処理は、CD8+T細胞及びCD4+T細胞上のICOSを増加させる
ナイーブの腫瘍なしのマウスを、1日目または1及び15日目にMVA−BN−mHER2(107感染単位、t.s.)により処理した。器官は各々のタイムポイントで3匹のマウスからのものである。図1中で示されるように、MV−BN−mHER2による処理は、CD8+T細胞及びCD4+T細胞上のICOSの発現を増加させた。
抗ICOSと共にMVA−BN−HER2により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導。
Balb/cマウスに1日目に105のCT26−HER2細胞を皮内移植した。1及び15日目に尾部傷付処理(t.s.)によって107感染単位のMVA−BN−mHER2、ならびに1、4、8、11、15、18、22及び25日目に抗ICOS(200μg、腹腔内)により、マウスを処理した。** p<0.01、**** p<0.0001、Tukeyの事後多重比較検定による反復測定の二元配置ANOVA。図2中で示されるように、MVA−BN−mHER2単独と比較して、腫瘍体積はMVA−BN−mHER2+抗ICOSにより有意に減少した。
抗CTLA−4と共にMVA−BN−HER2により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導。
CT26−HER−2の実験的肺転移モデルにおいて、1日目に5×104のCT26−HER−2細胞(肺中で腫瘍を形成する)をマウスに静脈内移植した。マウスを、4及び18日目にMVA−BN−mHER2(107感染単位、t.s.)ならびに3及び17日目に抗CTLA−4(200μg、腹腔内)により処理した。**** p<0.0001、ログランク検定。図3中で示されるように、MVA−BN−mHER2及び抗CTLA−4による処理は粗生存率を増加させることに効果的であった。
MVA−BN−HER2は25日目までに肺腫瘍量を有意に低減させる
1日目に5×104のCT26−HER−2細胞(肺中で腫瘍を形成する)をマウスに静脈内移植した。マウスを、4及び18日目にMVA−BN−mHER2(107感染単位、t.s.)ならびに3及び17日目に抗CTLA−4(200μg、腹腔内)により処理した。A)25日目に、マウスを安楽死させ、気管を介してトリパンブルーを潅流した。肺を取り出し、過酸化水素中に短時間沈め、PBS中で洗浄した。腫瘍は、無処理マウス及び抗CTLA−4処理マウスにおいて小さな塊として目視可能であった。MVA−BN−mHER2により処理されたマウスの肺中で目視可能な腫瘍はなかった。スケールバーは1cmと等しい。B)25日目の肺重量。**** p<0.0001、Dunnettの多重比較検定による一元配置ANOVA。結果を図4中で示す。
肺のICOSはMVA−BN−HER2処理または肺腫瘍により増加する。
1日目に5×104のCT26−HER−2細胞(肺中で腫瘍を形成する)をマウスに静脈内移植した。マウスを、4及び18日目にMVA−BN−mHER2(107感染単位、t.s.)ならびに3及び17日目に抗CTLA−4(200μg、腹腔内)により処理した。各々のタイムポイントで3匹のマウスからの器官を分析(A及びB)のためにプールした。データは、1群あたり3〜4匹のマウスによる3つの独立した実験からの平均±SEMとして示す(C及びD)。図5中で示されるように、肺のICOSはMVA−BN−mHER2による処理に際して増加した。
腫瘍を持ったマウスにおいて、ICOS+CD4+T細胞はFoxP3+である
1日目に5×104のCT26−HER−2細胞(肺中で腫瘍を形成する)をマウスに静脈内移植した。マウスを、4及び18日目にMVA−BN−mHER2(107感染単位、t.s.)ならびに3及び17日目に抗CTLA−4(200μg、腹腔内)により処理した。各々のタイムポイントで3匹のマウスからの器官を分析(A及びB)のためにプールした。データは、1群あたり3〜4匹のマウスによる3つの独立した実験からの平均±SEMとして示す(C及びD)。図6中で示されるように、ICOSの発現は、腫瘍を持った対照マウス及び腫瘍量が多い抗CTLA−4処理マウスにおいて、FoxP3+ Treg及びFoxP3− Teff細胞の両方で増加した。ICOSは、MVA−BN−mHER2処理後のFoxP3− Teff細胞上でのみ増加し、抗CTLA−4との組み合わせ後により顕著であった。
抗CTLA−4とMVA−BN−HER2はエフェクターT細胞対調節性T細胞の比を増加させる
1日目に5×104のCT26−HER−2細胞(肺中で腫瘍を形成する)をマウスに静脈内移植した。マウスを、4及び18日目にMVA−BN−mHER2(107感染単位、t.s.)ならびに3及び17日目に抗CTLA−4(200μg、腹腔内)により処理した。各々のタイムポイントで3匹のマウスからの器官を分析(A及びB)のためにプールした。データは、1群あたり3〜4匹のマウスによる3つの独立した実験からの平均±SEMとして示す(C及びD)。図7中で示されるように、MVA−BN−mHER2及び抗CTLA−4による処理は、脾臓及び血液に加えて腫瘍部位において、CD8及びCD4のエフェクターT細胞対調節性T細胞の比の両方を増加させた。
PD−1の発現はMVA−BN−HER2処理により増加する
ナイーブの腫瘍なしのマウスを、1日目または1及び15日目にMVA−BN−HER2(107感染単位、t.s.)により処理した。器官は各々のタイムポイントで3匹のマウスからのものである。図8中で示されるように、MV−BN−mHER2による処理は、CD8+及びCD4+のT細胞上のPD−1の発現を増加させた。
MVA−BN−HER2及び抗PD1により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
1日目に105のCT26−HER−2細胞をBalb/cマウスに、皮内移植した。1及び15日目に尾部傷付処理(t.s.)によって107感染単位のMVA−BN−mHER2、ならびに1及び15日目に抗PD1(200μg、腹腔内)により、マウスを処理した。**** p<0.0001、Tukeyの事後多重比較検定による反復測定の二元配置ANOVA。図9中で示されるように、抗PD−1単独による処理と比較して、腫瘍体積はMVA−BN−mHER2+抗PD1により有意に減少し、生存はMVA−BN−mHER2単独と比較して有意に増加した。
MVA−BN−HER2へのLAG−3免疫応答
ナイーブの腫瘍なしのマウスを、1日目または1及び15日目にMVA−BN−mHER2(107感染単位、t.s.)により処理した。器官は各々のタイムポイントで3匹のマウスからのものである。図10中で示されるように、CD8+T細胞及びCD4+T細胞上でLAG−3が発現される。
MVA−BN−HER2及び抗LAG−3により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
1日目に105のCT26−HER−2細胞をBalb/cマウスに、皮内移植した。1及び15日目に尾部傷付処理(t.s.)によって107感染単位のMVA−BN−mHER2、ならびに1及び15日目に抗LAG−3(200μg、腹腔内)により、マウスを処理した。**** p<0.0001、Tukeyの事後多重比較検定による反復測定の二元配置ANOVA。図11中で示されるように、MVA−BN−mHER2単独及び抗LAG3単独と比較して、抗LAG3と組み合わせたMVA−BN−mHER2による処理は粗生存率を増加させた。
MVA−BN−HER2ならびに抗PD−1及び抗LAG−3により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
1日目に105のCT26−HER−2細胞をBalb/cマウスに、皮内移植した。図12において、1及び15日目に尾部傷付処理(t.s.)によって107感染単位のMVA−BN−mHER2、ならびに1及び15日目に抗PD1及び抗LAG−3(各々200μg、腹腔内)により、マウスを処理した。図13において、4及び18日目にt.s.によって107感染単位のMVA−BN−mHER2、ならびに4及び18日目に抗PD−1及び抗LAG−3(200μg、腹腔内)により、マウスを処理した。**** p<0.0001、Tukeyの事後多重比較検定による反復測定の二元配置ANOVA。図12及び13中で示されるように、MVA−BN−mHER2単独ならびに抗PD1及び抗LAG3単独と比較して、抗PD1及び抗LAG3の両方と組み合わせたMVA−BN−mHER2による処理は、腫瘍体積を減少させ(図12A及び13A)、粗生存率を増加させた(図12B及び13B)。
MVA−BN−HER2ならびに抗PD−1及び抗LAG−3により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
CT26−HER−2の実験的肺転移モデルにおいて、1日目に5×104のCT26−HER−2細胞(肺中で腫瘍を形成する)をマウスに静脈内移植した。マウスを、4及び18日目にMVA−BN−mHER2(107感染単位、t.s.)ならびに4及び18日目に抗PD−1及び抗LAG−3(各々200μg、腹腔内)により処理した。* P<0.05、*** p<0.001、ログランク検定。図14中で示されるように、抗体PD1及び抗LAG3単独と比較して、抗PD−1及び抗LAG3と組み合わせたMVA−BN−mHER2による処理は粗生存率を増加させた。
ELISPOT MVA応答
1日目に105のCT26−HER−2細胞をBalb/cマウスに、皮内移植した。4及び18日目に尾部傷付処理(t.s.)によって107感染単位のMVA−BN−mHER2、ならびに4及び18日目に抗PD1及び抗LAG−3(200μg、腹腔内)により、マウスを処理した。最後の処理後に4週間、特異的なT細胞応答は、Mandl et al.,Cancer Immunol Immunother(2012)61:19−29中で記述されるようにIFN−γのELISPOTによって決定した。図15中で示されるように、抗PD1及び抗LAG3単独と比較して、抗PD−1及び抗LAG3と組み合わせたMVA−BN−mHER2による処理は、腫瘍抗原特異的なIFN−γレベルを増加させた。
抗体力価
1日目に105のCT26−HER−2細胞をBalb/cマウスに、皮内移植した。4及び18日目に尾部傷付処理(t.s.)によって107感染単位のMVA−BN−mHER2、ならびに4及び18日目に抗PD1及び抗LAG−3(200μg、腹腔内)により、マウスを処理した。Mandl et al.,Cancer Immunol Immunother(2012)61:19−29.2中で記述されるように、血清抗体価はELISAによって決定した。結果を図16中で示す。
MVA−BN−CV301及び抗PD−1により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
1日目にメスC57/BL6マウス(6〜8週齢、約20g、Simonsen Laboratories、Gilroy、CA)に、MC38−CEA細胞(2×105、皮内、後部脇腹中)を移植した。マウスを、1及び15日目にMVA−BN−CV301(107感染単位、皮下、尾部根元上部)により処理した。1及び15日目に抗PD−1(200μg、腹腔内)によりマウスを処理した。結果を図17中で示す。* p<0.05、**** p<0.0001、Tukeyの事後多重比較検定による反復測定の二元配置ANOVA。
MVA−BN−CV301及び抗LAG−3により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
1日目にメスC57BL/6マウス(6〜8週齢、約20g、Simonsen Laboratories、Gilroy、CA)に、MC38−CEA細胞(2×105、皮内、後部脇腹中)を移植した。マウスを、1及び15日目にMVA−BN−CV301(107感染単位、皮下、尾部根元上部)により処理した。1及び15日目に抗LAG−3(200μg、腹腔内)によりマウスを処理した。結果を図18中で示す。** p<0.01、*** p<0.001、Tukeyの事後多重比較検定による反復測定の二元配置ANOVA。
MVA−BN−CV301ならびに抗PD−1及び抗LAG−3により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
1日目にメスC57BL/6マウス(6〜8週齢、約20g、Simonsen Laboratories、Gilroy、CA)に、MC38−CEA細胞(2×105、皮内、後部脇腹中)を移植した。マウスを、1及び15日目にMVA−BN−CV301(107感染単位、皮下、尾部根元上部)により処理した。1及び15日目に抗PD1及び抗LAG−3(各々200μg、腹腔内)によりマウスを処理した。** p<0.01、**** p<0.0001、Tukeyの事後多重比較検定による反復測定の二元配置ANOVA。図19中で示されるように、抗PD1及び抗LAG3単独またはMVA−BN−CV301単独と比較して、MVA−BN CV301ならびに抗PD1及び抗LAG3の組み合わせ処理は、腫瘍体積の減少をもたらした。
PROSTVAC及び抗PD−1により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
1日目にオスBALB/cマウス(6〜8週齢、約20g、Simonsen Laboratories、Gilroy、CA)に、E6細胞(RM11−PSA、1.5×105、皮内、後部脇腹中)を移植した。マウスを、1日目にPROSTVAC−V(2×107感染単位、皮下、尾部根元)ならびに8及び15日目にPROSTVAC−F(108感染単位、皮下、尾部根元)により処理した。1及び15日目に抗PD−1(200μg、腹腔内)によりマウスを処理した。処理の結果を図20中で示す。
PROSTVAC及び抗LAG−3により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
1日目にオスBALB/cマウス(6〜8週齢、約20g、Simonsen Laboratories、Gilroy、CA)に、E6細胞(RM11−PSA、1.5×105、皮内、後部脇腹中)を移植した。マウスを、1日目にPROSTVAC−V(2×107感染単位、皮下、尾部根元)ならびに8及び15日目にPROSTVAC−F(108感染単位、皮下、尾部根元)により処理した。1及び15日目に抗LAG−3(200μg、腹腔内)によりマウスを処理した。処理の結果を図21中で示す。
PROSTVACならびに抗PD−1及び抗LAG−3により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
1日目にオスBALB/cマウス(6〜8週齢、約20g、Simonsen Laboratories、Gilroy、CA)に、E6細胞(RM11−PSA、1.5×105、皮内、後部脇腹中)を移植した。マウスを、1日目にPROSTVAC−V(2×107感染単位、皮下、尾部根元)ならびに8及び15日目にPROSTVAC−F(108感染単位、皮下、尾部根元)により処理した。1及び15日目に抗PD−1及び抗LAG−3(それぞれ200μg、腹腔内)によりマウスを処理した。図22中で示されるように、抗PD−1及び抗LAG−3単独またはPROSTVAC単独と比較して、PROSTVACと抗PD−1及び抗LAG−3との組み合わせ処理は、腫瘍体積の減少をもたらした。
PANVAC(CV301−V/F)及び抗PD−1により処理されたマウスにおける抗腫瘍応答の誘導
1日目に、ヒトCEAについてのトランスジェニックのメスC57/BL6マウス(Tg(CEA)18/B6j、City of Hope National Medical CenterのJack Shivelyから受け取った、Clarke et a.Cancer Research,58:1469ff.,1998も参照)に、MC38−CEA細胞(3.0×105、皮内、後部脇腹中)を移植した。マウスを、4日目にCV301−ワクシニア(CV301−V)(PANVAC−Vとしても公知である)(2×107感染単位、皮下、尾部根元)、ならびに11及び18日目にCV301−鶏痘(CV301−F)(PANVAC−Fとしても公知である)(108感染単位、皮下、尾部根元)により処理した。CV301−V/F処理を、4、11及び18日目に鶏痘GM−CSF(107感染単位)と混合した。4、11及び18日目に抗PD−1(200μg、腹腔内)によりマウスを処理した。** p<0.01、**** p<0.0001、Tukeyの事後多重比較検定による反復測定の二元配置ANOVA。図23中で示されるように、対照マウスと比較して、CV301−V/Fと抗PD−1との組み合わせ処理は腫瘍増殖を遅延させた。
Claims (22)
- (a)CEA抗原のポリペプチドをコードする核酸およびMUC−1抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルスと;(b)PD−1の生物学的活性をブロックする抗体を含む抗PD−1アンタゴニストとを含む、ヒト癌患者に投与するための免疫原性組み合わせ物。
- 前記組換えオルソポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、修飾型ワクシニアAnkara(MVA)ウイルス、MVA−BNまたはMVA−BNの誘導体から選択される、請求項1に記載の免疫原性組み合わせ物。
- 請求項1〜2のいずれか一項に記載の免疫原性組み合わせ物であって、(c)CEA抗原およびMUC−1抗原から選択される少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えアビポックスウイルスと;(d)PD−1の生物学的活性をブロックする抗体を含む抗PD−1アンタゴニストとを更に含む、免疫原性組み合わせ物。
- 前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、請求項3に記載の免疫原性組み合わせ物。
- 前記少なくとも1つの腫瘍抗原がCEA抗原である、請求項3〜4のいずれか一項に記載の免疫原性組み合わせ物。
- 前記少なくとも1つの腫瘍抗原がMUC−1抗原である、請求項3〜4のいずれか一項に記載の免疫原性組み合わせ物。
- 前記少なくとも1つの腫瘍抗原がCEA抗原およびMUC−1抗原である、請求項3〜4のいずれか一項に記載の免疫原性組み合わせ物。
- ヒト癌患者を治療する方法において使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の免疫原性組み合わせ物。
- 少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む1つまたは複数の後続する組換えオルソポックスウイルス、及びPD−1の生物学的活性をブロックする抗体を含む抗PD−1アンタゴニストを、患者へ投与することを更に含む、請求項8に記載の使用のための免疫原性組み合わせ物。
- 前記癌治療が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌または卵巣癌に対して向けられる、請求項8〜9のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組み合わせ物。
- 前記癌治療が、乳癌に対して向けられる、請求項10に記載の使用のための免疫原性組み合わせ物。
- 前記癌治療が、肺癌に対して向けられる、請求項10に記載の使用のための免疫原性組み合わせ物。
- 前記癌治療が、前立腺癌に対して向けられる、請求項10に記載の使用のための免疫原性組み合わせ物。
- 組み合わせ物が異種プライム−ブーストレジメンの一部として投与され;該異種プライム−ブーストレジメンが、抗PD−1アンタゴニストと組み合わせた該組換えオルソポックスウイルスの第1のプライム用量、及び抗PD−1アンタゴニストと組み合わせた該組換えアビポックスウイルスの1つまたは複数の後続するブースト用量を含む、
請求項10〜13のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組み合わせ物。 - 前記異種プライム−ブーストレジメンがCV301の投与を含む、請求項14に記載の使用のための免疫原性組み合わせ物。
- 組み合わせ物が同種プライム−ブーストレジメンの一部として投与され;
該同種プライム−ブーストレジメンが、抗PD−1アンタゴニストと組み合わせた該組換えオルソポックスウイルスの第1のプライム用量、及び抗PD−1アンタゴニストと組み合わせた同じ組換えオルソポックスウイルスの1つまたは複数の後続するブースト用量を含む、
請求項10〜13のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組み合わせ物。 - ヒト癌患者における癌の治療に使用するためのキットであって、(a)CEA抗原のポリペプチドをコードする核酸およびMUC−1抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルスと;(b)PD−1の生物学的活性をブロックする抗体を含む抗PD−1アンタゴニストとを含む、該キット。
- 少なくとも1つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸(nucleic)を含む組換えアビポックスウイルスを更に含む、請求項17に記載のキット。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の免疫原性組み合わせ物を含むヒト癌患者の治療における使用のための医薬品または組成物。
- 前記癌治療が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌または卵巣癌に対して向けられる、請求項19の使用のための医薬品または組成物。
- ヒト癌患者における癌の治療に使用するための、CEA抗原のポリペプチドをコードする核酸およびMUC−1抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルスを含むワクチンであって、PD−1の生物学的活性をブロックする抗体を含む抗PD−1アンタゴニストと組み合わせて使用されるワクチン。
- 前記癌治療が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌または卵巣癌に対して向けられる、請求項21に記載のワクチン。
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