KR20220155338A - 뮤신 17에 대한 항체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 및 원숭이 뮤신 17(MUC17)에 결합하는 항체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 항체를 포함하는 검출 시스템에 관한 것이다. 항체 또는 검출 시스템은 MUC17의 검출 또는 정량화, MUC17 관련 질환의 진단, 환자 계층화, 질환 진행 모니터링 및 치료 반응의 평가에 이용될 수 있다.

Description

뮤신 17에 대한 항체 및 이의 용도
본 발명은 뮤신 17(MUC17)에 결합하는 항체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 항체를 포함하는 검출 시스템에 관한 것이다. 항체 또는 검출 시스템은 MUC17의 검출 또는 정량화, MUC17 관련 질환의 진단, 환자 계층화, 질환 진행 모니터링 및 치료 반응의 평가에 이용될 수 있다.
뮤신은 염증성 및 암성 질환에 대한 흥미로운 마커로 확인되었다. 뮤신은 탠덤 반복 도메인 내의 세린 및 트레오닌 잔기에서 높은 수준의 O-글리코실화를 특징으로 하는 고분자량 당단백질이다(Johansson and Hansson, Nat. Rev. Immunology 2016). 분비된 단백질 및 막관통 단백질을 포함하여 적어도 20가지의 뮤신 패밀리 구성원이 있으며, 이들은 상이한 조직에서 상피 세포에 의해 발현된다(Corfield, Biochim. Biophys. Acta 2013). 뮤신의 주요 기능은 상피 세포와 환경 사이에 보호 장벽을 형성하는 점막층의 구조와 조절에 있다(Hollingsworth and Swanson, Nat. Rev. Cancer 2004; Hattrup and Gendler, Annu. Rev. Physiol. 2008). 막관통 뮤신은 또한 증식 및 세포자멸사의 조절을 포함한 세포 신호전달 및 종양 형성에서 역할을 한다(Hollingsworth and Swanson, Nat. Rev. Cancer 2004). 뮤신 중에서, 뮤신 17(MUC17)은 처음에 MUC3에 대한 이의 상동성에 의해 확인된 막관통 뮤신이다(Gum et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002).
MUC17의 완전한 암호화 서열의 분석은 이것이 61개 탠덤 반복의 중심 영역으로 구성된 큰 세포 외 도메인, 표피 성장 인자(EGF) 도메인, 성게 정자 단백질, 엔테로키나제 및 아그린(SEA) 도메인, 및 제2 EGF 도메인을 가짐을 밝혀냈다. SEA 도메인은 다른 뮤신들에서 보존되는 추정 절단 부위를 함유한다(Moniaux et al., J. Biol. Chem. 2006). MUC17은 세포 내의 80개 아미노산 세포질 꼬리를 갖는 단일 통과 막관통 단백질이다(Moniaux et al., J. Biol. Chem. 2006). 건강한 성인에서 MUC17의 발현은 장세포의 선단 표면, 또는 장에서 막을 형성하는 성숙한 흡수성 상피 세포로 제한된다(Moniaux et al., J. Biol. Chem. 2006; Johanasson and Hansson, Nat. Rev. Immunology 2016). MUC17은 또한 위와 췌장에 의해 발현된다(Moniaux et al., J. Biol. Chem. 2006; Moehle et al., J. Mol. Med. 2006). MUC17의 생물학적 기능은 점막 회복에 의해서와 같이 장관에서 점막 장벽의 온전함을 유지하는 것으로 여겨진다(Luu et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2010; Resta-Lenert et al., Am. J. Physiology 2011; Johanasson and Hansson, Nat. Rev. Immunology 2016).
MUC17은 일부 암에서 비정상적으로 발현된다. MUC17 mRNA는 1종의 췌장암 세포주 및 3종의 결장암 세포주에서 발현되는 것으로 나타났다(Gum et al. 2002). 면역조직화학 연구는 췌장암에서 MUC17 단백질의 발현을 확인시켜 주었다((Moniaux et al. 2006). 그러나 결장암에서는 MUC17 단백질 발현이 감소되는 것으로 나타났다(Senapati et al., J. Clin. Pathol. 2010). 그럼에도 불구하고, MUC17의 발현 패턴은 MUC17이 상이한 형태의 악성 종양의 치료를 위한 잠재적 표적이 되게 한다. 항-MUC17 항체 구축물을 사용한 임상 시험이 위장관암 및 위식도 접합부 암 치료에 대한 적합성을 테스트하기 위해 시작되었다(clinicaltrials.gov; NCT04117958).
병리적 상태에 대한 잠재적인 표적으로서 MUC17에 대한 문헌의 상충되는 의미를 고려하여, 본 발명의 목적은 MUC17 상향조절과 관련된 특정 병태를 명확하게 식별하고, MUC17 관련 병태에서 진단 도구로서 사용하기 위한, 바람직하게는 상기 특정 병태의 검출/진단 및/또는 치료 발명 이전에, 이와 동시에 및 이후에 질환 상태의 모니터링에 사용하기 위한, MUC17에 선택적으로 결합하는 결합제(예를 들어, 항체)를 제공하는 것이다. 모니터링은 주어진 치료의 성공을 결정하는 역할을 하고 치료 의사가 치료가 효과적인지 또는 불충분하고 수정이 필요한지를 결정할 수 있게 한다.
이상적으로, 진단 항체는 치료 항체 구축물에 의해 확인되거나 표적화된 영역과 유사한 영역에 결합한다. 종양 항원은 서로 다른 스플라이스 형태로 그 자신을 제시할 수 있거나 표적의 3차원 구조에 영향을 미치는 돌연변이를 가질 수 있으므로, 치료 항체의 표적이 주어진 환자에 존재하고 이러한 환자가 이러한 치료에 적합한 것으로 자격이 있는지 확인하는 것이 바람직하다. 종양 항원의 표적 영역이 주어진 환자에 존재하지 않는 경우, 선택적으로 결합하는 치료 항체 구축물을 이용한 치료는 치료와 관련된 잠재적인 유해 사건의 관점에서 유리하지 않을 수 있다. 또한, 환자는 부적절하고 잠재적으로 불리하며 소모적이고 비용이 많이 드는 치료를 받지 않고 오히려 효과가 더 유망한 대안적인 치료 방법으로 치료될 수 있다. 면역요법을 받는 환자는 일반적으로 위독한 환자임을 명심해야 한다. 종종 이러한 환자는 제1선 요법에 불응하거나 재발을 경험했고/했거나 초기 요법에 반응하지 않는 전이가 있다. 면역치료 화합물을 이용한 치료가 합리적이고 의학적으로 근거가 있다는 명확한 진단적 근거 없이 이러한 환자를 치료하는 것은 바람직하지 않다.
따라서, 본 발명은 MUC17에 결합하는 항체를 제공한다. 항체는 개체, 특히 비정상적인 MUC17 발현과 관련된 및/또는 이에 의해 식별 가능한 신생물 질환, 예를 들어, 위장암, 췌장암 등이 있는 것으로 의심되는 환자로부터 얻은 조직 샘플에 대한 진단 방법에 사용될 수 있다.
항체는 또한 실험실 동물, 예를 들어 이전에 희생된 암 보유 동물의 MUC17의 검출에서 진단 도구로 작용할 수 있다.
더욱이, 본 발명은 항체 구축물을 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 및 구축물을 발현하는 숙주 세포뿐만 아니라, 이를 포함하는 진단 조성물, 그리고 2차 항체, 효소, 완충제, 사용 설명서, 보정 도구, 대조군 등 중 적어도 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는 추가 성분과 함께 진단 도구로서 본 발명의 항체를 포함하는 키트도 제공한다.
발명의 구현예
제1 구현예에서, 본 발명은 서열번호 1에 제시된 바와 같은 인간 MUC 17에 결합하는 항체에 관한 것으로, 상기 항체는 세포 표면 관련 MUC17 단백질에 결합한다.
제2 구현예에서, 본 발명은 서열번호 1에 제시된 바와 같은 인간 MUC 17에 결합하는 항체에 관한 것으로, 상기 항체는 세포 표면 관련 MUC17 단백질에 결합하고, 상기 항체는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 CDR3 영역을 포함하는 가변 중쇄를 포함한다.
제3 구현예에서, 본 발명은 구현예 1 및 2에 따른 항체에 관한 것으로, 상기 항체는 서열번호 2 및 3에 제시된 바와 같은 중쇄 CDR1 및 CDR2 영역 및/또는 서열번호 6, 7 및 8에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역을 추가로 포함한다.
제4 구현예에서, 본 발명은 전술한 구현예 중 어느 하나에 따른 항체에 관한 것으로, 단클론 항체는 서열번호 5 및 9에 제시된 서열에 포함된 VH 영역 및/또는 VL 영역을 포함한다.
제5 구현예에서, 본 발명은 전술한 구현예 중 어느 하나에 따른 항체에 관한 것으로, 항체는 단클론 항체이다.
제6 구현예에서, 본 발명은 전술한 구현예 중 어느 하나에 따른 항체에 관한 것으로, 항체는 면역조직화학 분석에서 인간 및 시노몰구스 원숭이 MUC17에, 형광 활성화 세포 분류 분석에서 MUC17 발현 세포에, 및 MUC17을 발현하는 고정된 및 투과된 세포에 특이적으로 결합하고, 선택적으로 항체는 분비된 형태의 huMUC17에 결합하지 않는다.
제7 구현예에서, 본 발명은 전술한 구현예 중 어느 하나에 따른 항체에 관한 것으로, 항체는 서열번호 5에 포함된 VH 영역 및 서열번호 9에 따른 VL 영역을 포함한다.
제8 구현예에서, 본 발명은 전술한 구현예 중 어느 하나에 따른 항체에 관한 것으로, 이는 IgG, IgD, IgE, IgM 또는 IgA 항체, 바람직하게는 IgG 항체, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체이다.
상기 구현예 내에서, 항체 구축물의 제1 도메인이 uniprot Q685J3 넘버링에 따른 아미노산 4171 내지 4296에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인 항체 구축물을 제공하는 것이 본 발명의 맥락에서 추가로 고려된다.
상기 구현예 내에서, 항체 구축물의 제1 도메인이 uniprot Q685J3 넘버링에 따른 아미노산 4184 내지 4291에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인 항체 구축물을 제공하는 것이 또한 본 발명의 맥락에서 고려된다.
상기 구현예 내에서, 항체 구축물의 제1 도메인이 uniprot Q685J3 넘버링에 따른 아미노산 4131 내지 4243에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인 항체 구축물을 제공하는 것이 본 발명의 맥락에서 추가로 고려된다.
상기 구현예 내에서, 항체 구축물의 제1 도메인이 uniprot Q685J3 넘버링에 따른 아미노산 4244 내지 4389에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인 항체 구축물을 제공하는 것이 또한 본 발명의 맥락에서 고려된다.
상기 구현예 내에서, 항체 구축물의 제1 도메인이 uniprot Q685J3 넘버링에 따른 아미노산 4131 내지 4243에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지만, uniprot Q685J3 넘버링에 따른 아미노산 4244 내지 4389에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지 않는 것인 항체 구축물을 제공하는 것이 본 발명의 맥락에서 추가로 고려된다.
상기 구현예 내에서, 항체 구축물의 제1 도메인이 uniprot Q685J3 넘버링에 따른 아미노산 4171 내지 4390 또는 uniprot Q685J3 넘버링에 따른 아미노산 4184 내지 4390에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지만, uniprot Q685J3 넘버링에 따른 아미노산 4291 내지 4390에 상응하는 MUC17 내의 에피토프 또는 uniprot Q685J3 넘버링에 따른 아미노산 4341 내지 4390에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지 않는 것인 항체 구축물을 제공하는 것이 또한 본 발명의 맥락에서 고려된다.
제9 구현예에서, 본 발명은 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 관한 것이다.
제10 구현예에서, 본 발명은 제9 구현예에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 관한 것이다.
제11 구현예에서, 본 발명은 제10 구현예에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 또는 제9 구현예에서 정의된 바와 같은 벡터로 형질전환 또는 형질감염된 숙주 세포에 관한 것이다.
제12 구현예에서, 본 발명은 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 항체의 생산 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 항체의 발현을 허용하는 조건 하에서 구현예 10에서 정의된 바와 같은 숙주 세포를 배양하는 단계 및 배양물로부터 생산된 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
제13 구현예에서, 본 발명은 전술한 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 항체를 생산하는 하이브리도마에 관한 것이다.
제14 구현예에서, 본 발명은 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에서 정의된 바와 같거나 또는 제12 구현예의 방법에 따라 생산된 바와 같은 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제15 구현예에서, 본 발명은 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에서 정의된 바와 같거나 구현예 12의 방법에 따라 생산된 바와 같은 항체를 포함하는 검출 시스템에 관한 것이다.
제16 구현예에서, 본 발명은 진단 방법에서 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에서 정의된 바와 같거나 구현예 12의 방법에 따라 생산된 항체 또는 구현예 15의 검출 시스템의 용도에 관한 것이다.
제17 구현예에서, 본 발명은 신생물 성장 검출 방법에서 사용하기 위한 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에서 정의된 바와 같거나 구현예 12의 방법에 따라 생산된 항체, 구현예 14의 조성물, 또는 구현예 15의 검출 시스템에 관한 것이다.
제18 구현예에서, 본 발명은 암을 앓는 것으로 의심되는 환자로부터의 샘플 및 음성 대조군 샘플 및 선택적으로 양성 대조군 샘플에서 MUC17의 발현량을 결정하는 단계를 포함하는 신생물 성장의 검출 방법에서 구현예 17에 따른 사용하기 위한 항체 또는 검출 시스템에 관한 것이다.
제19 구현예에서, 본 발명은 암을 앓는 것으로 의심되는 환자로부터의 샘플 및 음성 대조군 샘플에서 MUC17의 발현량을 결정하는 단계를 포함하고, 샘플간 MUC17의 발현량을 비교하는 단계를 추가로 포함하는 신생물 성장의 검출 방법에서 구현예 17 및 18 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 항체 또는 검출 시스템에 관한 것으로, 선택적으로 음성 대조군 및/또는 양성 대조군에서의 발현량은 MUC17의 발현량을 결정하는 단계를 포함하는 신생물 성장의 검출 방법에서 수득된 적어도 하나의 음성 대조군 샘플 및/또는 적어도 하나의 양성 대조군 샘플에 저장된 데이터로부터 유래될 수 있고, 추가로 선택적으로 음성 대조군 샘플 및/또는 양성 대조군 샘플에서의 발현량은 MUC17의 발현량을 결정하는 단계를 포함하는 신생물 성장의 검출 방법에서 수득된 1개 초과의 음성 대조군 샘플 및/또는 1개 초과의 양성 대조군 샘플의 평균 발현량을 포함하는 저장된 데이터로부터 유래될 수 있다.
제20 구현예에서, 본 발명은 샘플에서 MUC17의 발현량을 결정하는 단계를 포함하는 신생물 성장의 검출 방법에서 구현예 17 및 19 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 항체 또는 검출 시스템에 관한 것으로, 샘플은 고체 조직 샘플 또는 액체 조직 샘플이다.
제21 구현예에서, 본 발명은 샘플에서 MUC17 발현을 검출 및/또는 정량화하는 방법에 관한 것으로, 방법은
(a) 샘플에서 MUC17의 발현량을 결정하기 위해, 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의되거나 이에 따라 생산된 항체를 사용하거나, 구현예 15의 검출 시스템을 사용하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 발현량을
(c) MUC17 발현량에 대한 사전 정의된 값,
(d) 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 발현량, 또는
(e) 이전의 시점에서 동일한 공급원 또는 대상체로부터 수득된 샘플에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하는 단계를 포함한다.
제22 구현예에서, 본 발명은 MUC17의 발현량 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 신생물 질환의 진단 방법에 관한 것으로, 방법은
(a) 샘플에서 MUC17의 발현량을 결정하기 위해, 구현예 중 어느 하나에서 정의되거나 이에 따라 생산된 항체를 사용하거나, 구현예 15의 검출 시스템을 사용하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 발현량을
(c) 이러한 질환의 부재를 나타내는, MUC17의 발현량에 대한 사전 정의된 컷오프 값, 또는
(d) 이러한 신생물 질환의 부재를 나타내는 음성 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하는 단계를 포함하고,
이때, (i)의 사전 정의된 컷오프 값 또는 (ii)의 음성 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 높은 발현량의 MUC17은 MUC17의 발현 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 질환의 존재를 나타낸다.
제23 구현예에서, 본 발명은 MUC17의 발현 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 질환의 진행을 모니터링하거나 MUC17의 발현 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 질환의 치료에 대한 반응을 모니터링하는 방법에 관한 것으로, 방법은
(a) 이러한 질환으로 진단된 대상체로부터 수득된 샘플에서 제1 시점에서 MUC17의 발현량을 결정하기 위해, 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 항체를 사용하거나, 구현예 15의 검출 시스템을 사용하는 단계;
(b) 대상체로부터 수득된 샘플에서 제2 시점에서 또는 치료 후에 MUC17의 발현량을 결정하기 위해, 전술한 구현예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 항체를 사용하거나, 구현예 15의 검출 시스템을 사용하는 단계; 및
(c) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 발현량을 단계 (b)에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하는 단계를 포함하고,
단계 (b)에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 높은 발현량의 MUC17은 질환이 진행 중임을 나타내고/내거나, 단계 (b)에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 낮은 발현량의 MUC17은 상기 질환이 관해에 들어가고 있거나 상기 질환이 치료에 반응하고 있음을 나타낸다.
제24 구현예에서, 본 발명은 구현예 16 내지 20 중 어느 하나의 용도 또는 사용하기 위한 제품 또는 구현예 21 내지 23 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 샘플은 생물학적 샘플, 바람직하게는 인간 생물학적 샘플, 예컨대, 조직 샘플, 또는 배양된 세포를 포함하는 샘플이다.
제25 구현예에서, 본 발명은 구현예 16 내지 20 중 어느 하나의 용도 또는 사용하기 위한 제품 또는 구현예 21 내지 24 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 샘플은 인간 대상체, 바람직하게는 MUC17의 발현 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 질환을 앓거나 앓는 것으로 의심되는 인간 대상체, 또는 MUC17의 발현 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 질환에 대한 치료를 받은 대상체로부터 수득된다.
제26 구현예에서, 본 발명은 구현예 16 내지 20 중 어느 하나의 용도 또는 사용하기 위한 제품 또는 구현예 21 내지 25 중 어느 하나의 방법에 관한 것으로, 질환은 식도암, 위암, 위식도암(위식도 접합부 암(GJC) 포함), 위장암 및 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제27 구현예에서, 본 발명은 조직의 샘플(액체 생검 물질, 예를 들어 개인 또는 동물 또는 세포 배양물에서 얻은 세포)을 제공하는 단계를 포함하는 면역조직화학 방법(IHC 방법)에서 MUC17 발현의 검출을 위한, 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 임의의 제품의 용도에 관한 것이다. 샘플 물질은 일반적으로 지지체, 예를 들어, 운반체, 예컨대, 유리 또는 플라스틱 슬라이드에 제공된다. 조직은 파라핀, 에탄올, 또는 아세톤과 같은 당해 분야에 공지된 고정 매질, 또는 지지체 상의 조직 또는 세포의 고정을 보장하는 임의의 다른 적합한 매질을 사용하여 고정될 수 있다. 이후에 샘플이 준비된다. 예를 들어, 탈파라핀화되고, 관심 표적, 본원에서는 MUC17에 대한 본원에 기재된 항체의 접근을 허용하는 배지와 함께 인큐베이션된다. 이후에 조직은 이들 항체가 조직 샘플에 존재하는 MUC17에 결합할 수 있도록 충분한 양의 본원에 개시된 항체를 포함하는 배지와 함께 인큐베이션된다. 일반적으로 알려져 있는 합리적인 시간 후, 일반적으로 PBS와 같은 배지에서 지지체와 조직을 세척하여 항체와 조직의 인큐베이션이 중단된다. 인큐베이션 단계 및 세척 단계 둘 모두는 실온에서 수행될 수 있지만, 승온 또는 더 낮은 온도, 예를 들어, 2~50℃가 가능하다. 일반적으로, 인큐베이션 온도는 인큐베이션 시간에 따라 달라진다. 예를 들어, 4℃에서 밤새 조직을 염색하는 것이 가능하지만 더 높은 온도, 예를 들어, 약 30~40℃, 예를 들어, 37℃에서 인큐베이션 시간을 단 몇 분으로 단축하는 것도 동일하게 가능하다. 인큐베이션 배지, 고정 배지, 인큐베이션 시간 및 온도의 영향을 확인하기 위해, 일반적으로 표적(본원에서 MUC17)을 발현하는 것으로 알려진 양성 대조군 물질과 MUC17을 발현하지 않는 것으로 알려진 샘플의 음성 대조군으로 테스트가 수행된다. 음성 대조군은 또한 본 발명의 항체 생성물 및 차단 에피토프, 즉 본원에 기재된 항체에 의해 특이적으로/선택적으로 인식되거나 결합되는 것에 상응하는 에피토프를 사용하여 (선택적으로, 추가로) 수행될 수 있다. 이러한 차단 에피토프는 적정 분석에서 양성 대조군 물질에 첨가된다. 따라서, 본 발명의 항체가 MUC17을 특이적으로 및/또는 선택적으로 검출하는 것을 방지하는 에피토프의 농도가 결정될 수 있다. 이러한 방식으로 차단 에피토프의 존재 하에 양성 대조군은 더 이상 양성 대조군으로 작용하지 않는데, MUC17에 결합하는 항체의 양이 항체를 포화시키는 충분한 양의 차단 에피토프에 의해 차단되기 때문이다. 적절한 양성 및 음성 대조군을 수행하기 위한 차단 에피토프 및 항체의 정확한 양을 결정하는 것은 면역세포화학 및 특히 면역조직화학 기술의 당업자에게 알려진 사항이다. 적절한 대조군이 이용 가능하게 되면, 테스트 물질, 예를 들어, 병리적으로 증진된/분포된 MUC17 발현을 특징으로 할 수 있는 질환, 예를 들어, 암을 앓는 것으로 의심되는 환자로부터 얻은 물질이 분석될 수 있다. 아래에 추가로 논의되는 바와 같이, 항체는 검출 가능한 표지를 보유할 수 있거나 이러한 표지를 보유하는 또 다른 결합제에 의해 인식될 수 있다. 이들 기술에 대한 용어는 당업자에게 직접 면역세포학적/면역조직화학적 검출 및 간접 면역세포학적/면역조직화학적 검출로 알려져 있다. 조직 샘플 및 대조군이 필요한 인큐베이션 단계 및 세척 단계를 거치면, 분석을 위해, 예를 들어, 면역형광 기반 검출 시스템을 이용하여 조직이 준비된다. 검출 가능한 표지의 강도 및 수를 결정하고 양성 및 음성 대조군 및/또는 알려진 표준 값과 비교할 수 있다. 이를 기반으로, 과학자들은 샘플이 MUC17 발현 양성인지에 대해 결론을 내릴 수 있다.
도 1a 내지 1c는 MUC17이 면역조직화학을 통해 위암에서 고도로 발현됨을 보여준다. 본원에 기재된 항체를 사용한 면역조직화학은 인간 전이성 위암 조직 절편에서 다초점, 미만성 MUC17 염색(갈색 염색)을 나타내는 반면(도 1a 내지 1b), MUC17 발현은 정상 인간 위장관, 즉 장세포의 정단막에 국한된다(도 1c).
정의
따라서, 본 발명은 일 양태에서 MUC17에 결합하는 항체(또는 이의 일부 또는 유도체)를 제공한다. 다음에서, 용어 "항체"가 사용될 때마다(즉, MUC17에 결합하는 항체), 이 용어는 본원에서 아래에 정의되는 바와 같이, "항체 단편"도 포함하는 것을 의미한다. 또한, 아래에 제공된 "본 발명의 항체(예를 들어, MUC17에 결합하는 단클론 항체)"의 정의 및 설명은 유사하게 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 임의의 항체, 예를 들어, 형광성, 방사성, 발광성 또는 발색성 표지와 같은 표지 또는 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 효소를 운반하는 항체에 적용된다. "검출 가능한 신호"는 MUC17 항체 상의 표지 강도의 측정이 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 가능함을 의미한다.
"항체"(때때로 면역글로불린으로도 알려짐)는 표적에 면역특이적으로 결합하는 단백질이다. 항체는 가변 영역을 통해 항원으로 불리는 고유한 표적을 인식한다. "항체"는 IgG(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 하위유형을 포함함), IgA(IgA1 및 IgA2 하위유형을 포함함), IgM 및 IgE를 포함하는, 임의의 면역글로불린 이소형일 수 있다. 용어 "항체"는 예를 들어, 단클론, 키메라, 재조합, 탈면역화, 친화도 성숙, 인간화 및 인간 항체뿐만 아니라, 설치류, 토끼, 마우스, 래트, 햄스터, 염소 등과 같은 다른 종의 항체를 포함할 수 있다. 항체는 단일 공급원으로부터 단독으로 유래될 수 있거나 "키메라"일 수 있다. 즉, 항체의 상이한 부분(예컨대, CDR, 프레임워크 영역, 가변 영역, 불변 영역)이 2개의 상이한 항체로부터 유래될 수 있다. 본 발명에 따른 “항체”의 정의는 전장 항체를 포함하고, 또한, 낙타과 항체, 및 생명공학 또는 단백질 공학 방법 및 공정에 의해 생성된 기타 면역글로불린을 포함한다. 또한, 항체는 하이브리도마에서 생산될 수 있다.
온전한 IgG 항체는 일반적으로 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함할 것이다. "경쇄"는 하나의 도메인을 갖는 가변 영역("VL") 및 하나의 도메인을 갖는 불변 영역("CL")을 포함한다. 경쇄의 가변 영역은 폴리펩티드의 아미노 말단에 있다. 경쇄는 카파쇄 및 람다쇄를 포함한다. "중쇄"는 하나의 도메인을 갖는 가변 영역("VH") 및 온전한 IgG 항체의 경우, 세 개의 도메인: CH1, CH2, 및 CH3을 갖는 불변 영역("CH")을 포함한다. VH는 폴리펩티드의 아미노 말단에 있고, CH 도메인은 카르복실 말단에 있으며, CH3은 폴리펩티드의 카르복시 말단에 가장 가깝다.
전통적인 전장 항체 또는 면역글로불린에서, 각각의 경쇄(L)는 하나의 공유 이황화물 결합에 의해서 중쇄(H)에 연결되지만, 2개의 H　쇄는 H　쇄 이소형에 따라서 하나 이상의 이황화물 결합에 의해서 서로에 연결된다. VH에 가장 근접한 중쇄 불변(CH) 도메인은 보통 CH1이라 지정한다. 불변("C") 도메인은 항원 결합에 직접적으로 관여하지 않지만, 다양한 효과기 기능, 예를 들어 항체 의존적 세포 매개성 세포독성(ADCC) 및 보체 활성화(보체 의존적 세포독성, CDC)를 나타낸다. 항체의 Fc 영역은 Fc 수용체라 불리는 세포 표면 수용체 및 보체계의 일부 단백질과 상호작용하는 고전적 항체의 "꼬리" 영역이다. IgG, IgA 및 IgD 항체 이소형에서, Fc 영역은 항체의 2개의 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역(CH2 및 CH3)으로부터 유래된 2개의 동일한 단백질 단편으로 구성된다. IgM 및 IgE Fc 영역은 각각의 폴리펩티드 쇄에 3개의 중쇄 불변 도메인(CH2, CH3 및 CH4)을 함유한다. Fc 영역은 또한 하나 이상의 이황화물 및 비공유 상호작용에 의해 함께 보유되는 소위 "힌지" 영역의 부분을 포함한다. 천연 유래 IgG의 Fc 영역은 고도로 보존된 N 글리코실화 부위를 보유한다. Fc 단편의 글리코실화는 Fc 수용체 매개 활성에 필수적이다.
본 발명의 단클론 항체는 IgG, IgD, IgE, IgM 또는 IgA 항체일 수 있음이 고려된다. 일 구현예에 따르면, 단클론 항체는 IgG 항체, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체이다. 항체의 이소형 및 서브클래스는 래트, 마우스, 햄스터 등의 이소형 및 서브클래스일 수 있다(예를 들어, 마우스 IgG, 마우스 IgG1 등).
본 발명과 관련하여, "가변"이라는 용어는 이들의 서열에서 가변성을 나타내고 특정 항체의 특이성 및 결합 친화도를 결정하는 데 관여하는 항체 또는 면역글로불린 도메인의 해당 부분(즉, "가변 영역(들)")을 지칭한다. 보통, 중쇄 가변 영역 (VH)과 경쇄 가변 영역(VL)의 짝짓기는 함께 단일 항원 결합 부위를 형성한다. 가변성은 항체의 가변 영역 전체에 걸쳐 균일하게 분포되지 않으며; 이는 각각의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 하위 도메인에 집중된다. 이들 하위 도메인은 "초가변 영역" 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)으로 불린다. 가변 영역의 더 보존된(즉, 비초가변) 부분은 "프레임워크"(FR) 영역으로 불리며, 3차원 공간에서 6개의 CDR에 대한 스캐폴드를 제공하여 항원 결합 표면을 형성한다. 천연 유래 항체 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 4개의 FR 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 포함하고, 이들은 대체로 β-시트 배열을 채택한다. CDR과 함께, 그것들은 가변 중쇄 또는 경쇄 내에 다음의 서열을 형성한다: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4. 각 쇄의 초가변 영역은 프레임워크 영역에 의해 아주 근접하게 함께 결합되고, 보통 다른 쇄의 초가변 영역과 함께, 항원 결합 부위의 형성에 기여한다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest. Bethesda, National Institute of Health. 1991 참고).
용어 "CDR" 및 그의 복수의 "CDR"은 상보성 결정 영역을 지칭하며, 이 중 3개는 경쇄 가변 영역(CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)의 결합 특징을 구성하고, 3개는 중쇄 가변 영역(CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3)의 결합 특징을 구성한다. CDR은 항체(또는 결합도메인)와 항원의 특이적 상호작용을 초래하는 잔기 대부분을 포함하며, 따라서 항체 분자의 기능적 활성에 기여한다: 이들은 항원 특이성의 주된 결정기이다. 정확한 정의의 CDR 경계 및 길이는 상이한 분류 및 넘버링 시스템의 대상이다. 따라서, CDR은 카바트(Kabat), 코티아(Chothia), 접촉 또는 본 명세서에 기재된 넘버링 시스템을 포함하는 임의의 다른 경계 정의에 의해 지칭될 수 있다. 경계를 달리함에도 불구하고, 각각의 이들 시스템은 가변 서열 내에서 소위 "초가변 영역"을 구성하는 것에서 어느 정도 중복되는 부분이 있다. 따라서 이들 시스템에 따른 CDR 정의는 인접한 프레임워크 영역에 대해 길이 및 경계 면적이 다를 수 있다. 예를 들어 카바트(교차종 서열 가변성을 기반으로 하는 접근법), 코티아(항원-항체 복합체의 결정학적 연구를 기반으로 하는 접근법), 및/또는 맥컬럼(MacCallum)(앞서 인용한 Kabat et al.,; Chothia et al., J. MoI. Biol, 1987, 196: 901-917; 및 MacCallum et al., J. MoI. Biol, 1996, 262: 732) 참고. 항원 결합 부위를 특성규명하기 위한 또 다른 표준은 옥스포드 몰레큘러(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 AbM 정의이다. 예를 들어, Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg) 참고. 2개의 잔기 식별 기법이 중복 영역을 정하지만, 동일한 영역은 아닌 정도로, 그들은 혼성체 CDR을 정하도록 조합될 수 있다. 그러나, 소위 카바트 시스템에 따른 넘버링이 바람직하다.
전형적으로, CDR은 기본형 구조로서 분류될 수 있는 루프 구조를 형성한다. 용어 "기본형 구조"는 항원 결합(CDR) 루프에 의해 채택되는 주된 사슬 입체형태를 지칭한다. 비슷한 구조적 연구로부터, 6개의 항원 결합 루프 중 5개는 이용 가능한 입체형태의 제한된 레퍼토리만을 가지는 것으로 발견되었다. 각각의 기본형 구조는 폴리펩티드 골격의 비틀림 각도를 특징으로 할 수 있다. 따라서, 항체 사이의 상응하는 루프는 대부분의 루프에서 높은 아미노산 서열 가변성에도 불구하고, 매우 유사한 3차원 구조를 가질 수 있다(Chothia and Lesk, J. MoI. Biol.,1987,196: 901; Chothia et al., Nature, 1989, 342: 877; Martin and Thornton, J. Mol. Biol, 1996, 263: 800). 더 나아가, 채택된 루프 구조와 그것을 둘러싸는 아미노산 서열 사이에 관계가 있다. 특정 기본형 클래스의 입체형태는 루프의 길이 및 루프 내에서뿐만 아니라 보존된 프레임워크 내에서(즉, 루프 외부의) 중요한 위치에 존재하는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. 따라서, 특정 기본형 클래스에 대한 배치는 이들 중요한 아미노산 잔기의 존재에 기반하여 이루어질 수 있다.
용어 "기본형 구조"는 또한 항체의 선형 서열, 예를 들어, Kabat에 의해 열거된 것(앞서 인용한 Kabat et al.)에 관한 고려사항을 포함할 수 있다. 카바트 넘버링 체계(시스템)는 일치되는 방식으로 항체 가변 영역의 아미노산 잔기를 넘버링하기 위해 널리 채택되는 표준이고, 본 명세서의 다른 곳에 또한 언급된 바와 같이 본 발명에 적용된 바람직한 체계이다. 추가적인 구조적 고려사항이 또한 항체의 기본형 구조를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 카바트 넘버링에 의해 완전히 반영되지 않는 이들 차이는 코티아 등의 넘버링 시스템에 의해 기술될 수 있고/있거나 다른 기법, 예를 들어, 결정학 및 2차원 또는 3차원 컴퓨터 모델링에 의해 밝혀질 수 있다. 따라서, 주어진 항체 서열은 특히, (예를 들어, 라이브러리 내 다양한 기본형 구조를 포함하기 위한 필요에 기반하여) 적절한 클래스 서열의 식별을 허용하는 기본형 클래스에 놓일 수 있다. 항체 아미노산 서열의 카바트 넘버링 및 앞서 인용한 Chothia et al.에서 기술된 바와 같은 구조적 고려사항 및 항체 구조의 기본형적 측면을 이해하기 위한 시사점이 문헌에 기재되어 있다. 면역글로불린의 상이한 클래스의 서브유닛 구조 및 3차원 배열은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 항체 구조에 대한 리뷰는 Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow et al., 1988을 참고한다.
경쇄의 CDR3 및 특히 중쇄의 CDR3은 경쇄 및 중쇄 가변 영역 내의 항원 결합에서 가장 중요한 결정기를 구성할 수 있다. 일부 항체, 또는 결합 도메인에서, 중쇄 CDR3은 항원과 항체 사이의 주된 접촉 면적을 구성하는 것으로 나타난다. CDR3만이 다른 시험관 내 선택 계획은 항체/결합 도메인의 결합 특성을 달리 하거나 어느 잔기가 항원 결합에 기여하는지를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, CDR3은 전형적으로 항체 결합 부위 내에서 분자 다양성의 가장 큰 공급원이다. 예를 들어, CDR-H3은 2개의 아미노산 잔기만큼 짧거나 26개 아미노산보다 클 수 있다.
조립 및 체세포 돌연변이 후에 항체 유전자의 서열은 크게 변화되며, 이들 변화된 유전자는 1010개의 상이한 항체 분자를 암호화하는 것으로 추정된다(Immunoglobulin Genes, 2nd ed., eds. Jonio et al., Academic Press, San Diego, CA, 1995). 따라서, 면역계는 면역글로불린의 레퍼토리를 제공한다. 용어 "레퍼토리"는 적어도 하나의 면역글로불린을 암호화하는 적어도 하나의 서열로부터 전체적으로 또는 부분적으로 유래된 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 서열(들)은 중쇄의 V, D 및 J 분절 및 경쇄의 V 및 J 분절의 생체 내 재배열에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 서열(들)은 재배열이, 예를 들어 시험관 내 자극에서 일어나는 반응에서 세포로부터 생성될 수 있다. 대안적으로, 서열(들)의 일부 또는 모두는 DNA 스플라이싱, 뉴클레오티드 합성, 돌연변이 유발 및 기타 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,565,332호 참고. 레퍼토리는 단지 하나의 서열을 포함할 수 있거나 또는 유전적으로 다양한 수집물 중의 하나를 포함하여 복수의 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체는 단클론성인 것으로 고려된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "단클론"(mAb)으로 표시된 항체 또는 결합 도메인은 실질적으로 균질한 항체 또는 결합 도메인의 집단으로부터 얻어진다. 즉, 집단에 포함된 개별 항체 또는 결합 도메인은 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 유래 돌연변이 및/또는 번역 후 변형(예를 들어, 이성질화, 아미드화)을 제외하고 동일하다(특히, 그들의 아미노산 서열과 관련하여). 단클론 항체 또는 결합 도메인은 고도로 특이적이며, 이는 전형적으로는 상이한 결정기(또는 에피토프)에 대한 상이한 항체를 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 항원 내의 단일 에피토프에 대해 유도된다. 이들의 특이성에 더하여, 단클론 항체는 하이브리도마 배양에 의해 합성되어, 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 수식어 "단클론"은 실질적으로 균질한 항체 또는 결합 도메인의 집단으로부터 얻어지는 항체 또는 결합 도메인의 특징을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
단클론 항체의 제조를 위해, 연속 세포주 배양물에 의해 생성되는 항체를 제공하는 임의의 기법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 사용되는 단클론 항체 또는 결합 도메인은 Koehler et al., Nature, 256: 495 (1975)에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참고). 인간 단클론 항체를 생성하기 위한 추가 기법에 대한 예는 트라이오마(trioma) 기법, 인간 B 세포 하이브리도마 기법(Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72) 및 EBV-하이브리도마 기법을 포함한다(Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985), 7796).
그런 다음, 하이브리도마는 소정의 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 결합 도메인을 생산하는 하나 이상의 하이브리도마를 확인하기 위해 표준 방법, 예를 들어 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 및 표면 플라스몬 공명(BIACORE™) 분석을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 관련 항원의 임의 형태가 면역원, 예를 들어, 재조합 항원, 천연 유래 형태, 키메라 항원, 항원의 임의의 변이체 또는 단편뿐만 아니라 이의 항원 펩티드로서 사용될 수 있다. 비아코어(BIAcore™) 시스템에서 사용되는 바와 같은 표면 플라즈몬 공명은 표적 항원의 에피토프에 결합하는 파지 항체 또는 결합 도메인의 효율을 증가시키기 위해 사용될 수 있다(Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13).
항체 또는 결합 도메인을 제조하는 다른 예시적인 방법은 단백질 발현 라이브러리, 예를 들어, 파지 디스플레이 또는 리보솜 디스플레이 라이브러리를 스크리닝하는 것을 포함한다. 파지 디스플레이는 예를 들어 Ladner 등의 미국 특허 제5,223,409호; Smith (1985) Science 228:1315-1317, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991) 및 Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991)에 기재되어 있다.
디스플레이 라이브러리의 사용에 더하여, 비인간 동물, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 마우스, 햄스터, 토끼 또는 래트)를 면역화하기 위해 관련 항원이 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 비인간 동물은 인간 면역글로불린 유전자의 적어도 일부를 포함한다. 예를 들어, 인간 Ig(면역글로불린) 유전자좌의 거대 단편을 이용하여 마우스 항체 생성에 결함이 있는 마우스 계통을 조작할 수 있다. 하이브리도마 기법을 이용하여, 원하는 특이성을 갖는 유전자로부터 유래된 항원 특이적 단클론 항체가 생성되고, 선택될 수 있다. 예를 들어, 제노마우스(Xenomouse™), Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21, US　2003-0070185, WO　96/34096, 및 WO　96/33735 참고.
단클론 항체는 또한 비인간 동물로부터 얻을 수 있으며, 이어서, 당해 분야에 공지된 재조합 DNA 기법을 이용하여 변형될 수 있다(예를 들어, 인간화, 탈면역화, 키메라화 등). 변형된 항체, 구축물 또는 결합 도메인의 예에는 비인간 항체의 인간화 변이체, "친화도 성숙" 항체, 구축물 또는 결합 도메인(예를 들어, Hawkins et al. J.　Mol. Biol. 254, 889-896 (1992) 및 Lowman et al., Biochemistry 30, 10832-10837 (1991) 참고) 및 변경된 효과기 기능(들)을 갖는 항체 변이체 또는 돌연변이체(예를 들어, 미국 특허 제5,648,260호, 앞서 인용한 Kontermann and Dubel (2010) 및 앞서 인용한 Little (2009) 참고)가 포함된다.
면역학에서, 친화도 성숙은 B　세포가 면역 반응 과정 동안 항원에 대해 증가된 친화도를 지니는 항체를 생성하는 과정이다. 동일한 항원에 대한 반복된 노출에 의해, 숙주는 성공적으로 더 큰 친화도의 항체를 생성할 것이다. 천연 표현형과 같이, 시험관 내 친화도 성숙은 돌연변이 및 선택의 원칙을 기반으로 한다. 시험관 내 친화도 성숙은 항체, 항체 단편, 항체 변이체, 또는 결합 도메인을 최적화하기 위해 성공적으로 사용되었다. CDR 내부의 무작위 돌연변이는 방사선, 화학적 돌연변이 유발원 또는 오류 유발 PCR을 이용하여 도입된다. 추가로, 유전자 다양성은 쇄 셔플링에 의해 증가될 수 있다. 파지 디스플레이와 같은 디스플레이 방법을 사용하는 2 또는 3회 라운드의 돌연변이 및 선택은 보통 낮은 나노몰 범위의 친화도를 갖는 항체, 항체 단편, 항체 변이체 또는 결합 도메인을 초래한다.
본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열 변형이 또한 고려된다. 예를 들어, 항체의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 펩티드 합성에 의해 또는 항체를 암호화하는 핵산 분자 내로 적절한 뉴클레오티드 변화를 도입함으로써 제조된다. 아래에 기술된 아미노산 서열 변형 모두는 (MUC17에 결합하는) 변형되지 않은 모 분자의 목적하는 생물학적 활성을 보유하는 항체를 생성할 것이다.
용어 "아미노산" 또는 "아미노산 잔기"는 변형, 합성 또는 희귀 아미노산이 원하는 대로 사용될 수 있지만, 전형적으로는 당해 분야에서 인식되는 정의를 갖는 아미노산, 예를 들어, 알라닌(Ala 또는 A); 아르기닌(Arg 또는 R); 아스파라긴(Asn 또는 N); 아스파르트산(Asp 또는 D); 시스테인(Cys 또는 C); 글루타민(Gln 또는 Q); 글루탐산(Glu 또는 E); 글리신(Gly 또는 G); 히스티딘(His 또는 H); 이소류신(Ile 또는 I): 류신(Leu 또는 L); 리신(Lys 또는 K); 메티오닌(Met 또는 M); 페닐알라닌(Phe 또는 F); 프롤린(Pro 또는 P); 세린(Ser 또는 S); 트레오닌(Thr 또는 T); 트립토판(Trp 또는 W); 티로신(Tyr 또는 Y); 및 발린(Val 또는 V)으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다. 상이한 측쇄에 의해 결정되는 기본적으로 4가지의 상이한 클래스의 아미노산이 있다:
(1) 비극성 및 중성(하전되지 않음): Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val
(2) 극성 및 중성(하전되지 않음): Asn, Cys(약간만 극성임), Gln, Ser, Thr, Trp(약간만 극성임), Tyr
(3) 산성 및 극성(음으로 하전됨): Asp 및 Glu
(4) 염기성 및 극성(양으로 하전됨): Arg, His, Lys
소수성 아미노산은 이들이 지방족 또는 방향족 측쇄를 갖는지의 여부에 따라 나누어질 수 있다. Phe 및 Trp(매우 소수성임), Tyr 및 His(덜 소수성임)은 방향족 아미노산으로서 분류된다. 엄격히 말해서, 지방족은 측쇄가 단지 수소 및 탄소 원자만을 포함하는 것을 의미한다. 이 엄격한 정의에 의해, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산은 알라닌, 이소류신, 류신(또한 노르류신), 프롤린 및 발린이다. 알라닌 측쇄가 매우 짧다는 것은 이것이 특히 소수성이 아니며, 프롤린이 단백질에서 특별한 역할을 제공하는 보통의 기하학적 구조를 가진다는 것을 의미한다. 메티오닌은 황 원자도 함유하고 있지만, 이소류신, 류신 및 발린과 동일한 카테고리에 있다고 여기는 것이 종종 편리하다. 이들 아미노산이 대체로 비반응성이며 가요성 측쇄를 포함한다는 것은 통합된 주제이다. 아미노산 알라닌, 시스테인, 글리신, 프롤린, 세린 및 트레오닌은 모두 크기가 작아서 종종 함께 그룹화된다. Gly 및 Pro은 쇄 배향에 영향을 미칠 수 있다.
아미노산 변형은, 예를 들어, 단클론 항체 또는 결합 도메인의 아미노산 서열 내의 잔기로부터의 결실, 잔기로의 삽입, 및/또는 잔기의 치환을 포함한다. 결실, 삽입, 및/또는 치환의 임의의 조합은, 최종 항체가 원하는 특성, 예를 들어, 변형되지 않은 모 분자의 생물학적 활성(예컨대, MUC17과 결합)을 보유한다면, 최종 단클론 항체 또는 결합 도메인에 도달하도록 이루어진다. 아미노산 변화는 또한 글리코실화 부위의 개수 또는 위치를 변화시키는 것과 같이, 항체의 번역 후 과정을 변경시킬 수 있다.
예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산이 (물론 각각의 길이에 따라 다른) 각각의 CDR에서 삽입, 결실 및/또는 치환될 수 있고, 한편 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 25개의 아미노산이 각각의 FR에서 삽입, 결실 및/또는 치환될 수 있다. 아미노산 서열 삽입은 또한 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 잔기 내지 10개 초과, 예를 들어 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드의 길이 범위의, 아미노산의 N 말단 및/또는 C 말단의 첨가뿐만 아니라, 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입도 포함한다.
아미노산 변형, 특히 아미노산 치환의 최대 관심 부위는 초가변 영역, 특히 중쇄 및/또는 경쇄의 개별 CDR을 포함하지만, 중쇄 및/또는 경쇄의 FR 변경 또한 본 명세서에서 고려된다. 치환은 바람직하게는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 보존적 치환일 수 있다. 바람직하게는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산이 CDR에서 치환될 수 있고, 한편 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 25개의 아미노산이 각각 CDR 또는 FR의 길이에 따라 프레임워크 영역(FR)에서 치환될 수 있다. 예를 들어, CDR 서열이 6개의 아미노산을 포함할 경우, 이들 아미노산 중 1, 2, 또는 3개가 치환되는 것이 고려된다. 유사하게, CDR 서열이 15개의 아미노산을 포함할 경우, 이들 아미노산 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개가 치환되는 것이 고려된다.
돌연변이 유발을 위한 바람직한 위치인 단클론 항체 또는 결합 도메인 내의 특정 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 "알라닌 스캐닝 돌연변이 유발"로 불리고, 예를 들어, Cunningham B.C. and Wells J.A. (Science.　1989 Jun 2;244(4908):1081-5)에 기술되어 있다. 여기서, 항체 내의 잔기 또는 잔기 군이 확인되고(예를 들어, 하전된 잔기, 예컨대 Arg, His, Lys, Asp, 및 Glu), 중성 또는 비극성 아미노산(가장 바람직하게는 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체되어 표적 단백질의 에피토프와 각각의 아미노산(들)의 상호작용에 영향을 미친다. 알라닌 스캐닝은 주어진 단백질의 안정성 또는 기능에 대한 특정 잔기의 기여를 결정하는 데 사용되는 기법이다. 알라닌은 부피가 크지 않고, 화학적으로 불활성인, 메틸 작용기(그럼에도 불구하고 다수의 다른 아미노산이 보유하는 2차 구조 선호도를 모방함) 덕분에 사용된다. 때때로, 발린 또는 류신과 같이 부피가 큰 아미노산은 돌연변이된 잔기의 크기 보존이 필요한 경우에 사용될 수 있다. 또한, 이 기법은 특정 잔기의 측쇄가 생체활성에서 중요한 역할을 하는지를 결정하는 데에도 유용할 수 있다. 알라닌 스캐닝은 보통 부위 지정 돌연변이 유발에 의해 또는 무작위로 PCR 라이브러리를 생성하여 달성된다. 나아가, 이론적 알라닌 치환을 기초로 한 열역학적 파라미터를 추정하는 계산 방법이 개발되었다. 데이터는 IR/NMR 분광학, 수학적 방법, 생물학적 분석법 등에 의해 테스트할 수 있다.
이어서, (예를 들어, 알라닌 스캐닝에 의해 결정된 바와 같은) 치환에 대한 작용 민감성을 보여주는 이들 아미노산 위치는 치환 부위에서 또는 치환 부위에 대해 추가적인 또는 다른 변이체를 도입함으로써 개선될 수 있다. 따라서, 아미노산 서열 변이를 도입하기 위한 부위 또는 영역은 사전결정되지만, 돌연변이 특성 그 자체는 사전결정될 필요가 없다. 예를 들어, 주어진 부위에서 돌연변이의 성능을 분석하거나 최적화하기 위해, 알라닌 스캐닝 또는 무작위 돌연변이 유발이 표적 코돈 또는 영역에서 수행될 수 있고, 발현된 단클론 항체/변이체는 요망되는 활성의 최적 조합을 위해 스크리닝된다. 공지된 서열을 갖는 DNA 내 사전결정 부위에서 치환 돌연변이를 만들기 위한 기법, 예를 들어, M13 프라이머 돌연변이 유발 및 PCR 돌연변이 유발은 잘 공지되어 있다. 돌연변이체의 스크리닝은 예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같은 항원(예를 들어, MUC17) 결합 활성의 분석을 이용하여 수행된다.
일반적으로, 아미노산이 중쇄 및/또는 경쇄/가변 영역의 하나 이상 또는 모든 CDR에서 치환되는 경우, 그때 얻어지는 "치환된" 서열은 "본래" 또는 "모" CDR 서열과 적어도 60% 또는 65%, 더욱 바람직하게는 70% 또는 75%, 훨씬 더 바람직하게는 80% 또는 85%, 그리고 특히 바람직하게는 90% 또는 95% 동일/상동/유사하다는 것이 고려된다. 이는 본래의 서열과 치환된 서열 사이의 동일성/상동성/유사성의 정도가 CDR의 길이에 달려 있음을 의미한다. 예를 들어, 총 5개의 아미노산을 갖고 하나의 아미노산 치환을 포함하는 CDR은 "본래" 또는 "모" CDR 서열과 80% 동일하지만, 총 10개의 아미노산을 갖고 하나의 아미노산 치환을 포함하는 CDR은 "본래" 또는 "모" CDR 서열과 90% 동일하다. 따라서, 본 발명의 단클론 항체의 치환된 CDR은 그들의 본래 서열에 대해 상이한 정도의 동일성을 가질 수 있고, 예를 들어, CDRL1은 80%의 상동성을 가질 수 있는 한편, CDRL3은 90%의 상동성을 가질 수 있다. 프레임워크 영역에 대해 그리고 전체 VH 및 VL 영역에 대해 동일한 고려사항을 적용한다.
따라서, "변이체 CDR"은 본 발명의 모 CDR에 대해서 구체적 서열 상동성, 유사성 또는 동일성을 갖는 CDR이고, 모 CDR과 생물학적 기능을 공유하며, 이는 모 CDR의 특이성 및/또는 활성의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 개별 변이체 CDR 간의 아미노산 상동성, 유사성 또는 동일성은 본 명세서에 제시된 모 서열에 대해서 적어도 60%이고, 더욱 전형적으로는 적어도 65% 또는 70%, 바람직하게는 적어도 75% 또는 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 가장 바람직하게는 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 및 거의 100%의 상동성, 유사성 또는 동일성으로 증가한다. 이는 "변이체 VH" 및 "변이체 VL"에 적용된다. 일 구현예에 따르면, "변이체 VH" 및/또는 "변이체 VL" 내의 서열 변이는 CDR로 연장되지 않는다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 특정 서열("모" VH 및 VL)과 특정한 서열 상동성/동일성/유사성(위 참고)을 갖는 VH 및 VL 서열을 포함하는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 항체 또는 유도체 또는 단편을 대상으로 하며, 이때, CDR 서열은 본 명세서에 정의된 특정 CDR 서열("모" CDR)과 100% 동일하다.
바람직한 치환(또는 대체)은 보존적 치환이다. 그러나 단클론 항체( )가 MUC17에 결합하는 이의 능력을 보유하는 한, 그리고/또는 이의 CDR, FR, VH 및/또는 VL 서열이 본래 또는 모 서열과 적어도 60% 또는 65%, 더욱 바람직하게는 적어도 70% 또는 75%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 80% 또는 85%, 그리고 특히 바람직하게는 적어도 90% 또는 95%의 동일성 정도를 갖는다면, 임의의 치환(비 보존적 치환 또는 아래 표 1에 열거된 "예시적인 치환"으로부터의 하나 이상을 포함)이 고려된다.
보존적 대체(보존적 돌연변이 또는 보존적 치환이라고도 함)는 주어진 아미노산을 유사한 생화학적 특성(예를 들어, 전하, 소수성, 크기)을 갖는 상이한 아미노산으로 변경하는 아미노산 대체이다. 단백질 내 보존적 대체는 종종 비보존적 대체보다 단백질 기능에 대해 더 적은 효과를 갖는다. 보존적 치환이 표 1에 제시되어 있다. 예시적인 보존적 치환은 "예시적 치환"으로서 제시되어 있다. 이러한 치환이 생물학적 활성의 변화를 초래하는 경우, 아미노산 클래스와 관련하여 본 명세서에 추가로 기재되는 바와 같은 더 실질적인 변화가 도입될 수 있고, 생성물은 목적하는 특징에 대해 스크리닝될 수 있다.
[표 1]
아미노산 치환(aa =아미노산)
Figure pct00001
Figure pct00002
본 발명의 항체의 생물학적 특성의 실질적인 변형은 (a) 예를 들어, 시트 또는 나선 입체형태로서, 치환 영역에서 폴리펩티드 골격의 구조, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 큰 규모를 유지하는 데 대한 이들의 영향이 상당히 다른 치환을 선택함으로써 달성된다. 비보존적 치환은 보통 상기 정의한 아미노산 클래스(예컨대 극성, 중성, 산성, 염기성, 지방족, 방향족, 소형…) 중 하나의 구성원을 다른 클래스로 교환하는 것을 수반할 것이다. 항체의 산화적 안정성을 개선하기 위해 항체의 적절한 입체형태를 유지하는 데 관여하지 않는 임의의 시스테인 잔기는 일반적으로 세린으로 치환될 수 있다.
아미노산 서열의 서열 동일성, 상동성 및/또는 유사성은 Smith and Waterman, 1981, Adv. Appl. Math. 2:482의 국소 서열 동일성 알고리즘, Needleman and Wunsch(J Mol Biol. 1970 Mar;48(3):443-53)의 서열 동일성 정렬 알고리즘, Pearson and Lipman(Proc Natl Acad Sci USA. 1988 Apr;85(8):2444-8)의 유사성 방법에 대한 조사, 이 알고리즘(Wisconsin Genetics Software Package(Genetics Computer Group)(미국 위스콘신 주 매디슨 사이언스 드라이브 575 소재)에서의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA)의 컴퓨터 실행, 바람직하게는 디폴트 설정을 이용하여 또는 검사에 의해 Devereux et al(Nucleic Acids Res.1984 Jan 11;12(1 Pt 1):387-95)에 기술된 Best Fit 서열 프로그램을 포함하나 이에 한정되지 않는, 당해 분야에 공지된 표준 기법을 이용하여 결정된다. 동일성 백분율은 다음 파라미터를 기반으로 하여 FastDB에 의해 계산되는 것이 고려된다: 미스매치 페널티 1; 갭 페널티 1; 갭 크기 페널티 0.33; 및 결합 페널티 30. 또한, “Current Methods in Sequence Comparison and Analysis,” Macromolecule Sequencing and Synthesis, Selected Methods and Applications, pp 127-149 (1988), Alan R. Liss, Inc. 참고.
유용한 알고리즘의 예는 PILEUP이다. PILEUP은 진행성, 쌍별 정렬을 사용하여 관련된 서열의 군으로부터 다중 서열 정렬을 생성한다. 또한, 정렬을 생성하기 위해 사용되는 클러스터링 관계를 나타내는 트리를 도표화할 수 있다. PILEUP은 Feng & Doolittle(J Mol Evol.1987;25(4):351-60)의 진행성 정렬 방법의 단순화를 이용하고; 이 방법은 Higgins and Sharp(Comput Appl Biosci. 1989 Apr;5(2):151-3)에 의해 기술된 것과 유사하다. 유용한 PILEUP 파라미터는 디폴트 갭 가중치 3.00, 디폴트 갭 길이 가중치 0.10, 및 가중치 부여된 말단 갭을 포함한다.
유용한 알고리즘의 또 다른 예는 Altschul et al.(J Mol Biol.　1990 Oct 5;215(3):403-10.); Altschul et al., (Nucleic Acids Res.　1997 Sep 1;25(17):3389-402); 및 Karlin and Altschul(Proc Natl Acad Sci U S A.　1993 Jun 15;90(12):5873-7)에 기술된 BLAST 알고리즘이다. 특히 유용한 BLAST 프로그램은 Altschul et al., (Methods Enzymol. 1996; 266:460-80)으로부터 얻어진 WU-BLAST-2 프로그램이다. WU-BLAST-2에서는 대부분 디폴트 값으로 설정된 몇 가지 검색 파라미터를 사용한다. 조절 가능한 파라미터는 다음의 값으로 설정된다: 중복 스팬=1, 중복 분율=0.125, 단어 역치(T)=II. HSP S 및 HSP S2 파라미터는 동적인 값이고 관심 대상의 서열이 검색되는 특정 데이터베이스의 조성 및 특정 서열의 조성에 따라 프로그램 자체에 의해 확립되지만; 값은 민감도를 높이기 위해 조정될 수 있다.
추가적인 유용한 알고리즘은 Altschul et al.(Nucleic Acids Res.　1997 Sep 1;25(17):3389-402)에 의해 보고되는 갭 BLAST이다. 갭 BLAST는 BLOSUM-62 치환 스코어; 9로 설정된 역치 T 파라미터; 갭이 없는 연장을 촉발시키기 위한 2-히트 방법, k의 갭 길이에 10+k를 부과; 16으로 설정된 Xu, 그리고 데이터베이스 검색 단계에 대해 40 및 알고리즘의 산출 단계에 대해 67로 설정된 Xg를 사용한다. 갭 정렬은 약 22 비트에 상응하는 스코어에 의해 촉발된다.
본원에 따라, 본 명세서에서 확인되는 단클론 항체를 암호화하는 핵산 서열에 대해 용어 "핵산 서열 동일성/상동성/유사성 백분율(%)"은, 항체의 암호화 서열에서 뉴클레오티드 잔기와 동일한 후보 서열에서의 뉴클레오티드 잔기의 백분율로서 정의된다. 두 서열을 정렬시켜 이들의 상동성을 결정하는 한 가지 방법은 디폴트 파라미터로 설정된 WU- Blast2의 BLASTN 모듈을 이용하며, 중복 스팬 및 중복 분율은 각각 1 및 0.125로 설정된다. 일반적으로, 개별 변이체 CDR을 암호화하는 뉴클레오티드 서열과 본 명세서에 제시된 뉴클레오티드 서열 사이의 핵산 서열 상동성, 유사성 또는 동일성은 적어도 60%이고, 더 전형적으로는 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%, 및 거의 100%의 상동성, 유사성 또는 동일성으로 증가한다. 또한, 이는 "변이체 VH" 및/또는 "변이체 VL"을 암호화하는 핵산 서열에 적용된다.
또한, 본 발명에 따른 용어 "항체 유도체"는 전장 항체의 단편, 예컨대, VH, VHH, VL, (s)dAb, Fv, 경쇄(VL-CL), Fd(VH-CH1), 중쇄, Fab, Fab’, F(ab')2 또는 “r　IgG”(중쇄 및 경쇄로 구성된 "절반 항체")를 포함할 수 있다. 항체 단편은 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 항체는 항체 변이체 또는 항체 유도체로도 불리는 항체의 변형된 단편을 포함할 수 있다. 예는 scFv, 다이-scFv 또는 비(스)-scFv, scFv-Fc, scFv-지퍼, scFab, Fab2, Fab3, 다이아바디, 단쇄 다이아바디, 탠덤 다이아바디(Tandab’s), 탠덤 다이-scFv, 탠덤 트라이-scFv, 다음과 같은 구조에 의해 예시되는 "미니바디": (VH-VL-CH3)2, (scFv-CH3)2, ((scFv)2-CH3 + CH3), ((scFv)2-CH3) 또는 (scFv-CH3-scFv)2, 멀티바디, 예컨대 트라이아바디 또는 테트라바디, 및 단일 도메인 항체, 예컨대 나노바디 또는 다른 가변 영역 또는 도메인과 관계 없이 항원 또는 표적에 특이적으로 결합하는 단지 하나의 가변 영역을 포함하는 단일 가변 도메인 항체(이것은 VHH, VH 또는 VL일 수 있음)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 항체의 추가로 가능한 형식은 크로스 바디, 맥시 바디, 헤테로 Fc 구축물, 모노 Fc 구축물 및 scFc 구축물이다. 이들 형식의 예는 본 명세서에서 아래에 기술될 것이다. 게다가, 용어 "항체"의 정의는 단지 하나의 폴리펩티드 쇄로 구성되는 분자뿐만 아니라 2, 3, 4개 이상의 폴리펩티드 쇄로 구성되는 분자를 포함하며, 이 쇄는 동일하거나(호모이량체, 호모삼량체 또는 호모 올리고머) 상이할 수 있다(헤테로이량체, 헤테로삼량체 또는 헤테로올리고머). 위의 확인된 항체 및 이들의 단편, 변이체, 유도체 및 이로부터 유래된 결합 도메인에 대한 예는 그 중에서도 Harlow and Lane, Antibodies: A laboratory manual, CSHL Press (1988); Kontermann and Duebel, Antibody Engineering, Springer, 2nd ed. 2010; and Little, Recombinant Antibodies for Immunotherapy, Cambridge University Press 2009에 기술되어 있다.
용어 "결합 도메인" 또는 "~에 결합하는 도메인"은 본 발명과 관련하여 표적 또는 항원(본 명세서에서 MUC17) 상의 에피토프에 면역특이적으로 결합하고/이와 상호작용하고/이를 인식하는 항체의 도메인을 특징으로 한다. 결합 도메인의 구조 및 기능은 항체, 예를 들어, 전장 면역글로불린 분자의 구조 및/또는 기능을 기반으로 한다. 따라서, "결합 도메인" 또는 "~에 결합하는 도메인"은 면역특이적 표적 결합을 허용하는 항체의 최소한의 구조적 요건을 포함할 수 있다. 결합 도메인의 이러한 최소한의 구조적 요건은, 예를 들어 적어도 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3), 바람직하게는 6개의 CDR 모두의 존재에 의해 정의될 수 있다. "~에 결합하는 도메인"(또는 "결합 도메인")은 전형적으로 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함할 수 있다. 그러나 둘 다를 포함할 필요는 없지만, VH 또는 VL 중 하나만을 포함할 수 있다. Fd 단편은, 예를 들어, 종종 온전한 항원 결합 도메인의 일부 항원 결합 기능을 보유한다.
"~에 결합하는 도메인"(또는 "결합 도메인")의 형식의 예는 전장 항체, 전장 항체의 단편(예컨대, VH, VHH, VL), (s)dAb, Fv, 경쇄(VL-CL), Fd(VH-CH1), 중쇄, Fab, Fab’, F(ab')2 또는 “r　IgG”(“절반 항체”)), 항체 변이체 또는 유도체, 예컨대, scFv, 다이-scFv 또는 비(스)-scFv, scFv-Fc, scFv-지퍼, scFab, Fab2, Fab3, 다이아바디, 단쇄 다이아바디, 탠덤 다이아바디(Tandab’s), 탠덤 다이-scFv, 탠덤 트라이-scFv, "미니바디"((VH-VL-CH3)2, (scFv-CH3)2, ((scFv)2-CH3 + CH3)), ((scFv)2-CH3) 또는 (scFv-CH3-scFv)2와 같은 형식으로부터 선택됨), 멀티바디, 예컨대, 트라이어바디 또는 테트라바디, 및 단일 도메인 항체, 예컨대, 나노바디 또는 단지 하나의 가변 도메인을 포함하는 단일 가변 도메인 항체(이는 VHH, VH 또는 VL일 수 있음)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. "~에 결합하는 도메인"(또는 "결합 도메인")의 형식의 추가 예는 (1) VL, VH, CL 및 CH1을 포함하는 항체 단편 또는 변이체(예컨대, Fab); (2) 2개의 연결된 Fab 단편을 포함하는 항체 단편 또는 변이체(예컨대, F(ab')2); (3) VH 및 CH1을 포함하는 항체 단편 또는 변이체(예컨대, Fd); (4) VL 및 CL을 포함하는 항체 단편 또는 변이체(예컨대, 경쇄); (5) VL 및 VH를 포함하는 항체 단편 또는 변이체(예컨대, Fv); (5) dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341 :544546)으로서 VH 도메인을 갖는 dAb 단편; (6) 중쇄 및/또는 경쇄의 적어도 3개의 분리된 CDR을 포함하는 항체 변이체; 및 (7) 단쇄 Fv(scFv)를 포함한다. 본 발명에 따른 항체의 구현예에 대한 예는, 예를 들어 WO　00/006605, WO　2005/040220, WO　2008/119567, WO　2010/037838, WO　2013/026837, WO　2013/026833, US　2014/0308285, US　2014/0302037, W　O2014/144722, WO　2014/151910 및 WO　2015/048272에 기술되어 있다.
scFv에서, VH 영역 및 VL 영역은 VH-VL 또는 VL-VH의 순서로(N 말단에서 C 말단으로) 배열된다. VH 및 VL 영역은 링커, 바람직하게는 펩티드 링커를 통해 연결됨이 고려된다. 일 구현예에 따르면, VH 영역은 링커의 N 말단으로 위치되고, VL 영역은 링커의 C 말단으로 위치된다. 나아가, 항체의 2개의 scFv 도메인은 링커, 바람직하게는 펩티드 링커를 통해 연결되는 것이 가능하다. scFv는 예를 들어, (N 말단에서 C 말단으로) 제1 도메인 - 링커 - 제2 도메인의 순서로 도메인을 포함할 수 있다. 역순(제2 도메인 - 링커 - 제1 도메인)도 가능하다.
링커는 바람직하게는 펩티드 링커, 더 바람직하게는 짧은 펩티드 링커이다. 본 발명에 따라, "펩티드 링커"는 항체의 하나의 도메인의 아미노산 서열을 또 다른 (가변 및/또는 결합) 도메인(예를 들어, 가변 도메인 또는 결합 도메인)과 연결하는 아미노산 서열을 포함한다. 이러한 펩티드 링커의 필수적인 기술적 특징은 그것이 임의의 중합 활성을 포함하지 않는다는 점이다. 적합한 펩티드 링커 중에는 미국 특허 제4,751,180호 및 제4,935,233호 또는 WO　88/09344에 기술된 것들이 있다. 본 맥락에서, "짧은" 링커는 2 내지 50개의 아미노산, 바람직하게는 3 내지 35개, 4 내지 30개, 5 내지 25개, 6 내지 20개, 또는 6 내지 17개의 아미노산을 갖는다. 1개의 결합 도메인의 2개의 가변 영역들 사이의 링커는 2개의 결합 도메인들 사이의 링커와 상이한 길이를 가질 수 있다(예를 들어, 전자가 후자보다 더 길 수 있다). 예를 들어, 1개의 결합 도메인의 2개의 가변 영역들 사이의 링커는 7 내지 15개의 아미노산, 바람직하게는 9 내지 13개의 아미노산의 길이를 가질 수 있고, 2개의 결합 도메인들 사이의 링커는 3 내지 10개의 아미노산, 바람직하게는 4 내지 8개의 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 추가로 펩티드 링커는 글리신/세린 링커임이 고려된다. 글리신/세린 링커 내의 아미노산의 대부분은 글리신 및 세린으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, MUC17에 결합하는 본 발명의 항체는 "단쇄 항체"일 수 있다. Fv 단편의 2개의 도메인, 즉 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들은 VL과 VH 영역이 1가 분자를 형성하도록 쌍을 이루는 단일 단백질 쇄로서 이들이 생성되는 것을 가능하게 하는 -전술한 바와 같은- 인공 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 결합될 수 있다; 예를 들어, Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci USA 85:5879-5883 참고). 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 사용하여 얻어지며, 단편은 전장 항체 또는 IgG와 동일한 방식으로 기능에 대해 평가된다. 따라서, 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 보통 짧은 링커 펩티드와 연결되는 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역의 융합 단백질이다. 링커는 보통 가요성을 위해 글리신뿐만 아니라 용해성을 위해 세린 또는 트레오닌도 풍부하고, VH의 N 말단을 VL의 C 말단과 연결하거나, 또는 그 반대로 연결할 수 있다. 이 단백질은 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고, 본래의 면역글로불린의 특이성을 보유한다.
"단일 도메인 항체"로 명명된 항체는 다른 가변 영역과 관계 없이, 특이적 항원에 선택적으로 결합할 수 있는 하나의(단량체) 항체 가변 영역을 포함한다. 제1 단일 도메인 항체는 낙타과에서 발견된 중쇄 항체로부터 조작되었고, 이들은 VHH 단편으로 불린다. 연골어류는 또한 VNAR 단편으로 불리는 단일 도메인 항체가 얻어질 수 있는 중쇄 항체(IgNAR)를 갖는다. 대안적인 접근법은 공통 면역글로불린으로부터의, 예를 들어 인간 또는 설치류로부터의 이량체 가변 도메인을 단량체로 분할하고, 이에 따라 단일 도메인 Ab로서 VH 또는 VL을 얻는 것이다. 단일 도메인 항체로의 대부분의 연구는 현재 중쇄 가변 영역을 기반으로 하지만, 경쇄로부터 유래된 나노바디 또한 표적 에피토프에 특이적으로 결합하는 것으로 나타났다. 단일 도메인 항체의 예는 sdAb, 나노바디 또는 단일 가변 도메인 항체로 지칭된다. (단일 도메인 mAb)2는 따라서 VH, VL, VHH 및 VNAR를 포함하는 군으로부터 개별적으로 선택되는 (적어도) 2개의 단일 도메인 단클론 항체로 구성되는 단클론 항체이다. 링커는 바람직하게는 펩티드 링커의 형태이다. 유사하게, "scFv-단일 도메인 mAb"는 위에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 단일 도메인 항체 및 위에 기술된 바와 같은 하나의 scFv 분자로 구성되는 단클론 항체이다. 또한, 링커는 바람직하게는 펩티드 링커의 형태이다.
일 구현예에 따르면, MUC17에 결합하는 항체는 1개 이상의 폴리펩티드 또는 단백질의 형태이다. 단백질성 부분 이외에도, 이러한 폴리펩티드 및 단백질은 비단백질성 부분(예를 들어, 글루타르알데히드와 같은 화학적 링커 또는 화학적 가교제)을 포함할 수 있다.
펩티드는 공유적 펩티드(아미드) 결합에 의해 연결된 아미노산 단량체의 짧은 사슬이다. 따라서, 펩티드는 생물학적 올리고머 및 중합체의 광범위한 화학적 클래스에 속한다. 펩티드 또는 폴리펩티드 쇄의 부분인 아미노산은 "잔기"로 지칭되며, 연속해서 넘버링될 수 있다. 고리형 펩티드를 제외한 모든 펩티드는 펩티드의 한쪽 말단에 N 말단 잔기와 나머지 말단에 C 말단 잔기를 갖는다. 올리고펩티드는 오로지 소수의 아미노산(보통 2 내지 20개)으로 구성된다. 폴리펩티드는 더 길고, 연속적이며, 비분지형의 펩티드 쇄이다. 펩티드는 크기를 기준으로 단백질과 구별되며, 임의의 기준으로 약 50개 이하의 아미노산을 함유하는 것으로 이해될 수 있다. 단백질은 일반적으로 생물학적 기능 방식으로 배열된 1개 이상의 폴리펩티드로 구성된다. 펩티드 대 폴리펩티드 및 단백질에 적용되는 실험실 기법의 측면은 다르지만(예를 들어, 전기영동, 크로마토그래피 등의 세부 사항), 펩티드를 폴리펩티드 및 단백질로부터 구별하는 크기 경계는 절대적이지 않다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 용어 "폴리펩티드"가 종종 바람직하다. 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 또한 천연적으로 변형된 펩티드/폴리펩티드/단백질을 지칭하는데, 여기에서 변형은, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등과 같은 번역 후 변형에 의해 달성된다. "펩티드", "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 본 명세서에서 지칭될 때 화학적으로 변형될 수도 있다. 이러한 변형은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 본 명세서에서 이하에 기술된다.
용어 "(특이적으로 또는 면역특이적으로) 결합한다", "(특이적으로 또는 면역특이적으로) 인식한다", 또는 "(특이적으로 또는 면역특이적으로) 반응한다"는 본 발명에 따르면 항체 또는 결합 도메인이 표적 분자(항원), 본 명세서에서는 MUC17 상의 주어진 에피토프와 상호작용하거나 (면역)특이적으로 상호작용함을 의미한다. 이러한 상호작용 또는 결합은 대안적인 물질(비 표적 분자)에 대해서보다 특이적인 표적 상의 에피토프에 대해 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 지속기간으로, 더 큰 친화도로, 또는 전술한 것들의 일부 조합으로 일어난다. 그러나 상이한 종의 상동 단백질 사이에서의 서열 유사성으로 인해, 표적(예컨대, 인간 표적)에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 결합 도메인은 상이한 종(예컨대, 비인간 영장류, 예컨대 시노몰구스 원숭이)으로부터의 상동성 표적 분자와 교차 반응할 수 있다. 따라서, 용어 "특이적/면역특이적 결합"은 하나를 초과하는 종의 에피토프 또는 구조적으로 관련된 에피토프에 대한 항체 또는 결합 도메인의 결합을 포함할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "에피토프"는 결합 도메인, 항체 또는 이의 유도체에 의해 인식/면역특이적으로 인식되는 항원의 부분 또는 영역을 지칭한다. "에피토프"는 항원성이며, 따라서 용어 에피토프는 때때로 "항원 구조" 또는 "항원 결정기"로도 지칭된다. 에피토프에 결합하는 결합 도메인, 항체의 부분은 파라토프라 불린다. 특이적 결합은 결합 도메인, 항체 또는 및 항원의 아미노산 서열에서 특이적 모티프에 의해 달성될 것으로 여겨진다. 따라서, 결합은 이들의 1차, 2차 및/또는 3차 구조뿐만 아니라 상기 구조의 잠재적 2차 변형의 결과로 인해 달성된다. 파라토프와 이의 항원 결정기와의 특이적 상호작용은 항원에 대한 상기 부위의 단순한 결합을 초래할 수 있다. 일부 경우, 특이적 상호작용은 대안적으로 또는 추가적으로, 예를 들어, 항원의 입체형태 변화, 항원의 올리고머화 등의 유도에 기인하여 신호의 개시를 초래할 수 있다.
단백질 항원의 에피토프는 구조 및 파라토프와의 상호작용에 기초하여 두 개의 카테고리, 입체형태 에피토프 및 선형 에피토프로 나뉜다. 입체형태 에피토프는 항원의 아미노산 서열의 불연속적인 부분으로 구성된다. 이러한 에피토프는 항원의 3차원적 표면 특징 및 형상 또는 3차 구조(접힘)에 기초하여 파라토프와 상호작용한다. 에피토프의 입체형태를 결정하는 방법은 x-선 결정학, 2차원 핵 자기 공명(2D-NMR) 분광학 및 부위 지정 스핀 표지법 및 전자 상자성 공명(electron paramagnetic resonance: EPR) 분광학을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 대조적으로, 선형 에피토프는 1차 구조에 기초하여 파라토프와 상호작용한다. 선형 에피토프는 항원으로부터의 아미노산의 연속적인 서열에 의해 형성되고, 독특한 서열에서 전형적으로 적어도 3 또는 적어도 4, 그리고 더욱 일반적으로는 적어도 5 또는 적어도 6 또는 적어도 7, 예를 들어, 약 8 내지 약 10개의 아미노산을 포함한다.
MUC17 에피토프 맵핑을 위한 방법은 다음에 기술된다: 인간 MUC17 단백질의 세포 외 도메인 내의 사전 정의된 영역(보통 인접 아미노산 스트레치)이 또 다른 종(예컨대, 마우스, 그러나 항체가 종과 교차반응성을 나타내지 않는 한, 다른 종도 예상할 수 있음)의 MUC17의 상응하는 영역으로 교환/대체된다. 이러한 인간 MUC17/마우스(또는 기타 종) MUC17 키메라는 숙주 세포(예컨대, CHO 세포)의 표면에서 발현될 수 있다. 항체의 결합은 FACS 분석에 의해 테스트될 수 있다. 키메라 분자에 대한 항체의 결합이 완전히 폐지되거나 현저한 결합 감소가 관찰될 때, 이 키메라 분자에서 제거된 인간 MUC17의 영역이 면역특이적 에피토프-파라토프 인식과 관련이 있다고 결론지을 수 있다. 상기 결합의 감소는, 인간 MUC17에 대한 결합이 100%로 설정되는 인간(야생형) MUC17에 대한 결합과 비교하여, 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%; 더욱 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 또는 80%, 가장 바람직하게는 90%, 95% 또는 심지어는 100%이다. 대안적으로, 위에 기술된 에피토프 맵핑 분석은 MUC17의 서열로 1개 이상의 점 돌연변이를 도입함으로써 변형될 수 있다. 이러한 점 돌연변이는 예를 들어, 인간 MUC17과 마우스(또는 기타 종)의 MUC17 사이의 차이를 반영할 수 있다.
항체 또는 결합 도메인에 의한 인식에 대한 표적 항원의 특정 잔기의 기여도를 결정하는 추가의 방법은 알라닌 스캐닝(예를 들어, Morrison KL & Weiss GA. Curr Opin Chem Biol. 2001 Jun;5(3):302-7 참고)으로, 여기서 분석되는 각각의 잔기는 예를 들어, 부위 지정 돌연변이 유발을 통해, 알라닌으로 대체된다. 알라닌은 부피가 크지 않고, 화학적으로 불활성인, 메틸 작용기(그럼에도 불구하고 다수의 다른 아미노산이 보유하는 2차 구조 기준을 모방함) 덕분에 사용된다. 때때로, 발린 또는 류신과 같이 부피가 큰 아미노산은 돌연변이된 잔기의 크기 보존이 요망되는 경우에 사용될 수 있다.
단클론 항체와 표적 항원의 에피토프 사이의 상호작용은 가변 영역이 에피토프/표적 항원(본 명세서에서 MUC17)에 대해서 주목할 만한 또는 유의미한 친화도를 나타내고, 일반적으로, 위에서 논의된, 예를 들어, 다른 종으로부터의, 상동성 표적과의 교차반응성에도 불구하고, 표적 항원 이외의 단백질 또는 항원에 대해서 유의미한 친화도를 나타내지 않는다는 것을 의미한다. "유의미한 친화도"는 약 10-6　M 이하의 친화도(해리 상수, KD)를 갖는 결합을 포함한다. 바람직하게는, 결합 친화도가 약 10-7　M 이하, 10-8　M 이하, 10-9　M 이하, 또는 10-10　M 이하일 때 결합이 특이적인 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 단클론 항체는 약 10-7　M 이하, 10-8　M 이하, 10-9　M 이하, 또는 10-10　M 이하의 MUC17에 대한 친화도(KD)를 갖는 것이 고려된다. 이러한 값은 바람직하게는 표면 플라스몬 공명 분석, 예컨대, 비아코어(Biacore) 분석에서 측정된다.
항체가 표적과 (면역)특이적으로 반응하거나 이에 결합하는지는 예를 들어, 원하는 표적 단백질 또는 항원에 대한 상기 항체의 친화도를 비 표적 단백질 또는 항원(본 명세서에서 MUC17 이외의 단백질)에 대한 상기 항체의 친화도와 비교하여, 용이하게 테스트할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는, 추가의 표적에 대한 임의의 추가의 결합 도메인(들)이 본 발명의 항체에 의도적으로 도입되지 않는 한, MUC17 이외의 단백질 또는 항원에 유의미하게 결합하지 않는다. 용어 "유의미하게 결합하지 않는다"는 본 발명의 단클론 항체가 MUC17 이외의 단백질 또는 항원에 결합하지 않음을 의미한다. 따라서, 항체는 MUC17에 대한 결합이 100%로 설정되는 MUC17 이외의 단백질 또는 항원과 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 더욱 바람직하게는 10% 이하, 특히 바람직하게는 9% 이하, 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하의 반응성을 보여준다. "반응성"은 예를 들어, 친화도 값으로 표현될 수 있다(위 참고). 본 발명의 단클론 항체(또는 유도체, 결합 도메인 등)는 인간 BAFF-R 및/또는 인간 TACI에 결합하지 않거나, 또는 이에 유의미하게 결합하지 않거나, 이와 상호작용하거나, 이를 인식하거나, 이에 면역특이적으로 결합하거나, 또는 이와 교차 반응하지 않음이 고려된다.
본 발명의 항체는 "시험관 내 생성된 항체" 및/또는 "재조합 항체"일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "시험관 내 생성된"은 위의 정의에 따른 항체를 지칭하는데, 여기에서 가변 영역의 전부 또는 일부(예를 들어, 적어도 하나의 CDR)는 비면역 세포 선택에서, 예를 들어, 시험관 내 파지 디스플레이에서, 단백질 칩 상에서 또는 후보 아미노산 서열을 항원에 결합하는 그들의 능력에 대해 테스트할 수 있는 임의의 다른 방법에서 생성된다. 따라서 이 용어는 바람직하게는 동물에서 면역 세포 내 게놈 재배열에 의해서만 생성되는 서열을 제외한다. 항체는 파지 디스플레이 또는 라이브러리 스크리닝 방법에 의해 또는 이미 존재하는 항체로부터의 CDR 서열을 스캐폴드에 접합시켜 생산되거나 얻어질 수 있을 것으로 고려된다. "재조합 항체"는 (그 중에서도) 재조합 DNA 기술 또는 유전 공학을 이용하여 생성되거나 생산된 항체이다.
본 발명의 항체의 바람직한 유형의 아미노산 치환 변이는 모 항체 구조의 초가변 영역 내의 하나 이상의 잔기들을 치환시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 추가적인 개발을 위해 선택되는 생성된 변이체(들)는 이들이 생성된 모 항체 구조에 비해 개선된 생물학적 특성을 가질 것이다. 이러한 치환 변이체를 생성하기 위한 편리한 방식은 파지 디스플레이를 사용한 친화도 성숙을 포함한다. 간략하게는, 초가변 영역의 몇몇 부위(예를 들어, 6 또는 7개의 부위)가 각각의 부위에서 모든 가능한 아미노산 치환을 생성하도록 돌연변이된다. 이렇게 생성된 변이체는 각각의 입자 내에서 패키징된 M13의 유전자 III 산물에 대한 융합물로서 섬유상 파지 입자로부터 1가 방식으로 디스플레이된다. 이어서, 파지 디스플레이된 변이체는 본 명세서에 개시된 바와 같이 그들의 생물학적 활성(예를 들어, 결합 친화도)에 대해 스크리닝된다. 항원 결합에 상당히 기여하는 후보 초가변 영역 부위(변형을 위한 후보)를 확인하기 위해, 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발이 또한 수행될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 항체 결합 도메인과 이의 특이적인 항원 사이의 접촉점을 확인하기 위하여, 항원 및 항체 또는 결합 도메인 사이의 복합체의 결정 구조를 분석하는 것이 이로울 수 있다. 이러한 접촉 잔기 및 이웃하는 잔기는 본 명세서에서 상술한 기법에 따른 치환에 대한 후보이다. 일단 이러한 변이체가 생성되면, 변이체의 패널은 본 명세서에 기술되는 바와 같이 스크리닝을 거치고, 하나 이상의 관련 분석에서 우수한 특성을 갖는 항체, 이들의 항원 결합 단편, 또는 결합 도메인이 추가 개발을 위해 선택될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 항체는 마우스로부터 유래된다. 용어 "항체"는 각각 당해 분야에 공지된 생식계열 면역글로불린 서열에 실질적으로 상응하는 가변 및 불변 영역 또는 도메인과 같은 항체 유래 영역을 갖는, 항체 및 결합 도메인을 포함한다. 본 발명의 결합 도메인은 예를 들어, CDR에서, 특히 CDR3에서 생식계열 면역글로불린 서열에 의해서 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이 유발에 의해서 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해서 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 항체 결합 도메인은 생식세포 계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기로 대체된 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 위치를 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 항체 및 결합 도메인의 정의는 또한 비인공적으로 및/또는 유전적으로 변경된 서열의 항체만을 포함하는 항체 및 결합 도메인을 고려한다.
본 발명의 항체는 "단리된" 또는 "실질적으로 순수한" 항체임이 고려된다. 본 명세서에 기술되는 항체를 기술하기 위해 사용될 때, "단리된" 또는 "실질적으로 순수한"은 이의 생산 환경의 구성요소로부터 확인, 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 바람직하게는, 항체는 이의 생산 환경으로부터의 모든 다른 구성요소와 관련이 없거나 실질적으로 없다. 이의 생산 환경의 오염성 구성요소, 예를 들어 재조합 형질감염 세포로부터 초래된 것은 항체에 대한 진단 용도를 전형적으로 방해할 수 있는 물질이고, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 화합물을 포함할 수 있다. 단리된 또는 실질적으로 순수한 항체는 환경에 따라, 주어진 샘플 중 총 단백질/폴리펩티드 함량의 5 내지 99.9 중량%를 구성할 수 있음이 이해된다. 원하는 항체는 유도성 프로모터 또는 고 발현 프로모터를 사용하여 현저히 더 높은 농도로 생산될 수 있다. 본 정의는 당해 분야에 공지된 매우 다양한 유기체 및/또는 숙주 세포에서의 항체의 생산을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체는 (1) 스피닝 컵 서열분석장치(sequenator)의 사용에 의해 N 말단의 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는, 바람직하게는 은 염색을 사용하는 비 환원 또는 환원 조건 하에서의 SDS-PAGE에 의한 균질성 정도로 정제될 것이다. 그러나 보통 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 단클론 항체 또는 결합 도메인은 다음을 포함한다: 서열번호 2에 제시된 바와 같은 VH-CDR1, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 VH-CDR2, 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 VH-CDR3을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 6에 제시된 바와 같은 VL-CDR1, 서열번호 7에 제시된 바와 같은 VL-CDR2, 및 서열번호 8에 제시된 바와 같은 VL-CDR3을 포함하는 VL 영역.
나아가, 본 발명의 항체가 위의 a), b), 또는 c)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프와 결합하거나, 또는 위의 a), b), 또는 c)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁함이 고려된다.
항체 또는 결합 도메인이 또 다른 주어진 항체 또는 결합 도메인과 MUC17(또는 MUC17의 세포 외 도메인)의 동일한 에피토프에 결합하는지는 상이한 분석법, 예를 들어, WO　2013/072406에 기술된 바와 같은 키메라 또는 돌연변이된 MUC17 분자를 이용한 에피토프 맵핑에 의해, 측정할 수 있다. 에피토프를 결정하는 다른 방법, 예컨대, 알라닌 스캐닝(예를 들어, Morrison KL & Weiss GA. Curr Opin Chem Biol. 2001 Jun;5(3):302-7 참고)이 본 명세서에 기술되는데, 알라닌 스캐닝에서 분석되는 표적 아미노산 서열 내의 각각의 잔기는 예를 들어, 부위 특이적 돌연변이 유발을 통해, 알라닌으로 대체된다. 알라닌은 부피가 크지 않고, 화학적으로 불활성인, 메틸 작용기(그럼에도 불구하고 다수의 다른 아미노산이 보유하는 2차 구조 기준을 모방함) 덕분에 사용된다. 때때로, 발린 또는 류신과 같이 부피가 큰 아미노산은 돌연변이된 잔기의 크기 보존이 요망되는 경우에 사용될 수 있다. 아미노산의 체계적인 돌연변이를 표적 단백질의 서열에 도입하고 각 돌연변이된 단백질에 대한 항체의 결합을 테스트하여 에피토프를 포함하는 아미노산을 확인하는 이 방법은 "부위 지정 돌연변이 유발"이라고도 한다. 표적 항원에 항체 에피토프를 맵핑하는 데 이용할 수 있는 다른 방법은 고처리량 샷건 돌연변이 유발 에피토프 맵핑, 가교 결합 커플링된 질량분석법, X선 공결정학, 극저온 전자 현미경, 및 수소-중수소 교환이다.
항체가 또 다른 주어진 항체와 항원(예컨대, MUC17)에 대한 결합을 위해 경쟁하는지는 경쟁적 ELISA와 같은 경쟁 분석에서 측정할 수 있다. 아비딘 커플링된 마이크로입자(비드)가 또한 사용될 수 있다. 아비딘 코팅된 ELISA 플레이트와 유사하게, 비오틴 결합 단백질과 반응할 때, 각각의 이들 비드는 분석이 수행될 수 있는 기질로서 사용될 수 있다. 항원은 비드 상에 코팅되고, 다음에 제1 항체로 사전 코팅된다. 제2 항체를 첨가하고, 임의의 추가적인 결합을 결정한다. 판독은 유세포 분석법을 통해서 수행한다. 자연적으로 MUC17을 발현하는 세포 또는 안정적으로 또는 일시적으로 MUC17로 형질전환된 세포를 이용하는 세포 기반의 경쟁 분석법이 이용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 용어 "경쟁을 위해 결합한다"는 위에 개시된 분석법 중 임의의 하나에 의해 결정할 때, 2개의 테스트한 항체 사이에서 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%의 경쟁이 일어남을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 항체는
a) 서열번호 5에 포함된 VH 영역;
b) 서열번호 9 중 임의의 하나에 제시된 바와 같은 VL 영역을 포함하거나;
또는 본 발명의 단클론 항체는
c) c)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 c)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하거나;
d) d)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 d)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하거나; 또는
e) e)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 e)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁한다.
본 발명의 단클론 항체(또는 "제1 단클론 항체") 및/또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 제2 단클론 항체는 샘플의 MUC17에 결합하는 것으로 고려된다. 일 구현예에 따르면, 이 샘플은 생물학적 샘플일 수 있다. 일 구현예에 따르면, 샘플은 인간의 샘플, 예를 들어, 인간의 생물학적 샘플이다. 생물학적 샘플은 (인간) 혈청 샘플, 혈장 샘플, 혈액 샘플, 골수 샘플 또는 조직 샘플일 수 있다. 또한, 샘플은 (인간) 골수 단핵구 세포 또는 (인간) 말초 혈액 단핵구 세포의 세포 배양물로부터 얻은 상청액일 수 있다. 샘플은 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환을 앓는 것으로 의심되거나 앓는(진단된) 대상체, 예를 들어, 인간 대상체, 또는 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환에 대한 치료를 받은 대상체로부터 얻을 수 있다.
"혈액"은 영양소와 산소 같은 필수 물질을 세포에 전달하고 대사성 노폐물을 동일한 세포로부터 멀리 운송하는 인간과 다른 동물의 체액이다. 척추 동물에서, 혈액은 혈장에 현탁된 혈액 세포로 구성된다. "혈장"은 여러 유형의 혈액 세포가 현탁된 혈액의 액체 구성성분이다. 혈장은 대부분 물이며, 용해된 단백질(예컨대, 혈청 알부민, 글로불린, 피브리노겐, 및 기타), 글루코스, 응고 인자, 전해질, 호르몬, 이산화탄소 및 산소를 함유한다. "혈청"은 응고 인자가 없는 혈장이다. 따라서 혈청에는 응고에 사용되지 않는 모든 혈장 단백질이 포함된다. "골수"는 뼈의 해면질 또는 해면골 부분에서 발견될 수 있는 반고체 조직이다. "조직"은 세포와 완전한 기관 사이의 세포의 유기적 수준이다. 조직은 특정 기능을 함께 수행하는 동일한 기원의 유사한 세포와 이들의 세포 외 기질의 집합체이다. 이어서, 기관은 여러 조직을 함께 기능적으로 집단화하여 형성된다.
본 발명의 항체의 공유적 변형 또한 본 발명의 범주 내에 포함되고, 일반적으로, 항상은 아니지만, 번역 후에 행해진다. 예를 들어, 항체의 몇 가지 유형의 공유적 변형은 항체의 특정 아미노산 잔기를 선택된 측쇄나 N 또는 C 말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화제와 반응시킴으로써 분자 내로 도입된다. 이작용성 작용제로의 유도체화는 다양한 방법, 특히 검출 방법에서 사용하기 위한 수불용성 지지체 기질 또는 표면에 본 발명의 항체를 가교시키는 데 유용하다. 글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기는 각각 상응하는 글루타밀 및 아스파르틸 잔기로 빈번하게 탈아미드화된다. 대안적으로, 이들 잔기는 약간 산성인 조건 하에 탈아미드화된다. 이들 잔기 중 어느 하나의 형태는 본 발명의 범주 내에 속한다. 다른 변형은 프롤린과 리신의 수산화, 세릴 또는 트레오닐 잔기의 하이드록실기의 인산화, 리신, 아르기닌, 및 히스티딘 측쇄의 α-아미노기의 메틸화(T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, 1983, pp. 79-86), N 말단 아민의 아세틸화, 및 임의의 C 말단 카복실기의 아미드화를 포함한다.
본 발명에 따르면, 단클론 항체는 검출 가능한 표지에 커플링된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 단클론 항체의 공유적 변형은 하나 이상의 표지, 예컨대, 검출 표지의 첨가를 포함한다. 표지 또는 표지기는 잠재적 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 암을 통해 항체에 커플링될 수 있다. 단백질을 표지하는 다양한 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 본 발명을 수행하는 데 사용될 수 있다. 용어 "표지" 또는 "표지기"은 임의의 검출 가능한 표지를 지칭한다. 일반적으로, 표지는 그들이 검출되는 분석에 따라 다양한 클래스에 속하며 - 다음의 예를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다:
a) 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종과 같은 방사성 또는 중 동위원소일 수 있는 동위원소 표지(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 89Zr, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I)
b) 자성 표지(예를 들어, 자성 입자)
c) 산화환원 활성 모이어티
d) 광학 염료(발색단, 인광체 및 형광체를 포함하지만, 이로 한정되지 않음), 예를 들어 형광기(예를 들어, FITC, 로다민, 란탄족 인광체), 화학발광기, 및 "소분자" 형광 또는 단백질성 형광 중 하나일 수 있는 형광단
e) 효소기(예를 들어, 호스래디쉬 퍼옥시다아제, β-갈락토시다아제, 루시페라아제, 알칼리 포스파타아제)
f) 비오틴이 결합된 기
g) 2차 리포터에 의해 인식되는 사전 결정된 폴리펩티드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그 등)
"형광 표지"는 이의 고유 형광 특성을 통해 검출될 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 적합한 형광 표지는 플루오레세인, 로다민, 테트라메틸로다민, 에오신, 에리트로신, 쿠마린, 메틸-쿠마린, 피렌, 말라카이트 그린(Malacite green), 스틸벤, 루시퍼 옐로(Lucifer Yellow), 캐스케이드 블루제이(Cascade BlueJ), 텍사스 레드(Texas Red), 이아에단스(IAEDANS), 에단스(EDANS), 보디피 FL(BODIPY FL), LC 레드 640, Cy 5, Cy 5.5, LC 레드 705, 오리건 그린(Oregon green), 알렉사-플루오르(Alexa-Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 430, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680), 캐스케이드 블루, 캐스케이드 옐로 및 R-피코에리트린(PE)(Molecular Probes, 미국 오리건 주 유진 소재), FITC, 로다민 및 텍사스 레드(Pierce, 미국 일리노이 주 락포드 소재), Cy5, Cy5.5, Cy7(Amersham Life Science, 미국 펜실베이니아 주 피츠버그 소재)을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 형광단을 포함하는 적합한 광학 염료는 Richard P. Haugland에 의해 Molecular Probes Handbook에 기술되어 있다.
또한, 적합한 단백질성 형광 표지는 레닐라(Renilla) 종, 프틸로사르쿠스(Ptilosarcus) 종 또는 에쿼리아(Aequorea) 종의 GFP(Chalfie et al., 1994, Science 263:802-805), EGFP(Clontech Laboratories, Inc., Genbank® 수탁번호 U55762)를 포함하는 녹색 형광 단백질, 청색 형광 단백질(BFP, Quantum Biotechnologies, Inc. 1801 de Maisonneuve Blvd. West, 8th Floor, Montreal, Quebec, Canada H3H 1J9; Stauber, 1998, Biotechniques 24:462-471; Heim et al., 1996, Curr. Biol. 6:178-182), 강화 황색 형광 단백질(EYFP, Clontech Laboratories, Inc.), 루시페라아제(Ichiki et al., 1993, J. Immunol. 150:5408-5417), β-갈락토시다아제(Nolan et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2603-2607) 및 레닐라(WO92/15673, WO95/07463, WO98/14605, WO98/26277, WO99/49019, U.S. Patent Nos. 5,292,658; 5,418,155; 5,683,888; 5,741,668; 5,777,079; 5,804,387; 5,874,304; 5,876,995; 5,925,558)를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 항체는 또한 예를 들어, 분자의 단리에 도움을 주는 추가 도메인을 포함할 수 있다. 항체의 단리를 돕는 도메인은 단리 방법, 예를 들어 단리 컬럼에서 포획될 수 있는 펩티드 모티브 또는 2차적으로 도입된 모이어티로부터 선택될 수 있다. 이러한 추가적인 도메인의 비 제한적 구현예는 Myc-태그, HAT-태그, HA-태그, TAP-태그, GST-태그, 키틴 결합 도메인(CBD-태그), 말토오스 결합 단백질(MBP-태그), Flag-태그, Strep-태그 및 이의 변이체(예를 들어, StrepII-태그) 및 His-태그로서 알려진 펩티드 모티브를 포함한다. 확인된 CDR을 특징으로 하는 본 명세서에 개시된 모든 항체는 분자의 아미노산 서열에서 연속 His 잔기, 예를 들어, 5개의 His 잔기, 또는 6개의 His 잔기(헥사-히스티딘)의 반복부로서 일반적으로 알려진 His-태그 도메인을 포함할 수 있다. His-태그는, 예를 들어, 항체의 N 말단 또는 C 말단에 위치할 수 있다. 일 구현예에서, 헥사-히스티딘 태그가 본 발명에 따른 항체의 C 말단에 펩티드 결합을 통해 연결된다.
본 발명은 추가로 본 발명의 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 제공한다. 핵산 분자는 뉴클레오티드로 구성된 생물고분자이다. 폴리뉴클레오티드는 쇄에서 공유 결합된 13개 이상의 뉴클레오티드 단량체로 구성되는 생물고분자이다. DNA(예를 들어 cDNA) 및 RNA(예를 들어 mRNA)는 별개의 생물학적 기능을 갖는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자의 예이다. 뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA와 같은 핵산 분자의 단량체 또는 서브유닛으로서 작용하는 유기 분자이다. 본 발명의 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드는 이중 가닥 또는 단일 가닥, 선형 또는 원형일 수 있다. 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드는 벡터에 포함되는 것이 고려된다. 나아가, 이러한 벡터는 숙주 세포에 포함되는 것이 고려된다. 상기 숙주 세포는, 예를 들어 본 발명의 벡터 또는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자로 형질전환 또는 형질감염 후에 항체를 발현할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 분자는 제어 서열에 작동 가능하게 연결된다.
유전 암호는 유전 물질(핵산) 내에 암호화된 정보가 단백질로 번역되는 규칙의 세트이다. 살아있는 세포에서의 생물학적 해독(decoding)은, tRNA 분자를 사용하여 아미노산을 운반하고 mRNA 3개의 뉴클레오티드를 한 번에 판독하도록 mRNA에 의해 특정된 순서로 아미노산을 연결하는 리보솜에 의해 달성된다. 이 암호는 단백질을 합성하는 동안 코돈으로 불리는 이들 뉴클레오티드 트리플렛의 서열이 어느 아미노산이 다음에 부가되는지를 지정하는 방법을 정의한다. 일부를 제외하고, 핵산 서열 내 3개의 뉴클레오티드 코돈은 단일 아미노산을 지정한다. 대부분의 유전자는 정확히 동일한 암호에 의해 암호화되기 때문에, 이 특정 암호는 종종 기본형 또는 표준 유전자 암호로서 지칭된다.
코돈의 축퇴성은 아미노산을 지정하는 3개 염기 쌍 코돈 조합의 다중성으로 발휘된 유전 암호의 중복이다. 암호화할 수 있는 아미노산보다 코돈이 더 많기 때문에 축퇴성이 발생한다. 하나의 아미노산을 암호화하는 코돈은 3개의 위치 중 임의의 위치에서 다를 수 있다. 그러나 자주 이러한 차이는 두 번째 또는 세 번째 위치에 있다. 예를 들어, 코돈 GAA와 GAG는 둘 다 글루탐산을 지정하고 중복성을 나타내지만, 어느 것도 임의의 다른 아미노산을 지정하지 않으므로, 모호성을 나타내지 않는다. 상이한 유기체의 유전 암호는 동일한 아미노산을 암호화하는 여러 코돈 중 하나를 나머지 것들보다 더 사용하는 쪽으로 편향될 수 있다. 즉, 우연히 예상보다 더 큰 빈도의 하나가 발견될 것이다. 예를 들어, 류신은 6개의 별개의 코돈에 의해 지정되지만, 이 중 일부는 거의 사용되지 않는다. 대부분의 유기체에 대한 게놈 코돈 사용 빈도를 자세히 설명하는 코돈 사용빈도표를 이용할 수 있다. 재조합 유전자 기술은 일반적으로 코돈 최적화라는 기법을 구현하여 이 효과를 이용하는데, 이때, 이러한 코돈을 사용하여, 예를 들어, 단백질 발현을 증가시키기 위하여, 각각의 숙주 세포(예컨대, 인간 햄스터 기원의 세포, 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli) 세포, 또는 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae) 세포)에 의해 선호되는 폴리뉴클레오티드를 설계한다. 따라서, 본 개시의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자가 코돈 최적화되는 것이 고려된다. 그럼에도, 본 발명의 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자는 원하는 아미노산을 암호화하는 임의의 코돈을 이용하여 설계될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 항체를 암호화하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자는 하나의 단일 분자의 형태 또는 2개 이상의 개별 분자의 형태이다. 본 발명의 항체 구축물이 단쇄인 경우, 이러한 구축물을 암호화하는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자는 또한 하나의 단일 분자의 형태일 가능성이 높을 것이다. 그러나 항체의 상이한 구성요소(예컨대, 중쇄 및 경쇄)가 개별 폴리펩티드 쇄에 위치하며, 이 경우 폴리뉴클레오티드/핵산 분자는 2개(또는 그 이상의) 개별 분자의 형태일 가능성이 높다는 것도 고려된다.
이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 포함하는 벡터에 적용된다. 본 발명의 항체가 단쇄 항체인 경우, 하나의 벡터는 (하나의 단일 공개 해독틀, ORF로서) 하나의 단일 위치의 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 또한, 하나의 벡터는 (개별 ORF와 함께) 분리된 위치에 2개 이상의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 본 발명의 항체의 상이한 구성요소, 예컨대, 중쇄 및 경쇄를 암호화한다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 포함하는 벡터는 하나의 단일 벡터 또는 2개 이상의 개별 벡터의 형태인 것이 고려된다. 일 구현예에서, 그리고 숙주 세포에서 항체를 발현시키기 위한 목적으로, 본 발명의 숙주 세포는 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드/핵산 분자 또는 그 전체로서 이러한 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함하여야 하며, 이는 하나의 단일 분자로서 암호화되든 개별 분자들/위치들로 암호화되든, 항체의 모든 구성요소가 번역 후에 조립되어, 함께 본 발명의 생물학적으로 활성인 항체를 형성함을 의미한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 벡터는 보통 복제 및/또는 발현을 위하여, (외래) 유전 물질을 세포 내로 이동시키는 비히클로서 사용되는 핵산 분자이다. 용어 "벡터"는 플라스미드, 바이러스, 코스미드 및 인공 염색체를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 일부 벡터는 구체적으로 클로닝을 위해 설계되며(클로닝 벡터), 일부 벡터는 단백질 발현을 위해 설계된다(발현 벡터). 소위 전사 벡터는 주로 이들의 삽입체를 증폭시키는 데 사용된다. DNA의 조작은 정상적으로 E. 콜라이 벡터에서 수행되며, E. 콜라이 벡터는 E. 콜라이에서 유지에 필수적인 요소를 함유한다. 그러나 벡터는 또한 효모, 식물 또는 포유동물 세포와 같은 또 다른 유기체에서 유지되게 하는 요소를 가질 수 있으며, 이러한 벡터는 셔틀 벡터라 한다. 표적 또는 숙주 세포로의 벡터의 삽입은 보통 박테리아 세포의 경우 형질전환, 진핵생물 세포의 경우 형질감염이라 하며, 바이러스 벡터의 삽입은 종종 형질도입이라 한다.
일반적으로, 조작된 벡터는 복제 기점, 다중클로닝 부위 및 선택 가능한 마커를 포함한다. 벡터 자체는 일반적으로, 삽입체(이식유전자) 및 벡터의 "골격"으로서 작용하는 더 큰 서열을 포함하는 통상적으로 DNA 서열인 뉴클레오티드 서열이다. 유전 암호는 주어진 암호화 영역에 대한 폴리펩티드 서열을 결정하지만, 다른 게놈 영역이 이들 폴리펩티드가 생산되는 시기 및 장소에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 현대의 벡터는 이식유전자 삽입체 및 골격 이외의 추가적인 특징: 프로모터, 유전자 마커, 항생제 저항성, 리포터 유전자, 표적화 서열, 단백질 정제 태그를 포함할 수 있다. 발현 벡터(발현 구축물)로 불리는 벡터는 구체적으로 표적 세포에서 이식유전자의 발현을 위한 것이며, 일반적으로 제어 서열을 갖는다.
용어 "제어 서열"은 숙주 유기체에서 작동 가능하게 연결된 암호화 서열의 발현에 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 원핵생물에 적합한 제어 서열은, 예를 들어, 프로모터, 선택적으로 오퍼레이터 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵생물 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 코작(Kozak) 서열 및 인핸서를 이용하는 것으로 알려져 있다.
핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 위치되는 경우 "작동 가능하게 연결된다". 예를 들어, 전서열 또는 분비 리더에 대한 DNA는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 전단백질로서 발현되는 경우 폴리펩티드에 대한 DNA에 작동 가능하게 연결되거나; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 암호화 서열에 작동 가능하게 연결되거나; 리보솜 결합 부위는 번역을 용이하게 하기 위해 위치되는 경우 암호화 서열에 작동 가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동 가능하게 연결된"은 연결되는 뉴클레오티드 서열이 인접해 있고, 분비 리더의 경우, 인접하면서 리딩 단계에 있다는 것을 의미한다. 그러나 인핸서는 인접할 필요가 없다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 결찰에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 관례에 따라 사용된다.
"형질감염"은 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드(벡터를 포함)를 표적 세포 내로 의도적으로 도입하는 과정이다. 이 용어는 대부분 진핵 세포에서 비 바이러스 방법을 위해 사용된다. 형질도입은 종종 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드의 바이러스-매개 전달을 기술하기 위해 사용된다. 동물 세포의 형질감염은 전형적으로 세포 막에서 일시적 기공 또는 "구멍"의 개방을 수반하여, 물질의 흡수를 허용한다. 형질감염은 생물학적 입자(예컨대, 바이러스 형질도입이라고도 하는 바이러스 형질감염), 화학물질 기반의 방법(예를 들어, 인산칼슘, 리포펙션, Fugene, 양이온성 중합체, 나노입자의 이용) 또는 물리적 처리(예컨대, 전기천공, 미세주입, 유전자 총, 세포 압착, 자기감염, 정수압, 임페일펙션(impalefection), 초음파 처리, 광학 형질감염, 열 충격)을 이용하여 수행될 수 있다.
용어 "형질전환"은 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드(벡터를 포함)의 박테리아 내로의, 그리고 식물 세포를 포함하는 비동물 진핵 세포 내로의 비바이러스 전달을 기술하기 위해 사용된다. 따라서, 형질전환은 그 주위로부터의 세포 막(들)을 통한 직접적 흡수 및 차후의 외인성 유전 물질(핵산 분자)의 혼입으로부터 초래되는 박테리아 또는 비 동물 진핵 세포의 유전적 변경이다. 형질전환은 인공 수단에 의해서 수행될 수 있다. 형질전환이 일어나기 위해서는, 세포 또는 박테리아가 반응능 상태에 있어야 하는데, 이는 기아 및 세포 밀도와 같은 환경 조건에 대한 시간 제한 반응으로서 일어날 수 있고, 또한 인공적으로 유도될 수 있다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오티드/핵산 분자 또는 본 발명의 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "숙주 세포" 또는 "수용자 세포"는 벡터, 외인성 핵산 분자, 및/또는 본 발명의 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 수용자; 및/또는 항체 자체의 수용자일 수 있거나 수용자였던 임의의 개별 세포 또는 세포 배양물을 포함하고자 한다. 세포 내로의 각각의 물질의 도입은 형질전환, 형질감염 등에 의해 수행된다(위 참고). 용어 "숙주 세포"는 또한 단일 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 포함하고자 한다. 특정 변형이 자연적, 우연적 또는 의도적인 돌연변이에 기인하거나 환경적 영향에 기인하여 다음 세대에서 일어날 수 있기 때문에, 이러한 자손은 사실 (형태학적으로나 게놈 또는 총 DNA 보체에 있어) 모 세포와 완전히 동일하지 않을 수도 있지만, 본 명세서에서 사용되는 용어의 범주 내에 여전히 포함된다. 적합한 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포를 포함하고, 박테리아(예컨대 E. 콜라이), 효모 세포, 진균 세포, 식물 세포, 및 동물 세포, 예를 들어 곤충 세포 및 포유류 세포, 예를 들어, 햄스터, 뮤린, 래트, 마카크 또는 인간 세포를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
원핵생물에 추가로, 진핵 미생물, 예를 들어 사상 진균 또는 효모는 본 발명의 항체에 대해 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae), 또는 일반 제빵 효모가 하등 진핵생물 숙주 미생물 중에서 가장 일반적으로 사용된다. 그러나 다수의 다른 속, 종, 및 균주, 예를 들어 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 숙주, 예를 들어 K. 락티스(K.　lactis), K. 프라길리스(K.　fragilis)(ATCC 12424), K. 불가리쿠스(K.　bulgaricus)(ATCC 16045), K. 위케라미이(K.　wickeramii)(ATCC 24178), K. 왈티이(K.　waltii)(ATCC 56500), K. 드로소필라룸(K.　drosophilarum)(ATCC 36906), K. 써모톨레란스(K.　thermotolerans), 및 K. 막시아누스(K.　marxianus); 야로위아(yarrowia)(EP 402 226); 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)(EP 183 070); 칸디다; 트리코더마 레시아(Trichoderma reesia)(EP 244 234); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa); 슈와니오마이세스(Schwanniomyces), 예를 들어 슈와니오마이세스 옥시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis); 및 사상 진균, 예를 들어 뉴로스포라(Neurospora), 페니실륨(Penicillium), 톨리포클라듐(Tolypocladium) 및 아스퍼길러스(Aspergillus) 숙주, 예를 들어 A. 니둘란스(A.　nidulans) 및 A. 니거(A.　niger)는 통상적으로 이용 가능하고, 본 명세서에서 유용하다.
글리코실화된 항체의 발현을 위해 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(애벌레), 이집트 숲모기(Aedes aegypti)(모기), 흰줄숲모기(Aedes albopictus)(모기), 노랑초파리(Drosophila melanogaster)(초파리), 및 누에나방(Bombyx mori)과 같은 숙주로부터의 수많은 바큘로바이러스 균주 및 변이체 및 상응하는 허용 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 형질감염을 위한 다양한 바이러스 균주, 예를 들어, 오토그라파 캘리포니카(Autographa californica) NPV의 L-1 변이체 및 누에나방(Bombyx mori) NPV의 Bm-5 균주는 공개적으로 이용 가능하며, 이러한 바이러스는 본 발명에 따라 본 명세서에서 바이러스로서, 특히 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위해 사용될 수 있다.
목화, 옥수수, 감자, 대두, 페튜니아, 토마토, 애기장대 및 담배의 식물 세포 배양물이 또한 숙주로서 사용될 수 있다. 식물 세포 배양물에서 단백질의 생산에 유용한 클로닝 및 발현 벡터는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, Hiatt et al., Nature (1989) 342: 76-78, Owen et al. (1992) Bio/Technology 10: 790-794, Artsaenko et al. (1995) The Plant J 8: 745-750 및 Fecker et al. (1996) Plant Mol Biol 32: 979-986 참고.
그러나 척추동물 세포가 가장 유력하게 여겨져 왔으며, 배양물(세포 배양물)에서 척추동물 세포의 증식은 통상적인 절차가 되었다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(예를 들어 COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주(293 또는 현탁 배양에서 성장을 위해 서브클로닝된 293 세포, Graham et al. , J. Gen Virol. 36 : 59 (1977)); 베이비 햄스터 신장 세포(예를 들어, BHK, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포/-DHFR(예를 들어, CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216 (1980)); 마우스 세르톨리 세포(예를 들어, TM4, Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980)); 원숭이 신장 세포(예를 들어, CVI ATCC CCL 70); 아프리카 그린 원숭이 신장 세포(예를 들어, VERO-76, ATCC CRL1587); 인간 자궁경부 암종 세포(예를 들어, HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(예를 들어, MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(예를 들어, BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(예를 들어, W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(예를 들어, Hep G2,1413 8065); 마우스 유방 종양(예를 들어, MMT 060562, ATCC CCL-51); TRI 세포(Mather et al., Annals N. Y Acad. Sci. (1982) 383: 44-68); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간암 세포주(예를 들어, Hep G2)가 있다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 항체의 생산 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 항체의 발현을 허용하는 조건 하에서 본 발명의 숙주 세포를 배양하고 생산된 항체를 배양물로부터 회수하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "배양"은 배지에서 적합한 조건 하에 세포의 시험관 내 유지, 분화, 성장, 증식 및/또는 전파를 지칭한다. 세포는 적절한 온도와 가스 혼합물의 세포 성장 배지에서 성장하고 유지된다. 배양 조건은 각 세포 유형에 따라 크게 다르다. 일반적인 성장 조건은 약 37℃의 온도, 약 5%의 CO2 농도 및 약 95%의 습도이다. 성장 배지의 제조법은 예를 들어, 탄소원(예를 들어, 글루코스)의 pH 농도, 성장 인자의 성질 및 농도, 및 기타 영양소(예를 들어, 아미노산 또는 비타민)의 존재 하에서, 다양할 수 있다. 배지를 보충하는 데 사용되는 성장 인자는 종종 우태아 혈청(FBS), 우아 혈청(FCS), 말 혈청, 및 돼지 혈청과 같은 동물 혈액의 혈청으로부터 유래된다. 세포는 현탁액 중에서 또는 부착 배양물로서 성장할 수 있다. 또한, 부착 조건이 허용하는 것보다 더 높은 밀도로 성장할 수 있도록 현탁 배양물 중에서 생존할 수 있도록 변형된 세포주도 있다.
용어 "발현"은 전사, 전사 후 변형, 번역, 접힘, 번역 후 변형, 특정 세포 하 또는 세포 외 위치로의 표적화, 및 분비를 포함하지만, 이로 한정되지 않는 본 발명의 항체의 생산에 연루된 임의의 단계를 포함한다. 용어 "회수"는 세포 배양물로부터 항체를 단리하기 위한 일련의 과정을 지칭한다. "회수" 또는 "정제" 과정은 세포 배양물의 단백질 및 비단백질 부분을 분리하고, 최종적으로 원하는 항체를 다른 모든 폴리펩티드 및 단백질로부터 분리할 수 있다. 분리 단계는 일반적으로 단백질 크기, 물리화학적 특성, 결합 친화도 및 생물학적 활성의 차이를 활용한다. 분취 정제는 후속 사용을 위해 비교적 많은 양의 정제된 단백질을 생산하는 것을 목표로 하는 반면, 분석 정제는 다양한 연구 또는 분석 목적을 위해 비교적 소량의 단백질을 생산한다.
재조합 기법을 사용할 때, 항체는 주변 세포질 공간에서 세포 내 생산될 수 있거나, 배지로 직접 분비될 수 있다. 항체가 제1 단계로서 세포 내 생산되는 경우, 숙주 세포 또는 용해된 단편 중 하나인 미립자 파편은, 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. 본 발명의 항체는 예를 들어, E. 콜라이와 같은 박테리아에서 생산될 수 있다. 발현 후, 구축물은 가용성 분획에서 박테리아 세포 페이스트로부터 단리되고, 예를 들어, 친화도 크로마토그래피 및/또는 크기 배제를 통해 정제될 수 있다. 최종 정제는 포유동물 세포에서 발현되고 배지로 분비된 항체를 정제하는 방법과 같은 방식으로 수행될 수 있다. Carter　et al. (Biotechnology (NY)　1992 Feb;10(2):163-7)에서는 E. 콜라이의 주변세포질 공간으로 분비되는 항체를 단리하는 절차를 기술한다.
항체가 배지로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상등액은 일반적으로 처음에 상업적으로 입수 가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어, 한외여과 유닛을 사용하여 농축된다.
숙주 세포로부터 제조된 본 발명의 항체는, 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화도 크로마토그래피를 사용하여 회수되거나 정제될 수 있다. 회수되는 항체에 따라 단백질 정제를 위한 다른 기법, 예를 들어 이온 교환 칼럼에서의 분별, 혼합 방식의 이온 교환, HIC, 에탄올 침전, 크기 배제 크로마토그래피, 역상 HPLC, 실리카에서의 크로마토그래피, 헤파린 세파로오스에서의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예를 들어, 폴리아스파르트산 칼럼)에서의 크로마토그래피, 면역친화도(예를 들어, 단백질 A/G/L) 크로마토그래피, 크로마토-포커싱, SDS-PAGE, 한외여과, 및 황산암모늄 침전이 또한 이용 가능하다. 프로테아제 억제제는 단백질 분해를 억제하기 위해 전술한 임의의 단계에 포함될 수 있고, 항생제는 오염물의 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 본 발명의 방법에 따라 생산된 항체를 포함하는 조성물 또는 제형을 제공한다. 조성물은 바람직하게는 진단 조성물이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "진단 조성물"은 진단 키트 또는 검출 시스템에 사용하기에 적합한 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 가지 가능한 진단 조성물은 하나의 또는 복수의 본 발명의 항체를, 바람직하게는 샘플에서 MUC17의 검출에 유용한 양으로 포함한다. 진단 조성물은 추가로 하나 이상의 담체, 안정화제, 부형제, 희석제, 용해제, 계면활성제, 유화제, 보존제 및/또는 보조제의 적합한 제형을 포함할 수 있다. 본 발명의 진단 조성물은 액체, 동결 및 동결건조 조성물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
조성물은 담체, 예를 들어, 진단상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 "진단상 허용 가능한 담체"는 진단 용도에 적합한 모든 수성 및 비수성 용액, 멸균 용액, 용매, 완충제, 예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS) 용액, 물, 현탁액, 에멀션, 예를 들어 오일/물 에멀션, 다양한 유형의 습윤제, 리포솜, 분산매 및 코팅제를 의미한다. 진단 조성물에서 이러한 매질 및 작용제의 용도는 당해 분야에 잘 알려져 있고, 이러한 담체를 포함하는 조성물은 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있다.
특정 구현예는 본 발명의 항체 및 추가적인 1종 이상의 부형제, 예를 들어 본 명세서의 이 부문 및 다른 곳에 예시적으로 기술된 것들을 포함하는 진단 조성물을 제공한다. 부형제는 본 발명에서 매우 다양한 목적, 예를 들어 제형의 물리적, 화학적 또는 생물학적 특성의 조정, 예를 들어 점도의 조정, 그리고 또는 유효성을 개선하고 또는, 예를 들어 제조, 운송, 저장, 사용 전 제조, 투여 중에 그리고 그 이후에 일어나는 스트레스에 기인하는 분해 및 손상에 대하여 이러한 제형 및 공정을 안정화시키도록 본 발명의 공정을 위해 사용될 수 있다. 부형제는 일반적으로 그들의 최저 유효 농도로 사용되어야 한다.
특정 구현예에서, 진단 조성물은, 예를 들어, pH, 삼투압, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 멸균성, 안정성, 용출 또는 방출 속도, 흡수 또는 침투와 같은 조성물의 특정 특성을 변형시키거나, 유지하거나 보존하기 위한 제형화 물질을 함유할 수 있다(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18" Edition, 1990, Mack Publishing Company 참고). 이러한 구현예에서, 적합한 제형화 물질은 하기를 포함할 수 있지만, 이로 한정되지 않는다:
· 아미노산
· 항균제, 예컨대 항박테리아제 및 항진균제
· 항산화제
· 생리적 pH 또는 약간 더 낮은 pH, 전형적으로는 약 5 내지 약 8 또는 9의 pH 범위 내에서 조성물을 유지하기 위해 사용되는 완충제, 완충제 시스템 및 완충 제제
· 비수성 용매, 식물유, 및 주사 가능한 유기 에스테르
· 식염수 및 완충 매질을 포함하는, 물, 알코올성/수성 용액, 에멀션 또는 현탁액을 포함하는 수성 담체
· 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리에스테르
· 증량제
· 킬레이트제
· 등장제 및 흡수 지연제
· 착화제
· 충전제
· 탄수화물
· 바람직하게는 인간 유래의 (저분자량) 단백질, 폴리펩티드 또는 단백질성 담체
· 착색제 및 향미제
· 황 함유 환원제
· 희석제
· 유화제
· 친수성 중합체
· 염 형성 반대 이온
· 보존제
· 금속 복합체
· 용매 및 공용매
· 당 및 당 알코올
· 현탁제
· 계면활성제 또는 습윤제
· 안정성 향상제
· 긴장성 향상제
· 비경구 전달 비히클
· 정맥내 전달 비히클
진단 조성물의 상이한 구성 성분은 상이한 효과를 가질 수 있고, 예를 들어, 아미노산은 완충제, 안정화제 및/또는 항산화제로서 작용할 수 있으며; 만니톨은 증량제 및/또는 긴장성 향상제로서 작용할 수 있고; 염화나트륨은 전달 비히클 및/또는 긴장성 향상제로서 작용할 수 있는 것 등은 주지의 사실이다.
추가 양태에 따르면, 본 발명은 검출 시스템으로서, a) MUC17에 결합하는 제1 단클론 항체(또는 이의 유도체), 및 b) 선택적으로, MUC17에 결합하는 제2 단클론 항체(또는 이의 유도체)를 포함하고, MUC17에 대한 제1 단클론 항체(또는 이의 유도체)의 결합은 MUC17에 결합하는 제2 단클론 항체(또는 이의 유도체)의 존재 하에 일어나는 것인, 검출 시스템을 제공한다.
또한, 본 발명은 검출 시스템으로서, a) MUC17에 결합하는 제1 단클론 항체(또는 이의 유도체), 및 b) 선택적으로, MUC17에 결합하는 제2 단클론 항체(또는 이의 유도체)를 포함하고, MUC17에 대한 제2 단클론 항체(또는 이의 유도체)의 결합은 MUC17에 결합하는 제1 단클론 항체(또는 이의 유도체)의 존재 하에 일어나는 것인, 검출 시스템을 제공한다.
또한, 본 발명은 검출 시스템으로서,a) MUC17에 결합하는 제1 단클론 항체(또는 이의 유도체), 및 b) 선택적으로, MUC17에 결합하는 제2 단클론 항체(또는 이의 유도체)를 포함하고, MUC17에 대한 제1 단클론 항체(또는 이의 유도체)의 결합은 MUC17에 결합하는 제2 단클론 항체(또는 이의 유도체)의 존재 하에 일어나고, MUC17에 대한 제2 단클론 항체(또는 이의 유도체)의 결합은 MUC17에 결합하는 제1 단클론 항체(또는 이의 유도체)의 존재 하에 일어나는 것인, 검출 시스템을 제공한다.
"검출 시스템"은 분석적 분석을 수행하기 위한 시약을 포함하는 키트 또는 도구(또는 진단 키트/도구)이다. 본 발명의 맥락에서, 이 분석은 샘플, 보통은 조직 샘플의 MUC17의 존재를 검출 및/또는 정량화한다. 검출 시스템은 MUC17에 결합하는 항체를 포함한다. 일반적으로, 검출 시스템은 검출할 항원(예를 들어, "직접 ELISA"의 경우) 또는 MUC17에 결합하는 (단클론) 항체("포획 항체"), 또는 MUC17에 결합하는 항체(포획 항체)에 결합하는 "제2 항체"(예를 들어, 항-Fc 항체)를 고정시키기 위한 표면으로 작용하는 고체 지지체(예를 들어, 미세적정 플레이트 또는 막)의 사용을 수반한다. 일반적으로, 고정화는 비특이적으로(표면에 대한 흡착을 통해) 또는 특이적으로(항체, 예를 들어 2차 항체에 의한 포획을 통해) 일어난다. 검출 시스템은 MUC17에 결합하는 (단클론) 검출 항체(선택적으로 효소, 검출 가능한 표지 또는 리포터 기와 커플링됨), 및 선택적으로, 검출 항체에 결합하고 효소, 검출 가능한 표지 또는 리포터 기와 커플링되는 2차 항체(예를 들어, 항-Fc 항체)를 추가로 포함할 수 있다.
매우 잘 알려진 검출 시스템은 ELISA 분석으로, 이는 본 발명의 목적에 사용될 수 있다. "샌드위치" ELISA는 샘플 항원을 검출하거나 미지의 양의 항원을 정량화하는 데 사용된다. 단계에는 다음이 포함될 수 있다: 기지의 양의 소위 "포획 항체"가 결합된 표면을 제공한다. 이러한 결합은 표면에 대한 포획 항체의 흡착을 통해 또는 표면에 흡착되고 포획 항체에 결합하는 2차 항체(예를 들어, 항-Fc 항체)를 통해 직접 일어날 수 있다. 표면의 모든 비 특이적 결합 부위를 차단한다. 항원 함유 샘플을 표면에 적용시키고, 항원은 항체에 의해 포획(결합)된다. 결합되지 않은 항원을 제거하기 위해 플레이트를 세척한다. "검출 항체"가 추가되고 항원에 결합한다. 이 검출 항체는 효소, 검출 가능한 표지 또는 리포터 기와 커플링(예를 들어, 공유 결합)될 수 있다. 그렇지 않은 경우, 효소, 검출 가능한 표지 또는 리포터 기와 커플링되고 검출 항체, 예를 들어, 이의 Fc 영역에 결합하는 2차 항체를 적용시킨다. 임의의 결합되지 않은 항체를 제거하기 위해 플레이트를 세척한다. 광학 신호(예를 들어, 유색 또는 형광) 또는 전기화학적 신호와 같은 검출 가능한 형태로 (예를 들어, 효소에 의해) 전환되는 화학적 기질을 첨가한다. 플레이트 웰 또는 표면의 흡광도 또는 형광 또는 전기화학적 신호(예를 들어, 전류)를 측정하여 항원의 존재 및/또는 양을 결정한다. 일반적으로 사용되는 효소 마커는 다음을 포함한다:
- OPD(o-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드)는 호박색으로 변하여 공액 단백질로 자주 사용되는 호스래디쉬 퍼옥시다아제(HRP)를 검출한다
- TMB(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘)는 HRP를 검출할 때 청색으로 변하고, 황색의 황산 또는 인산으로 변한다
- ABTS(2,2'-아지노비스 [3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산]-디암모늄 염)는 HRP를 검출할 때 녹색으로 변한다
- PNPP(p-니트로페닐 포스페이트, 이나트륨 염)는 알칼리 포스파타아제를 검출할 때 황색으로 변한다
전통적인 ELISA는 일반적으로 항원의 존재를 나타내기 위해 관찰 가능한 색상 변화를 생성하는 발색성 리포터 및 기질을 포함한다. 최신 ELISA 유사 기법은 플루오로제닉, 전기화학발광 및 정량적 PCR 리포터를 사용하여 정량화 가능한 신호를 생성한다. 이들 새로운 리포터는 더 높은 민감도와 멀티플렉싱을 포함한 다양한 이점을 가질 수 있다. 기술적인 측면에서, 이러한 분석은 “효소 연결”된 것이 아니기 때문에 엄격하게 “ELISA”가 아니나, 대신 일부 비 효소적 리포터와 연결된다. 그러나 이러한 분석의 일반 원칙이 거의 유사하다는 점을 고려하여, 이들은 종종 ELISA와 동일한 범주로 분류된다.
검출 시스템은 정성적 또는 정량적 형식으로 사용될 수 있다. 정성적 결과는 샘플에 대한 단순한 긍정 또는 부정의 결과(예 또는 아니요)를 제공한다. 긍정과 부정의 구분은 통계적일 수 있다. 표준 편차(검정 고유의 오차)의 2~3배는 종종 양성 샘플과 음성 샘플을 구분하는 데 사용된다. 정량적 형식에서, 샘플의 광학 밀도(OD) 또는 전기화학적 신호는 일반적으로 표적 분자의 기지의 농도 용액의 연속 희석액인 표준 곡선과 비교된다.
또한, 본 발명은 다음을 규정한다: 검출 시스템의 제1 단클론 항체(또는 결합 도메인)가
a) 서열번호 2에 제시된 바와 같은 VH-CDR1, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 VH-CDR2, 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 VH-CDR3을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 6에 제시된 바와 같은 VL-CDR1, 서열번호 7에 제시된 바와 같은 VL-CDR2, 및 서열번호 8에 제시된 바와 같은 VL-CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함하거나;
b) a)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 a)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하거나; 또는
c) b)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 b)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁한다.
또한, 본 발명은 다음을 규정한다: 검출 시스템의 단클론 항체가
a) 서열번호 5에 포함된 VH 영역을 포함하거나;
b) 서열번호 7에 포함된 VL 영역을 포함하거나;
c) 서열번호 5에 포함된 VH 영역 및 서열번호 7에 포함된 VL 영역을 포함하거나;
d) c)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 c)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하거나; 또는
e) d)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 d)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁한다.
검출 시스템의 경우, 제1 단클론 항체가 포획 항체로서 사용되고, 제2 단클론 항체가 검출 항체로서 사용됨이 고려된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 다음을 위한 본 발명의 항체의 용도 또는 본 발명의 검출 시스템의 용도를 제공한다:
- 샘플의 MUC17의 검출;
- 샘플의 MUC17의 정량화;
- MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환의 진단;
- MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환으로 진단된 환자의 계층화;
- MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환 진행의 모니터링; 또는
- MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환의 치료에 대한 반응의 모니터링.
일 구현예에서, 샘플은 생물학적 샘플, 예를 들어, 인간의 생물학적 샘플이다. 샘플(생물학적 샘플/인간의 생물학적 샘플)은 혈청 샘플, 혈장 샘플, 혈액 샘플, 골수 샘플 또는 조직 샘플일 수 있다. 또한, 샘플은 골수 단핵구 세포 또는 말초 혈액 단핵구 세포의 세포 배양물로부터 얻은 상청액일 수 있다. 샘플은 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환을 앓는 것으로 의심되거나 앓는(진단된) 대상체, 예를 들어, 인간 대상체, 또는 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환에 대한 치료를 받은 대상체로부터 얻을 수 있다. 특정 구현예에서, 샘플은 신생물 성장, 즉, 암의 영향을 받는 것으로 의심되는 조직으로부터 유래된 조직 샘플이다.
질환은 인간과 같은 유기체의 일부 또는 전부의 구조 또는 기능에 부정적으로 영향을 미치며 임의의 외부 손상으로 인한 것이 아닌 특정한 비정상적인 상태이다. 질환은 종종 특정 징후 및 증상과 관련된 "의학적 상태" 또는 "장애"로 해석된다. 본 발명에 따른 질환은 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련이 있다. 용어 "증가된"은 건강한 대상체, 즉, 이러한 질환이 없는 대상체와 비교하여 사용된다. 일 구현예에 따르면, MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환은 "MUC17 양성 신생물"이다.
"신생물"은 항상은 아니지만 보통 덩어리를 형성하는 조직의 비정상적 성장이다. 또한 덩어리를 형성할 때, 그것은 일반적으로 "종양"으로 지칭된다. 뇌종양에서, 세포의 제어되지 않은 분열은 신생물의 덩어리의 크기가 증가함을 의미하고, 두개내 공동과 같은 제한된 공간에서는 덩어리가 뇌 공간을 침범하여 뇌를 밀어내어, 뇌 조직의 압박 및 두개내압 증가 및 실질 파괴를 초래하기 때문에 이는 곧 문제가 된다. 본 발명에 따르면, "신생물" 또는 "종양"은 또한 MUC17, 특히, 세포 표면에 발현된 MUC17(예를 들어, MUC17 특이적 항체(네이키드 항체, 항체-약물 접합체(ADC) 포함))에 대한 치료법을 이용한 치료로부터 이익을 얻는 병태를 지칭한다. 이 상태는 포유류를 문제의 병태(신생물 또는 종양)에 취약하게 만드는 이러한 병리적 병태를 포함하는 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다.
신생물 또는 종양은 양성, 잠재적으로 악성(전암성), 또는 악성(암성)일 수 있다. 악성 신생물/종양을 일반적으로 암이라 칭한다. 이들은 보통 주변 조직을 침윤하고 파괴하며, 전이를 형성할 수 있다. 즉, 이들은 신체의 다른 부분, 조직 또는 기관으로 퍼진다. "원발성 종양"은 종양 진행이 시작되어 암성 덩어리를 생성하기 위해 진행된 해부학적 부위에서 성장하는 종양이다. 예를 들어, 비정상 세포가 위장관 내에서 형성될 때에 위장 종양이 발생한다. 대부분의 암은 원발 부위에서 발생하지만, 이후, 전이를 형성하거나 신체의 다른 부분(예를 들어, 조직 및 기관)으로 퍼진다. 이러한 추가 종양은 이차 종양이다. 대부분의 암은 신체의 다른 부위로 퍼진 후에도 계속해서 원발 부위의 이름을 붙인다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "신생물", "종양" 및 "암"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들은 원발성 종양/암 및 이차성 종양/암(또는 "전이") 및 MRD도 포함한다. 용어 "미세잔존질환(minimal residual disease, MRD)"은 암 치료 후, 예를 들어, 환자가 관해 상태에 있을 때(환자에게 질환의 증상이나 징후가 없을 때), 환자에 남아 있는 적은 수의 잔존 암 세포의 존재에 대한 증거를 지칭한다. 암을 평가하거나 검출하는 데 사용되는 표준 테스트는 MRD를 검출할 만큼 충분히 민감하지 않기 때문에 매우 적은 수의 나머지 암 세포는 일반적으로 일상적인 방법으로 검출할 수 없다. 오늘날 유세포 분석법, PCR 및 차세대 시퀀싱과 같은 MRD에 대해 매우 민감한 분자 생물학 테스트를 사용할 수 있다. 이러한 테스트는 조직 샘플에서, 때로는 백만 개의 정상 세포 중 1개의 암세포만큼 낮은, 최소 수준의 암세포를 측정할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 신생물의 "예방", "치료" 또는 "개선"이라는 용어는 또한 MRD가 검출되었는지 관계 없이 "MRD의 예방, 치료 또는 개선"을 포함하는 것으로 고려된다.
"MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환", "MUC17 양성 신생물" 또는 "(MUC17 양성) 신생물"은 ……을 포함하나 이에 한정되지 않는 군으로부터 선택될 수 있다.
"진단" 또는 "의학적 진단"은 대상체의 증상 및 징후를 설명하는 장애 또는 병태를 결정하는 과정이다. 일반적으로, 진단 또는 의료 검사와 같은 하나 이상의 진단 절차가 과정 중에 수행된다. 의학에서, 용어 "모니터링"은 시간 경과에 따라 질환, 병태 또는 하나 또는 여러 의학적 파라미터를 관찰하는 것을 지칭한다. 의료용 모니터를 사용하여 특정 파라미터를 지속적으로 측정하고/측정하거나 의료 검사를 반복 수행하여 모니터링을 수행할 수 있다. 진단 또는 의료 검사는 질환, 질환 과정, 감수성을 검출, 진단 또는 모니터링하고/하거나 치료 과정을 결정하기 위하여 수행되는 의료 절차이다. 이는 임상 화학 및 분자 진단과 관련이 있으며, 절차는 일반적으로 의학 실험실에서 수행된다.
의학적 요법 또는 치료는 질환을 치유하거나 개선하기 위한 노력이다. 의료 분야에서, 일반적인 치료법은 약물을 포함한다. 약품(의약, 약제 또는 약물이라고도 지칭함)은 질환을 진단, 치유, 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 따라서, 용어 "치료"는 치료적 처치와 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 지칭한다.
추가 양태에서, 본 발명은 또한 샘플에서 MUC17을 검출 및/또는 정량화하는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 샘플의 MUC17의 함량을 결정하기 위하여 본 발명의 항체를 이용하거나, 또는 본 발명의 검출 시스템을 이용하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 함량을
(i) MUC17 함량에 대해 사전 정의된 값,
(ii) 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 함량, 또는
(c) 이전의 시점에서 동일한 공급원 또는 대상체로부터 수득한 샘플에서 결정한 MUC17의 함량과 비교하는 단계를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 (MUC17의) "양(quantity)" 또는 "함량"은 용어 (MUC17의) "수준", "양(amount)" 또는 "농도"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. "MUC17 함량에 대해 사전 정의된 값"은 사전 결정된 "컷오프 값"일 수 있다. 이 값은 예를 들어, 샘플의 특정한 MUC17 함량이 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환, 또는 MUC17 양성 신생물을 나타내는 것임을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 샘플의 MUC17 함량이 사전 결정된 컷오프 값보다 3 표준편차 위인 것으로 결정되면, 샘플이 수득된 대상체는 위장암(또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 다른 질환)에 대해 양성으로 간주된다. "대조군 샘플"은 보통 분석되는 샘플과 동일한 속성의 공급원으로부터 수득된다. 대조군 샘플은 "정상" MUC17 함량을 나타내는 샘플("음성 대조군 샘플")일 수 있거나, 또는 "비정상적으로 증가된" MUC17 함량을 나타내는(예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같은 질환을 앓는 대상체를 나타내는) 샘플("양성 대조군 샘플")일 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환을 진단하는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 샘플의 MUC17의 함량을 결정하기 위하여 본 발명의 항체를 이용하거나, 또는 본 발명의 검출 시스템을 이용하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 함량을
(i) 이러한 질환의 부재를 나타내는, MUC17 함량에 대한 사전 정의된 컷오프 값, 또는
(ii) 이러한 질환의 부재를 나타내는 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 함량과 비교하는 단계를 포함하고,
이때, (i)의 사전 정의된 컷오프 값 또는 (ii)의 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 함량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 높은 함량의 MUC17은 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환의 존재를 나타낸다.
추가 양태에서, 본 발명은 또한 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환의 진행을 모니터링하거나, MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환의 치료에 대한 반응을 모니터링하는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이러한 질환으로 진단된 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플의 제1 시점의 MUC17의 함량을 결정하기 위하여 본 발명의 항체를 이용하거나, 또는 본 발명의 검출 시스템을 이용하는 단계;
(b) 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플의 제2(나중의) 시점 또는 치료 후의 MUC17의 함량을 결정하기 위하여 본 발명의 항체를 이용하거나, 또는 본 발명의 검출 시스템을 이용하는 단계; 및
(c) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 함량을 단계 (b)에서 결정된 MUC17의 함량과 비교하는 단계를 포함하며,
단계 (b)에서 결정된 MUC17의 함량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 높은 함량의 MUC17은 질환이 진행 중임을 나타내고/내거나, 단계 (b)에서 결정된 MUC17의 함량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 낮은 함량의 MUC17은 상기 질환이 관해에 들어가고 있거나 상기 질환이 치료에 반응하고 있음을 나타낸다.
위의 방법에서 "샘플"은 생물학적 샘플, 예를 들어, 인간의 생물학적 샘플임이 고려된다. 샘플은 (인간) 조직 샘플, 또는 (인간)의 세포 배양물일 수 있다. 또한, "샘플"은 인간 대상체, 바람직하게는 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환을 앓는 것으로 의심되거나 앓는(진단된) 인간 대상체, 또는 위에서 정의된 바와 같은, MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환에 대한 치료를 받은 대상체로부터 얻을 수 있다.
위의 방법에서 "MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환"은 MUC17 양성 신생물인 것이 고려된다. 이 질환 또는 MUC17 양성 신생물은 위암, 식도암, 위식도암(위식도 접합부 암 포함), 위장암 및 췌장암의 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 다음의 항목을 고려한다:
항목 1. 가용성 MUC17(MUC17)에 결합하거나 결합하지 않는 단클론 항체로서, MUC17에 대한 항체의 결합은 MUC17에 결합하는 제2 단클론 항체의 존재 하에 일어나는 것인, 단클론 항체.
항목 2. 항목 1에 있어서, MUC17은 서열번호 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 것인, 단클론 항체.
항목 3. 항목 1 또는 2에 있어서, MUC17에 대한 단클론 항체의 결합은 MUC17에 결합하는 제3 항체의 존재 하에 일어나는 것인, 단클론 항체.
항목 4: 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 있어서, 단클론 항체는 설치류, 예를 들어, 마우스 또는 토끼의 VH 영역 및/또는 VL 영역을 포함하는 것인, 단클론 항체.
항목 5. 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 단클론 항체는 약 10-7　M 이하, 10-8　M 이하, 10-9　M 이하, 또는 10-10　M 이하의 MUC17에 대한 친화도(KD)를 갖는 것인, 단클론 항체.
항목 6. 항목 5에 있어서, 친화도는 비아코어 분석에서 결정되는 것인, 단클론 항체.
항목 7. 항목 1 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 단클론 항체는
a) 서열번호 2에 제시된 바와 같은 VH-CDR1, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 VH-CDR2, 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 VH-CDR3을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 6에 제시된 바와 같은 VL-CDR1, 서열번호 7에 제시된 바와 같은 VL-CDR2, 및 서열번호 8에 제시된 바와 같은 VL-CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함하거나;
b) a)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 a)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하거나;
c) b)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 b)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하거나; 또는
d) c)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 c)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하는 것인, 단클론 항체.
항목 8. 항목 7에 있어서,
a) 서열번호 5에 포함된 VH 영역과 적어도 60%, 65% 또는 70%, 바람직하게는 적어도 75% 또는 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 가장 바람직하게는 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역; 및 서열번호 9에 포함된 VL 영역과 적어도 60%, 65% 또는 70%, 바람직하게는 적어도 75% 또는 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 가장 바람직하게는 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고, 선택적으로 서열번호 2에 제시된 바와 같은 VH-CDR1, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 VH-CDR2 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 VH-CDR3을 포함하고, 선택적으로 서열번호 6에 제시된 바와 같은 VL-CDR1, 서열번호 7에 제시된 바와 같은 VL-CDR2 및 서열번호 8에 제시된 바와 같은 VL-CDR3을 포함하는 단클론 항체.
항목 9. 항목 7에 있어서, 단클론 항체는
a) 서열번호 5에 포함된 VH 영역을 포함하거나;
b) 서열번호 9에 포함된 VL 영역을 포함하거나;
c) 서열번호 5에 포함된 VH 영역 및 서열번호 9에 포함된 VL 영역을 포함하거나;
d) c)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 c)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하거나;
e) d)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 d)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하거나; 또는
f) e)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 e)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하는 것인, 단클론 항체.
항목 10. 항목 6 내지 9 중 어느 한 항목에 있어서, MUC17 에피토프에 대한 결합은 키메라 또는 돌연변이된 MUC17 분자를 이용한 에피토프 맵핑, 부위 지정 돌연변이 유발(예를 들어, 알라닌 스캐닝), 고처리량 샷건 돌연변이 유발 에피토프 맵핑, 가교 결합 커플링된 질량분석법, X선 공결정학, 극저온 전자 현미경, 및 수소-중수소 교환을 통해 결정되는 것인, 단클론 항체.
항목 11. 항목 6 내지 9 중 어느 한 항목에 있어서, MUC17에 대한 결합을 위한 경쟁은 경쟁적 ELISA 분석, 옥텟 경쟁 분석, 또는 아비딘 커플링된 미세입자를 이용한 경쟁 분석에서 결정되는 것인, 단클론 항체.
항목 12. 항목 6 내지 9 또는 11 중 어느 한 항목에 있어서, MUC17에 대한 결합을 위한 경쟁은 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%의, 테스트한 항체들 사이에서 일어나는 경쟁으로 정의되는 것인, 단클론 항체.
항목 13. 항목 1 내지 13 중 어느 한 항목에 있어서, IgG, IgD, IgE, IgM 또는 IgA 항체, 바람직하게는 IgG 항체, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체인 것인, 단클론 항체.
항목 14. 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에 있어서, 단클론 항체 및/또는 제2 단클론 항체는 생물학적 샘플, 바람직하게는 인간의 생물학적 샘플, 예를 들어, (인간) 혈청 샘플, (인간) 혈장 샘플, (인간) 혈액 샘플, (인간) 골수 샘플, (인간) 조직 샘플, 특히 위, 위장관, 식도, 위식도 접합부를 포함하는 위식도 및 췌장으로부터 유래된 조직 샘플의 MUC17에 결합하는 것인, 단클론 항체.
항목 15. 항목 1 내지 15 중 어느 한 항목에서 정의된 바와 같은 단클론 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드.
항목 16. 항목 15에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
항목 17. 항목 15에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드로 또는 항목 16에서 정의된 바와 같은 벡터로 형질전환되거나 또는 형질감염된 숙주 세포.
항목 18. 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에서 정의된 바와 같은 단클론 항체를 생산하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 단클론 항체의 발현을 허용하는 조건 하에서 항목 17에서 정의된 바와 같은 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 배양물로부터 생산된 단클론 항체를 회수하는 단계를 포함하는 방법.
항목 19. 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에서 정의된 바와 같거나, 또는 항목 18의 방법에 따라서 생산된 단클론 항체를 포함하는 조성물.
항목 20. 검출 시스템으로서,
a) MUC17에 결합하는 제1 단클론 항체, 및
b) MUC17에 대한 제2 단클론 항체 제1 단클론;
을 포함하고,
MUC17에 대한 제1 단클론 항체의 결합은 MUC17에 결합하는 제2 단클론 항체의 존재 하에 일어나고/일어나거나, MUC17에 대한 제2 단클론 항체의 결합은 MUC17에 결합하는 제1 단클론 항체의 존재 하에 일어나는 것인, 검출 시스템.
항목 21. 항목 20에 있어서, MUC17은 서열번호 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 것인, 검출 시스템.
항목 22. 항목 20 또는 21에 있어서, MUC17에 대한 제1 단클론 항체의 결합 및 MUC17에 대한 제2 단클론 항체의 결합은 MUC17에 결합하는 제3 항체의 존재 하에 일어나는 것인, 검출 시스템.
항목 23. 항목 20 내지 23 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 단클론 항체 및/또는 제2 단클론 항체는 마우스 VH 영역 및/또는 마우스 VL 영역을 포함하는 것인, 검출 시스템.
항목 24. 항목 20 내지 23 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 단클론 항체 및/또는 제2 단클론 항체는 약 10-7　M 이하, 10-8　M 이하, 10-9　M 이하, 또는 10-10　M 이하의 MUC17에 대한 친화도(KD)를 갖는 것인, 검출 시스템.
항목 25. 항목 20 내지 24 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 단클론 항체는
a) 서열번호 2에 제시된 바와 같은 VH-CDR1, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 VH-CDR2, 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 VH-CDR3을 포함하는 VH 영역, 및 서열번호 6에 제시된 바와 같은 VL-CDR1, 서열번호 7에 제시된 바와 같은 VL-CDR2, 및 서열번호 8에 제시된 바와 같은 VL-CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함하거나; 또는
b) a) 또는 b)의 항체와 동일한 MUC17 에피토프에 결합하거나, 또는 a)의 항체와 MUC17에 대한 결합을 위해 경쟁하는 것인, 검출 시스템.
항목 26. 항목 20 내지 26 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 단클론 항체 및/또는 제2 단클론 항체는 IgG, IgD, IgE, IgM 또는 IgA 항체, 바람직하게는 IgG 항체, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체인 것인, 검출 시스템.
항목 27. 항목 20 내지 26 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 단클론 항체는 포획 항체로 사용되고, 제2 단클론 항체는 검출 항체로 사용되거나, 또는 제1 단클론 항체는 검출 항체로 사용되고, 제2 단클론 항체는 포획 항체로 사용되는 것인, 검출 시스템.
항목 28. 다음을 위한 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목의 단클론 항체 또는 항목 20 내지 27 중 어느 한 항목의 검출 시스템의 용도:
- 샘플의 MUC17의 검출;
- 샘플의 MUC17의 정량화;
- MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환의 진단;
- MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환으로 진단된 환자의 계층화;
- MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환 진행의 모니터링; 또는
- MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환의 치료에 대한 반응의 모니터링.
항목 29. 샘플에서 MUC17을 검출 및/또는 정량화하는 방법으로서,
(a) 샘플의 MUC17의 함량을 결정하기 위하여 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목의 단클론 항체(또는 유도체)를 이용하거나, 또는 항목 20 내지 27 중 어느 한 항목의 검출 시스템을 이용하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 함량을
(i) MUC17 함량에 대해 사전 정의된 값,
(ii) 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 함량, 또는
(iii) 이전의 시점에서 동일한 공급원 또는 대상체로부터 수득한 샘플에서 결정한 MUC17의 함량과 비교하는 단계를 포함하는 방법.
항목 30. MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환을 진단하는 방법으로서, (a) 샘플, 바람직하게는 IHC를 위한 조직 샘플의 MUC17의 함량을 결정하기 위하여 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목의 단클론 항체를 이용하거나, 또는 항목 20 내지 27 중 어느 한 항목의 검출 시스템을 이용하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 함량을
(i) 이러한 질환의 부재를 나타내는, MUC17 함량에 대한 사전 정의된 컷오프 값, 또는
(ii) 이러한 질환의 부재를 나타내는 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 함량과 비교하는 단계를 포함하고,
이때, (i)의 사전 정의된 컷오프 값 또는 (ii)의 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 함량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 높은 함량의 MUC17은 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환의 존재를 나타내는 것인, 방법.
항목 31. MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환의 진행을 모니터링하거나, MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환의 치료에 대한 반응을 모니터링하는 방법으로서,
(a) 이러한 질환으로 진단된 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플의 제1 시점의 MUC17의 함량을 결정하기 위하여 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목의 단클론 항체를 이용하거나, 또는 항목 20 내지 28 중 어느 한 항목의 검출 시스템을 이용하는 단계;
(b) 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플의 제2 시점 또는 치료 후의 MUC17의 함량을 결정하기 위하여 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목의 단클론 항체를 이용하거나, 또는 항목 20 내지 28 중 어느 한 항목의 검출 시스템을 이용하는 단계; 및
(c) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 함량을 단계 (b)에서 결정된 MUC17의 함량과 비교하는 단계를 포함하며,
단계 (b)에서 결정된 MUC17의 함량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 높은 함량의 MUC17은 질환이 진행 중임을 나타내고/내거나, 단계 (b)에서 결정된 MUC17의 함량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 낮은 함량의 MUC17은 상기 질환이 관해에 들어가고 있거나 상기 질환이 치료에 반응하고 있음을 나타내는 것인, 방법.
항목 32. 항목 28의 용도 또는 항목 29 내지 31 중 어느 한 항목의 방법으로서, 샘플은 생물학적 샘플, 바람직하게는 인간의 생물학적 샘플, 예를 들어, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 혈액 샘플, 골수 샘플, 조직 샘플, 또는 골수 단핵구 세포 또는 말초 혈액 단핵구 세포의 세포 배양물, 특히 조직 샘플로부터 얻은 상청액인 것인, 용도 또는 방법.
항목 33. 항목 28 또는 32의 용도 또는 항목 29 내지 32 중 어느 한 항목의 방법으로서, 샘플은 인간 대상체, 바람직하게는 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환을 앓는 것으로 의심되거나 앓는 인간 대상체, 또는 MUC17 또는 증가된 MUC17과 관련된 질환에 대한 치료를 받은 대상체로부터 얻는 것인, 용도 또는 방법.
항목 34. 항목 29, 32 또는 33 중 어느 한 항목의 용도 또는 항목 29 내지 33 중 어느 한 항목의 방법으로서, 질환은 위암, 식도암, 위식도 접합부 암을 포함하는 위식도암, 위장암 및 췌장암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 용도 또는 방법.
항목 35. 식도암, 위암, 위장암, 위식도 접합부 암을 포함하는 위식도암 및/또는 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 암을 앓는 환자, 바람직하게는 인간 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자는 암 세포, 특히 결장직장암종, 위암종, 췌장암종, 결장 선암종, 식도암종, 췌장 선암종, 직장 선암종 및 위 선암종의 세포에서 MUC17의 증가된 발현을 갖는 것인, 치료 방법.
항목 36. 항목 35에 있어서, 상기 증가된 발현은 항목 29 내지 31 중 어느 하나에 따른 방법에서 결정되었거나, 또는 진단 항체 또는 이를 포함하는 조성물 또는 약물과 관련하여 위에서 언급된 항목 중 어느 한 항목의 용도 또는 사용하기 위한 제품이 포함되는 것인, 치료 방법.
항목 37. 항목 35 또는 36에 있어서, 상기 환자에게 약물을 투여하는 것을 포함하고, 약물은 소분자, 펩티드 약물, 항체 및 이의 유도체, 독소, 방사선 요법 및 수술을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 치료 방법.
항목 38. 항목 35 내지 37 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 적어도 2개의 도메인을 포함하는 항체 구축물이고, 1개의 도메인은 MUC17에 선택적으로 결합하는 것인, 치료 방법.
항목 39. 항목 35 내지 38 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 적어도 2개의 도메인을 포함하는 항체 구축물이고, 또 다른 도메인은 CD3, 인간 CD3, 특히 인간 CD3 엡실론 쇄에 선택적으로 결합하는 것인, 치료 방법.
항목 40. 항목 35 내지 39 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 각각 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 2개의 폴리펩티드 단량체를 포함하는 제3 도메인을 추가로 포함하는 항체 구축물이고, 상기 2개의 폴리펩티드 단량체는 펩티드 링커를 통해 서로 융합되는 것인, 치료 방법.
항목 41. 항목 35 내지 40 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 단쇄 항체 구축물인 것인, 치료 방법.
항목 42. 항목 35 내지 41 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 상기 제3 도메인은 아미노에서 카르복실 순서로 힌지-CH2-CH3-링커-힌지-CH2-CH3을 포함하는 것인, 치료 방법.
항목 43. 항목 35 내지 42 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 제3 도메인의 상기 폴리펩티드 단량체 각각은 서열번호 22 내지 29로 구성된 군으로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 것인, 치료 방법.
항목 44. 항목 35 내지 43 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 상기 폴리펩티드 단량체 각각은 서열번호 22 내지 29로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 것인, 치료 방법.
항목 45. 항목 35 내지 44 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, CH2 도메인은 도메인 내 시스테인 이황화 가교를 포함하는 것인, 치료 방법.
항목 46. 항목 35 내지 45 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, (i) 제1 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하거나; (ii) 제1 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하거나; (iii) 제1 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하거나; (iv) 제1 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하는 것인, 치료 방법.
항목 47. 항목 35 내지 46 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 제1 및 제2 도메인은 펩티드 링커를 통해 제3 도메인에 융합된 것인, 치료 방법.
항목 48. 항목 35 내지 47 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물은 아미노에서 카르복실 순서로 (a) 제1 도메인; (b) 바람직하게는 서열번호 10 내지 12로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커; (c) 제2 도메인을 포함하는 것인, 치료 방법.
항목 49. 항목 35 내지 48 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물은 추가로 아미노에서 카르복실 순서로 (d) 서열번호 10, 11, 12, 17, 18, 19 및 20으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커; (e) 제3 도메인의 제1 폴리펩티드 단량체; (f) 서열번호 13, 14, 15 및 16으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커; 및 (g) 제3 도메인의 제2 폴리펩티드 단량체를 포함하는 것인, 치료 방법.
항목 50. 항목 35 내지 49 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 526(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4171 내지 4296)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인, 치료 방법.
항목 51. 항목 35 내지 50 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 527(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4184 내지 4291)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인, 치료 방법.
항목 52. 항목 35 내지 51 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 528(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4131 내지 4243)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인, 치료 방법.
항목 53. 항목 35 내지 52 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 529(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4244 내지 4389)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인, 치료 방법.
항목 54. 항목 35 내지 53 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 528(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4131 내지 4243)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지만, 서열번호 529(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4244 내지 4389)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지 않는 것인, 치료 방법.
항목 55. 항목 35 내지 54 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 530(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4171 내지 4390) 또는 서열번호 531(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4184 내지 4390)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지만, 서열번호 532(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4291 내지 4390)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프 또는 서열번호 533(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4341 내지 4390)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지 않는 것인, 치료 방법.
항목 56. 항목 35 내지 55 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 세포독성과 결합 친화도 사이의 비율 (EC50/KD)*1000이 250 미만이고, 세포독성은 표적 세포로서 NUGC-4 세포 및 효과기 세포로서 huPBMC에서 결정되며, 결합 친화도는 표면 플라스몬 공명 기반 분석에 의해 결정되는 것인, 치료 방법.
항목 57. 항목 35 내지 56 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 세포독성과 결합 친화도 사이의 비율 (EC50/KD)*1000이 125 미만이고, 세포독성은 표적 세포로서 NUGC-4 세포 및 효과기 세포로서 huPBMC에서 결정되며, 결합 친화도는 표면 플라스몬 공명 기반 분석에 의해 결정되는 것인, 치료 방법.
항목 58. 항목 35 내지 57 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 세포독성과 결합 친화도 사이의 비율 (EC50/KD)*1000이 21 미만이고, 세포독성은 표적 세포로서 NUGC-4 세포 및 효과기 세포로서 huPBMC에서 결정되며, 결합 친화도는 표면 플라스몬 공명 기반 분석에 의해 결정되는 것인, 치료 방법.
항목 59. 항목 35 내지 58 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 제1 결합 도메인은 (a) 서열번호 31에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 32에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 33에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (b) 서열번호 42에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 43에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 44에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (c) 서열번호 53에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 54에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 55에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (d) 서열번호 64에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 65에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 66에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (e) 서열번호 75에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 76에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 77에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (f) 서열번호 86에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 87에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 88에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (g) 서열번호 97에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 98에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 99에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (h) 서열번호 108에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 109에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 110에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (i) 서열번호 119에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 120에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 121에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (j) 서열번호 130에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (k) 서열번호 141에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 142에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 143에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (l) 서열번호 152에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 153에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 154에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (m) 서열번호 163에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 164에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 165에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (n) 서열번호 174에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 175에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 176에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (o) 서열번호 185에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 186에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (p) 서열번호 196에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 197에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 198에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (q) 서열번호 207에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 208에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 209에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (r) 서열번호 218에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 219에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 220에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (s) 서열번호 229에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 230에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 231에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (t) 서열번호 240에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 241에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 242에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (u) 서열번호 251에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 252에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 253에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (v) 서열번호 262에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 263에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 264에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (w) 서열번호 273에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 274에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 275에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (x) 서열번호 284에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 285에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 286에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (y) 서열번호 295에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 296에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 297에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (z) 서열번호 306에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 307에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 308에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (aa) 서열번호 317에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 318에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 319에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ab) 서열번호 328에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 329에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 330에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ac) 서열번호 339에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 340에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 341에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ad) 서열번호 350에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 351에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 352에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ae) 서열번호 361에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 362에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 363에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (af) 서열번호 372에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 373에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 374에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ag) 서열번호 383에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 384에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 385에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ah) 서열번호 394에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 395에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 396에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ai) 서열번호 405에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 406에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 407에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (aj) 서열번호 416에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 417에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 418에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ak) 서열번호 427에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 428에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 429에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (al) 서열번호 438에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 439에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 440에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (am) 서열번호 449에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 450에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 451에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (an) 서열번호 460에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 461에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 462에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ao) 서열번호 471에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 472에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 473에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ap) 서열번호 482에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 483에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 484에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (aq) 서열번호 493에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 494에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 495에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ar) 서열번호 504에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 505에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 506에 제시된 바와 같은 CDR-H3; 및 (as) 서열번호 515에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 516에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 517에 제시된 바와 같은 CDR-H3; 바람직하게는 (c) 서열번호 53에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 54에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 55에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (n) 서열번호 174에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 175에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 176에 제시된 바와 같은 CDR-H3; (ac) 서열번호 339에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 340에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 341에 제시된 바와 같은 CDR-H3; 및 (aj) 서열번호 416에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 417에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 418에 제시된 바와 같은 CDR-L3으로부터 선택되는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역을 포함하는 것인, 치료 방법.
60. 항목 35 내지 59 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 제1 결합 도메인은 (a) 서열번호 34에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 35에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 36에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (b) 서열번호 45에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 46에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 47에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (c) 서열번호 56에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 57에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 58에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (d) 서열번호 67에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 68에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 69에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (e) 서열번호 78에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 79에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 80에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (f) 서열번호 89에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 90에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 91에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (g) 서열번호 100에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 101에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 102에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (h) 서열번호 111에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 112에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 113에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (i) 서열번호 122에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 123에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 124에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (j) 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 134에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (k) 서열번호 144에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 145에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 146에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (l) 서열번호 155에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 156에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 157에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (m) 서열번호 166에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 167에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 168에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (n) 서열번호 177에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 178에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 179에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (o) 서열번호 188에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 189에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 190에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (p) 서열번호 199에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 200에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 201에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (q) 서열번호 210에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 211에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 212에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (r) 서열번호 221에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 222에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 223에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (s) 서열번호 232에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 233에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 234에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (t) 서열번호 243에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 244에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 245에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (u) 서열번호 254에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 255에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 256에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (v) 서열번호 265에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 266에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 267에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (w) 서열번호 276에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 277에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 278에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (x) 서열번호 287에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 288에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 289에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (y) 서열번호 298에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 299에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 300에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (z) 서열번호 309에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 310에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 311에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (aa) 서열번호 320에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 321에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 322에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ab) 서열번호 331에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 332에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 333에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ac) 서열번호 342에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 343에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 344에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ad) 서열번호 353에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 354에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 355에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ae) 서열번호 364에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 365에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 366에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (af) 서열번호 375에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 376에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 377에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ag) 서열번호 386에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 387에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 388에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ah) 서열번호 397에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 398에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 399에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ai) 서열번호 408에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 409에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 410에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (aj) 서열번호 419에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 420에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 421에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ak) 서열번호 430에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 431에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 432에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (al) 서열번호 441에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 442에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 443에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (am) 서열번호 452에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 453에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 454에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (an) 서열번호 463에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 464에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 465에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ao) 서열번호 474에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 475에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 476에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ap) 서열번호 485에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 486에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 487에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (aq) 서열번호 496에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 497에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 498에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ar) 서열번호 507에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 508에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 509에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 및 (as) 서열번호 518에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 519에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 520에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 바람직하게는 (c) 서열번호 56에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 57에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 58에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (n) 서열번호 177에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 178에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 179에 제시된 바와 같은 CDR-L3; (ac) 서열번호 342에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 343에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 344에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 및 (aj) 서열번호 419에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 420에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 421에 제시된 바와 같은 CDR-L3으로부터 선택되는 CDR-H1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인, 치료 방법.
항목 61. 항목 35 내지 60 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 제1 결합 도메인은 (a) 서열번호 38에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 37에 제시된 바와 같은 VH 영역; (b) 서열번호 49에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 48에 제시된 바와 같은 VH 영역; (c) 서열번호 60에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 59에 제시된 바와 같은 VH 영역; (d) 서열번호 71에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 70에 제시된 바와 같은 VH 영역; (e) 서열번호 82에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 81에 제시된 바와 같은 VH 영역; (f) 서열번호 93에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 92에 제시된 바와 같은 VH 영역; (g) 서열번호 104에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 103에 제시된 바와 같은 VH 영역; (h) 서열번호 115에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 114에 제시된 바와 같은 VH 영역; (i) 서열번호 126에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 125에 제시된 바와 같은 VH 영역; (j) 서열번호 137에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 VH 영역; (k) 서열번호 148에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 147에 제시된 바와 같은 VH 영역; (l) 서열번호 159에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 158에 제시된 바와 같은 VH 영역; (m) 서열번호 170에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 169에 제시된 바와 같은 VH 영역; (n) 서열번호 181에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 180에 제시된 바와 같은 VH 영역; (o) 서열번호 192에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 191에 제시된 바와 같은 VH 영역; (p) 서열번호 203에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VH 영역; (q) 서열번호 214에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 213에 제시된 바와 같은 VH 영역; (r) 서열번호 226에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 225에 제시된 바와 같은 VH 영역; (s) 서열번호 236에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 235에 제시된 바와 같은 VH 영역; (t) 서열번호 247에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 246에 제시된 바와 같은 VH 영역; (u) 서열번호 258에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 257에 제시된 바와 같은 VH 영역; (v) 서열번호 269에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 268에 제시된 바와 같은 VH 영역; (w) 서열번호 280에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 279에 제시된 바와 같은 VH 영역; (x) 서열번호 292에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 290에 제시된 바와 같은 VH 영역; (y) 서열번호 302에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 301에 제시된 바와 같은 VH 영역; (z) 서열번호 313에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 312에 제시된 바와 같은 VH 영역; (aa) 서열번호 324에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 323에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ab) 서열번호 335에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 334에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ac) 서열번호 346에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 345에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ad) 서열번호 357에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 356에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ae) 서열번호 368에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 367에 제시된 바와 같은 VH 영역; (af) 서열번호 379에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 378에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ag) 서열번호 390에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 389에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ah) 서열번호 401에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 400에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ai) 서열번호 412에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 411에 제시된 바와 같은 VH 영역; (aj) 서열번호 423에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 422에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ak) 서열번호 434에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 433에 제시된 바와 같은 VH 영역; (al) 서열번호 445에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 444에 제시된 바와 같은 VH 영역; (am) 서열번호 456에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 455에 제시된 바와 같은 VH 영역; (an) 서열번호 467에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 466에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ao) 서열번호 478에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 477에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ap) 서열번호 489에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 488에 제시된 바와 같은 VH 영역; (aq) 서열번호 500에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 499에 제시된 바와 같은 VH 영역; (ar) 서열번호 511에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 510에 제시된 바와 같은 VH 영역; 및 (as) 서열번호 522에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 521에 제시된 바와 같은 VH 영역으로 구성된 군으로부터 선택되는 VL 영역 및 VH 영역을 포함하는 것인, 치료 방법.
항목 62. 항목 35 내지 61 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물은 서열번호 39, 50, 61, 72, 83, 94, 105, 116, 127, 138, 149, 160, 171, 182, 193, 204, 215, 226, 237, 248, 259, 270, 281, 292, 303, 314, 325, 336, 347, 358, 369, 380, 391, 402, 413, 424, 435, 446, 457, 468, 479, 490, 501, 512 및 523 중 임의의 것에 제시된 바와 같은 아미노산 서열로부터 선택된 서열을 포함하는 것인, 치료 방법.
항목 63. 항목 35 내지 62 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물은 아미노에서 카르복실 순서로 (a) 서열번호 39, 50, 61, 72, 83, 94, 105, 116, 127, 138, 149, 160, 171, 182, 193, 204, 215, 226, 237, 248, 259, 270, 281, 292, 303, 314, 325, 336, 347, 358, 369, 380, 391, 402, 413, 424, 435, 446, 457, 468, 479, 490, 501, 512 및 523으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 제1 도메인; (b) 서열번호 10 내지 12로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커; (c) WO 2008/119567의 서열번호 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 또는 187로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖거나 서열번호 13에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 제2 도메인을 포함하는 것인, 치료 방법.
항목 64. 항목 35 내지 63 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 청구항 25, 항체 구축물은 추가로 아미노에서 카르복실 순서로 (d) 서열번호 10, 11, 12, 17, 18, 19 및 20으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커; (e) 서열번호 22 내지 29로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 갖는 제3 도메인의 제1 폴리펩티드 단량체; (f) 서열번호 13, 14, 15 및 16으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커; 및 (g) 서열번호 22 내지 29로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 갖는 제3 도메인의 제2 폴리펩티드 단량체를 포함하는 것인, 치료 방법.
항목 65. 항목 35 내지 64 중 어느 한 항목에 있어서, 약물은 서열번호 40, 41, 51, 52, 62, 63, 73, 74, 84, 85, 95, 96, 106, 107, 117, 118, 128, 129, 139, 140, 150, 151, 161, 162, 172, 173, 183, 184, 194, 195, 205, 206, 216, 217, 227, 228, 238, 239, 249, 250, 260, 261, 271, 272, 282, 283, 293, 294, 304, 305, 315, 316, 326, 327, 337, 338, 348, 349, 359, 360, 370, 371, 381, 382, 392, 393, 403, 404, 414, 415, 424, 426, 436, 437, 447, 448, 458, 459, 469, 470, 480, 481, 491, 492, 502, 503, 513, 514, 524 및 525로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖거나, 또는 상기 서열과 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산을 갖는 항체 구축물인 것인, 치료 방법.
또한, 본 발명은 청구항에서 정의된 바와 같고 이하에 기재된 바와 같은 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 치료 방법의 제1 양태에서, MUC17에 결합하는 제1 도메인 및 인간 및 마카크(Macaca) CD3ε 쇄의 세포외 에피토프에 결합하는 제2 도메인을 포함하는 항체 구축물을 투여하는 것이 고려된다. 상기 양태 내에서, 항체 구축물이 각각 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 2개의 폴리펩티드 단량체를 포함하는 제3 도메인을 포함하며, 상기 2개의 폴리펩티드 단량체는 펩티드 링커를 통해 서로 융합되는 것이 추가로 고려된다. 상기 양태 내에서, 항체 구축물은 단쇄 항체 구축물인 것이 추가로 고려된다. 상기 양태 내에서, 항체 구축물은 아미노에서 카르복실 순서로 힌지-CH2-CH3-링커-힌지-CH2-CH3을 포함하는 제3 도메인을 갖는 것이 또한 고려된다. 상기 양태 내에서, 상기 폴리펩티드 단량체 각각은 서열목록 및 각각의 청구항에서 정의된 바와 같은 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 것이 추가로 고려된다. 상기 양태 내에서, CH2 도메인이 도메인 내 시스테인 이황화 가교를 포함하는 것인 항체 구축물을 투여하는 것이 추가로 고려된다.
상기 양태 내에서, (i) 제1 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하거나; (ii) 제1 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하거나; (iii) 제1 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하거나; 또는 (iv) 제1 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하는 것인 항체 구축물이 투여되는 것이 또한 고려된다. 상기 양태 내에서, 제1 및 제2 도메인은 펩티드 링커를 통해 제3 도메인에 융합되는 것인 항체 구축물이 투여되는 것이 또한 고려된다. 이와 관련하여, 항체 구축물은 본원에 참고로 포함되는 WO 2019/133961에 개시된 바와 같은 항체 구축물인 것이 특히 고려된다. 상기 개시내용에 청구된 바와 같은 항체 구축물은 본원에 기재된 치료 방법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 위에서 정의된 바와 같은 항체 구축물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것이 추가로 고려된다.
본 발명에 따른 치료 방법은 증식성 질환, 종양성 질환, 청구항에 정의된 바와 같은 암, 예를 들어 위장암(예를 들어, 위암, 식도암, 위식도 (접합부) 암 또는 결장직장암) 또는 췌장암으로부터 선택된 질환의 예방, 경감, 악화 또는 재발 방지, 또는 개선을 포함하며, 이는 MUC17 및 CD3에 대한 항체 구축물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 맥락에서, 악성 종양 진단과 관련된 MUC17을 특이적으로 표적화하는 항체 구축물의 투여가 제공된다. 이를 위하여, 첫째, MUC17은 정상 조직 발현과 비교하여 위 종양에서 상향 조절되는 유전자로 확인된다. 이와 관련하여, MUC17 단백질은 본원에 기재된 본 발명의 면역조직화학 방법에 따라 40 내지 77%의 위 종양에서 발현되는 것으로 나타났다. 또한, MUC17 단백질이 일부 췌장암 세포주 및 결장직장암 세포주 이외에도, 위암 세포주 및 식도암 세포주의 세포 표면 상에서 발현되는 것이 유세포 분석법에 의해 증명된다. 이러한 발현은 중국인 환자의 위 종양에서 특히 높은 것으로도 나타났다. 따라서, MUC17은 위장관암, 즉, 위암, 소장암 및 대장(결장)암, 식도암 및 췌장암과 관련된 타당한 표적으로 확인된다. 본 발명의 맥락에서, 투여된 항체 구축물은 결합 친화도, 강력한 세포독성 활성을 나타내고, SEA 도메인에 대한 가장 안정적인 맵이다. 투여된 항체 구축물은 개선된 안정성을 위해 표적 결합제에 시스테인 클램프, 즉 분자 내 이황화 결합을 가질 수 있고, 또한 반감기 연장(HLE) 모이어티로서 단쇄 Fc(scFc) 형식일 수 있고 MUC17에 대한 것일 수 있다. 추가로, scFc, 즉 HLE, 항체 구축물은 오로지 주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 심지어 4주마다 1회 또는 그보다 덜 빈번하게 투여하여 정맥 내 투약을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 항체 구축물은 MUC17에 결합하는 제1 도메인, 인간 및 마카크 CD3ε 쇄의 세포외 에피토프에 결합하는 제2 도메인; 및 각각 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 2개의 폴리펩티드 단량체를 포함하는 제3 도메인을 선택적으로 포함하며, 상기 2개의 폴리펩티드 단량체는 펩티드 링커를 통해 서로 융합된다. 일 구현예에서, 투여된 항체 구축물은 3개의 이러한 도메인 모두를 포함한다.
용어 "항체 구축물"은 구조 및/또는 기능이 항체, 예를 들어, 전장 또는 전체 면역글로불린 분자의 구조 및/또는 기능을 기반으로 하는 분자를 지칭한다. 따라서, 항체 구축물은 이의 특이적 표적 또는 항원에 결합할 수 있고/있거나 항체 또는 이의 단편의 가변 중쇄(VH) 및/또는 가변 경쇄(VL) 도메인으로부터 유도된다. 나아가, 결합 파트너에 결합하는 도메인은 본 명세서에서 항체 구축물의 결합 도메인으로 이해된다. 전형적으로, 본 발명에 따른 결합 도메인은 표적 결합을 허용하는 항체의 최소 구조 요건을 포함한다. 이러한 최소한의 요건은, 예를 들어 적어도 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3), 바람직하게는 6개의 CDR 모두의 존재에 의해 정의될 수 있다. 항체의 최소한의 구조 요건을 정하기 위한 대안적인 접근법은 특정 표적 구조 내의, 즉, 각각 에피토프 영역을 구성하는 표적 단백질의 단백질 도메인(에피토프 클러스터) 또는 정해진 항체의 에피토프와 경쟁하는 특정 항체에 대한 항체의 에피토프의 정의이다. 본 발명에 따른 구축물에 기반한 항체는 예를 들어 단클론 항체, 재조합 항체, 키메라 항체, 탈면역화 항체, 인간화 항체 및 인간 항체를 포함한다. 본 발명에 따라 투여되는 항체 구축물의 결합 도메인은 예를 들어 CDR의 상기 언급된 그룹을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 CDR은 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)의 프레임워크에 포함되지만, 둘 다를 포함하지는 않는다. Fd 단편은, 예를 들어, 2개의 VH 영역을 갖고, 종종 온전한 항원 결합 도메인의 일부 항원 결합 기능을 보유한다. 항체 단편, 항체 변이체 또는 결합 도메인의 형식에 대한 추가적인 예는 (1) Fab 단편, 즉, VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 갖는 1가 단편; (2) F(ab')2 단편, 즉, 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 갖는 2가 단편; (3) 2개의 VH 및 CH1 도메인을 갖는 Fd 단편; (4) 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인을 갖는 Fv 단편, (5) VH 도메인을 갖는 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); (6) 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 및 (7) 단일 쇄 Fv(scFv)을 포함하며, 후자가 바람직하다(예를 들어, scFV-라이브러리로부터 유래됨). 본 발명에 따른 항체 구축물의 구현예에 대한 예는, 예를 들어 WO　00/006605, WO　2005/040220, WO　2008/119567, WO　2010/037838, WO　2013/026837, WO　2013/026833, US　2014/0308285, US　2014/0302037, WO　2014/144722, WO　2014/151910 및 WO　2015/048272에 기술되어 있다.
또한 VH, VHH, VL, (s)dAb, Fv, Fd, Fab, Fab’, F(ab')2 또는 "r　IgG"("절반 항체")와 같은 전장 항체의 단편은 "결합 도메인" 또는 "결합하는 도메인"의 정의 내에 있다. 본 발명에 따라 투여되는 항체 구축물은 또한 항체 변이체로도 불리는 항체의 변형된 단편, 예를 들어 scFv, 다이-scFv 또는 비(스)-scFv, scFv-Fc, scFv-지퍼, scFab, Fab2, Fab3, 다이어바디, 단일 쇄 다이어바디, 탠덤(tandem) 다이어바디(Tandab), 탠덤 다이-scFv, 탠덤 트라이-scFv, "멀티바디", 예를 들어 트라이어바디 또는 테트라바디, 및 단일 도메인 항체, 예를 들어, 나노바디 또는, 다른 V 영역 또는 도메인과 독립적으로 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는, VHH, VH 또는 VL일 수 있는 단지 하나의 가변 도메인을 포함하는 단일 가변 도메인 항체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "단쇄 Fv," "단쇄 항체" 또는 "scFv"는 중쇄와 경쇄 둘 다로부터의 가변 영역을 포함하지만, 불변 영역이 없는 단일 폴리펩티드 쇄 항체 단편을 지칭한다. 일반적으로, 단쇄 항체는 항원 결합을 허용하는 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH와 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. 단쇄 항체는 The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)에서 Pluckthun에 의해 상세하게 논의된다. 미국 특허 제4,694,778호 및 제5,260,203호; 국제 특허 출원 공개 제WO 88/01649호; Bird (1988) Science 242:423-442; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Ward et al. (1989) Nature 334:54454; Skerra et al. (1988) Science 242:1038-1041에 기재된 것들을 포함한 단쇄 항체를 생성하는 다양한 방법이 알려져 있다. 구체적 구현예에서, 단쇄 항체는 또한 이중특이적, 다중특이적, 인간 및/또는 인간화 및/또는 합성 단쇄 항체일 수 있다.
더 나아가, 용어 "항체 구축물"의 정의는 1가, 2가 및 다가/다중가 구축물 및, 그에 따라, 단지 2개의 항원 구조에 특이적으로 결합하는 이중특이적 구축물뿐만 아니라 별개의 결합 도메인을 통해 2개 초과의 항원 구조, 예를 들어 3, 4개 이상에 특이적으로 결합하는 다특이적/다중특이적 구축물을 포함한다. 게다가, 용어 "항체 구축물"의 정의는 단지 하나의 폴리펩티드 쇄로 구성되는 분자뿐만 아니라 하나를 초과하는 폴리펩티드 쇄로 구성되는 분자를 포함하며, 이 쇄는 동일하거나(호모이량체, 호모삼량체 또는 호모 올리고머) 상이할 수 있다(헤테로이량체, 헤테로삼량체 또는 헤테로올리고머). 위의 확인된 항체 및 이의 변이체 또는 유도체에 대한 예는 그 중에서도 Harlow and Lane, Antibodies a laboratory manual, CSHL Press (1988) 및 Using Antibodies: a laboratory manual, CSHL Press (1999), Kontermann and Duebel, Antibody Engineering, Springer, 2nd ed. 2010 및 Little, Recombinant Antibodies for Immunotherapy, Cambridge University Press 2009에 기술되어 있다.
용어 "이중특이적"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "적어도 이중특이적"인 항체 구축물을 지칭하고, 즉, 이것은 적어도 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 제1 결합 도메인은 하나의 항원 또는 표적(본 명세서에서: MUC17)에 결합하고, 제2 결합 도메인은 또 다른 항원 또는 표적(본 명세서에서: CD3)에 결합한다. 따라서, 본 발명에 따른 항체 구축물은 적어도 2개의 상이한 항원 또는 표적에 대한 특이성을 포함한다. 예를 들어, 제1 도메인은 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 종의 CD3ε의 세포 외 에피토프에 결합하지 않는다. 용어 "표적 세포 표면 항원"은 세포에 의해 발현되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 구축물에 접근 가능하도록 세포 표면에 존재하는 항원 구조를 지칭한다. 이는 단백질, 바람직하게는 단백질의 세포외 부분, 또는 탄수화물 구조, 바람직하게는 단백질의 탄수화물 구조, 예컨대 당단백질일 수 있다. 이는 바람직하게는 종양 항원이다. 본 발명의 용어 "이중특이적 항체 구축물"은 또한 다중특이적 항체 구축물, 예컨대 삼중특이적 항체 구축물(이는 3개의 결합 도메인을 포함함), 또는 3개 초과(예를 들어, 4, 5개...)의 특이성을 갖는 구축물을 포함한다.
본 발명에 따라 투여되는 항체 구축물이 (적어도) 이중특이적이라는 것을 고려하면, 이들은 천연적으로 존재하지 않고, 천연적으로 존재하는 생성물과 현저하게 상이하다. 따라서 "이중특이적" 항체 구축물 또는 면역글로불린은 상이한 특이성을 갖는 적어도 2개의 별개의 결합측을 갖는 인공 혼성 항체 또는 면역글로불린이다. 이중특이적인 항체 구축물은 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 비롯한 다양한 방법에 의해서 생산될 수 있다. 예컨대, Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990) 참고. 항체 구축물의 적어도 2개의 결합 도메인 및 가변 도메인(VH　/ VL)은 펩티드 링커(스페이서 펩티드)를 포함할 수 있거나, 또는 포함하지 않을 수 있다. 용어 “펩티드 링커”는 본 발명에 따라서 아미노산 서열을 포함하고, 이것에 의해서 본 발명의 항체 구축물의 하나(가변 및/또는 결합) 도메인 및 또 다른(가변 및/또는 결합) 도메인이 서로에 연결된다. 펩티드 링커는 또한 항체 구축물의 다른 도메인에 제3 도메인을 융합시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 펩티드 링커의 필수적인 기술적 특징은 그것이 임의의 중합 활성을 포함하지 않는다는 점이다. 적합한 펩티드 링커 중에는 미국 특허 제4,751,180호 및 제4,935,233호 또는 WO　88/09344에 기술된 것들이 있다. 펩티드 링커는 또한 다른 도메인 또는 모듈 또는 영역(예컨대 반감기 연장 도메인)을 항체 구축물에 부착시키는 데 사용될 수 있다.
항체 구축물은 바람직하게는 "시험관 내 생성된 항체 구축물"이다. 이 용어는 위의 정의에 따른 항체 구축물을 지칭하는데, 여기에서 가변 영역의 전부 또는 일부(예를 들어, 적어도 하나의 CDR)는 비면역 세포 선택, 예를 들어, 시험관 내 파지 디스플레이, 단백질 칩 또는 후보 서열을 항원에 결합하는 그들의 능력에 대해 시험할 수 있는 임의의 다른 방법으로 생성된다. 따라서 이 용어는 바람직하게는 동물에서 면역 세포 내 게놈 재배열에 의해서만 생성되는 서열을 제외한다. “재조합 항체”는 재조합 DNA 기법 또는 유전자 조작의 사용을 통해 이루어진 항체이다.
본원에서 사용되는 용어 "단클론 항체"(mAb) 또는 단클론 항체 구축물은 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 얻어지는 항체를 지칭하는데, 즉, 집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 유래 돌연변이 및/또는 번역 후 변형(예를 들어, 이성질체화, 아미드화)을 제외하고 동일하다. 단클론 항체는 고도로 특이적이며, 이는 전형적으로는 상이한 결정기(또는 에피토프)와 관련된 상이한 항체를 포함하는 통상적인 (다클론) 항체 제제와 대조적으로, 항원 내의 단일 항원측 또는 결정기에 대해 유도된다. 이들의 특이성에 더하여, 단클론 항체는 하이브리도마 배양에 의해 합성되어, 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 수식어 "단클론"은 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 얻어지는 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 단클론 항체의 제조를 위해, 연속 세포주 배양물에 의해 생성되는 항체를 제공하는 임의의 기법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 사용되는 단클론 항체는 Koehler et al., Nature, 256: 495 (1975)에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참고). 인간 단클론 항체를 생성하기 위한 추가 기법에 대한 예는 트라이오마(trioma) 기법, 인간 B 세포 하이브리도마 기법(Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72) 및 EBV-하이브리도마 기법을 포함한다(Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985), 7796). 그런 다음, 하이브리도마는 소정의 항원과 특이적으로 결합하는 항체를 생산하는 하나 이상의 하이브리도마를 확인하기 위해 표준 방법, 예를 들어 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 및 표면 플라스몬 공명 분석, 예를 들어, 비아코어(Biacore™)를 사용하여 선별될 수 있다. 관련 항원의 임의 형태가 면역원, 예를 들어, 재조합 항원, 천연 유래 형태, 이의 임의의 변이체 또는 단편뿐만 아니라 이의 항원 펩티드로서 사용될 수 있다. 비아코어 시스템에서 사용되는 바와 같은 표면 플라즈몬 공명은 표적 세포 표면 항원의 에피토프에 결합하는 파지 항체의 효율을 증가시키기 위해 사용될 수 있다(Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97-105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13). 단클론 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법은 단백질 발현 라이브러리, 예를 들어, 파지 디스플레이 또는 리보솜 디스플레이 라이브러리를 스크리닝하는 것을 포함한다. 파지 디스플레이는 예를 들어 Ladner 등의 미국 특허 제5,223,409호; Smith (1985) Science 228:1315-1317, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991) 및 Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991)에 기재되어 있다.
디스플레이 라이브러리의 사용에 더하여, 비인간 동물, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 마우스, 햄스터, 토끼 또는 래트)를 면역화하기 위해 관련 항원이 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 비인간 동물은 인간 면역글로불린 유전자의 적어도 일부를 포함한다. 예를 들어, 인간 Ig(면역글로불린) 유전자좌의 거대 단편을 이용하여 마우스 항체 생성에 결함이 있는 마우스 계통을 조작할 수 있다. 하이브리도마 기법을 이용하여, 원하는 특이성을 갖는 유전자로부터 유래된 항원 특이적 단클론 항체가 생성되고, 선택될 수 있다. 예를 들어, 제노마우스(XENOMOUSE™), Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21, US　2003-0070185, WO　96/34096, 및 WO　96/33735 참조.
단클론 항체는 또한 비인간 동물로부터 얻을 수 있으며, 이어서, 당해 분야에 공지된 재조합 DNA 기법을 이용하여 변형될 수 있다(예를 들어, 인간화, 탈면역화, 키메라화 등). 변형된 항체 구축물의 예에는 비인간 항체의 인간화 변이체, "친화도 성숙" 항체(예를 들어, Hawkins et al. J.　Mol. Biol. 254, 889-896 (1992) 및 Lowman et al., Biochemistry 30, 10832-10837 (1991) 참고) 및 변경된 효과기 기능(들)을 갖는 항체 돌연변이체(예를 들어, 미국 특허 제5,648,260호, 앞서 인용한 Kontermann and Dubel (2010) 및 앞서 인용한 Little (2009) 참고)가 포함된다.
면역학에서, 친화도 성숙은 B　세포가 면역 반응 과정 동안 항원에 대해 증가된 친화도를 지니는 항체를 생성하는 과정이다. 동일한 항원에 대한 반복된 노출에 의해, 숙주는 성공적으로 더 큰 친화도의 항체를 생성할 것이다. 천연 표현형과 같이, 시험관 내 친화도 성숙은 돌연변이 및 선택의 원칙을 기반으로 한다. 시험관 내 친화도 성숙은 항체, 항체 구축물, 및 항체 단편을 최적화하기 위해 성공적으로 사용되었다. CDR 내부의 무작위 돌연변이는 방사선, 화학적 돌연변이 유발원 또는 오류 유발 PCR을 이용하여 도입된다. 추가로, 유전자 다양성은 쇄 셔플링에 의해 증가될 수 있다. 파지 디스플레이와 같은 디스플레이 방법을 이용하는 성숙 및 선택의 2 또는 3회 라운드는 보통 낮은 나노몰 범위의 친화도를 갖는 항체 단편을 초래한다.
항체 구축물의 아미노산 치환 변이의 바람직한 유형은 모 항체(예를 들어, 인간화 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 추가적인 개발을 위해 선택되는 생성된 변이체(들)는 이들이 생성된 모 항체에 비해 개선된 생물학적 특성을 가질 것이다. 이러한 치환 변이체를 생성하기 위한 편리한 방식은 파지 디스플레이를 사용한 친화도 성숙을 포함한다. 간략하게는, 몇몇 초가변 영역측(예를 들어, 6 또는 7개측)가 각각의 측에서 모든 가능한 아미노산 치환을 생성하도록 돌연변이된다. 이렇게 생성된 항체 변이체는 각각의 입자 내에서 패키징된 M13의 유전자 III 산물에 대한 융합물로서 섬유상 파지 입자로부터 1가 방식으로 디스플레이된다. 이어서, 파지 디스플레이된 변이체는 본 명세서에 개시된 바와 같이 그들의 생물학적 활성(예를 들어, 결합 친화도)에 대해 스크리닝된다. 변형을 위해 후보 초가변 영역측을 동정하기 위해, 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발이 수행되어 항원 결합에 상당히 기여하는 초가변 영역 잔기를 동정할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 결합 도메인과, 예를 들어, 인간 MUC17 간의 접촉점을 식별하기 위해서 항원-항체 복합체의 결정 구조를 분석하는 것이 이로울 수 있다. 이러한 접촉 잔기 및 이웃하는 잔기는 본 명세서에서 상술한 기법에 따른 치환에 대한 후보이다. 일단 이러한 변이체가 생성되면, 변이체의 패널은 본 명세서에 기술되는 바와 같이 스크리닝을 거치고, 하나 이상의 관련 분석에서 우수한 특성을 갖는 항체가 추가 개발을 위해 선택될 수 있다.
본 발명에 따라 투여되는 단클론 항체 및 항체 구축물은 구체적으로, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동성인 한편, 이들이 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 한, 쇄(들)의 나머지가 다른 종으로부터 유래되거나 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체뿐만 아니라 이러한 항체의 단편에서의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동성인, "키메라" 항체(면역글로불린)를 포함한다(미국 특허 번호 제4,816,567호; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855 (1984)). 관심 대상의 키메라 항체는 비인간 영장류(예를 들어, 긴 꼬리 원숭이, 유인원 등) 및 인간 불변 영역 서열로부터 유래된 가변 도메인 항원 결합 서열을 포함하는 "영장류화된" 항체를 포함한다. 키메라 항체를 제조하기 위한 다양한 접근법이 기술되었다. 예를 들어, Morrison et al., Proc. Natl. Acad. ScL U.S.A. 81:6851, 1985; Takeda et　al., Nature 314:452, 1985, Cabilly et al., 미국 특허 제4,816,567호; Boss et al., 미국 특허 제4,816,397호; Tanaguchi et al., EP　0171496; EP　0173494; 및 GB　2177096 참고.
항체, 항체 구축물, 항체 단편 또는 항체 변이체는 또한 예를 들어, WO　98/52976 또는 WO　00/34317에 개시된 방법에 의해 인간 T　세포 에피토프의 특정 결실(“탈면역화”라 지칭되는 방법)에 의해 변형될 수 있다. 간략하게, 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 MHC 클래스 II에 결합하는 펩티드에 대해 분석될 수 있고; 이들 펩티드는 잠재적 T 세포 에피토프(WO 98/52976 및 WO 00/34317에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 잠재적 T 세포 에피토프의 검출을 위해, "펩티드 스레딩(peptide threading)"으로 칭해지는 컴퓨터 모델링 접근법이 적용될 수 있고, 추가로 인간 MHC 클래스 Il 결합 펩티드의 데이터베이스는 WO　98/52976 및 WO　00/34317에 기재된 바와 같이 VH 및 VL 서열에 존재하는 모티프에 대해 검색될 수 있다. 이들 모티프는 임의의 18개의 주요 MHC 클래스 Il DR 동종이인자형에 결합되며, 따라서 잠재적 T 세포 에피토프를 구성한다. 검출된 잠재적 T 세포 에피토프는 가변 도메인 내 소수의 아미노산 잔기를 치환함으로써, 또는 바람직하게는 단일 아미노산 치환에 의해 제거될 수 있다. 전형적으로, 보존적 치환이 이루어진다. 종종, 그러나 배타적으로는 아니고, 인간 생식세포 계열 항체 서열 내 위치에 대해 통상적인 아미노산이 사용될 수 있다. 인간 생식세포 계열 서열은 예를 들어 Tomlinson, et al. (1992) J. MoI. Biol. 227:776-798; Cook, G.P. et al. (1995) Immunol. Today Vol. 16 (5): 237-242; 및 Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14: 14:4628-4638에 개시되어 있다. V BASE 디렉토리는 인간 면역글로불린 가변 영역 서열의 포괄적인 디렉토리를 제공한다(Tomlinson, LA. et　al.에 의해 편집, MRC Centre for Protein Engineering, 영국 케임브리지 소재). 이들 서열은 인간 서열의 공급원으로서, 예를 들어, 프레임워크 영역 및 CDR에 대해 사용될 수 있다. 공통 인간 프레임워크 영역은 또한, 예를 들어 미국 특허 제6,300,064호에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
“인간화” 항체, 이의 항체 구축물, 변이체 또는 단편(예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원 결합 하위서열)은 대부분의 인간 서열의 항체 또는 면역글로불린으로, 이는 비인간 면역글로불린으로부터의 최소 서열(들)을 함유한다. 대부분의 경우, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역(또한 CDR)으로부터의 잔기가 요망되는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 비인간(예를 들어, 설치류) 종(공여자 항체), 예를 들어 마우스, 래트, 햄스터 또는 토끼의 초가변 영역으로부터의 잔기로 대체되는 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 대응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 더 나아가, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "인간화 항체"는 또한 수용자 항체에서도 공여자 항체에서도 발현되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 개선하고 최적화하기 위해 이루어진다. 인간화 항체는 또한 전형적으로는 면역글로불린 불변 영역(Fc)의, 인간 면역글로불린의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 추가 상세 사항에 대해서는 Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332: 323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596 (1992) 참고. 인간화 항체 또는 이의 단편은 항원 결합에 직접 수반되지 않는 Fv 가변 도메인의 서열을 인간 Fv 가변 도메인과 동등한 서열로 대체함으로써 생성될 수 있다. 인간화 항체 또는 이의 단편을 생성하는 예시적인 방법은 Morrison (1985) Science 229:1202-1207; Oi et al. (1986) BioTechniques 4:214; 및 미국 특허 제5,585,089호; 미국 특허 제5,693,761호; 미국 특허 제5,693,762호; 미국 특허 제5,859,205호; 및 미국 특허 제6,407,213호에 제공되어 있다. 이들 방법은 중쇄 또는 경쇄 중 적어도 하나로부터 면역글로불린 Fv 가변 도메인의 전부 또는 일부를 암호화하는 핵산 서열을 단리하고, 조작하고 발현시키는 것을 포함한다. 이러한 핵산은 위에 기술한 바와 같이, 사전 결정된 표적에 대해서뿐만 아니라 다른 공급원으로부터의 항체를 생산하는 하이브리도마로부터 얻을 수 있다. 인간화 항체 분자를 암호화하는 재조합 DNA는 이어서 적절한 발현 벡터로 클로닝될 수 있다. 인간화 항체는 또한 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현하지만, 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없는 마우스와 같은 유전자이식 동물을 사용하여 생산될 수 있다. Winter는 본 명세서에 기술되는 인간화 항체를 제조하는 데 사용될 수 있는 예시적인 CDR 접합 방법을 기술한다(미국 특허 제5,225,539호). 특정 인간 항체의 모든 CDR은 비인간 CDR의 적어도 일부로 대체될 수 있거나, 또는 단지 일부의 CDR은 비인간 CDR로 대체될 수 있다. 이는 인간화 항체의 결합에 필요한 CDR의 수를 소정의 항원으로 대체하는 것만이 필요하다. 인간화 항체는 보존적 치환, 공통 서열 치환, 생식계열 치환 및/또는 복귀 돌연변이의 도입에 의해 최적화될 수 있다. 이러한 변경된 면역글로불린 분자는 당해 분야에 공지된 여러 가지 기법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, Teng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80: 7308-7312, 1983; Kozbor et al., Immunology Today, 4: 7279, 1983; Olsson et al., Meth. Enzymol., 92: 3-16, 1982, 및 EP　239　400).
용어 "인간 항체", "인간 항체 구축물" 및 "인간 결합 도메인"은, 예를 들어 Kabat et al. (1991)(앞서의 인용문헌)에 의해 기술된 것을 포함하는, 당해 분야에 공지된 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 실질적으로 상응하는 가변 및 불변 영역 또는 도메인과 같은 항체 영역을 갖는 항체, 항체 구축물 및 결합 도메인을 포함한다. 본 발명의 인간 항체, 항체 구축물 또는 결합 도메인은, 예를 들어 CDR에서, 그리고 특히 CDR3에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의하거나 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 인간 항체, 항체 구축물 또는 결합 도메인은 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기로 대체된 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 위치를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 인간 항체, 항체 구축물 및 결합 도메인의 정의는 또한 제노마우스와 같은 기법 또는 시스템을 이용함으로써 유도될 수 있는 것으로서 항체의 단지 비인공적으로 및/또는 유전적으로 변경된 인간 서열만을 포함하는 완전 인간 항체를 고려한다. 바람직하게는, "완전 인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기를 포함하지 않는다.
본 발명에 따라 투여되는 항체 구축물은 "단리된" 또는 "실질적으로 순수한" 항체 구축물이다. 본 명세서에 개시된 항체 구축물을 기술하기 위해 사용될 때, "단리된" 또는 "실질적으로 순수한"은 이의 생산 환경의 구성요소로부터 확인, 분리 및/또는 회수된 항체 구축물을 의미한다. 바람직하게는, 항체 구축물은 이의 생산 환경으로부터의 모든 다른 구성요소와 관련이 없거나 실질적으로 없다. 이의 생산 환경의 오염성 구성요소, 예를 들어 재조합 형질감염 세포로부터 초래된 것은 전형적으로는 폴리펩티드에 대한 진단 또는 치료 용도를 방해하는 물질이며, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 항체 구축물은, 예를 들어 주어진 샘플 중의 총 단백질의 적어도 약 5중량%, 또는 적어도 약 50중량%를 구성할 수 있다. 단리된 단백질은 환경에 따라, 총 단백질 함량의 5 내지 99.9 중량%를 구성할 수 있음이 이해된다. 폴리펩티드는, 그것이 증가된 농도 수준으로 생성되도록 유도성 프로모터 또는 고발현 프로모터의 사용을 통해 상당히 더 높은 농도로 생성될 수 있다. 본 정의는 당해 분야에 공지된 매우 다양한 유기체 및/또는 숙주 세포에서의 항체 구축물의 생산을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 항체 구축물은 (1) 스피닝 컵 서열분석장치(sequenator)의 사용에 의해 N 말단의 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는, 바람직하게는 은 염색을 사용하는 비 환원 또는 환원 조건 하에서의 SDS-PAGE에 의한 균질성 정도로 정제될 것이다. 그러나 보통 단리된 항체 구축물은 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
용어 "결합 도메인"은 표적 분자(항원), 본 명세서에서 각각 MUC17 및 CD3 상의 주어진 표적 에피토프 또는 주어진 표적 측에 (특이적으로) 결합하고/상호작용하며/인식하는 도메인을 특징으로 한다. (예를 들어, MUC17을 인식하는) 제1 결합 도메인의 구조 및 기능, 그리고 바람직하게는 또한 (CD3을 인식하는) 제2 결합 도메인의 구조 및/또는 기능은 항체의, 예를 들어, 전장 또는 전체 면역글로불린 분자의 구조 및/또는 기능을 기반으로 하고/하거나, 항체 또는 이의 단편의 가변 중쇄(VH) 및/또는 가변 경쇄(VL) 도메인으로부터 유도된다. 바람직하게는, 제1 결합 도메인은 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)의 존재를 특징으로 한다. 제2 결합 도메인은 바람직하게는 또한 표적 결합을 허용하는 항체의 최소 구조 요건을 포함한다. 더 바람직하게는, 제2 결합 도메인은 적어도 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함한다. 제1 결합 도메인 및/또는 제2 결합 도메인은 이미 존재하는(단클론) 항체로부터의 CDR 서열을 스캐폴드에 접합하기 보다는 파지 디스플레이 또는 라이브러리 스크리닝 방법에 의해 생산되거나 얻어질 수 있을 것으로 고려된다.
본 발명에 따르면, 결합 도메인은 하나 이상의 폴리펩티드의 형태이다. 이러한 폴리펩티드는 단백질 부분 및 비단백질 부분(예를 들어, 화학적 링커 또는 화학적 가교결합제, 예컨대 글루타르알데히드)을 포함할 수 있다. 단백질(보통 30개 미만의 아미노산을 갖는 이의 단편, 바람직하게는 생물학적으로 활성인 단편 및 펩티드)은 공유 펩티드 결합을 통해 서로 결합되는 2개 이상의 아미노산을 포함한다(아미노산 쇄를 초래).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리펩티드"는 통상적으로 30개 초과의 아미노산으로 구성된 분자의 군을 기술한다. 폴리펩티드는 추가로 다량체, 예를 들어 이량체, 삼량체 및 더 고차의 올리고머를 형성할 수 있고, 즉, 하나 초과의 폴리펩티드 분자로 구성된다. 이러한 이량체, 삼량체 등을 형성하는 폴리펩티드 분자는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있다. 이러한 다량체의 상응하는 더 고차의 구조는, 결과적으로 호모- 또는 헤테로이량체, 호모- 또는 헤테로삼량체 등으로 지칭된다. 헤테로다량체의 예는, 이의 천연적으로 존재하는 형태에서 2개의 동일한 폴리펩티드 경쇄 및 2개의 동일한 폴리펩티드 중쇄로 구성되는 항체 분자이다. 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 또한 천연적으로 변형된 펩티드/폴리펩티드/단백질을 지칭하는데, 여기에서 변형은, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등과 같은 번역 후 변형에 의해 시행된다. "펩티드", "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 본 명세서에서 지칭될 때 페길화(pegylated)와 같이 화학적으로 변형될 수도 있다. 이러한 변형은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 본 명세서에서 이하에 기술된다.
바람직하게는 MUC17에 결합하는 결합 도메인 및/또는 CD3ε에 결합하는 결합 도메인은 인간 결합 도메인이다. 적어도 하나의 인간 결합 도메인을 포함하는 항체 및 항체 구축물은 비인간, 예컨대 설치류(예를 들어, 뮤린, 래트, 햄스터 또는 토끼) 가변 및/또는 불변 영역을 갖는 항체 또는 항체 구축물과 관련된 일부 문제를 회피한다. 이러한 설치류 유래 단백질의 존재는 항체 또는 항체 구축물의 빠른 제거를 야기할 수 있거나 또는 환자에 의한 항체 또는 항체 구축물에 대한 면역 반응의 생성을 야기할 수 있다. 설치류 유래 항체 또는 항체 구축물의 사용을 회피하기 위해, 인간 또는 완전한 인간 항체/항체 구축물은 설치류에 인간 항체 기능의 도입을 통해 생성될 수 있고, 따라서 설치류는 완전 인간 항체를 생성한다.
효모 인공 염색체 YAC에서 메가베이스 크기의 인간 좌위를 클로닝 및 재구성하고, 이들을 마우스 생식계열로 도입하는 능력은 매우 크거나 조잡하게 맵핑된 좌위의 기능적 구성요소를 설명하는 것뿐만 아니라 인간 질환의 유용한 모델을 생성하는 것에 대한 강력한 접근법을 제공한다. 더 나아가, 마우스 유전자좌의 그들의 인간 동등물로의 치환을 위한 이러한 기법의 사용은 연구 동안 인간 유전자 생성물의 발현 및 조절, 다른 시스템과 그들의 통신, 및 그들의 질환 유도 및 진행에서의 그들의 연루에 대한 독특한 통찰을 제공할 수 있었다.
이러한 전략의 중요한 실행적 적용은 마우스 체액성 면역계의 "인간화"이다. 내인성 Ig 유전자가 불활성화된 마우스 내로의 인간 면역글로불린(Ig) 유전자좌의 도입은 근본적인 프로그래밍된 발현 및 항체의 조립뿐만 아니라 B 세포 발생에서 그들의 역할을 연구하기 위한 기회를 제공한다. 더 나아가, 이러한 전략은 완전 인간 단클론 항체(mAb)의 생성(인간 질환에서 항체 요법의 장래성을 충족시키는 것에 대한 중요한 사건)의 이상적인 공급원을 제공할 수 있었다. 완전 인간 항체 또는 항체 구축물은 마우스 또는 마우스 유도체화된 mAb에 고유한 면역원성 및 알러지 반응을 최소화하고, 그에 따라 투여된 항체/항체 작제물의 효능 및 안전성을 증가시키는 것으로 예상된다. 완전 인간 항체 또는 항체 구축물의 사용은 반복된 화합물 투여가 필요한 만성 및 재발 인간 질환, 예컨대 염증, 자가면역 및 암의 치료에서 실질적인 이점을 제공하는 것으로 예상될 수 있다. 이 목표에 대한 한 가지 접근법은 이러한 마우스가 마우스 항체의 부재 하에 인간 항체의 거대 레퍼토리를 생성한다는 예측에서 인간 Ig 유전자좌의 거대 단편에 의해 마우스 항체 생성 결함성 마우스 계통을 조작하는 것이었다. 거대 인간 Ig 단편은 거대 가변 유전자 다양성뿐만 아니라 항체 생성 및 발현의 적절한 조절을 보존할 것이다. 항체 다양화 및 선택에 대한 마우스 기작 및 인간 단백질에 대한 면역학적 용인의 결여를 연구함으로써, 이들 마우스 계통에서 재생된 인간 항체 레퍼토리는 인간 항원을 포함하는 관심 대상의 임의의 항원에 대해 고친화도 항체를 수득하여야 한다. 하이브리도마 기법을 이용하여, 원하는 특이성을 갖는 항원 특이적 인간 mAb가 용이하게 생성되고, 선택될 수 있었다. 이 일반적인 전략은 제1 제노마우스 마우스 균주의 생성과 관련하여 입증되었다(Green et al. Nature Genetics 7:13-21 (1994) 참고). 제노마우스 계통은 코어 가변 및 불변 영역 서열을 포함하는, 각각 인간 중쇄 좌위 및 카파 경쇄 좌위의 245 kb 및 190 kb 크기의 생식계열 배열 단편을 포함하는 YAC를 가지고 조작되었다. YAC를 함유하는 인간 Ig는 항체의 재배열과 발현 둘 다에 대해 마우스 시스템과 양립 가능한 것으로 증명되었고, 불활성화된 마우스 Ig 유전자를 치환할 수 있었다. 이는 완전 인간 항체의 성인 유사 인간 레퍼토리를 생성하기 위해 그리고 항원 특이적 인간 mAb를 생성하기 위해 B 세포 발생을 유도하는 그들의 능력에 의해 입증되었다. 이들 결과는 또한 더 많은 수의 V 유전자, 추가적인 조절 요소 및 인간 Ig 불변 영역을 함유하는 인간 Ig 유전자좌의 더 큰 부분의 도입이 감염 및 면역화에 대한 인간 체액성 반응의 특징인 실질적으로 완전한 레퍼토리를 재정리할 수 있다는 것을 시사하였다. Green 등의 작업은 각각 인간 중쇄 유전자좌 및 카파 경쇄 유전자좌의 메가염기 크기의 생식세포 계열 배열 YAC 단편의 도입을 통한 인간 항체 레퍼토리의 대략 80% 초과의 도입까지 최근에 연장되었다. Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156 (1997) 및 미국 특허 출원 일련 번호 08/759,620을 참고한다. 제노마우스 동물의 생산은 미국 특허 출원 제07/466,008호, 제07/610,515호, 제07/919,297호, 제07/922,649호, 제08/031,801호, 제08/112,848호, 제08/234,145호, 제08/376,279호, 제08/430,938호, 제08/464,584호, 제08/464,582호, 제08/463,191호, 제08/462,837호, 제08/486,853호, 제08/486,857호, 제08/486,859호, 제08/462,513호, 일련번호 08/724,752호 및 08/759,620호; 및 미국 특허 제6,162,963호; 제6,150,584호; 제6,114,598호; 제6,075,181호 및 제5,939,598호 및 일본 특허 제3068180B2호, 제3068506B2호 및 제3068507B2호에서 추가로 논의되고, 설명되어 있다. 또한, Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156 (1997) 및 Green and Jakobovits J. Exp. Med. 188:483-495 (1998), EP0463151B1, WO　94/02602, WO　96/34096, WO　98/24893, WO　00/76310 및 WO　03/47336을 참고한다.
또 다른 접근법에서, GenPharm International, Inc.를 포함하는 다른 것은 "미니유전자좌(minilocus)" 접근법을 이용하였다. 미니유전자좌 접근법에서, 외인성 Ig 유전자좌는 Ig 유전자좌로부터의 개별 유전자의 포함을 통해 모방된다. 따라서, 하나 이상의 VH 유전자, 하나 이상의 DH 유전자, 하나 이상의 JH 유전자, 뮤(mu) 불변 영역 및 제2 불변 영역(바람직하게는 감마 불변 영역)은 동물 내로 삽입을 위해 구축물로 형성된다. 이 접근법은 미국 특허　제5,545,807호(Surani 등) 및 미국 특허　제5,545,806호; 제5,625,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,661,016호; 제5,770,429호; 제5,789,650호; 제5,814,318호; 제5,877,397호; 제5,874,299호; 및 제6,255,458호(각각 Lonberg 및 Kay), 미국 특허　제5,591,669호 및 제6,023.010호(Krimpenfort 및 Berns), 미국 특허　제5,612,205호; 제5,721,367호; 및 제5,789,215호(Berns 등) 및 미국 특허　제5,643,763호(Choi 및 Dunn), 및 GenPharm International 미국 특허 출원　제07/574,748호, 제07/575,962호, 제07/810,279호, 제07/853,408호, 제07/904,068호, 제07/990,860호, 제08/053,131호, 제08/096,762호, 제08/155,301호, 제08/161,739호, 제08/165,699호, 제08/209,741호에 기술되어 있다. EP0546073B1, WO92/03918, WO92/22645, WO92/22647, WO92/22670, WO93/12227, WO94/00569, WO94/25585, WO96/14436, WO97/13852 및 WO98/24884 및 미국 특허　제5,981,175호 참고. 또한, Taylor et al. (1992) 및 (1994), Chen et al. (1993), Tuaillon et al. (1993) 및 (1995), Choi et al. (1993), Lonberg et al. (1994) 및 Fishwild et al. (1996) 참고.
Kirin은 또한 마이크로세포 융합을 통해 염색체의 거대 조각 또는 전체 염색체가 도입된 마우스로부터의 인간 항체의 생성을 입증하였다. 유럽 특허 출원 제773　288호 및 제843　961호 참고. Xenerex Biosciences는 인간 항체의 잠재적 생성을 위한 기법을 개발 중이다. 이 기법에서, SCID 마우스는 인간 림프성 세포, 예를 들어, B 및/또는 T　세포로 재구성된다. 이어서, 마우스를 항원으로 면역화시키고 나서, 항원에 대한 면역 반응을 생성할 수 있다. 미국 특허　제5,476,996호; 제5,698,767호; 및 제5,958,765호 참고.
인간 항마우스 항체(HAMA) 반응은 키메라 또는 다른 인간화된 항체를 제조하는 산업을 유도하였다. 그러나 특정 인간 항-키메라 항체(HACA) 반응은 특히 항체의 만성 또는 다회 용량 이용에서 관찰될 것이다. 따라서, HAMA 또는 HACA 반응의 우려 및/또는 효과를 없애기 위해 MUC17에 대한 인간 결합 도메인 및 CD3ε에 대한 인간 결합 도메인을 포함하는 항체 구축물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
용어 "(선택적으로) ~에 결합한다", "(특이적으로) ~에 결합한다", "(특이적으로) ~을 인식한다", "~로 (특이적으로) 향한다", 및 "(특이적으로) ~와 반응한다"는 본 발명에 따르면 결합 도메인이 표적 분자(항원), 본 명세서에서 각각 MUC17 및 CD3ε 상의 주어진 에피토프 또는 주어진 표적 측과 상호작용하거나 또는 특이적으로 상호작용한다는 것을 의미한다.
용어 “에피토프”는 결합 도메인, 예컨대 항체 또는 면역글로불린, 또는 항체 또는 면역글로불린의 유도체, 단편 또는 변이체가 특이적으로 결합하는 항원측을 지칭한다. "에피토프"는 항원성이며, 따라서 용어 에피토프는 때때로 본 명세서에서 "항원 구조" 또는 "항원 결정기"로서 지칭된다. 따라서, 결합 도메인은 "항원 상호작용측”이다. 상기 결합/상호작용은 또한 "특정 인식"을 나타내는 것으로 이해된다. "에피토프"는 인접 아미노산 또는 단백질의 3차 폴딩에 의해 나란히 놓이는 비인접 아미노산 둘 다에 의해 형성될 수 있다. "선형 에피토프"는 아미노산 1차 서열이 인식된 에피토프를 포함하는 에피토프이다. 선형 에피토프는 전형적으로, 독특한 서열에서 적어도 3 또는 적어도 4개, 및 더 일반적으로 적어도 5 또는 적어도 6 또는 적어도 7개, 예를 들어, 약 8 내지 약 10개의 아미노산을 포함한다. 선형 에피토프와 대조적으로 "입체형태 에피토프"는 에피토프를 포함하는 아미노산의 1차 서열이 인식된 에피토프를 유일하게 정의하는 구성요소가 아닌 에피토프(예를 들어, 아미노산의 1차 서열이 결합 도메인에 의해 반드시 인식되지는 않는 에피토프)이다. 전형적으로, 입체형태 에피토프는 선형 에피토프에 비해 증가된 수의 아미노산을 포함한다. 입체형태 에피토프의 인식에 대해, 결합 도메인은 항원, 바람직하게는 펩티드 또는 단백질 또는 이들의 단편의 3차원 구조를 인식한다(본 발명의 맥락에서, 결합 도메인 중 하나에 대한 항원 구조는 표적 세포 표면 항원 단백질 내에 포함됨). 예를 들어, 단백질 분자가 3차원 구조를 형성하도록 폴딩될 때, 입체형태 에피토프를 형성하는 특정 아미노산 및/또는 폴리펩티드 골격은 나란히 놓여지게 되어 항체가 에피토프를 인식하게 할 수 있다. 에피토프의 입체형태를 결정하는 방법은 x-선 결정학, 2차원 핵 자기 공명(2D-NMR) 분광학 및 부위 지정 스핀 표지법 및 전자 상자성 공명(electron paramagnetic resonance: EPR) 분광학을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 에피토프 맵핑을 위한 방법은 다음에 기술된다: 인간 MUC17 단백질에서 영역(인접 아미노산 스트레치(stretch))이 비인간 및 비영장류 MUC17(예를 들어, 마우스 MUC17, 그러나 나머지 것, 예컨대 닭, 래트, 햄스터, 토끼 등이 또한 예상 가능할 수 있음)의 이의 상응하는 영역으로 교환 또는 대체되는 경우, 결합 도메인이 사용된 비인간, 비영장류 MUC17에 대해서 교차 반응성이지 않는 한, 결합 도메인의 결합 감소가 일어난다고 예상된다. 상기 감소는, 인간 MUC17 단백질에서 각각의 영역에 대한 결합이 100%로 설정되는 인간 MUC17 단백질에서의 각각의 영역에 대한 결합과 비교하여, 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%; 더욱 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 또는 80%, 가장 바람직하게는 90%, 95% 또는 심지어는 100%이다. 상기에 언급된 인간 MUC17/비인간 MUC17 키메라가 CHO 세포에서 발현되는 것이 고려된다. 인간 MUC17/비인간 MUC17 키메라는 상이한 막 결합 단백질, 예컨대 EpCAM의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인과 융합되는 것이 고려된다.
에피토프 맵핑에 대한 대안적인 또는 추가 방법에서, 결합 도메인에 의해서 인식되는 특이적 영역을 결정하기 위해서 인간 MUC17 세포 외 도메인의 몇몇 절두된 버전이 생성될 수 있다. 이들 절두된 버전에서, 상이한 세포 외 MUC17 도메인/하위-도메인 또는 영역은 단계적으로 결실되고, N 말단으로부터 출발한다. 절두된 MUC17 형태는 CHO 세포에서 발현될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 절두된 MUC17 버전은 상이한 막-결합 단백질, 예컨대 EpCAM의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인과 융합될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 절두된 MUC17 버전은 이의 N 말단에서 신호 펩티드 도메인, 예를 들어 마우스 IgG 중쇄 신호 펩티드로부터 유래된 신호 펩티드를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 더 나아가, 절두된 MUC17 버전은 이의 N 말단에서 (신호 펩티드 다음) 세포 표면에서의 이들의 정확한 발현을 입증하는 것을 허용하는 v5 도메인을 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 결합의 감소 또는 손실은 결합 도메인에 의해서 인지되는 MUC17 영역을 더 이상 포함하지 않는 이러한 절두된 MUC17 버전으로 일어날 것이라고 예견된다. 결합의 감소는, 전체 인간 MUC17 단백질(또는 이의 세포 외 영역 또는 도메인)에 대한 결합이 100으로 설정될 때, 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%; 더욱 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 80%, 그리고 가장 바람직하게는 90%, 95% 또는 심지어 100%이다.
항체 구축물 또는 결합 도메인에 의한 인식에 대한 MUC17의 특정 잔기의 기여도를 결정하기 위한 추가적인 방법은 알라닌 스캐닝이며(예를 들어, Morrison KL & Weiss GA. Cur Opin Chem Biol. 2001 Jun;5(3):302-7 참고), 여기서 분석될 각각의 잔기는, 예를 들어, 부위-특이적 돌연변이 유발을 통해 알라닌으로 대체된다. 알라닌은 부피가 크지 않고, 화학적으로 불활성인, 메틸 작용기(그럼에도 불구하고 다수의 다른 아미노산이 보유하는 2차 구조 기준을 모방함) 덕분에 사용된다. 때때로, 발린 또는 류신과 같이 부피가 큰 아미노산은 돌연변이 잔기의 크기 보존이 요망되는 경우에 사용될 수 있다. 알라닌 스캐닝은 장기간의 시간 동안 사용된 성숙 기법이다.
결합 도메인과 에피토프 또는 에피토프 함유 영역 간의 상호작용은 결합 도메인이 특정 단백질 또는 항원 상의 에피토프/에피토프 함유 영역(여기서, MUC17 및 CD3)에 대한 주목할 만한 친화도를 나타내며, 일반적으로 MUC17 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원과의 유의한 반응성을 나타내지 않음을 암시한다. "주목할 만한 친화도"는 약 10-6　M(KD) 또는 더 강한 친화도로 결합하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 결합 친화도가 약 10-12 내지 10-8　M, 10-12 내지 10-9　M, 10-12 내지 10-10　M, 10-11 내지 10-8　M, 바람직하게는 약 10-11 내지 10-9　M일 때 결합이 특이적인 것으로 고려된다. 결합 도메인이 특이적으로 표적과 반응하거나 표적에 결합하는지 여부는, 그 중에서도 상기 결합 도메인과 표적 단백질 또는 항원과의 반응을, 상기 결합 도메인과 MUC17 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원과의 반응과 비교함으로써 용이하게 시험할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 결합 도메인은 MUC17 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원에 본질적으로 또는 실질적으로 결합하지 않는다(즉, 제1 결합 도메인은 MUC17 이외의 단백질에 결합할 수 없고, 제2 결합 도메인은 CD3 이외의 단백질에 결합할 수 없다). 다른 HLE 형식에 비해 우수한 친화도 특징을 갖는 본 발명에 따른 항체 구축물의 특징이 고려된다. 결과에서 이러한 우수한 친화도는 생체 내에서 연장된 반감기를 시사한다. 본 발명에 따른 항체 구축물의 더 긴 반감기는 전형적으로 개선된 환자 순응도에 기여하는 투여의 지속기간 및 빈도를 감소시킬 수 있다. 본 발명의 항체 구축물은 고도로 쇠약하거나 또는 심지어 다중질환성(multimorbid) 암 환자에 대해 특히 유리하기 때문에 이는 특히 중요하다.
용어 "본질적으로/실질적으로 결합하지 않는다" 또는 "결합할 수 없다"는 본 발명의 결합 도메인이 MUC17 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원에 결합하지 않음, 즉, MUC17 또는 CD3 각각에 대한 결합을 100%로 설정할 때, MUC17 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원과 30% 초과, 바람직하게는 20% 초과, 더욱 바람직하게는 10% 초과, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% 초과의 반응성을 나타내지 않음을 의미한다.
특이적 결합은 결합 도메인 및 항원의 아미노산 서열 내 특정 모티프에 의해 달성되는 것으로 여겨진다. 따라서, 결합은 그들의 1차, 2차 및/또는 3차 구조뿐만 아니라 상기 구조의 2차 변형의 결과로서 달성된다. 항원-상호작용-측과 그의 특이적 항원의 특이적 상호작용은 항원의 상기 측의 단순한 결합을 초래할 수 있다. 게다가, 항원-상호작용-측과 이의 특이적 항원의 특이적 상호작용은 대안적으로 또는 추가적으로, 예를 들어, 항원의 입체형태 변화, 항원의 올리고머화 등의 유도에 기인하여 신호의 개시를 초래할 수 있다.
용어 "가변"은 이들의 서열에서 가변성을 나타내고 특정 항체의 특이성 및 결합 친화도를 결정하는 데 관여하는 항체 또는 면역글로불린 도메인의 일부(즉, "가변 도메인(들)")를 지칭한다. 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)의 쌍은 함께 단일 항원 결합 부위를 형성한다. 가변성은 항체의 가변 도메인 전체에 걸쳐 균일하게 분포되지 않으며; 이는 각각의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 하위 도메인에 집중된다. 이들 하위 도메인은 "초가변 영역" 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)으로 불린다. 가변 도메인의 더 보존된(즉, 비초가변) 부분은 "프레임워크" 영역(FRM 또는 FR)으로 불리고, 항원 결합 표면을 형성하기 위한 3차원 공간에서 6개의 CDR에 대한 스캐폴드를 제공한다. 자연 발생 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 루프 연결을 형성하고, 일부 경우에 β-시트 구조의 부분을 형성하는, 3개의 초가변 영역에 의해 연결되는 β-시트 배열을 주로 채택하며 4개의 FRM 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 포함한다. 각 쇄의 초가변 영역은 FRM에 의해 아주 근접하게 함께 결합되고, 다른 쇄의 초가변 영역과 함께, 항원 결합 측의 형성에 기여한다(앞서 인용한 Kabat et al. 참고).
용어 "CDR" 및 그의 복수의 "CDR"은 상보성 결정 영역을 지칭하며, 이 중 3개는 경쇄 가변 영역(CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)의 결합 특징을 구성하고, 3개는 중쇄 가변 영역(CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3)의 결합 특징을 구성한다. CDR은 항체와 항원의 특이적 상호작용을 초래하는 잔기 대부분을 포함하며, 따라서 항체 분자의 기능적 활성에 기여한다: 이들은 항원 특이성의 주된 결정기이다. 정확한 정의의 CDR 경계 및 길이는 상이한 분류 및 넘버링 시스템의 대상이다. 따라서, CDR은 카바트(Kabat), 코티아(Chothia), 접촉 또는 본 명세서에 기재된 넘버링 시스템을 포함하는 임의의 다른 경계 정의에 의해 지칭될 수 있다. 경계를 달리함에도 불구하고, 각각의 이들 시스템은 가변 서열 내에서 소위 "초가변 영역"을 구성하는 것에서 어느 정도 중복되는 부분이 있다. 따라서 이들 시스템에 따른 CDR 정의는 인접한 프레임워크 영역에 대해 길이 및 경계 면적이 다를 수 있다. 예를 들어 카바트(교차종 서열 가변성을 기반으로 하는 접근법), 코티아(항원-항체 복합체의 결정학적 연구를 기반으로 하는 접근법), 및/또는 맥컬럼(MacCallum)(앞서 인용한 Kabat et al.,; Chothia et al., J. MoI. Biol, 1987, 196: 901-917; 및 MacCallum et al., J. MoI. Biol, 1996, 262: 732) 참고. 항원 결합 측을 특성규명하기 위한 또 다른 표준은 옥스포드 몰레큘러(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 AbM 정의이다. 예를 들어, Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg) 참고. 2개의 잔기 식별 기법이 중복 영역을 정하지만, 동일한 영역은 아닌 정도로, 그들은 혼성체 CDR을 정하도록 조합될 수 있다. 그러나, 소위 카바트 시스템에 따른 넘버링이 바람직하다. 전형적으로, CDR은 기본형 구조로서 분류될 수 있는 루프 구조를 형성한다. 용어 "기본형 구조"는 항원 결합(CDR) 루프에 의해 채택되는 주된 사슬 입체형태를 지칭한다. 비슷한 구조적 연구로부터, 6개의 항원 결합 루프 중 5개는 이용 가능한 입체형태의 제한된 레퍼토리만을 가지는 것으로 발견되었다. 각각의 기본형 구조는 폴리펩티드 골격의 비틀림 각도를 특징으로 할 수 있다. 따라서, 항체 사이의 상응하는 루프는 대부분의 루프에서 높은 아미노산 서열 가변성에도 불구하고, 매우 유사한 3차원 구조를 가질 수 있다(Chothia and Lesk, J. MoI. Biol.,1987,196: 901; Chothia et al., Nature, 1989, 342: 877; Martin and Thornton, J. MoI. Biol, 1996, 263: 800). 더 나아가, 채택된 루프 구조와 그것을 둘러싸는 아미노산 서열 사이에 관계가 있다. 특정 기본형 클래스의 입체형태는 루프의 길이 및 루프 내에서뿐만 아니라 보존된 프레임워크 내에서(즉, 루프 외부의) 중요한 위치에 존재하는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. 따라서, 특정 기본형 클래스에 대한 배치는 이들 중요한 아미노산 잔기의 존재에 기반하여 이루어질 수 있다.
용어 "기본형 구조"는 또한 항체의 선형 서열, 예를 들어, Kabat에 의해 열거된 것(앞서 인용한 Kabat et al.)에 관한 고려사항을 포함할 수 있다. 카바트 넘버링 체계(시스템)는 일치되는 방식으로 항체 가변 도메인의 아미노산 잔기를 넘버링하기 위해 널리 채택되는 표준이고, 본 명세서의 다른 곳에 또한 언급된 바와 같이 본 발명에 적용된 바람직한 체계이다. 추가적인 구조적 고려사항이 또한 항체의 기본형 구조를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 카바트 넘버링에 의해 완전히 반영되지 않는 이들 차이는 코티아 등의 넘버링 시스템에 의해 기술될 수 있고/있거나 다른 기법, 예를 들어, 결정학 및 2차원 또는 3차원 컴퓨터 모델링에 의해 밝혀질 수 있다. 따라서, 주어진 항체 서열은 특히, (예를 들어, 라이브러리 내 다양한 기본형 구조를 포함하기 위한 필요에 기반하여) 적절한 섀시 서열의 식별을 허용하는 기본형 클래스에 놓일 수 있다. 항체 아미노산 서열의 카바트 넘버링 및 앞서 인용한 Chothia et al.에서 기술된 바와 같은 구조적 고려사항 및 항체 구조의 기본형적 측면을 이해하기 위한 시사점이 문헌에 기재되어 있다. 면역글로불린의 상이한 클래스의 서브유닛 구조 및 3차원 배열은 관련 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 항체 구조에 대한 리뷰는 Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow et al., 1988을 참고한다.
경쇄의 CDR3 및 특히 중쇄의 CDR3은 경쇄 및 중쇄 가변 영역 내의 항원 결합에서 가장 중요한 결정기를 구성할 수 있다. 일부 항체 구축물에서, 중쇄 CDR3은 항원과 항체 사이의 주된 접촉 면적을 구성하는 것으로 나타난다. CDR3만이 다른 시험관 내 선택 계획은 항체의 결합 특성을 달리 하거나 어느 잔기가 항원 결합에 기여하는지를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, CDR3은 전형적으로 항체 결합 측 내에서 분자 다양성의 가장 큰 공급원이다. 예를 들어, H3은 2개의 아미노산 잔기만큼 짧거나 26개 아미노산보다 클 수 있다.
전통적인 전장 항체 또는 면역글로불린에서, 각각의 경쇄(L)는 하나의 공유 이황화물 결합에 의해 경쇄(H)에 연결되지만, 2개의 H　쇄는 H　쇄 이소형에 따라 하나 이상의 이황화물 결합에 의해 서로에 연결된다. VH에 가장 가까운 CH 도메인을 통상적으로 CH1이라 지정한다. 불변("C") 도메인은 항원 결합에 직접적으로 관여하지 않지만, 다양한 효과기 기능, 예를 들어 항체 의존적 세포 매개성 세포독성 및 보체 활성화를 나타낸다. 항체의 Fc 영역은 중쇄 불변 도메인 내에 포함되며, 예를 들어, 세포 표면에 위치된 Fc 수용체와 상호작용할 수 있다.
립 및 체세포 돌연변이 후에 항체 유전자의 서열은 크게 달라지고, 이들 달라진 유전자는 1010개의 상이한 항체 분자를 암호화하는 것으로 추정된다(Immunoglobulin Genes, 2nd ed., eds. Jonio et al., Academic Press, San Diego, CA, 1995). 따라서, 면역계는 면역글로불린의 레퍼토리를 제공한다. 용어 "레퍼토리"는 적어도 하나의 면역글로불린을 암호화하는 적어도 하나의 서열로부터 전체적으로 또는 부분적으로 유래된 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 서열(들)은 중쇄의 V, D 및 J 분절 및 경쇄의 V 및 J 분절의 생체 내 재배열에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 서열(들)은 재배열이, 예를 들어 시험관 내 자극에서 일어나는 반응에서 세포로부터 생성될 수 있다. 대안적으로, 서열(들)의 일부 또는 모두는 DNA 스플라이싱, 뉴클레오티드 합성, 돌연변이 유발 및 기타 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,565,332호 참고. 레퍼토리는 단지 하나의 서열을 포함할 수 있거나 또는 유전적으로 다양한 수집물 중의 하나를 포함하여 복수의 서열을 포함할 수 있다.
용어 "Fc 부분" 또는 "Fc 단량체"는 본 발명과 관련하여 CH2 도메인의 기능을 갖는 적어도 하나의 도메인 및 면역글로불린 분자의 CH3 도메인의 기능을 갖는 적어도 하나의 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. 용어 "Fc 단량체"로부터 명확하게, 해당 CH 도메인을 포함하는 폴리펩티드는 “폴리펩티드 단량체”이다. Fc 단량체는 중쇄(CH1)의 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인을 제외하지만, 하나의 CH2 도메인의 적어도 기능적 부분 및 하나의 CH3 도메인의 기능적 부분을 유지하는 면역글로불린의 불변 영역의 적어도 단편을 포함하는 폴리펩티드일 수 있고, CH2 도메인은 CH3 도메인에 대해 아미노 말단이다. 본 정의의 바람직한 양태에서, Fc 단량체는 Ig-Fc 힌지 영역의 일부, CH2 영역 및 CH3 영역을 포함하는 폴리펩티드 불변 영역일 수 있고, 힌지 영역은 CH2 도메인에 대해 아미노 말단이다. 본 발명의 힌지 영역은 이량체화를 촉진시키는 것으로 고려된다. 이러한 Fc 폴리펩티드 분자는, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 면역글로불린 영역의 파파인 분해에 의해 얻을 수 있다(물론 2개의 Fc 폴리펩티드의 이량체를 초래함). 본 정의의 다른 양태에서, Fc 단량체는 CH2 영역 및 CH3 영역의 일부를 포함하는 폴리펩티드 영역일 수 있다. 이러한 Fc 폴리펩티드 분자는, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 면역글로불린 분자의 펩신 분해에 의해 얻을 수 있다. 일 구현예에서, Fc 단량체의 폴리펩티드 서열은 IgG1 Fc 영역, IgG2 Fc 영역, IgG3 Fc 영역, IgG4 Fc 영역, IgM Fc 영역, IgA Fc 영역, IgD Fc 영역 및 IgE Fc 영역의 Fc 폴리펩티드 서열과 실질적으로 유사하다. (예를 들어, Padlan, Molecular Immunology, 31(3), 169217 (1993) 참고). 면역글로불린 사이에 일부 변이가 있기 때문에, 명확함을 위해, Fc 단량체는 IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 중쇄 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 IgE 및 IgM의 마지막 3개의 중쇄 불변 영역 면역글로불린 도메인을 지칭한다.
상기 언급한 바와 같이, Fc 단량체는 또한 이들 도메인에 대해 가요성 힌지 N 말단을 포함할 수 있다. IgA 및 IgM에 대해, Fc 단량체는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG에 대해, Fc 부분은 면역글로불린 도메인 CH2와 CH3, 그리고 처음 2개의 도메인과 CH2 사이의 힌지를 포함한다. Fc 부분의 경계는 다를 수 있지만, 기능성 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 인간 IgG 중쇄 Fc 부분에 대한 예는, 예를 들어, (힌지 도메인의 - 이하의 표 2의 D234에 대응) 잔기 D231 내지 P476, CH3 도메인의 카복실 말단의 L476(IgG4의 경우)을 각각 포함하는 것으로 정의될 수 있는데, 여기에서 넘버링은 카바트에 따른다. 펩티드 링커를 통해 서로 융합되는 2개의 Fc 부분 또는 Fc 단량체는 또한 scFc 도메인으로서 정의될 수 있는 본 발명의 항체 구축물의 제3 도메인을 정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 scFc 도메인, 각각 서로 융합된 Fc 단량체는 항체 구축물의 제3 도메인에만 포함되는 것으로 고려된다.
[표 2]
Figure pct00003
IgG CH2 및 IgG CD3 도메인의 위치 및 서열은 표 3에 제시된 바와 같은 카바트 넘버링을 이용하여 유추에 의해 확인될 수 있다:
[표 3]
Figure pct00004
본 발명의 일 구현예에서, 제1 또는 Fc 단량체 둘 다의 CH3 도메인에서 강조된 볼드체 아미노산 잔기는 결실된다.
제3 도메인의 폴리펩티드 단량체("Fc 부분" 또는 "Fc 단량체")가 서로 융합된 펩티드 링커는 바람직하게는 적어도 25개(25, 26, 27, 28, 29, 30개 등)의 아미노산 잔기를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 이 펩티드 링커는 적어도 30개(30, 31, 32, 33, 34, 35개 등)의 아미노산 잔기를 포함한다. 또한, 링커는 40개까지의 아미노산 잔기, 더욱 바람직하게는 35개까지의 아미노산 잔기, 가장 바람직하게는 정확히 30개의 아미노산 잔기를 포함하는 것이 바람직하다.
제2 도메인에 제1 도메인을, 또는 제3 도메인에 제1 도메인 또는 제2 도메인을 융합시키기 위해 링커가 사용될 경우, 이 링커는 바람직하게는 각각의 제1 도메인 및 제2 도메인이 서로 독립적으로 그들의 상이한 결합 특이성을 보유할 수 있음을 확실히 하기에 충분한 길이 및 서열의 링커이다. 항체 구축물에서 적어도 2개의 결합 도메인(또는 2개의 가변 도메인)을 연결하는 펩티드 링커의 경우, 이들 펩티드 링커는 단지 소수의 아미노산 잔기, 예를 들어 12개 이하의 아미노산 잔기를 포함하는 것이 바람직하다. 따라서, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 아미노산 잔기의 펩티드 링커가 바람직하다. 5개 미만의 아미노산을 갖는 고려되는 펩티드 링커는 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산(들)을 포함하는데, 여기에서 Gly 풍부 링커가 바람직하다. 제10 도메인과 제2 도메인의 융합을 위한 펩티드 링커의 바람직한 구현예는 서열번호 1에 제시되어 있다. 제2 도메인과 제3 도메인의 융합을 위한 펩티드 링커의 바람직한 링커 구현예는 G4-링커로도 불리는 (Gly)4-링커이다. 2차 구조의 촉진의 부재를 포함하는 상기 펩티드 링커의 특징은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, Dall’Acqua et al.(Biochem. (1998) 37, 9266-9273), Cheadle et al.(Mol Immunol (1992) 29, 21-30) 및 Raag and Whitlow(FASEB (1995) 9(1), 73-80)에 기술되어 있다. 어떤 2차 구조도 추가로 촉진시키지 않는 펩티드 링커가 바람직하다. 상기 도메인의 서로에 대한 연결은 실시예에서 기술되는 바와 같이, 예를 들어 유전 공학에 의해 제공될 수 있다. 융합된 그리고 작동 가능하게 연결된 이중특이적 단일 쇄 구축물을 제조하고 포유류 세포 또는 박테리아에서 이들을 발현시키기 위한 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(예를 들어, WO　99/54440 또는 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2001).
특히 바람직한 구현예에 따라, 본 발명의 항체 구축물의 제1 및 제2 도메인은 "이중특이적 단쇄 항체 구축물", 더욱 바람직하게는 이중특이적 "단쇄 Fv"(scFv)이다. Fv 단편의 2개의 도메인, 즉 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들은 VL과 VH 영역이 1가 분자를 형성하도록 쌍을 이루는 단일 단백질 쇄로서 이들이 생성되는 것을 가능하게 하는 -전술한 바와 같은- 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 결합될 수 있다; 예를 들어, Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci USA 85:5879-5883 참고). 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 이용하여 얻어지고, 단편은 전체 또는 전장 항체와 동일한 방식으로 기능에 대해 평가된다. 따라서 단쇄 가변 단편(scFv)은 보통 약 10 내지 약 25개의 아미노산, 바람직하게는 약 15 내지 20개의 아미노산의 짧은 링커 펩티드로 연결되는 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역의 융합 단백질이다. 링커는 보통 가요성을 위해 글리신뿐만 아니라 용해성을 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부하고, VH의 N 말단을 VL의 C 말단과 연결하거나, 또는 그 반대로 연결할 수 있다. 이 단백질은 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고, 본래의 면역글로불린의 특이성을 보유한다.
이중특이적 단일 쇄 항체 구축물은 당해 분야에 공지되어 있고, WO　99/54440, Mack, J. Immunol. (1997), 158, 3965-3970, Mack, PNAS, (1995), 92, 7021-7025, Kufer, Cancer Immunol. Immunother., (1997), 45, 193-197, Loeffler, Blood, (2000), 95, 6, 2098-2103, Bruehl, Immunol., (2001), 166, 2420-2426, Kipriyanov, J. Mol. Biol., (1999), 293, 41-56에 기술되어 있다. 단일 쇄 항체의 생산에 대해 기술된 기법(그 중에서도, 미국 특허 4,946,778, 위에 인용된 Kontermann and D
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bel (2010) 및 위에 인용된 Little (2009) 참고)은 선택된 표적(들)을 특이적으로 인식하는 단일 쇄 항체 구축물을 생산하도록 조정될 수 있다.
2가(또는 이가) 또는 이중특이적 단일 쇄 가변 단편((scFv)2 형식을 갖는 바이-scFv 또는 다이-scFv)은 2개의 scFv 분자를 (예를 들어, 전술한 바와 같은 링커로) 연결하는 것에 의해 조작될 수 있다. 이들 2개의 scFv 분자가 동일한 결합 특이성을 갖는 경우, 생성된 (scFv)2 분자는 바람직하게는 2가로 불릴 것이다(즉, 동일한 표적 에피토프에 대해 2개의 원자가(valence)를 가짐). 2개의 scFv 분자가 상이한 결합 특이성을 갖는 경우, 생성된 (scFv)2 분자는 바람직하게는 이중특이적으로 불릴 것이다. 2개의 VH 영역 및 2개의 VL 영역을 갖는 단일 펩티드 쇄를 생산하여, 탠덤 scFv를 수득함으로써 연결이 행해질 수 있다(예를 들어, Kufer　P. et al., (2004) Trends in Biotechnology　22(5):238-244 참고). 다른 가능성은 2개의 가변 영역이 함께 접히기에 너무 짧아서 scFv가 이량체화되게 하는 링커 펩티드(예를 들어, 약 5개의 아미노산)를 갖는 scFv 분자의 생성이다. 이러한 유형은 디아바디로 알려져 있다(예를 들어, Hollinger, Philipp et al., (July 1993) PNAS 90　(14): 6444-8 참고).
제1 도메인, 제2 도메인 또는 제1 도메인 및 제2 도메인은 각각 단일 도메인 항체의 가변 도메인 또는 적어도 CDR인 단일 도메인 항체를 포함할 수 있다. 단일 도메인 항체는 다른 V 영역 또는 도메인과 관계 없이, 특정 항원에 선택적으로 결합할 수 있는 단지 하나의 (단량체) 항체 가변 도메인을 포함한다. 제1 단일 도메인 항체는 낙타과에서 발견된 중쇄 항체로부터 조작되었고, 이들은 VHH 단편으로 불린다. 연골어류는 또한 VNAR 단편으로 불리는 단일 도메인 항체가 얻어질 수 있는 중쇄 항체(IgNAR)를 갖는다. 대안적인 접근법은 공통 면역글로불린으로부터의, 예를 들어 인간 또는 설치류로부터의 이량체 가변 도메인을 단량체로 분할하고, 이에 따라 단일 도메인 Ab로서 VH 또는 VL을 얻는 것이다. 단일 도메인 항체로의 대부분의 연구는 현재 중쇄 가변 도메인을 기반으로 하지만, 경쇄로부터 유래된 나노바디 또한 표적 에피토프에 특이적으로 결합하는 것으로 나타났다. 단일 도메인 항체의 예는 sdAb, 나노바디 또는 단일 가변 도메인 항체로 지칭된다. (단일 도메인 mAb)2는 따라서 VH, VL, VHH 및 VNAR를 포함하는 군으로부터 개별적으로 선택되는 (적어도) 2개의 단일 도메인 단클론 항체로 구성되는 단클론 항체 구축물이다. 링커는 바람직하게는 펩티드 링커의 형태이다. 유사하게, "scFv-단일 도메인 mAb"는 위에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 단일 도메인 항체 및 위에 기술된 바와 같은 하나의 scFv 분자로 구성되는 단클론 항체 구축물이다. 또한, 링커는 바람직하게는 펩티드 링커의 형태이다.
항체 구축물이 다른 주어진 항체 구축물과 경쟁하는지는 경쟁 분석, 예컨대 경쟁적 ELISA 또는 세포 기반 경쟁 분석에서 측정될 수 있다. 아비딘 커플링된 마이크로입자(비드)가 또한 사용될 수 있다. 아비딘 코팅된 ELISA 플레이트와 유사하게, 비오틴 결합 단백질과 반응할 때, 각각의 이들 비드는 분석이 수행될 수 있는 기질로서 사용될 수 있다. 항원은 비드 상에 코팅되고, 다음에 제1 항체로 사전 코팅된다. 제2 항체를 첨가하고 임의의 추가적인 결합을 결정한다. 판독을 위한 가능한 수단은 유세포 분석법을 포함한다.
항체 구축물에 의해 매개된 세포독성은 다양한 방식으로 측정될 수 있다. 효과기 세포는, 예를 들어 자극된 풍부한 (인간) CD8 양성 T 세포 또는 비자극 (인간) 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)일 수 있다. 표적 세포가 마카크 유래이거나, 제1 도메인에 의해 결합되는 마카크 MUC17을 발현하거나 이로 형질감염되는 경우, 효과기 세포는 또한 마카크 T 세포주, 예를 들어 4119LnPx와 같은 마카크 유래의 것일 것이다. 표적 세포는 MUC17, 예를 들어, 인간 또는 마카크 MUC17(의 적어도 세포 외 도메인)을 발현시킬 것이다. 표적 세포는 안정적으로 또는 일시적으로 MUC17, 예를 들어, 인간 또는 마카크 MUC17로 형질감염된 세포주(예컨대 CHO)일 수 있다. 통상적으로 EC50 값은 세포 표면 상에서 더 높은 수준의 MUC17을 발현시키는 표적 세포주보다 낮을 것으로 예측된다. 효과기 대 표적 세포(E:T) 비는 보통 약 10:1이지만, 다를 수도 있다. MUC17 이중특이적 항체 구축물의 세포독성 활성은 51Cr-방출 분석(약 18시간의 인큐베이션 시간) 또는 FACS-기반 세포독성 분석(약 48시간의 인큐베이션 시간)에서 측정될 수 있다. 인큐베이션 시간(세포독성 반응)의 변형이 또한 가능하다. 세포독성을 측정하는 다른 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있으며, MTT 또는 MTS 분석, 생물발광분석을 포함하는 ATP-기반 분석, 설포로다민 B(SRB) 분석, WST 분석, 집락형성 분석법 및 ECIS 기법을 포함한다.
MUC17xCD3 항체 구축물에 의해 매개되는 세포독성 활성은 바람직하게는 세포기반 세포독성 분석에서 측정된다. 이는 또한 51Cr-방출 분석으로 측정될 수 있다. 이는 절반 최대 유효 농도(기준선과 최대값 사이에서 절반의 세포독성 반응을 유도하는 항체 구축물의 농도)에 상응하는 EC50 값으로 나타낸다. 바람직하게는, MUC17xCD3 항체 구축물의 EC50 값은 ≤5000　pM 또는 ≤4000　pM, 더욱 바람직하게는 ≤3000　pM 또는 ≤2000　pM, 훨씬 더 바람직하게는 ≤1000　pM 또는 ≤500　pM, 훨씬 더 바람직하게는 ≤400　pM 또는 ≤300　pM, 훨씬 더 바람직하게는 ≤200　pM, 훨씬 더 바람직하게는 ≤100　pM, 훨씬 더 바람직하게는 ≤50　pM, 훨씬 더 바람직하게는 ≤20　pM 또는 ≤10　pM, 그리고 가장 바람직하게는 ≤5　pM이다. 바람직하게는, MUC17xCD3 항체 구축물은 MUC17 음성 세포, 예컨대 CHO 세포의 용해를 유도/매개하지 않거나, 또는 본질적으로 유도/매개하지 않는다. 용어 "용해를 유도하지 않는다", "용해를 본질적으로 유도하지 않는다", "용해를 매개하지 않는다" 또는 "용해를 본질적으로 매개하지 않는다"는, MUC17 양성 인간 세포주의 용해가 100%로 설정될 때, 본 발명의 항체 구축물이 30% 초과, 바람직하게는 20% 이하, 더욱 바람직하게는 10% 이하, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% 이하의 MUC17 음성 세포의 용해를 유도하거나 또는 매개하지 않음을 의미한다. 이는 보통 500　nM까지 항체 구축물의 농도에 대해 적용된다. 당업자는 추가적인 수고 없이 세포 용해를 측정하는 방법을 안다.
본 발명의 항체 구축물의 제1 및/또는 제2(또는 임의의 추가적인) 결합 도메인(들)은 바람직하게는 영장류의 포유류목의 구성원에 특이적인 교차종이다. 교차종 특이적 CD3 결합 도메인은, 예를 들어, WO　2008/119567에 기재되어 있다. 일 구현예에 따르면, 인간 MUC17 및 인간 CD3 각각에 대한 결합에 추가로 제1 결합 도메인 및/또는 제2 결합 도메인은 또한 신세계 영장류(예컨대 코먼마모셋, 목화머리타마린 또는 다람쥐 원숭이), 구세계 영장류(예컨대 개코원숭이 및 마카크), 긴팔원숭이 및 비인간 사람아과를 포함하는 (그러나 이에 한정되지 않는) 영장류의 MUC17/CD3에 결합할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “약제학적 조성물”은 환자, 바람직하게는 인간 환자에 대한 투여에 적합한 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 또는 복수의 항체 구축물(들)을 바람직하게는 치료적 유효량으로 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 하나 이상의 (약제학적으로 유효한) 담체, 안정제, 부형제, 희석제, 가용화제, 계면활성제, 유화제, 보존제 및/또는 보조제의 적합한 제형을 추가로 포함한다. 조성물의 허용 가능한 구성성분은 바람직하게는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에 대해 비독성이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 액체, 냉동 및 동결건조된 조성물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 사용되는 바와 같은, “약제학적으로 허용 가능한 담체”는 약제학적 투여, 특히 비경구 투여에 적합한, 임의의 그리고 모든 수성 및 비수성 용액, 멸균 용액, 용매, 완충제, 예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS) 용액, 물, 현탁액, 에멀전, 예컨대 오일/물 에멀전, 다양한 유형의 습윤제, 리포좀, 분산 매질 및 코팅을 의미한다. 약제학적 조성물에서 이러한 매질 및 작용제의 용도는 당해 분야에 잘 알려져 있고, 이러한 담체를 포함하는 조성물은 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 조성물의 pH, 삼투압, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 멸균성, 안정성, 용출 또는 방출 속도, 흡수 또는 침투를 변형시키거나, 유지하거나 보존하는 목적을 위한 제형화 물질을 함유할 수 있다(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18" Edition, (A.R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company 참고). 이러한 구현예에서, 적합한 제형화 물질은 하기를 포함할 수 있지만, 이로 한정되지 않는다:
· 하전된 아미노산, 바람직하게는 리신, 리신 아세테이트, 아르기닌, 글루타메이트 및/또는 히스티딘을 비롯한, 아미노산, 예컨대 글리신, 알라닌, 글루타민, 아스파라긴, 트레오닌, 프롤린, 2-페닐알라닌
· 항균제, 예컨대 항박테리아제 및 항진균제
· 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 메티오닌, 황산나트륨 또는 아황산수소나트륨;
· 생리적 pH 또는 약간 더 낮은 pH, 바람직하게는 4.0 내지 6.5의 더 낮은 pH에서 조성물을 유지하기 위해 사용되는 완충제, 완충제 시스템 및 완충 제제; 완충제의 예는 붕산염, 중탄산염, 트리스-HCl, 시트르산염, 인산염 또는 다른 유기산, 숙신산염, 인산염 및 히스티딘; 예를 들어 약 pH 7.0 내지 8.5의 트리스 완충제;
· 비수성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트;
· 식염수 및 완충 매질을 포함하는, 물, 알코올성/수성 용액, 에멀션 또는 현탁액을 포함하는 수성 담체;
· 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리에스테르;
· 증량제, 예컨대 만니톨 또는 글리신;
· 킬레이트제, 예컨대 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA);
· 등장제 및 흡수 지연제;
· 착화제, 예컨대 카페인 폴리비닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
· 충전제;
· 단당류; 이당류; 및 다른 탄수화물(예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 탄수화물은 비환원 당, 바람직하게는 트레할로스, 수크로스, 옥타설페이트, 솔비톨, 또는 자일리톨일 수 있음;
· (저분자량) 단백질, 폴리펩티드 또는 단백질성 담체, 예컨대 인간 또는 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린, 바람직하게는 인간 기원의 것;
· 착색제 및 향미제;
· 황 함유 환원제, 예컨대 글루타티온, 티옥산, 티오글리콜산나트륨, 티오글리세롤, [알파]-모노티오글리세롤 및 티오황산나트륨
· 희석제;
· 유화제;
· 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈)
· 염 형성 반대 이온, 예컨대 나트륨;
· 보존제, 예컨대 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 기체 등; 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산, 또는 과산화수소;
· 금속 복합체, 예컨대 Zn-단백질 복합체;
· 용매 및 공용매(예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜);
· 당 및 당 알코올, 예컨대 트레할로스, 수크로스, 옥타설페이트, 만니톨, 솔비톨 또는 자일리톨 스타키오스, 만노스, 솔보스, 자일로스, 리보스, 마이오이니시토스, 갈락토스, 락티톨, 리비톨, 마이오이니시톨, 갈락티톨, 글리세롤, 사이클리톨(예를 들어, 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜; 및 다가 당 알코올;
· 현탁제;
· 계면활성제 또는 습윤제, 예컨대 플루로닉(pluronic), PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 타일록사팔(tyloxapal); 계면활성제는 바람직하게는 1.2 KD 초과의 분자량을 갖는 세제 및/또는 바람직하게는 3 D 초과의 분자량을 갖는 폴리에테르일 수 있음; 바람직한 세제의 비제한적인 예는 트윈(Tween) 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80 및 트윈 85임; 바람직한 폴리에테르에 대한 비제한적인 예는 PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 및 PEG 5000임;
· 안정성 향상제, 예컨대 수크로스 또는 솔비톨;
· 등장성 향상제, 예컨대 알칼리토금속 할로겐화물, 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 솔비톨;
· 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거 또는 고정유를 포함하는 비경구 전달 비히클;
· 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제를 포함하는 정맥내 전달 비히클(예컨대 링거 덱스트로스에 기반한 것).
조성물은, 본 명세서에서 정의되는 항체 구축물에 추가로, 조성물의 의도된 용도에 따라 추가적인 생물학적 활성제를 포함할 수 있을 것으로 고려된다. 이러한 작용제는 위장계 상에서 작용하는 약물, 세포증식억제제로서 작용하는 약물, 고요산혈증을 예방하기 위한 약물, 면역반응을 저해하는 약물(예를 들어, 코르티코스테로이드), 염증 반응을 조절하는 약물, 순환계 상에서 작용하는 약물 및/또는 당해 분야에 공지된 사이토카인과 같은 작용제일 수 있다. 또한 본 발명의 항체 구축물은 공동 요법에서, 즉, 다른 항암 의약과 병용하여 적용되는 것으로 고려된다. 특정 구현예에서, 최적의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 의도된 투여 경로, 전달 형식 및 목적으로 하는 투여량에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, 위의 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES 참고. 특정 구현예에서, 이러한 조성물은 본 발명의 항체 구축물의 물리적 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도 및 생체 내 제거율에 영향을 미칠 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물 내 주요 비히클 또는 담체는 자연에서 수성 또는 비수성일 수 있다. 예를 들어, 적합한 비히클 또는 담체는 비경구 투여를 위해 조성물 중에서 통상적인 다른 물질로 가능하게 보충될 가능성이 있는 주사용수, 생리적 식염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수는 추가적인 예시적 비히클이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 구축물 조성물은 동결건조 케이크 또는 수용액의 형태로 목적으로 하는 정도의 순도를 갖는 선택 조성물을 선택적 제형화제(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 상기 참고)와 혼합함으로써 저장을 위해 제조될 수 있다. 추가로, 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 구축물은 수크로스와 같은 적절한 부형제를 이용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다.
비경구 투여가 고려되는 경우, 본 발명에서 사용하기 위한 치료적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 비히클에서 목적으로 하는 본 발명의 항체 구축물을 포함하는 무 발열원, 비경구적으로 허용 가능한 수용액의 형태로 제공될 수 있다. 특히 비경구 주사용의 적합한 비히클은 본 발명의 항체 구축물이 적절하게 보존된 멸균, 등장 용액으로서 제형화되는 멸균 증류수이다. 특정 구현예에서, 제제는 데포 주사를 통해 전달될 수 있는 생성물의 제어 또는 지속 방출을 제공할 수 있는 주사 가능한 마이크로스피어, 생분해성 입자, 중합체 화합물(예컨대 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포좀과 같은 작용제에 의한, 목적으로 하는 분자의 제형화를 수반할 수 있다. 특정 구현예에서, 순환에서 일관된 지속을 촉진시키는 효과를 갖는 히알루론산이 또한 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 목적으로 하는 항체 구축물을 도입하기 위해 이식 가능한 약물 전달 장치가 사용될 수 있다.
지속 또는 제어 전달/방출 제형에서 본 발명의 항체 구축물을 수반하는 제형을 포함하는 추가적인 약제학적 조성물은 당업자에게 분명할 것이다. 다양한 다른 지속 또는 제어 전달 수단, 예컨대 리포좀 담체, 생분해성 마이크로입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사를 제형화하기 위한 기법이 또한 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물의 전달을 위한 다공성 중합체 마이크로입자의 제어 방출을 설명하는 국제 특허 출원 PCT/US93/00829 참고. 지속 방출 제제는 성형된 입자의 형태, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐로 반투과성 중합체를 포함할 수 있다. 지속 방출 매트릭스는 폴리에스테르, 하이드로겔, 폴리락티드(미국 특허　제3773919호 및 유럽 특허 출원 공개 제058481호에 개시된 바와 같음), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman et al., 1983, Biopolymers 2:547-556), 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트)(Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 및 Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105), 에틸렌 비닐 아세테이트(위의 Langer et al., 1981]) 또는 폴리-D(-)-3-하이드록시부티르산(유럽 특허 출원 공개 제133,988호)를 포함할 수 있다. 지속 방출 조성물은 또한 당해 분야에 공지된 임의의 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있는 리포좀을 포함할 수 있다. 예를 들어, Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688-3692; 유럽 특허 출원 공개 제EP 036,676호; 제EP 088,046호 및 EP 제143,949호 참고.
항체 구축물은 또한 예를 들어, 코아세르베이션 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐(예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐)에서, 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀전, 나노입자 및 나노캡슐)에서, 또는 마크로에멀전에서 포집될 수 있다. 이러한 기법은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A., Ed., (1980)에 개시되어 있다.
생체 내 투여에 사용되는 약제학적 조성물은 전형적으로 멸균 제제로 제공된다. 멸균은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조될 때, 이 방법을 이용하는 멸균은 동결건조 및 재구성 전에 또는 후에 수행될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물은 동결건조 형태로 또는 용액 중에 저장될 수 있다. 비경구 조성물은 일반적으로 멸균 접근법 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 피하 주사기 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 갖는 정맥 내 용액 백(bag) 또는 바이알에 놓인다.
다른 양태는 국제 특허 출원 WO　06138181A2(PCT/US2006/022599)에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물로서 사용될 수 있는 본 발명의 자기 완충 항체 구축물 제형을 포함한다. 단백질 안정화 및 이와 관련하여 유용한 제형화 재료 및 방법에 대한 다양한 설명, 예컨대, Arakawa et al., “Solvent interactions in pharmaceutical formulations,” Pharm Res. 8(3): 285-91 (1991); Kendrick et al., “Physical stabilization of proteins in aqueous solution” in: RATIONAL DESIGN OF STABLE PROTEIN FORMULATIONS: THEORY AND PRACTICE, Carpenter and Manning, eds. Pharmaceutical Biotechnology. 13: 61-84 (2002), 및 Randolph et al., “Surfactant-protein interactions”, Pharm Biotechnol. 13: 159-75 (2002)을 이용할 수 있다. 특히, 자가 완충 단백질 제형을 위한 부형제 및 이의 공정, 특히 수의학적 및/또는 인간 의학적 용도를 위한 단백질 제약 제품 및 공정에 관한 부분 참고.
예를 들어, 제형의 이온 강도 및/또는 등장성을 조절하고/하거나 조성물의 단백질 또는 다른 성분의 용해도 및/또는 물리적 안정성을 개선시키기 위해 특정 구현예에 따라 염이 사용될 수 있다. 널리 공지된 바와 같이, 이온은 단백질 표면 상에서 하전된 잔기에 결합에 의해 그리고 단백질에서 하전 및 극성 기를 차폐시킴으로써 그리고 그들의 정전 상호작용, 끌어당기고 반발하는 상호작용의 힘을 감소시킴으로써 단백질의 천연 상태를 안정화시킬 수 있다. 이온은 또한 특히, 단백질의 변성 펩티드 결합(--CONH)에 대한 결합에 의해 단백질의 변성 상태를 안정화시킬 수 있다. 더 나아가, 단백질 내 하전 및 극성 기와의 이온성 상호작용은 또한 분자간 정전 상호작용을 감소시킬 수 있고, 이에 의해 단백질 응집 및 불용성을 방지하거나 또는 감소시킬 수 있다. 이온 종들은 단백질에 미치는 효과에 있어서 서로 유의미하게 다르다. 약제학적 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있는, 이온 및 단백질에 대한 그들의 효과의 다수의 범주별 순위가 개발되었다. 일 예는 용액 중의 단백질의 입체형태적 안정성에 대한 그들의 효과에 의해 이온성 및 극성 비이온성 용질의 순위를 매기는 호프마이스터 계열(Hofmeister series)이다. 용질의 안정화는 "코스모트로픽(kosmotropic)"으로서 지칭된다. 용질의 탈안정화는 "카오트로픽(chaotropic)"으로서 지칭된다. 코스모트로프(kosmotrope)는 용액으로부터 단백질을 침전시키기 위해("염석") 일반적으로 고농도(예를 들어, 1몰 초과의 황산암모늄)에서 사용된다. 카오트로프(chaotrope)는 통상적으로 단백질을 변성시키고/시키거나 가용화("염용")하기 위해 사용된다. "염용" 및 "염석"에 대한 이온의 상대적 유효성은 호프마이스터 계열에서 그들의 위치를 정한다.
유리 아미노산은 다양한 구현예에 따라 증량제, 안정제 및 항산화제뿐만 아니라 다른 표준 용도로서 항체 구축물 제형에서 사용될 수 있다. 제형 내 단백질을 안정화시키기 위해 리신, 프롤린, 세린 및 알라닌이 사용될 수 있다. 글리신은 정확한 케이크 구조 및 특성을 보장하기 위해 동결건조에서 유용하다. 아르기닌은 액체와 동결건조 제형 둘 다에서 단백질 응집을 저해하는 데 유용할 수 있다. 메티오닌은 항산화제로서 유용하다.
폴리올은 당, 예를 들어, 만니톨, 수크로스 및 솔비톨 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜, 및 본 명세서의 논의의 목적을 위해, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 관련된 물질을 포함한다. 폴리올은 코스모트로픽이다. 그들은 물리적 및 화학적 분해 과정으로부터 단백질을 보호하기 위해 액체와 동결건조 제형 둘 다에서 유용한 안정화제이다. 폴리올은 또한 제형의 등장성을 조절하는 데 유용하다. 본 발명의 선택적 구현예에서 유용한 폴리올 중에 동결건조 제형 내 케이크의 구조적 안정성을 보장하기 위해 통상적으로 만니톨이 사용된다. 이는 케이크에 대한 구조적 안정성을 보장한다. 이는 일반적으로 동결건조보호제, 예를 들어, 수크로스와 함께 사용된다. 등장성을 조절하기 위한 그리고 수송 동안 냉동 해동 스트레스에 대한 보호를 위한 안정제로서 또는 제조 공정 동안 벌크의 제조를 위한 바람직한 작용제 중에 솔비톨 및 수크로스가 있다. 환원당(유리 알데히드 또는 케톤 기를 함유함), 예컨대 글루코스 및 락토스는 표면 리신 및 아르기닌 잔기에 당 화학반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 이들은 일반적으로 바람직한 폴리올이 아니다. 추가로, 이러한 종을 형성하는 당, 예컨대 산성 조건 하에 프럭토스 및 글루코스로 가수분해되고 그 결과 당화를 초래하는 수크로스 또한 바람직한 폴리올이 아니다. PEG는 단백질을 안정화시키는 데 그리고 동결보호제로서 유용하고, 이와 관련하여 사용될 수 있다.
항체 구축물의 구현예에서 제형은 계면활성제를 추가로 포함한다. 단백질 분자는 표면 상에서 흡수 및 변성되기 쉬우며, 그 결과 공기-액체, 고체-액체 및 액체-액체 계면에서 응집되기 쉬울 수 있다. 이들은 일반적으로 단백질 농도와 반비례하는 규모로 작용한다. 이들 해로운 상호작용은 일반적으로 단백질 농도와 반비례하는 규모이고, 전형적으로 생성물의 운송 및 처리 동안 생성된 것과 같은 물리적 교반에 의해 악화된다. 계면활성제는 일상적으로 표면 흡수를 방지하거나, 최소화하거나 또는 감소시키기 위해 사용된다. 이와 관련하여 본 발명에서 유용한 계면활성제는 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80, 솔비탄 폴리에톡실레이트의 다른 지방산 에스터 및 폴록사머 188을 포함한다. 계면활성제는 또한 단백질 입체형태적 안정성을 제어하기 위해 통상적으로 사용된다. 이와 관련하여 계면활성제의 사용은 단백질 특이적인데, 임의의 주어진 계면활성제가 전형적으로 일부 단백질을 안정화하고, 다른 것을 탈안정화하기 때문이다.
폴리솔베이트는 산화적 분해가 되기 쉬우며, 종종 공급되는 바와 같이, 단백질 잔기 측쇄, 특히 메티오닌의 산화를 야기하는 충분한 양의 과산화물을 함유한다. 결과적으로, 폴리솔베이트는 조심해서 사용되어야 하며, 사용할 때, 그들의 가장 낮은 유효 농도에서 사용되어야 한다. 이와 관련하여, 폴리솔베이트는 부형제가 그들의 가장 낮은 유효 농도에서 사용되어야 한다는 것을 예시한다.
항체 구축물의 구현예에서 제형은 1종 이상의 항산화제를 추가로 포함한다. 단백질의 해로운 산화는 적절한 수준의 주위 산소 및 온도를 유지함으로써 그리고 광에 대한 노출을 회피함으로써 약제학적 제형에서 어느 정도 방지될 수 있다. 항산화제 부형제가 또한 단백질의 산화 분해를 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 유용한 항산화제 중에 환원제, 산소/자유 라디칼 스캐빈저 및 킬레이트제가 있다. 본 발명에 따른 치료적 단백질 제형에서 사용하기 위한 항산화제는 바람직하게는 수용성이고, 생성물의 보관수명 내내 그들의 활성을 유지한다. EDTA는 이와 관련하여 본 발명에 따르는 바람직한 항산화제이다. 항산화제는 단백질을 손상시킬 수 있다. 예를 들어, 환원제, 예컨대 글루타티온은 특히 분자 내 이황화물 결합을 파괴할 수 있다. 따라서, 특히, 제형 내 단백질을 손상시키는 그 자체의 가능성을 제거하기 위해 또는 충분히 감소시키기 위해 항산화제가 선택된다.
제형은 단백질 보조요소이고 단백질 배위 복합체를 형성하는 데 필수적인 금속 이온, 예컨대 특정 인슐린 현탁액을 형성하는데 필수적인 아연을 포함할 수 있다. 금속 이온은 또한 단백질을 분해하는 일부 과정을 저해할 수 있다. 그러나, 금속 이온은 또한 단백질을 분해하는 물리적 및 화학적 과정을 촉매한다. 마그네슘 이온(10 내지 120 mM)은 아스파르트산의 이소아스파르트산으로의 이성질체화를 저해하기 위해 사용될 수 있다. Ca+2 이온(최대 100 mM)은 인간 데옥시리보뉴클레아제의 안정성을 증가시킬 수 있다. 그러나 Mg+2, Mn+2, 및 Zn+2는 rhDNase를 탈안정화할 수 있다. 이와 유사하게, Ca+2 및 Sr+2는 인자 VIII을 안정화할 수 있으며, 인자 VIII은 Mg+2, Mn+2 및 Zn+2, Cu+2 및 Fe+2에 의해서는 탈안정화될 수 있고, 이의 응집은 Al+3 이온에 의해 증가될 수 있다.
제형의 구현예는 하나 이상의 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 보존제는 동일한 용기로부터 1회 초과의 추출을 수반하는 다회 용량 비경구 제형을 개발할 때에 필수적이다. 그들의 주된 기능은 미생물 성장을 저해하고, 약물 제품의 보관 수명 또는 사용 기간 내내 제품 멸균을 보장하는 것이다. 일반적으로 사용되는 보존제는 벤질 알코올, 페놀 및 m-크레졸을 포함한다. 보존제는 소분자 비경구 제품과 함께 사용된 오랜 역사가 있지만, 보존제를 포함하는 단백질 제형의 개발은 어려울 수 있다. 보존제는 거의 항상 단백질에 대해 탈안정화 효과(응집)를 가지고, 이는 다회 용량 단백질 제형에서 그들의 사용을 제한하는 주된 인자가 되었다. 지금까지, 대부분의 단백질 약물은 일회용으로만 제형화되었다. 그러나, 다회 용량 제형이 가능할 때, 그들은 환자의 편리함 및 증가된 시장성을 가능하게 하는 부가된 이점을 가진다. 보존된 제형의 개발로 인하여, 더 편리하고, 다회용 주사 펜 제시의 상업화가 야기된 인간 성장 호르몬(hGH)이 그러한 예이다. hGH의 보존된 제형을 함유하는 적어도 4개의 이러한 펜 장치는 현재 시장에서 입수 가능하다. Norditropin(액체, Novo Nordisk), Nutropin AQ(액체, Genentech) 및 Genotropin(동결건조된 이중 챔버 카트리지, Pharmacia & Upjohn)은 페놀을 함유하는 반면, Somatrope(Eli Lilly)는 m-크레졸로 제형화된다. 몇몇 양태는 제형화 및 보존 투약 형태의 개발 동안 고려될 필요가 있다. 약물 제품에서 유효한 보존 농도는 최적화되어야 한다. 이는 단백질 안정성을 손상시키는 일 없이 항균 유효성을 부여하는 농도 범위로 투약 형태에서 주어진 보존제의 시험을 필요로 한다.
예상할 수 있는 바와 같이, 보존제를 함유하는 액체 재형의 개발은 동결건조 제형보다 더 어렵다. 동결건조된 제품은 보존제 없이 동결건조될 수 있고, 사용 시 희석제를 함유하는 보존제에 의해 제구성될 수 있다. 이는 보존제가 단백질과 접촉하는 시간을 단축시키고, 관련된 안정성 위험을 최소화한다. 액체 제형에 의해, 보존제 유효성 및 안정성은 전체 생성물 보관 수명(약 18 내지 24개월)에 걸쳐 유지되어야 한다. 언급하는 중요한 점은 보존제 유효성이 활성 약물 및 모든 부형제 성분을 함유하는 최종 제형에서 입증되어야 한다는 것이다.
본 명세서에 개시된 항체 구축물은 또한 면역-리포좀으로서 제형화될 수 있다. “리포좀”은 포유류에 대한 약물의 전달에 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 작은 소포이다. 리포좀의 구성성분은 생물학적 막의 지질 배열과 유사하게 이중층 형성에서 통상적으로 배열된다. 항체 구축물을 함유하는 리포좀은 예컨대, Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 3688 (1985); Hwang et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 77: 4030 (1980); 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호; 및 W0　97/38731에 기재된 바와 같이, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 향상된 순환 시간을 갖는 리포좀은 미국 특허 제5,013, 556호에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포좀은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화된 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 이용하는 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포좀을 정의진 기공 크기의 필터를 통해 압출하여 목적하는 직경을 갖는 리포좀을 수득한다. 본 발명의 항체 구축물의 Fab' 단편은 이황화물 교환 반응을 통해 Martin et al. J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982)에 기재된 바와 같이 리포좀에 접합될 수 있다. 화학치료제는 임의로 리포좀내에 함유된다. Gabizon et al. J. National Cancer Inst. 81 (19) 1484 (1989) 참고.
일단 약제학적 조성물이 제형화되면, 이는 용액, 현탁액, 겔, 에멀션, 고체, 결정으로서 또는 탈수 또는 동결건조된 분말로서 멸균 바이알에 저장될 수 있다. 이러한 제형은 바로 사용 가능한 형태로 또는 투여 전에 재구성되는(예를 들어, 동결건조된) 형태로 저장될 수 있다.
본 명세서에 정의된 약제학적 조성물의 생물학적 활성은, 예를 들어 다음의 실시예에서, WO　99/54440에서 또는 Schlereth 등(Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12)에 의해 기재되는 바와 같은 세포독성 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "효능" 또는 "생체 내 효능"은 본 발명의 약제학적 조성물에 의한, 예를 들어 표준화된 NCI 반응 기준을 이용하는 요법에 대한 반응을 지칭한다. 본 발명의 약제학적 조성물을 이용하는 요법의 성공 또는 생체 내 효능은 그의 의도된 목적을 위한 조성물의 유효성, 즉, 그의 목적으로 하는 효과를 야기하는 조성물의 능력, 즉, 병리 세포, 예를 들어, 종양 세포의 고갈을 지칭한다. 생체 내 효능은 백혈구 계수, 분화, 형광 활성화 세포 분류, 골수 흡인을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 각각의 질환 독립체에 대한 확립된 표준 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 추가로, 다양한 질환 특이적 임상 화학 매개변수 및 다른 확립된 표준 방법이 사용될 수 있다. 추가로, 컴퓨터 보조 단층촬영, X선, 핵 자기 공명 단층촬영(예를 들어, National Cancer Institute-criteria based response assessment [Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, Lister TA, Vose J, Grillo-Lopez A, Hagenbeek A, Cabanillas F, Klippensten D, Hiddemann W, Castellino R, Harris NL, Armitage JO, Carter W, Hoppe R, Canellos GP. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999 Apr;17(4):1244]의 경우), 양전자 방출 단층촬영 스캐닝, 백혈구 수, 감별, 형광 활성화 세포 분류, 골수 흡인, 림프절 생검/조직학 및 다양한 림프종 특이적 임상적 화학 매개변수(예를 들어, 락테이트 데하이드로게나제) 및 기타 확립된 표준 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물과 같은 약물의 개발에서 다른 주된 도전은 약동학적 특성의 예측 가능한 조절이다. 이를 위하여, 약물 후보의 약동학적 프로파일, 즉, 주어진 병태를 치료하기 위한 특정 약물의 능력에 영향을 미치는 약동학적 매개변수의 프로파일이 확립될 수 있다. 특정 질환 독립체를 치료하기 위한 약물의 능력에 영향을 미치는 약물의 약동학적 매개변수는 반감기, 분포 용적, 간 초회 통과 대사 및 혈액 혈청 결합도를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 주어진 약제의 효능은 상기 언급한 각각의 매개변수에 의해 영향 받을 수 있다. 그들은, 예를 들어, 약동학적 거동의 차이를 포함하는 특이적 FC 양상을 구비하는 본 발명의 항체 구축물의 고려되는 특징이다. 본 발명에 따른 항체 구축물을 표적화하는 연장된 반감기는 바람직하게는 상기 항체 구축물의 "기본형" 비HLE 버전에 비해 생체 내에서 놀랍게 증가된 체류 시간을 나타낸다. "반감기"는 투여된 약물의 50%가 생물학적 과정, 예를 들어 대사, 배설 등을 통해 제거되는 시간을 의미한다. "간 초회 통과 대사"는 간과의 초회 접촉에서, 즉 간을 통한 초회 통과 동안 대사되는 약물의 경향을 의미한다. "분포 용적"은, 예를 들어, 세포내 및 세포외 공간, 조직 및 기관 등과 같은 신체의 다양한 구획에 걸친 약물의 체류 정도 및 이들 구획 내의 약물의 분포를 의미한다. “혈액 혈청 결합 정도"는, 예컨대 약물의 생물학적 활성의 감소 또는 손실을 야기하는 혈액 혈청 단백질, 예컨대 알부민과 상호작용하고 결합하는 약물의 경향을 의미한다.
약동학적 매개변수는 또한 투여된 약물의 주어진 양에 대한 생체이용 가능성, 지체시간(Tlag), Tmax, 흡수율, 더 많은 개시 및/또는 Cmax를 포함한다. “생체이용가능성”은 혈액 구획 내 약물의 양을 의미한다. “지체 시간"은 약물의 투여와 혈액 또는 혈장 중에서의 그의 검출 및 측정 사이의 시간 지연을 의미한다. “Tmax”는 약물의 최대 혈액 농도가 도달된 후의 시간이며, “Cmax”는 주어진 약물에 의해 최대로 얻어지는 혈액 농도이다. 생물학적 효과에 필요한 약물의 혈액 또는 조직 농도에 도달되는 시간은 모든 매개변수에 의해 영향받는다. 위에서 약술한 바와 같은 비침팬지 영장류에서의 전임상 동물 시험에서 결정될 수 있는 교차종 특이성을 나타내는 항체 구축물의 약동학적 매개변수는 또한 예를 들어, Schlereth 등에 의한 발표(Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12)에서 제시된다.
바람직한 양태에서 약제학적 조성물은 약 -20℃에서 적어도 4주 동안 안정적이다. 첨부된 실시예로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 항체 구축물의 품질 대 상응하는 최신 항체 구축물의 품질은 상이한 시스템을 사용하여 시험할 수 있다. 이러한 시험은 “ICH Harmonised Tripartite Guideline: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products Q5C and Specifications: Test procedures and Acceptance Criteria for Biotech Biotechnological/Biological Products Q6B”와 연결되는 것으로 이해되며, 따라서, 생성물의 동일성, 순도 및 효능의 변화가 검출되는 확실성을 제공하는 안정성 표시 프로파일을 제공하도록 선택된다. 용어 순도는 상대적 용어인 것으로 잘 수용된다. 글리코실화, 탈아마이드화, 또는 다른 이질성의 효과에 기인하여, 생명공학/생물학적 제품의 절대적 순도는 전형적으로 한 가지 초과의 방법에 의해 평가되어야 하며, 도출된 순도 값은 방법 의존적이다. 안정성 시험의 목적을 위해, 순도에 대한 시험은 분해 산물의 결정을 위한 방법에 중점을 두어야 한다.
본 발명의 항체 구축물을 포함하는 약제학적 조성물의 품질에 대한 평가를 위해, 예를 들어, 용액 중의 가용성 응집물 함량(HMWS/크기 배제)을 분석함으로써 분석될 수 있다. 약 -20℃에서 적어도 4주 동안의 안정성은 1.5% 미만의 HMWS, 바람직하게는 1% 미만의 HMWS의 함량을 특징으로 하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 기재된 제형은 병리적인 의학적 병태의 치료, 개선 및/또는 예방이 필요한 환자에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 병리적인 의학적 상태의 치료, 개선 및/또는 예방에서 제약 조성물로서 유용하다. 용어 "치료"는 치료적 처치와 예방적 또는 방지적 처치를 지칭한다. 치료는 질환, 질환의 증상 또는 질환에 대한 소인을 치료, 치유, 경감, 완화, 변경, 해소, 개량, 개선하거나 이에 영향을 미치는 것을 목적으로 하여, 질환/장애, 질환/장애의 증상, 또는 질환/장애에 대한 소인이 있는 환자의 신체, 단리된 조직 또는 세포에 제형을 적용하거나 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개선"은 본 명세서에서 이하에 명시된 바와 같은 질환의 개선이 필요한 대상체에게 항체 구축물을 투여하는 것에 의한 이들 질환을 앓는 환자의 질환 상태의 임의의 개선을 지칭한다. 이러한 개선은 또한 환자 질환의 진행의 늦추거나 중단시키는 것으로서 나타날 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "예방"은 항체 구축물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 본 명세서에서 이하에 명시된 바와 같은 종양 또는 암 또는 전이성 암을 앓는 환자의 발생 또는 재발의 회피를 의미한다.
용어 “질환”은 본 명세서에 기재된 항체 구축물 또는 약제학적 조성물에 의한 치료가 유리한 임의의 병태를 지칭한다. 이는 포유류를 문제의 질환에 취약하게 만드는 이러한 병리적 병태를 포함하는 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다.
"신생물"은 항상은 아니지만 보통 덩어리를 형성하는 조직의 비정상적 성장이다. 또한 덩어리를 형성할 때, 그것은 일반적으로 "종양"으로 지칭된다. 신생물 또는 종양은 양성, 잠재적으로 악성(전암성) 또는 악성일 수 있다. 악성 신생물은 통상적으로 암으로 불린다. 이들은 보통 주변 조직을 침윤하고 파괴하며, 전이를 형성할 수 있다. 즉, 이들은 신체의 다른 부분, 조직 또는 기관으로 퍼진다. 따라서, 용어 "전이성 암"은 본래 종양의 조직 또는 기관과는 다른 조직 또는 기관으로의 전이를 포함한다. 림프종 및 백혈병은 림프 신생물이다. 본 발명의 목적을 위해, 그들은 또한 용어 "종양" 또는 "암"에 포함된다.
용어 "필요로 하는 대상체" 또는 "치료를 필요로 하는" 대상체는 이미 장애가 있는 대상체뿐만 아니라 장애가 예방될 대상체를 포함한다. 필요로 하는 대상체 또는 "환자"는 예방적 또는 치료적 처치 중 하나를 받는 인간 및 다른 포유류 대상체를 포함한다.
본 발명의 항체 구축물은 일반적으로 특히 생체 이용 가능성 및 지속성의 범위로 투여의 특정 경로 및 방법에 대해, 특정 투여량 및 투여 빈도에 대해, 특정 질환의 특정 치료에 대해 설계될 것이다. 조성물의 물질은 투여 부위에 대해 허용 가능한 농도로 바람직하게 제형화된다.
따라서 제형 및 조성물은 임의의 적합한 투여 경로에 의한 전달을 위해 본 발명에 따라 설계될 수 있다. 투여 경로는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
· 국소 경로(예컨대 표피, 흡입, 비강, 안구, 귀/이성(aural), 질, 점막);
· 장 경로(예컨대, 경구, 위장, 설하, 입술밑, 협측, 직장); 및
· 비경구 경로(예컨대, 정맥내, 동맥내, 골내, 근육내, 대뇌내, 뇌실내, 경막외, 척수강내, 피하, 복강내, 양막외, 관절내, 심장내, 진피내, 병변내, 자궁내, 방광내, 유리체내, 경피, 비강내, 점막경유, 활액내, 강내).
약제학적 조성물 및 항체 구축물은 예를 들어 볼루스 주사와 같은 주사에 의하거나, 연속적 주입과 같은 주입에 의한 비경구 투여, 예를 들어, 피하 또는 정맥내 전달에 특히 유용하다. 약제학적 조성물은 의학 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 약제학적 조성물을 투여하기 위한 의학적 장치의 예는 미국 특허 제4,475,196호; 제4,439,196호; 제4,447,224호; 제4,447, 233호; 제4,486,194호; 제4,487,603호; 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제5,064,413호; 제5,312,335호; 제5,312,335호; 제5,383,851호; 및 제5,399,163호에 기재되어 있다.
약제학적 조성물이 동결건조되었다면, 동결건조 물질은 투여 전 적절한 액체 중에서 처음 재구성된다. 동결건조 물질은, 예를 들어, 주사용 정균수(bacteriostatic water for injection: BWFI), 생리 식염수, 인산염 완충 식염수(PBS), 또는 동결건조 전에 단백질이 있었던 동일한 제형에서 재구성될 수 있다.
조성물은 예를 들어, 비침팬지 영장류, 예를 들어, 마카크에 대해 본 명세서에 기술되는 교차종 특이성을 나타내는 본 발명의 항체 구축물의 증가하는 용량의 투여에 의한 용량 증가 연구에 의해 결정될 수 있는 적합한 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 제시한 바와 같이, 본 명세서에 구체적으로 기재된 교차종을 나타내는 본 발명의 항체 구축물은 비침팬지 영장류에서의 전임상 시험과 동일한 형태로 그리고 인간에서의 약물로서 유리하게 사용될 수 있다. 투약 요법은 담당 의사 및 임상 요인에 의해 결정될 것이다. 의학 분야에 잘 공지된 바와 같이, 임의의 한 명의 환자에 대한 투여량은 환자의 크기, 신체 표면적, 연령, 투여되는 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적 건강상태 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 다수의 요인에 의존한다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 목적으로 하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로서 정의된다. 용어 "치료적 유효 용량"은 이미 질환에 걸린 환자에서 질환 및 그의 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 정의된다. 본 용도에 유효한 양 또는 용량은 치료될 병태(적응증), 전달되는 항체 구축물, 치료 상황 및 목적, 질환의 중증도, 사전 요법, 환자의 임상 이력 및 치료제에 대한 반응, 투여 경로, 환자의 사이즈(체중, 신체 포면 또는 기관 크기) 및/또는 조건(연령 및 일반적 건강상태) 및 환자 자신의 면역계의 일반적 상태에 의존할 것이다. 적절한 용량은, 그것이 1회 또는 일련의 투여에 걸쳐 환자에게 투여될 수 있도록, 그리고 최적의 치료 효과를 얻기 위해 담당 의사의 판단에 따라 조절될 수 있다. 전형적인 투여량은 상기 언급한 요인에 따라서 약 0.1　μg/kg 내지 약 30　mg/kg 이상의 범위일 수 있다. 구체적 구현예에서, 투여량은 1.0　μg/kg 내지 약20　mg/kg, 선택적으로 10　μg/kg 내지 약 10　mg/kg 또는 100　μg/kg 내지 약 5　mg/kg의 범위일 수 있다. 항체 구축물의 치료적 유효량은 바람직하게는 질환 증상의 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 또는 지속기간의 증가 또는 질환 고통에 기인하는 손상 또는 장애의 예방을 초래한다. 본 명세서에서 위에서 기술한 바와 같은 MUC17 발현과 관련이 있는 질환을 치료하기 위하여, 본 명세서에서 치료적 유효량의 본 발명의 항체 구축물: 항-MUC17/항-CD3 항체 구축물은, 바람직하게는 비 치료 환자에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%만큼 세포 성장 또는 종양 성장을 억제한다. 종양 성장을 저해하는 화합물의 능력은 효능을 예측하는 동물 모델에서 평가될 수 있다.
약제학적 조성물은 유일한 치료제로서 또는 필요하다면 추가적인 요법, 예컨대 항암 요법, 예를 들어, 다른 단백질성 및 비단백질성 약물과 병용하여 투여될 수 있다. 이들 약물은 본 명세서에 정의되는 항체 구축물을 포함하는 조성물과 동시에 또는 정해진 시간 간격 및 용량으로 상기 항체 구축물의 투여 전에 또는 후에 별개로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효 및 비독성 용량"은 주된 독성 효과가 없거나 본질적으로 없이 병적 세포의 고갈, 종양 제거, 종양 수축 또는 질환의 안정화를 야기하기에 충분히 높은 항체 구축물의 용인 가능한 용량을 지칭한다. 이러한 유효한 그리고 비독성의 용량은, 예를 들어, 당해 분야에 기재된 용량 상승 연구에 의해 결정될 수 있고, 중증의 유해한 부작용을 유도하는 용량 미만이어야 한다(용량 제한 독성, DLT). 본 명세서에서 사용되는 용어 “독성”은 유해 사건 또는 중증의 유해 사건에서 나타나는 약물의 독성 효과를 지칭한다. 이들 부작용은 일반적으로 약물 내약성의 결여 및/또는 투여 후 국소 내약성의 결여를 지칭할 수 있다. 독성은 또한 약물에 의해 야기되는 기형발생 또는 발암 효과를 포함할 수 있었다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "안전성”, “생체 내 안전성" 또는 “내약성"은 투여(국소 내성) 후에 그리고 더 장기간의 약물 적용 중에 직접적으로 중증의 유해 사건을 유도하지 않는 약물의 투여를 정한다. "안전성", "생체 내 안전성" 또는 "내약성”은, 예를 들어 치료 및 후속 기간 동안 정기적 간격으로 평가될 수 있다. 측정은 임상 평가, 예를 들어, 기관 확대 및 실험 이상의 스크리닝을 포함한다. 임상 평가가 수행될 수 있고, 정상에 대한 편차는 NCI-CTC 및/또는 MedDRA 표준에 따라 기록/암호화된다. 기관 징후는 예를 들어, 문헌[Common Terminology Criteria for adverse events v3.0 (CTCAE)]에 제시된 바와 같은 기준, 예컨대 알러지/면역, 혈액/골수, 심장부정맥, 응집 등을 포함할 수 있다. 테스트될 수 있는 연구 매개변수는, 예를 들어 혈액학, 임상 화학, 응고 프로파일 및 소변 분석 및 다른 체액, 예컨대 혈청, 혈장, 림프액 또는 척수액, 리큐어 등의 테스트를 포함한다. 따라서 안전성은, 예를 들어, 신체검사, 영상화 기법(즉, 초음파, x선, CT 스캔, 자기 공명 영상화(MRI), 기술적 장치에 의한 다른 측정(즉, 심전도), 활력징후에 의해, 실험 매개변수를 측정함으로써 그리고 유해 사건을 기록함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 용도 및 방법에서의 사용에서 비침팬지 영장류의 유해 사건은 조직병리학적 및/또는 조직화학적 방법에 의해 조사될 수 있다.
상기 용어는 또한 예를 들어, Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6; ICH Harmonised Tripartite Guideline; ICH Steering Committee meeting on July 16, 1997에서 언급된다.
마지막으로, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 본 발명의 방법에 따라 생성된 항체를 포함하는 진단 키트를 제공한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "키트"는 용기, 수용기 또는 기타에 함께 포장된 2종 이상의 성분(이 중 하나는 본 발명의 항체 구축물에 상응함)을 의미한다. 따라서 키트는 단일 단위로서 시판될 수 있는, 특정 목표를 달성하기에 충분한 생성물 및/또는 기구의 세트로서 기재될 수 있다.
키트는 투여를 위한 적절한 투여량으로(위 참고) 본 발명의 항체 구축물 또는 약제학적 조성물을 함유하는 임의의 적절한 형상, 크기 및 물질(바람직하게는 방수, 예를 들어, 플라스틱 또는 유리)의 하나 이상의 수용기(예를 들어, 바이알, 앰플, 용기, 시린지, 병, 백(bag))를 포함할 수 있다. 키트는 추가적으로 사용을 위한 지침(예를 들어, 전단 또는 설명서 매뉴얼의 형태로), 본 발명의 항체 구축물을 투여하기 위한 수단, 예를 들어, 시린지, 펌프, 주입기 등, 본 발명의 항체 구축물을 재구성하기 위한 수단 및/또는 본 발명의 항체 구축물을 희석하기 위한 수단을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 단일 용량 투여 단위를 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 또한 건조/동결건조된 항체 구축물을 포함하는 제1 용기 및 수성 제형을 포함하는 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 단일 챔버 및 다중 챔버의 사전 충전된 시린지(예를 들어, 액체 시린지 및 라이오시린지)를 포함하는 키트가 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 문맥에서 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "시약"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 상이한 시약을 포함하고, "방법"에 대한 언급은 본 명세서에 기술된 방법에 대해 변형되거나 대체될 수 있는 당업자에게 공지된 동등한 단계 및 방법에 대한 언급을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 “적어도”는 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 본 명세서에 기술된 본 발명의 구체적 구현예에 대한 많은 균등물을 인식하거나, 통상적 실험만으로도 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명에 포함시키고자 한다.
용어 "및/또는"은 본 명세서에서 어디에 사용되거나 "및", "또는" 및 "상기 용어에 연결되는 요소의 모든 임의의 다른 조합"의 의미를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 ±20% 이내, 바람직하게는 ±15% 이내, 더욱 바람직하게는 ±10% 이내, 가장 바람직하게는 ±5% 이내를 의미한다. 이는 또한 구체적인 값을 포함한다. 예를 들어, "약 50"은 값 "50"을 포함한다.
본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형은, 정해진 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 다른 어떤 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않음을 암시하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 "포함하는(comprising)"은 용어 "함유하는(containing)" 또는 "포함하는(including)" 또는 때때로 본 명세서에서 사용되는 용어 "갖는(having)"으로 대체될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "구성된"은 청구범위 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 본 명세서에서 사용될 때, "본질적으로 구성된"은 청구범위의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료 또는 단계를 제외하지 않는다.
본 명세서의 각 경우에, 임의의 용어 "포함하는", "본질적으로 구성된" 및 "구성된"은 다른 두 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다.
위의 설명 및 아래의 실시예는 예시적인 방식을 제공하지만, 본 발명은 본 명세서에서 기술되는 특정 방법론, 기법, 프로토콜, 재료, 시약, 물질 등으로 한정되지 않고, 따라서 달라질 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 기술하기 위한 것이고, 청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범주를 제한하지 않고자 한다. 본 발명의 양태는 독립항에 제공된다. 본 발명의 일부 선택적인 특징은 종속항에 제공된다.
이상이든 이하이든 간에, 본 명세서의 내용 전체에 걸쳐 인용되는 모든 간행물 및 특허(모든 특허, 특허 출원, 과학 간행물, 제조자의 설명서, 지침서 등을 포함함)는 그 전체가 본 명세서에서 참조로 포함된다. 본 명세서에서의 어느 것도 본 발명이 선행 발명에 의한 이러한 개시보다 선행할 권리가 없다는 인정으로 해석되지 않을 것이다. 참조로 포함된 자료가 본 명세서와 모순되거나 일치하지 않을 경우, 본 명세서가 임의의 이러한 자료를 대체할 것이다.
본 발명 및 이의 이점의 더 양호한 이해는, 단지 예시적인 목적을 위해 제공되는 하기 실시예로부터 얻어질 것이다. 실시예는 어떤 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
[표 100]
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실시예
항-인간 MUC17 IHC 시약의 생성 - 면역화 및 하이브리도마 생성
면역조직화학에서 항-인간 MUC17을 선택적으로 확인하는 하이브리도마를 생성하였다. 이렇게 생성된 항체는 MUC17의 분비된 형태가 아니라 막 형태를 인식한다. 이를 위해, B6 마우스를 유전자 총을 통해 벡터(pTT5:VK1O2O12::huMUC17(4131-4493)::E3k) 또는 huMUC17을 일시적으로 발현하는 전체 CHO 세포(또는 293 세포)로 DNA 면역화시켰다. 생성된 항체를 huMUC17을 일시적으로 발현하는 대안적인 세포에서 스크리닝하였다. FACS 또는 CellInsight에 의한 표면 및 세포 내 염색을 다음과 같이 수행하였다.
융합된 하이브리도마를 단클론 밀도로 플레이팅하고 huMUC17을 일시적으로 발현하는 293 세포에 대한 1차 스크린을 만들었다(표면 염색 및 고정 투과 분석). 알라마르 블루(Alamar Blue) 분석에 의해 양성 히트가 확인되었다(OD650에서 판독하여 살아있는 세포가 있는 웰을 확인하기 위해 딸 플레이트를 만들고 알라마르 블루를 첨가함). 알라마르 블루 분석은 5일 간격으로 두 번 실행하여, 딸 플레이트로 세포를 옮기지 않은 느리게 성장하는 작은 콜로니도 확인하였다. ELISA 분석에 의한 huMUC17 분비 형태에 대한 카운터스크린. 양성 히트를 재배열하고, 분석에서 재확인하고, FACS 염색을 사용하여 시노몰구스 원숭이 MUC17 막 형태에 대한 결합에 대해 시험하였다.
세포가 표면에서 huMUC17 또는 시노몰구스 원숭이 MUC17을 발현하는지, 그리고 항체가 세포 표면에서 발현된 특정 단백질을 인식하는지를 결정하는 데 사용할 수 있는 항체로 세포를 염색하기 위해 통상적인 FACS 염색을 수행하였다. 이렇게 하여 세포 표면에서 huMUC17이 염색된 33개의 하이브리도마와 고정된 투과성 세포, 아마도 huMUC17의 세포 내 부분을 염색할 수 있는 실질적으로 다수의 하이브리도마가 확인되었다. 모든 표면 염색 히트는 또한 고정된 에피토프를 염색할 수 있었다. 이러한 히트는 모두 서브클로닝 없이 대규모 배양물로 넘겨졌다.
항체 서열은 모두 IHC에서 huMUC17에 대해 양호한 특이성을 갖는 항체를 시퀀싱하여 결정하였다. IHC에서 내인성 조직에 대해 더 높은 정도의 비특이적 염색을 갖는 하이브리도마 유래 항체는 탈락시켰다.
본 발명에 따른 항체는 IHC에서 huMUC17에 대해 현저한 선택성을 갖고, 유리하게는 종양 조직에서 상기 단백질의 검출에 대해 양호한 특이성을 갖는 반면, 다른 항체는 IHC 적용에 대해 덜 적합하였다.
조직학 - 슬라이드 생산, 염색 및 검토
인접한 포르말린 고정 파라핀 포매 조직도 수집된 각 인간 및 시노몰구스 마카크 조직에 대해 Leica 마이크로톰을 사용하여 파라핀 블록에서 4마이크론의 절편을 절단하였다. 절편을 따뜻한 수조에 잠시 두었다가 현미경 슬라이드 위에 놓았다. 슬라이드를 Sakura Tissue-Tek Prisma 자동염색기와 Leica Biosystems의 시약(헤마톡실린 560, 알코올성 에오신 Y 515, Define 및 Blue Buffer 8)을 사용하여 표 5에 자세히 설명된 프로토콜에 따라 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 제조사가 권장하는 절차에 따라 Sakura 자동 커버슬리퍼를 사용하여 커버슬립을 염색된 슬라이드에 기계적으로 적용하였다. 위원회가 인증한 수의병리학자가 각 슬라이드를 광학 현미경으로 검사하였다. 조직학적으로 정상으로 보이지 않는 조직은 추가 처리에서 제외되었다.
본 발명의 항체를 사용한 IHC 결과는 MUC17이 위암에서 고도로 발현됨을 증명하는 도 1a 내지 1c에 제시되어 있다. 면역조직화학은 전이성 위암 조직 절편에서 다초점, 미만성 MUC17 염색(갈색 염색)을 나타내는 반면(도 1a 및 도 1b), MUC17 발현은 정상 장세포의 정단막에 국한된다(도 1c).
SEQUENCE LISTING <110> Amgen Inc. <120> DIAGNOSTIC ANTIBODIES AGAINST MUCIN 17 AND USES THEREOF <130> 32243/55503/PC <150> US 62/991,843 <151> 2020-03-19 <150> US 63/013,259 <151> 2020-04-21 <160> 533 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 4493 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 1 Met Pro Arg Pro Gly Thr Met Ala Leu Cys Leu Leu Thr Leu Val Leu 1 5 10 15 Ser Leu Leu Pro Pro Gln Ala Ala Ala Glu Gln Asp Leu Ser Val Asn 20 25 30 Arg Ala Val Trp Asp Gly Gly Gly Cys Ile Ser Gln Gly Asp Val Leu 35 40 45 Asn Arg Gln Cys Gln Gln Leu Ser Gln His Val Arg Thr Gly Ser Ala 50 55 60 Ala Asn Thr Ala Thr Gly Thr Thr Ser Thr Asn Val Val Glu Pro Arg 65 70 75 80 Met Tyr Leu Ser Cys Ser Thr Asn Pro Glu Met Thr Ser Ile Glu Ser 85 90 95 Ser Val Thr Ser Asp Thr Pro Gly Val Ser Ser Thr Arg Met Thr Pro 100 105 110 Thr Glu Ser Arg Thr Thr Ser Glu Ser Thr Ser Asp Ser Thr Thr Leu 115 120 125 Phe Pro Ser Ser Thr Glu Asp Thr Ser Ser Pro Thr Thr Pro Glu Gly 130 135 140 Thr Asp Val Pro Met Ser Thr Pro Ser Glu Glu Ser Ile Ser Ser Thr 145 150 155 160 Met Ala Phe Val Ser Thr Ala Pro Leu Pro Ser Phe Glu Ala Tyr Thr 165 170 175 Ser Leu Thr Tyr Lys Val Asp Met Ser Thr Pro Leu Thr Thr Ser Thr 180 185 190 Gln Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Pro Glu Ser Thr Thr Ile Pro Lys 195 200 205 Ser Thr Asn Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Ser Met Pro Ala Ser 210 215 220 Thr Met Lys Val Ala Ser Ser Glu Ala Ile Thr Leu Leu Thr Thr Pro 225 230 235 240 Val Glu Ile Ser Thr Pro Val Thr Ile Ser Ala Gln Ala Ser Ser Ser 245 250 255 Pro Thr Thr Ala Glu Gly Pro Ser Leu Ser Asn Ser Ala Pro Ser Gly 260 265 270 Gly Ser Thr Pro Leu Thr Arg Met Pro Leu Ser Val Met Leu Val Val 275 280 285 Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Ala Ala Thr Asn Ile 290 295 300 Pro Val Ile Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Glu 305 310 315 320 Gly Thr Ser Ile Pro Thr Ser Thr Tyr Thr Glu Gly Ser Thr Pro Leu 325 330 335 Thr Ser Thr Pro Ala Ser Thr Met Pro Val Ala Thr Ser Glu Met Ser 340 345 350 Thr Leu Ser Ile Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Leu Val Thr Thr Ser 355 360 365 Thr Glu Pro Ser Ser Leu Pro Thr Thr Ala Glu Ala Thr Ser Met Leu 370 375 380 Thr Ser Thr Leu Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Asn Met Pro Val 385 390 395 400 Ser Thr Ile Leu Val Ala Ser Ser Glu Ala Ser Thr Thr Ser Thr Ile 405 410 415 Pro Val Asp Ser Lys Thr Phe Val Thr Thr Ala Ser Glu Ala Ser Ser 420 425 430 Ser Pro Thr Thr Ala Glu Asp Thr Ser Ile Ala Thr Ser Thr Pro Ser 435 440 445 Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Ser Met Pro Val Ser Thr Thr Pro Val 450 455 460 Ala Ser Ser Glu Ala Ser Asn Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Ser Lys 465 470 475 480 Thr Gln Val Thr Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser Pro Pro Thr Ala 485 490 495 Glu Val Asn Ser Met Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Pro 500 505 510 Leu Thr Ser Met Ser Val Ser Thr Met Pro Val Ala Ser Ser Glu Ala 515 520 525 Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr Thr 530 535 540 Ser Ser Glu Ala Ser Ser Ser Ser Thr Thr Pro Glu Gly Thr Ser Ile 545 550 555 560 Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Asn Met Pro 565 570 575 Val Ser Thr Arg Leu Val Val Ser Ser Glu Ala Ser Thr Thr Ser Thr 580 585 590 Thr Pro Ala Asp Ser Asn Thr Phe Val Thr Thr Ser Ser Glu Ala Ser 595 600 605 Ser Ser Ser Thr Thr Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Tyr 610 615 620 Ser Glu Arg Gly Thr Thr Ile Thr Ser Met Ser Val Ser Thr Thr Leu 625 630 635 640 Val Ala Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Ser 645 650 655 Asn Thr Pro Val Thr Thr Ser Thr Glu Ala Thr Ser Ser Ser Thr Thr 660 665 670 Ala Glu Gly Thr Ser Met Pro Thr Ser Thr Tyr Thr Glu Gly Ser Thr 675 680 685 Pro Leu Thr Ser Met Pro Val Asn Thr Thr Leu Val Ala Ser Ser Glu 690 695 700 Ala Ser Thr Leu Ser Thr Thr Pro Val Asp Thr Ser Thr Pro Val Thr 705 710 715 720 Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Ser Pro Thr Thr Ala Asp Gly Ala Ser 725 730 735 Met Pro Thr Ser Thr Pro Ser Glu Gly Ser Thr Pro Leu Thr Ser Met 740 745 750 Pro Val Ser Lys Thr Leu Leu Thr Ser Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ser 755 760 765 Thr Thr Pro Leu Asp Thr Ser Thr His Ile Thr Thr 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Ser Lys Asn Cys Asn Leu Gly Lys Cys Gln Met Ser Leu 180 185 190 Ser Gly Pro Gln Cys Leu Cys Val Thr Thr Glu Thr His Trp Tyr Ser 195 200 205 Gly Glu Thr Cys Asn Gln Gly Thr Gln Lys Ser Leu 210 215 220 <210> 531 <211> 207 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 531 Ile Ser Ala Gln Met Glu Leu Thr Val Thr Val Thr Ser Val Lys Phe 1 5 10 15 Thr Glu Glu Leu Lys Asn His Ser Ser Gln Glu Phe Gln Glu Phe Lys 20 25 30 Gln Thr Phe Thr Glu Gln Met Asn Ile Val Tyr Ser Gly Ile Pro Glu 35 40 45 Tyr Val Gly Val Asn Ile Thr Lys Leu Arg Leu Gly Ser Val Val Val 50 55 60 Glu His Asp Val Leu Leu Arg Thr Lys Tyr Thr Pro Glu Tyr Lys Thr 65 70 75 80 Val Leu Asp Asn Ala Thr Glu Val Val Lys Glu Lys Ile Thr Lys Val 85 90 95 Thr Thr Gln Gln Ile Met Ile Asn Asp Ile Cys Ser Asp Met Met Cys 100 105 110 Phe Asn Thr Thr Gly Thr Gln Val Gln Asn Ile Thr Val Thr Gln Tyr 115 120 125 Asp Pro Glu Glu Asp Cys Arg Lys Met Ala Lys Glu Tyr Gly Asp Tyr 130 135 140 Phe Val Val Glu Tyr Arg Asp Gln Lys Pro Tyr Cys Ile Ser Pro Cys 145 150 155 160 Glu Pro Gly Phe Ser Val Ser Lys Asn Cys Asn Leu Gly Lys Cys Gln 165 170 175 Met Ser Leu Ser Gly Pro Gln Cys Leu Cys Val Thr Thr Glu Thr His 180 185 190 Trp Tyr Ser Gly Glu Thr Cys Asn Gln Gly Thr Gln Lys Ser Leu 195 200 205 <210> 532 <211> 99 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 532 Asp Met Met Cys Phe Asn Thr Thr Gly Thr Gln Val Gln Asn Ile Thr 1 5 10 15 Val Thr Gln Tyr Asp Pro Glu Glu Asp Cys Arg Lys Met Ala Lys Glu 20 25 30 Tyr Gly Asp Tyr Phe Val Val Glu Tyr Arg Asp Gln Lys Pro Tyr Cys 35 40 45 Ile Ser Pro Cys Glu Pro Gly Phe Ser Val Ser Lys Asn Cys Asn Leu 50 55 60 Gly Lys Cys Gln Met Ser Leu Ser Gly Pro Gln Cys Leu Cys Val Thr 65 70 75 80 Thr Glu Thr His Trp Tyr Ser Gly Glu Thr Cys Asn Gln Gly Thr Gln 85 90 95 Lys Ser Leu <210> 533 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 533 Ser Pro Cys Glu Pro Gly Phe Ser Val Ser Lys Asn Cys Asn Leu Gly 1 5 10 15 Lys Cys Gln Met Ser Leu Ser Gly Pro Gln Cys Leu Cys Val Thr Thr 20 25 30 Glu Thr His Trp Tyr Ser Gly Glu Thr Cys Asn Gln Gly Thr Gln Lys 35 40 45 Ser Leu 50

Claims (57)

  1. 서열번호 1에 제시된 바와 같은 인간 MUC 17에 결합하는 항체로서, 상기 항체는 세포 표면 관련 MUC17 단백질에 결합하는 것인, 항체.
  2. 제1항에 있어서, 서열번호 4에 제시된 CDR3 영역을 포함하는 가변 중쇄를 포함하는 항체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 서열번호 2 및 3에 제시된 바와 같은 중쇄 CDR1 및 CDR2 영역 및/또는 서열번호 6, 7 및 8에 제시된 경쇄 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역을 추가로 포함하는 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 5 및/또는 9에 포함된 바와 같은 VH 영역 및/또는 VL 영역을 포함하는 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단클론 항체인 항체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관 내에서 사용될 경우 면역조직화학 분석에서 인간 및 시노몰구스 원숭이 MUC17에, 형광 활성화 세포 분류 분석에서 MUC17 발현 세포에, 및 MUC17을 발현하는 고정된 및 투과된 세포에 특이적으로 결합하고, 선택적으로 분비된 형태의 huMUC17에 결합하지 않는 항체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, IgG, IgD, IgE, IgM 또는 IgA 항체, 바람직하게는 IgG 항체, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체인 항체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드.
  9. 제8항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  10. 제8항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드로 또는 제9항에 정의된 바와 같은 벡터로 형질전환되거나 또는 형질감염된 숙주 세포.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항체를 생산하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 항체의 발현을 허용하는 조건 하에서 제10항에 정의된 바와 같은 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 배양물로부터 생산된 항체를 회수하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 항체를 생산하는 하이브리도마.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같거나, 또는 제11항의 방법에 따라서 생산된 바와 같은 항체를 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같거나 또는 제11항의 방법에 따라서 생산된 바와 같은 항체 또는 제13항에 따른 조성물을 포함하는 검출 시스템.
  15. 진단 방법에서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같거나 제11항의 방법에 따라서 생산된 바와 같은 항체 또는 제14항의 검출 시스템의 용도.
  16. 신생물 성장 검출 방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같거나 제11항의 방법에 따라서 생산된 바와 같은 항체, 제13항의 조성물, 또는 제14항의 검출 시스템.
  17. 제16항에 있어서, 암을 앓는 것으로 의심되는 환자로부터의 샘플 및 선택적으로, 음성 대조군 샘플 및, 추가로 선택적으로, 양성 대조군 샘플에서 MUC17의 발현량을 결정하는 단계를 포함하는 신생물 성장의 검출 방법에서 사용하기 위한 항체 또는 검출 시스템.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 암을 앓는 것으로 의심되는 환자로부터의 샘플 및 음성 대조군 샘플에서 MUC17의 발현량을 결정하는 단계를 포함하고, 샘플간 MUC17의 발현량을 비교하는 단계를 추가로 포함하는 신생물 성장의 검출 방법에서 사용하기 위한 항체 또는 검출 시스템으로서, 선택적으로 음성 대조군 및/또는 양성 대조군에서의 발현량은 MUC17의 발현량을 결정하는 단계를 포함하는 신생물 성장의 검출 방법에서 수득된 적어도 하나의 음성 대조군 샘플 및/또는 적어도 하나의 양성 대조군 샘플에 저장된 데이터로부터 유래될 수 있고, 추가로 선택적으로 음성 대조군 샘플 및/또는 양성 대조군 샘플에서의 발현량은 MUC17의 발현량을 결정하는 단계를 포함하는 신생물 성장의 검출 방법에서 수득된 1개 초과의 음성 대조군 샘플 및/또는 1개 초과의 양성 대조군 샘플의 평균 발현량을 포함하는 저장된 데이터로부터 유래될 수 있는 것인, 항체 또는 검출 시스템.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 샘플은 고체 조직 샘플 또는 액체 조직 샘플인, 샘플에서 MUC17의 발현량을 결정하는 단계를 포함하는 신생물 성장의 검출 방법에서 사용하기 위한 항체 또는 검출 시스템.
  20. 샘플에서 MUC17 발현을 검출 및/또는 정량화하는 방법으로서,
    (a) 샘플에서 MUC17의 발현량을 결정하기 위해, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의되거나 이에 따라 생산된 바와 같은 항체를 사용하거나, 제14항의 검출 시스템을 사용하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 발현량을
    (i) MUC17 발현량에 대한 사전 정의된 값,
    (ii) 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 발현량, 또는
    (iii) 이전의 시점에서 동일한 공급원 또는 대상체로부터 수득된 샘플에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하는 단계를 포함하는 방법.
  21. MUC17의 발현량 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 신생물 질환의 진단 방법으로서,
    (a) 샘플에서 MUC17의 발현량을 결정하기 위해, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의되거나 이에 따라 생산된 바와 같은 항체 또는 조성물을 사용하거나, 제14항의 검출 시스템을 사용하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 발현량을
    (i) 이러한 질환의 부재를 나타내는, MUC17의 발현량에 대한 사전 정의된 컷오프 값, 또는
    (ii) 이러한 신생물 질환의 부재를 나타내는 음성 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하는 단계를 포함하고,
    이때, (i)의 사전 정의된 컷오프 값 또는 (ii)의 음성 대조군 샘플에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 높은 발현량의 MUC17은 MUC17의 발현 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 질환의 존재를 나타내는 것인, 방법.
  22. MUC17의 발현 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 질환의 진행을 모니터링하거나 MUC17의 발현 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 질환의 치료에 대한 반응을 모니터링하는 방법으로서,
    (a) 이러한 질환으로 진단된 대상체로부터 수득된 샘플에서 제1 시점에서 MUC17의 발현량을 결정하기 위해, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 항체를 사용하거나, 제14항의 검출 시스템을 사용하는 단계;
    (b) 대상체로부터 수득된 샘플에서 제2 시점에서 또는 치료 후에 MUC17의 발현량을 결정하기 위해, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 항체를 사용하거나, 제14항의 검출 시스템을 사용하는 단계; 및
    (c) 단계 (a)에서 결정된 MUC17의 발현량을 단계 (b)에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하는 단계를 포함하고,
    단계 (b)에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 높은 발현량의 MUC17은 질환이 진행 중임을 나타내고/내거나, 단계 (b)에서 결정된 MUC17의 발현량과 비교하여 단계 (a)에서 결정된 더 낮은 발현량의 MUC17은 상기 질환이 관해에 들어가고 있거나 상기 질환이 치료에 반응하고 있음을 나타내는 것인, 방법.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 생물학적 샘플, 바람직하게는 인간 생물학적 샘플, 예컨대, 조직 샘플, 또는 배양된 세포를 포함하는 샘플인 것인, 용도 또는 사용하기 위한 제품 또는 방법.
  24. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 인간 대상체, 바람직하게는 MUC17의 발현 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 질환을 앓거나 앓는 것으로 의심되는 인간 대상체, 또는 MUC17의 발현 또는 MUC17의 증가된 발현량과 관련된 질환에 대한 치료를 받은 대상체로부터 수득되는 것인, 용도 또는 사용하기 위한 제품 또는 방법.
  25. 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 식도암, 위암, 위장암, 위식도 접합부 암을 포함하는 위식도암 및 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 용도 또는 사용하기 위한 제품 또는 방법.
  26. 식도암, 위암, 위장암, 위식도 접합부 암을 포함하는 위식도암 및/또는 췌장암을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 암을 앓는 환자, 바람직하게는 인간 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자는 암 세포, 특히 결장직장암종, 위암종, 췌장암종, 결장 선암종, 식도암종, 췌장 선암종, 직장 선암종 및 위 선암종의 세포에서 MUC17의 증가된 발현을 갖는 것인, 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 증가된 발현은 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 결정되었거나, 또는 제15항 내지 제19항, 제23항 및/또는 제24항 중 어느 한 항의 용도 또는 사용하기 위한 제품이 포함되는 것인, 치료 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 환자에게 약물을 투여하는 것을 포함하고, 약물은 소분자, 펩티드 약물, 항체 및 이의 유도체, 독소, 방사선 요법 및 수술을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 치료 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 적어도 2개의 도메인을 포함하는 항체 구축물이고, 1개의 도메인은 MUC17에 선택적으로 결합하는 것인, 치료 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 적어도 2개의 도메인을 포함하는 항체 구축물이고, 또 다른 도메인은 CD3, 인간 CD3, 특히 인간 CD3 엡실론 쇄에 선택적으로 결합하는 것인, 치료 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 각각 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 2개의 폴리펩티드 단량체를 포함하는 제3 도메인을 추가로 포함하는 항체 구축물이고, 상기 2개의 폴리펩티드 단량체는 펩티드 링커를 통해 서로 융합되는 것인, 치료 방법.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 단쇄 항체 구축물인 것인, 치료 방법.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 상기 제3 도메인은 아미노에서 카르복실 순서로 힌지-CH2-CH3-링커-힌지-CH2-CH3을 포함하는 것인, 치료 방법.
  34. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 제3 도메인의 상기 폴리펩티드 단량체 각각은 서열번호 22 내지 29로 구성된 군으로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 것인, 치료 방법.
  35. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 상기 폴리펩티드 단량체 각각은 서열번호 22 내지 29로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 것인, 치료 방법.
  36. 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, CH2 도메인은 도메인 내 시스테인 이황화 가교를 포함하는 것인, 치료 방법.
  37. 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고,
    (i) 제1 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하거나;
    (ii) 제1 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하거나;
    (iii) 제1 도메인은 2개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하거나;
    (iv) 제1 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하고, 제2 도메인은 1개의 항체 가변 도메인을 포함하는 것인, 치료 방법.
  38. 제26항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 제1 및 제2 도메인은 펩티드 링커를 통해 제3 도메인에 융합된 것인, 치료 방법.
  39. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물은 아미노에서 카르복실 순서로
    (a) 제1 도메인;
    (b) 바람직하게는 서열번호 10 내지 12로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커;
    (c) 제2 도메인
    을 포함하는 것인, 치료 방법.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물은 아미노에서 카르복실 순서로
    (d) 서열번호 10, 11, 12, 17, 18, 19 및 20으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커.
    (e) 제3 도메인의 제1 폴리펩티드 단량체;
    (f) 서열번호 13, 14, 15 및 16으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커; 및
    (g) 제3 도메인의 제2 폴리펩티드 단량체
    를 추가로 포함하는 것인, 치료 방법.
  41. 제26항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 526(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4171 내지 4296)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인, 치료 방법.
  42. 제26항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 527(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4184 내지 4291)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인, 치료 방법.
  43. 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 528(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4131 내지 4243)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인, 치료 방법.
  44. 제26항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 529(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4244 내지 4389)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하는 것인, 치료 방법.
  45. 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 528(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4131 내지 4243)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지만, 서열번호 529(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4244 내지 4389)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지 않는 것인, 치료 방법.
  46. 제26항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물의 제1 도메인은 서열번호 530(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4171 내지 4390) 또는 서열번호 531(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4184 내지 4390)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지만, 서열번호 532(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4291 내지 4390)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프 또는 서열번호 533(uniprot Q685J3 넘버링에 따른 aa 4341 내지 4390)에 상응하는 MUC17 내의 에피토프에 결합하지 않는 것인, 치료 방법.
  47. 제26항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 세포독성과 결합 친화도 사이의 비율 (EC50/KD)*1000이 250 미만이고, 세포독성은 표적 세포로서 NUGC-4 세포 및 효과기 세포로서 huPBMC에서 결정되며, 결합 친화도는 표면 플라스몬 공명 기반 분석에 의해 결정되는 것인, 치료 방법.
  48. 제26항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 세포독성과 결합 친화도 사이의 비율 (EC50/KD)*1000이 125 미만이고, 세포독성은 표적 세포로서 NUGC-4 세포 및 효과기 세포로서 huPBMC에서 결정되며, 결합 친화도는 표면 플라스몬 공명 기반 분석에 의해 결정되는 것인, 치료 방법.
  49. 제26항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 세포독성과 결합 친화도 사이의 비율 (EC50/KD)*1000이 21 미만이고, 세포독성은 표적 세포로서 NUGC-4 세포 및 효과기 세포로서 huPBMC에서 결정되며, 결합 친화도는 표면 플라스몬 공명 기반 분석에 의해 결정되는 것인, 치료 방법.
  50. 제26항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 제1 결합 도메인은
    (a) 서열번호 31에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 32에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 33에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (b) 서열번호 42에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 43에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 44에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (c) 서열번호 53에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 54에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 55에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (d) 서열번호 64에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 65에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 66에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (e) 서열번호 75에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 76에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 77에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (f) 서열번호 86에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 87에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 88에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (g) 서열번호 97에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 98에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 99에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (h) 서열번호 108에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 109에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 110에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (i) 서열번호 119에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 120에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 121에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (j) 서열번호 130에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 131에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 132에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (k) 서열번호 141에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 142에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 143에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (l) 서열번호 152에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 153에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 154에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (m) 서열번호 163에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 164에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 165에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (n) 서열번호 174에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 175에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 176에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (o) 서열번호 185에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 186에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 187에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (p) 서열번호 196에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 197에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 198에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (q) 서열번호 207에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 208에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 209에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (r) 서열번호 218에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 219에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 220에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (s) 서열번호 229에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 230에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 231에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (t) 서열번호 240에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 241에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 242에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (u) 서열번호 251에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 252에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 253에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (v) 서열번호 262에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 263에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 264에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (w) 서열번호 273에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 274에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 275에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (x) 서열번호 284에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 285에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 286에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (y) 서열번호 295에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 296에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 297에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (z) 서열번호 306에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 307에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 308에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (aa) 서열번호 317에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 318에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 319에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ab) 서열번호 328에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 329에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 330에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ac) 서열번호 339에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 340에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 341에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ad) 서열번호 350에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 351에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 352에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ae) 서열번호 361에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 362에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 363에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (af) 서열번호 372에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 373에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 374에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ag) 서열번호 383에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 384에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 385에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ah) 서열번호 394에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 395에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 396에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ai) 서열번호 405에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 406에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 407에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (aj) 서열번호 416에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 417에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 418에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ak) 서열번호 427에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 428에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 429에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (al) 서열번호 438에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 439에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 440에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (am) 서열번호 449에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 450에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 451에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (an) 서열번호 460에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 461에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 462에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ao) 서열번호 471에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 472에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 473에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ap) 서열번호 482에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 483에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 484에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (aq) 서열번호 493에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 494에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 495에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ar) 서열번호 504에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 505에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 506에 제시된 바와 같은 CDR-H3; 및
    (as) 서열번호 515에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 516에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 517에 제시된 바와 같은 CDR-H3; 바람직하게는
    (c) 서열번호 53에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 54에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 55에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (n) 서열번호 174에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 175에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 176에 제시된 바와 같은 CDR-H3;
    (ac) 서열번호 339에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 340에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 341에 제시된 바와 같은 CDR-H3; 및
    (aj) 서열번호 416에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 417에 제시된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 418에 제시된 바와 같은 CDR-H3으로부터 선택되는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역을 포함하는 것인, 치료 방법.
  51. 제26항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 제1 결합 도메인은
    (a) 서열번호 34에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 35에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 36에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (b) 서열번호 45에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 46에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 47에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (c) 서열번호 56에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 57에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 58에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (d) 서열번호 67에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 68에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 69에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (e) 서열번호 78에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 79에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 80에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (f) 서열번호 89에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 90에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 91에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (g) 서열번호 100에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 101에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 102에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (h) 서열번호 111에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 112에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 113에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (i) 서열번호 122에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 123에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 124에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (j) 서열번호 133에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 134에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 135에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (k) 서열번호 144에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 145에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 146에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (l) 서열번호 155에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 156에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 157에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (m) 서열번호 166에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 167에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 168에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (n) 서열번호 177에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 178에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 179에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (o) 서열번호 188에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 189에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 190에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (p) 서열번호 199에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 200에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 201에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (q) 서열번호 210에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 211에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 212에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (r) 서열번호 221에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 222에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 223에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (s) 서열번호 232에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 233에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 234에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (t) 서열번호 243에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 244에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 245에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (u) 서열번호 254에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 255에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 256에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (v) 서열번호 265에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 266에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 267에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (w) 서열번호 276에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 277에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 278에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (x) 서열번호 287에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 288에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 289에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (y) 서열번호 298에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 299에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 300에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (z) 서열번호 309에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 310에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 311에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (aa) 서열번호 320에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 321에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 322에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ab) 서열번호 331에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 332에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 333에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ac) 서열번호 342에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 343에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 344에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ad) 서열번호 353에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 354에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 355에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ae) 서열번호 364에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 365에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 366에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (af) 서열번호 375에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 376에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 377에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ag) 서열번호 386에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 387에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 388에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ah) 서열번호 397에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 398에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 399에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ai) 서열번호 408에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 409에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 410에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (aj) 서열번호 419에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 420에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 421에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ak) 서열번호 430에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 431에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 432에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (al) 서열번호 441에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 442에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 443에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (am) 서열번호 452에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 453에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 454에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (an) 서열번호 463에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 464에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 465에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ao) 서열번호 474에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 475에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 476에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ap) 서열번호 485에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 486에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 487에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (aq) 서열번호 496에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 497에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 498에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ar) 서열번호 507에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 508에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 509에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 및
    (as) 서열번호 518에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 519에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 520에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 바람직하게는
    (c) 서열번호 56에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 57에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 58에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (n) 서열번호 177에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 178에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 179에 제시된 바와 같은 CDR-L3;
    (ac) 서열번호 342에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 343에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 344에 제시된 바와 같은 CDR-L3; 및
    (aj) 서열번호 419에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 420에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 421에 제시된 바와 같은 CDR-L3으로부터 선택되는 CDR-H1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인, 치료 방법.
  52. 제26항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 제1 결합 도메인은
    (a) 서열번호 38에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 37에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (b) 서열번호 49에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 48에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (c) 서열번호 60에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 59에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (d) 서열번호 71에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 70에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (e) 서열번호 82에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 81에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (f) 서열번호 93에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 92에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (g) 서열번호 104에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 103에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (h) 서열번호 115에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 114에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (i) 서열번호 126에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 125에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (j) 서열번호 137에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 136에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (k) 서열번호 148에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 147에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (l) 서열번호 159에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 158에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (m) 서열번호 170에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 169에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (n) 서열번호 181에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 180에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (o) 서열번호 192에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 191에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (p) 서열번호 203에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 202에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (q) 서열번호 214에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 213에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (r) 서열번호 226에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 225에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (s) 서열번호 236에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 235에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (t) 서열번호 247에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 246에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (u) 서열번호 258에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 257에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (v) 서열번호 269에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 268에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (w) 서열번호 280에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 279에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (x) 서열번호 292에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 290에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (y) 서열번호 302에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 301에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (z) 서열번호 313에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 312에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (aa) 서열번호 324에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 323에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ab) 서열번호 335에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 334에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ac) 서열번호 346에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 345에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ad) 서열번호 357에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 356에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ae) 서열번호 368에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 367에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (af) 서열번호 379에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 378에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ag) 서열번호 390에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 389에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ah) 서열번호 401에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 400에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ai) 서열번호 412에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 411에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (aj) 서열번호 423에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 422에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ak) 서열번호 434에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 433에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (al) 서열번호 445에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 444에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (am) 서열번호 456에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 455에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (an) 서열번호 467에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 466에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ao) 서열번호 478에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 477에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ap) 서열번호 489에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 488에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (aq) 서열번호 500에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 499에 제시된 바와 같은 VH 영역;
    (ar) 서열번호 511에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 510에 제시된 바와 같은 VH 영역; 및
    (as) 서열번호 522에 제시된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 521에 제시된 바와 같은 VH 영역
    으로 구성된 군으로부터 선택된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하는 것인, 치료 방법.
  53. 제26항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물은 서열번호 39, 50, 61, 72, 83, 94, 105, 116, 127, 138, 149, 160, 171, 182, 193, 204, 215, 226, 237, 248, 259, 270, 281, 292, 303, 314, 325, 336, 347, 358, 369, 380, 391, 402, 413, 424, 435, 446, 457, 468, 479, 490, 501, 512 및 523 중 임의의 것에 제시된 바와 같은 아미노산 서열로부터 선택된 서열을 포함하는 것인, 치료 방법.
  54. 제26항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 항체 구축물은 아미노에서 카르복실 순서로
    (a) 서열번호 39, 50, 61, 72, 83, 94, 105, 116, 127, 138, 149, 160, 171, 182, 193, 204, 215, 226, 237, 248, 259, 270, 281, 292, 303, 314, 325, 336, 347, 358, 369, 380, 391, 402, 413, 424, 435, 446, 457, 468, 479, 490, 501, 512 및 523으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 제1 도메인;
    (b) 서열번호 10 내지 12로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커;
    (c) WO 2008/119567의 서열번호 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 또는 187로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 13에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 제2 도메인
    을 포함하는 것인, 치료 방법.
  55. 제26항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 항체 구축물이고, 청구항 25, 항체 구축물은 추가로 아미노에서 카르복실 순서로
    (d) 서열번호 10, 11, 12, 17, 18, 19 및 20으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커.
    (e) 서열번호 22 내지 29로 구성되는 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 서열을 갖는 제3 도메인의 제1 폴리펩티드 단량체;
    (f) 서열번호 13, 14, 15 및 16으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드 링커; 및
    (g) 서열번호 22 내지 29로 구성되는 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 서열을 갖는 제3 도메인의 제2 폴리펩티드 단량체
    를 포함하는 것인, 치료 방법.
  56. 제26항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 서열번호 40, 41, 51, 52, 62, 63, 73, 74, 84, 85, 95, 96, 106, 107, 117, 118, 128, 129, 139, 140, 150, 151, 161, 162, 172, 173, 183, 184, 194, 195, 205, 206, 216, 217, 227, 228, 238, 239, 249, 250, 260, 261, 271, 272, 282, 283, 293, 294, 304, 305, 315, 316, 326, 327, 337, 338, 348, 349, 359, 360, 370, 371, 381, 382, 392, 393, 403, 404, 414, 415, 424, 426, 436, 437, 447, 448, 458, 459, 469, 470, 480, 481, 491, 492, 502, 503, 513, 514, 524 및 525로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖거나, 또는 상기 서열과 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산을 갖는 항체 구축물인 것인, 치료 방법.
  57. 제1항 내지 제7항, 제13항, 제14항, 제17항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 조성물 및/또는 검출 시스템을 포함하는 진단 키트.
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