JP2020537668A - ヒト血清アルブミン変異体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年10月18日付で出願された「ヒト血清アルブミン変異体およびその使用(Human serum albumin variant and uses thereof)」と題するオーストラリア特許出願第2017904211号の優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本願は電子形式の配列表と共に出願される。配列表の内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示は、ヒト血清アルブミン変異体およびその使用に関する。
血清アルブミンは、インビトロにおいて、胎児性Fc受容体(FcRn)を含めた多くのタンパク質に結合することが知られており、そして、この相互作用がアルブミンの血漿半減期にとって重要であることが知られている。FcRnは、多くの細胞や組織型(例えば、内皮細胞)で発現される膜結合タンパク質であり、絶えず取り込まれ、そして、再生されている。アルブミンは中性pHにてFcRnに結合しないが、しかし、一度細胞内に取り込まれたアルブミンは、エンドソームの酸性条件下でFcRnに結合する。FcRnに結合したアルブミンは、分解から救い出され、そして、生理的pHにて、それがFcRnから解離する細胞表面に、FcRnと共に再生して戻される。
天然型血清アルブミンと比較してFcRnに対して改善された結合または親和性をもたらす1もしくは複数のアミノ酸置換を有するヒト血清アルブミン変異体が、これまでに記載された(例えば、WO2011051489)。
発明者らは、配列番号1の第522、552、および572残基がFcRnへの結合に重要であることを究明した。さらに、発明者らは、特定のアミノ酸によるこれらの残基における置換が酸性pHにおけるFcRnへの結合を増大または促進することを同定した。
(i)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するグリシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびロイシンから成る群から選択されるアミノ酸;
(ii)配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン;
(iii)配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、リジンおよびアルギニンから成る群から選択されるアミノ酸;および
(iv)その組み合わせ、
から成る群から選択される1もしくは複数のアミノ酸置換を含む血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するイソロイシンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するリジンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するメチオニンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するフェニルアラニンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するトリプトファンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するバリンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するアラニンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、リジンおよびアルギニンから成る群から選択されるアミノ酸を含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアラニンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するヒスチジンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するセリンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するリジンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するバリンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸、配列番号1の第552アミノ酸、および配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にて先に提示したアミノ酸置換を含む。
約100倍、約110倍、約120倍、約130倍、約140倍、約150倍、約160倍、約170倍、約180倍、約190倍、約200倍、約210倍、約220倍、約230倍、約240倍、または約250倍増強される。一例では、FcRnへの血清アルブミン変異体の結合レベルは、
配列番号1に規定される血清アルブミンと比較して約180倍、または約240倍増強される。
(i)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するグリシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびロイシンから成る群から選択されるアミノ酸、ならびに配列番号1の552位にてアラニンを置換するバリン;または、
(ii)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するグリシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびロイシンから成る群から選択されるアミノ酸、ならびに配列番号1の572位にてグリシンを置換するアラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、リジンおよびアルギニンから成る群から選択されるアミノ酸;または
(iv)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するグリシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびロイシンから成る群から選択されるアミノ酸、配列番号1の552位にてアラニンを置換するバリン、ならびに配列番号1の572位にてグリシンを置換するアラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、リジンおよびアルギニンから成る群から選択されるアミノ酸、
を含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するグリシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびロイシンから成る群から選択されるアミノ酸、ならびに配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシンを含む。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、リジンおよびアルギニンから成る群から選択されるアミノ酸、ならびに配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシンを含む。
(i)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン;および/または
(ii)配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン;および/または
(iii)配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン、
を含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリンを含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニンを含む。
(i)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、および配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン;または
(ii)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、および配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン;または
(iii)配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、および配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン;または
(v)配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシン;または
(vi)配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシン;または
(vii)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、および配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン;または
(ix)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシン;または
(x)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、配列番号1の552位にてアラニンを置換するバリン、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシン、
を含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、および配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリンを含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、および配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニンを含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシンを含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシンを含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシンを含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシンを含む。
本開示は、本開示による血清アルブミン変異体またはその機能的断片および化合物を含む血清アルブミンコンジュゲートを提供する。
一例では、本開示の血清アルブミンコンジュゲートは、配列番号1に規定される血清アルブミンを含む血清アルブミンコンジュゲートと比較してより長い血清半減期を有する。長い血清半減期および血清半減期を測定するためのアッセイの例は、本明細書中に記載され、そして、その開示のこの例に必要な変更を加えるようにすべきである。
別の例では、化合物は、例えば、アドネクチン、アフィボディ、アトリマー、エバシン、設計アンキリン反復タンパク質(DARPin)またはアンチカリンなどの非抗体抗原結合ドメインを含むタンパク質(例えば、治療用タンパク質)である。
(i)一本鎖Fvフラグメント(scFv);
(ii)二量体scFv(di‐scFv);または
(iii)ダイアボディ;
(iv)トリアボディ;
(v)テトラボディ;
(vi)Fab;
(vii)F(ab‘)2;
(viii)Fv;または
(ix)抗体の定常領域、Fcまたは重鎖定常ドメイン(CH)2および/またはCH3に連結された(i)〜(viii)のうちの1つ、
から成る群から選択される。
一例では、本開示の抗体または抗原結合フラグメントは、遺伝子組み換え、キメラ、CDRグラフト化、ヒト化、シンヒューマナイズド(synhumanized)、霊長類化、脱免疫化またはヒトのものである。
一例では、補体阻害因子は、C1阻害因子(すなわち、C1‐INH)、またはその機能的断片もしくは変異体である。一例では、補体阻害因子は、変異体または修飾C1‐INHである。
別の例では、本開示は、血液凝固因子に結合する化合物にコンジュゲートさせた血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。例えば、化合物は、血液凝固因子であるか、またはそれに結合する。
一例では、その組成物は、配列番号1に規定される配列を含む血清アルブミンを含む血清アルブミンコンジュゲートを含む組成物と比較して、FcRnに対する結合親和性を増強した。
本開示はまた、対象の疾患または病態を治療するかまたは予防する方法も提供し、そして、その方法は、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片を含む血清アルブミンコンジュゲートもしくは組成物を投与することを含む。一例では、その対象は前記疾患の治療を必要としている。
一例では、本開示は、対象の疾患または病態の治療または予防のための薬剤の製造における、本開示の血清アルブミンコンジュゲート、あるいは本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片を含む組成物の使用を提供する。
あざができやすいこと;
歯肉の出血;
小さな切り傷または歯科治療痕からの多量の出血;
原因不明の鼻血;
多量の月経出血;
関節内出血;および/または
手術後の過度の出血、
を含む。
配列番号1 ヒト血清アルブミンのアミノ酸配列
配列番号2 ヒト血液凝固第VIII因子のアミノ酸配列
配列番号3 ヒト血液凝固第IX因子のアミノ酸配列
配列番号4 ヒト血液凝固第X因子のアミノ酸配列
配列番号5 ヒト血液凝固第VII因子のアミノ酸配列
配列番号6 ヒトフォンヴィレブランド因子のアミノ酸配列
総則
本明細書全体を通して、別段の明記のない限りまたは文脈上、他の意味に解すべき場合を除き、単一の工程、物質の組成物、工程の群または物質の組成物の群への言及は、これらの工程、物質の組成物、工程の群または物質の組成物の群の1つおよび複数(すなわち、1つ以上)を包含するとみなされるものとする。
血清アルブミンまたは血清アルブミンは、最も豊富な血液タンパク質であり、血液中のステロイド、脂肪酸および甲状腺ホルモンの担体タンパク質として機能し、ならびに細胞外液量を安定させる際に大きな役割を果たす。限定ではなく、命名のみを目的として、ヒト血清アルブミンの例示的な配列はNCBI GenBank受託ID:AEE60908および配列番号1に提示されている。「血清アルブミン」または「アルブミン」への言及にはプレプロアルブミンが含まれていると理解されるべきであり、そしてそれは、N末端ペプチド、プロアルブミン、および分泌アルブミンを含む。アミノ酸の位置は、(例えば、配列番号1に提示した)585個のアミノ酸から成る分泌アルブミンタンパク質を参照することによって本明細書中において言及される。アルブミンは3つの相同ドメインを含み、ここで、各ドメインは、共通の構造モチーフを有する2つのサブドメインから成る生成物である。ドメインI、IIおよびIIIは、(配列番号1に規定される)ヒト血清アルブミンに関して規定され得る。例えば、ドメインIは配列番号1の第1(±1〜15アミノ酸)〜第194(±1〜15アミノ酸)アミノ酸を含み、ドメインIIは配列番号1の第192(±1〜15アミノ酸)〜第387(±1〜15アミノ酸)アミノ酸を含み、そしてドメインIIIは配列番号1の第381(±1〜15アミノ酸)〜第585(±1〜15アミノ酸)アミノ酸残基を含む。「±1〜15アミノ酸」という語句は、アミノ酸残基が、記載のアミノ酸位置のC末端および/またはN末端へと1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15アミノ酸逸脱してもよいことを意味する。例示的なドメインI、IIおよびIIIは、Dockalら(The Journal of Biological Chemistry, 1999, Vol. 274(41): 29303‐29310)およびKjeldsenら(Protein Expression and Purification, 1998, Vol 13: 163‐169)によって記載されている。
本明細書中に使用される場合、「FcRn」という用語は、Brambell受容体としても知られている胎児性Fc受容体を指し、主要組織適合性複合体クラスl様Fc受容体(FCGRT)の短縮重鎖とβ‐2‐ミクログロブリンとのヘテロ二量体である。
本明細書中に使用される場合、FcRnと血清アルブミンの相互作用に関する「結合する」という用語は、相互作用が、細胞またはタンパク質上の特定の構造(例えば、抗原決定基またはエピトープ)の存在に依存していることを意味する。
本開示は、配列番号1に規定される配列と比較して、規定したアミノ酸置換を有する血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその断片は、本明細書中に開示した配列に対して少なくとも約85%、90%、95%、97%、98%または99%同一の配列を含み、ここで、その血清アルブミン変異体またはその断片は、いずれかの実施例に従って本明細書中に記載したFcRnに結合する。
(i)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するグリシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびロイシンから成る群から選択されるアミノ酸;
(ii)配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン;
(iii)配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、リジンおよびアルギニンから成る群から選択されるアミノ酸;および
(iv)その組み合わせ、
から成る群から選択される1もしくは複数のアミノ酸置換を含む血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。
例えば、発明者らは、機能の喪失なしに置換され得る、または改善された機能をもたらす、配列番号1に規定される配列中のいくつかのアミノ酸残基を同定した。一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、
配列番号1に規定される配列と比較して第522、552および/または572アミノ酸に対応する位置での1〜3個のアミノ酸置換を含む。例えば、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列と比較して、第522、552、および/または572アミノ酸に対応する位置にて1、2または3回のアミノ酸置換を含む。
例えば、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、
配列番号1に規定される配列比較して、第522、552および/または5723アミノ酸、さらに任意選択で第573アミノ酸に対応する位置にて1、2、3または4個のアミノ酸置換を含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてイソロイシンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてリジンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてフェニルアラニンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてトリプトファンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてチロシンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてロイシンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてアラニンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてバリンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグルタミン酸を少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてヒスチジンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてセリンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてアルギニンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてバリンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてロイシン、および配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてアルギニンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてロイシン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてチロシンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてバリン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてチロシンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてロイシン、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてバリン、および配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてアルギニンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてロイシン、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてバリン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてチロシンを少なくとも含む。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、配列番号1に規定される配列の変異体を含み、ここで、その変異体配列は、配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてロイシン、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてバリン、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてアルギニン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてチロシンを少なくとも含む。
・DNAの突然変異誘発(Thie et al., Methods Mol. Biol. 525: 309‐322, 2009)またはRNAの突然変異誘発(Kopsidas et al., Immunol. Lett. 107:163‐168, 2006; Kopsidas et al. BMC Biotechnology, 7: 18, 2007;およびWO1999/058661);
・ポリペプチドをコードする核酸を変異誘起細胞、例えば、XL‐1Red細菌細胞、XL‐mutS細菌細胞およびXL‐mutS‐Kanr細菌細胞(Stratagene)に導入する;
・例えば、Stemmer, Nature 370: 389‐91, 1994に開示されるDNAシャッフリング;ならびに
・例えば、Dieffenbach (ed) and Dveksler (ed)(In: PCR Primer: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories, NY, 1995)に記載の部位特異的突然変異誘発、
を含む。
別の例では、例示的なアミノ酸置換としては、Q522G、Q522I、Q522K、Q522M、Q522L、Q522F、Q522W、Q522Y、Q522V、Q522A、A552V、G572A、G572E、G572H、G572S、G572K、G572VおよびG572Rが挙げられる。
一例では、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、化合物にコンジュゲートされる、および/または別の化合物をカプセル化する。例えば、その化合物は、放射性同位元素、検出可能な標識、治療用化合物、治療用タンパク質、造影剤、コロイド、毒素、核酸、ペプチド、タンパク質、小分子、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖ヘアピン型RNA(shRNA)、siRNA、干渉RNA(RNAi)、リボザイム、マイクロRNA、マイクロRNA適応shRNA(shRNAmir)、DNA酵素およびその混合物から成る群から選択される。
一例では、開示は、血清アルブミン変異体またはその機能的断片と化合物(例えば、治療用タンパク質、例えば、凝固因子など)を含む融合タンパク質を提供する。例えば、その化合物は、血清アルブミン変異体またはその機能的断片のN末端に配置されるか、血清アルブミン変異体またはその機能的断片のC末端に配置されるか、血清アルブミン変異体またはその機能的断片のループ内に挿入されるか、またはそれらの任意の組み合わせである。
一例では、本開示は、放射性同位元素にコンジュゲートさせた血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。
一例では、本開示は、検出可能な標識に結合させた血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。例えば、検出可能な標識は、フルオロフォア、蛍光ナノ結晶または量子ドットである。
凝固因子
本開示は、凝固因子にコンジュゲートさせた血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。
一例では、開示は、血清アルブミン変異体またはその機能的断片および凝固因子を含む融合タンパク質を提供する。例えば、凝固因子は、血清アルブミン変異体またはその機能的断片のN末端に配置されるか、血清アルブミン変異体またはその機能的断片のC末端に配置されるか、血清アルブミン変異体またはその機能的断片のループ内に挿入されるかまたはそれらの任意の組み合わせである。
一例では、凝固因子は第IX因子である。限定ではなく、命名のみを目的として、ヒト第IX因子の例示的な配列は、GenBank ID AAA98726.1および配列番号3に提示される。
一例では、凝固因子は第VII因子である。限定ではなく、命名のみを目的として、ヒト第VII因子の例示的な配列は、Ref Seq ID NM_00131および配列番号5に提示される。
本開示は、フォンヴィレブランド因子にコンジュゲートさせた血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。
一例では、フォンヴィレブランド因子は、遺伝子組み換えフォンヴィレブランド因子である。
本開示は、可溶性補体阻害因子にコンジュゲートさせた血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、可溶性補体阻害因子に結合されるかまたはその修飾(すなわち、変異体)形態である。
本開示は、毒素にコンジュゲートさせた血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。
本開示は、化学療法化合物にコンジュゲートさせた血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。
一例では、本開示は、抗体または抗原結合フラグメントにコンジュゲートさせた血清アルブミン変異体またはその機能的断片を提供する。
・ヒト化抗体またはそのフラグメント、例えば、ヒト様可変領域を含むタンパク質、ヒト抗体からのFRにグラフトしたかまたは挿入されたヒト以外の種(例えば、マウス、ラットまたはヒト以外の霊長類)からの抗体からのCDRを含む(例えば、US5225539、US6054297、US7566771またはUS5585089に記載の方法によって作製される)。
・霊長類化抗体またはそのフラグメント、例えば、ヒト以外の霊長類(例えば、カニクイザルマカク)の免疫化に続いて作製された抗体からの抗体(単数もしくは複数の)可変領域を含む(例えば、US6113898に記載の方法によって作製されたもの)。
・単一ドメイン抗体(ドメイン抗体またはdAb)、例えば、抗体の重鎖可変ドメインのすべてまたは一部を含む単一のペプチド鎖。
・一本鎖Fv(scFv)フラグメント、例えば、単一のポリペプチド鎖中のVHおよびVL領域と、scFvが抗原結合について所望される構造を形成する(すなわち、単一のポリペプチド鎖のVHおよびVLが互いに会合してFvを形成する)のを可能にするVHとVLとの間のポリペプチドリンカーとを含むフラグメント。
・半抗体または半分子、例えば、単一の重鎖および単一の軽鎖を含むタンパク質。
(i)例えば、US5837821に記載されるミニボディ、
(ii)例えば、US4676980に記載されるヘテロ共役タンパク質、
(iii)例えば、US4676980に記載される化学架橋剤を用いて作製されるヘテロ共役タンパク質、および、
(iv)(例えば、EP19930302894に記載の)Fab3、
などの他の抗体および抗体フラグメントも企図する。
一例では、本開示は、タンパク質骨格にコンジュゲートさせた血清アルブミン変異体またはその機能的フラグメントを提供する。例えば、そのタンパク質骨格は、免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントである。
・重鎖免疫グロブリン、例えば、軽鎖を含まない免疫グロブリン(例えば、抗体)(例えば、WO9404678、WO9749805およびWO9749805に記載のとおりのもの)。
・V様タンパク質、例えば、抗体のFvモジュールに類似した構造に組み合わせられた2つのVドメインを有するT細胞受容体(例えば、Novotny et al., Proc Natl Acad Sci USA 88: 8646‐8650, 1991、WO1999045110またはWO2011107595に記載のとおりのもの)。
・アンキリンリピートタンパク質(DARPin)、例えば、異なる標的抗原に結合するように改変され得る、細胞骨格への必須膜タンパク質の付着を媒介するタンパク質のアンキリンファミリーに由来するもの(例えば、US20040132028に記載のとおりのもの)。
別の一例では、結合分子は小分子である。そのような小分子はライブラリから単離することができる。化学的小分子ライブラリは、市販のものを入手すること、あるいは本分野で知られている方法(例えば、US5,463,564に記載されている方法)を利用して作製することができる。
一例では、本開示は、核酸ベースの剤にコンジュゲートさせた血清アルブミン変異体またはその機能的フラグメントを提供する。好適な剤は、当業者に明らかであり、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖ヘアピン型RNA(shRNA)、siRNA、干渉RNA(RNAi)、リボザイム、マイクロRNAおよびDNA酵素が挙げられる。
一例では、核酸ベースの剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンス核酸である。
一例では、核酸ベースの剤は触媒核酸である。
一例では、核酸ベースの剤は低分子干渉RNA(“siRNA”)分子である。
本開示の血清アルブミン変異体は、例えば、以下に記載するように、生物学的活性について容易にスクリーニングされる。
任意選択で、血清アルブミン変異体またはその機能的フラグメントの解離定数(Kd)、結合定数(Ka)または親和定数(KD)が決定される。
親和性測定は、標準的な方法論、例えば、免疫測定法、表面プラズモン共鳴(SPR;例えば、BIAcore表面プラズモン共鳴(BIAcore, Inc.、Piscataway, NJ)(Rich and Myszka Curr. Opin. Biotechnol 11: 54, 2000; Englebienne Analyst. 123: 1599, 1998)を使用したもの)、等温滴定熱量測定(ITC)または当該技術分野で知られている他の動力学的相互作用アッセイによって測定され得る。
本開示に包含される血清アルブミン変異体またはその機能的断片は、改善された半減期を有する、例えば、配列番号1に規定される血清アルブミン(すなわち、未修飾血清アルブミン)と比較して、半減期が長くなるように改変されている。延長された半減期を有する血清アルブミン変異体またはその機能的断片を特定する方法は、当業者には明らかであろう。例えば血清アルブミン変異体またはその機能的断片が胎児性Fc受容体(FcRn)に結合する能力を評価する。この点に関し、FcRnに対する結合親和性が増大すると、血清アルブミン変異体またはその機能的断片の血清半減期が長くなる(例えば、Kim et al., Eur J Immunol., 24:2429, 1994を参照)。
様々なインビトロアッセイが、本明細書中に記載した疾患または病態を治療するための、血清アルブミン変異体またはその機能的断片の能力を評価するために利用可能である。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片の取り込みおよび再生をインビトロ細胞アッセイにおいて試験する。
一例では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片の薬物動態学的(PK)特性が評価される。
PK特性を評価する方法は、当該技術分野で既知であり、および/または本明細書中に例示されている。例えば、血清アルブミン変異体は、ヒトFcRnが受容体を発現するトランスジェニックマウスまたは他の好適な哺乳類宿主(例えば、ラット、カニクイザル)に注射される。一例では、ヒトFcRn受容体を発現するトランスジェニックマウスは、「hFcRn Tg32」ホモコンジュゲートマウス(すなわち、B6.Cg‐Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)32Dcr/DcrJ;The Jackson Laboratoryストック番号No.014565;またはRoopenian et al., J. Immunol 2003; 170:3528-3533に記載のとおりのもの)である。血清アルブミンの血漿レベルは、市販の方法を使用したELISAを使用することで評価される。
適切には、本開示の血清アルブミン変異体またはその機能的断片を対象に投与するための組成物または方法では、血清アルブミン変異体またはその機能的断片(すなわち、化合物にコンジュゲートされた血清アルブミン変異体またはその機能的断片)を、当該技術分野で理解されるように薬学的に許容可能な担体と組み合わせる。したがって、本開示の一例では、本開示の血清アルブミンコンジュゲートを薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む組成物(例えば、医薬組成物)が提供される。
本明細書で論考されるように、本開示は、対象における疾患または病態を治療または予防する方法であって、本開示の血清アルブミンコンジュゲートまたは本開示の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。一例では、本開示は、治療を必要とする対象において疾患または病態を治療する方法を提供する。
一例では、疾患または病態は出血性障害である。
あざができやすいこと;
歯肉の出血;
小さな切り傷または歯科治療痕からの多量の出血;
原因不明の鼻血;
多量の月経出血;
関節内出血;および/または
手術後の過度の出血、
などの出血性障害の症状を患っている。
または心臓発作を患っていない、または狭心症、脳卒中および/または心臓発作の家族歴を有する一般集団(例えば年齢、性別、人種および/または民族性によってマッチングした)からランダムに選択される1人以上の対象を含み得る。対象は、出血性障害と関連する「リスク因子」がその対象と関連することが見出される場合に、出血性障害のリスクがあると考えることができる。リスク因子は、例えば対象の集団に対する統計学的または疫学的研究による所与の障害と関連する任意の活性、形質、イベントまたは特性を含み得る。このため、潜在的リスク因子を特定する研究が対象を明確に含まなかった場合であっても、対象を出血性障害のリスクがあると分類することができる。例えば、過度の出血を有する対象の集団において、出血性障害の頻度が過度の出血を有しない対象の集団と比較して増加することから、過度の出血を有する対象は、出血性障害を発症するリスクがある。
本開示の別の例では、上記のような出血性障害の治療または予防に有用な本開示の血清アルブミンコンジュゲートを含むキットが提供される。
本開示は、以下の非限定的な実施例を含む。
ヒト血清アルブミン(HSA)のランダム突然変異変異体のライブラリを、ヒト血清アルブミンの標準的なエラー‐プローンPCRを使用して作成した。短縮およびフレームシフト変異体を、Gerth et al.(Protein Eng Des Sel 2004 17 (7):595-602)において以前に記載されたように、インテインベースのオープンリーディングフレーム(ORF)選択を使用して取り除いた。
胎児性Fc受容体(FcRn/β2m)に対するHSA変異体の結合親和性を測定するために、HSA変異体を安定して発現するCHO細胞の個々のプールを、pH5.4およびpH7.3にて
alexa‐488標識FcRn/β2m(pH5.4では10μg/ml、pH7.3では100μg/ml;標的結合を検出するため)および抗myc‐alexa647(構築物の発現を検出するため)で染色し、そしてフローサイトメトリーによって分析した。それぞれのHSA変異体を発現する細胞に結合した標識FcRnの量を、染色された細胞の幾何平均蛍光強度(geoMFI)データとして定量化し、その細胞への標識FcRnの非特異的結合によるバックグラウンド蛍光を差し引いて、そして、野生型HSAおよび(Anderson et al,. (2014) J Biol Chem, 289:13492に記載される)HSA変異体K573Yと比較した、FcRn/β2mに対する相対的結合を決定した。
アミノ酸残基Q522、G572およびA552を着目の残基として選択した。HSA変異体のパネルを、残基Q522またはG572にて、システインを除くあらゆるアミノ酸の単一置換を用いて作出し、そしてCHO細胞において安定して発現させた。FcRn/β2mへのHSA変異体の結合を、4回の独立した実験におけるフローサイトメトリーによって前記のとおり測定した。それぞれのHSA変異体を発現する細胞に結合した標識FcRnの量を、染色細胞に関する幾何平均蛍光強度(geoMFI)データとして定量化した。その細胞への標識FcRnの非特異的結合によるバックグラウンド蛍光を差し引き、そして、それぞれの実験的に決定した平均値に対する上下の信頼区間(95%CI)を算出した。
FcRn/β2m結合に対する変異の相加効果または相乗効果を試験するために、二重、三重および四重アミノ酸置換を担持したHSA変異体を先に記載のとおり作出した。
FcRn/β2m結合に対する突然変異の効果を試験するために、一重、二重および三重HSA変異体を先に記載したとおりに作出した。結合動力学を、BIAcore(商標)4000(GE Healthcare Life Sciences)を用いたSPRを使用して計測した。遺伝子組み換えhFcRn/β2Mを、化学的にビオチン化し、そして、GEストレプトアビジンセンサーチップ(GE Healthcare Life Sciences)につなぎ留めた。簡単に言えば、ヒトFcRn/β2Mを、
氷上で2時間、1:0.25のモル比にて調製した伸長ビオチンリンカー(Sulfo NHS‐LC‐LC Biotin)を使用してPBS中での低タンパク質:ビオチン比にて、化学的に修飾した(すなわち、最小限のビオチン化)。反応ミックスを、製造業者の取扱説明書に従ってスピンカラム(10000NMW)を使用することで脱塩した。
FcRn/β2m結合に対する一重、二重および三重HSA変異体の結合動力学を、BIAcore(商標)8000(GE Healthcare Life Sciences)を用いたSPRを使用して計測した。HSA[H464Q]を陰性対照として使用した。
一重HSA変異体G572RおよびK573Y、二重HSA変異体Q522L/A552V、Q522L/G572RおよびA552V/G572R、ならびに三重HSA変異体Q522L/A552V/G572Rを先に記載したとおり作出し、そして、BIAcore(商標)4000(GE Healthcare Life Sciences)を用いたSPRを使用して結合動態を計測した。
HSA変異体のPK特性を評価するために、ヒトFcRn受容体(「hFcRn Tg32」ホモ接合性マウス(すなわち、B6.Cg‐Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)32Dcr/DcrJ)を発現するトランスジェニックマウスを使用した。性別および年齢が入り混じった動物(10‐14週齢;1時点につき3匹の動物)に、10mg/kgの野生型HSA、一重HSA変異体K573Y、二重HSA変異体Q522L/A552Vまたは三重HSA変異体Q522L/A552V/G572Rを静脈内注射した。
PK2(t)=A*exp(‐log(2)*t/T1)+B*exp(‐log(2)*t/T2)
を使用した。
Claims (28)
- 以下の:
(i)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するグリシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびロイシンから成る群から選択されるアミノ酸;
(ii)配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン;
(iii)配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、リジンおよびアルギニンから成る群から選択されるアミノ酸;および
(iv)その組み合わせ、
から成る群から選択される1もしくは複数のアミノ酸置換を含む血清アルブミン変異体またはその機能的断片。 - 前記血清アルブミン変異体またはその機能的断片が、配列番号1に規定される血清アルブミンと比較して、高い親和性でFcRnと結合する、請求項1に記載の血清アルブミン変異体またはその機能的断片。
- 前記結合親和性が酸性pHにて計測される、請求項2に記載の血清アルブミン変異体またはその機能的断片。
- 前記血清アルブミン変異体またはその機能的断片が、配列番号1に規定される血清アルブミンと比較して、延長された血清半減期を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の血清アルブミン変異体またはその機能的断片。
- 以下の:
(i)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するグリシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびロイシンから成る群から選択されるアミノ酸、ならびに配列番号1の552位にてアラニンを置換するバリン;または、
(ii)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するグリシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびロイシンから成る群から選択されるアミノ酸、ならびに配列番号1の572位にてグリシンを置換するアラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、リジンおよびアルギニンから成る群から選択されるアミノ酸;または
(iii)配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、ならびに配列番号1の572位にてグリシンを置換するアラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、リジンおよびアルギニンから成る群から選択されるアミノ酸;または
(iv)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するグリシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびロイシンから成る群から選択されるアミノ酸、配列番号1の552位にてアラニンを置換するバリン、ならびに配列番号1の572位にてグリシンを置換するアラニン、グルタミン酸、ヒスチジン、セリン、リジンおよびアルギニンから成る群から選択されるアミノ酸、
を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の血清アルブミン変異体またはその機能的断片。 - 配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシンをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の血清アルブミン変異体またはその機能的断片。
- 以下の:
(i)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン;および/または
(ii)配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン;および/または
(iii)配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン、
を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の血清アルブミン変異体またはその機能的断片。 - 以下の:
(i)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、および配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン;または
(ii)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、および配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン;または
(iii)配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、および配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン;または
(iv)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシン;または
(v)配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシン;または
(vi)配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシン;または
(vii)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、および配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン;または
(viii)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、配列番号1の第552アミノ酸に対応する位置にてアラニンを置換するバリン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシン;または
(ix)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシン;または
(x)配列番号1の第522アミノ酸に対応する位置にてグルタミンを置換するロイシン、配列番号1の552位にてアラニンを置換するバリン、配列番号1の第572アミノ酸に対応する位置にてグリシンを置換するアルギニン、および配列番号1の第573アミノ酸に対応する位置にてリジンを置換するチロシン、
を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の血清アルブミン変異体またはその機能的断片。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の血清アルブミン変異体またはその機能的断片、および化合物を含む血清アルブミンコンジュゲート。
- 前記血清アルブミンコンジュゲートが、配列番号1に規定される血清アルブミンを含む血清アルブミンコンジュゲートと比較してより長い血清半減期を有する、請求項9に記載の血清アルブミンコンジュゲート。
- 前記血清アルブミンコンジュゲートが、配列番号1に規定される血清アルブミンを含む血清アルブミンコンジュゲートと比較して、FcRnに対する増強された結合親和性を有する、請求項9または10に記載の血清アルブミンコンジュゲート。
- 前記化合物が、タンパク質、抗体可変領域を含むタンパク質、抗体模倣体、ドメイン抗体、毒素、放射性同位元素、検出可能な標識、ペプチド、ポリペプチド、コロイド、化学療法薬、核酸、小分子、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖ヘアピン型RNA(shRNA)、siRNA、干渉RNA(RNAi)、リボザイム、マイクロRNA、マイクロRNA適応shRNA(shRNAmir)、DNA酵素(DNAzyme)およびその混合物である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の血清アルブミンコンジュゲート。
- 前記化合物がFvを含むタンパク質である、請求項12に記載の血清アルブミンコンジュゲート。
- 前記タンパク質が、以下の:
(i)一本鎖Fvフラグメント(scFv);
(ii)二量体scFv(di‐scFv);または
(iii)ダイアボディ;
(iv)トリアボディ;
(v)テトラボディ;
(vi)Fab;
(vii)F(ab')2;
(viii)Fv;または
(ix)抗体の定常領域、Fcまたは重鎖定常ドメイン(CH)2および/またはCH3に連結された(i)〜(viii)のうちの1つ、
から成る群から選択される、請求項13に記載の血清アルブミンコンジュゲート。 - 前記タンパク質が治療用タンパク質である、請求項12に記載の血清アルブミンコンジュゲート。
- 前記化合物が、フォンヴィレブランド因子またはその修飾形態である、請求項9〜15のいずれか一項に記載の血清アルブミンコンジュゲート。
- 前記フォンヴィレブランド因子がD’D3ドメインを含む、請求項16に記載の血清アルブミンコンジュゲート。
- 前記化合物が、補体阻害因子またはその修飾形態である、請求項9〜15のいずれか一項に記載の血清アルブミンコンジュゲート。
- 前記化合物が、血液凝固因子であるかまたはそれに結合する、請求項9〜15のいずれか一項に記載の血清アルブミンコンジュゲート。
- 前記血液凝固因子が、第I因子、第II因子(プロトロンビン)/トロンビン、第III因子、第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子、第XII因子、第XIII因子および上記のいずれかの活性型から成る群から選択される、請求項19に記載の血清アルブミンコンジュゲート。
- 請求項9〜20のいずれか一項に記載の血清アルブミンコンジュゲート、ならびに医薬担体および/または賦形剤を含む組成物。
- 対象の疾患または病態を治療または予防における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の血清アルブミン変異体またはその機能的断片、請求項9〜20のいずれか一項に記載の血清アルブミンコンジュゲートまたは請求項21に記載の組成物。
- 対象の疾患または病態を治療または予防する方法であって、その方法が、請求項9〜20のいずれか一項に記載の血清アルブミンコンジュゲートまたは請求項21に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 対象の疾患または病態の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項9〜20のいずれか一項に記載の血清アルブミンコンジュゲートまたは請求項21に記載の組成物の使用。
- 前記疾患または病態が出血性障害である、請求項22に記載の使用、請求項23に記載の方法または請求項24に記載の使用のための血清アルブミン変異体、コンジュゲートまたは組成物。
- 前記対象が、出血性障害またはその症状を発症するリスクがある、請求項22または25に記載の使用、請求項23または25に記載の方法、または請求項24または25に記載の使用のための血清アルブミン変異体、コンジュゲートまたは組成物。
- 前記出血性障害が、血友病A、血友病B、フォンヴィレブランド病、第I因子欠乏症、第II因子欠乏症、第V因子欠乏症、複合型第V因子/第VIII因子欠乏症、第VII因子欠乏症、第X因子欠乏症、第XI因子欠乏症または第XIII因子欠乏症である、請求項22、25または26のいずれか一項に記載の使用、請求項23、25または26のいずれか一項に記載の方法または請求項24〜26のいずれか一項に記載の使用のための血清アルブミン変異体、コンジュゲートまたは組成物。
- 対象の出血性障害の治療または予防における使用のためのキットであって、そのキットが、以下の
(a)請求項9〜20のいずれか一項に記載の少なくとも1つの血清アルブミンコンジュゲートまたは請求項21の組成物;
(b)対象における出血性障害の治療または予防においてそのキットを使用するための取扱説明書;および
(c)任意選択で、少なくとも1つの更なる治療的に活性な化合物または薬物、
を含むキット。
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