JP2017501848A - 便秘症状からのレビー小体病の免疫療法のモニター - Google Patents
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Abstract
Description
配列番号:1〜129を含む配列リストが添付され、その全体は参照により本明細書に援用される。452143SEQLIST.txtと命名されたリストは2014年11月18日にASCIIフォーマットで生成され、116キロバイトのサイズである。
レビー小体病(LBD)は、ドーパミン作動系の悪化、運動変化、認知機能不全、ならびにレビー小体(LB)及び/またはレビー神経突起の形成によって特徴づけられる(McKeith et al.,Neurology(1996)47:1113−24)。レビー小体病には、パーキンソン病(特発性パーキンソン病が含まれる)及びレビー小体型認知症(LBD)が含まれる。レビー小体病は、老齢集団の運動障害及び認知機能衰退についての一般的な原因である(Galasko et al.,Arch.Neurol.(1994)51:888−95)。便秘はレビー小体病に罹患する被験体の別の一般的な症状である(Ondo et al.,Neurology 2012;78;1650−1654;Ashraf et al.,Movement Disorders 12,946−951(1997))。
定義
[配列の簡潔な記述]
配列番号:1は、m9E4VL可変領域である。
配列番号:2は、63102889Hu9E4VLFr可変領域である。
配列番号:3は、Hu9E4VLv1可変領域である。
配列番号:4は、Hu9E4VLv2(復帰突然変異なし)可変領域である。
配列番号:5は、Hu9E4VLv3可変領域である。
配列番号:6は、m9E4VH可変領域である。
配列番号:7は、1791009Hu9E4VHFr可変領域である。
配列番号:8は、Hu9E4VHv1可変領域である。
配列番号:9は、Hu9E4VHv2可変領域である。
配列番号:10は、Hu9E4VHv3可変領域である。
配列番号:11は、Hu9E4VHv4(復帰突然変異なし)可変領域である。
配列番号:12は、天然ヒト野生型α−シヌクレインのアミノ酸配列である。
配列番号:13は、ヒト化9E4軽鎖定常領域(Rあり)(v1、v2、v3については共通)である。
配列番号:14は、ヒト化9E4軽鎖定常領域(Rあり)ヌクレオチド配列(v1、v2、v3については共通)である。
配列番号:15は、例示的なヒトIgG1定常領域のアミノ酸配列である。
配列番号:16は、例示的なヒトIgG1定常領域をコードする核酸配列である。
配列番号:17は、Hu9E4VLv1ヌクレオチド配列可変領域である。
配列番号:18は、Hu9E4VLv2ヌクレオチド配列(復帰突然変異なし)可変領域である。
配列番号:19は、Hu9E4VLv3ヌクレオチド配列可変領域である。
配列番号:20は、Hu9E4VHv1ヌクレオチド配列可変領域である。
配列番号:21は、Hu9E4VHv2ヌクレオチド配列可変領域である。
配列番号:22は、Hu9E4VHv3ヌクレオチド配列可変領域である。
配列番号:23は、Hu9E4VHv4ヌクレオチド配列(復帰突然変異なし)可変領域である。
配列番号:24は、Hu9E4VLシグナルペプチド(v1、v2、v3については共通)である。
配列番号:25は、Hu9E4VLシグナルペプチドヌクレオチド配列(v1、v2、v3については共通)である。
配列番号:26は、Hu9E4VHシグナルペプチド(v1、v2、v3については共通)である。
配列番号:27は、Hu9E4VHシグナルペプチドクレオチド配列(v1、v2、v3、v4については共通)である。
配列番号:28は、Hu9E4VLの代替である。
配列番号:29は、Hu9E4VHの代替である。
配列番号:30は、例示的なヒトκ軽鎖定常領域のアミノ酸配列である。
配列番号:31は、ヒト化9E4軽鎖定常領域(Rなし)ヌクレオチド配列(v1、v2、v3については共通)である。
配列番号:32は、ヒト化9E4軽鎖バージョン3(可変領域+アルギニンありの定常領域)である。
配列番号:33は、ヒト化9E4軽鎖バージョン3(可変領域+アルギニンなしの定常領域)である。
配列番号:34は、ヒト化9E4重鎖バージョン3(可変領域+定常領域)である。
配列番号:35は、ヒト化9E4重鎖定常領域(G1m3アロタイプ;BIPバージョン)である。
配列番号:36は、ヒト化9E4重鎖バージョン3(可変領域+定常領域)である。
配列番号:37は、ヒト化9E4重鎖バージョン3(可変領域+代替の定常領域G1m3アロタイプ)である。
配列番号:38は、m5C1抗体の成熟重鎖可変領域ヌクレオチド配列である。
配列番号:39は、m5C1抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列である。
配列番号:40は、m5C1抗体の重鎖シグナルペプチドヌクレオチド配列である。
配列番号:41は、m5C1抗体の重鎖シグナルペプチドアミノ酸配列である。
配列番号:42は、m5C1抗体の成熟軽鎖可変領域ヌクレオチド配列である。
配列番号:43は、m5C1抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列である。
配列番号:44は、m5C1抗体の軽鎖シグナルペプチドヌクレオチド配列である。
配列番号:45は、m5C1抗体の軽鎖シグナルペプチドアミノ酸配列である。
配列番号:46は、5C1免疫原である。
配列番号:47は、m5C1重鎖CDR1である。
配列番号:48は、m5C1重鎖CDR2である。
配列番号:49は、m5C1重鎖CDR3である。
配列番号:50は、m5C1軽鎖CDR1である。
配列番号:51は、m5C1軽鎖CDR2である。
配列番号:52は、m5C1軽鎖CDR3である。
配列番号:53は、シグナルペプチドをコードする配列ありのマウス5C1重鎖可変領域ヌクレオチド配列である。
配列番号:54は、シグナルペプチドありのマウス5C1重鎖可変領域配列である。
配列番号:55は、シグナルペプチドをコードする配列ありのマウス5C1軽鎖可変領域ヌクレオチド配列である。
配列番号:56は、シグナルペプチドありのマウス5C1軽鎖可変領域配列である。
配列番号:57は、ヒトVHアクセプターFR(Acc#AAY42876.1)である。
配列番号:58は、ヒト化5C1H1である。
配列番号:59は、ヒト化5C1H2である。
配列番号:60は、ヒト化5C1H3である。
配列番号:61は、ヒト化5C1H4である。
配列番号:62は、ヒト化5C1H5である。
配列番号:63は、ヒト化5C1 H1をコードする核酸配列である。
配列番号:64は、ヒト化5C1 H2をコードする核酸配列である。
配列番号:65は、ヒト化5C1H3をコードする核酸配列である。
配列番号:66は、ヒト化5C1 H4をコードする核酸配列である。
配列番号:67は、ヒト化5C1H5をコードする核酸配列である。
配列番号:68は、ヒトVLアクセプターFR(Acc#CAB51293.1)である。
配列番号:69は、ヒト化5C1L1である。
配列番号:70は、ヒト化5C1L2である。
配列番号:71は、ヒト化5C1L3である。
配列番号:72は、ヒト化5C1L4である。
配列番号:73は、ヒト化5C1 L1をコードする核酸配列である。
配列番号:74は、ヒト化5C1 L2をコードする核酸配列である。
配列番号:75は、ヒト化5C1L3をコードする核酸配列である。
配列番号:76は、ヒト化5C1 L4をコードする核酸配列である。
配列番号:77は、例示的なヒトκ軽鎖定常領域をコードする核酸配列である。
配列番号:78は、Jensen et al.によって報告されるようなα−シヌクレインの非アミロイド構成要素(NAC)ドメインである。
配列番号:79は、Ueda et al.によって報告されるようなα−シヌクレインの非アミロイド構成要素(NAC)ドメインである。
配列番号:80は、m1H7抗体の重鎖可変ヌクレオチド配列である。
配列番号:81は、m1H7抗体の重鎖可変アミノ酸配列である。
配列番号:82は、m1H7抗体の軽鎖可変ヌクレオチド配列である。
配列番号:83は、m1H7抗体の軽鎖可変アミノ酸配列である。
配列番号:84は、成熟m1H7抗体の重鎖可変ヌクレオチド配列である。
配列番号:85は、成熟m1H7抗体の重鎖可変アミノ酸配列である。
配列番号:86は、成熟m1H7抗体の軽鎖可変ヌクレオチド配列である。
配列番号:87は、成熟m1H7抗体の軽鎖可変アミノ酸配列である。
配列番号:88は、m1H7抗体の重鎖CDR1(Kabatの定義)である。
配列番号:89は、m1H7抗体の重鎖CDR2(Kabatの定義)である。
配列番号:90は、m1H7抗体の重鎖CDR3(Kabatの定義)である。
配列番号:91は、m1H7抗体の軽鎖CDR1(Kabatの定義)である。
配列番号:92は、m1H7抗体の軽鎖CDR2(Kabatの定義)である。
配列番号:93は、m1H7抗体の軽鎖CDR3(Kabatの定義)である。
配列番号:94は、Hu1H7VHv1ヌクレオチド配列である。
配列番号:95は、Hu1H7VHv1アミノ酸配列である。
配列番号:96は、Hu1H7VHv2ヌクレオチド配列である。
配列番号:97は、Hu1H7VHv2アミノ酸配列である。
配列番号:98は、Hu1H7VHv3ヌクレオチド配列である。
配列番号:99は、Hu1H7VHv3アミノ酸配列である。
配列番号:100は、Hu1H7VHv4ヌクレオチド配列である。
配列番号:101は、Hu1H7VHv4アミノ酸配列である。
配列番号:102は、Hu1H7VHv5ヌクレオチド配列である。
配列番号:103は、Hu1H7VHv5アミノ酸配列である。
配列番号:104は、Hu1H7VHシグナルペプチドヌクレオチド配列である。
配列番号:105は、Hu1H7VHシグナルペプチドアミノ酸配列である。
配列番号:106は、Hu1H7VHシグナルペプチドヌクレオチド配列である。
配列番号:107は、Hu1H7VHシグナルペプチドアミノ酸配列である。
配列番号:108は、Hu1H7VLv1ヌクレオチド配列である。
配列番号:109は、Hu1H7VLv1アミノ酸配列である。
配列番号:110は、Hu1H7VLv2ヌクレオチド配列である。
配列番号:111は、Hu1H7VLv2アミノ酸配列である。
配列番号:112は、Hu1H7VLv3ヌクレオチド配列である。
配列番号:113は、Hu1H7VLv3アミノ酸配列である。
配列番号:114は、Hu1H7VLv4ヌクレオチド配列である。
配列番号:115は、Hu1H7VLv4アミノ酸配列である。
配列番号:116は、Hu1H7VLシグナルペプチドヌクレオチド配列である。
配列番号:117は、重鎖フレームワークのために使用されるBAC02037(GI−21670055)ヒトアクセプターのアミノ酸配列である。
配列番号:118は、軽鎖フレームワークのために使用されるAAY33358(GI−63102905)ヒトアクセプターのアミノ酸配列である。
配列番号:119は、復帰突然変異またはCDR突然変異のないHu1H7VHである。
配列番号:120は、復帰突然変異またはCDR突然変異のないHu1H7VLである。
配列番号:121は、Hu1H7VHの代替である。
配列番号:122は、Hu1H7VLの代替である。
配列番号:123は、Hu1H7VH CDR3代替である。
配列番号:124は、ヒト化1H7軽鎖バージョン3(可変領域+アルギニンあり定常領域)である。
配列番号:125は、ヒト化1H7軽鎖バージョン3(可変領域+アルギニンなし定常領域)である。
配列番号:126は、ヒト化1H7重鎖バージョン3(可変領域+定常領域)である。
配列番号:127は、ヒト化1H7重鎖バージョン3(可変領域+定常領域G1m3アロタイプ)である。
配列番号:128は、ヒト化1H7重鎖定常領域(IgG2)である。
配列番号:129は、ヒト化1H7重鎖定常領域(G1m1アロタイプ)である。
本発明は、治療の前ならびに治療の間及び/または後の1つまたは複数の時に、被験体の便秘症状を比較することによって、α−シヌクレインに対して向けられた免疫療法をモニターする方法を提供する。治療の間または後の便秘症状の改善は、免疫療法レジームが陽性(すなわち、所望される)アウトカムを達成しているという指標を提供する。したがって、レジームを継続するか、またはいくつかの事例において、同じ免疫療法剤の投与の用量または頻度を低減するように調整することができる。反対に、便秘症状が改善しないかまたは悪化することは、治療レジームが陽性のアウトカムを達成していないという指標を提供する。したがって、免疫療法剤の投与の投薬量または頻度は増加させることができる。あるいは、異なる薬剤(別の免疫療法剤または他のもののいずれか)による治療レジームを試みることができる。
天然のヒト野生型α−シヌクレインは140アミノ酸のペプチドであり、以下のアミノ酸配列を有する。
(Ueda et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:11282−6);GenBankアクセッション番号:P37840。タンパク質は、3つの認識されるドメイン、アミノ酸1〜61をカバーするN末端のKTKE反復ドメイン;およそアミノ酸60〜95に及ぶNAC(非アミロイド構成要素)ドメイン;及びおよそアミノ酸98〜140に及ぶC末端の酸性ドメインを有する。
レビー小体疾患(LBD)は、ドーパミン作動系の悪化、運動変化、認知機能障害、及びレビー小体(LB)の形成によって特徴づけられる(McKeith et al.,Neurology(1996)47:1113−24)。レビー小体は神経細胞中で見出される球状のタンパク質沈着である。脳におけるそれらの存在は、化学メッセンジャー(アセチルコリン及びドーパミンが含まれる)の作用を中断して脳の正常機能を妨害する。レビー小体病には、パーキンソン病(特発性パーキンソン病が含まれる)、レビー小体型認知症(DLB)(びまん性レビー小体病(DLBD)としても公知である)、アルツハイマー病のレビー小体バリアント(LBV)、アルツハイマー病及びパーキンソン病の組み合わせ、ならびに多系統萎縮症(MSA;例えばオリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症及びシャイ−ドレーガー症候群)が含まれる。LBDは、アルツハイマー病及びパーキンソン病の両方の症状を共有する。LBDは主にレビー小体の所在位置でパーキンソン病とは異なる。LBDにおいて、レビー小体は主に皮質中で形成される。パーキンソン病において、それらは主に黒質中で形成される。他のレビー小体病には、純粋自律神経不全症、レビー小体嚥下障害、偶発的LBD及び遺伝性LBD(例えばα−シヌクレイン遺伝子、PARK3及びPARK4の突然変異)が含まれる。
受動的免疫療法は、α−シヌクレインに対する抗体による治療を含む。能動的免疫療法は、かかる抗体を誘導する薬剤による治療を含む。
A.結合特異性及び機能的特性
免疫療法剤には、ヒトα−シヌクレインのN末端、NACまたはC末端のドメインに特異的に結合する抗体が含まれる。いくつかの抗体は、ヒトα−シヌクレインの残基1〜10、91〜99、118〜126または130〜140内のエピトープへ結合する。抗体はモノクローナルまたはポリクローナルであり得る。ポリクローナル血清は、それがエピトープまたは範囲の外部に結合する抗体を欠損するという点でα−シヌクレイン内のアミノ酸のエピトープまたは範囲に特異的であり得る。抗体は、他の可能性の中でも特に、非ヒト、キメラ、ベニヤ化、ヒト化、またはヒトであり得る。
ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体からのCDRがヒト「アクセプター」抗体配列の中へグラフトされた、遺伝子操作抗体である(例えばQueen et al.、US5,530,101及び5,585,089;Winter et al.、US5,225,539、Carter、US6,407,213、Adair、US5,859,205、6,881,557、Foote、US6,881,557を参照)。アクセプター抗体配列は、例えば成熟ヒト抗体の可変領域配列、かかる配列の複合物、ヒト抗体配列のコンセンサス配列(例えばKabat、1991年、前出の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域のコンセンサス配列)または生殖系列可変領域配列であり得る。したがって、本発明のヒト化抗体には、9E4、5C1、1H7、6H7または8A5等の完全に、または実質的にマウス抗体(ドナー抗体)からのKabatによって定義されるような3つの軽鎖CDR及び3つの重鎖CDRならびに完全にまたは実質的にヒト抗体配列からの成熟可変領域フレームワーク配列及び定常領域(存在するならば)を有する抗体が含まれる。同様に、ヒト化重鎖には、ドナー抗体の重鎖からのKabatによって定義されるような3つの重鎖CDRならびに完全に、または実質的にヒト抗体の重鎖配列からの成熟重鎖可変配列及び重鎖定常領域配列(存在するならば)を有する重鎖が含まれる。同様にヒト化軽鎖には、ドナー抗体の軽鎖からのKabatによって定義されるような3つの軽鎖CDRならびに完全に、または実質的にヒト抗体の軽鎖配列からの成熟軽鎖可変配列及び軽鎖定常領域配列(存在するならば)を有する軽鎖が含まれる。Kabatによって定義された対応する残基のうちの少なくとも85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%が同一の場合、抗体鎖の成熟可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域配列は、それぞれ実質的にヒト成熟可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域配列からである。少なくとも65%の同一性が要求されるCDRH2の事例において以外は、少なくとも85%のそれに対する同一性を示すならば、CDRは実質的に対応するドナーCDRからである。
(1)非共有結合で抗原を直接結合する、
(2)CDR領域に隣接する、
(3)そうでなければCDR領域と相互作用する(例えばCDR領域の約6Å内である)、
(4)重鎖と軽鎖との間の相互作用を媒介する
ことが合理的に予想される場合である。
本発明は、非ヒト抗体(特に9E4、5C1、1H7、6H7、8A5)のキメラ形状及びベニヤ化形状を更に提供する。
キメラ抗体、ベニヤ化抗体またはヒト化抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、ヒト定常領域の少なくとも一部へ連結することができる。定常領域の選択は、部分的に、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、抗体依存性細胞ファゴサイトーシス及び/または補体依存性細胞傷害が所望されるかどうかに依存する。例えば、ヒトイソタイプのIgG1及びIgG3は補体依存性細胞傷害を有し、ヒトイソタイプのIgG2及びIgG4は有していない。ヒトIgG1及びIgG3は、ヒトIgG2及びIgG4よりも高い細胞媒介性エフェクター機能も誘導する。軽鎖定常領域はλまたはκであり得る。例示的なヒト軽鎖κ定常領域は配列番号:13のアミノ酸配列を有する。いくつかのかかる軽鎖κ定常領域は核酸配列によってコードすることができる。配列番号:13のN末端アルギニンは省くことができ、その場合には、軽鎖κ定常領域は配列番号:30のアミノ酸配列を有する。いくつかのかかる軽鎖κ定常領域は核酸配列によってコードすることができる。例示的なヒトIgG1重鎖定常領域は、配列番号:15のアミノ酸配列(C末端のリジンありまたはなしで)または配列番号:37の重鎖定常領域構成要素を有する。いくつかのかかる重鎖定常領域は核酸配列によってコードすることができる。抗体は、2つの軽鎖及び2つの重鎖を含有する四量体として、分離した重鎖、軽鎖として、Fab、Fab’及びF(ab’)2及びFvとして、または重鎖及び軽鎖の成熟可変ドメインがスペーサーを介して連結される一本鎖抗体として発現させることができる。
抗体は組換え発現によって産生することができる。抗体をコードする核酸は、所望される細胞タイプ(例えばCHOまたはSp2/0)中での発現のためにコドンを至適化することができる。組換え核酸コンストラクトは、典型的には抗体鎖のコード配列へ作動可能に連結された発現制御配列(天然に会合するプロモーター領域または異種プロモーター領域が含まれる)を含む。発現制御配列は、真核生物宿主細胞を形質転換またはトランスフェクションできるベクター中の真核生物プロモーター系であり得る。一旦、ベクターが適切な宿主の中へ取り込まれたならば、宿主は、ヌクレオチド配列の高レベル発現ならびに交差反応抗体の収集及び精製のために好適な条件下で維持される。抗体鎖をコードするベクター(複数可)は、抗体鎖をコードする核酸のコピー数の増幅を可能にするように選択可能な遺伝子(ジヒドロ葉酸還元酵素等)も含有することができる。
能動的免疫療法のための免疫療法剤は、α−シヌクレインに対する抗体を誘導する。好ましい薬剤はα−SNペプチドそのもの及びその断片である。活性薬剤をアジュバントまたは担体(例えば任意の長さのペプチド)と組み合わせて使用して、抗体の誘発を支援することができる。US20060259986A1及びWOの05/013889は、レビー小体病の治療の方法において免疫療法剤として有用なα−シヌクレイン断片を開示する。随意に、これらの断片はアジュバントと組み合わせて使用することができる。随意に、免疫療法剤はヒトα−シヌクレインの5〜20のアミノ酸を有し、残基1〜10、91〜99、118〜126または130〜140内のエピトープへ結合する抗体を誘導する。いくつかのかかる免疫療法剤は、5〜5、5〜8、5〜9または5〜10のアミノ酸を有する。
本方法は、一般に、適格な健康関連業務従業者によってレビー小体病と診断され、疾患に関連するかまたは少なくとも関連する疑いのある便秘を有する被験体に対して遂行される。かかる個体には、レビー小体病の治療または予防のための事前の処方を受理した任意のものが含まれる。レビー小体病の診断は、好ましくはレビー小体病の疑いまたはレビー小体病がほぼ確実であることについて、当技術分野で認められている基準(DSM−VまたはDSM IV−TR、Lewy Body dementia association、Parkinson’s disease society及び同種のものの基準等)に基づく。しかしながら、診断は、被験体の便秘がレビー小体病の結果である可能性が最も高いと治療医師に結論を下させる、レビー小体病の任意の徴候または症状の存在にも基づき得る。パーキンソン病の疑いまたはパーキンソン病がほぼ確実であることを診断する例示的な基準は以下に示される。
グループA:休止時振戦、動作緩慢、固縮及び非対称性の開始
グループBの特色:代替の診断の示唆
症状開始後の最初の3年で姿勢不安定性が顕著
最初の3年で事象が停止する
最初の3年で医薬物に無関係な幻覚
運動症状に先行または最初の年での認知症
核上性注視麻痺(上方注視の制限以外の)または垂直性サッケードの遅延
医薬物に無関係な重度の症状の自律神経異常症
グループA中の4つの特色のうちの少なくとも2つが存在し;少なくともこれらのうちの1つは震動または動作緩慢であり、グループB中の特色のどれも存在しないか、または症状は3年未満の間存在するかのいずれかであり、グループB中の特色のどれも現在まで存在せず;レボドーパもしくはドーパミンアゴニストへの実質的かつ持続的な応答が報告されているか、または被験体はレボドーパもしくはドーパミンアゴニストを適切に試していなかったかのいずれかである。
グループA中の少なくとも3つまたは4つの特色が存在し、グループB中の特色のどれも存在せず、レボドーパまたはドーパミンアゴニストへの実質的かつ持続的な応答が報告されている。
認知症の存在
少なくとも以下の3つのコア特色のうちの2つ。
注意力及び集中力の変動、
定期的に繰り返すはっきりした幻視、
自発的なパーキンソン病性の運動徴候。
示唆的な臨床特色には以下のものが含まれる。
急速眼球運動(REM)睡眠行動障害
重度の神経弛緩薬感受性
SPECTまたはPET画像化によって実証される基底核における低ドーパミン輸送体取り込み。
単純な近似として、1週間あたり3回未満の排便が便秘、及び3回以上が正常であると判断することができるが、ヒトの便秘症状のより正確な評価は、被験体の質問票への応答によって決定することができ、その多くは出版済み文献及び医学的用途で利用可能である。かかる質問票の1つの例はPATIENT ASSESSMENT OF CONSTIPATION SYMPTOMS(PAC−SYM)である。PAC−SYMは、慢性的な便秘の症状頻度及び重症度を査定する(Scand J Gastroenterol 1999;34:870−7)。この12項目の自己報告尺度は3つの症状サブスケール(すなわち腹部、直腸及び便)へと分割される。項目を4点のLikertスケールでスコアリングし、4は最悪の症状の重症度を示す。PAC−SYMについてのスコアの合計は0〜48の範囲であり得る。
本方法は、レビー小体病の動物モデル(特に齧歯目の動物、昆虫、ヒト以外の霊長動物)における、免疫療法剤及びレジームの評価のためにも有用である。動物モデルの好ましい形状は、レビー小体病の1つまたは複数の徴候または症状を発症するように配置したα−シヌクレイン導入遺伝子(Masliah,2000,Science 287:1265−69を参照)を発現する遺伝子導入マウスである。APP導入遺伝子も含む類似のマウスも使用することができる。E46K及びRep1の突然変異を備えたゲノムのα−シヌクレイン導入遺伝子を取り込む別のモデルは、US8,502,016中で記述される。ヒトα−シヌクレインを発現するトランスジェニックショウジョウバエは、Feany et al.,Nature.2000 Mar 23;404(6776):394−8によって報告される。レビー小体病の他の遺伝子導入動物モデルは、Esbach et al.,Neurodegener Dis.2013 Sep 24(電子印刷)によって概説される。
方法は、便秘症状が含まれるレビー小体病と診断された被験体で実践される。被験体は免疫療法の開始前に便秘症状のためのベースラインを確立するために評価することができる。好ましくは、被験体は、ベースライン及び治療に非依存的なランダムなばらつきの尺度の両方を確立するために複数の機会で評価される。次いで免疫療法剤は第1のレジームで投与される。
本発明は、レビー小体病と診断され、レビー小体病に起因するという疑いのある便秘の症状を有する被験体において、便秘を治療する方法を更に提供する。かかる方法は、被験体における便秘の1つまたは複数の症状を改善するような、α−シヌクレインに対する免疫療法剤の効果的なレジームを被験体へ投与することを含む。好ましくは、便秘の1つまたは複数の症状を治療の前及び間にモニターして、治療が便秘の症状を低減させるのに効果的かどうかの評価を可能にする。
治療用途において、抗体または抗体を誘導する薬剤は、疾患の少なくとも1つの徴候または症状の更なる悪化を寛解するかまたは少なくとも阻害するのに効果的であることが公知であるかまたはそのように考えられるレジーム(用量、頻度及び投与経路)で、レビー小体病と診断される被験体へ投与される。予防用途において、抗体または抗体を誘導する薬剤は、疾患の少なくとも1つの徴候または症状の開始を阻害または遅延させるのに効果的であることが公知であるかまたはそのように考えられるレジームで、レビー小体病のリスクが増加したがその疾患と診断される十分な症状をまだ有していない被験体へ投与される。
Claims (41)
- レビー小体病と診断され、1つまたは複数の便秘症状を有する被験体におけるα−シヌクレインに対する免疫療法の有効性を査定する方法であって、
(a)第1のレジームにおける免疫療法剤の投与の前に被験体の便秘症状を評価することと;
(b)第1のレジームにおいて免疫療法剤を被験体へ投与することと;
(c)第1のレジームにおける免疫療法剤の投与後に被験体の便秘症状を評価することと;
(d)第1のレジームにおける免疫療法剤の投与の前後の被験体の便秘症状を比較することと;
(e)第2のレジームをその症状が改善した被験体へ、及び第3のレジームをその症状が悪化した被験体へ投与し、第2のレジーム及び第3のレジームが異なることと、
を含む、該方法。 - 前記第2のレジームが第1のレジームと同じである、請求項1に記載の方法。
- 前記第2のレジームが、低減した投薬量または頻度で前記第1のレジームと同じ免疫療法剤を投与する、請求項1または2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3のレジームが、増加した投薬量または頻度で前記第1のレジームと同じ免疫療法剤を投与する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3のレジームが、第1のレジームとは異なる免疫療法剤または非免疫療法剤を投与する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レビー小体病がパーキンソン病である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レビー小体病がレビー小体型認知症である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法剤がα−シヌクレインへ特異的に結合する抗体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法剤がα−シヌクレインへ特異的に結合する抗体を誘導する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、α−シヌクレインの残基1〜10、91〜99、118〜126または130〜140内のエピトープへ結合する、請求項8または9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、α−シヌクレインの残基118〜126内のエピトープへ結合する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫療法剤が、9E4、5C1、1H7、6H7または8A5の6つのKabatのCDRを含む抗体である、請求項1〜9または11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号:37の重鎖可変領域及び配列番号:32の軽鎖可変領域を含むヒト化9E4である、請求項12に記載の方法。
- 前記被験体の便秘症状が、質問票への被験体の答えから評価される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記質問票がPAC−SYM質問票である、請求項14に記載の方法。
- 前記第1のレジームにおける免疫療法剤の第1及び第2の投与後のそれぞれ少なくとも第1及び第2の機会に、前記被験体の便秘症状が評価される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量または頻度が、第1のレジームと比較して前記第2のレジームにおいて少なくとも半分まで低減される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量または頻度が、第2のレジームと比較して前記第3のレジームにおいて少なくとも2倍まで増加される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のレジームに応答する便秘以外のレビー小体病の1つまたは複数の徴候または症状における変化について、前記被験体をモニターすることを更に含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記徴候または症状には、運動機能、認知機能、及び脳または体液中のα−シヌクレインのレベルが含まれる、請求項19に記載の方法。
- 前記免疫療法剤がヒト化9E4抗体であり、前記用量が0.3〜1.0mg/kg、1.0〜3.0mg/kg、3.0〜10mg/kgまたは10〜30mg/kgであり、28〜31日ごとに1回(随意に毎月)の頻度で投与される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- レビー小体病に罹患し、1つまたは複数の便秘症状を有する被験体における便秘を治療する方法であって、
便秘症状を低減させるのに効果的なレジームでα−シヌクレインに対する免疫療法を被験体へ施すことを含む、該方法。 - 前記便秘症状をモニターすることを更に含む、請求項22に記載の方法。
- 前記免疫療法剤がヒト化9E4抗体であり、前記用量が0.3〜1.0mg/kg、1.0〜3.0mg/kg、3.0〜10mg/kgまたは10〜30mg/kgであり、28〜31日ごとに1回(随意に毎月)の頻度で投与される、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫療法レジームを評価する方法であって、
α−シヌクレインに対する免疫療法レジームを、α−シヌクレイン導入遺伝子を発現しレビー小体病の徴候及び症状を示すように配置された遺伝子導入動物モデルへ投与することと;
免疫療法レジームの投与の前後に1つまたは複数の便秘症状を決定し、症状の改善が、免疫療法レジームがレビー小体病を治療するのに有用であるという指標を提供することと、
を含む、該方法。 - 前記免疫療法剤がヒト化9E4抗体であり、前記用量が0.3〜1.0mg/kg、1.0〜3.0mg/kg、3.0〜10mg/kgまたは10〜30mg/kgであり、28〜31日ごとに1回(随意に毎月)の頻度で投与される、請求項25に記載の方法。
- レビー小体病と診断され、1つまたは複数の便秘症状を有する被験体におけるα−シヌクレインに対する免疫療法の有効性を査定する方法であって、
(a)第1のレジームにおける免疫療法剤の投与の前に被験体の便秘症状を評価することと;
(b)第1のレジームにおいて免疫療法剤を被験体へ投与することと;
(c)第1のレジームにおける免疫療法剤の投与後に被験体の便秘症状を評価することと;
(d)第1のレジームにおける免疫療法剤の投与の前後の被験体の便秘症状を比較し;そこで被験体の症状は改善することと;
(e)第1のレジームと同じであるか、または低減された用量または頻度で第1のレジームと同じ免疫療法剤を投与することである、第2のレジームを投与することと、
を含む、該方法。 - 前記免疫療法剤がヒト化9E4抗体であり、前記用量が0.3〜1.0mg/kg、1.0〜3.0mg/kg、3.0〜10mg/kgまたは10〜30mg/kgであり、28〜31日ごとに1回(随意に毎月)の頻度で投与される、請求項27に記載の方法。
- レビー小体病と診断され、1つまたは複数の便秘症状を有する被験体におけるα−シヌクレインに対する免疫療法の有効性を査定する方法であって、
(a)第1のレジームにおける免疫療法剤の投与の前に被験体の便秘症状を評価することと;
(b)第1のレジームにおいて免疫療法剤を被験体へ投与することと;
(c)第1のレジームにおける免疫療法剤の投与後に被験体の便秘症状を評価することと;
(d)第1のレジームにおける免疫療法剤の投与の前後の被験体の便秘症状を比較し;そこで被験体の症状は同じままかまたは悪化することと;
(e)増加した用量もしくは頻度で第1のレジームと同じ免疫療法剤を投与することであるか、または異なる免疫療法剤を投与することであるか、またはレビー小体病の治療のために効果的な非免疫療法剤を投与することである、第2のレジームを投与することと、
を含む、該方法。 - 前記免疫療法剤がヒト化9E4抗体であり、前記用量が0.3〜1.0mg/kg、1.0〜3.0mg/kg、3.0〜10mg/kgまたは10〜30mg/kgであり、28〜31日ごとに1回(随意に毎月)の頻度で投与される、請求項29に記載の方法。
- レビー小体病に罹患する被験体を治療する方法であって、
ヒト化9E4抗体を用量0.3mg/kg〜30mg/kgで28〜31日ごとに1回(随意に毎月)の頻度で被験体へ投与することを含む、該方法。 - 前記用量が0.3〜1.0mg/kgである、請求項31に記載の方法。
- 前記用量が1.0〜3.0mg/kgである、請求項31に記載の方法。
- 前記用量が3.0〜10mg/kgである、請求項31に記載の方法。
- 前記用量が10〜30mg/kgである、請求項31に記載の方法。
- 前記用量が0.3mg/kgである、請求項31に記載の方法。
- 前記用量が1.0mg/kgである、請求項31に記載の方法。
- 前記用量が3mg/kgである、請求項31に記載の方法。
- 前記用量が10mg/kgである、請求項31に記載の方法。
- 前記用量が30mg/kgである、請求項31に記載の方法。
- 前記ヒト化9E4抗体が、配列番号:32の軽鎖可変領域及び配列番号:37の重鎖可変領域を有する、請求項31〜40のいずれか一項に記載の方法。
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