JP2019521649A - タウ免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年5月2日出願の米国特許仮出願第62/330,786号優先権を主張するものであり、また、2013年3月13日出願の米国特許仮出願第61/780,624号および2013年3月15日出願の同第61/800,382号、ならびに米国特許出願第14/776,724号の関連特許である。これらそれぞれは、本出願において、その全体が参照により組み込まれる。
本出願は、本出願と共に提出された配列表を、2017年5月2日に作成され、54,309バイトの「497106_SEQLST.TXT」という名称のテキストファイルとして含む。このテキストファイルに含まれるデータは、参照により、その全体が本出願に組み込まれる。
モノクローナル抗体および他の治療薬は通常、単離形態で提供される。これは、薬剤が通常、干渉タンパク質およびその製造または精製から生じる他の混入物に対して少なくとも50%w/wの純度であることを意味するが、その薬剤が、過剰の薬学的に許容されるキャリア(単一または複数)またはその使用を容易にすることが意図される他のビークルと組み合わされる可能性を排除するものではない。時には、モノクローナル抗体(または他の治療薬)は、干渉タンパク質および製造または精製から生じる他の混入物に対して少なくとも60%、70%、80%、90%、95%または99%w/wの純度である。
I.全般
本発明は、タウに結合する抗体を提供する。いくつかの抗体、配列番号1の残基23〜46内のエピトープに特異的に結合する。いくつかの抗体はリン酸化状態に関係なくタウに結合する。本発明のいくつかの抗体は、タウに関連する病態および関連する病状悪化を抑制するかまたは遅らせるのに役立つ。機序を理解することは本発明の実施に必要ではないが、数ある機序の中でも特に、抗体が、タウの食作用を誘導する、タウの分子間もしくは分子内凝集を抑制する、細胞間伝播を阻止する、細胞への結合を阻止する、タウ取り込みを阻止する、もしくは他の分子に対する結合を抑制する、非毒性高次構造を安定化する、または病原性タウ形態の細胞間もしくは細胞内伝播を抑制する結果として、毒性の低下が生じ得る。このような抗体を誘導する本発明の抗体または薬剤は、アルツハイマー病およびタウと関連する他の疾患の処置法または予防法に使用できる。
文脈から別義が明らかな場合を除き、タウへの言及は、翻訳後修飾(例えば、リン酸化、糖化、またはアセチル化)が存在するか否かにかかわらず、全てのアイソフォームを含む天然のヒト型タウを意味する。ヒトの脳ではタウの6つの主要なアイソフォーム(スプライスバリアント)が生じる。これらのバリアントの最長のものは、最初のメチオニン残基が切断された441個のアミノ酸を有する。残基は、441アイソフォームに従って番号が付けられている。したがって、例えば、位置404でのリン酸化への言及は、441アイソフォームの位置404、または441アイソフォームと最大限整列させた場合には任意の他のアイソフォームの対応する位置を意味する。アイソフォームのアミノ酸配列およびスイスプロット番号を以下に示す。
P10636−8(配列番号1)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG
70 80 90
SETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQAA
100 110 120
AQPHTEIPEG TTAEEAGIGD TPSLEDEAAG
130 140 150
HVTQARMVSK SKDGTGSDDK KAKGADGKTK
160 170 180
IATPRGAAPP GQKGQANATR IPAKTPPAPK
190 200 210
TPPSSGEPPK SGDRSGYSSP GSPGTPGSRS
220 230 240
RTPSLPTPPT REPKKVAVVR TPPKSPSSAK
250 260 270
SRLQTAPVPM PDLKNVKSKI GSTENLKHQP
280 290 300
GGGKVQIINK KLDLSNVQSK CGSKDNIKHV
310 320 330
PGGGSVQIVY KPVDLSKVTS KCGSLGNIHH
340 350 360
KPGGGQVEVK SEKLDFKDRV QSKIGSLDNI
370 380 390
THVPGGGNKK IETHKLTFRE NAKAKTDHGA
400 410 420
EIVYKSPVVS GDTSPRHLSN VSSTGSIDMV
430 440
DSPQLATLAD EVSASLAKQG L
P10636−7(配列番号2)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG
70 80 90
SETSDAKSTP TAEAEEAGIG DTPSLEDEAA
100 110 120
GHVTQARMVS KSKDGTGSDD KKAKGADGKT
130 140 150
KIATPRGAAP PGQKGQANAT RIPAKTPPAP
160 170 180
KTPPSSGEPP KSGDRSGYSS PGSPGTPGSR
190 200 210
SRTPSLPTPP TREPKKVAVV RTPPKSPSSA
220 230 240
KSRLQTAPVP MPDLKNVKSK IGSTENLKHQ
250 260 270
PGGGKVQIIN KKLDLSNVQS KCGSKDNIKH
280 290 300
VPGGGSVQIV YKPVDLSKVT SKCGSLGNIH
310 320 330
HKPGGGQVEV KSEKLDFKDR VQSKIGSLDN
340 350 360
ITHVPGGGNK KIETHKLTFR ENAKAKTDHG
370 380 390
AEIVYKSPVV SGDTSPRHLS NVSSTGSIDM
400 410
VDSPQLATLA DEVSASLAKQ GL
P10636−6(配列番号3)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKAEEAGI GDTPSLEDEA
70 80 90
AGHVTQARMV SKSKDGTGSD DKKAKGADGK
100 110 120
TKIATPRGAA PPGQKGQANA TRIPAKTPPA
130 140 150
PKTPPSSGEP PKSGDRSGYS SPGSPGTPGS
160 170 180
RSRTPSLPTP PTREPKKVAV VRTPPKSPSS
190 200 210
AKSRLQTAPV PMPDLKNVKS KIGSTENLKH
220 230 240
QPGGGKVQII NKKLDLSNVQ SKCGSKDNIK
250 260 270
HVPGGGSVQI VYKPVDLSKV TSKCGSLGNI
280 290 300
HHKPGGGQVE VKSEKLDFKD RVQSKIGSLD
310 320 330
NITHVPGGGN KKIETHKLTF RENAKAKTDH
340 350 360
GAEIVYKSPV VSGDTSPRHL SNVSSTGSID
370 380
MVDSPQLATL ADEVSASLAK QGL
P10636−5(配列番号4)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG
70 80 90
SETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQAA
100 110 120
AQPHTEIPEG TTAEEAGIGD TPSLEDEAAG
130 140 150
HVTQARMVSK SKDGTGSDDK KAKGADGKTK
160 170 180
IATPRGAAPP GQKGQANATR IPAKTPPAPK
190 200 210
TPPSSGEPPK SGDRSGYSSP GSPGTPGSRS
220 230 240
RTPSLPTPPT REPKKVAVVR TPPKSPSSAK
250 260 270
SRLQTAPVPM PDLKNVKSKI GSTENLKHQP
280 290 300
GGGKVQIVYK PVDLSKVTSK CGSLGNIHHK
310 320 330
PGGGQVEVKS EKLDFKDRVQ SKIGSLDNIT
340 350 360
HVPGGGNKKI ETHKLTFREN AKAKTDHGAE
370 380 390
IVYKSPVVSG DTSPRHLSNV SSTGSIDMVD
400 410
SPQLATLADE VSASLAKQGL
P10636−4(配列番号5)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG
70 80 90
SETSDAKSTP TAEAEEAGIG DTPSLEDEAA
100 110 120
GHVTQARMVS KSKDGTGSDD KKAKGADGKT
130 140 150
KIATPRGAAP PGQKGQANAT RIPAKTPPAP
160 170 180
KTPPSSGEPP KSGDRSGYSS PGSPGTPGSR
190 200 210
SRTPSLPTPP TREPKKVAVV RTPPKSPSSA
220 230 240
KSRLQTAPVP MPDLKNVKSK IGSTENLKHQ
250 260 270
PGGGKVQIVY KPVDLSKVTS KCGSLGNIHH
280 290 300
KPGGGQVEVK SEKLDFKDRV QSKIGSLDNI
310 320 330
THVPGGGNKK IETHKLTFRE NAKAKTDHGA
340 350 360
EIVYKSPVVS GDTSPRHLSN VSSTGSIDMV
370 380
DSPQLATLAD EVSASLAKQG L
P10636−2(配列番号6)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKAEEAGI GDTPSLEDEA
70 80 90
AGHVTQARMV SKSKDGTGSD DKKAKGADGK
100 110 120
TKIATPRGAA PPGQKGQANA TRIPAKTPPA
130 140 150
PKTPPSSGEP PKSGDRSGYS SPGSPGTPGS
160 170 180
RSRTPSLPTP PTREPKKVAV VRTPPKSPSS
190 200 210
AKSRLQTAPV PMPDLKNVKS KIGSTENLKH
220 230 240
QPGGGKVQIV YKPVDLSKVT SKCGSLGNIH
250 260 270
HKPGGGQVEV KSEKLDFKDR VQSKIGSLDN
280 290 300
ITHVPGGGNK KIETHKLTFR ENAKAKTDHG
310 320 330
AEIVYKSPVV SGDTSPRHLS NVSSTGSIDM
340 350
VDSPQLATLA DEVSASLAKQ GL
A.結合特異性および機能特性
本発明は、タウに結合する抗体を提供する。いくつかの抗体は、配列番号1の残基23〜46内のエピトープに特異的に結合する。いくつかの抗体は、配列番号1の残基25〜44内のエピトープに特異的に結合する。いくつかの抗体は、配列番号1の残基28〜41内のエピトープに特異的に結合する。いくつかの抗体は、配列番号1の残基30〜39内のエピトープに特異的に結合する。いくつかの抗体は、配列番号1の残基30〜36内のエピトープに特異的に結合する。いくつかの抗体は、配列番号1の残基33〜39内のエピトープに特異的に結合する。いくつかの抗体は、配列番号1の残基33〜36内のエピトープに特異的に結合する。いくつかの抗体は、配列番号1の残基28〜30、28〜31、28〜32、28〜33、28〜34、28〜35、28〜36、28〜37、28〜38、28〜39、28〜40、28〜41、29〜31、29〜32、29〜33、29〜34、29〜35、29〜36、29〜37、29〜38、29〜39、29〜40、29〜41、30〜32、30〜33、30〜34、30〜35、30〜36、30〜37、30〜38、30〜39、30〜40、30〜41、31〜33、31〜34、31〜35、31〜36、31〜37、31〜38、31〜39、31〜40、31〜41、32〜34、32〜35、32〜36、32〜37、32〜38、32〜39、32〜40、32〜41、33〜35、33〜36、33〜37、33〜38、33〜39、33〜40、33〜41、34〜36、34〜37、34〜38、34〜39、34〜40、34〜41、35〜37、35〜38、35〜39、35〜40、35〜41、36〜38、36〜39、36〜40、36〜41を含むエピトープに特異的に結合する。いくつかの抗体はリン酸化状態に関係なくタウに結合する。いくつかの抗体は、リン酸化を受ける残基を含まないエピトープに結合する。これらの抗体は、天然源から精製するかまたは組換え発現させたタウポリペプチドで免疫することにより取得できる。抗体は、非リン酸化型のタウ、およびリン酸化を受けやすい1つもしくは複数の残基がリン酸化された形態のタウへの結合に関してスクリーニングできる。このような抗体は、好ましくは、非リン酸化タウと比較して、区別できない親和性で結合するか、またはリン酸化タウに少なくとも1.5倍、2倍または3倍の係数の範囲内で結合する(すなわち、「パン特異的である」)。16B5は、パン特異的モノクローナル抗体の一例である。本発明はまた、例えば、16B5のエピトープなどの上記の抗体のいずれかと同じエピトープに結合する抗体を提供する。また、例えば、16B5と競合するものなどの上記の抗体のいずれかとタウへの結合について競合する抗体も含まれる。
ヒト化抗体は遺伝子改変抗体であり、非ヒト「ドナー」抗体(例えば、16B5)のCDRがヒト「アクセプター」抗体配列にグラフト化されている(例えば、Queenの米国特許第5,530,101号および同第5,585,089号;Winterの米国特許第5,225,539号、Carterの米国特許第6,407,213号、Adairの米国特許第5,859,205号、同第6,881,557号、Footeの米国特許第6,881,557号を参照されたい)。アクセプター抗体の配列は、例えば、成熟ヒト抗体配列、そのような配列の複合体、ヒト抗体配列のコンセンサス配列、または生殖系列領域の配列であり得る。したがって、ヒト化抗体は、完全にもしくは実質的にドナー抗体由来の一部または全てのCDR、存在する場合には、完全にもしくは実質的にヒト抗体配列由来の可変領域フレームワーク配列および定常領域を有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、完全にもしくは実質的にドナー抗体重鎖由来の少なくとも1つ、2つ、通常は全3つのCDR、存在する場合には、実質的にヒト重鎖可変領域フレームワークおよび定常領域配列由来の重鎖可変領域フレームワーク配列および重鎖定常領域を有する。同様に、ヒト化軽鎖は、完全にもしくは実質的にドナー抗体軽鎖由来の少なくとも1つ、2つ、通常は全3つのCDR、存在する場合には、実質的にヒト軽鎖可変領域フレームワークおよび定常領域配列由来の軽鎖可変領域フレームワーク配列および軽鎖定常領域を有する。ナノボディおよびdAb以外に、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖およびヒト化軽鎖を含む。ヒト化抗体中のCDRは、(カバットの定義により)対応する残基の少なくとも85%、90%、95%、または100%がそれぞれのCDR間で同一である場合に、実質的に非ヒト抗体中の対応するCDRに由来する。抗体鎖の可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域は、カバットによって定義される対応する残基の少なくとも85、90、95または100%が同一である場合に、それぞれ実質的にヒト可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域に由来する。
キメラ抗体、(ベニヤ抗体を含む)ヒト化抗体、またはヒト抗体の重鎖および軽鎖の可変領域は、ヒト定常領域の少なくとも一部に連結できる。定常領域の選択は、一部は、抗体依存性補体および/または細胞媒介性細胞傷害性が所望されるか否かに依存する。例えば、ヒトアイソタイプのIgG1およびIgG3は補体媒介細胞傷害性を有するが、ヒトアイソタイプIgG2およびIgG4は、補体媒介細胞傷害性が不十分であるかまたはそれを全く有していない。軽鎖定常領域は、ラムダまたはカッパであり得る。抗体は、2つの軽鎖および2つの重鎖を含む四量体として、別々の重鎖、軽鎖として、Fab、Fab’、F(ab’)2、およびFvとして、または重鎖および軽鎖の可変領域がスペーサーを介して連結されている単鎖抗体として発現させることができる。
キメラ抗体、(ベニヤを含む)ヒト化抗体およびヒト抗体は通常、組換え発現によって産生される。抗体をコードする核酸は、所望の細胞型(例えば、CHOまたはSp2/0)での発現のためにコドン最適化できる。本明細書に開示されるヒト化16B5重鎖および軽鎖の可変領域をコードする核酸は、例えば、(Hu16B5 H1をコードする)配列番号25、(Hu16B5 L1をコードする)配列番号26、(Hu16B5 L2をコードする)配列番号27、または(Hu16B5 L3をコードする)配列番号28を含むかまたはそれらからなる配列を有する。配列番号10および16などのシグナルペプチドを含む可変領域については、核酸は、シグナルペプチドの有無にかかわらず、可変領域をコードすることができる。重鎖および軽鎖をコードする核酸セグメントは、同一の連続した核酸分子上または別々の分子上に存在できる。重鎖および軽鎖は、同一のベクターまたは異なるベクターから発現させることができる。核酸は通常、単離された形態で提供される。
能動免疫に使用される薬剤は、上記の受動免疫に関連して説明した同じ種類の抗体を患者に誘導するのに役立つ。能動免疫に使用される薬剤は、実験動物内でモノクローナル抗体を生成するために使用される同じ種類の免疫原、例えば、配列番号1の残基23〜46、25〜44、28〜41または30〜39に対応するタウの領域由来の3〜15もしくは3〜12もしくは5〜12、または5〜8個の連続アミノ酸のペプチド、例えば、配列番号1の残基28〜30、28〜31、28〜32、28〜33、28〜34、28〜35、28〜36、28〜37、28〜38、28〜39、28〜40、28〜41、29〜31、29〜32、29〜33、29〜34、29〜35、29〜36、29〜37、29〜38、29〜39、29〜40、29〜41、30〜32、30〜33、30〜34、30〜35、30〜36、30〜37、30〜38、30〜39、30〜40、30〜41、31〜33、31〜34、31〜35、31〜36、31〜37、31〜38、31〜39、31〜40、31〜41、32〜34、32〜35、32〜36、32〜37、32〜38、32〜39、32〜40、32〜41、33〜35、33〜36、33〜37、33〜38、33〜39、33〜40、33〜41、34〜36、34〜37、34〜38、34〜39、34〜40、34〜41、35〜37、35〜38、35〜39、35〜40、35〜41、36〜38、36〜39、36〜40、36〜41を含むペプチドであり得る。16B5と同じまたは重複するエピトープに結合する抗体を誘導するために、これらの抗体のエピトープ特異性を(例えば、タウ全体にわたる一連の重複ペプチドへの結合を試験することによって)マッピングできる。その後、エピトープからなるかまたはそれを含むもしくは重複するタウのフラグメントを免疫原として使用できる。このようなフラグメントは通常、非リン酸化形態で使用される。
上記のように、抗体は、最初に目的とする結合特異性に関しスクリーニングされ得る。能動免疫原は、同様に、このような結合特異性を有する抗体を誘導する能力に関しスクリーニングされ得る。この場合、能動免疫原を用いて実験動物を免疫し、得られた血清は目的にかなった結合特異性に関して試験される。
神経原線維濃縮体の存在は、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、原発性年齢関連タウオパチー、脳炎後パーキンソニズム、外傷後認知症またはボクサー認知症、ピック病、C型ニーマン・ピック病、核上性麻痺、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、嗜銀性顆粒病、globular glial tauopathy、グァム筋萎縮性側索硬化症−パーキンソン病/認知症複合;大脳皮質基底核変性症(CBD)、レビー小体型痴呆、レビー小体型アルツハイマー病(LBVAD)、進行性核上麻痺(PSP)を含むいくつかの疾患で認められている。本投与計画はまた、これらの疾患のいずれかの処置または予防にも使用できる。神経疾患および病状とタウの間の広範囲に及ぶ関係のために、本投与計画は、神経疾患のない個体の平均値と比較して、(例えば、CSF内の)タウもしくはリン酸化タウのレベルの上昇を示す任意の対象の処置または予防に使用できる。本投与計画は、神経疾患と関連するタウの変異を有する個体における神経疾患の処置または予防にも使用できる。本方法は、アルツハイマー病、および特に患者における処置または予防に特に適している。
予防的適用では、抗体もしくは抗体を誘導するための薬剤またはその医薬組成物は、疾患(例えば、アルツハイマー病)に罹患しやすい患者、あるいは、疾患のリスクのある患者に、疾患のリスクを低減する、疾患の重症度を軽減する、または疾患の少なくとも1つの徴候もしくは症状の発症を遅延させるのに有効な投与計画(投与の用量、頻度および経路)で投与される。特に、投与計画は、脳内でタウもしくはリン酸化タウおよびそれから形成されるフィラメント対を抑制もしくは遅延させるか、および/またはその毒性作用を抑制もしくは遅延させるか、および/または行動欠陥の発症を抑制もしくは遅延させるのに有効であるのが好ましい。治療適用では、抗体または抗体を誘発する薬剤は、疾患の少なくとも1つの徴候または症状の改善または少なくともさらなる悪化を抑制するのに効果的な投与計画(投与の用量、頻度および経路)で疾患(例えば、アルツハイマー病)の疑いのある患者、または既に疾患に罹患している患者に投与される。特に、この投与計画は、タウ、リン酸化タウ、もしくはそれから形成されるフィラメント対のレベルのさらなる上昇、関連する毒性および/または行動障害を低減または少なくとも抑制するのに効果的であるのが好ましい。
本発明は、患者のタウタンパク質沈着物(例えば、神経原線維濃縮体およびタウ封入体)をインビボイメージングする方法を提供する。本方法は、タウに結合する抗体(例えば、マウス、ヒト化、キメラまたはベニヤ16B5抗体)などの薬剤を患者に投与し、その後、タウに結合した薬剤を検出することによって機能する。アミノ酸24〜46内のタウのエピトープに結合する抗体が好ましい。いくつかの方法では、抗体は、アミノ酸25〜44内またはアミノ酸30〜39内のエピトープに結合する。投与した抗体の除去反応は、Fabなどの完全長の定常領域を欠く抗体フラグメントを使用することによって回避または低減することができる。いくつかの方法では、同一の抗体が、処置および診断試薬の両方として機能し得る。
実施例1.抗体16B5の生成
リン酸化されているタウまたはリン酸化されていないタウを認識するパン抗体16B5を、精製したタウに対して産生し、ELISAアッセイでの高い親和性捕捉特性に基づいて選択した。
RNAを、トリゾールLS(Invitrogen)を用いて、16B5抗体を発現するペレット化細胞から抽出した。RNA濃度を、Quant−ITキット(Invitrogen)を用いて測定した。
ユニバーサルプライマー:CTAATACGACTCACTATAGGGC(配列番号7)
GAP:
IgG1およびIgG2a:CTC AAT TTT CTT GTC CAC CTT GGT GC(配列番号8)
IgG2b:CTC AAG TTT TTT GTC CAC CGT GGT GC(配列番号9)
ペプチドフラグメント分析によるエピトープの特定.N末端インサートを含まず、4つの微小管結合リピートおよびP301L変異(rタウ)を含むヒトのタウ配列を大腸菌内で発現させ、精製した。タウのこの形態は、(タウの最長のアイソフォームに基づくナンバリング規則を使用してP301Lに相当する)位置243のプロリンをロイシンで置換した配列番号3の配列を有する。200ugのタウの酵素消化を次の4つの異なるプロテアーゼのいずれかを用いて行った:(アルギニンおよびリシンのカルボキシル末端で切断する)トリプシン、(チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンおよびロイシンのカルボキシル末端で主として切断する)キモトリプシン、(リシンのカルボキシル末端で切断する)LysC、または(グルタミン酸残基およびまれにアスパラギン残基の後ろで切断する)GluC。全てのプロテアーゼをThermo Scientificから入手し、消化を37℃で16時間行った。得られたペプチドフラグメントを10μgの16B5と共にインキュベートし、プロテインG磁気ビーズ(NEB)を用いて沈殿させた。沈殿物を完全に300mMのNaClおよび0.5%NP−40を含有するPBS中で洗浄し、次いで、100mMグリシン中1MのNaCl(pH2.8)で溶出した。溶出物を減圧下で乾燥し、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)に再懸濁した。再懸濁した溶出液を4.6x50mmのC18カラムにロードし、その後、0.075%TFAとアセトニトリルの直線勾配を用いてHPLC(Agilent1260 Infinityシステム)により分画した。ピーク画分を収集し、乾燥し、蒸留水に再懸濁した。ペプチドの質量および同一性を、MALDI−TOF/TOFによって決定した。配列番号1の残基25〜44に対応するピークは、LysCのMSスペクトルで同定された。配列番号1の残基25〜44および24〜44に対応するピークは、トリプシンのMSスペクトルで同定された。キモトリプシンおよびGluC消化物からのシグナルが得られなかったことは、いくつかのエピトープが、配列番号1の残基29および/または配列番号1の残基37を含むことができることを示唆する。
免疫化.FVB/N遺伝的バックグラウンドの3ヶ月齢のhタウ.P301L−Tgの雌マウスをこの研究に使用した。10mg/kgの試験抗体およびコントロール抗体の投与を、週に一度、腹腔内に行った。処置期間は約5ヶ月であった。23回の注射の後、マウスを屠殺して本研究を終えた。本研究で投与した試験抗体およびコントロール抗体を表1に記載する。
配列解析により、16B5抗体が、マウスカバットサブグループ1に属し、ヒトカバットサブグループ4に対応する配列番号16の配列を有する可変カッパ(Vk)ドメインを有することが示される。カバットCDRには下線が引いてある。16B5抗体の可変重鎖(Vh)ドメインは、マウスカバットサブグループ2bに属し、ヒトカバットサブグループ1に対応する配列番号10の配列を有する(Kabat et al.(1991)、Sequences of Proteins of Immunological Interest、Fifth Edition、NIH出版物番号91−3242)。カバットCDRには下線が引いてある。
H1L2、H1L4、H2L2、H2L4設計を有するヒト化16B5抗体の結合データを下表7に示す。比較のために、キメラ16B5の結合データも示す。データは、Biacore装置を用いて生成した。
6のBraakスコアを有するアルツハイマー病患者の前頭皮質の死後試料を、次の順序で、可溶化力が次第に増加する緩衝液で連続的に抽出した:(i)高塩緩衝液(20mMのトリス、5mMのEDTA、1mMのDTT、10%スクロース、7500mMのNaCl pH7.4)、(ii)トリトン緩衝液(20mMのトリス、5mMのEDTA、1mMのDTT、10%スクロース、1%のトリトンX100、500mMのNaCl pH7.4)、(iii)サルコシル緩衝液(10mMのトリス、5mMのEDTA、1mMのDTT、10%スクロース、500mMのNaCl、1%サルコシル、pH7.4)。
マウスモノクローナル抗タウ抗体16B5ならびにその2つのヒト化バリアントであるh16B5−H1L2およびh16B5−N1Dを、アルツハイマー病のドナーおよび非罹患高齢者コントロールからのヒト脳皮質の新しい凍結切片上で免疫組織化学的試験を同様に実施した。
ヒト脳組織
前頭皮質を、Sun Health Research Instituteから入手した。症例には、アルツハイマー病と診断され、死後の神経病理学的評価で確認された6人の患者(平均年齢86.8±0.40SEM)、および3人の非罹患高齢者コントロール(平均年齢77±9.7SEM)が含まれた。症例の人口統計学データを以下の表8に記載する。免疫組織化学的検査を、スライドにマウントし、軽くアセトン固定した10umの凍結切片で実施した。
免疫ペルオキシダーゼ法は、ヤギ抗マウス免疫グロブリンにコンジュゲートしたペルオキシダーゼ標識ポリマー(EnVision+システムHRP標識ポリマー;Dako K4001)または直接ビオチン化したヒト化抗体用のベクターABC増幅システム(ABC Elite Standard;PK−6100;Vector Laboratories)のいずれかからなる主要な検出システムであった。染色をDAB色原体(液体DAB+基質色素原システム;Dako K3468)を用いて可視化し、これにより褐色の沈着物が生成した。
二重免疫蛍光染色を行い、抗体のマウスバリアントおよびヒト化バリアント、種々のリン酸化エピトープを認識する他のタウ抗体と、アミロイドベータの関係を決定した。組織切片を、ビオチン化またはFITCタグ付きヒト化16B5バリアント(1ug/mL)およびマウス抗体(モノクローナル16B5(1ug/mL)、AT8(1:1000)、AT100(1:1000)、または3D6(1ug/mL)のいずれか)を含む抗体カクテルで並行して染色した。マウス抗体は、488または635フルオロフォア(Invitrogen)にコンジュゲートしたヤギ抗マウス二次抗体で検出した。ビオチニル化ヒト化抗体は、ストレプトアビジン635で検出した。
標的抗原に対する抗体の特異性を評価するために、1ug/mLの16B5抗体を4℃で一晩、50ug/mLの精製ヒトP301Lタウまたは野生型シヌクレイン(無関係なタンパク質)で前吸収処理を実施した。次いで、これらの抗体を組織に適用し、上記のように免疫組織化学的手順を行った。
スライドをオリンパスBX61顕微鏡、オリンパスNanozoomer 2.0HT、またはライカSPEスペクトル共焦点システムのいずれかを用いて画像化した。画像は、TIFFファイルとして収集した。
以下の表9に示すように、マウスモノクローナル抗体16B5および両方のヒト化バリアントは、アルツハイマー病の組織に対し反応性を示し、神経網スレッドを顕著に、神経原線維濃縮体(主に球形)およびいくつかのタウ陽性老人斑をある程度染色した。ほとんどの16B5 AD−線維性病変は灰白質に限られていたが、ある程度の応答性が白質でも検出された。対照的に、非疾患コントロール組織は、拡散背景反応性を示したが、AD組織で検出される病状については陰性であった。
抗体などの治療分子がインビボで有用であるか否かの観点から、高い熱安定性は重要である。このため、示差走査熱量計(DSC)を用いてH1L2、H1L4、およびH2L4の熱安定性を分析した。
凝集は、治療抗体の長期保存安定性にとって問題である。このため、動的光散乱(DLS)を用いてH1L2、H2L2、H1L4、およびH2L4の凝集の可能性を分析した。表11に示すように、H1L2、H2L2、H1L4、およびH2L4の凝集の可能性は、大きく異ならない。
配列番号1 タウP10636−8
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
配列番号2 タウP10636−7
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
配列番号3 タウP10636−6
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
配列番号4 タウP10636−5
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
配列番号5 タウP10636−4
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
配列番号6 タウP10636−2
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
MHQDQEGDTD AGLKAEEAGI GDTPSLEDE
AAGHVTQARM VSKSKDGTGS DDKKAKGADG
KTKIATPRGA APPGQKGQAN ATRIPAKTP
PAPKTPPSSG EPPKSGDRSG YSSPGSPGTP
GSRSRTPSLP TPPTREPKKV AVVRTPPKS
PSSAKSRLQT APVPMPDLKN VKSKIGSTEN
LKHQPGGGKV QIVYKPVDLS KVTSKCGSL
GNIHHKPGGG QVEVKSEKLD FKDRVQSKIG
SLDNITHVPG GGNKKIETHK LTFRENAKA
KTDHGAEIVY KSPVVSGDTS PRHLSNVSST
GSIDMVDSPQ LATLADEVSA SLAKQGL
配列番号7
CTA ATA CGA CTC ACT ATA GGG C
配列番号8
CTC AAT TTT CTT GTC CAC CTT GGT GC
配列番号9
CTC AAG TTT TTT GTC CAC CGT GGT GC
配列番号10−16B5−HC
YHGMD
配列番号12−16B5 CDR−H2
WINTYSGVPTYADDFKG
配列番号13−16B5 CDR−H3
RRDFTMDF
配列番号14−Hu VHアクセプターFR(Acc#BAC02002.1)
QVQLVQSGSELKRPGASVKVSCKASGYSFTSYAVNWVRQAPGQGLEWVGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAADTAVYYCARARGQNGMDVWGQGTTVTVSS
配列番号15−16B5重鎖ヒト化設計v1(R13K、S28P、V48M、Y91F)
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYPFTYHGMDWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYFCARRRDFTMDFWGQGTTVTVSS
配列番号16−16B5−LC
KSSQSLLNSRTRKNYLA
配列番号18−16B5−LC CDR−L2
WASTRES
配列番号19−16B5−LC CDR−L3
KQSYTLRT
配列番号20−Hu VLアクセプターFr(Acc#ACJ71718.1)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPQTFGGGTKVEIKR
配列番号21−16B5軽鎖ヒト化設計v1(D1N、M4L、Y36F)
NIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWFQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYTLRTFGGGTKVEIKR
配列番号22−16B5軽鎖ヒト化設計v2(D1N、M4L、Y36F、P43S)
NIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWFQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYTLRTFGGGTKVEIKR
配列番号23−16B5軽鎖ヒト化設計v3(M4L、Y36F、P43S)
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWFQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYTLRTFGGGTKVEIKR
配列番号24−16B5 CDR−H1(カバットとコチアとの組み合わせナンバリング)
GYPFTYHGMD
配列番号25−16B5重鎖ヒト化設計v1をコードする核酸
CAGgTCCAGTTGGTGCAGTCTGGATCTGAGCTGAAGAAGCCTGGAGCCTCCGTCAAGgtgTCCTGCAAGGCTTCTGGGTATCCCTTCACATACCATGGAATGGACTGGGTGcgtCAGGCTCCTggtcaGGGTttaGAGTGGATGGGCTGGATAAACACCTACTCTGGAGTGCCAACATATGCTGATGACTTCAAGGGACGATTTGtgTTCTCTTTGGAcACCTCTGTCtctACTGCCTATTTGCAGATCtcttctCTCAAAgccGAGGACacgGCCgtgTATTTTTGTGCAAGACGGCGTGATTTTACAATGGACTTCTGGGGTCAAGGAACCACCGTGACCGTCTCCTCA
配列番号26−16B5軽鎖ヒト化設計v1をコードする核酸
AACATCGTGCTGACCCAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGAACAGCAGGACCAGGAAGAACTACCTGGCCTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGGGAGAGCGGCGTGCCCGATAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCAAGCAGAGCTACACCCTGAGAACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAAATTAAACGT
配列番号27−16B5軽鎖ヒト化設計v2をコードする核酸
AACATCGTGCTGACCCAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGAACAGCAGGACCAGGAAGAACTACCTGGCCTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCCAGAGCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGGGAGAGCGGCGTGCCCGATAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCAAGCAGAGCTACACCCTGAGAACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAAATTAAACGT
配列番号28−16B5軽鎖ヒト化設計v3をコードする核酸
GACATCGTGCTGACCCAGAGCCCCGATAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGAACAGCAGGACCAGGAAGAACTACCTGGCCTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCCAGAGCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGGGAGAGCGGCGTGCCCGATAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGATTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCAAGCAGAGCTACACCCTGAGAACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAAATTAAACGT
配列番号29−ヒトIgG1定常領域(C末端リシンは除外できる)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNVKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号30−ヒトIgG1定常領域cDNA
GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
配列番号31−5’イントロンを有するヒトIgG1定常領域cDNA
GGTGAGTGGATCCGCGGCCGCTAAACTCTGAGGGGGTCGGATGACGTGGCCATTCTTTGCCTAAAGCATTGAGTTTACTGCAAGGTCAGAAAAGCATGCAAAGCCCTCAGAATGGCTGCAAAGAGCTCCAACAAAACAATTTAGAACTTTATTAAGGAATAGGGGGAAGCTAGGAAGAAACTCAAAACATCAAGATTTTAAATACGCTTCTTGGTCTCCTTGCTATAATTATCTGGGATAAGCATGCTGTTTTCTGTCTGTCCCTAACATGCCCTGTGATTATCCGCAAACAACACACCCAAGGGCAGAACTTTGTTACTTAAACACCATCCTGTTTGCTTCTTTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAATGA
配列番号32−ヒトカッパ定常領域
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号33−ヒトカッパ定常領域cDNA
ACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号34−5’イントロンを有するヒトカッパ定常領域cDNA
GTCGGATGACGTGGCCATTCTTTGCCTAAAGCATTGAGTTTACTGCAAGGTCAGAAAAGCATGCAAAGCCCTCAGAATGGCTGCAAAGAGCTCCAACAAAACAATTTAGAACTTTATTAAGGAATAGGGGGAAGCTAGGAAGAAACTCAAAACATCAAGATTTTAAATACGCTTCTTGGTCTCCTTGCTATAATTATCTGGGATAAGCATGCTGTTTTCTGTCTGTCCCTAACATGCCCTGTGATTATCCGCAAACAACACACCCAAGGGCAGAACTTTGTTACTTAAACACCATCCTGTTTGCTTCTTTCCTCAGGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号35−16B5重鎖ヒト化設計v2
EVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYPFTYHGMDWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYFCARRRDFTMDFWGQGTTVTVSS
配列番号36−16B5軽鎖ヒト化設計v4
NIVLTQSPSSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWFQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYTLRTFGGGTKVEIKR
配列番号37:16B5重鎖ヒト化設計v2をコードする核酸
GAGGTCCAGTTGGTGCAGTCTGGATCTGAGCTGAAGAAGCCTGGAGCCTCCGTCAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCTGGGTATCCCTTCACATACCATGGAATGGACTGGGTGCGTCAGGCTCCTGGTCAGGGTTTAGAGTGGATGGGCTGGATAAACACCTACTCTGGAGTGCCAACATATGCTGATGACTTCAAGGGACGATTTGTGTTCTCTTTGGACACCTCTGTCTCTACTGCCTATTTGCAGATCTCTTCTCTCAAAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTTTTGTGCAAGACGGCGTGATTTTACAATGGACTTCTGGGGTCAAGGAACCACCGTGACCGTCTCCTCA
配列番号38−16B5軽鎖ヒト化設計v4をコードする核酸
AACATTGTTTTGaCGCAGTCTCCATCCTCCCTGGCTGTGTCACtAGGAGAGAgGGcCACTATcAaCTGCAAATCCAGTCAGAGTCTGCTCAATAGTAGAACCCGAAAGAATTACTTGGCTTGGTTTCAGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAATTGTTGATCTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCAgcGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTcTGCAGGCTGAAGACgTGGCAGTTTATTACTGCAAGCAATCTTATACTCTTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAggTGGAAATCAAACGT
配列番号39−16B5軽鎖ヒト化設計v5
DIVLTQSPSSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWFQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYTLRTFGGGTKVEIKR
配列番号40−図8からの軽鎖majority配列
NIVLTQSPSSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWFQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYTLRTFGGGTKVEIKR
配列番号41−図8からの重鎖majority配列
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYPFTYHGMDWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYFCARRRDFTMDFWGQGTTVTVSS
配列番号42−図8からのChi16B5重鎖配列
QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYPFTYHGMDWVKQAPWGGLEWMGWINTYSGVPTYADDFKGRFAFSLETSVGTAYLQINNLKNEDTATYFCARRRDFTMDFWGQGTSVTVSS
配列番号43−図8からのChi16B5軽鎖配列
NIVLSQSPSSLAVSPGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWFQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYTLRTFGGGTNLEIKR
Claims (77)
- 配列番号15と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域および配列番号22と少なくとも90%同一である成熟軽鎖可変領域を含む抗体。
- 配列番号15の3つのカバットCDRおよび配列番号22の3つのカバットCDRを含む、請求項1に記載の抗体。
- 位置H13、H28、H48およびH91の少なくとも1つが、それぞれK、P、M、およびFによって占められ、位置L1、L4、L36およびL43の少なくとも1つが、それぞれN、L、FおよびSによって占められる、請求項1または2に記載の抗体。
- 位置H13、H28、H48およびH91が、それぞれK、P、M、およびFにより占められ、位置L1、L4、L36およびL43のうちの少なくとも2つが、それぞれN、L、FおよびSによって占められる、請求項3に記載の抗体。
- 位置H13、H28、H48およびH91が、それぞれK、P、M、およびFにより占められ、位置L1、L4、L36およびL43のうちの少なくとも3つが、それぞれN、L、FおよびSによって占められる、請求項4に記載の抗体。
- 位置H13、H28、H48およびH91が、それぞれK、P、M、およびFにより占められ、位置L1、L4、L36およびL43が、それぞれN、L、FおよびSによって占められる、請求項5に記載の抗体。
- 配列番号15と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域および配列番号22と少なくとも95%同一である成熟軽鎖可変領域を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の抗体。
- 配列番号15および22由来のそれぞれ前記成熟重鎖可変領域および成熟軽鎖可変領域のCDRにおける何らかの違いが、位置H60〜H65中に存在する、請求項1〜7のいずれかに記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号15と命名されたアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号21、22、または23と命名されたアミノ酸配列を有する、請求項1〜8のいずれかに記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号15と命名されたアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号22と命名されたアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が重鎖定常領域に融合され、前記成熟軽鎖可変領域が軽鎖定常領域に融合されている、請求項1〜10のいずれかに記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域が、天然のヒト定常領域と比較して、Fcγ受容体への結合が低減した前記天然のヒト定常領域の変異型である、請求項1〜11のいずれかに記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域が、IgG1アイソタイプ、場合により配列番号29であるが、但し、C末端リシンがなくてもよく、前記軽鎖定常領域がカッパ、好ましくは配列番号32であるという条件の場合である、請求項11または12のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体が、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤にコンジュゲートされている、請求項1〜13のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体がFabフラグメントである、請求項1〜10のいずれかに記載の抗体。
- 請求項1〜15に記載の抗体の前記重鎖および/または軽鎖をコードする核酸。
- アルツハイマー病を処置または予防する方法であって、請求項1〜15のいずれかで定義される抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、アルツハイマー病の処置または予防をすることを含む方法。
- 前記患者がApoE4保因者である、請求項17に記載の方法。
- タウに関連する疾患を処置または予防する方法であって、請求項1〜15のいずれかで定義される抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、前記疾患の処置または予防をすることを含む方法。
- 前記疾患が神経疾患である、請求項19に記載の方法。
- タウの異常伝播を減らす方法であって、請求項1〜15のいずれか定義される抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、タウの伝播を減らすことを含む方法。
- タウの食作用を誘導する方法であって、請求項1〜15のいずれかで定義される抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、タウの食作用を誘導することを含む方法。
- 前記疾患が神経疾患である、請求項22に記載の方法。
- タウの凝集または沈着を抑制する方法であって、請求項1〜15のいずれかで定義される抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、タウの凝集または沈着を抑制することを含む方法。
- 前記疾患が神経疾患である、請求項24に記載の方法。
- タウの濃縮体の形成を抑制する方法であって、請求項1〜15のいずれかで定義される抗体の有効な投与計画を投与することを含む方法。
- 前記疾患が神経疾患である、請求項26に記載の方法。
- 配列番号15の配列を有する重鎖可変領域をコードするセグメントを含む核酸。
- IgG1定常領域をコードするセグメントをさらに含む、請求項28に記載の核酸。
- 前記IgG1定常領域がヒトIgG1定常領域である、請求項29に記載の核酸。
- 前記IgG1定常領域が配列番号29の配列を有するが、C末端リシンがなくてもよいことが前提である、請求項30に記載の核酸。
- 前記IgG1定常領域をコードするセグメントが、配列番号30のヌクレオチド配列を有する、請求項31に記載の核酸。
- 前記重鎖可変領域および前記IgG1定常領域をコードするセグメントを連結するイントロンをさらに含む、請求項29〜32のいずれかに記載の核酸。
- 前記IgG1定常領域をコードするセグメントが、配列番号31のヌクレオチド配列を有する、請求項33に記載の核酸。
- 配列番号15の前記重鎖可変領域および/または配列番号21、22または23の前記軽鎖可変領域をコードする核酸(単一または複数)。
- 配列番号35と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域および配列番号36または配列番号39と少なくとも90%同一である成熟軽鎖可変領域を含む抗体であって、位置H1がEであり、および/または位置L9がSであることが前提条件である抗体。
- 配列番号15の3つのカバットCDRおよび配列番号22の3つのカバットCDRを含む、請求項36に記載の抗体。
- 位置H13、H28、H48およびH91の少なくとも1つが、それぞれK、P、M、およびFによって占められ、位置L1、L4、L36およびL43の少なくとも1つが、それぞれN、L、FおよびSによって占められる、請求項36または37に記載の抗体。
- 位置H13、H28、H48およびH91が、それぞれK、P、M、およびFにより占められ、位置L1、L4、L36およびL43のうちの少なくとも2つが、それぞれN、L、FおよびSによって占められる、請求項38に記載の抗体。
- 位置H13、H28、H48およびH91が、それぞれK、P、M、およびFにより占められ、位置L1、L4、L36およびL43のうちの少なくとも3つが、それぞれN、L、FおよびSによって占められる、請求項39に記載の抗体。
- 位置H13、H28、H48およびH91が、それぞれK、P、M、およびFにより占められ、位置L1、L4、L36およびL43が、それぞれN、L、FおよびSによって占められる、請求項40に記載の抗体。
- 位置H13、H28、H48およびH91が、それぞれK、P、M、およびFにより占められ、位置L1、L4、L36およびL43が、それぞれD、L、FおよびSによって占められる、請求項40に記載の抗体。
- 位置H1がEにより占められる、請求項36〜42のいずれかに記載の抗体。
- 位置L9がSにより占められる、請求項36〜43のいずれかに記載の抗体。
- 配列番号35と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域および配列番号36または配列番号39と少なくとも95%同一である成熟軽鎖可変領域を含む、請求項36〜44のいずれかに記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が重鎖定常領域に融合され、前記成熟軽鎖可変領域が軽鎖定常領域に融合されている、請求項36〜45のいずれかに記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域が、天然のヒト定常領域と比較してFcγ受容体への結合が低減した前記天然のヒト定常領域の変異型である、請求項36〜46のいずれかに記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域が、IgG1アイソタイプ、場合により配列番号20であり、前記軽鎖定常領域がカッパ軽鎖、好ましくは配列番号32である、請求項36〜47のいずれかに記載の抗体。
- 配列番号15および22由来のそれぞれ前記成熟重鎖可変領域および成熟軽鎖可変領域のCDRにおける何らかの違いが、位置H60〜H65中に存在する、請求項36〜48のいずれかに記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号35と命名されたアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号36と命名されたアミノ酸配列を有する、請求項36〜49のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体が、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤にコンジュゲートされている、請求項36〜50のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体がFabフラグメントである、請求項36〜51のいずれかに記載の抗体。
- 請求項36〜49に記載の抗体の前記重鎖および/または軽鎖をコードする核酸。
- IgG1定常領域をコードするセグメントをさらに含む、請求項53に記載の核酸。
- 前記IgG1定常領域がヒトIgG1定常領域である、請求項54に記載の核酸。
- 前記IgG1定常領域が、配列番号29の配列を有するが、C末端リシンがなくてもよいことが前提である、請求項34に記載の核酸。
- 前記IgG1定常領域をコードするセグメントが、配列番号30のヌクレオチド配列を有する、請求項56に記載の核酸。
- 前記重鎖可変領域および前記IgG1定常領域をコードするセグメントを連結するイントロンをさらに含む、請求項53〜57のいずれかに記載の核酸。
- 前記IgG1定常領域をコードするセグメントが、配列番号31のヌクレオチド配列を有する、請求項58に記載の核酸。
- カッパ定常領域をコードするセグメントをさらに含む、請求項53〜59のいずれかに記載の核酸。
- 前記カッパ定常領域がヒトカッパ定常領域である、請求項60に記載の核酸。
- 前記カッパ定常領域が配列番号32の配列を有する、請求項61に記載の核酸。
- 前記カッパ定常領域をコードする核酸が、配列番号33の配列を有する、請求項62に記載の核酸。
- 前記軽鎖可変領域をコードするセグメントを前記カッパ定常領域をコードするセグメントに連結するイントロンをさらに含む、請求項63に記載の核酸。
- 前記カッパ定常領域をコードするセグメントが配列番号34の配列を有する、請求項64に記載の核酸。
- 請求項36〜52のいずれかに記載の抗体および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
- アルツハイマー病を処置または予防する方法であって、請求項36〜52のいずれかで定義される抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、アルツハイマー病の処置または予防をすることを含む方法。
- 前記患者がApoE4保因者である、請求項67に記載の方法。
- タウに関連する疾患を処置または予防する方法であって、請求項36〜52のいずれかで定義される抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、前記疾患の処置または予防をすることを含む方法。
- 前記疾患が神経疾患である、請求項69に記載の方法。
- タウの異常伝播を減らす方法であって、請求項36〜52のいずれか定義される抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、タウの伝播を減らすことを含む方法。
- タウの食作用を誘導する方法であって、請求項36〜52のいずれかで定義される抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、タウの食作用を誘導することを含む方法。
- 前記疾患が神経疾患である、請求項72に記載の方法。
- タウの凝集または沈着を抑制する方法であって、請求項36〜52のいずれかで定義される抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、タウの凝集または沈着を抑制することを含む方法。
- 前記疾患が神経疾患である、請求項74に記載の方法。
- タウの濃縮体の形成を抑制する方法であって、請求項36〜52のいずれかで定義される抗体の有効な投与計画を投与することを含む方法。
- 前記疾患が神経疾患である、請求項76に記載の方法。
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