JP2019525728A - タウ認識抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法35USC119条(e)により、2016年5月2日に出願された米国特許仮出願第62/330,800号の利益を主張する。この仮出願特許は、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
ファイル497448SEQLIST.TXTに記載の配列表は59キロバイトで、2017年5月2日に作成された。この配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。
配列番号1は、ヒトタウのアイソフォーム(スイスプロットP10636−8)のアミノ酸配列を示す。
モノクローナル抗体またはその他の生物学的実体は通常、単離型で提供される。これは、抗体またはその他の生物学的実体が通常、干渉タンパク質およびその製造または精製から生じる他の混入物に対して少なくとも50%w/wの純度であることを意味するが、そのモノクローナル抗体が、過剰の薬学的に許容されるキャリア(単一または複数)または使用を容易にすることが意図される他のビークルと組み合わされる可能性を排除しない。時には、モノクローナル抗体は、干渉タンパク質および製造または精製から生じる他の混入物に対して少なくとも60%、70%、80%、90%、95%または99%w/wの純度である。単離モノクローナル抗体またはその他の生物学的実体は、多くの場合、その精製後に残る主要な巨大分子種である。
I.概要
本発明は、タウに結合する抗体を提供する。いくつかの抗体は、配列番号3の残基55〜78(配列番号1の残基113〜136に相当する)内のエピトープ、例えば、残基60〜75(配列番号1の残基118〜133に相当する)内のエピトープまたは残基61〜70(配列番号1の残基119〜128に相当する)内のエピトープに特異的に結合する。いくつかのこのような抗体は、2つのペプチド、例えば、配列番号3の残基55〜69(配列番号1の残基113〜127に相当する)を含む第1のペプチド、ならびに残基64〜78(配列番号1の残基122〜136に相当する)を含む第2のペプチドに特異的に結合できる。いくつかの抗体はリン酸化状態に関係なくタウに結合する。本発明のいくつかの抗体は、タウに関連する病態および関連する病状悪化を抑制するかまたは遅らせるのに役立つ。機序を理解することは本発明の実施に必要ではないが、多くの機序の中でも、非毒性高次構造を安定化することにより、病原性タウ形態の細胞間もしくは細胞内伝播を抑制することにより、タウのリン酸化の阻害により、タウの細胞への結合を妨害することにより、またはタウのタンパク質切断を誘導することにより、抗体による、タウの食作用の誘導により、タウの分子間もしくは分子内凝集の抑制または他の分子に対する結合の抑制がもたらされる結果として、毒性の低下が生じ得る。このような抗体を誘導する本発明の抗体または薬剤は、アルツハイマー病およびタウと関連する他の疾患の処置法または予防法に使用できる。
文脈から別義が明らかな場合を除き、タウへの言及は、翻訳後修飾(例えば、リン酸化、糖化、またはアセチル化)が存在するか否かにかかわらず、全てのアイソフォームを含む天然のヒト型タウを意味する。ヒトの脳にはタウの6つの主要なアイソフォーム(スプライスバリアント)が生じる。これらの変異型の最長のものは、最初のメチオニン残基が切断された441個のアミノ酸を有する。残基は、441アイソフォームに従って番号が付けられている。したがって、例えば、位置404でのリン酸化への言及は、441アイソフォームの位置404、または441アイソフォームと最大限整列させた場合には任意の他のアイソフォームの対応する位置を意味する。アイソフォームのアミノ酸配列およびスイスプロット番号を以下に示す。
P10636−8(配列番号1)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG
70 80 90
SETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQAA
100 110 120
AQPHTEIPEG TTAEEAGIGD TPSLEDEAAG
130 140 150
HVTQARMVSK SKDGTGSDDK KAKGADGKTK
160 170 180
IATPRGAAPP GQKGQANATR IPAKTPPAPK
190 200 210
TPPSSGEPPK SGDRSGYSSP GSPGTPGSRS
220 230 240
RTPSLPTPPT REPKKVAVVR TPPKSPSSAK
250 260 270
SRLQTAPVPM PDLKNVKSKI GSTENLKHQP
280 290 300
GGGKVQIINK KLDLSNVQSK CGSKDNIKHV
310 320 330
PGGGSVQIVY KPVDLSKVTS KCGSLGNIHH
340 350 360
KPGGGQVEVK SEKLDFKDRV QSKIGSLDNI
370 380 390
THVPGGGNKK IETHKLTFRE NAKAKTDHGA
400 410 420
EIVYKSPVVS GDTSPRHLSN VSSTGSIDMV
430 440
DSPQLATLAD EVSASLAKQG L
P10636−7(配列番号2)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG
70 80 90
SETSDAKSTP TAEAEEAGIG DTPSLEDEAA
100 110 120
GHVTQARMVS KSKDGTGSDD KKAKGADGKT
130 140 150
KIATPRGAAP PGQKGQANAT RIPAKTPPAP
160 170 180
KTPPSSGEPP KSGDRSGYSS PGSPGTPGSR
190 200 210
SRTPSLPTPP TREPKKVAVV RTPPKSPSSA
220 230 240
KSRLQTAPVP MPDLKNVKSK IGSTENLKHQ
250 260 270
PGGGKVQIIN KKLDLSNVQS KCGSKDNIKH
280 290 300
VPGGGSVQIV YKPVDLSKVT SKCGSLGNIH
310 320 330
HKPGGGQVEV KSEKLDFKDR VQSKIGSLDN
340 350 360
ITHVPGGGNK KIETHKLTFR ENAKAKTDHG
370 380 390
AEIVYKSPVV SGDTSPRHLS NVSSTGSIDM
400 410
VDSPQLATLA DEVSASLAKQ GL
P10636−6(4R0Nヒトタウ)(配列番号3)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKAEEAGI GDTPSLEDEA
70 80 90
AGHVTQARMV SKSKDGTGSD DKKAKGADGK
100 110 120
TKIATPRGAA PPGQKGQANA TRIPAKTPPA
130 140 150
PKTPPSSGEP PKSGDRSGYS SPGSPGTPGS
160 170 180
RSRTPSLPTP PTREPKKVAV VRTPPKSPSS
190 200 210
AKSRLQTAPV PMPDLKNVKS KIGSTENLKH
220 230 240
QPGGGKVQII NKKLDLSNVQ SKCGSKDNIK
250 260 270
HVPGGGSVQI VYKPVDLSKV TSKCGSLGNI
280 290 300
HHKPGGGQVE VKSEKLDFKD RVQSKIGSLD
310 320 330
NITHVPGGGN KKIETHKLTF RENAKAKTDH
340 350 360
GAEIVYKSPV VSGDTSPRHL SNVSSTGSID
370 380
MVDSPQLATL ADEVSASLAK QGL
P10636−5(配列番号4)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG
70 80 90
SETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQAA
100 110 120
AQPHTEIPEG TTAEEAGIGD TPSLEDEAAG
130 140 150
HVTQARMVSK SKDGTGSDDK KAKGADGKTK
160 170 180
IATPRGAAPP GQKGQANATR IPAKTPPAPK
190 200 210
TPPSSGEPPK SGDRSGYSSP GSPGTPGSRS
220 230 240
RTPSLPTPPT REPKKVAVVR TPPKSPSSAK
250 260 270
SRLQTAPVPM PDLKNVKSKI GSTENLKHQP
280 290 300
GGGKVQIVYK PVDLSKVTSK CGSLGNIHHK
310 320 330
PGGGQVEVKS EKLDFKDRVQ SKIGSLDNIT
340 350 360
HVPGGGNKKI ETHKLTFREN AKAKTDHGAE
370 380 390
IVYKSPVVSG DTSPRHLSNV SSTGSIDMVD
400 410
SPQLATLADE VSASLAKQGL
P10636−4(配列番号5)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG
70 80 90
SETSDAKSTP TAEAEEAGIG DTPSLEDEAA
100 110 120
GHVTQARMVS KSKDGTGSDD KKAKGADGKT
130 140 150
KIATPRGAAP PGQKGQANAT RIPAKTPPAP
160 170 180
KTPPSSGEPP KSGDRSGYSS PGSPGTPGSR
190 200 210
SRTPSLPTPP TREPKKVAVV RTPPKSPSSA
220 230 240
KSRLQTAPVP MPDLKNVKSK IGSTENLKHQ
250 260 270
PGGGKVQIVY KPVDLSKVTS KCGSLGNIHH
280 290 300
KPGGGQVEVK SEKLDFKDRV QSKIGSLDNI
310 320 330
THVPGGGNKK IETHKLTFRE NAKAKTDHGA
340 350 360
EIVYKSPVVS GDTSPRHLSN VSSTGSIDMV
370 380
DSPQLATLAD EVSASLAKQG L
P10636−2(配列番号6)
10 20 30
MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT
40 50 60
MHQDQEGDTD AGLKAEEAGI GDTPSLEDEA
70 80 90
AGHVTQARMV SKSKDGTGSD DKKAKGADGK
100 110 120
TKIATPRGAA PPGQKGQANA TRIPAKTPPA
130 140 150
PKTPPSSGEP PKSGDRSGYS SPGSPGTPGS
160 170 180
RSRTPSLPTP PTREPKKVAV VRTPPKSPSS
190 200 210
AKSRLQTAPV PMPDLKNVKS KIGSTENLKH
220 230 240
QPGGGKVQIV YKPVDLSKVT SKCGSLGNIH
250 260 270
HKPGGGQVEV KSEKLDFKDR VQSKIGSLDN
280 290 300
ITHVPGGGNK KIETHKLTFR ENAKAKTDHG
310 320 330
AEIVYKSPVV SGDTSPRHLS NVSSTGSIDM
340 350
VDSPQLATLA DEVSASLAKQ GL
A.結合特異性および機能特性
本発明は、タウに結合する抗体を提供する。いくつかの抗体は、配列番号3の残基55〜78(配列番号1の残基113〜136に相当する)内のエピトープ、例えば、配列番号3の残基60〜75(配列番号1の残基118〜133に相当する)内のエピトープまたは配列番号3の残基61〜70(配列番号1の残基119〜128に相当する)内のエピトープに特異的に結合する。いくつかの抗体はリン酸化状態に関係なくタウに結合する。これらの抗体は、天然源から精製するかまたは組換え発現させたタウポリペプチドで免疫することにより取得できる。抗体は、非リン酸化型のタウ、およびリン酸化を受けやすい1つもしくは複数の残基がリン酸化された形態のタウへの結合に関してスクリーニングできる。このような抗体は、好ましくは、非リン酸化タウと比較して、区別できない親和性で結合するか、またはリン酸化タウに少なくとも1.5倍、2倍または3倍の係数の範囲内で結合する(すなわち、「汎特異的である」)。16G7は、汎特異的モノクローナル抗体の一例である。本発明はまた、例えば、16G7のエピトープなどの上記の抗体のいずれかと同じエピトープに結合する抗体を提供する。また、例えば、16G7と競合するものなどの上記の抗体のいずれかとタウへの結合に関して競合する抗体も含まれる。
その他の非ヒト抗体、例えば、マウス、モルモット、霊長類、ウサギまたはラットのタウまたはそのフラグメント(それぞれ、配列番号1のアミノ酸残基113〜136、118〜133、119〜128、113〜127、または122〜136に相当する、配列番号3のアミノ酸残基55〜78、60〜75、61〜70、55〜69、または64〜78)に対する抗体の産生は、例えば、動物をタウまたはそのフラグメントで免役することによって実現できる。Harlow & Lane、Antibodies,A Laboratory Manual(CSHP NY,1988)(本出願において、参照により組み込まれる)を参照されたい。このような免疫原は、ペプチド合成または組換え発現によって、天然源から取得できる。必要に応じて、融合法または別の方法でキャリアタンパク質と複合化された免疫原を投与することができる。必要に応じて、免疫原はアジュバントと共に投与できる。いくつかの種類のアジュバントを、以下に記載されるように使用できる。完全フロイントアジュバントと、それに続く不完全アジュバントは、実験動物の免疫化に好ましい。ウサギまたはモルモットが通常、ポリクローナル抗体を作製するために使用される。マウスは通常、モノクローナル抗体を作製するために使用される。抗体は、タウまたはタウ内のエピトープ(例えば、配列番号3のアミノ酸残基55〜78、60〜75、または61〜70)(それぞれ、配列番号1のアミノ酸残基113〜136、118〜133または119〜128に相当する)への特異的結合により、スクリーニングされる。このようなスクリーニングは、タウバリアントのコレクション、例えば、配列番号3のアミノ酸残基55〜78、60〜75、61〜70、55〜69、または64〜78(それぞれ、配列番号1のアミノ酸残基113〜136、118〜133、119〜128、113〜127、または122〜136に相当)を含むタウバリアント、またはこれらの残基内の変異への抗体の結合を判定し、どのタウバリアントが抗体に結合するかを特定することによって達成できる。結合は、例えば、ウェスタンブロット、FACSまたはELISAにより評価できる。
ヒト化抗体は遺伝子改変された抗体であり、非ヒト「ドナー」抗体由来のCDRがヒト「受容体」抗体配列にグラフト化されている(例えば、Queenの米国特許第5,530,101号および同第5,585,089号;Winterの米国特許第5,225,539号、Carterの米国特許第6,407,213号、Adairの米国特許第5,859,205号、およびFooteの米国特許第6,881,557号を参照されたい)。受容体抗体の配列は、例えば、成熟ヒト抗体配列、そのような配列の複合体、ヒト抗体配列のコンセンサス配列、または生殖系列領域の配列であり得る。したがって、ヒト化抗体は、完全にもしくは実質的にドナー抗体由来の少なくとも3つ、4つ、5つまたは全てのCDR、ならびに可変領域フレームワーク配列および存在する場合には、完全にもしくは実質的にヒト抗体配列に由来する定常領域を有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、完全にもしくは実質的にドナー抗体重鎖由来の少なくとも1つ、2つ、通常は全3つCDR、存在する場合には、実質的にヒト重鎖可変領域フレームワークおよび定常領域配列由来の重鎖可変領域フレームワーク配列および重鎖定常領域を有する。同様に、ヒト化軽鎖は、完全にもしくは実質的にドナー抗体軽鎖由来の少なくとも1つ、2つ、通常は全3つCDR、存在する場合には、実質的にヒト軽鎖可変領域フレームワークおよび定常領域配列由来の軽鎖可変領域フレームワーク配列および軽鎖定常領域を有する。ナノボディおよびdAb以外に、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖およびヒト化軽鎖を含む。ヒト化抗体中のCDRは、対応する残基(いずれかの従来の方式により定義されるが好ましくは、カバットにより定義される)の少なくとも85%、90%、95%、または100%がそれぞれのCDR間で同一である場合に、実質的に非ヒト抗体中の対応するCDRに由来する。抗体鎖の可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域は、カバットによって定義される対応する残基の少なくとも85%、90%、95%または100%が同一である場合に、それぞれ実質的にヒト可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域に由来する。2014年世界保健機関(WHO)ヒト化抗体の国際一般的名称(INN)定義に従いヒト化として分類されるためには、ヒト生殖系列抗体配列と(すなわち、体細胞超変異の前に)少なくとも85%の同一性がなければならない。混合抗体は、1つの抗体鎖(例えば、重鎖)が閾値を満たし、残りの鎖(例えば、軽鎖)が閾値を満たさない抗体である。いずれの鎖も閾値を満たさない場合には、たとえ、両方の鎖の可変フレームワーク領域がいくつかのマウスの逆突然変異により実質的にヒトであるとしても、抗体はキメラとして分類される。Jones et al.(2016)The INNs and outs of antibody nonproprietary names,mAbs 8:1,1−9,DOI:10.1080/19420862.2015.1114320を参照されたい。また、“WHO−INN:International nonproprietary names(INN)for biological and biotechnological substances(a review)”(Internet)2014.http://www.who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)から入手可能。本文献は、参照により本明細書に組み込まれる。誤解を避けるために記すと、本明細書で使用される場合、用語の「ヒト化」は、2014 WHO INNヒト化抗体の定義に限定されることを意図していない。本明細書で提供されるいくつかのヒト化抗体は、ヒト生殖系列配列に少なくとも85%の配列同一性を有し、また、本明細書で提供されるいくつかのヒト化抗体は、ヒト生殖系列配列に対し85%未満の配列同一性を有する。本明細書で提供されるヒト化抗体のいくつかの重鎖は、ヒト生殖細胞系列配列に対し約60%〜100%の配列同一性、例えば、約60%〜69%、70%〜79%、80%〜84%、または85%〜89%の範囲などの配列同一性を有する。いくつかの重鎖は2014 WHO INN定義を下回り、例えば、ヒト生殖細胞系列配列に対し、約64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、または82%、83%または84%の配列同一性を有し、一方、他の重鎖は2014 WHO INN定義に適合し、ヒト生殖細胞系列配列に対し、約85%、86%、87%、88%、89%またはそれを超える配列同一性を有する。本明細書で提供されるヒト化抗体のいくつかの軽鎖は、ヒト生殖細胞系列配列に対し約60%〜100%の配列同一性、例えば、80%〜84%、または85%〜89%の範囲などの配列同一性を有する。いくつかの軽鎖は2014 WHO INN定義を下回り、例えば、ヒト生殖細胞系列配列に対し、約81%、82%、83%、または84%の配列同一性を有し、一方、他の軽鎖は2014 WHO INN定義を満たし、ヒト生殖細胞系列配列に対し、約85%、86%、87%、88%、89%またはそれを超える配列同一性を有する。本明細書で提供される、2014 WHO INN定義により「キメラ」であるいくつかのヒト化抗体は、ヒト生殖細胞系列配列に対して85%未満の同一性を有する重鎖を、ヒト生殖細胞系列配列に対して85%未満の同一性を有する軽鎖と対をなして、有する。例えば、ヒト生殖細胞系列配列に対して少なくとも85%の同一性を有する重鎖を、ヒト生殖細胞系列配列に対して85%未満の同一性を有する軽鎖と対をなして有する本明細書で提供されるいくつかのヒト化抗体は、2014 WHO INN定義により「混合」であり、またはその逆も「混合」である。本明細書で提供されるいくつかのヒト化抗体は、2014 WHO INNの「ヒト化」の定義に適合し、ヒト生殖細胞系列配列に対して少なくとも85%の同一性を有する重鎖を、ヒト生殖細胞系列配列に対して少なくとも85%の同一性を有する軽鎖と対をなして有する。2014 WHO INNの「ヒト化」の定義に適合する代表的抗体には、配列番号20、配列番号25、配列番号26または配列番号27のアミノ酸配列を有する成熟重鎖配列と対をなして、配列番号29のアミノ酸配列を有する成熟軽鎖を有する抗体が含まれる。本発明の追加のヒト化抗体には、配列番号15〜27のいずれかのアミノ酸配列を有する成熟重鎖を、配列番号28〜30のいずれかのアミノ酸配列を有する成熟軽鎖と対をなして有する抗体が含まれる。
別に定める場合を除き、可変領域フレームワーク位置は、カバットナンバリングと一致する。その他のこのようなバリアントは通常、例示Hu16G7重鎖および軽鎖の配列とは、少数(例えば、通常、1、2、3、5、10、または15個)の置換、欠失または挿入だけ異なる。このような差異は通常、フレームワーク中にあるが、CDR中でも発生し得る。
本発明はさらに、非ヒト抗体、特に、例示16G7抗体のキメラおよびベニア型を提供する。
タウまたはそのフラグメント対するヒト抗体(例えば、配列番号3のアミノ酸残基55〜78、60〜75、61〜70、55〜69、または64〜78、これらはそれぞれ、配列番号1のアミノ酸残基113〜136、118〜133、119〜128、113〜127、または122〜136に相当する)は、以下に記載の様々な技術により得られる。いくつかのヒト抗体は、実施例に記載のマウスモノクローナル抗体の1種などの、特定のマウス抗体と同じエピトープ特異性を有するように、上記または別の、競合結合実験により、Winterのファージディスプレイ方法により、選択される。ヒト抗体はまた、標的抗原として、配列番号3のアミノ酸残基55〜78、60〜75、61〜70、55〜69、または64〜78(それぞれ、配列番号1のアミノ酸残基113〜136、118〜133、119〜128、113〜127、または122〜136に相当する)のみを含むタウフラグメントなどのタウのフラグメントのみを用いることにより、および/または配列番号3のアミノ酸残基55〜78、60〜75、61〜70、55〜69、または64〜78(それぞれ、配列番号1のアミノ酸残基113〜136、118〜133、119〜128、113〜127、または122〜136に相当する)内の種々の変異を含むタウバリアントなどのタウバリアントコレクションに対して抗体をスクリーニングすることにより、特定のエピトープ特異性もスクリーニングできる。
キメラ抗体、ベニア抗体、なたはヒト化抗体の重鎖および軽鎖の可変領域は、ヒト定常領域の少なくとも一部に連結できる。定常領域の選択は、1つには、抗体依存性細胞傷害、抗体依存性細胞食作用および/または補体依存細胞毒性が所望されるか否かに依存する。例えば、ヒトアイソタイプIgG1およびIgG3は、補体依存性細胞傷害を有し、ヒトアイソタイプIgG2およびIgG4は有さない。ヒトIgG1およびIgG3はまた、ヒトIgG2およびIgG4より強力な細胞媒介エフェクター機能を誘導する。軽鎖定常領域は、ラムダまたはカッパであり得る。定常領域のナンバリング規則には、EUナンバリング(Edelman,G.M.et al.,Proc.Natl.Acad.USA,63,78−85(1969))、カバットナンバリング(Kabat,Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991)、IMGT独自ナンバリング(Lefranc M.−P.et al.,IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor constant domains and Ig superfamily C−like domains,Dev.Comp.Immunol.,29,185−203(2005))、およびIMGTエキソンナンバリング(Lefranc、前出)が挙げられる。
抗体発現細胞株(例えば、ハイブリドーマ)を用いた、キメラおよびヒト化抗体の産生に関するいくつかの方法が知られている。例えば、抗体の免疫グロブリン可変領域は、よく知られた方法を用いて、クローン化および配列決定できる。一方法では、重鎖可変VH領域は、ハイブリドーマ細胞から調製したmRNAを用いてRT−PCRによりクローン化される。コンセンサスプライマーを、翻訳開始コドンを5’プライマーとして、g2b定常領域を特異的3’プライマーとして包含するVH領域リーダーペプチドに用いる。代表的プライマーは、Schenkらによる米国特許出願公開第2005/0009150号(以降では「Schenk」)に記載されている。複数の独立に誘導されたクローン由来の配列を比較して、増幅中に変化が導入されていないことを保証できる。VH領域の配列はまた、5’RACE RT−PCR法および3’ g2b特異的プライマーにより得たVHフラグメントをシーケンシングすることにより決定または確認できる。
能動免疫に使用される薬剤は、上記の受動免疫に関連して説明した同じ種類の抗体を患者に誘導するのに役立つ。能動免疫に使用される薬剤は、実験動物中でモノクローナル抗体を生成するために使用される同じ種類の免疫原、例えば、配列番号3の残基55〜78、60〜75、61〜70、55〜69、または64〜78(それぞれ、配列番号1の残基113〜136、118〜133、119〜128、113〜127、または122〜136に相当)に相当するタウの領域由来の3〜15または3〜12または5〜12、または5〜8の連続したアミノ酸のペプチド、例えば、配列番号3の残基55〜78、60〜75、61〜70、55〜69、または64〜78(それぞれ、配列番号1の残基113〜136、118〜133、119〜128、113〜127、または122〜136に相当)を含むペプチドなどであり得る。16G7と同じまたは重複するエピトープに結合する抗体を誘導するために、これらの抗体のエピトープ特異性を(例えば、タウ全体にわたる一連の重複ペプチドへの結合を試験することによって)マッピングできる。その後、エピトープからなるかまたはそれを含むもしくは重複するタウのフラグメントを免疫原として使用できる。このようなフラグメントは通常、非リン酸化形態で使用される。
上記のように、抗体は、最初に目的とする結合特異性に関しスクリーニングされ得る。能動免疫原は、同様に、このような結合特異性を有する抗体を誘導する能力に関しスクリーニングされ得る。この場合、能動免疫原を用いて実験動物を免疫し、得られた血清を適切な結合特異性に関し試験する。
神経原線維濃縮体の存在は、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、原発性年齢関連タウオパチー、脳炎後パーキンソニズム、外傷後認知症またはボクサー認知症、ピック病、C型ニーマン・ピック病、核上性麻痺、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、嗜銀性顆粒病、globular glial tauopathy、グァム筋萎縮性側索硬化症−パーキンソン病/認知症複合;大脳皮質基底核変性症(CBD)、レビー小体型痴呆、レビー小体型アルツハイマー病(LBVAD)、および進行性核上麻痺(PSP)を含むいくつかの疾患で認められている。本投与計画はまた、これらの疾患のいずれかの処置または予防にも使用できる。神経疾患および病状とタウの間の広範囲に及ぶ関係のために、本投与計画は、神経疾患のない個体の平均値と比較して、(例えば、CSF内の)タウもしくはリン酸化タウのレベルの上昇を示す任意の対象の処置または予防に使用できる。本投与計画は、神経疾患と関連するタウの変異を有する個体における神経疾患の処置または予防にも使用できる。本方法は、アルツハイマー病、および特に患者における処置または予防に特に適している。
本発明は、上記重鎖および軽鎖のいずれか(例えば、配列番号7および配列番号11)をコードする核酸を提供する。必要に応じ、このような核酸は、シグナルペプチドをさらにコードし、定常領域に結合したシグナルペプチドを発現できる。核酸のコード配列は、調節配列に機能的に連結され、プロモーター、エンハンサー、リボソーム結合部位、転写終結シグナル、などのコード配列の発現を確実にできる。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、単離型で生じ得、または1つまたは複数のベクター中に挿入できる。核酸は、例えば、固相合成またはオーバーラッピングオリゴヌクレオチドのPCRにより合成できる。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、例えば、発現ベクター内の1つの連続した核酸として連結でき、または別々の、例えば、それぞれ自身の発現ベクター中に挿入できる。
タウなどの抗原に特異的に結合するコンジュゲート抗体は、タウの存在の検出;アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、原発性年齢関連タウオパチー、脳炎後パーキンソニズム、外傷後認知症またはボクサー認知症、ピック病、C型ニーマン・ピック病、核上性麻痺、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、嗜銀性顆粒病、globular glial tauopathy、グァム筋萎縮性側索硬化症−パーキンソン病/認知症複合;大脳皮質基底核変性症(CBD)、レビー小体型痴呆、レビー小体型アルツハイマー病(LBVAD)、または進行性核上麻痺(PSP)と診断された患者を処置するのに使用される治療薬の効力の監視および評価;タウの凝集の抑制または低減;タウ原線維形成の抑制または低減;タウ沈着物の低減または除去;タウの非毒性高次構造の安定化;または患者のアルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、原発性年齢関連タウオパチー、脳炎後パーキンソニズム、外傷後認知症またはボクサー認知症、ピック病、C型ニーマン・ピック病、核上性麻痺、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、嗜銀性顆粒病、globular glial tauopathy、グァム筋萎縮性側索硬化症−パーキンソン病/認知症複合;大脳皮質基底核変性症(CBD)、レビー小体型痴呆、レビー小体型アルツハイマー病(LBVAD)、または進行性核上麻痺(PSP)の処置もしくは予防、に有用である。
予防的適用では、抗体もしくは抗体を誘導するための薬剤またはその医薬組成物は、疾患(例えば、アルツハイマー病)に罹患しやすい患者、あるいは、疾患のリスクのある患者に、疾患のリスクを低減する、疾患の重症度を軽減する、または疾患の少なくとも1つの徴候もしくは症状の発症を遅延させるのに有効な投与計画(投与の用量、頻度および経路)で投与される。特に、投与計画は、好ましくは脳内でタウもしくはリン酸化タウおよびそれから形成されるフィラメント対を抑制もしくは遅延させるか、および/またはその毒性作用を抑制もしくは遅延させるか、および/または行動欠陥の発症を抑制もしくは遅延させるのに有効である。治療用途では、抗体または抗体を誘発する薬剤は、疾患の少なくとも1つの徴候または症状の改善または少なくともさらなる悪化を抑制するのに効果的な投与計画(投与の用量、頻度および経路)で疾患(例えば、アルツハイマー病)の疑いのある患者、または既に疾患に罹患している患者に投与される。特に、この投与計画は、タウ、リン酸化タウ、もしくはそれから形成されるフィラメント対のレベルのさらなる上昇、関連する毒性および/または行動障害を低減または少なくとも抑制するのに効果的であるのが好ましい。
インビボイメージング、診断方法、および最適化免疫療法
本発明は、患者のタウタンパク質沈着物(例えば、神経原線維濃縮体およびタウ封入体)をインビボイメージングする方法を提供する。本方法は、タウに結合する抗体(例えば、マウス、ヒト化、キメラまたはベニア16G7抗体)などの薬剤を患者に投与し、その後、タウに結合した薬剤を検出することによって動作する。いくつかの方法では、抗体は、配列番号3のアミノ酸残基55〜78(配列番号1のアミノ酸残基113〜136に相当する)内のタウのエピトープに結合する。いくつかの方法では、抗体は、配列番号3のアミノ酸基60〜75(配列番号1のアミノ酸残基118〜133に相当する)内のエピトープ、または配列番号3のアミノ酸残基61〜70(配列番号1のアミノ酸残基119〜128に相当する)内のエピトープに結合する。投与した抗体の除去反応は、Fabなどの完全長の定常領域を欠く抗体フラグメントを使用することによって回避または低減することができる。いくつかの方法では、同一の抗体は、処置および診断試薬の両方として機能し得る。
本発明はさらにキット(例えば、容器)を提供し、該キットは、本明細書で開示の抗体および関連物、例えば、使用説明書(例えば、添付文書)を含む。使用説明書は、例えば、抗体および必要に応じ、1種または複数の追加の薬剤の投与のための説明書を含んでよい。抗体の容器は、単位用量、大量包装(例えば、複数回投与用包装)または分割単位用量であってよい。
臨床診断または処置または研究の場合、抗体は、タウまたはそのフラグメントの検出に使用できる。例えば、抗体を使用して、生物試料がタウ沈着物を含むという指標として生物試料中のタウの存在を検出することができる。抗体の生物試料への結合は、抗体のコントロール試料への結合と比較できる。コントロール試料および生物試料は、同じ組織起源の細胞を含み得る。コントロール試料および生物試料は、同じ個体または異なる個体から、同じ時期または異なる時期に得ることができる。必要に応じ、複数の生物試料および複数のコントロール試料が複数の時期に評価され、試料間の差異とは関係のないランダムな変動に対し保護される。その後、生物試料(単一または複数)とコントロール試料(単一または複数)との間の直接比較が行われ、生物試料(単一または複数)に対する抗体結合(すなわち、タウの存在)がコントロール試料(単一または複数)に対する抗体結合と比べて、増加、減少、または同じであるかどうかが判定される。抗体の、コントロール試料(単一または複数)に対する結合と比べて、生物試料(単一または複数)に対する結合の増加は、生物試料(単一または複数)中のタウの存在を示す。いくつかの事例では、抗体結合の増加は統計的に有意である。場合により、生物試料に対する抗体結合は、コントロール試料に対する抗体結合よりも、少なくとも1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍または100倍である。
実施例1.タウモノクローナル抗体の特定
KohlerおよびMilsteinの方法(G.Kohler and C.Milstein(1975)Nature 256:495−497)に従ってモノクローナル抗体16G7を調製した。全4つの微小管結合反復を含み、N末端スプライスバリアント(4R0Nタウ、383アミノ酸)を欠くヒトタウを用いて、全ての注入およびスクリーニングアッセイを実施した。タウ含有バキュロウイルスコンストラクトに感染したSF9細胞からタウを精製した(J.Knops et al.(1991)J Cell Biol 115(5):725−33)。6週齢のA/Jマウスに100μgの精製タウを2週間隔で注射した。最初の免疫化の場合には完全フロインドアジュバントでタウを乳化し、その後の免疫化では、不完全フロインドアジュバントで乳化した。3回目の注射の3日後、これらの動物の力価を評価するために、血清試料を採取した。3回目の注射の2週後に、最高力価のマウスの静脈内に500μLのPBS中の100μgのタウを注射した。3日後、SP2/0を融合パートナーとして用いた骨髄腫融合体が出現した。ハイブリドーマ細胞含有ウエル由来の上清を、125I標識タウを沈殿させる能力に関しスクリーニングした。固定化グルコースオキシダーゼおよびラクトペルオキシダーゼを用いて、製造業者の説明書(Bio−Rad)に従って、タウを放射性ヨウ素標識した簡単に説明すると、10μgの精製組換えタウを1mCiのNa125Iで20μCi/μgタンパク質の比活性に放射標識した。16G7をタウ特異的高親和性モノクローナル抗体として特定し、限界希釈法によりクローン化した。16G7のアイソタイプをガンマ1カッパと特定した。
383aa 4R0Nヒトタウタンパク質全体にわたる一連の重複ビオチン化ペプチドをマウス16G7抗体のマッピングに使用した。別のペプチドを使用して、タンパク質のC末端およびN末端の潜在的翻訳後修飾のモデル化を行った。
ヒト化のための出発点またはドナー抗体は、マウス抗体16G7であった。成熟m16G7の重鎖可変アミノ酸配列は、配列番号7として提供されている。 成熟m16G7の軽鎖可変アミノ酸配列は、配列番号11として提供されている。重鎖カバット/コチアの組み合わせCDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列は、配列番号8〜10としてそれぞれ提供されている。軽鎖カバットCDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列は、配列番号12〜14としてそれぞれ提供されている。カバットナンバリングが全体を通して使用される。
hu16G7VLv1(配列番号28):
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KPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFYDYPWTFGGGTKLEIKR
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可変重質
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方法:
図4A:アルツハイマー病脳由来の側頭皮質組織を用いて、種々溶解度のタンパク質画分を抽出した。凍結組織を5倍量の再構築緩衝液(RAB)(100mMのMES、1mMのEGTA、0.5mMのMgSO4、750mMのNaCl、pH6.8)中でホモジナイズし、遠心分離して、RAB可溶性画分を生成した。その後、ペレットを5倍量の放射性免疫沈降法アッセイ緩衝液(RIPA緩衝液)(25mMのとリス、150mMのNaCl、1%のNP−40、1%のデオキシコール酸ナトリウム、0.1%のSDS、pH7.5)中でホモジナイズし、遠心分離してRIPA可溶性画分を生成した。このペレットを5倍量のサルコシル緩衝液(25mMのとリス、1mMのEGTA、1%のサルコシル、10%のショ糖、1mMのDTT、500mMのNaCl、pH7.5)中でホモジナイズし、遠心分離して、サルコシル可溶性画分を生成した。この最終サルコシル不溶性ペレットを2%のSDS中でホモジナイズした。試料を還元/変性試料緩衝液中で調製し、SDS−PAGEで分離させた。ウェスタンブロッティングをマウス16G7を用いて実施した。
図4A:16G7はヒトアルツハイマー病組織由来の可溶性およびサルコシル不溶性のタウを認識する。種々溶解度のタンパク質画分をSDS−PAGEで分離し、16G7でブロットした。複数のタウアイソフォームが可溶性および不溶性画分で認められ、電気泳動移動度シフトを、不溶性画分で検出した。これは、病理学的形態のタウと一致した。サルコシル不溶性画分中に顕著なタウの蓄積があった。左:分子量重量マーカー。レーン表記:1−RAB可溶性、2−RIPA可溶性、3−サルコシル可溶性、4−サルコシル不溶性。
前頭側頭皮質を、死後評価時に確証された、神経変性疾患のない患者またはアルツハイマー病の患者から得た。免疫組織化学的検査を、スライドにマウントし、軽くアセトン固定した10μmの凍結切片上で行った。Leica BOND Rx自動免疫染色装置とLeica消耗品を用いて全染色ステップを実施した。マウスまたはヒト型の16G7を組織切片とともにインキュベートし、続けて、HRPポリマーにコンジュゲートした、種に適切な二次抗体を加えた。ヒト化抗体をヒト組織に対して使用した場合の内在性免疫グロブリンの非特異的結合を防ぐために、組織のインキュベーションの前に、抗体を、ビオチンコンジュゲート抗ヒト一価Fabフラグメントで非共有結合によりインビトロ標識した。一次抗体−ビオチンFabフラグメント複合体で標識した組織を、アビジン−ビオチン増幅システム(Vector Laboratories,Burlingame,CA)を用いてさらに増殖した。染色をDAB色素原を用いて可視化し、これにより褐色の沈着物が生成した。ネガティブコントロールは、IgGアイソタイプコントロール抗体を用いて、隣接切片上で全免疫組織化学的手順を実行することにより作成した。
方法:
組換えタウの凝集−N末端6xHisタグを有する精製組換えタウを、1xPBS(pH7.4)中の等モル量の低分子量ヘパリンと混合し、旋回装置を用いて37℃で96時間インキュベートした。チオフラビンTに対する結合により、試料の凝集を確認した。
図5に示すように、16G7は、完全なタウ原線維を選択的に分解する。種々のモル比の16G7(三角形)、アイソタイプコントロール(円)および抗タウ抗体16B5(四角)をアミロイド含有タウ原線維と共に96時間インキュベートした。この期間の最後に、チオフラビンTに対する結合により凝集の程度が評価された。16G7は、アイソタイプコントロール抗体ならびに異なる領域のタウに結合する抗タウ抗体の16B5と比べて、試料中に存在するチオフラビンTシグナルを選択的に低減させる。
Biacore T200を使って、SPR分析を実施し、16G7の組換えヒトタウに対する結合動力学を測定した。センサー表面を調製するために、抗マウス抗体(GE Life Sciences)をアミンカップリングを介してセンサーチップCM5上に固定し、50RUの最大結合を確保するレベルで16G7を捕捉した。10〜0.14nMの範囲の種々の濃度の組換えタウを、180秒の結合および900秒の解離のために、ランニングバッファー(HBS+0.05%P−20、1mg/mL BSA)中で、50μL/分の流速で捕捉リガンド上を通過させた。データを、捕捉部分からのリガンドの解離を捕捉するために、抗体リガンド不含の無関係のセンサー、および0nMの分析物濃度の両方に対する二重基準とした。その後、データをグローバル1:1フィットを用いて分析した。結合動力学を図6に示す。
Biacore T200を使って、SPR分析を実施し、16G7の組換えヒトタウに対する結合動力学を測定した。センサー表面を調製するために、抗ヒト抗体(GE Life Sciences)をアミンカップリングを介してセンサーチップCM5上に固定し、50RUの最大結合を確保するレベルでキメラまたはヒト化抗体を捕捉した。10〜0.14nMの範囲の種々の濃度の組換えタウを、180秒の結合および900秒の解離のために、ランニング緩衝液(HBS+0.05%P−20、1mg/mL BSA)中で、50μL/分の流速で捕捉リガンド上を同時に通過させた。捕捉部分からのリガンドの解離を捕捉するために、データを、抗体リガンド不含の無関係のセンサー、および0nMの分析物濃度の両方に対する二重基準とした。その後、データをグローバル1:1フィットを用いて分析した。
方法:
Fabフラグメントの生成−Fab Micro Preparation kitを用い、製造業者(Pierce)の使用説明書に従って、16G7のFabフラグメントを生成した。遊離したFcの除去および完全な最終製品の検証をSDS−PAGEによりモニターし、ビシンコニン酸アッセイ(Pierce)を使用して濃度を測定した。
多価結合親和性は、抗体−抗原相互作用の多重親和性の尺度であり、タウの凝集体または神経原線維濃縮体などの固定化抗原に対する抗体の機能的親和性をより厳密に表す。SPR測定では、単価結合親和性(単一相互作用)と多価結合親和性(複数相互作用)との間の差異は、単一結合ドメインを含むFabフラグメントと、2つの結合ドメインを有する完全な抗体の結合の動力学を比較することにより特定される。
P10636−8(配列番号1)
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Claims (150)
- ヒトタウへの結合に関して抗体16G7と競合する、単離モノクローナル抗体。
- ヒトタウ上の、16G7と同じエピトープに結合する、請求項1に記載の抗体。
- モノクローナル抗体16G7の3つの軽鎖CDRおよび3つの重鎖CDRを含み、16G7が、配列番号7を含むアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号11を含むアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を特徴とするマウス抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記3つの重鎖CDRが、カバット/コチアの組み合わせにより定義される通り(配列番号8、9、および10)であり、前記3つの軽鎖CDRが、カバット/コチアの組み合わせにより定義される通り(配列番号12、13、および14)である、請求項3に記載の抗体。
- 16G7またはキメラ、ベニア、もしくはそれらのヒト化型である、請求項1に記載の抗体。
- 前記重鎖可変領域が、ヒト配列に、≧85%の同一性を有する、請求項5に記載の抗体。
- 前記軽鎖可変領域が、ヒト配列に、≧85%の同一性を有する、請求項5に記載の抗体。
- 前記重鎖可変領域および軽鎖可変領域のそれぞれが、ヒト生殖系列配列に、≧85%の同一性を有する、請求項5に記載の抗体。
- 前記3つの重鎖CDRが、カバット/コチアの組み合わせにより定義され(配列番号8、9、および10)、前記3つの軽鎖CDRは、カバット/コチアの組み合わせにより定義され(配列番号12、13、および14)、但し、これは、位置H31がSまたはGにより占められ、位置H60がNまたはAにより占められ、位置64がKまたはQにより占められるという条件の場合である、請求項5に記載の抗体。
- CDR−H1が、配列番号49を含むアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- CDR−H2が、配列番号50を含むアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- CDR−H2が、配列番号51を含むアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒトタウに特異的に結合するヒト化またはキメラ16G7抗体であって、16G7が、配列番号7の成熟重鎖可変領域および配列番号11の成熟軽鎖可変領域を特徴とするマウス抗体である、請求項5に記載の抗体。
- 16G7の前記3つの重鎖CDRを含むヒト化成熟重鎖可変領域および16G7の前記3つの軽鎖CDRを含むヒト化成熟軽鎖可変領域を含む、請求項14に記載のヒト化抗体。
- 前記CDRが、カバット、コチア、カバット/コチアの組み合わせ、AbMおよびContactからなる群から選択される定義による、請求項15に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒト化成熟重鎖可変領域が、16G7の前記3つのカバット/コチアの組み合わせ重鎖CDR(配列番号8〜10)を含み、前記ヒト化成熟軽鎖可変領域が、16G7の前記3つのカバット/コチアの組み合わせ軽鎖CDR(配列番号12〜14)を含む、請求項16に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒト化成熟重鎖可変領域が、16G7の前記3つのカバット重鎖CDR(配列番号39、配列番号9、および配列番号10)を含み、前記ヒト化成熟軽鎖可変領域が、16G7の前記3つのカバット軽鎖CDR(配列番号12〜14)を含む、請求項16に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒト化成熟重鎖可変領域が、16G7の前記3つのコチア重鎖CDR(配列番号40、配列番号41、および配列番号10)を含み、前記ヒト化成熟軽鎖可変領域が、16G7の前記3つのコチア軽鎖CDR(配列番号12〜14)を含む、請求項16に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒト化成熟重鎖可変領域が、16G7の前記3つのAbM重鎖CDR(配列番号8、配列番号42、および配列番号10)を含み、前記ヒト化成熟軽鎖可変領域が、16G7の前記3つのAbM軽鎖CDR(配列番号12〜14)を含む、請求項16に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒト化成熟重鎖可変領域が、16G7の3つのContact重鎖CDR(配列番号46〜48)を含み、ヒト化成熟軽鎖可変領域が、16G7の前記3つのContact軽鎖CDR(配列番号43〜45)を含む、請求項16に記載のヒト化抗体。
- 配列番号15〜27のいずれか1つに少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有するヒト化成熟重鎖可変領域、および配列番号28〜30のいずれか1つに少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有するヒト化成熟軽鎖可変領域を含む、請求項14〜21のいずれか1項に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:H1はEにより占められ、H5はQにより占められ、H7はPにより占められ、H9はSにより占められ、H10はVにより占められ、H11はLにより占められ、H12はVにより占められ、H13はRにより占められ、H20はLにより占められ、H40はRにより占められ、H48はIにより占められ、H66はKにより占められ、H67はAにより占められ、H69はLにより占められ、H71はVにより占められ、H73はIにより占められ、H75はSにより占められ、H80はVにより占められ、H82aはTにより占められ、H82bはSにより占められ、H83はTにより占められ、およびH85はEにより占められる。
- 前記VH領域の位置H1、H5、H7、H9、H10、H11、H12、H13、H20、H40、H48、H66、H67、H69、H71、H73、H75、H80、H82a、H82b、H83、およびH85が、それぞれ、E、Q、P、S、V、L、V、R、L、R、I、K、A、L、V、I、S、V、T、S、T、およびEにより占められることが前提である、請求項23に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:H1はEにより占められ、H5はQにより占められ、H7はPにより占められ、H9はSにより占められ、H10はVにより占められ、H11はLにより占められ、H12はVにより占められ、H13はRにより占められ、H20はLにより占められ、H48はIにより占められ、H69はLにより占められ、H71はVにより占められ、H82aはTにより占められ、H82bはSにより占められ、H83はTにより占められ、およびH85はEにより占められる。
- 前記VH領域の位置H1、H5、H7、H9、H10、H11、H12、H13、H20、H48、H69、H71、H82a、H82b、H83、およびH85が、それぞれ、E、Q、P、S、V、L、V、R、L、I、L、V、T、S、T、およびEにより占められることが前提である、請求項25に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:H1はEにより占められ、H5はQにより占められ、H11はLにより占められ、H12はVにより占められ、H20はLにより占められ、H48はIにより占められ、H69はLにより占められ、H71はVにより占められ、H82aはTにより占められ、H82bはSにより占められ、H83はTにより占められ、およびH85はEにより占められる。
- 前記VH領域の位置H1、H5、H11、H12、H20、H48、H69、H71、H82a、H82b、H83、およびH85が、それぞれ、E、Q、L、V、L、I、L、V、T、S、T、およびEにより占められることが前提である、請求項27に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:H1はEにより占められ、H12はVにより占められ、H31はGにより占められ、H40はRにより占められ、H48はIにより占められ、H60はAにより占められ、H69はLにより占められ、H73はIにより占められ、およびH83はTにより占められる。
- 前記VH領域の位置H1、H12、H31、H40、H48、H60、H69、H73、およびH83が、それぞれ、E、V、G、R、I、A、L、IおよびTにより占められることが前提である、請求項29に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:H1はEにより占められ、H12はVにより占められ、H40はRにより占められ、H48はIにより占められ、H69はLにより占められ、H73はIにより占められ、H83はTにより占められる。
- 前記VH領域の位置H1、H12、H40、H48、H69、H73、およびH83が、それぞれ、E、V、R、I、L、IおよびTにより占められることが前提である、請求項31に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:H1はEにより占められ、H12はVにより占められ、H40はRにより占められ、H48はIにより占められ、H66はKにより占められ、H67はAにより占められ、H69はLにより占められ、H71はVにより占められ、H73はIにより占められ、およびH83はTにより占められる。
- 前記VH領域の位置H1、H12、H40、H48、H66、H67、H69、H71、H73、およびH83が、それぞれ、E、V、R、I、K、A、L、V、IおよびTにより占められることが前提である、請求項33に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:H1はEにより占められ、H12はVにより占められ、H40はRにより占められ、H48はIにより占められ、H69はLにより占められ、H73はIにより占められ、H83はTにより占められる。
- 前記VH領域の位置H1、H12、H40、H48、H69、H73、およびH83が、それぞれ、E、V、R、I、L、IおよびTにより占められることが前提である、請求項35に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:H7はPにより占められ、H71はVにより占められ、H73はIにより占められる。
- 前記VH領域の位置H7、H71、およびH73が、それぞれ、P、V、およびIにより占められることが前提である、請求項37に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:H31はGにより占められ、H60はAにより占められる。
- 前記VH領域の位置H31およびH60が、それぞれ、GおよびAにより占められることが前提である、請求項39に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:H1はQまたはEにより占められ、H5はVまたはQにより占められ、H7はSまたはPにより占められ、H9はAまたはSにより占められ、H10はEまたはVにより占められ、H11はVまたはLにより占められ、H12はKまたはVにより占められ、H13はKまたはRにより占められ、H20はVまたはLにより占められ、H31はGまたはSにより占められ、H37はVまたはAにより占められ、H38はRまたはKにより占められ、H40はAまたはRにより占められ、H48はMまたはIにより占められ、H60はAまたはNにより占められ、H64はQまたはKにより占められ、H66はRまたはKにより占められ、H67はVまたはAにより占められ、H69はMまたはLにより占められ、H71はRまたはVにより占められ、H73はTまたはIにより占められ、H75はI、S、またはAにより占められ、H80はMまたはVにより占められ、H82aはSまたはTにより占められ、H82bはRまたはSにより占められ、H83はRまたはTにより占められ、およびH85はDまたはEにより占められる。
- 前記VH領域の位置H1、H5、H7、H9、H10、H11、H12、H13、H20、H37、H38、H40、H48、H66、H67、H69、H71、H73、H75、H80、H82a、H82b、H83、およびH85が、それぞれ、E、Q、P、S、V、L、V、R、L、A、K、R、I、K、A、L、V、I、S、V、T、S、T、およびEにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H5、H11、H12、H20、H48、H69、H71、H75、H82a、H82b、H83、およびH85が、それぞれ、E、Q、L、V、L、I、L、V、A、T、S、T、およびEにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H12、H40、H48、H66、H67、H69、H71、H73、およびH83が、それぞれ、E、V、R、I、K、A、L、V、IおよびTにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H12、H31、H40、H48、H60、H66、H67、H69、H71、H73、およびH83が、それぞれ、E、V、G、R、I、A、K、A、L、V、IおよびTにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H12、H40、H48、H69、H73、およびH83が、それぞれ、E、V、R、I、L、IおよびTにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H12、H31、H40、H48、H60、H66、H67、H69、H71、H73、およびH83が、それぞれ、Q、V、G、R、I、A、K、A、L、V、IおよびTにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H7、およびH73が、それぞれ、Q、P、V、およびIにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H12、H31、H40、H48、H60、H64、H69、H73、およびH83が、それぞれ、E、V、G、R、I、A、Q、L、IおよびTにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H5、H7、H9、H10、H11、H12、H13、H20、H48、H69、H71、H75、H82a、H82b、H83、およびH85が、E、Q、P、S、V、L、V、R、L、I、L、V、A、T、S、T、およびEにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H5、H11、H12、H20、H48、H66、H67、H69、H71、H73、H75、H82a、H82b、H83、およびH85が、E、Q、L、V、L、I、K、A、L、V、I、S、T、S、T、およびEにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H5、H7、H9、H10、H11、H12、H13、H20、H38、H40、H48、H66、H67、H69、H71、H73I、H75、H80、H82a、H82b、H83、およびH85が、それぞれ、E、Q、P、S、V、L、V、R、L、K、R、I、K、A、L、V、I、S、V、T、S、T、およびEにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H5、H7、H9、H10、H11、H12、H13、H20、H40、H48、H66、H67、H69、H71、H73、H75、H80、H82a、H82b、H83、およびH85が、それぞれ、Q、P、S、V、L、V、R、L、R、I、K、A、L、V、I、S、V、T、S、T、およびEにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H7、H71、およびH73が、それぞれ、P、V、およびIにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域のH71がVにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 前記VH領域の位置H1、H7、H71、およびH73が、それぞれ、E、P、V、およびIにより占められることが前提である、請求項41に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:L4はLにより占められ、L9はSにより占められ、L15はVにより占められ、L22はSにより占められ、L43はSにより占められる。
- 前記VL領域の位置L4、L9、L15、L22、およびL43が、それぞれ、L、S、V、S、およびSにより占められることが前提である、請求項57に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:L4はLにより占められ、L9はSにより占められ、L15はVにより占められ、L18はKにより占められ、L19はVにより占められ、L21はMにより占められ、L22はSにより占められ、およびL43はSにより占められる。
- 前記VL領域の位置L4、L9、L15、L18、L19、L21、L22、およびL43が、それぞれ、L、S、V、K、V、M、S、およびSにより占められることが前提である、請求項59に記載のヒト化抗体。
- 次の位置の少なくとも1つが指定したアミノ酸により占められる、請求項22に記載のヒト化抗体:L4はMまたはLにより占められ、L9はDまたはSにより占められ、L15はLまたはVにより占められ、L18はRまたはKにより占められ、L19はAまたはVにより占められ、L21はIまたはMにより占められ、L22はNまたはSにより占められ、L43はPまたはSにより占められ、およびL48はIまたはMにより占められる。
- 前記VL領域の位置L4、L9、L15、L18、L19、L21、L22、およびL43が、それぞれ、L、S、V、K、V、M、S、およびSにより占められることが前提である、請求項61に記載のヒト化抗体。
- 前記VL領域の位置L4、L9、L15、L22、およびL43が、それぞれ、L、S、V、S、およびSにより占められることが前提である、請求項22に記載のヒト化抗体。
- 前記VL領域の位置L4、L9、L15、L18、L19、L21、L22、およびL43が、それぞれ、L、S、V、K、V、M、S、およびSにより占められることが前提である、請求項63に記載のヒト化抗体。
- 配列番号15〜27のいずれか1つに少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域および配列番号28〜30のいずれか1つに少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域を含む、請求項22に記載のヒト化抗体。
- 配列番号15〜27のいずれか1つに少なくとも98%同一のアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域および配列番号28〜30のいずれか1つに少なくとも98%同一のアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域を含む、請求項65に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号15〜27のいずれかのアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28〜30いずれか1つのアミノ酸配列を有する、請求項66に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号15のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号15のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号15のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号16のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号16のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号16のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号17のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号17のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号17のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号18のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号18のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号18のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号19のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号19のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号19のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号20のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号20のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号20のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号21のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号21のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号21のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号22のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号22のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号22のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号23のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号23のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号23のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号24のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号24のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号24のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号25のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号25のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号25のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号26のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号26のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号26のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号27のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号28のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号27のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号29のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が配列番号27のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を有する、請求項67に記載のヒト化抗体。
- 前記抗体がキメラ抗体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体がベニア抗体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体。
- 完全な抗体である、請求項1〜108のいずれか1項に記載の抗体。
- 結合フラグメントである、請求項1〜108のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記結合フラグメントが単鎖抗体、Fab、またはFab’2フラグメントである、請求項110に記載の抗体。
- Fabフラグメント、または単鎖Fvである、請求項1〜108のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記アイソタイプがヒトIgG1である、請求項1〜112のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記成熟軽鎖可変領域が軽鎖定常領域に融合され、前記成熟重鎖可変領域が重鎖定常領域に融合されている、請求項14〜106および108〜113のいずれか1項に記載のヒト化抗体。
- 前記重鎖定常領域が天然のヒト重鎖定常領域の変異型であり、前記天然のヒト重鎖定常領域と比較してFcγ受容体への結合が低減している、請求項114に記載のヒト化抗体。
- 前記重鎖定常領域がIgG1アイソタイプである、請求項114または115に記載のヒト化抗体。
- 前記定常領域内に少なくとも1つの変異を有する、請求項1〜116のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記変異が、前記定常領域による補体結合または活性化を低減する、請求項117に記載の抗体。
- EUナンバリングで、位置241、264、265、270、296、297、318、320、322、329および331の内の1つまたは複数の位置で変異を有する、請求項118に記載の抗体。
- 位置318、320および322にアラニンを有する、請求項119に記載の抗体。
- 前記アイソタイプが、ヒトIgG2またはIgG4アイソタイプである、請求項1〜115のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が少なくとも95w/w%の純度である、請求項1〜121のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、治療薬、細胞傷害剤、細胞分裂停止剤、神経栄養剤、または神経保護剤にコンジュゲートされる、請求項1〜122のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜123のいずれか1項で定められる抗体および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
- 請求項1〜124のいずれか1項に記載の抗体の前記重鎖および/または軽鎖をコードする核酸。
- 請求項125に記載の核酸を含む組換え体発現ベクター。
- 請求項126に記載の組換え体発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
- マウス抗体のヒト化方法であって、
(a)1種または複数の受容体抗体を選択すること;
(b)保持されるべき前記マウス抗体のアミノ酸残基を特定すること;
(c)前記マウス抗体重鎖のCDRを含むヒト化重鎖をコードする核酸および前記マウス抗体軽鎖のCDRを含むヒト化軽鎖をコードする核酸を合成すること、ならびに
(d)宿主細胞中で前記核酸を発現させてヒト化抗体を産生すること
を含み、
前記マウス抗体が16G7であり、16G7が、配列番号7の成熟重鎖可変領域および配列番号11の成熟軽鎖可変領域を特徴とする、方法。 - ヒト化抗体、キメラ抗体またはベニア抗体の産生方法であって、
(a)前記抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸で形質転換された細胞を培養し、それにより、前記細胞が前記抗体を分泌すること;ならびに
(b)細胞培養培地から前記抗体を精製すること
を含み、
前記抗体が、16G7のヒト化型、キメラ型またはベニア型である、方法。 - ヒト化抗体、キメラ抗体またはベニア抗体を産生する細胞株の製造方法であって、
(a)抗体の重鎖および軽鎖ならびに選択可能マーカーをコードするベクターを細胞に導入すること;
(b)前記ベクターの増大したコピー数を有する細胞を選択する条件下で、前記細胞を増殖させること;
(c)前記選択細胞から単細胞を単離すること;ならびに
(d)抗体の収率に基づいて選択した単細胞からクローニングした細胞を保存すること
を含み、
前記抗体が、16G7のヒト化型、キメラ型またはベニア型である、方法。 - 選択条件下で前記細胞を増殖させて、自然に発現し、少なくとも100mg/L/106細胞/24時間を分泌する細胞株をスクリーニングすることをさらに含む、請求項130に記載の方法。
- タウ媒介アミロイド症の対象またはそれを発症するリスクのある対象におけるタウの凝集を抑制するまたは減らす方法であって、前記対象に、請求項1〜123のいずれか1項に記載の抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、前記対象におけるタウの凝集を抑制するかまたは減らすことを含む、方法。
- 前記抗体が16G7のヒト化型である、請求項132に記載の方法。
- 対象のタウ関連疾患を処置または予防する方法であって、請求項1〜124のいずれか1項で定められる抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、前記疾患の処置または予防をすることを含む、方法。
- 前記タウ関連疾患が、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、原発性年齢関連タウオパチー、脳炎後パーキンソニズム、外傷後認知症またはボクサー認知症、ピック病、C型ニーマン・ピック病、核上性麻痺、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、嗜銀性顆粒病、globular glial tauopathy、グァム筋萎縮性側索硬化症−パーキンソン病/認知症複合;大脳皮質基底核変性症(CBD)、レビー小体型痴呆、レビー小体型アルツハイマー病(LBVAD)、または進行性核上麻痺(PSP)である、請求項134に記載の方法。
- 前記タウ関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項135に記載の方法。
- 前記患者がApoE4保因者である、請求項136に記載の方法。
- タウの異常伝播を減らす方法であって、請求項1〜124のいずれか1項で定められる抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、タウの伝播を減らすことを含む、方法。
- タウの食作用を誘導する方法であって、請求項1〜124のいずれか1項で定められる抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、タウの食作用を誘導することを含む、方法。
- タウの凝集または沈着を抑制する方法であって、請求項1〜124のいずれか1項で定められる抗体の有効な投与計画を投与し、それにより、タウの凝集または沈着を抑制することを含む、方法。
- タウの濃縮体の形成を抑制する方法であって、請求項1〜124のいずれか1項で定められる抗体の有効な投与計画を投与することを含む、方法。
- タウ凝集または沈着に関連する疾患の対象またはその疾患のリスクのある対象におけるタウタンパク質沈着物を検出する方法であって、請求項1〜124のいずれか1項で定められる抗体を対象に投与し、前記対象のタウに結合した抗体を検出することを含む、方法。
- 前記タウの凝集または沈着に関連する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、原発性年齢関連タウオパチー、脳炎後パーキンソニズム、外傷後認知症またはボクサー認知症、ピック病、C型ニーマン・ピック病、核上性麻痺、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、嗜銀性顆粒病、globular glial tauopathy、グァム筋萎縮性側索硬化症−パーキンソン病/認知症複合;大脳皮質基底核変性症(CBD)、レビー小体型痴呆、レビー小体型アルツハイマー病(LBVAD)、または進行性核上麻痺(PSP)である、請求項142に記載の方法。
- 前記抗体が、静脈内注射により前記対象の身体に投与される、請求項142に記載の方法。
- 前記抗体が、頭蓋内注射により、または前記対象の頭蓋骨を通る孔をあけることにより、前記対象の脳に直接投与される、請求項142に記載の方法。
- 前記抗体が標識される、請求項142に記載の方法。
- 前記抗体が、蛍光標識、常磁性標識、または放射性標識により標識される、請求項147に記載の方法。
- 前記放射性標識が、陽電子放出断層撮影(PET)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)を用いて検出される、請求項148に記載の方法。
- タウ凝集または沈着に関連する疾患のために処置される対象における処置の効力を測定する方法であって、
(a)請求項1〜124のいずれか1項で定められる抗体を対象に投与による処置の前に、前記対象中のタウタンパク質沈着物の第1のレベルを測定し、前記対象中のタウに結合した抗体の第1の量を検出すること、
(b)前記対象に前記処置を投与すること、
(c)前記抗体を対象に投与による処置の後で、前記対象中のタウタンパク質沈着物の第2のレベルを測定し、前記対象中のタウに結合した抗体を検出すること
を含み、
前記タウタンパク質沈着物のレベルの低下が、処置に対する陽性反応を示す、方法。 - タウ凝集または沈着に関連する疾患のために処置される対象における処置の効力を測定する方法であって、
(a)請求項1〜124のいずれか1項で定められる抗体を対象に投与による処置の前に、前記対象中のタウタンパク質沈着物の第1のレベルを測定し、前記対象中のタウに結合した抗体の第1の量を検出すること、
(b)前記対象に前記処置を投与すること、
(c)前記抗体を対象に投与による処置の後で、前記対象中のタウタンパク質沈着物の第2のレベルを測定し、前記対象中のタウに結合した抗体の第2の量を検出すること
を含み、
タウタンパク質沈着物のレベルの変化のないこと、またはタウタンパク質沈着物のわずかな増加が、処置に対する陽性反応を示す、方法。
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