JP5621052B2 - クロマトグラフィー装置の特徴決定 - Google Patents
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Description
今日、薬剤に使用されるほぼすべてのポリペプチドは組み換えで調製される。厳しい規制指針および要求のため、副産物は治療用ポリペプチド調製物からできる限り除去されなければならない。従って、組み換え生産後の大量の未処理ポリペプチドの下流処理において、少なくとも1つのクロマトグラフィー段階が使用される。発酵プロセスでの収量に対し、クロマトグラフィー装置の大きさ、特にクロマトグラフィーカラムの分離能力が限定的である場合、必要量の精製された治療用ポリペプチドを提供することができるように、多くのバッチを処理する必要がある。
(a)該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データを同定および決定する段階、
(b)段階(a)において決定された少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データのフィッティングにより、式Iの関数のパラメータを決定する段階、
(c)段階(a)において決定された少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データと、段階(b)において決定されたパラメータを伴う式Iの関数との間の差を決定する段階、
(d)段階(c)において決定された差の最大値と最小値との間の差を算出し、かつ該差を正規化する段階、
(e)段階(d)において算出された差の絶対値が0.1より大きい場合に、該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物の分離能が低下していると決定する段階、
ここで、式Iの関数は
式I
であり、それぞれシグナル変化を表すパラメータAおよびy0、それぞれ基となるガウス分布関数の平均値であるxc、および標準偏差であるw、ならびに、基となる指数減衰関数の時定数を表すパラメータt0を伴い、かつ
使用されるerf関数は
として定義される。
(a)該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データを同定および決定する段階、
(b)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データのフィッティングにより、式Iの関数のパラメータを決定する段階、
(c)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データと、段階(b)において決定されたパラメータを伴う式Iの関数との間の差を決定する段階、
(d)段階(c)において決定された差の最大値と最小値との間の差を算出し、かつ該差を正規化する段階
を含み、ここで、式Iの関数は
式I
であり、それぞれシグナル変化を表すパラメータAおよびy0、それぞれ基となるガウス分布関数の平均値であるxc、および標準偏差であるw、ならびに、基となる指数減衰関数の時定数を表すパラメータt0を伴い、かつ
使用されるerf関数は
として定義され、かつ
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.06以下である場合、再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物をさらに使用する段階、または
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.06より大きいが0.2より小さい場合、精製されたポリペプチドについてさらなる特徴決定を行う段階、または
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.2以上である場合、再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を交換する段階
を含む。
[本発明1001]
ポリペプチドの精製の精製段階において少なくとも2度目の使用をされる再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物について、該ポリペプチドの該精製の該精製段階における分離能が低下しているか否かを決定する方法であって、
(a)少なくとも2度目の使用をされる該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データを同定および決定する段階、
(b)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータの該イナートな変化の該実験データのフィッティングにより、式Iの関数のパラメータを決定する段階、
(c)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータの該イナートな変化の該実験データと、段階(b)において決定されたパラメータを伴う式Iの関数との間の差を決定する段階、
(d)段階(c)において決定された差の最大値と最小値との間の差を算出し、かつ該差を正規化する段階、
(e)段階(d)において算出された差の絶対値が0.1より大きい場合に、該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物の分離能が低下していると決定する段階
を含むことを特徴とし、
ここで、式Iの関数が
式I
であり、使用される溶媒により決定される絶対シグナル値(Aおよびy 0 )、基となるガウス分布関数の平均値および標準偏差(x c 、w)、基となる指数減衰関数の時定数(t 0 )を伴い、かつ
使用されるerf関数が
として定義される、方法。
[本発明1002]
再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を用いる少なくとも1つのクロマトグラフィー段階を含む、クロマトグラフィーによりポリペプチドを精製する方法であって、
(a)少なくとも2度目の使用をされる該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データを同定および決定する段階、
(b)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータの該イナートな変化の該実験データのフィッティングにより、式Iの関数のパラメータを決定する段階、
(c)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータの該イナートな変化の該実験データと、段階(b)において決定されたパラメータを伴う式Iの関数との間の差を決定する段階、
(d)段階(c)において決定された差の最大値と最小値との間の差を算出し、かつ該差を正規化する段階
を含むことを特徴とし、
ここで、式Iの関数が
式I
であり、使用される溶媒により決定される絶対シグナル値(Aおよびy 0 )、基となるガウス分布関数の平均値および標準偏差(x c 、w)、基となる指数減衰関数の時定数(t 0 )を伴い、かつ
使用されるerf関数が
として定義され、かつ
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.06以下である場合、該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物をさらに使用する段階、または
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.06より大きいが0.2より小さい場合、精製されたポリペプチドの追加的な特徴決定および/もしくは評価を行う段階、または
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.2以上である場合、該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を交換する段階
を含む、方法。
[本発明1003]
前記再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータの前記イナートな変化が、該移動相における、該再使用可能なカラム充填物と相互作用しない物質の濃度の変化によりもたらされる変化であることを特徴とする、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記イナートな変化が、電気伝導度または280 nmでの吸着における変化であることを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータの前記イナートな変化が、変性剤を含有する溶液100%から該変性剤を含有しない溶液100%への変化であるか、またはその逆であることを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記変性剤が、水酸化ナトリウム、塩化グアニジウム、尿素、または有機溶媒から選択されることを特徴とする、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記イナートな変化がS字形変化であることを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記イナートな変化が経時的な変化であることを特徴とする、前記本発明のいずれかの方法。
本明細書において、関与する装置の寄与および効果から分離および独立して、充填されたクロマトグラフィー材料マトリクスのパラメータを決定する方法を報告する。これは、クロマトグラフィーでの分離に影響を及ぼす別々の物理的効果の区別および/または割当を可能にし、かつ、分析規模および産業規模などの規模とは独立した使用されるクロマトグラフィー装置の包括的な特徴決定も可能にすることが、見出されている。
(a)イナートな変化を同定する段階、および、クロマトグラフィーカラム充填物の少なくとも1度目の使用の後に、該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の、変性剤を含有する溶液100%から該変性剤を含有しない溶液100%へのイナートな変化またはその逆の、物理化学的パラメータの実験データを経時的に決定する段階、
(b)段階(a)において取得された少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データのフィッティングにより、式Iの関数のパラメータを決定する段階、
(c)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データと、段階(b)において決定されたパラメータを伴う式Iの関数との間の差を決定する段階、
(d)段階(c)において決定された差の最大値と最小値との間の差を算出し、かつ該差を正規化する段階、
(e)段階(d)において算出された差の絶対値が0.06より大きい場合に、該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物の分離能が低下していると決定する段階、
ここで、式Iの関数は
式I
であり、それぞれシグナル変化を表すパラメータAおよびy0、それぞれ基となるガウス分布関数の平均値であるxc、および標準偏差であるw、ならびに、基となる指数減衰関数の時定数を表すパラメータt0を伴う。さらに、使用されるerf関数は
として定義される。
式I
使用される溶媒により決定される絶対シグナル値(Aおよびy0)、基となるガウス分布関数の平均値および標準偏差(xc、w)、基となる指数減衰関数の時定数(t0)を伴う。
さらに、使用されるerf関数は
として定義される。
式II
(a)該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データを同定および決定する段階、
(b)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データのフィッティングにより、式Iの関数のパラメータを決定する段階、
(c)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データと、段階(b)において決定されたパラメータを伴う式Iの関数との間の差を決定する段階、
(d)段階(c)において決定された差の最大値と最小値との間の差を算出し、かつ該差を正規化する段階
を含むことを特徴とし、ここで、式Iの関数は
式I
であり、使用される溶媒により決定される絶対シグナル値(Aおよびy0)、基となるガウス分布関数の平均値および標準偏差(xc、w)、基となる指数減衰関数の時定数(t0)を伴い、かつ
使用されるerf関数は
として定義され、かつ
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.06以下である場合、再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物をさらに使用する段階、または
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.06以上であるが0.2より小さい場合、精製されたポリペプチドの追加的な評価および/もしくは特徴決定を行う段階、または
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.2以上である場合に、再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を交換する段階
を含む。
図7〜9は、抗HER2抗体の精製を実行したクロマトグラフィープロセスのデータに由来する。
(図2)分離能/充填品質が低下していない再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物についての電気伝導度の例示的なイナートな変化の実験データ(白丸)および式Iの関数に従ってフィッティングされた関数;X軸:時間[分];Y軸:電気伝導度[mS/cm]。
(図3)分離能/充填品質が低下していない再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物についての電気伝導度の例示的なイナートな変化の実験データと、式IIに従ってフィッティングされた関数との間の絶対差;X軸:時間;Y軸:差。
(図4)分離能/充填品質が低下した再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物についての電気伝導度の例示的なイナートな変化の実験データ(白丸);X軸:時間[分];Y軸:電気伝導度[mS/cm]。
(図5)分離能/充填品質が低下した再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物についての電気伝導度の例示的なイナートな変化の実験データ(白丸)および式Iの関数に従ってフィッティングされた関数;X軸:時間[分];Y軸:電気伝導度[mS/cm]。
(図6)分離能/充填品質が低下した再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物についての電気伝導度の例示的なイナートな変化の実験データと、式IIの関数に従ってフィッティングされた関数との間の絶対差;X軸:時間[分];Y軸:差[mS/cm]。
(図7)図1において使用される電気伝導度データの、装置の特徴の寄与を伴わないガウス分布を使用する式IIIへのフィッティング:
式III
上部:データおよび近似曲線、下部:データと近似曲線との差分曲線。
X軸:時間[分];Y軸:電気伝導度[mS/cm]。
(図8)式I(EMGとして示す)および式III(ガウスとして示す)を使用した、250クロマトグラフィーサイクルにわたる本明細書において報告する方法でのカラム完全性のモニタリング。示される完全性のパラメータは、xc(滞留時間)、w(ピーク広幅化)、およびt0(装置の特徴)である。t0についての図において、充填品質が低下したために必要になったカラムの再充填を、薄い灰色の垂直のバーにより示す。
(図9)式I(EMGとして示す)および式III(ガウスとして示す)を使用した、250クロマトグラフィーサイクルにわたる本明細書において報告する方法でのカラム完全性のモニタリング。示される適合度のパラメータは、Χ2(カイ二乗)、R2(R因子)、および、式IIについて記載される最大電気伝導度について正規化された残差(residuals difference)である。
エリスロポエチンの発酵および精製
エリスロポエチンは、例えば国際公開公報第01/87329号に従って生産および精製することができる。
抗HER2抗体は、例えば米国特許第5,821,337号または米国特許第5,677,171号に従って、生産および精製することができる。
カラム特性における変化
本明細書において報告する方法を用いて、プロセスの間中、継続的にカラムをモニタリングすることができる。他のプロセスパラメータの変化とは独立して、微妙な変化が検出可能になる。図8および9において、カラム充填物における変化を、抗HER2抗体の精製に使用されるProsep Aカラムの全寿命にわたって示す。再充填が必要になった場合において、充填されたベッドの品質に由来するパラメータにおける変化が明確に示されている(図8を参照されたい)。
Claims (8)
- ポリペプチドの精製の精製段階における使用が少なくとも2度目である再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物について、該ポリペプチドの該精製の該精製段階における分離能が低下しているか否かを決定する方法であって、
(a)使用が少なくとも2度目である該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データを同定および決定する段階、
(b)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータの該イナートな変化の該実験データのフィッティングにより、式Iの関数のパラメータを決定する段階、
(c)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータの該イナートな変化の該実験データと、段階(b)において決定されたパラメータを伴う式Iの関数との間の差を決定する段階、
(d)段階(c)において決定された差の最大値と最小値との間の差を算出し、かつ該差を正規化する段階、
(e)段階(d)において算出された差の絶対値が0.1より大きい場合に、該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物の分離能が低下していると決定する段階
を含むことを特徴とし、
ここで、式Iの関数が
式I
であり、使用される溶媒により決定される絶対シグナル値(Aおよびy0)、基となるガウス分布関数の平均値および標準偏差(xc、w)、基となる指数減衰関数の時定数(t0)を伴い、かつ
使用されるerf関数が
として定義される、方法。 - 再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を用いる少なくとも1つのクロマトグラフィー段階を含む、クロマトグラフィーによりポリペプチドを精製する方法であって、
(a)使用が少なくとも2度目である該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータのイナートな変化の実験データを同定および決定する段階、
(b)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータの該イナートな変化の該実験データのフィッティングにより、式Iの関数のパラメータを決定する段階、
(c)少なくとも2度目の使用についての物理化学的パラメータの該イナートな変化の該実験データと、段階(b)において決定されたパラメータを伴う式Iの関数との間の差を決定する段階、
(d)段階(c)において決定された差の最大値と最小値との間の差を算出し、かつ該差を正規化する段階
を含むことを特徴とし、
ここで、式Iの関数が
式I
であり、使用される溶媒により決定される絶対シグナル値(Aおよびy0)、基となるガウス分布関数の平均値および標準偏差(xc、w)、基となる指数減衰関数の時定数(t0)を伴い、かつ
使用されるerf関数が
として定義され、かつ
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.06以下である場合、該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物をさらに使用する段階、または
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.06より大きいが0.2より小さい場合、精製されたポリペプチドの追加的な特徴決定および/もしくは評価を行う段階、または
−段階(d)において算出された差の絶対値が0.2以上である場合、該再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を交換する段階
を含む、方法。 - 前記再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータの前記イナートな変化が、該移動相における、該再使用可能なカラム充填物と相互作用しない物質の濃度の変化によりもたらされる変化であることを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- 前記イナートな変化が、電気伝導度または280 nmでの吸収における変化であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再使用可能なクロマトグラフィーカラム充填物を通過する移動相の少なくとも1つの物理化学的パラメータの前記イナートな変化が、変性剤を含有する溶液100%から該変性剤を含有しない溶液100%への変化であるか、またはその逆であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変性剤が、水酸化ナトリウム、塩化グアニジウム、尿素、または有機溶媒から選択されることを特徴とする、請求項5記載の方法。
- 前記イナートな変化がS字形曲線を示す関数変化であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イナートな変化が経時的な変化であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
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