JP2010530744A - アミロイドβに対するヒト化抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により本明細書に組み入れられる、2007年6月12日に提出された米国特許仮出願第60/943,509号に対する優先権を主張する。
Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 - Xaa5 - Xaa6
式中、
Xaa3が、Ala、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4が、Ala、Val、Leu、Ser、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
Xaa6が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
アミノ酸残基Xaa3、Xaa4、Xaa5、およびXaa6が、抗体結合に関与しないかまたは-Phe-Phe-結合部位と比較した場合に著しくより少ない程度に関与する。
Xaa3がValまたはLeu、特にValであり;
Xaa4がAlaまたはVal、特にAlaであり;
Xaa5がGluまたはAsp、特にGluであり;
Xaa6がGluまたはAsp、特にAspである、
キメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片を提供する。
-Xaa1 _ His - Xaa3 - Xaa4 - Xaa5 - Xaa6 - Phe - Phe - Xaa7 - Xaa8 - Xaa9-
式中、
Xaa1が、His、Asn、Gln、Lys、およびArgからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa3が、AsnおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4が、His、Asn、Gln、Lys、およびArgからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5が、Ala、Val、Leu、Ser、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa6が、Ala、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa7が、Ala、Val、Leu、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa8が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa9が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
アミノ酸残基Xaa1、Xaa3、Xaa6、Xaa7、Xaa8、およびXaa9がそれぞれ、抗体結合に関与しないか、または-His-および-Phe-Phe-結合部位と比較した場合に著しくより少ない程度に関与する。
Xaa3がGlnまたはAsn、特にGlnであり;
Xaa4がLysであり;
Xaa5がLeuであり;
Xaa6がValまたはLeu、特にValであり;
Xaa7がAlaまたはVal、特にAlaであり;
Xaa8がGluまたはAsp、特にGluであり;かつ
Xaa9がAspまたはGlu、特にAspである、
キメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片を提供する。
Xaa1 - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3
式中、
Xaa1が、His、Asn、Gln、Lys、およびArgからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa2が、AsnおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa3が、Ala、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;かつアミノ酸残基Xaa2、Xaa3が、抗体結合に関与しないかまたは-Lys-Leu-結合部位と比較した場合に著しくより少ない程度に関与する。
His - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Xaa4 - Xaa5 - Xaa6 - Xaa7 - Xaa8-
式中、
Xaa2が、AsnおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa3が、Ala、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4が、Ala、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5が、Ala、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa6が、Ala、Val、Leu、Ser、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa7が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
Xaa8が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
かつアミノ酸残基Xaa2、Xaa3、Xaa6、Xaa7、Xaa8がそれぞれ、抗体結合に関与しないか、または-His-および-Lys-Leu-結合部位と比較した場合に著しくより少ない程度に関与する。
Xaa2がGlnまたはAsn、特にGlnであり;
Xaa3がValまたはLeu、特にValであり;
Xaa4がPheであり;
Xaa5がPheであり;
Xaa6がAlaまたはVal、特にAlaであり;
Xaa7がGluまたはAsp、特にGluであり;かつ
Xaa8がAspまたはGlu、特にAspである、
キメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片を提供する。
Xaa1 - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe -Xaa4 - Xaa5 - Xaa6
式中、
Xaa1が、His、Asn、Gln、Lys、およびArgからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa2が、AsnおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa3が、Ala、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4が、Ala、Val、Leu、Ser、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
Xaa6が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
アミノ酸残基Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、およびXaa6がそれぞれ、抗体結合に関与しないかまたは、-Lys-Leu-および-Phe-Phe-結合部位と比較した場合に著しくより少ない程度に関与する。
His - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 _ Xaa5 _ Xaa6
式中、
Xaa2が、AsnおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa3が、Ala、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa4が、Ala、Val、Leu、Ser、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
Xaa6が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
アミノ酸残基Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6がそれぞれ、抗体結合に関与しないか、または-His-、-Lys-Leu-、および-Phe-Phe-結合部位と比較した場合に著しくより少ない程度に関与する。
Xaa2がGlnまたはAsn、特にGlnであり;
Xaa3がValまたはLeu、特にValであり;
Xaa4がAlaまたはVal、特にAlaであり;
Xaa5がGluまたはAsp、特にGluであり;かつ
Xaa6がAspまたはGlu、特にAspである、
キメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片を提供する。
Xaa1 - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe -Xaa4 - Xaa5 - Xaa6
式中、
Xaa1が、His、Asn、Gln、Lys、およびArgからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa2が、AsnおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa3が、Val、Ala、Leu、Met、Phe、ノルロイシン、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり
Xaa4が、Ala、Val、Leu、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり;
Xaa5が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
Xaa6が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
アミノ酸残基Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6がそれぞれ、抗体結合に関与しないか、または-Lys-Leu-および-Phe-Phe結合部位と比較した場合に著しくより少ない程度に関与する。
Xaa1がHisまたはArg、特にHisであり;
Xaa2がGlnまたはAsn、特にGlnであり;
Xaa3がValまたはLeu、特にValであり;
Xaa4がAlaまたはVal、特にAlaであり;
Xaa5がGluまたはAsp、特にGluであり;かつ
Xaa6がAspまたはGlu、特にAspである、
キメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片を提供する。
Xaa1 - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe -Xaa4 _ Xaa5 _ Xaa6
式中、
Xaa1が、His、Asn、およびGlnからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にHisであり;
Xaa2が、AsnおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にGlnであり;
Xaa3が、Val、Leu、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にValであり
Xaa4が、AlaおよびValからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にAlaであり;
Xaa5が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にGluであり;
Xaa6が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にAspである。
His - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 _ Xaa5 _ Xaa6
式中、
Xaa2が、AsnおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にGlnであり;かつ
Xaa3が、Val、Leu、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にValであり;
Xaa4が、AlaおよびValからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にAlaであり;
Xaa5が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にGluであり;
Xaa6が、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にGluであり;かつアミノ酸残基Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6が、抗体結合に関与しないかまたは-His-および-Lys-Leu-および-Phe-Phe-結合部位と比較した場合に著しくより少ない程度に関与する。
-少なくともCDR1(LCVR)を表すSEQ ID NO:4のアミノ酸配列と組み合わせたCDR1(HCVR)を表すSEQ ID NO:1のアミノ酸配列;
-少なくともCDR1(LCVR)を表すSEQ ID NO:4のアミノ酸配列と組み合わせたCDR2(HCVR)を表すSEQ ID NO:2のアミノ酸配列;
-少なくともCDR1(LCVR)を表すSEQ ID NO:4のアミノ酸配列と組み合わせたCDR3(HCVR)を表すSEQ ID NO:3のアミノ酸配列;
-少なくともCDR1(LCVR)を表すSEQ ID NO:5のアミノ酸配列と組み合わせたCDR2(HCVR)を表すSEQ ID NO:1のアミノ酸配列;
-少なくともCDR2(LCVR)を表すSEQ ID NO:5のアミノ酸配列と組み合わせたCDR2(HCVR)を表すSEQ ID NO:2のアミノ酸配列;
-少なくともCDR3(LCVR)を表すSEQ ID NO:6のアミノ酸配列と組み合わせたCDR2(HCVR)を表すSEQ ID NO:2のアミノ酸配列;
-少なくともCDR1(LCVR)を表すSEQ ID NO:6のアミノ酸配列と組み合わせたCDR3(HCVR)を表すSEQ ID NO:1のアミノ酸配列;
-少なくともCDR2(LCVR)を表すSEQ ID NO:5のアミノ酸配列と組み合わせたCDR3(HCVR)を表すSEQ ID NO:3のアミノ酸配列;
-少なくともCDR3(LCVR)を表すSEQ ID NO:6のアミノ酸配列と組み合わせたCDR3(HCVR)を表すSEQ ID NO:3のアミノ酸配列。
(a)アミロイドタンパク質を含むことが疑われる試料または対象の特定の身体部分もしくは身体部位を、アミロイドタンパク質のエピトープに結合する、抗体、特に本発明によるモノクローナル抗体、特に本発明による、本明細書で前述した通りのキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片、および/またはその機能性部分と接触させる工程;
(b)該抗体および/またはその機能性部分をアミロイドタンパク質と結合させて免疫学的複合体を形成させる工程;
(c)該免疫学的複合体の形成を検出する工程;ならびに
(d)免疫学的複合体の有無と、試料または対象の特定の身体部分もしくは部位におけるアミロイドタンパク質の有無とを相関付ける工程
を含む方法に関する。
(a)調査中の対象の組織および/または体液を代表する試料を得る工程;
(b)抗体、特に本発明によるモノクローナル抗体、特に本発明による、本明細書で前述した通りのキメラ抗体もしくはその断片、もしくはヒト化抗体もしくはその断片、ならびに/またはその機能性部分を用いて、アミロイドタンパク質の存在に関して該試料を検査する工程;
(c)該タンパク質に結合した抗体の量を決定する工程;ならびに
(d)対象の該組織および/または体液中の斑負荷を計算する工程
を含む方法も含まれる。
SEQ ID NO:1 C2 HuVH AF 4ヒト化重鎖可変領域(CDR1)のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:2 C2 HuVH AF 4ヒト化重鎖可変領域(CDR2)のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:3 C2 HuVH AF 4ヒト化重鎖可変領域(CDR3)のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:4 C2 HuVK 1ヒト化軽鎖可変領域(CDR1)のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:5 C2 HuVK 1ヒト化軽鎖可変領域(CDR2)のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:6 C2 HuVK 1ヒト化軽鎖可変領域(CDR3)のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:7 Aβエピトープ領域2のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:8 Aβエピトープ領域1のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:9 修飾されたAβエピトープ領域2のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:10 修飾されたAβエピトープ領域1のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:11 完全な修飾されたエピトープ領域のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:12 C2 HuVK 1ヒト化軽鎖可変領域のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:13 C2ヒト化軽鎖のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:14 ヒト化C2軽鎖定常領域のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:15 C2 HuVH AF 4ヒト化重鎖可変領域のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:16 C2ヒト化重鎖のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:17 修飾されたIGガンマ-4鎖C領域のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:18 C2 HuVH AF 4ヒト化重鎖可変領域のCDR2のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:19 C2 HuVH AF 4ヒト化重鎖可変領域のCDR3のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:20 C2 HuVK 1ヒト化軽鎖可変領域のCDR1のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:21 C2 HuVK 1ヒト化軽鎖可変領域のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:22 C2ヒト化軽鎖のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:23 C2ヒト化軽鎖定常領域のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:24 C2 HuVH AF 4ヒト化重鎖可変領域のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:25 C2ヒト化重鎖のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:26 C2ヒト化重鎖定常領域のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:27 マウスC2軽鎖可変領域のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:28 マウスC2重鎖可変領域のアミノ酸配列。
SEQ ID NO:29 マウスC2軽鎖可変領域のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:30 マウスC2軽鎖のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:31 マウスC2重鎖可変領域のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO:32 マウスC2重鎖のヌクレオチド配列。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、本明細書で用いる場合、互換的であり、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸で構成される生体分子を意味するものと定義される。
開始 - 残基24前後。
前の残基は常にCysである。
後ろの残基は常にTrpである。典型的には、TRPに続いてTYR-GLNであるが、LEU-GLN、PHE-GLN、またはTYR-LEUも続き得る。
長さは10〜17残基である。
開始 - L1の末端の16残基後ろ。
前の配列は通常、ILE-TYRであるが、VAL-TYR、ILE-LYS、またはILE-PHEである場合もある。
長さは通常7残基である。
開始 - 通常L2の末端の33残基後ろ。
前の残基はCysである。
後ろの残基はPHE-GLY-X-GLYである。
長さは7〜11残基である。
開始 - 残基26(CYSの4残基後ろ)前後[Chothia / AbM定義]に。Kabat定義は5残基後ろで始まる。
前の配列はCYS-X-X-Xである。
後ろの残基はTRPで、典型的にはVALがその後に続くが、ILE、またはALAも続く。
長さはAbM定義によると10〜12残基であるが、Chothia 定義は最後の4残基を除外する。
開始 - Kabat/AbM定義のCDR-H1の末端の15残基後ろ。
前の配列は典型的には、LEU-GLU-TRP-ILE-GLY(SEQ ID NO:1)であるが、多くの変形があり得る。
後ろの残基はLYS/ARG-LEU/ILE/VAL/PHE/THR/ALA-THR/SER/ILE/ALAである。
長さは、Kabat定義によると16〜19残基である(AbM定義は7残基より早く終わる)。
開始 - CDR-H2の末端の33残基後ろ(CYSの2残基後ろ)。
前の配列はCYS-X-X(典型的にはCYS-ALA-ARG)である。
後ろの配列は、TRP-GLY-X-GLYである。
長さは、3〜25残基である。
[ここにおける、*部分は、上記の定義に置き換えられる]
本発明は、本明細書に含まれる特定の態様に関する以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解されると思われる。本発明をその特定の態様の具体的な詳細を参照しながら説明しているが、このような詳細は本発明の範囲を制限するものとみなされるべきではない。
本発明は、ポリペプチド変種、特に変種領域を含む抗体を作出するための方法を提供する。たとえば変種Fc領域を含むそのような抗体は、アミロイドーシスなどの疾患または障害を処置するために用いられてもよい。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)側鎖の方向性に影響を及ぼす残基:gly、pro;および
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
ポリペプチド変種がFcRに結合する能力を評価してもよい。FcRが、FcγRI、FcRn、またはFcγRIIIA-V158などの高親和性Fc受容体である場合、標準的なELISAフォーマットにおいてポリペプチド変種に特異的に結合する抗体を用いて、単量体ポリペプチド変種を力価測定して、結合したポリペプチド変種を測定することによって、結合を測定することができる。たとえば、Prestaの米国特許第6,737,056号を参照されたい。低親和性FcRに関するFcR結合アッセイは当技術分野において周知であり、中でもPrestaの米国特許第6,737,056号において記述される。
本発明を実践するために、任意の適した発現ベクターを用いてもよい。たとえば、当業者は例としてpSVgptにおいてIgG1を発現させることができるであろう。
発現ベクターpSVgptは、pSV2gpt(Mulligan and Berg, 1980)に基づいており、かつ細菌細胞での選択用のアンピシリン耐性遺伝子、哺乳動物細胞での選択用のgpt遺伝子、マウス重鎖免疫グロブリンエンハンサー領域、定常領域遺伝子をコードするゲノム配列、およびSV40ポリA配列を含む。発現用の重鎖可変領域をHindIII〜BamHI断片として挿入する。
マウスC2抗体のCDRL2配列(「KVSNRFS」)を、抗体活性に悪影響を及ぼすことなく少し修飾してもよい。保存的置換を、位置50におけるKとRの交換および位置53におけるNとSの交換によって行ってもよい。それゆえに、2つの代わりとなるCDRL2配列は、それぞれ「RVSNRFS」および「KVSSRFS」である。これらを、その他の変化を伴うことなく、それぞれC2 VK-RおよびC2 VK-SとしてマウスVK配列に組み入れる。
本発明による抗体、特に本発明によるモノクローナル抗体は、生理的に許容される製剤として調製することができ、かつ薬学的に許容される、担体、希釈剤、および/または賦形剤を公知の手法を用いて含んでもよい。例えば、任意の機能的に等価な抗体またはその機能性部分を含む、本発明によるおよび本明細書に前述した通りの抗体、特に任意の機能的に等価な抗体またはその機能性部分を含むモノクローナル抗体を、薬学的に許容される、担体、希釈剤および/または賦形剤と混ぜ合わせて、治療用組成物を形成させる。適した薬学的担体、希釈剤および/または賦形剤は当技術分野で周知であり、これには例えば、リン酸緩衝食塩水、水、水中油型エマルジョンなどのエマルジョン、様々な種類の湿潤剤、滅菌溶液などが含まれる。
さらなる態様において、本発明は、アミロイド関連の疾患または状態の検出および診断のための方法およびキットを提供する。これらの方法には、生物学的試料中かまたはインサイチュー状態で物質を検出または定量化するのに一般に用いられる、公知の免疫学的方法が含まれる。
材料
マウスモノクローナル抗体ACI-O1-Ab7C2(本出願の全体を通じて、「mC2」と名付けられかつヒト化C2抗体についてはhC2と名付けられている)の開発および調製は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる、2005年12月12日に出願された同時係属中の出願であるEP05 02 7092.5に記載されている。
アミロイドβに対する結合についてのELISAにより、C2抗体の効力の信頼できる測定がもたらされた。陽性対照抗体、マウスFP-12H3-C2抗体(Genovacロット番号:AK379/01)、および標準的なChemiconの抗体1560(ロット番号:0508008791)。
免疫系動員は臨床抗体候補に望ましくないので、重鎖用に選択されたヒト定常領域は、ヒンジ領域中の位置228のセリンをプロリンに変化させるよう修飾された、ヒトIgG4(HuIgG4 Ser-Pro)であった。この突然変異は、鎖間ジスルフィド結合を安定化し、かつネイティブなヒトIgG4調製物で起こり得る半分子の形成を防止する。産生細胞株から発現された抗体はまた、末端リジンが取り除かれていると考えられる。ヒト定常領域HuIgG4 Ser-Proおよびヒトカッパの配列をそれぞれ、SEQ ID NO:17および14に示す。
トータルRNAを、3×106個のハイブリドーマ細胞(T175フラスコ1つ)からQiagen RNeasyミニキット(カタログ番号:74104)を用いて調製した。RNAを50μL 水に溶出し、1.2%アガロースゲルで調べた。細胞由来の馴化培地を保持し、試料を抗体活性アッセイ法で検査するために用いた。
その最も一般的形態のヒトキメラ抗体は、マウス(またはその他の非ヒト)可変領域に連結されたヒト定常領域からなる。キメラ抗体は、第一に正しい可変領域が同定されているかどうかという確認のために、第二にヒト化された抗体または人工的に作製された抗体と同じエフェクター機能を持ちかつ同じ二次検出試薬を利用する、抗原結合アッセイ法における対照抗体としての使用のために、非常に有用なツールを提供し、また抗体の特定の標的に関するヒト定常領域の薬物動態およびその他の特性を検討するのに用いてもよい。
3.1 安定細胞株における発現
抗体発現用の宿主細胞株は、European Collection of Animal Cell Cultures, Porton UK(ECACC番号85110503)から入手した、免疫グロブリンを産生しないマウスミエローマであるNS0であった。重鎖および軽鎖の発現ベクターを、エレクトロポレーションでNS0細胞にコトランスフェクトした。gpt遺伝子を発現するコロニーを、10%胎仔ウシ血清(FBS)、0.8 μg/ml ミコフェノール酸、および250 μg/ml キサンチンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で選択した。トランスフェクトされた細胞クローンを、ヒト抗体の産生についてヒトIgG用のELISAでスクリーニングした。抗体を分泌する細胞株を増殖させ、最も多く産生するものを選択しかつ液体窒素中に沈めて凍結した。各々の抗体についての最高の産生細胞株を、上記と同じだが、FBSを5%しか含まない培地中で増殖させた。キメラ抗体をProsep(登録商標)-A(Bioprocessing Ltd)を用いて精製した。濃度をヒトIgGκ抗体用のELISAで決定した。抗体をSDS-PAGEでも解析した。
異なるキメラ抗体の検査を捗らせるために、一過性発現を用いて、検査用の組換え抗体を含む少量の細胞上清を速やかに産生した。mC2 VHおよびVK発現カセットを、一過性発現用のpcDNA3.1(Invitrogen)に基づくベクターに移した。重鎖ベクターには、ヒトIgG定常領域が含まれた。軽鎖ベクターには、ヒトカッパ定常領域が含まれた。mC2 VH AFおよびmC2 VH Bの両方を、mC2 VKと共に、Lipofectamine 2000試薬(Invitrogenカタログ番号:11668)を用いて製造業者によって供給されたプロトコルに従って、ヒト胎児腎臓(HEK 298)細胞にトランスフェクトした。馴化培地を細胞からトランスフェクション3日後に採取した。産生された抗体の量をヒトIgGκ抗体用のELISAで決定した。
4.1 一過性トランスフェクションによって産生されたキメラC2抗体の活性
2つの異なるキメラ抗体についての一過性トランスフェクション由来の馴化培地の試料を、アミロイドβに対する結合についてELISAで検査した。結果は、C2 VH AFが正しい配列であるということを明確に示している。C2 VH AF/C2 VKキメラ抗体は本アッセイでよく結合するが、C2 VH B/C2 VKは結合を全く示さない。Chemicon 1560マウス対照抗体は良好な結合を示したが、供給された精製マウスC2抗体による結合はわずかであった。ヒト定常領域を持つキメラ抗体と比較して、異なる二次抗体を、マウス定常領域を持つマウス抗体に利用したので、結果は直接的には比較可能ではないということに留意すべきである。C2ハイブリドーマ由来の馴化培地は本アッセイで良好な結果をもたらすことが後に分かった。
2つの異なるC2キメラ抗体を、記載したような安定なNS0細胞株から精製し、アミロイドβELISAを用いて検査した。得られた結果は、一過性発現された抗体で得られた結果と一致している。C2 ChVH AF/ChVK抗体はELISAでよく結合し、C2 ChVH B/ChVK抗体は全く結合しない。
mC2 VHおよびVKアミノ酸配列を、NCBIおよびKabatデータベース中の齧歯類抗体VHおよびVK配列と比較した。
mC2 VKに対して最も近似して一致するマウス生殖系列遺伝子は、bbl、Locus MMU231201である(Schable et al, 1999)。わずか2つのアミノ酸がこの生殖系列配列とは異なっており、両方ともCDRL1内に位置する。類似しているが、同一ではない配列を持つ成熟マウス抗体が見出される。幾つかは、同一のCDRL2および同一のCDRL3を有するが、mC2のCDRL1は独特であるように思われる。mC2 VKをKabatサブグループMuVKIIに割り当てることができる。mC2 VKの位置87は、サブグループ中でより一般的であるYではなくFであり、このことは、このフレームワーク残基が抗体活性に重要であり得るということを示している。ヒト生殖系列VK配列との比較により、サブグループVKII由来の遺伝子がmC2 VKに対して最高に一致するものであるということが示されている(Cox et al, 1994)。配列DPK15をヒトJ領域HuJK1と共に選択し、ヒト化VK用のアクセプターフレームワーク配列を提供した。
mC2 VH AFに対して最も近似して一致するマウス生殖系列遺伝子は、VH7183、Locus AF120466である(Langdon et al, 2000)。比較を図5に示す。9つのアミノ酸がこの生殖系列配列とは異なり、大部分がCDR2の中に位置している。同一または類似の(1残基異なる)CDR1を持つかまたは類似のCDR2(1残基異なる)を持つ成熟マウス抗体が見出されるが、3つ全てのCDRがmC2 VH AFと同一である抗体はない。mC2抗体のCDR3は異常に短く、わずか3残基からなる。しかしながら、この長さのCDR3を持つその他の抗体がデータベース中で見出される。mC2 VH AFをKabatサブグループMuVHIIIDに割り当てることができる。mC2 VHの残基47は、より一般的なWではなくLであり、残基94は通常のRではなくSであり、このことはこれらのフレームワーク残基が抗体活性に有用であり得るということを示している。ヒト生殖系列VH配列との比較により、サブグループVHIII由来の遺伝子がmC2 VHに対して最高に一致するものであるということが示されている。配列DP54をヒトJ領域HuJH6と共に選択し、ヒト化VH用のアクセプターフレームワーク配列を提供した。
修飾された可変領域を、重複するPCR組換えという方法で構築した。キメラ抗体、C2 ChVH AF and C2 ChVK用の発現カセットを、フレームワーク領域の必要とされる配列への突然変異導入のための鋳型として用いた。改変されるべき領域を包含する突然変異導入プライマー対の組を合成した。産生されたヒト化VHおよびVK発現カセットをpUC19にクローニングし、DNA配列全体が各々のVHおよびVKについて正しいことを確認した。修飾された重鎖および軽鎖のV領域遺伝子を、pUC19からHindIII〜BamHI発現カセットとして切り出した。これらを、キメラ抗体ベクターについてと同様に、ヒトIgG4 Ser-Proまたはκの定常領域をそれぞれ含む発現ベクターpSVgptおよびpSVhygに移した。DNA配列が、発現ベクター中のヒト化VHおよびVKについて正しいことを確認した。
7.1 安定細胞株における発現
ヒト化重鎖および軽鎖の発現ベクターを、キメラ抗体の発現についてと同様に、NS0細胞にエレクトロポレーションでコトランスフェクトした。抗体産生細胞株を選択および増殖させ、キメラ抗体についてと全く同様に、ヒト化抗体を精製した。精製された抗体をSDS-PAGEで解析した。
異なるヒト化VHおよびVK構築物の検査を捗らせるために、C2ヒト化VHおよびVK発現カセットもまた、第7.2節で記載した一過性発現用のベクターに移した。4つのヒト化C2 VK構築物を、キメラC2 VH構築物と共に、HEK293細胞にコトランスフェクトした。同様に、4つのヒト化C2 VH構築物を、キメラC2 VK構築物と共に、HEK293細胞にコトランスフェクトした。トランスフェクション3日後に馴化培地を細胞から採取した。産生された抗体の量を、ヒトIgGκ抗体用のELISAで決定した。
8.1 一過性トランスフェクションによって産生されたヒト化C2抗体の活性
一過性トランスフェクション由来の馴化培地の試料を、アミロイドβELISAで検査した。得られた結果は、ヒト化VH構築物C2 HuVH AFのバージョン2および4が、キメラC2カッパ鎖と組み合わせた場合に機能的であり、かつ本アッセイでキメラC2抗体と同程度であるということを明確に示している。対照的に、キメラC2カッパ鎖と組み合わせたC2 HuVH AFのバージョン1および3を含む抗体は、本アッセイで結合を全く示さない。これは、位置94でのマウス残基の置換が抗体活性に必須であるということを示している。4つのヒト化C2カッパ鎖と組み合わせたキメラC2重鎖を含む抗体は全て、キメラ抗体と同程度の、良好な結合をELISAで示した。
2つのヒト化重鎖および4つのヒト化軽鎖の全ての組み合わせを含む8つの異なるヒト化C2抗体を、記載したような安定なNS0細胞株から精製し、アミロイドβELISAを用いて検査した(図6)。
9.1 修飾されたCDR2を持つ軽鎖の設計
上で触れたように、多くの抗体は、C2抗体と同じCDRL2配列(「KVSNRFS」)を共有する。抗体活性に悪影響を及ぼすことなくCDRL2を少し修飾することができるか否かを検査することにした。2つの保存的置換、すなわち、位置50におけるKとRの置換および位置53におけるNとSの置換を選択した。それゆえに、2つの代わりとなるCDRL2配列は、「RVSNRFS」および「KVSSRFS」である。これらを、その他の変化を伴うことなく、それぞれmC2 VK-R and mC2 VK-Sとして、マウスVK配列に組み入れた。
第11.2.1節で記載した修飾されたCDRL2を持つ2つのC2軽鎖構築物を、一過性発現用の軽鎖ベクターにクローニングした。各々を、キメラC2 VHベクターと共に、HEK293細胞にコトランスフェクトした。トランスフェクション3日後に馴化培地を細胞から採取した。産生された抗体の量を、ヒトIgGκ抗体用のELISAで決定した。
mC2 VHと組み合わせた修飾されたCDRL2を持つmC2 VKの一過性トランスフェクション由来の馴化培地の試料を、アミロイドβELISAで検査した(図7)。VK-R抗体およびVK-S抗体の両方がキメラC2抗体と同程度であり、CDRL2に対する選ばれた個々の修飾が、本アッセイで抗体の活性に際立った影響を及ぼさないということを示している。
マウス(ACI-O1-Ab-7-C2)抗体、キメラ(AF)抗体、およびヒト化抗体(H4K1;H4K4)の結合特異性および親和性を評価するために、アミロイドβ1-42の単量体および線維をCM5チップ上に固定化した抗原として用いて、BIACORE(登録商標)解析を行った。BIACORE(登録商標)技術は、層上に固定化した抗原への抗体の結合による、表面層での屈折率の変化を利用する。結合は、表面から屈折するレーザー光の表面プラズモン共鳴(SPR)によって検出される。結合速度および解離速度に関するシグナル動力学の解析により、非特異的相互作用と特異的相互作用の区別が可能となる。使用した抗体の濃度は、0.05 μM〜1.0 μMの範囲であった。
11.1 ヒト脳切片
健康な患者、非認知症の前AD患者、およびAD患者由来の脳を、BonnのUniversitatsklinikから倫理的承認後に入手した。脳をホルムアルデヒド中で固定し、海馬領域を脱水し、パラフィン中に包埋し、5 μm切片をミクロトームで切った。パラフィン切片を使用するまでRTで保存した。新鮮材料用に、5 μm凍結切片をクライオスタットで切り、切片を使用するまで-80℃で保存した。
パラフィン切片を脱パラフィン処理し、スライドをキシレン、次いで100% エタノール、90% エタノール、および70% エタノールに浸すことによって再水和した。バックグラウンドを、10% H202、10% メタノールを含む水の中での30分間のインキュベーションによって減少させた。スライドを100% ギ酸中で3分間インキュベートすることによって、抗原回復を得た。Tris緩衝化食塩水(TBS、pH 7.5)中での3回の洗浄の後、10% BSA、0.25% Triton X-100を含むTBS中でのスライドの2時間のインキュベーションによって、非特異的標識をブロッキングした。洗浄した後(TBS中で3回)、非標識抗ヒトIgG(Biomeda)を添加し、スライドを湿潤チャンバーの中で終夜RTでインキュベートすることによって、内在性抗体のブロッキングを行った。さらに3回の洗浄後、一次ヒト抗アミロイド抗体をスライドに添加し、さらに24時間RTでインキュベートした。洗浄後、アルカリホスファターゼ標識された二次抗ヒトIgG(Sigma)をスライドに添加し、2時間RTでインキュベートした。洗浄後、スライドをLiquid permanent Red(Dakocytomation)で染色し、水で洗浄し、退色しないマウント剤(corbitbalsam)を用いて標本にする前に風乾した。
A = 結合するキメラ抗体AF(IgG4)
B = 結合しないキメラ抗体B(IgG4)
C = 結合するヒト化抗体H4K1(IgG4)
マウス = ACI-01-Ab-C2マウス抗体(IgG2b)
12.1 mC2抗体の結合後のAa1-42線維の立体構造の改変および脱凝集の開始
既に形成されたβ-アミロイド(Aβ1-42)線維を抗体が脱凝集させる機序について評価するために、脱凝集を測定するチオフラビン-T(Th-T)蛍光アッセイと、二次立体構造を分析するU-13Cチロシン10およびバリン12で標識したAβ1-42ペプチドの固体核磁気共鳴(NMR)との直接比較を行った(図9A)。mC2抗体は、既に形成されたAβ1-42線維の35.4%を可溶化し、同時にβ-シートからランダムコイル状への二次立体構造の変換を誘導した。ランダムコイル立体構造に対するβ-シート立体構造の集団の減少は35%という程度であり、このため蛍光Th-Tアッセイを用いて測定したものとよく一致する(図9B)。これらのデータは、mC2抗体の結合によって二次構造の転移が惹起され、それがβ-シートの平行的分子間配置の不安定化を引き起こして、伸長した線維のより小型の断片への分解に影響を及ぼす可能性を示している。
抗体抗原結合エネルギーのある割合を抗原の立体構造のエネルギー依存的な改変のために利用し得ることが科学文献で周知であることから(Blond and Goldberg, 1987)、Aβ1-42タンパク質全体、および抗体エピトープを含むより小型の9アミノ酸長のペプチドに対するC2抗体の結合親和性に関する比較実験を行った(図10)。この比較のために、ヒト化抗体C2の親和性を、C2のエピトープの完全アミノ酸配列をカバーするビオチン化ペプチド(Mimotopes社により製造、ANAWA Trading SA社より購入)およびビオチン化完全Aβ1-42ペプチド(Bachem)を用いるELISAによって分析した。分析は製造元(Mimotopes)の指示に従って行った。図10で示すように、この抗体は、全Aβ1-42タンパク質に対するよりも、その特定のエピトープ(Aβ1-42配列のアミノ酸13-21)を含むペプチドに対して36.0%高い親和性で結合した。このため、結合親和性エネルギーの違いが、抗体相互作用のためにより許容される位置で抗原を提示するような、アミロイドタンパク質の二次立体構造のエネルギー消費性転移に用いられたことが示唆された。これは、抗体の親和性が、単離されたサブユニットに対するよりも自然な状態(全アミロイドタンパク質)に対して低い理由を説明する。
ヒト化抗ヒトアミロイドβモノクローナル抗体hC2がアミロイドβ(Aβ)に対する抗凝集および脱凝集効果を仲介する能力を評価するために、チオフラビンT分光蛍光アッセイを遂行した。
Aβ1-42凍結乾燥粉末をヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)で再構成し、1 mMにした。ペプチド溶液を15分間室温で超音波処理し、終夜撹拌し、アリコートを作製してシリコン処理していない微小遠心分離チューブに入れた。その後、HFIPをアルゴンの流れの下で蒸発させた。結果として生じるペプチド膜を10分間真空乾燥させ、使用するまで-80℃で保存した。
既に凝集したAβ1-42の抗体介在性の脱凝集についてアッセイするために、上記のように調製した低分子量Aβ1-42を、27% DMSOおよび1×PBS中の110 mM溶液として作製した。その後、この溶液を37℃で24時間凝集させ、その後以下を添加した:3.3または0.33 mM 前希釈抗体、および10 mM チオフラビンT 。これにより、1:10および1:100の抗体 対 Aβ1-42のモル比が結果的にもたらされた。その後、この溶液をさらに24時間37℃でインキュベートした。その後、分光蛍光を測定し、脱凝集パーセントを以下で記載するように計算した。
13.4.1 Aβ1-42凝集の阻害
hC2抗体を用いたAβ1-42凝集の阻害を表1および図18に示す。1:100の抗体 対 Aβ1-42モル比では、阻害が平均して30%であったのに対し(2回の独立の実験)、1:10のモル比では、阻害は平均して80%であった(2回の独立の実験;表1参照)。
hC2抗体を用いた、既に凝集したAβ1-42の脱凝集を表2および図19に示す。1:100の抗体 対 Aβ1-42モル比では、脱凝集が平均して24%であったのに対し、1:10のモル比では、阻害は平均して32%であった(3回の独立の実験;表2参照)。
単量体アミロイド、重合体可溶性アミロイド、および原線維アミロイドという、異なる段階の重合体化されたアミロイドタンパク質に対するmC2の特異性を評価するために、これらの異なる段階の重合体β-アミロイドでコーティングしたELISAを行った(図11)。単量体は(Klein, 2002)によって公表された修正法によって調製し、可溶性重合体アミロイドβは(Barghorn et al., 2005)によって調製する一方で、線維は、1 μg/μlの最終濃度のアミロイド(Bachem, Switzerland)のTris/HCl pH 7.4中で37℃で5日間のインキュベーション、それに続く遠心分離工程(10,000 rpm、5分間)によってあらかじめ形成した。その後、アミロイド重合体をELISAプレート上に55 μg/mlの最終濃度でコーティングし、アルカリホスファターゼで標識された抗マウスIgGモノクローナル抗体(Jackson)を用いることによる結合親和性ELISAを行った。図11に示したように、mC2抗体は、線維に対してよりも高い親和性で可溶性重合体アミロイドβに結合し、単量体に対しては最も低い親和性で結合した。これらのデータは、抗体の結合がアミロイドエピトープによって、および異なるアミロイド凝集体の立体構造によって影響を受けるということを示している。
ヒト化モノクローナル抗体hC2のエピトープマッピングを、3種の異なるペプチドライブラリーを用いるELISAによって行った。1つのライブラリーは、Aβ1-42の完全アミノ酸(aa)配列をカバーする合計33種のビオチン化ペプチドを含んだ(Mimotopes社により製造、ANAWA Trading SA社から購入)。第2のライブラリーは、第1のペプチドライブラリーからのペプチド12(Aβのaa12-20)を用い、配列中の各aaがアラニンによって置換されたビオチン化ペプチドを含み(以下の表3を参照)、第3のライブラリーは、ビオチン化ペプチド13、14または15(Aβのaa 13-21、14-22、または15-23)を含み、それぞれの場合に最後のアミノ酸はアラニンに、またはすでにそれがアラニンであるaa 21についてはグリシンに置換されている(以下の表4を参照)。ビオチン化完全Aβ1-42ペプチドを陽性対照として用いた(Bachem)。エピトープマッピングは製造元(Mimotopes)の指示に従って行った。手短に述べると、ストレプトアビジンでコーティングしたプレート(NUNC)を、PBS中の0.1%BSAにより4℃で一晩かけてブロッキングした。PBS-0.05% Tween 20で洗浄した後に、PBS中の0.1% BSA、0.1%アジ化ナトリウム中に最終濃度10μMに希釈したライブラリーからの種々のペプチドにより、プレートを室温で1時間かけてコーティングした。洗浄後に、プレートを、PBS中の2% BSA、0.1%アジ化ナトリウム中に200ng/mlに希釈したhC2抗体または非Aβ結合キメラIgG4抗体と共に、室温で1時間インキュベートした。プレートを再び洗浄し、アルカリホスファターゼが結合したヤギ抗ヒトIgGと共に室温で1時間インキュベートした。最終洗浄の後に、プレートをホスファターゼ基質(pNPP)と共にインキュベートし、ELISAプレートリーダーを用いて405nmで読み取りを行った。
抗体hC2がAβオリゴマー誘導性の変性からニューロンを保護する能力をインビトロアッセイで評価した。胎生期16.5〜17.5日目のマウス皮質ニューロンを単離し、解離させ、インビトロでN3-F12培地中で培養した。細胞を合計9日間成長させ、3日目と、およびAβオリゴマーまたはAβオリゴマーおよび抗Aβ抗体hC2を添加する日に栄養を与えた。5日目(「4日間のAβ」)または6日目(「3日間のAβ」)に、あるウェルの細胞を、2 μM Aβオリゴマーのみか、または2 μM Aβオリゴマーおよび50 μg/mL 抗Aβ抗体hC2のいずれかで処置した。
Claims (52)
- β-アミロイドタンパク質上の少なくとも1つのエピトープに対して特異的に結合するキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片であって、
該エピトープが、抗体に対する結合に主に関係する少なくとも2つの連続するアミノ酸残基を含み、該少なくとも2つの連続するアミノ酸残基が、
(a)以下のコア配列(SEQ ID NO:10)内に埋め込まれた-Lys-Leu-:
Xaa1 - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3
式中、
Xaa1はHis、Asn、Gln、Lys、およびArgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Xaa2はAsnおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸であり、かつ
Xaa3は、Ala、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸である;ならびに
(b)以下のコア配列(SEQ ID NO: 9)内に埋め込まれた-Phe-Phe-:
Xaa3 - Phe - Phe - Xaa4 - Xaa5 - Xaa6
式中、
Xaa3はAla、Val、Leu、ノルロイシン、Met、Phe、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
Xaa4はAla、Val、Leu、Ser、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、
Xaa5は、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基であり、かつ
Xaa6は、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基である、
からなる群より選択され、
該キメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片が変種Fc領域を含み、かつ該変種Fc領域が、この分子が野生型Fc領域より改変されたエフェクター機能を有するように、野生型Fc領域に対して少なくとも1つのアミノ酸改変を含む、
キメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。 - β-アミロイドタンパク質上の少なくとも2つのエピトープに特異的に結合するキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片であって、
該少なくとも2つのエピトープが、抗体の結合に主に関係する少なくとも2つの連続するアミノ酸残基であるそれぞれ-Phe-Phe-および-Lys-Leu-を各々含み、かつ少なくとも2つの別個の結合部位がそれぞれ、SEQ ID NO:7において示されるアミノ酸配列Val - Phe - Phe - Ala - Glu - Asp -およびSEQ ID NO:8において示されるアミノ酸配列His - Gln - Lys - Leu - Val -を示す、
請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。 - 可変領域において非ヒト起源の少なくとも1つのCDR、1つまたは複数のヒトまたは霊長類由来のフレームワーク領域、および任意でヒトまたは霊長類起源の抗体に由来する定常領域を含む、ヒト化抗体またはその断片であって、
以下のアミノ酸配列(SEQ ID NO:11)を含むエピトープにおいて、β-アミロイドタンパク質、β-アミロイド単量体ペプチド、複数のβ-アミロイド単量体単位を含む多量体可溶性アミロイドペプチド、β-アミロイド線維、原線維、もしくは細線維、および単離されたまたはβ-アミロイド斑の一部としてのβ-アミロイド多量体ペプチドに特異的に結合することができる、
ヒト化抗体もしくはその断片:
Xaal - Xaa2 - Lys - Leu - Xaa3 - Phe - Phe- Xaa4 - Xaa5 - Xaa6;
式中、
Xaa1は、His、Asn、Glnからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にHisであり;
Xaa2は、AsnおよびGlnからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にGlnであり;
Xaa3は、Val、Leu、およびIleからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にValであり;
Xaa4は、AlaおよびValからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にAlaであり;
Xaa5は、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にGluであり;ならびに
Xaa6は、GluおよびAspからなる群より選択されるアミノ酸残基、特にAspである。 - ヒトまたは霊長類由来のフレームワーク領域と、重鎖可変領域(HCVR)のCDR1を表すSEQ ID NO:1、CDR2を表すSEQ ID NO:2、およびCDR3を表すSEQ ID NO:3、ならびに軽鎖可変領域(LCVR)のCDR1を表すSEQ ID NO:4、CDR2を表すSEQ ID NO:5、およびCDR3を表すSEQ ID NO:6からなる配列の群より選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRとを有する可変領域を含む、請求項1記載のヒト化抗体またはその断片。
- SEQ ID NO:1〜6において示される軽鎖および重鎖CDR領域のアミノ酸の少なくとも1つが、抗体がその完全な機能性を維持するように、保存的置換を通して変化している、キメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- SEQ ID NO:5において示される軽鎖可変領域(LCVR)のCDR2のアミノ酸配列内で、Kabat 50位のLysがArg、Gln、またはGlu、特にArgに交換され、Kabat 53位のSerがAsnまたはThr、特にAsnに交換され、および/またはKabat 53位のAsnがAla、Val、Leu、Ser、およびIle、とりわけSerに交換されている、請求項5記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- ヒトまたは霊長類由来のフレームワーク領域のアミノ酸の少なくとも1つが、マウス抗体ACI-01-Ab7C2の対応する領域由来のアミノ酸への置換またはそれへの保存的置換を通して変化している、請求項1記載のヒト化抗体またはその断片。
- SEQ ID NO:15において示される重鎖可変領域のヒトまたは霊長類由来のフレームワーク領域におけるKabat 47位のTrpが、Leu、ノルロイシン、Ile、Val、Met、Ala、およびPheからなる群より選択されるアミノ酸、特にLeuおよびIle、とりわけLeuに交換され、かつ/または
SEQ ID NO:15において示される重鎖可変領域のヒトまたは霊長類由来のフレームワーク領域におけるKabat 94位のArgが、SerおよびThrからなる群より選択されるアミノ酸、特にSerに交換され、かつ/または
SEQ ID NO:12において示される軽鎖可変領域のヒトまたは霊長類由来のフレームワーク領域におけるKabat 87位のTyrがPhe、Leu、Val、Ile、およびAlaからなる群より選択されるアミノ酸、特にLeuおよびPhe、とりわけPheに交換されている、
請求項162記載のヒト化抗体またはその断片。 - 重鎖可変領域(HCVR)が、SEQ ID NO:15および16においてそれぞれ記載される配列と90%、詳細には95%、より詳細には98%、さらにより詳細には100%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- 軽鎖可変領域(LCVR)が、SEQ ID NO:12および13においてそれぞれ記載される配列と90%、詳細には95%、より詳細には98%、さらにより詳細には100%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- 重鎖可変領域(HCVR)のCDR領域の少なくとも2つ、特に3つが、SEQ ID NO:1〜3において記載される対応するCDR領域と90%、詳細には95%、より詳細には98%、さらにより詳細には100%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項1記載のヒト化抗体またはその断片。
- 軽鎖可変領域(LCVR)のCDR領域の少なくとも2つ、特に3つが、SEQ ID NO:4〜6において記載される対応するCDR領域と90%、詳細には95%、より詳細には98%、さらにより詳細には100%同一であるアミノ酸配列を有する、請求項1記載のヒト化抗体またはその断片。
- Aβ単量体の凝集を阻害することができ、かつ多量体の原線維または細線維、特に高度の立体構造感受性と組み合わさって多量体の原線維または細線維を脱凝集することができる、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- Aβ単量体ペプチド1-39;1-40、1-41、および1-42から選択されるβ-アミロイド単量体ペプチドと、および/または複数の前記Aβ単量体ペプチドを含む多量体の可溶性β-アミロイドペプチドと、ならびに特にAβ1-42単量体ペプチドおよび/または複数のAβ1-42単量体ペプチドを含むAβ多量体可溶性アミロイドペプチドとコインキュベーションすると、Aβ単量体が高分子多量体の原線維または細線維へ凝集することを阻害し、かつAβ単量体ペプチド1-39;1-40、1-41、および1-42から選択されるβ-アミロイド単量体ペプチドの凝集によって、および特にAβ1-42単量体ペプチドの凝集によって形成された、既に形成された高分子量多量体アミロイド原線維または細線維とコインキュベーションすると、既に形成された多量体の原線維または細線維を脱凝集することができる、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- 哺乳動物およびヒトから選択される対象の脳において凝集したAβに実質的に結合する、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- 哺乳動物またはヒトの脳におけるAβ斑の負荷を低減させる、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- 請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片をコードするヌクレオチド配列、または重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)2および3をそれぞれ表すSEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:3をコードする配列、軽鎖可変領域(LCVR)のCDR1を表すSEQ ID NO:4、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20をコードする配列、SEQ ID NO:22の軽鎖可変領域をコードする配列、SEQ ID NO:22の軽鎖可変領域とSEQ ID NO:23の軽鎖定常領域とをコードする配列、SEQ ID NO:25の重鎖可変領域をコードする配列、およびSEQ ID NO:25の重鎖可変領域とSEQ ID NO:26の重鎖定常領域とをコードする配列から選択されるヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
- 請求項17記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項18記載の発現ベクターを含む細胞。
- 任意の機能的に同等の抗体またはその機能的部分が含まれる請求項1記載の抗体の治療的有効量を含み、かつ薬学的に許容される担体を任意でさらに含む、組成物。
- 任意の機能的に同等な抗体またはその機能的部分を含み、かつ、さらなる生物学的に活性な物質を治療的有効量で、ならびに/または薬学的に許容される担体および/もしくは希釈剤および/もしくは賦形剤を任意でさらに含む、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片を含む組成物であって、該さらなる生物学的に活性な物質が、アミロイドーシスの処置において用いられる化合物、酸化的ストレスに対して有効な化合物、抗アポトーシス性化合物、金属キレート剤、ピレンゼピンおよび代謝物などのDNA修復の阻害剤、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホネート(1,3-PDS)、α-セクレターゼ活性化剤、β-およびγ-セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、β-シート破壊剤(breaker)、アミロイドβを除去する/枯渇させる細胞成分の誘引剤、ピログルタミン酸化したアミロイドβ3-42を含むN-末端切断型アミロイドβの阻害剤、抗炎症分子、ならびにタクリン、リバスチグミン、ドネペジルおよび/もしくはガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、M1アゴニスト、および任意のアミロイドまたはタウ修飾薬物を含む他の薬物、および栄養補給剤、ならびに任意で薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/または賦形剤から選択される、組成物。
- 請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片を、そのような障害に罹患した対象に治療的有効量で投与する段階を含む、それを必要とする対象における、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)、グアム・パーキンソン-認知症複合などの神経学的障害であるアミロイドーシス;進行性核上麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、成人発症型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、および黄斑変性から選択される1つまたは複数のアミロイドーシス関連疾患の効果を予防、処置、または緩和するための方法。
- 認知記憶能の喪失を特徴とするアミロイド関連状態に罹患した対象、特に哺乳動物またはヒトの処置によって、認知記憶能の保持の向上またはその完全な回復が起こる、請求項22記載の方法。
- 以下を含む、対象におけるアミロイド関連疾患または状態を診断する方法:
(a)アミロイドタンパク質を含有することが疑われる対象の組織試料、または特定の身体部分もしくは身体領域に、請求項1記載の抗体を接触させる段階;
(b)前記抗体をアミロイドタンパク質に結合させる段階;
(c)前記タンパク質に結合した抗体を検出する段階;および
(d)抗体結合の有無を、試料または特定の身体部分もしくは領域におけるアミロイドタンパク質の有無と相関させる段階。 - 以下の段階を含む、対象の組織および/または体液におけるアミロイド形成による斑負荷の程度を決定する方法:
(a)治験中の対象における組織および/または体液を表す試料を得る段階;
(b)請求項1記載の抗体によってアミロイドタンパク質の存在に関して試料を試験する段階;
(c)タンパク質に結合した抗体の量を決定する段階;および
(d)対象の組織および/または体液における斑負荷を計算する段階。 - 請求項1記載の抗体を含み、かつ、アミロイドタンパク質に結合させて免疫学的複合体を形成する目的で抗体を用いるための、および免疫学的複合体の有無がアミロイドタンパク質の有無と相関するような、免疫学的複合体の形成を検出するための説明書を任意でさらに含む、アミロイド関連疾患および状態を検出および診断するための試験キット。
- ヒトまたは霊長類由来のフレームワーク領域と、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、およびSEQ ID NO:6から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRとを含む、単離された軽鎖可変領域(LCVR)。
- ヒトまたは霊長類由来のフレームワーク領域と、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:3からなる配列の群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRとを含む、単離された重鎖可変領域(HCVR)。
- SEQ ID NO:12の軽鎖可変領域(LCVR)。
- Aβ単量体および/またはAβ線維、原線維、もしくは細線維、および/または可溶性の多量体アミロイドβに実質的に結合し、かつアミロイド前駆体タンパク質(APP)といかなる有意な交叉反応性も示さない、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト抗体もしくはその断片。
- 少なくとも約1×10-7 M〜少なくとも約1×10-12 M、少なくとも約1×10-8 M〜少なくとも約1×10-11 M、少なくとも約1×10-8 M〜少なくとも約1×10-10 M、および少なくとも約1×10-8 M〜少なくとも約5×10-8 Mからなる群より選択される範囲のKDによって表される結合親和性でAβ単量体に結合し、かつ少なくとも約1×10-7 M〜少なくとも約1×10-12 M、少なくとも約1×10-8 M〜少なくとも約1×10-11 M、少なくとも約1×10-9 M〜少なくとも約1×10-10 M、および少なくとも約2×10-9 M〜少なくとも約8×10-9 Mからなる群より選択される範囲のKDによって表される結合親和性でAβ線維、原線維、または細線維に結合する、請求項30記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- 可溶性の多量体アミロイドβおよびAβ線維、原線維、または細線維に対して、Aβ単量体よりも高い親和性を有する、請求項30記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- Aβ線維、原線維、または細線維に対して、Aβ単量体に対する結合親和性よりも少なくとも10倍、詳細には少なくとも15倍、より詳細には少なくとも20倍、およびとりわけ少なくとも25倍高い結合親和性を示す、請求項32記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- 哺乳動物の脳、特にヒトの脳における凝集したAβ、Aβ斑、および/または可溶性線維に対して実質的に結合するが、好ましくはアミロイド前駆体タンパク質(APP)に対していかなる有意な交叉反応性も示さない、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- 立体構造のシフトを誘導することによって、線維を可溶性の多量体型および単量体型に脱凝集することによりAβの可溶性状態と凝集状態とのあいだの平衡をその可溶性型に向けてシフトさせることができ、かつ組織および/または体液、特に脳における脱凝集型および可溶性型Aβ型に結合してこれを安定化させることができる、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- α-ヘリックスおよび/またはランダムコイル立体構造に向けて、詳細にはランダムコイル立体構造に向けて、さらにより詳細には分子における所定の位置、特にAβタンパク質のTyr10およびVal12の環境におけるランダムコイル立体構造に向けてのβ-シート立体構造の転移を誘導することができ、これによってβ-シート立体構造を犠牲にしてランダムコイル立体構造を増加させて、既に形成された高分子多量体アミロイド原線維または細線維の可溶化を改善する、請求項35記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- β-シート立体構造の減少が、緩衝液中でインキュベートしたそれぞれの既に形成されたアミロイド多量体の原線維または細線維(対照)と比較して少なくとも30%、詳細には少なくとも35%、ならびにより詳細には少なくとも40%およびそれより上に達する、請求項36記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- 多量体の可溶性Aβタンパク質種、および/またはより凝集の少ない可溶性のAβタンパク質種、および/または可溶性Aβタンパク質の単量体型に実質的に結合して、それにより、これらのAβタンパク質種の末梢での除去および異化を改変してその毒性効果を低減させる、請求項35記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- ヒト化抗体またはその断片が、脳の外部で凝集したアミロイドβに結合する、請求項23記載の方法。
- 線維を可溶性の多量体型および単量体型に脱凝集することにより、Aβの可溶化状態と凝集状態とのあいだの平衡をその可溶性型に向けてシフトさせることができる、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- ヒト組織および/または体液、特に脳においてAβに実質的に結合しないが、立体構造のシフトを誘導することによって、線維を可溶性の多量体型および単量体型に脱凝集することにより、Aβの可溶性状態と凝集状態のあいだの平衡をその可溶性型に向けてシフトさせることができ、かつ組織および/または体液、特に脳における脱凝集型および可溶化型Aβに結合して安定化させることができる、請求項1記載のキメラ抗体もしくはその断片またはヒト化抗体もしくはその断片。
- マウス抗体の結合親和性より少なくとも5倍、10倍、詳細には少なくとも15倍、より詳細には少なくとも20倍、とりわけ少なくとも100倍高い結合親和性を示す、請求項1記載のヒト化抗体またはその断片。
- 抗体またはその断片の親和性、特異性および安定性が、グリコシル化プロファイルの変化によって改変されている、請求項1記載のヒト化抗体またはその断片。
- アミノ酸改変によって、エフェクター機能の低減が起こる、請求項1記載の抗体。
- Fc領域アミノ酸改変が、アミノ酸位置238、239、248、249、252、254、265、268、269、270、272、278、289、292、293、294、295、296、298、301、303、322、324、327、329、333、335、338、340、373、376、382、388、389、414、416、419、434、435、437、438、または439位の1つまたは複数において変化を含む、請求項44記載の抗体またはその断片。
- Fc領域アミノ酸改変がD265Aアミノ酸変異を含む、請求項44記載の抗体またはその断片。
- SEQ ID NO:27もしくはSEQ ID NO:29と同様に少なくとも1つの可変領域を含む抗体、またはその変種。
- 請求項47記載の抗体を発現する細胞株。
- 既に形成されたβ-アミロイド線維とhC2抗体とを相互作用させる段階を含む、既に形成されたβアミロイド線維を脱凝集するための方法。
- Aβ誘導分解からニューロンを保護する、請求項1記載のヒト化抗体またはその断片。
- 請求項1記載のヒト化抗体またはその断片の有効量によって、ニューロンを処置する段階を含む、Aβ誘導ニューロン分解を防止する方法。
- 変種Fc領域が変種IgG1 Fc領域である、請求項1記載の抗体またはその断片。
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