JP2022536341A - 抗talen抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年6月13日に出願された米国仮特許出願第62/861,214号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2020年6月12日に作成されたこのASCIIコピーは、AT-021_02_SL_ST25.txtと名付けられ、サイズは26,590バイトである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当該技術分野(例えば、遺伝子工学、細胞培養、分子遺伝学、核酸化学および生化学の技術分野)の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
TALエフェクターヌクレアーゼ
TALエフェクターヌクレアーゼ(TALEN)は、典型的には、DNAの特定の配列を切断するように操作され得る制限酵素を指す。これらは概して、TALエフェクターDNA結合ドメインおよびDNA切断ドメイン、すなわちDNA鎖を切断するヌクレアーゼを含む。TALエフェクター(TALE)は、任意の所望のDNA配列に実質的に結合するよう操作することができる。したがって、TALENは、in situで遺伝子編集またはゲノム編集に使用するために、細胞内に導入することができる。
ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)は、ジンクフィンガーベースのDNA結合ドメインおよびDNA切断(すなわち、ヌクレアーゼ)ドメイン(例えば、FokI)を含むタンパク質キメラである。ZFNは、DNA分子内の特定の位置で二重鎖切断(DSB;二本鎖DNA分子の両方の鎖の同じまたは非常に近い点で切断)を導入することができ、その後、標的ゲノム領域を無効化、置換、挿入、または編集するために使用することができる。
RNAガイドFokIヌクレアーゼ(RFN)は、Cas9ヌクレアーゼ(Cas9)DNA結合ドメインおよびDNA切断ドメイン(例えば、FokI切断ドメイン)を含むタンパク質キメラである。RFNは、5’末端での17~20ヌクレオチドの標的部位相補性を生じるガイドRNA(gRNA)の使用を通して、特定のDNA配列を特異的に標的にする。RFNは、DNA分子内の特定の位置で二重鎖切断(DSB;二本鎖DNA分子の両方の鎖の同じまたは非常に近い点で切断)を導入し、その後、標的ゲノム領域を無効化、置換、挿入、または編集するためのFokI DNA切断ドメインの二量体化を必要とする。
CRISPR関連Casシステムは、短いRNAを使用してDNA切断複合体を特定のヌクレオチド配列にガイドするために、細菌および古細菌において進化してきた。CRISPR/Casシステムは、真核生物の細胞におけるゲノム編集に適合されている。Cas9はDNAを解放し、gRNAの20塩基対のスペーサー領域に対する相補性をチェックし、これにより、哺乳類細胞ゲノム中のプロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)配列に先行するDNA配列を特異的に標的化する。DSBの導入は、二つの内因性DNA修復機序、すなわち、非相同末端結合(NHEJ)または相同性指向修復(HDR)のいずれか一つを通じた標的配列改変を可能にする。CRISPR/Casシステムは、標的配列を変化させない、転写抑制および活性化を含む遺伝子調節にも使用されてきた。CRISPR/Casシステムに基づく標的化遺伝子調節は、酵素的に不活性なCas9(dCas9)を使用する。プログラム可能なdCas9に関する追加のCas9の記載およびgRNA要件は、米国特許第14/536319号、第14/320498号、および第14/320467号に組み込まれているが、これらに限定されない。
上述のように、TALEN、ZFN、およびRFNは、ゲノム中の標的部位に結合し、切断することができ、これにより、特に、修復鋳型がもたらされたとき、特定のDNA配列の挿入または欠失を可能にする。選択的切断は、DNA結合ドメイン(例えば、TALエフェクターDNA結合ドメイン)による配列特異的標的化、およびFokIヌクレアーゼによるDNA切断を通じて達成される。TALEN構築物が標的座位で二本鎖切断を生じた後、相同組み換え機構は、断片が元の配列を含有するかどうかに関わらず、損傷された染色体と染色体外断片との間の相同性を調べ、染色体の二つの切断された末端間の断片の配列をコピーし、ゲノム内への対象の遺伝子の挿入をもたらす。
本明細書で使用される検出部分は、当該技術分野で公知の任意の方法によって検出される能力がある任意の構造の部分を含む。検出部分は、検出可能である任意の要素、分子、官能基、化合物、断片または部分を指す。検出部分としては、放射性核種(例えば、3H、14C、18F、19F、32P、35S、135I、125I、123I、64Cu、187Re、111In、90Y、99mTc、177Lu、89Zrなど)、蛍光色素(例えば、フルオレセイン色素、アクリジン色素、SYBR色素、ローダミン色素、オキサジン色素など)、化学発光剤(例えば、アクリジナムエステル、安定化ジオキサタンなど)、電気化学発光剤(例えば、スルホタグなど)、生物発光剤(例えば、ルシフェリンなど)、スペクトル分解可能な無機蛍光半導体ナノ結晶(すなわち、量子ドット)、金属ナノ粒子(例えば、金、銀、銅、白金など)、ナノクラスター、常磁性金属イオン、酵素(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼなど)、比色分析ラベル(例えば、色素、コロイド状金など)、ビオチン、ジゴキシゲニン、ハプテン、および抗血清またはモノクローナル抗体が利用可能であるタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
FokIは、フラボバクテリウム・オケアノコイテス(Flavobacterium okeanokoites)において天然で見られる細菌のIIS型制限酵素である。天然のFokIは、N末端のDNA結合ドメインおよびC末端の非特異的DNA切断ドメインからなる。(UniProt登録番号P14870)全長野生型FokIアミノ酸配列は、MFLSMVSKIRTFGWVQNPGKFENLKRVVQVFDRNSKVHNEVKNIKIPTLVKESKIQKELVAIMNQHDLIYTYKELVGTGTSIRSEAPCDAIIQATIADQGNKKGYIDNWSSDGFLRWAHALGFIEYINKSDSFVITDVGLAYSKSADGSAIEKEILIEAISSYPPAIRILTLLEDGQHLTKFDLGKNLGFSGESGFTSLPEGILLDTLANAMPKDKGEIRNNWEGSSDKYARMIGGWLDKLGLVKQGKKEFIIPTLGKPDNKEFISHAFKITGEGLKVLRRAKGSTKFTRVPKRVYWEMLATNLTDKEYVRTRRALILEILIKAGSLKIEQIQDNLKKLGFDEVIETIENDIKGLINTGIFIEIKGRFYQLKDHILQFVIPNRGVTKQLVKSELEEKKSELRHKLKYVPHEYIELIEIARNSTQDRILEMKVMEFFMKVYGYRGKHLGGSRKPDGAIYTVGSPIDYGVIVDTKAYSGGYNLPIGQADEMQRYVEENQTRNKHINPNEWWKVYPSSVTEFKFLFVSGHFKGNYKAQLTRLNHITNCNGAVLSVEELLIGGEMIKAGTLTLEEVRRKFNNGEINF(配列番号2)である。
MKVMEFFMKVYGYRGKHLGGSRKPDGAIYTVGSPIDYGVIVDTKAYSGGYNLPIGQADEMQRYVEENQTRNKHINPNEWWKVYPSSVTEFKFLFVSGHFKGNYKAQLTRLNHITNCNGAVLSVEELLIGGEMIKAGTLTLEEVRRKFNNGEINF(配列番号1)
本開示の試料タイプには、TALENタンパク質またはFokI触媒ドメインを含む分子を有するか、有すると疑われるか、有する可能性が高いか、または有すると確認された任意の物質が含まれる。一部の実施形態では、試料は、in vitro試料である。一部の実施形態では、試料は、in vivo試料である。一部の実施形態では、試料は、生物学的起源のもの(例えば、生物学的試料)である。生物学的試料には、かつては生きていた生物の一部であった全ての物質が含まれる。一部の実施形態では、生物学的試料は、哺乳動物由来である。哺乳類には、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、非ヒト霊長類、およびラマが含まれるが、これらに限定されない。ヒトは、あらゆる年齢のものであり得る。生物学的試料は、任意の形態をとることができ、細胞、組織、全血、血漿、血清、尿、糞便、唾液、脊髄血液、精子、房水または硝子体液、絨毛膜絨毛試料、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、組織試料、血液試料、ホルマリン固定した試料、ex vivoで成長させた組織または細胞培養培地である。一部の実施形態では、試料、例えば、血清試料は、TALENタンパク質またはFokIタンパク質の存在(もしくは不存在)またはレベルについて分析される。
本明細書に記載される、試料(例えば、生物学的試料)におけるFokIの検出および/または測定に使用するためのキットもまた、本明細書に提供される。かかるキットは、典型的には、本明細書に提供される方法において使用するための一つ以上の物質、試薬および/または物質を含む。キットは、こうした方法を実施するための指示書を含み得る。FokIを検出および/または測定するためのキットには、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000またはそれ以上の試料を分析するのに必要な様々な試薬を含み得る。一部の実施形態では、キットは、マイクロプレートタイプのアッセイキットなどの複数の試料の同時またはほぼ同時の分析を可能にし得る。一部の実施形態では、キットは、試薬および物質が単回使用を意図され、および/またはアッセイの実施後に廃棄されることが意図されるように、使い捨てであってもよい。
一部の実施形態では、本開示の方法およびキットは、CAR T療法などの細胞療法または遺伝子療法の評価および/またはモニタリングのため使用することができる。一部の実施形態では、細胞療法または遺伝子療法は、ZFNベースの遺伝子療法である。一部の実施形態では、細胞療法または遺伝子療法は、RFNベースの遺伝子療法である。一部の実施形態では、細胞療法は、TALENベースの遺伝子療法である。一部の実施形態では、細胞療法または遺伝子療法は、DNA構築物の投与を含む。一部の実施形態では、細胞療法または遺伝子療法は、mRNA補充療法を含む。一部の実施形態では、細胞療法または遺伝子療法は、同種または自己細胞置換を含み得る、キメラ抗原受容体(CAR)ベースの療法などの細胞置換療法を含む。細胞置換療法は、FokIタンパク質またはその生物学的に活性な断片をコードする核酸構築物で形質導入またはトランスフェクトされた細胞を投与することを含み得る。
一部の実施形態では、本開示の抗TALEN抗体は、CAR療法などの遺伝子療法または細胞療法置換療法の評価および/またはモニタリングのため使用することができる。一部の実施形態では、遺伝子療法は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するために、TALENタンパク質で操作された細胞集団を患者に投与することを含む。免疫細胞を含有するCARを使用して、癌を含む、バイオマーカーの異常発現に関与する悪性腫瘍を治療することができる。一部の実施形態では、本開示の免疫細胞を含有するCARを使用して、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)などの非ホジキンリンパ腫、白血病(例えば、CLLまたはALL)、多発性骨髄腫(MM)、小細胞肺癌、メラノーマ、低悪性度神経膠腫、神経膠芽腫、甲状腺髄様癌、カルチノイド、膵臓、膀胱および前立腺における分散神経内分泌腫瘍、精巣癌、ならびに神経内分泌の特徴を有する肺腺癌を処置することができる。
ハイブリドーマ細胞を生成するために、野生型Balb/cマウスを、C末端6×HisタグおよびGSGSリンカーを含むFokI触媒ドメインタンパク質で免疫した。反復免疫複数部位(RIMMS)を使用して、免疫12日目のBalb/cマウス由来の細胞を融合し、ハイブリドーマ融合物番号2296を得た。得られた抗体を、FokI触媒ドメイン上でELISA陽性についてスクリーニングし、His-タグ抗原を使用してカウンタースクリーニングした。試料を、C末端6×HisタグおよびGSGSリンカーを含む全長TALENタンパク質上でスクリーニングした。抗体を、ウェスタンブロットにより分析し、結合の確認および動態についてBiacore(登録商標)を使用して評価した。
当業者は、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または慣習的な実験のみを使用して確認することができる。本開示の範囲は、上記の説明に限定されることを意図しておらず、むしろ以下の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
Claims (43)
- 配列番号3に対して少なくとも85%同一である可変重鎖アミノ酸配列および配列番号7に対して少なくとも85%同一である可変軽鎖アミノ酸配列を含む、抗TALEN抗体。
- 前記抗体がヒト化される、請求項1に記載の抗TALEN抗体。
- 抗原結合分子が、抗体、scFv、Fab、Fab’、Fv、F(ab’)2、dAb、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、IgE抗体、IgD抗体、IgM抗体、IgG1抗体、ヒンジ領域に少なくとも一つの変異を有するIgG1抗体、IgG2抗体、ヒンジ領域に少なくとも一つの変異を有するIgG2抗体、IgG3抗体、ヒンジ領域に少なくとも一つの変異を有するIgG3抗体、IgG4抗体、ヒンジ領域に少なくとも一つの変異を有するIgG4抗体、少なくとも一つの天然に存在しないアミノ酸を含む抗体、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1または2に記載の抗TALEN抗体。
- 前記抗体が、配列番号3~6からなる群から選択される可変重鎖(HC)を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗TALEN抗体。
- 配列番号12~14からなる群から選択される重鎖CDR1を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗TALEN抗体。
- 配列番号15~20からなる群から選択される重鎖CDR2を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗TALEN抗体。
- 配列番号21を含む重鎖CDR3を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗TALEN抗体。
- 前記重鎖が、重鎖CDR1、重鎖CDR2、および重鎖CDR3を含み、それぞれのCDRが、表1cに示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗TALEN抗体。
- 請求項4に記載の抗原結合分子のVHに対して少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるVHアミノ酸配列を含む、抗TALEN抗体。
- 前記単離された抗体が、配列番号7~11からなる群から選択される軽鎖可変領域(VL)配列を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗TALEN抗体。
- 配列番号22を含む軽鎖CDR1を含む、請求項10に記載の抗TALEN抗体。
- 配列番号23~25からなる群から選択される軽鎖CDR2を含む、請求項10に記載の抗TALEN抗体。
- 配列番号26~28からなる群から選択される軽鎖CDR3を含む、請求項10に記載の抗TALEN抗体。
- 前記軽鎖が、軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3を含み、それぞれのCDRが、表1dにおけるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の抗TALEN抗体。
- 請求項10に記載の抗原結合分子のVLに対して少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるVLアミノ酸配列を含む、抗TALEN抗体。
- (a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)配列番号15のアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むVH CDR3;
(d)配列番号22のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(e)配列番号23のアミノ酸配列を含むVL CDR2;および
(f)配列番号26のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、抗TALEN抗体。 - (a)配列番号3のアミノ酸配列を含むVH;および
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項16に記載の抗TALEN抗体。 - (a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むVH CDR3;
(d)配列番号22のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(e)配列番号24のアミノ酸配列を含むVL CDR2;および
(f)配列番号27のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、抗TALEN抗体。 - (a)配列番号3のアミノ酸配列を含むVH;および
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項18に記載の抗TALEN抗体。 - (a)配列番号13のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むVH CDR3;
(d)配列番号22のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(e)配列番号25のアミノ酸配列を含むVL CDR2;および
(f)配列番号26のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、抗TALEN抗体。 - (a)配列番号4のアミノ酸配列を含むVH;および
(b)配列番号9のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項20に記載の抗TALEN抗体。 - (a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)配列番号15のアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むVH CDR3;
(d)配列番号22のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(e)配列番号24のアミノ酸配列を含むVL CDR2;および
(f)配列番号28のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、抗TALEN抗体。 - (a)配列番号5のアミノ酸配列を含むVH;および
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項22に記載の抗TALEN抗体。 - (a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)配列番号17のアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むVH CDR3;
(d)配列番号22のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(e)配列番号24のアミノ酸配列を含むVL CDR2;および
(f)配列番号27のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、抗TALEN抗体。 - (a)配列番号6のアミノ酸配列を含むVH;および
(b)配列番号11のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項24に記載の抗TALEN抗体。 - (a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)配列番号15のアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むVH CDR3;
(d)配列番号22のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(e)配列番号24のアミノ酸配列を含むVL CDR2;および
(f)配列番号27のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、抗TALEN抗体。 - (a)配列番号3のアミノ酸配列を含むVH;および
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項24に記載の抗TALEN抗体。 - (a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVH CDR1;
(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むVH CDR2;
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むVH CDR3;
(d)配列番号22のアミノ酸配列を含むVL CDR1;
(e)配列番号25のアミノ酸配列を含むVL CDR2;および
(f)配列番号26のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、抗TALEN抗体。 - (a)配列番号4のアミノ酸配列を含むVH;および
(b)配列番号9のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項24に記載の抗TALEN抗体。 - 前記単離された抗体が、検出可能な標識をさらに含む、請求項1~29のいずれか一項に記載の抗TALEN抗体。
- 前記検出可能な標識が、蛍光標識、フォトクロミック化合物、タンパク質性蛍光標識、磁気標識、放射標識、およびハプテンからなる群から選択される、請求項30に記載の抗TALEN抗体。
- 前記蛍光標識が、Atto色素、Alexafluor色素、量子ドット、ヒドロキシクマリン、アミノクマリン、メトキシクマリン、Cascade Blue、Pacific Blue、Pacific Orange、ルシファーイエロー、NBD、R-フィコエリトリン(PE)、PE-Cy5結合体、PE-Cy7結合体、Red 613、PerCP、TruRed、FluorX、フルオレセイン、BODIPY-FL、Cy2、Cy3、Cy3B、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、TRITC、X-ローダミン、リサミンローカミンB、テキサスレッド、アロフィコシアニン(APC)、APC-Cy7結合体、Indo-1、Fluo-3、Fluo-4、DCFH、DHR、SNARF、GFP(Y66H変異)、GFP(Y66F変異)、EBFP、EBFP2、アズライト、GFPuv、T-サファイア、セルリアン、mCFP、mTurquoise2、ECFP、CyPet、GFP(Y66W変異)、mKeima-Red、TagCFP、AmCyan1、mTFP1、GFP(S65A変異)、ミドリシシアン、野生型GFP、GFP(S65C変異)、TurboGFP、TagGFP、GFP(S65L変異)、エメラルド、GFP(S65T変異)、EGFP、アザミグリーン、ZsGreen1、TagYFP、EYFP、トパーズ、ビーナス、mCitrine、YPet、TurboYFP、ZsYellow1、クサビラオレンジ、mOrange、アロフィコシアニン(APC)、mKO、TurboRFP、tdTomato、TagRFP、DsRedモノマー、DsRed2(「RFP」)、mStrawberry、TurboFP602、AsRed2、mRFP1、J-Red、R-フィコエリトリン(RPE)、B-フィコエリヒリング(BPE)、mCherry、HcRed1、Katusha、P3、ペリジニンクロロフィル(PerCP)、mKate(TagFP635)、TurboFP635、mPlum、およびmRaspberryからなる群から選択される、請求項31に記載の抗TALEN抗体。
- 前記蛍光標識が、R-フィコエリトリン(PE)またはアロフィコシアニン(APC)である、請求項32に記載の抗TALEN抗体。
- 請求項1~33のいずれか一項に記載の抗TALEN抗体および薬学的に許容可能な担体またはビークルを含む、組成物。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載の抗TALEN抗体の重鎖をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載の抗TALEN抗体の軽鎖をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項35または請求項36に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項37に記載のベクターの一方または両方を含む、細胞。
- 前記細胞が、CHO細胞、Sp2/0細胞、ウサギ細胞および大腸菌細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項38に記載の細胞。
- 請求項39に記載の細胞を適当な条件下でインキュベートすることを含む、請求項1~29に記載の抗TALEN抗体を製造する方法。
- 試料におけるTALENタンパク質の存在または不存在を決定する方法であって、前記試料を検出可能な標識にコンジュゲートされた抗TALEN抗体と接触させること、および前記試料における前記TALENタンパク質の存在または不存在を決定することを含む、方法。
- 前記抗TALEN抗体が、請求項1~33のいずれか一項に記載の抗体またはそのヒト化形態を含む、請求項41に記載の方法。
- 前記試料が、組織試料、血液試料、ホルマリン固定した試料、ex vivoで成長させた組織または細胞培養培地である、請求項41または42に記載の方法。
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