CN114206345A - 使用包含atp竞争性akt抑制剂、cdk4/6抑制剂和氟维司群的组合疗法来治疗乳腺癌 - Google Patents

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Abstract

本文提供了包含ATP竞争性AKT抑制剂、氟维司群和CDK4/6抑制剂的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌。

Description

使用包含ATP竞争性AKT抑制剂、CDK4/6抑制剂和氟维司群的 组合疗法来治疗乳腺癌
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年8月12日提交的美国临时专利申请号62/885732和2019年11月14日提交的美国临时专利申请号62/935526的权益，其每一个整体并且出于所有目的以引用方式并入本文。
技术领域
本文提供了包含ATP竞争性AKT抑制剂(例如依帕他赛(ipatasertib)或capivasertib)；CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼或阿贝西利)；和氟维司群的组合疗法用于治疗乳腺癌。
背景技术
在全球范围内，乳腺癌是女性第二常见的浸润性恶性肿瘤和最常见的癌症相关死亡的原因，转移性诊断(metastatic diagnosis，确诊转移)后的5年生存率为约15％(Jemal等人2011；Ferlay等人2015)。
因此，迫切需要用于治疗激素受体阳性和HER2阴性(HR+/HER2-)的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的临床活性剂。
发明内容
本文提供了针对上述问题和本领域的其他问题的解决方案。
在第一方面，本文提供了包含ATP竞争性AKT抑制剂(例如依帕他赛或capivasertib)、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)和氟维司群的组合疗法。
在一个方面，本文提供了一种组合疗法，该组合疗法包括依帕他赛、帕博西尼和氟维司群。
在另一方面，本文提供了包含ATP竞争性AKT抑制剂(例如依帕他赛或capivasertib)和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法。
在另一方面，本文提供了包含ATP竞争性AKT抑制剂(例如依帕他赛或capivasertib)和氟维司群的组合疗法。
在第三方面，本文提供了通过施用包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法来治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌的方法。
在另一方面，本文提供了通过施用包含依帕他赛和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法来治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌的方法。
在又一方面，本文提供了通过施用包含依帕他赛和氟维司群的组合疗法来治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌的方法。
在另一方面，本文提供了通过施用包含依帕他赛、帕博西尼和氟维司群的组合疗法来治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法。
在又一方面，本文提供了通过施用包含依帕他赛、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)和氟维司群的组合疗法通过施用包含如本文所列示的给药方案的组合疗法来治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌的方法。
在又另一方面，本文提供了通过施用包含如本文所列示的给药方案的组合疗法来治疗激素受体阳性和HER2阴性的转移性乳腺癌(MBC)的方法。
在另一方面，本文提供了包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
在另一方面，本文提供了包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
在另一方面，本文提供了包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
在另一方面，本文提供了包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
在另一方面，本文提供了包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)以及如本文所列示的给药方案的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
在另一方面，本文提供了包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)以及如本文所列示的给药方案的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
在另一方面，本文提供了一种通过根据本文所述的方法向患者施用如本文所述的组合疗法，在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除BC或MBC的患者中抑制肿瘤生长或产生/增加肿瘤消退的方法。
在一些实施例中，患者的癌细胞具有磷酸酶-张力蛋白同源物(PTEN)突变、PTEN缺失(或功能丧失)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)突变、蛋白激酶Bα(AKT1)突变或它们的组合，其中此类突变可使用NGS来确定。
通过参考具体实施方式和实例可以更全面地理解本发明的实施例，这些具体实施方式和实例旨在举例说明非限制性实施例。
附图说明
图1A和1B示出了乳腺癌细胞系对依帕他赛和帕博西尼具有差异单一药剂敏感性。
图2A、2B、2C和2D示出了依帕他赛和帕博西尼之间的组合效果。
图3A和3B示出了依帕他赛与帕博西尼和氟维司群在MCF-7(CRL)乳腺癌模型中的功效。
图4A和图4B示出了25mg/kg依帕他赛、依帕他赛和帕博西尼、依帕他赛和氟维司群、以及依帕他赛/帕博西尼/氟维司群三联组合的功效。
图5A和图5B示出了50mg/kg依帕他赛与帕博西尼和氟维司群在MCF-7(CRL)乳腺癌模型中的功效。
图6A和6B示出了25和50mg/kg依帕他赛和氟维司群组合的功效。图6C和6D示出了25和50mg/kg依帕他赛和帕博西尼组合的功效。图6E和图6F示出了帕博西尼和氟维司群单药和组合的功效。
图7A和图7B示出了在MCF-7(CRL)乳腺癌模型中用依帕他赛、氟维司群和帕博西尼治疗的持续响应与用依帕他赛与帕博西尼和氟维司群治疗的再生长的关系。
图8A和图8B示出了依帕他赛与帕博西尼和氟维司群在MCF-7(CRL)乳腺癌模型中的体重(BW)减少百分比。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文所用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。参见例如：Singleton等人，DICTIONARY OFMICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，第2版，Wiley&Sons(New York,NY 1994)；Sambrook等人，MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL，Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989)。与本文所述的方法、设备和材料类似或等效的方法、设备和材料均可用于本发明的实践中。
提供以下定义旨在有利于理解本文频繁使用的一些术语，并无限制本公开范围之意。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在指组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比时，意指本领域普通技术人员公认的提供与由指定剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。等效剂量、量或重量百分比可在指定剂量、量或重量百分比的30％、20％、15％、10％、5％、1％或更少的范围内。
“依帕他赛”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003498631850000041
其化学名称为(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮。在一个实施例中，依帕他赛为单盐酸盐。在一个实施例中，依帕他赛为无定形单盐酸盐。
“帕博西尼”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003498631850000051
其化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。帕博西尼以商标名
Figure BDA0003498631850000052
出售。帕博西尼是示例性“CDK4/6抑制剂”-一类靶向细胞周期素依赖性蛋白激酶4和6(分别为CDK4和CDK6)的药剂。
其他示例性CDK4/6抑制剂包括但不限于：瑞博西尼(丁二酸—7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(1/1)；以
Figure BDA0003498631850000053
出售)；阿贝西利，(2-嘧啶胺,N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]，以
Figure BDA0003498631850000054
出售)；和Trilaciclib(2'-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺(环己烷-1,9'-吡嗪并(1',2':1,5)吡咯并(2,3-d)嘧啶)-6'-酮)。
“氟维司群”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003498631850000055
其化学名称为7-α-[9-(4,4,5,5,5,-五氟戊基亚磺酰)壬基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇。氟维司群以商标名
Figure BDA0003498631850000056
出售。
“总生存期”或“OS”是指从入组到因任何原因死亡的时间。
“客观应答率”或“ORR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的在两个连续的≥4周的时期内发生确认的完全应答或部分应答的患者比例。
“至进展的时间”或“TTP”是指从随机化到客观肿瘤进展的时间。
“应答持续时间”或“DOR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的从首次发生有记录的客观应答到疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
“无进展生存期”或“PFS”是指研究者根据RECIST v1.1确定的从入组到首次记录的发生疾病进展的日期或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
“临床获益率”或“CBR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的疾病稳定至少24周或具有确认的完全应答或部分应答的患者比例。
“完全应答”或“CR”是指所有靶病灶和非靶病灶的消失以及(如果适用)肿瘤标志物水平的正常化。
“部分应答”或“非-CR/非-PD”是指一个或多个非-靶病灶持续存在和/或(如果适用)肿瘤标志物水平保持在正常限值以上。PR也可以指靶病灶直径之和减小≥30％，在不存在CR的情况下，出现新病灶，以及非靶病灶发生明确进展。
“进行性疾病”或“PD”是指靶病灶直径之和增加≥20％，非靶病灶发生明确进展，和/或出现新病灶。
“稳定疾病”或“SD”是指既未充分缩小以达到CR或PR的要求，也未发生充分的肿瘤增加生长以达到PD的要求。
术语“治疗”是指旨在于临床病理学的进程期间改变所治疗的患者或细胞的自然进程的临床干预。理想的治疗效果包括降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，如果减轻或消除了与本文所述的乳腺癌相关联的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞增殖(或破坏癌细胞)、减轻由疾病引起的症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量和/或延长患者的生存期，则该患者成功得到“治疗”。
术语疾病的“延迟进展”是指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓本文所述的乳腺癌的发展。这种延迟可具有不同的时间长度，具体取决于癌症病史和/或待治疗的患者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为患者不会罹患癌症。
“有效量”至少是实现本文所述的乳腺癌的可测量的改善或预防所需的最小量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在患者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。有益或期望的临床结果包括以下结果，诸如：消除或降低风险、减轻严重程度、延缓疾病(包括疾病发展期间出现的疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和中间病理表型)发作、减少由疾病引起的一种或多种症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、增强另一种药物的作用(诸如通过靶向来实现)、延迟疾病进展和/或延长生存期。在一些实施例中，有效量的药物可具有以下作用：减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即，减慢或停止)癌细胞向周围器官中的浸润；抑制(即，减慢或停止)肿瘤转移；抑制(即，减慢或停止)肿瘤生长；和/或缓解与疾患相关联的症状中的一种或多种。有效量可以一次或多次施用。本文所述的药物、化合物、药物组合物或组合疗法的有效量可以是足以直接或间接地进行治疗的量。如在临床背景中所理解的，与另一药物、化合物或药物组合物或组合疗法结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。
“施用期”或“周期”是指包括施用本文所述的一种或多种药剂(即，依帕他赛、氟维司群和帕博西尼)的时间段以及不包括施用本文所述的药剂中的一种或多种的任选的时间段。例如，一个周期的总长度可为28天，并且包括施用一种或多种药剂21天以及7天的休息期。“休息期”是指不施用本文所述的药剂(例如，依帕他赛、氟维司群和帕博西尼)中的至少一种的时间段。在一个实施例中，休息期是指不施用本文所述的任何药剂(例如，依帕他赛、氟维司群和帕博西尼)的时间段。在一些情况下，本文所提供的休息期可包括施用另一种并非依帕他赛、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)或氟维司群的药剂。在此类情况下，在休息期期间施用另一种药剂不应干扰或损害本文所述的药剂的施用。
“给药方案”是指本文所述的药剂的施用期，其包括一个或多个周期，其中每个周期可包括在不同时间以不同的量施用本文所述的药剂。
“每天一次”(QD)是指每天施用一次化合物。
分级的不良事件是指通过NCI CTCAE确定的严重程度分级等级。在一个实施例中，不良事件根据下表进行分级。
Figure BDA0003498631850000071
Figure BDA0003498631850000081
本文提供了包含ATP竞争性AKT抑制剂、氟维司群和CDK4/6抑制剂的组合疗法。在一个实施例中，提供了包括依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂的组合疗法。在另一个实施例中，提供了包括依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法。
本文进一步提供了包含ATP竞争性AKT抑制剂和氟维司群或CDK4/6抑制剂之一的组合疗法。在一个实施例中，这样的组合疗法包含依帕他赛和氟维司群。在另一个实施例中，这样的组合疗法包含依帕他赛和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)。
本文所述的组合疗法可以试剂盒的形式提供，该试剂盒包括用于施用的药剂中的一种或多种。在一个实施例中，试剂盒包括依帕他赛和氟维司群。在一个实施例中，试剂盒包括依帕他赛和帕博西尼。在另一个实施例中，试剂盒包括依帕他赛、氟维司群和帕博西尼。在一个实施例中，本文所述的组合疗法的药剂以易于施用或例如复溶(例如，用于如本文所述的静脉施用)的试剂盒的形式提供。本文所述的试剂盒可包括说明书，诸如包装插页。在一个实施例中，说明书为包装插页，针对试剂盒中的每种药剂，各提供一份包装插页。
本文提供了治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法。在一个实施例中，该方法包括通过向患者施用包括依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法来治疗患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的(HR+HER2-)局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌。在另一个实施例中，提供了通过向患者施用包括依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法来治疗患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法。在一个实施例中，该患者患有局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌并且在辅助内分泌疗法期间复发或在1L(“一线”)内分泌疗法的最初12个月期间具有疾病进展。
本文进一步提供了通过向患者施用包括依帕他赛和氟维司群或CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)之一的组合疗法来治疗患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法。在一个这样的实施例中，该方法包括施用本文所述的依帕他赛和氟维司群。在另一个这样的实施例中，该方法包括施用本文所述的依帕他赛和帕博西尼。
在本文所提供的方法的一个实施例中，该患者患有局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌并且在辅助内分泌疗法期间复发或在1L(“一线”)内分泌疗法的最初12个月期间具有疾病进展。
在乳腺癌中，Akt似乎是控制细胞凋亡和细胞生长的PI3K/Akt通路中的一个节点(Yap TA,等人，Curr Opin Pharmacol 2008；8:393-412)，并且已知该通路在乳腺癌中被活化。Akt信号传导的上调(无论是内源性上调，还是化疗后诱导的上调)代表响应于遗传毒性或有丝分裂应激的一种潜在的生存通路。(Xu N等人，J Oncol 2012；2012:951724，doi：10.1155/2012/951724.)
在一方面，本文提供了通过向患者施用包含(i)ATP竞争性AKT抑制剂(例如依帕他赛或capivasertib)；(ii)氟维司群；和(iii)CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法来治疗患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，其中该组合疗法历经28天周期进行施用。
在另一方面，本文提供了通过向患者施用包含ATP竞争性AKT抑制剂(例如依帕他赛或capivasertib)和(x)氟维司群或(y)CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)之一的组合疗法来治疗患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，其中这样的组合疗法历经28天周期进行施用。
在一方面，本文提供了通过向患者施用包含(i)依帕他赛；(ii)氟维司群；和(iii)CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法来治疗患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，其中该组合疗法历经28天周期进行施用。
在一个实施例中，该方法包括组合疗法，该组合疗法包含(i)依帕他赛；(ii)氟维司群；和(iii)帕博西尼。在一个实施例中，该方法包括根据本文所述的给药方案施用组合疗法，该组合疗法包含(i)依帕他赛；(ii)氟维司群；和(iii)帕博西尼。
在另一方面，本文提供了通过向患者施用包含依帕他赛和(x)氟维司群或(y)CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)之一的组合疗法来治疗患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者的激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，其中该组合疗法历经28天周期进行施用。
在一个这样的实施例中，该方法包括组合疗法，该组合疗法包含依帕他赛和(x)氟维司群或(y)帕博西尼之一。在一个实施例中，该方法包括根据本文所述的给药方案施用组合疗法，该组合疗法包含依帕他赛和(x)氟维司群或(y)帕博西尼之一。
可根据包装插页施用本文所述的药剂。在本文所述的方法的一个实施例中，药剂可以如本文所述的有效量施用。在本文所述的方法的一个实施例中，以300mg的量口服施用依帕他赛。此类施用可以为单次剂量(即，单个或多个丸剂)。在一个实施例中，依帕他赛的剂量为400mg或200mg或100mg。可以如本文所述的口服QD施用依帕他赛。在另一个实施例中，以本文所述的给药方案施用依帕他赛。
在另一个实施例中，在施用本文所述的组合疗法中的任何其他药剂(例如氟维司群或帕博西尼)之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天作为单一药剂施用依帕他赛。在一个这样的实施例中，在施用本文所述的组合疗法中的另一种药剂之前，在最初的5-7天(“磨合期”)QD施用依帕他赛。在磨合期之后，根据本文所列示的给药方案施用依帕他赛。在一个这样的实施例中，在磨合期之后，在本文提供的每个28天周期的第1-21天施用依帕他赛。
在本文所述的方法的一个实施例中，依帕他赛的施用发生在静脉输注另一种药剂(例如氟维司群)之前。在本文所述的方法的一个实施例中，依帕他赛的施用发生在施用氟维司群之前，并且氟维司群的施用发生在施用CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)之前。在另一个实施例中，在帕博西尼之前或同时施用依帕他赛，并且在其后施用氟维司群。
在一个实施例中，检测患者的具有以下结构的化合物的存在、水平或量：
Figure BDA0003498631850000111
它是依帕他赛的代谢物，化学名称为(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮。
在本文所述方法的另一个实施例中，以约500mg的剂量施用氟维司群。在本文所述方法的一个实施例中，根据包装插页施用氟维司群。在一个实施例中，作为两次单独的250mg肌内注射施用氟维司群。在另一个实施例中，以本文所述的给药方案施用氟维司群。在一个这样的实施例中，在第一28天周期的第1天和第15天以及之后每个后续28天周期的第1天施用氟维司群。
在本文所述的方法的一个实施例中，作为本文所述的三联组合疗法中的药剂施用帕博西尼。在一个实施例中，以125mg、100mg或75mg的量口服施用帕博西尼。在另一个实施例中，以125mg的量口服施用帕博西尼。在另一个实施例中，以100mg的量口服施用帕博西尼。在又一个实施例中，以75mg的量口服施用帕博西尼。在此类实施例中，在每个28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼。在本文所述的方法的另一个实施例中，根据包装插页施用帕博西尼。在一个实施例中，在每个28天周期的第1-21天QD以本文所述的量口服施用帕博西尼。在又一个实施例中，帕博西尼的量从初始剂量改变(例如减少)。在一个这样的实施例中，施用的帕博西尼的量从125mg减少到100mg并且在一个实施例中可以进一步减少到75mg。在另一个实施例中，以本文所述的给药方案施用帕博西尼。
在一个实施例中，本文所述的方法包括根据包含一个28天周期的给药方案施用本文所述的组合疗法。在一个实施例中，在第一28天周期之前是使用本文提供的依帕他赛进行5-7天的导入剂量。在另一个实施例中，本文所述的方法包括根据包含第一28天周期继之以2-10个28天周期的给药方案施用本文所述的组合疗法。在又一个实施例中，本文所述的方法包括根据包含第一28天周期继之以2-8个28天周期的给药方案施用本文所述的组合疗法。在本文所述的方法的一个实施例中，给药方案包含第一28天周期，继之以2-24、2-18、2-12、2-10、2-8、2-6或2-4个28天周期。
本文提供了治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法的进一步实施例。
在一个实施例中，组合的功效被测量为PFS的函数。在一个这样的实施例中，与不治疗或SOC治疗相比，患者的PFS增加了3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或更多个月。在一个实施例中，在本文所述的组合疗法的第一次给药后测量PFS至少64个月。在另一个实施例中，功效被测量为与生物标志物阴性患者组相比，生物标志物阳性患者组(例如本文所述的生物标志物组，包括PIK3CA/AKT1/PTEN)中PFS的函数。
在一个实施例中，根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗，与不治疗或SOC治疗相比，使患者的OS增加3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或更多个月。在一个实施例中，根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗，增加了患者的ORR量。在另一个实施例中，响应的功效被测量为与不治疗或SOC治疗相比的DOR的函数。在又一个实施例中，响应的功效被测量为与不治疗或SOC治疗相比的CBR的函数。
在另一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者的TTP升高。在另一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者的PFS升高。在本文提供的一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断发生CR。在本文提供的一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断发生PR。在本文提供的一个实施例中，在根据本文所提供的方法使用组合疗法进行治疗后，患者被诊断出发生SD。
在本文所述的方法的一个实施例中，在施用本文所述的组合疗法之前，患者已经用一种或多种癌症疗法治疗。在本文所述的方法的一个实施例中，既往疗法包括氟维司群和/或CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)。在另一个实施例中，本文所述的患者既往未接受氟维司群、AKT抑制剂和/或CDK4/6抑制剂的治疗。
在本文所述的方法的一个实施例中，患有如本文所述的乳腺癌的患者对一种或多种癌症疗法有抗性。在本文所述的方法的一个实施例中，对癌症疗法的抗性包括癌症的再发或难治性癌症。复发可以是指治疗后在原始部位或新部位再次出现癌症。在本文所述的方法的一个实施例中，对癌症疗法的抗性包括在用抗癌疗法治疗期间发生癌症进展。在本文所述的方法的一些实施例中，对癌症疗法的抗性包括对治疗无应答的癌症。癌症可能在治疗开始时具有抗性，或者在治疗期间具有抗性。在本文所述的方法的一些实施例中，癌症处于早期或晚期。
在一个实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前已经用芳香酶抑制剂或他莫西芬进行了预处理。在一个这样的实施例中，患者在既往用芳香酶抑制剂或他莫西芬治疗期间复发或在这样的施用之后以其他方式表现出疾病进展。在一个这样的实施例中，在1L内分泌疗法的前12个月期间观察到复发或疾病进展。在一个实施例中，既往治疗是用一种或多种如本文所述的芳香酶抑制剂。在另一个实施例中，既往治疗是用他莫西芬。在又一个这样的实施例中，既往治疗是针对局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌。在一个这样的实施例中，本文所述的患者已经用来曲唑、他莫西芬、阿那曲唑或依西美坦进行了预处理。在另一个这样的实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前已经用芳香酶抑制剂或他莫西芬治疗了3-6年。在另一个这样的实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前已经用芳香酶抑制剂或他莫西芬治疗了超过6年。在又一个实施例中，本文的患者为绝经后的。在另一个实施例中，本文的患者具有至少一个通过例如RECIST测量的可测量病灶。
在本文所述的方法的一个实施例中，如本文所述的患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者在施用本文所述的组合疗法之前，可已经经受外科手术治疗，诸如保乳手术(即，集中于切除原发性肿瘤与边缘的肿块切除术)或更宽范围的手术(即，目的在于完全切除所有乳腺组织的乳房切除术)。在另一个实施例中，本文所述的患者可以在用本文所述的组合疗法治疗后经受手术治疗。
放疗典型在术后施用到乳腺/胸壁和/或区域淋巴结，其目标是杀死术后留下的微观癌细胞。在保乳手术的情况下，将放疗施用到剩余的乳腺组织并且有时施用到区域淋巴结(包括腋淋巴结)。在乳房切除术的情况下，如果存在预测局部复发风险较高的因素，则仍可施用放射。在本文所提供的方法的一些实施例中，如本文所述的患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者可在施用本文所述的组合疗法之前接受过放疗。在本文所提供的方法的其他实施例中，如本文所述的患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者可在施用本文所述的组合疗法之后接受过放疗。
在另一个实施例中，患者尚未用PI3K抑制剂预处理。在又一个实施例中，患者尚未用mTOR抑制剂预处理。在又一个实施例中，患者尚未用AKT抑制剂预处理。在又一个实施例中，患者既往未接受过针对转移性乳腺癌的细胞毒性化学疗法方案的治疗。在又一个实施例中，本文所述的患者既往尚未用SERD(选择性雌激素受体降解剂)治疗，包括例如氟维司群。
在另一方面，本文提供了包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。这样的组合疗法可以进一步包含如本文所列示的给药和方案。
在另一方面，本文提供了包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。这样的组合疗法可以进一步包含如本文所列示的给药和方案。
本文还提供了包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。在另一个实施例，提供了包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。在一个这样的实施例中，提供了包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌的药物中的用途。在另一个这样的实施例中，提供了包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的转移性乳腺癌的药物中的用途。这样的组合疗法可以进一步包含如本文所列示的给药和方案。
本文还提供了包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。在另一个实施例中，提供了包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。在一个这样的实施例中，提供了包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌。在另一个这样的实施例中，提供了包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的转移性乳腺癌。这样的组合疗法可以进一步包含如本文所列示的给药和方案。
本文还提供了在本文所述的患者中抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法，这些方法通过施用本文所述的组合疗法来实现。
在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过施用包括如本文所述的组合疗法来实现。
组合疗法的开发提出了挑战，包括例如可改善功效同时保持可接受的毒性的组合疗法的药剂的选择。一个特定的挑战是需要区分该组合的增量毒性。在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的组合疗法(例如依帕他赛、氟维司群和帕博西尼)以包含交错给药计划的给药方案进行施用。在一个实施例中，以28天的周期同时施用本文所述的组合疗法(例如依帕他赛、氟维司群和帕博西尼)。
在本文提供的方法的一个实施例中，在每个28天周期的第1-21天QD各自单独施用依帕他赛和帕博西尼。在此类实施例中，如本文所述例如在第一个28天周期的第1天和第15天以及此后每个28天周期的第1天施用氟维司群。
在施用本文所述的组合疗法的一种方法中，该方法包括向患有局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者施用给药方案，该给药方案包含：
(a)在第一28天周期的第1-21天QD以本文所述的剂量施用依帕他赛；
(b)在第一28天周期的第1-21天QD以本文所述的剂量施用帕博西尼；以及
(c)在第一28天周期的第1天和第15天以本文所述的剂量施用氟维司群。
在这样的方法的一个实施例中，第一28天周期之前是如本文所提供的5-7天的磨合期，该磨合期包括在第一28天周期的第1天之前QD施用依帕他赛。在这样的方法的另一个实施例中，第一28天周期之前是包括至少7天的休息期。
在本文提供的另一个方面是组合疗法在制备包含给药方案的药物中的用途，该组合疗法包含：
(a)在第一28天周期的第1-21天QD以本文所述的剂量施用依帕他赛；
(b)在第一28天周期的第1-21天QD以本文所述的剂量施用帕博西尼；以及
(c)在第一28天周期的第1天和第15天以本文所述的剂量施用氟维司群，
该药物用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
在另一方面，本文提供了包含含有以下项的组合疗法：
(a)在第一28天周期的第1-21天QD以本文所述的剂量施用依帕他赛；
(b)在第一28天周期的第1-21天QD以本文所述的剂量施用帕博西尼；以及
(c)在第一28天周期的第1天和第15天以本文所述的剂量施用氟维司群，
其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
在这样的方法的另一个实施例中，该给药方案进一步包含施用一个或多个另外的28天周期，该周期包括施用：
(a)在每个另外的28天周期的第1-21天以本文所述的剂量施用依帕他赛；
(b)在每个另外的28天周期的第1-21天以本文所述的剂量施用帕博西尼；和
(c)在每个另外的28天周期的第1天以本文所述的剂量施用氟维司群。
在一个实施例中，每个另外的28天周期包括休息期，该休息期包括开始下一个周期之前的至少7天。在另一个这样的实施例中，以300mg的量施用依帕他赛。
在施用本文所述的组合疗法的另一种方法中，该方法包括向患有局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者施用给药方案，该给药方案包含：
(a)在第一28天周期的第1-21天QD以本文所述的剂量施用依帕他赛；以及
(b)在第一28天周期的第1-21天QD以本文所述的剂量施用帕博西尼。
在施用本文所述的组合疗法的另一种方法中，该方法包括向患有局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者施用给药方案，该给药方案包含：
(a)在第一28天周期的第1-21天QD以本文所述的剂量施用依帕他赛；以及
(b)在第一28天周期的第1天和第15天以本文所述的剂量施用氟维司群。
在本文所述的方法的另一个实施例中，该给药与单独施用任何药剂相比，减少了2级或3级或更高级别不良事件的数量或频率。
在一个实施例中，该患者至少18岁。在一个实施例中，该患者不具有需要胰岛素的I型糖尿病或II型糖尿病病史。在另一个实施例中，该患者无炎症性肠病或活动性肠炎病史。在又一个实施例中，该患者不患包括例如：肺部炎症、间质性肺部疾病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、曲霉病或活动性肺结核的肺部疾病。在又一个实施例中，该患者无机会性感染(包括机会性肺部感染)病史。
乳腺癌是一种异质性疾病，具有许多不同的亚型，这些亚型通过分子标记和各种不同的突变特征进行定义。在一个实施例中，可检测患者的PIK3CA/AKT1/PTEN-改变状态。在一个实施例中，可检测本文所述的患者的以下项中的一者或多者：磷酸酶-张力蛋白同源物(PTEN)突变、PTEN缺失(或PTEN功能丧失)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)突变、蛋白激酶Bα(AKT1)突变或它们的组合。在一个实施例中，PTEN缺失为半合子的或纯合子的。在另一个实施例中，可对本文所述的患者的样品进行其他生物标志物评估，以确定可能与研究治疗的安全性和功效相关的因素。
在本文所述的方法的一个实施例中，可使用NGS、全基因组测序(WGS)、其他方法或它们的组合从本文所述的患者的血液样品和肿瘤组织获得DNA。可分析此类样品以鉴定种系(例如，BRCA1/2)和体细胞改变，这些改变可预测对研究药物的应答、与进展至更严重的疾病状态相关联、与对研究药物的获得性抗性相关联或者可增加对疾病生物学的知识和理解。在本文所述的方法的另一个实施例中，本文所述的患者可患有特征如下的癌症：PI3K/Akt信号传导活化，诸如活化PIK3CA或AKT1中的突变以及通过PTEN的改变，诸如本文提供的那些。在另一个实施例中，将使用NGS测定来确定PIK3CA/AKT1/PTEN改变的肿瘤状态(例如，Foundation Medicine,Inc.[FMI])。存档组织中PIK3CA/AKT1/PTEN改变的状态的审查和应答措施可在正在进行的基础上进行。如本文所提供的生物标志物(例如PTEN)的表达可使用本领域已知的技术诸如免疫组织化学(IHC)进行测量。
循环肿瘤DNA(ctDNA)可在患有上皮癌的癌症患者的血液中检测到，并且可具有诊断和治疗意义(Schwarzenbach等人2011)。例如，可通过分离ctDNA来获得肿瘤细胞的突变状态(Maheswaran S等人，N Engl J Med 2008；359:366-77)，而ctDNA已用于监测黑素瘤的治疗效果(Shinozaki M等人，Clin Cancer Res 2007；13:2068-74)。可在筛选时、首次肿瘤评估时和/或研究完成/提前终止访视时采集本文所述的患者的血液样品。在一个实施例中，使用这些样品来评价基线期致癌基因改变，并且评估用依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)治疗后可能出现的新的改变。
下文提供了本文所述的本发明的示例性实施例。
实施例编号1.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含：
(i)依帕他赛；
(ii)氟维司群；和
(iii)CDK4/6抑制剂，
其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。
实施例编号2.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含：
(i)依帕他赛；
(ii)氟维司群；和
(iii)帕博西尼，
其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。
实施例编号3.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含含有以下项的给药方案：
a.在第一28天周期的第1-21天QD施用依帕他赛；
b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及
c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群。
实施例编号4.根据实施例1-3中任一项所述的方法，其进一步包括在第一28天周期的第1天之前的磨合期单独施用依帕他赛至少5-7天。
实施例编号5.根据实施例1-4中任一项所述的方法，其进一步包括休息期，所述休息期包括至少7天。
实施例编号6.根据实施例1-5中任一项所述的方法，其进一步包括包含以下项的一个或多个另外的28天周期：
a.在每个另外的28天周期的第1-21天施用依帕他赛；
b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；和
c.在每个另外的28天周期的第1天施用氟维司群。
实施例编号7.根据实施例1-6中任一项所述的方法，其中所述依帕他赛以300mg的量施用。
实施例编号8.根据实施例1-7中任一项所述的方法，其中氟维司群通过静脉(IV)输注以500mg的量施用。
实施例编号9.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中抑制肿瘤生长或产生/增加肿瘤消退的方法，所述方法包括向所述患者施用按照根据实施例1-8中任一项所述的方法的组合疗法。
实施例编号10.根据实施例1-9中任一项所述的方法，其中所述患者患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌，所述乳腺癌经确定具有磷酸酶-张力蛋白同源物(PTEN)突变、PTEN缺失、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)突变、蛋白激酶Bα(AKT1)突变或它们的组合。
实施例编号11.根据实施例10所述的方法，其中所述PTEN表达缺失为半合子的或纯合子的。
实施例编号12.根据实施例1-11中任一项所述的方法，其中所述患者患有局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌并且在辅助内分泌疗法期间复发或在1L内分泌疗法的最初12个月期间疾病进展。
实施例编号13.根据实施例1-12中任一项所述的方法，其中本文所述的患者在施用组合疗法之前已经用芳香酶抑制剂或他莫西芬预处理。
实施例编号14.根据实施例1-13中任一项所述的方法，其中所述患者已经用来曲唑、他莫西芬、阿那曲唑或依西美坦的一者或多者进行了预处理。
实施例编号15.根据实施例1-14中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经后的。
实施例编号16.根据实施例1-15中任一项所述的方法，其中所述患者尚未用PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或SERD(选择性雌激素受体降解剂)预处理。
实施例编号17.根据实施例1-16中任一项所述的方法，其中所述患者不具有需要胰岛素的I型糖尿病或II型糖尿病病史。
实施例编号18.根据实施例1-17中任一项所述的方法，其中所述患者无炎症性肠病或活动性肠炎病史。
实施例编号19.根据实施例1-18中任一项所述的方法，其中所述患者不患有选自由以下项组成的组的肺部疾病：肺部炎症、间质性肺部疾病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、曲霉病和活动性肺结核。
实施例编号20.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含：
(i)依帕他赛；和
(ii)氟维司群，
其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。
实施例编号21.包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
实施例编号22.包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
实施例编号23.包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)以及如本文所列示的给药方案的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
实施例编号24.包含含有以下项的给药方案的组合疗法：
a.在第一28天周期的第1-21天QD施用依帕他赛；
b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及
c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群，
在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
实施例编号25.根据实施例21-24中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌。
实施例编号26.根据实施例21-24中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的转移性乳腺癌。
实施例编号27.一种包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
实施例编号28.一种包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
实施例编号29.一种包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)以及如本文所列示的给药方案的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
实施例编号30.一种包含含有以下项的给药方案的组合疗法：
a.在第一28天周期的第1-21天QD施用依帕他赛；
b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及
c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群，
其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
实施例编号31.根据实施例27-30中任一项所述的组合，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌。
实施例编号32.根据实施例27-30中任一项所述的组合，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的转移性乳腺癌。
实例：
用本文所述的药剂(例如，依帕他赛、帕博西尼和氟维司群)处理细胞系。乳腺癌细胞系似乎对依帕他赛和帕博西尼表现出差异单一药剂敏感性。(参见图1A和图1B)。依帕他赛和帕博西尼之间存在协同作用，如图2A、2B、2C和2D的BLISS得分所示。在本文所述的三联组合之间观察到协同效应，如图3A、3B、4A、4B、5A和5B所示。用双联处理的可比较的效果示出于图6A、6B、6C、6D、6E和6F中。在给药21天后，在本文所述的三联组合中观察到持久的应答，如图7A和7B所示。由处理导致的重量损失百分比示出于图8A和8B中。
对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

Claims (32)

1.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含：
(i)依帕他赛；
(ii)氟维司群；和
(iii)CDK4/6抑制剂，
其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。
2.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含：
(i)依帕他赛；
(ii)氟维司群；和
(iii)帕博西尼，
其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。
3.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含含有以下项的给药方案：
a.在第一28天周期的第1-21天QD施用依帕他赛；
b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及
c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第一28天周期的第1天之前的磨合期单独施用依帕他赛至少5-7天。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括包含至少7天的休息期。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其进一步包括包含以下项的一个或多个另外的28天周期：
a.在每个另外的28天周期的第1-21天施用依帕他赛；
b.在每个另外的28天周期的第1-21天施用帕博西尼；以及
c.在每个另外的28天周期的第1天施用氟维司群。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中依帕他赛以300mg的量施用。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中氟维司群通过静脉(IV)输注以500mg的量施用。
9.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中抑制肿瘤生长或产生/增加肿瘤消退的方法，所述方法包括根据权利要求1至8中任一项所述的方法向所述患者施用组合疗法。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述患者患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌，所述乳腺癌经确定具有磷酸酶-张力蛋白同源物(PTEN)突变、PTEN缺失、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)突变、蛋白激酶Bα(AKT1)突变或它们的组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述PTEN缺失为半合子的或纯合子的。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述患者患有局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌并且在辅助内分泌疗法期间复发或在1L内分泌疗法的最初12个月期间疾病进展。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中本文所述的患者在施用所述组合疗法之前已经用芳香酶抑制剂或他莫西芬进行预处理。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述患者已经用来曲唑、他莫西芬、阿那曲唑或依西美坦中的一者或多者进行预处理。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述患者为绝经后的。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述患者尚未用PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或SERD(选择性雌激素受体降解剂)进行预处理。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述患者不具有需要胰岛素的I型糖尿病或II型糖尿病病史。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述患者不具有炎症性肠病或活动性肠炎症病史。
19.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含：
(i)依帕他赛；和
(ii)CDK4/6抑制剂，
其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。
20.一种在患有激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的患者中治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的或转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用组合疗法，所述组合疗法包含：
(iii)依帕他赛；和
(iv)氟维司群，
其中所述组合疗法历经28天周期进行施用。
21.包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
22.包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
23.包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)以及如本文所列示的给药方案的组合疗法在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
24.包含含有以下项的给药方案的组合疗法：
a.在第一28天周期的第1-21天QD施用依帕他赛；
b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及
c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群，
在制备用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌的药物中的用途。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌。
26.根据权利要求21至24中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的转移性乳腺癌。
27.一种包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
28.一种包含依帕他赛、氟维司群和帕博西尼的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
29.一种包含依帕他赛、氟维司群和CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利)以及如本文所列示的给药方案的组合疗法，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
30.一种包含含有以下项的给药方案的组合疗法：
a.在第一28天周期的第1-21天QD施用依帕他赛；
b.在第一28天周期的第1-21天QD施用帕博西尼；以及
c.在第一28天周期的第1天和第15天施用氟维司群，
其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的组合，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的局部晚期不可切除的乳腺癌。
32.根据权利要求27至30中任一项所述的组合，其用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的转移性乳腺癌。
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