RS60417B9 - Amorfni oblik aktivnog jedinjenja koje inhibira pirimidinil-ciklopentansko jedinjenje, smeše i njegove metode - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovde su obelodanjeni oblici i formulacije pirimidinilciklopentan jedinjenja sa terapeutskom aktivnošću protiv bolesti kao što je rak i postupci za pravljenje istog.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Proteinska kinaza B/Akt enzim su grupa serinskih/treoninskih kinaza koje se prekomerno ispoljavaju u određenim ljudskim tumorima. Međunarodna objava patentne prijave broj WO 2008/006040 i pat. SAD br.

8,063,050 razmatraju više inhibitora AKT, uključujući jedinjenje (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on (GDC-0068), koje se ispituje u kliničkim probama za tretiranje različitih rakova. Slobodna baza i oblik dihidrohloridne soli GDC-0068 izolovan u Primeru 14 pat. SAD br. 8,063,050 su higroskopni i teško se razvijaju u čvrsti oblik za doziranje. Potrebni su oblici i formulacije GDC-0068 i njegove soli koje imaju poboljšana farmaceutska svojstva.

REZIME PRONALASKA

[0003] Jedan aspekt obuhvata amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid (jedinjenje formule I), farmaceutske sastave, formulacije i postupak za proizvodnju navedenog.

[0004] Drugi aspekt obuhvata postupak za proizvodnju amorfnog (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida, koji obuhvata sušenje raspršivanjem smeše koja sadrži (S)-2-(4-hlorofenil)-l-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid ili njegovog solvat ili rastvarač.

[0005] Drugi aspekt obuhvata postupak za proizvodnju amorfnog (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3 -(izopropilamino)propan-1 -on monohidrohlorida, koji obuhvata dovođenje smeše koja sadrži (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid ili njegov solvat u kontakt sa gasom, na primer, azotom i vodom.

[0006] Drugi aspekt obuhvata tabletu za oralno davanje koja sadrži amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3 -(izopropilamino)propan-1 -on monohidrohlorid.

OPIS SLIKA

[0007]

Slike 1A-B prikazuju fizičku karakterizaciju amorfnog oblika jedinjenja formule I. Slika 1A prikazuje šablon praškaste difrakcije rendgenskog zračenja (XRPD) difuznog halo, što je tipično za amorfni materijal. Slika 1B prikazuje polarizovanu mikroskopsku sliku. Nije primećeno dvojno prelamanje svetlosti.

Slika 2 prikazuje profil termogravimetrijske analize (TGA) amorfnog jedinjenja formule I koji prikazuje gubitak težine (zbog prisustva rastvarača: vode i etanola) do 150°C.

Slika 3 prikazuje profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) amorfnog jedinjenja formule I gde je staklo-prelaz evidentan u drugom ciklusu zagrevanja nakon uklanjanja rastvarača u prvom ciklusu zagrevanja. Temperatura ispoljavanja staklo-prelaza za uzorak je 114 °C.

Slika 4 prikazuje FT-Raman spektar amorfnog jedinjenja formule I.

Slika 5 prikazuje XRPD šablon proizvoda iz Primera 1, koji prikazuje i difraktovane maksimume i amorfni halo demonstriran sa XRPD.

Slika 6 prikazuje polarizovanu mikroskopsku sliku proizvoda iz Primera 1, gde je primećeno dvojno prelamanje svetlosti.

Slika 7 prikazuje analizu sorpcije vode proizvoda iz Primera 1, sa kontinualnim profilom sorpcije vode pri 25°C od 0-90% RH (tačka delikvescencije pri 75% RH).

Slika 8 prikazuje FT-Raman spektar proizvoda iz Primera 1, prekriven amorfnim oblikom jedinjenja formule I.

Slika 9 prikazuje DSC profil proizvoda iz Primera 1. Prva endoterma označava gubitak rastvarača (voda i etanol). Druga, oštra endoterma se preklapa sa pojavom „postepene promene“ (promena početne vrednosti). Kako bi se rešile ove dve pojave, izmena temperature (±0.5°C u trajanju od 80 sek) je korišćena i pronađeno je da se endoterma (sa povezanom promenom entalpije od 7-11 J/g) preklapa sa temperaturom staklo-prelaza (javlja se pri ~130°C).

Slika 10 pokazuje izmenjeni DSC profil druge endoterme sa Slike 9.

Slika 11 prikazuje različite XRPD šablone kao funkciju temperature. Zagrevanje proizvoda iz Primera 1 dovodi do gubitka strukture (difrakcijski maksimumi počinju da nestaju u opsegu između 100-160°C) i čvrsto stanje postaje amorfno.

Slika 12 prikazuje različite XRPD šablone kao funkciju izlaganja vodenoj pari (relativna vlažnost ili RH) proizvoda iz Primera 1. Nakon izlaganja vodenoj pari na sobnoj temperaturi (različiti uslovi RH/relativne vlažnosti stvoreni upotrebom različitih slanih rastvora) u trajanju od 5-7 dana, početni materijal počinje da gubi kristalni oblik kao što je predloženo gubitkom maksimuma difrakcionih maksimuma kao funkcija povećanja RH. Nakon sušenja uzorka izloženog 60% RH u trajanju od 4 sata pod redukovanim pritiskom (gornji XRPD šablon), kristalni oblik se nije opet javio.

Slika 13 pokazuje reprezentativne XRPD šablone proizvoda iz Primera 1 (dole) u poređenju sa granulama amorfnog oblika jedinjenja formule I (pripremljenog prema postupku koji je ovde opisan) koji je čuvan pod ICH smernicama u trajanju od 12 nedelja. Prelomljeni maksimumi iz kristalnih regiona nisu predstavljeni u XRPD šablonima granula amorfnog oblika formule I u ovde opisanim formulacijama.

Slika 14 prikazuje DSC profile formulacija koje sadrže amorfno jedinjenje formule I pripremljeno kao što je ovde opisano. Profili pokazuju konzistentnu Tg vrednost od 124-130°C (javljanje) u toku perioda čuvanja formulacije u trajanju od 12 nedelja. Sadržaj vode u granulama ostaje između 3,5-4,5% ((0sadržaj vode = 3,5-4%).

Slika 15 pokazuje XRPD profile dva solvata jedinjenja formule I (gore je gliceril kaprilat, dole je gliceril laurat).

Slika 16 prikazuje varijabilne temperaturne XRPD šablone gliceril kaprilata (Capryol 90™ solvat) jedinjenja formule I.

Slika 17 prikazuje varijabilne temperaturne XRPD šablone gliceril laurata (Laurylglycol 90™ solvat) jedinjenja formule I.

Slika 18 prikazuje analizu sorpcije vode gliceril kaprilata jedinjenja formule I pri 25 °C.

Slika 19 prikazuje analizu sorpcije vode gliceril laurat solvata jedinjenja formule I pri 25 °C.

Slika 20 prikazuje XRPD profil za metil terc-butil etar (MTBE) solvat jedinjenja formule I formiran taloženjem solvata iz MTBE ili smeše MTBE sa rastvaračem, na primer, hloroformom.

Slika 21 prikazuje XRPD profil za metil etil keton (MEK) solvat jedinjenja formule I formiran taloženjem solvata iz MEK ili smeše MEK sa rastvaračem.

Slika 22 prikazuje XRPD profil za metil izobutil keton (MIBK) solvat jedinjenja formule I formiran taloženjem solvata iz MIBK ili smeše MIBK sa rastvaračem.

Slika 23 prikazuje XRPD profil za toluen solvat jedinjenja formule I formiran taloženjem solvata iz toluena sa rastvaračem.

Slika 24 prikazuje XRPD pre i posle samlevenih serija jedinjenja Formule I pripremljenog direktnom vlažnom granulacijom sastava koji sadrži delimično kristalno jedinjenje Formule I. Konverzija delimično kristalnog oblika u amorfni oblik pri 33% opterećenju leka, kao i pri 43% opterećenju leka, se javlja, bez taloženja posredovanog rastvorom.

Slika 25 prikazuje izotermu sorpcije vlage za naknadno samlevenu seriju jedinjenja Formule I pripremljenog direktnom vlažnom granulacijom sastava koji sadrži delimično kristalno jedinjenje Formule I pri 43% opterećenju leka, što pokazuje da je higroskopnost jedinjenja minimizirana upotrebom amorfnog/silika dima kao internog sredstva za sušenje i ponašanje sorpcije vlage se može uporediti sa granulama pripremljenim iz taloženja posredovanog rastvorom jedinjenja formule I.

Slika 26 prikazuje DVS program za proizvod iz Primera 10.

Slika 27 prikazuje XRPD profil za proizvod iz Primera 10.

Slika 28 prikazuje DSC profil za proizvod iz Primera 10.

Slika 29 prikazuje pojedinačnu strukturu kristalne rešetke za proizvod iz Primera 11.

Slike 30A-B prikazuju XRPD profile za proizvode iz Primera 11.

Slike 31A-C prikazuju XRPD profile za proizvode iz Primera 12 amorfno jedinjenje formule I sušeno raspršivanjem).

Slika 32 prikazuje XRPD profil etil acetat solvata jedinjenja formule I.

Slika 33 prikazuje XRPD profil etil acetat solvata jedinjenja formule I pod različitim uslovima sušenja. Profil 1 prikazuje solvat analiziran u „polu zatvorenom“ držaču uzorka; profil 2 prikazuje solvat analiziranu u draču otvorenom na vazduhu; profil 3 prikazuje solvat analiziran nakon zagrevanja od 75 °C u vakuumskoj pećnici u trajanju od 1 sata; i profil 4 prikazuje solvat zagrejan do 75 °C u vakuumskoj pećnici u trajanju od 5 sati.

Slika 34A prikazuje pojedinačnu kristalnu strukturu za etil acetat solvat jedinjenja formule I, a Slika 34B prikazuje izračunati rendgenski difrakcioni profil za pojedinačni kristal.

Slika 35 prikazuje XRPD profil etilenbenzen solvata jedinjenja formule I.

Slika 36 prikazuje XRPD profil orto-ksilen solvata jedinjenja formule I.

Slika 37 prikazuje XRPD profil meta-ksilen solvata jedinjenja formule I.

Slika 38 prikazuje XRPD profil para-ksilen solvata jedinjenja formule I.

Slika 39 prikazuje XRPD profil kumen solvata jedinjenja formule I.

Slika 40 prikazuje XRPD profil tetralin solvata jedinjenja formule I.

Slika 41 prikazuje XRPD profil MEK solvata jedinjenja formule I.

Slika 42 prikazuje XRPD profil MIBK solvata jedinjenja formule I.

Slika 43 prikazuje XRPD profil MBK solvata jedinjenja formule I.

Slika 44 prikazuje XRPD profil diizobutilketon solvata jedinjenja formule I.

Slika 45 prikazuje XRPD profil metil acetat solvata jedinjenja formule I.

Slika 46 prikazuje XRPD profil propil acetat solvata jedinjenja formule I.

Slika 47 prikazuje XRPD profil izopropil acetat solvata jedinjenja formule I.

Slika 48 prikazuje XRPD profil izobutil acetat solvata jedinjenja formule I.

Slika 49 prikazuje XRPD profil t-butil acetat solvata jedinjenja formule I.

Slika 50 prikazuje XRPD profil etil etar solvata jedinjenja formule I.

Slika 51 prikazuje XRPD profil amil acetat solvata jedinjenja formule I.

Slika 52 prikazuje XRPD profil gliceril triacetat solvata jedinjenja formule I.

Slika 53 prikazuje XRPD profil etil etar etanol hidrat solvata jedinjenja formule I.

Slika 54 prikazuje XRPD profil t-butil metil etar solvata jedinjenja formule I.

Slika 55 prikazuje XRPD profil dimetoksi etan solvata jedinjenja formule I.

Slika 56 prikazuje XRPD profil dietoksi etan solvata jedinjenja formule I.

Slika 57 prikazuje XRPD profil dimetoksi propan solvata jedinjenja formule I.

Slika 58 prikazuje XRPD profil 2-metil tetrahidrofuran solvata jedinjenja formule I.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0008] Termin „a“ [član u engleskom jeziku] kako se ovde koristi predstavlja jedno ili više.

[0009] Referenca „oko“ vrednosti ili parametra ovde obuhvata (i opisuje) otelotvorenja koja su usmerena na tu vrednost ili parametar sam po sebi i u jednom otelotvorenju plus ili minus 20% date vrednosti. Na primer, opis koji se odnosi na „oko X“ obuhvata opis „X“.

[0010] „Farmaceutski prihvatljive soli“ obuhvataju i kisele i bazne adicione soli. Primerne soli obuhvataju, ali nisu ograničene na, citrat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, laktat, salicilat, kiseli citrat, tartarat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukoronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj., metilen-bis-2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Farmaceutski prihvatljive soli mogu obuhvatati uvođenje drugog molekula kao što je acetat jon, sukcinat jon ili drugi suprotni jon. Suprotni jon može biti organski ili neorganski deo koji vrši stabilizaciju naelektrisanja roditeljskog jedinjenja.

[0011] „Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli“ se odnosi na soli koja zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza i one koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, hidrobromna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ugljenična kiselina, fosforna kiselina i slično i organskim kiselinama kao što su one izabrane iz alifatičnih, cikloalifatičnih, aromatskih, aralifatičnih, heterocikličnih, karboksilnih i sumpornih klasa organskih kiselina kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, malinska kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, aspartaminska kiselina, askorbinska kiselina, glutaminska kiselina, antranilna kiselina, benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, mandelinska kiselina, pamoinska kiselina, fenilsirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično.

[0012] „Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli“ obuhvataju one koje su dobijene od neorganskih baza, kao što su natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum soli i slično. Naročito pogodne bazne adicione soli su amonijum, kalijum, natrijum, kalcijum i magnezijum soli. Soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine i osnovne jonoizmenjivačke smole, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dietilaminoetanol, trometamin, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperizin, piperidin, N-etilpiperidin, poliamin smole i slično. Naročite organske netoksične baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trometamin, dicikloheksilamin, holin i kofein.

[0013] Jedinjenja predmetnog pronalaska, ukoliko nije drugačije ukazano, obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja predmetnog pronalaska, gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa deuterijumom ili tricijumom ili je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno sa<13>C ili<14>C atomom ugljenika ili je jedan ili više atoma azota zamenjeno sa<15>N atomom azota, ili je jedan ili više atoma sumpora zamenjeno sa<33>S,<34>S ili<36>S atomom sumpora, ili je jedan ili više atoma kiseonika zamenjeno sa<17>O ili<18>O atomom kiseonika su u okviru ovog pronalaska.

[0014] Neočekivano je otkriveno da izolovanje (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida (jedinjenje formule I) iz određenih rastvarača proizvodi različite fizičke oblike jedinjenja i da različiti oblici imaju različita farmaceutska svojstva. Pronađeno je da određeni oblici imaju poboljšana svojstva koja su od koristi pri formulisanju jedinjenja u stabilne oblike lekova za tretiranje bolesti kao što je rak.

[0015] Drugi aspekt obuhvata amorfni oblik jedinjenja I koji je rezultat izolovanja iz rastvarača. Amorfni oblik ima određena poboljšana farmaceutska svojstva koja se mogu formulisati u stabilne oblike lekova za tretiranje bolesti kao što je rak.

[0016] Prema tome, jedan aspekt obuhvata amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid (jedinjenje formule I).

[0017] Ovde je takođe obelodanjena formulacija kapsule ispunjene tečnošću jedinjenja formule I, koja sadrži jedinjenje formule I i rastvarač sa tečnom ispunom. Tečni rastvarači za upotrebu u formulacijama tečne ispune obuhvataju rastvarače koji sadrže lipidnu (na primer, C3-20alkil) grupu i hidroksilnu grupu. U jednom primeru, rastvarači tečne ispune su mono-estri, di-estri i tri-estri masnih kiselina (C3-20alkil ili C8-18alkil) i glicerol, etilen glikol, propilen glikol ili polietilen glikol. Primeri obuhvataju lipide, kao što su gliceril stearati, na primer estri prirodnih masnih, stearinskih i palmitinskih kiselina sa glicerinom i alkilglikol kaprilatima, i slično. Drugi primeri obuhvataju propilen glikol monokaprilat tip II (Capryol 90™), PEG-32 gliceril laurat-(Gelucire® 44/14), Propilen glikol monokaprilat tip I (Imwitor 792), PEG-6 gliceril oleat, (Labrafil® M 1944CS), PEG-6 gliceril linoleat, (Labrafil® M 2125 CS), Propilen glikol monolaurat tip II, (Lauroglycol 90), Poloksamer 188,(Lutrol F68NF), Poloksamer 407,(Lutrol F127 NF), Polietilenglikol (PEG)1500, Propilen glikol, Glicerol (Glicerin), d-alfa tokoferil PEG-1000 sukcinat, (VitaminE-TPGS), PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi (Labrasol®), i estri kaprilnih ili kaprinskih masnih kiselina sa glicerinom ili propilen glikolom (na primer, Miglyol 810N ili Miglyol 812N).

[0018] U drugom primeru, rastvarači tečne ispune su oni rastvarači sa vrednošću kritične koncentracije micela (cmc) koja je veća od 0,9 g/g sa jedinjenjem formule I. U određenim otelotvorenjima, rastvarač tečne ispune je propilen glikol kaprilat (u jednom primeru, proizvod se komercijalno prodaje kao Capryol 90™, Gattefosse). Rastvarač tečne ispune može biti prisutan u opsegu između oko 36,5% w/w do oko 60% w/w u zavisnosti od jačine doze, tj., količine jedinjenja formule I. U drugom primeru, rastvarač tečne ispune je rastvarač u kome se jedinjenje formule I može rastvoriti u koncentracijama između oko 0,7 i 1 g/g, uključujući propilen glikol monokaprilate (npr., tipovi I i II), PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi, glicil laurat (na primer Lauroglycol™), glicerol, propilen glikol i PEG-8 kaprilni/kaprinski gliceridi.

[0019] U sledećem primeru, rastvarač tečne ispune je izabran iz rastvarača tečne ispune koji su ovde opisani koji su dalje kompatibilni sa hidroksipropilmetil celulozom i tvrdim želatinskim kapsulama kao što su propilen glikol monokaprilat tip II (Capryol 90™) i Lauroglycol™ 90.

[0020] U sledećem primeru, formulacije tečne ispune dalje obuhvataju antioksidans. Antioksidansi obuhvataju askorbinsku kiselinu, metionin, butilisani hidroksianizol (BHA) i butilisani hidroksitoulen (BHT). U jednom primeru, antioksidans sadrži BHA. U jednom primeru, antioksidans sadrži BHT. U određenim otelotvorenjima, formulacija tečne ispune sadrži oko 0,1% w/w antioksidansa.

[0021] U sledećem primeru, formulacije tečne ispune dalje obuhvataju aditive protiv kristalizacije. U jednom primeru, aditiv je PVP polimer.

[0022] Formulacija tečne ispune omogućava neočekivano visoke koncentracije jedinjenja formule I, što omogućava proizvodnju jedne jedinice sa velikom dozom i jačinama između 100 mg i 400 mg. Takve velike doze se generalno ne mogu postići aktivnim farmaceutskim sastojcima u sistemima rastvarača tečne ispune nalik lipidima. Na primer, neočekivano je otkriveno da je jedinjenje formule I površinski aktivno u prisustvu propilen glikol kaprilata što pruža mogućnost dostizanja visoke koncentracije formulacija tečne ispune. Kritična koncentracija micela za GDC-0068 u propilen glikol kaprilatu (npr., Capryol 90™) je određena kao 0,945 g/g.

[0023] U skladu sa time, nekoliko jedinjenja sa poznatom visokom rastvorljivosti u vodi kao i lošom rastvorljivosti u vodu je testirano za maksimalne količine koje se mogu rastvoriti u Capryol 90™. Jedinjenja sa visokom rastvorljivosti u vodi koja su testirana su askorbinska kiselina, metformin, acetil salicilna kiselina i acetaminofenol. Jedinjenja sa niskom rastvorljivosti u vodi koja su testirana su griseofulvin, indometacin i naproksen. Ni jedno od jedinjenja iz modela se nije moglo rastvoriti više od 10% w/w koncentracije u Capryol 90™.

[0024] Zbog toga, ovde je obelodanjena formulacija tečne ispune jedinjenja formule I, koja sadrži od oko 100 mg do 400 mg jedinjenja formule I (mereno kao slobodna baza), od oko 36,5% w/w do oko 60% w/w propilen glikol kaprilata i oko 0,1% w/w antioksidansa. U jednom primeru, antioksidans je BHA. U jednom primeru, formulacija tečne ispune sadrži 100 mg jedinjenja formule I. U jednom primeru, formulacija tečne ispune sadrži 400 mg jedinjenja formule I. U jednom primeru, formulacija sadrži kapsulu.

[0025] Drugi aspekt obuhvata formulaciju tablete, sadrži amorfno jedinjenje formule I i sredstvo za ispunu. U jednom primeru, formulacija sadrži amorfno jedinjenje formule I i silika. U drugom primeru, formulacija dalje sadrži inhibitore kristalizacije, kao što su PVP ili hidroksipropil metilceluloza (HPMC) i opciono dalje sadrži antioksidans, kao što je BHT ili BHA.

[0026] U određenim otelotvorenjima, tableta sadrži oko 33% w/w amorfnog jedinjenja formule I, oko 15% w/w silika (u jednom primeru, proizvod se komercijalno prodaje kao Cab-o-sil (Cabot, Corp.), oko 43% w/w mikrokristalne celuloze, oko 5% w/w kroskarmeloze natrijum, oko 2,5% w/w PVP, oko 0,1% w/w BHA i oko 1% w/w stearinske kiseline.

[0027] Drugi aspekt obuhvata postupak za proizvodnju amorfnog jedinjenja formule I koji obuhvata uklanjanje rastvarača iz solvata jedinjenja formule I, kao što je sušenjem ili dovođenjem solvata u kontakt sa vlažnim azotom ili inertnim gasom.

[0028] Alternativno, postupak proizvodnje amorfnog jedinjenja formule I obuhvata sušenje rastvora jedinjenja formule I raspršivanjem kako bi se formirao amorfni materijal. U jednom primeru sušenja raspršivanjem, materijal (na primer kristalni ili mezomorfni materijal) se rastvara u rastvaraču i suši se raspršivanjem kako bi se proizvelo amorfno jedinjenje formule I. Primer rastvarača za upotrebu u postupku sušenja raspršivanjem obuhvataju vodu i etanol. Početni materijal može biti bilo koji oblik jedinjenja formule I, na primer, solvat jedinjenja formule I kao što je etil acetat solvat ili materijal pripremljen u skladu sa Primerom 1. U jednom primeru, amorfni proizvod osušen raspršivanjem sadrži oko 0,01 do ko 2,5% rezidualnog rastvarača. U jednom primeru, amorfni proizvod osušen raspršivanjem sadrži oko 0,01 do ko 1,0 % rezidualnog rastvarača. U jednom primeru, etil acetat solvat se dovodi u kontakt sa vodom i suši se raspršivanjem kako bi se dobilo amorfno jedinjenje formule I koje sadrži manje od oko 1,0% w/w vode i oko 0,25% w/w ili manje etil acetata. U drugom primeru, etil acetat solvat se dovodi u kontakt sa etanol i suši se raspršivanjem kako bi se dobilo amorfno jedinjenje formule I koje sadrži manje od oko 1,0% w/w vode, oko 2,5% w/w ili manje etanola i oko 0,25% w/w ili manje etil acetata. U određenim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata sušenje amorfnog materijala osušenog raspršivanjem kako bi se dalje redukovala količina vode i rastvarača. U jednom primeru, dalje osušeno amorfno jedinjenje formule I koje je osušeno raspršivanjem sadrži manje od oko 0,5% rastvarača.

[0029] U određenim otelotvorenjima, dovođenje jedinjenja formule I u kontakt sa rastvaračem dalje obuhvata rastvaranje jedinjenja formule I u rastvaraču. U određenim otelotvorenjima, rastvarač obuhvata etanol. U jednom primeru, rastvarač sadrži vodu. U određenim otelotvorenjima, rastvarač sadrži etanol:vodu, na primer u odnosu 1:1. U određenim otelotvorenjima, rastvarač dalje sadrži aditive, na primer, inhibitore kristalizacije, kao što su polimeri, na primer polivinilpirolidon (PVP) i drugi aditivi, kao što su antioksidansi ili konzervansi, na primer BHA ili BHT.

[0030] Drugi aspekt obuhvata farmaceutsku formulaciju koja sadrži amorfno jedinjenje formule I.

[0031] Drugi aspekt obuhvata postupak za proizvodnju tablete formulacije koja sadrži amorfno jedinjenje formule I, obuhvata dovođenje jedinjenja formule I u kontakt sa rastvaračem koji sadrži etanol kako bi se formirala smeša; dovođenje smeše u kontakt sa sredstvom za ispunu koje sadrži kristalnu celulozu; i uklanjanje rastvarača kako bi se formirala farmaceutskih formulacija koja sadrži amorfno jedinjenje formule I. U određenim otelotvorenjima, rastvarač dalje sadrži vodu. U određenim otelotvorenjima, rastvarač dalje sadrži stabilizator, na primer, PVP polimer i antioksidans, na primer BHA ili BHT.

[0032] U određenim otelotvorenjima, postupak proizvodnje tablete obuhvata (a) rastvaranje antioksidansa i stabilizatora u 50:50 smeši rastvarača koji sadrži etanol i opciono dalje sadrži vodu ako bi se formirala smeša; (b) rastvaranje jedinjenja formule I u smeši kako bi se formirao rastvor; (c) granulisanje rastvora sa sredstvom za ispunu kako bi se formirale granule; (d) sušenje granula; i (e) kompresovanje granula kako bi se proizvela tableta. U jednom primeru, postupak dalje sadrži pre (e): mešanje dodatnih sastojaka kako bi se formirala mešavina.

[0033] U određenim otelotvorenjima, postupak granulacije dalje sadrži granulisanje sa visokim smicanjem rastvora sa ispunom koji sadrži kristalnu celulozu. U određenim otelotvorenjima, sredstva za ispunu sadrže mikrokristalnu celulozu. U određenim otelotvorenjima, sredstva za ispunu sadrže amorfni silika dim, i opciono dalje sadrže kroskarmelozu natrijum. U jednom primeru, sredstvo za ispunu sadrži visoko poroznu mikrokristalnu celulozu i silika dim.

[0034] U određenim otelotvorenjima, sušenje granula dalje obuhvata sušenje pri povišenoj temperaturi. U određenim otelotvorenjima, temperatura za sušenje granula je opsegu između 50 °C i 60 °C.

[0035] Predviđanje i kontrolisanje količine kristalnosti u oblicima za doziranje leka je značajno iz nekoliko razloga uključujući dobijanje bioraspoloživosti koja se može predvideti i kontrole kvaliteta pri proizvodnji. Takođe je značajno imati stabilne oblike leka od higroskopnih supstanci kako bi se sprečilo menjanje kristalne prirode oblika leka. Mezomorfni oblici jedinjenja formule I, na primer, kondis-kristalni oblik jedinjenja formule I, može imati analitički različite nivoe kristalnosti i svoje higroskopnosti. Postupak proizvodnje tablete koji je ovde opisan može pretvoriti uzorak jedinjenja formule I iz mezomorfnog oblika, i u jednom otelotvorenju kondis-kristalnog oblika u lek koji sadrži amorfno jedinjenje formule I, što ublažava probleme higroskopnosti (tj., delikvescencije) adsorbovanjem jedinjenja formule I u veoma poroznu strukturu ili ispunu (na primer, silika dim) i time vršeći zaštitu jedinjenja formule I od povećanja vlage.

[0036] Drugi aspekt pruža čvrsti jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje koji sadrži amorfno jedinjenje formule I u količini od 100 mg do 400 mg izračunatoj kao forma slobodne baze i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, stabilizator ili ekscipijens. U određenim otelotvorenjima, čvrsti jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje sadrži amorfno jedinjenje formule I u količini od 100 mg. U određenim otelotvorenjima, čvrsti jedinični oralni farmaceutski oblik za doziranje sadrži amorfno jedinjenje formule I u količini od 400mg. U određenim otelotvorenjima, oralni oblik za doziranje je tableta.

[0037] Antirastvarači za jedinjenje formule I obuhvataju tečnosti u kojima jedinjenje formule I ima rastvorljivost manju od oko 20 mg/mL. U jednom primeru, antirastvarači obuhvataju pentan, heksan, cikloheksan, heptan, etil acetat, izo-propil acetat, metil t-butil etar (MTBE) i metil izo-butil keton.

[0038] Rastvarači za jedinjenje formule I obuhvataju tečnosti u kojima jedinjenje formule I ima rastvorljivost veću od oko 20 mg/mL. U jednom primeru, rastvarači mogu obuhvatati vodu, alkohole, kao što je metanol, etanol, izopropanol, 2-butanol, t-butanol i 2-metoksi etanol, polarne etre kao što su tetrahidrofuran i 2-metiltetrabidrofuran, toluen, hloroform, dihlorometan, 1,2-dihlorometan i aceton.

[0039] U sledećim ilustrativnim primerima, primeri koji obuhvataju amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid su ilustracija predmetnog pronalaska i primeri koji obuhvataju oblike koji nisu amorfni su dati kao referentni primeri.

Primer 1

[0040]

(S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1,-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid

[0041] U reaktor od 500 mL su dodati terc-butil ((S)-2-(4-hlorofenil)-3-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oksopropil)(izopropil)karbamat (49 g) i IPA (196 mL) i reaktor je zagrejan do 50°C. Rastvor HCl u 2-propanolu (3M, 90 mL) je dodat kako bi se održavala temperatura između 50-70°C. Rastvor je održavan na 60°C u trajanju od 19 sati i smeša ohlađena do 0-5°C. Amberlist A-21 smola (60,5 g) je isprana vodom (50 mL) i površinski prečišćena sa N2 u trajanju od 5 min kako bi se uklonio višak vode. Smola je zatim isprana 2-propanolom (50 mL) i površinski prečišćena sa N2 u trajanju od 5 min kako bi se uklonio višak 2-propanola. Reakciona smeša je recirkulirana kroz sloj od smole u trajanju od bar 2 sata dok se nije postigla pH od 3,55-7,0. Sloj od smole je površinski prečišćen sa N2 u trajanju od 5 min, uz sakupljanje filtrata. Smola je isprana 2-propanolom (294 mL) i smola je površinski prečišćena sa azotom u trajanju od 5 min, uz kombinovanje svih filtrata. U kombinovani rastvor je dodat ugljen za dekolorizaciju (20 g) i smeša je mešana pri 15-25°C u trajanju od 1-2 sata. Ugljen je zatim filtriran kroz dijatomejsku zemlju i rastvor je destilovan u vakuumu pri 25-35°C. Etil acetat (333,0 mL) je naelektrisan kako bi se dobio odnos EtOAc:IPA ∼87,5:12,5. Suspenzija semena (1 g) (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3 -(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida u EtOAc:IPA (∼6 mL, 87,5:12,5) je dodata u reaktor i smeša je mešana pri 20-25°C u trajanju od 1 sata. Suspenzija je rastvarač konstantne zapremine prebačen u EtOAc pri 20-30°C sve dok se nije postigao odnos EtOAc:IPA ≥ 97:3. Reaktor je ohlađen do 0-10°C i suspenzija je filtrirana. Filterski kolač je ispran sa EtOAc (115 mL). Osušen pod vakuumom pri 85°C za 16 sati kako bi se dobio (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid kao prljavo bela čvrsta supstanca: 41, g (94% prinos).

[0042] Tabela 1 ispod i Slika 5 prikazuju karakteristike XRPD maksimuma i šablon za izolovani (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3 -(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid.

[0043] Prema tome, drugi aspekt obuhvata oblik (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida koji ima šablon rendgenske difrakcije koji obuhvata karakteristične maksimume, u 2 Teta (+/- 0,2), koji se javljaju pri 7,1.

U otelotvorenju, oblik takođe obuhvata jedan ili više karakterističnih maksimuma pri 8,4, 8,8, 10,5, 12,7, 13,7, 13,9, 17,4, 21,1 i 22,3.

Tabela 1

2-Teta d(Å) BG Visina H% Površina A% FWHM

7,113 12,4168 30 104 100,0 1093 100,0 0,150

8,387 10,5334 29 24 23,5 389 35,6 0,227

8,835 10,0007 29 23 22,6 331 30,3 0,201

10,492 8,4248 25 28 27,0 212 19,4 0,108

12,693 6,9682 28 13 12,4 72 6,6 0,080

13,679 6,4684 31 26 25,3 322 29,4 0,174

13,875 6,3772 31 14 13,8 392 35,8 0,390

17,435 5,0824 37 21 20,1 279 25,5 0,190

21,095 4,2081 35 23 21,9 248 22,7 0,155

22,279 3,9870 35 15 14,9 144 13,2 0,133

Primer 2

Kapsula sa tečnom ispunom

[0044] Formulacije tečne ispune koje sadrže 47,5% w/w (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida su pripremljene i u kapriolu 90 i lauroglikolu 90 kako bi se dobila kapsula doze jačine od 300 mg.

Kapriol 90

[0045] Upotrebom volumetrijske boce sa košuljicom, Kapriol 90 (55,06 g) je zagrejan do približno 60°C, uz mešanje mikserom postavljenim na dole pri 300 RPM. BHA (149,9 mg) je dodat u Kapriol 90. (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3 -(izopropilamino)propan-1 -on monohidrohlorida (49,96 g) je polako dodat u rastvor u trajanju od približni 10 minuta. Brzina rotora je povećana na 100 RPM i rastvor je mešan približno 80 minuta sve dok se čvrste supstance nisu rastvorile. Rastvor je zatim sonifikovan približno 5 minuta kako bi se degazirao i zatim je ostavljen da se ohladi do sobne temperature pre ispune kapsule. Sjedinjena tečnost (700 mg) je stavljena u bele želatinske kapsule veličine 0 upotrebom pozitivne pipete za pomeranje. Sve kapsule su držane uspravno u stalku sve do oblaganja. Upotrebom želatinskog rastvora za oblaganje od oko 22% želatina i 1% polisorbata 80 u vodu (% wt/wt), sve kapsule su obložene automatskim uređajem za oblaganje kapsula (Schaefer Technologies Laboratory Scale Bander). Napravljeno je dovoljno rastvora da bi se proizvelo 150 kapsula. Nakon sjedinjavanja i ispune kapsula, proizvedeno je ukupno 140 kapsula. Ni jedna kapsula nije odbijena nakon ispune i oblaganja. Ukupni prinos je bio 93%.

Lauroglikol 90

[0046] Upotrebom volumetrijske boce sa košuljicom, Lauroglikol 90 (55,07 g) je zagrejan do približno 60 °C, uz mešanje mikserom postavljenim na dole pri 400 RPM. BHA (150,2 g) je dodat u Lauroglikol 90. (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3 -(izopropilamino)propan-1 -on monohidrohlorida (49,97 g) je polako dodat u rastvor u trajanju od približni 10 minuta. Brzina rotora je povećana na 100 RPM i rastvor je mešan približno 100 minuta sve dok se čvrste supstance nisu rastvorile. Rastvor je zatim sonifikovan približno 20 minuta kako bi se degazirao i zatim je ostavljen da se ohladi do sobne temperature pre ispune kapsule. Sjedinjena tečnost (700 mg) je stavljena u bele HPMC kapsule veličine 0 upotrebom pozitivne pipete za pomeranje. Sve kapsule su držane uspravno u stalku sve do oblaganja. Upotrebom želatinskog rastvora za oblaganje od oko 22% želatina i 1% polisorbata 80 u vodu (% wt/wt), sve kapsule su obložene automatskim uređajem za oblaganje kapsula (Schaefer Technologies Laboratory Scale Bander). Napravljeno je dovoljno rastvora da bi se proizvelo 150 kapsula. Nakon sjedinjavanja i ispune kapsula, proizvedeno je ukupno 135 kapsula, uz prinos od 90%. U toku oblaganja, odbijeno je 5 kapsula. Nakon što su se obloge osušile preko noći i ispitivanja kapsula, dodatnih 7 kapsula je odbijeno. Dobijeno je ukupno 123 prihvatljive kapsule uz prinos od 82%.

Primer 3

Formulacija tablete koja sadrži gustu silika

[0047]

1

[0048] (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-3 -(izopropilamino)propan-1 -on monohidrohlorid (jedinjenje formule I) je prosejano kroz sito #30 kako bi se uklonile grudvice velikih čestica. BHA i PVP su rastvoreni u etanol-voda rastvoru (50:50 mešavina od ukupno 15 mL). Jedinjenje formule I je polako dodato u rastvor uz uslove energičnog mešanja. Male količine su dodate postepeno u delovima kako bi se omogućilo potpuno rastvaranje. U posudi Diosna granulatora od 0,5L, serijske količine mikrokristalne celuloze, Siloid 244 i kroskarmeloza natrijum su mešani u trajanju od 2 minuta u granulatoru sa visokim smicanjem upotrebom rotora pri suvom stanju kako bi se dobila uniformna mešavina. To je praćeno dodavanjem rastvora koji je sadržao jedinjenje formule I u vidu kapi pod konstantnim mešanjem praškastog sloja u granulatoru sa visokim smicanjem. Nakon dodavanja svog rastvora, volumetrijska boca je isprana sa oko 2 mL vode dodate u vidu kapi u granulaciju uz mešanje tako da se omogući da se cela serijska količina rastvora uključi u granulaciju. To je praćeno krajnjim korakom ispiranja sa oko 1 mL etanola koji je takođe dodat uz mešanje. Nakon završetka dodavanja sredstava za ispiranje, brzina rotora je povećana i lopatice su uključene tako da se vrši oblikovanje ili vlažno sakupljanje što omogućava rast čestica. Nakon oko 2 minuta oblikovanja, jasno vizuelno povećanje veličina čestica se moglo primetiti i krajnja tačka granulacija se mogla potvrditi testom pritiskanja granula. Granule su sušene u pećnici u trajanju od oko 4,5 sata kako bi se uklonili etanol i voda. Krajnji gubitak kod granula pri sušenju je izmeren kao manji od 3% w/w što ukazuje na suvu granulaciju. Upotrebom osušenih granula i ponovnim računanjem tačne količine kroskarmeloza natrijuma i stearinske kiseline potrebne za seriju, prethodno prosejana stearinska kiselina je dodata u koracima u seriju i pomešana u turbula mikseru. Krajnja podmazana granulacija je kompresovana u Carver hidrauličkoj presi upotrebom alata za oblikovanje kapsule kako bi se kompresovale tablete potencijala od 300-mg pri masi prese od 1000-mg.

Primer 4

Skalirani postupak za proizvodnju tableta

[0049]

[0050] Formulacija prikazana iznad je obrađena u posudi Diosna granulatora od 4L. PVP-K-30 (25 g) i BHA (1 g) su rastvoreni u smešu od 75 etanola (200 sadržaj) i 75 mL vode. (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3 -(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid (jedinjenje formule I) je prosejan kroz sito otvora #30 i polako je dodat u sud koji je sadržao BHA i PVP rastvor u etanol-vodi. Jedinjenje formule I je rastvoreno mešanjem pri velikoj brzini kako bi se sprečilo grudvanje. Lopatica rastvarača je rotirana pri 1000 rpm sve dok se bistar rastvor nije dobio. U posudi Diosna granulatora od 0,5L, serijske količine mikrokristalne celuloze, CaboSil (silika dim) i kroskarmeloza natrijum su mešani u trajanju od 2 minuta u granulatoru sa visokim smicanjem upotrebom rotora pri suvom stanju kako bi se dobila uniformna mešavina. Peristaltička pumpa je podešena da dozira jedinjenje formule I i tečnost za granulaciju pri kontrolisanoj brzini. Brzina 12 grama/minutu je dala ustaljeni tok rastvora za granulaciju koji je sadržao jedinjenje formule I koje je dodato u podlogu dok je brzina rotora granulatora bila održavana pri 150 rpm. Nakon dodavanja tečnosti za granulaciju i rastvora za ispiranje koji čine ukupno oko 35% w/w etanol-voda u odnosu na veličinu serije, dobijen je jasni porast veličine čestice što je takođe praćeno povećanjem potrošnje energije od strane mašine. Ovo je ukazalo na završetak postupka granulacije. Na kraju, izvršen je korak vlažnog stvaranja mase pri brzini rotora od 250 rpm i brzini lopatice pri 500 rpm kako bi se proizvela uniformna granulacija. Granule su osušene u opremi za sušenje sa tečnom podlogom pri 50 °C dotoku vazduha i razmeni vazduha od 35 kubnih stopa po minutu. Granule su osušene do sadržaja vlage manjeg od 3% w/w kada je temperatura proizvoda uravnotežena pri 42 °C. Osušene granule su prosejane kroz mlin (Quadro Comill) kako bi se dobile željene veličine čestice upotrebom sita otvora #16, sita otvora #18 i sita otvora #20 kako bi se identifikovao optimalni otvor sita. Ove samlevene granule su pomešane sa naročito granularnim delom kroskarmeloze natrijuma i zatim su podmazane stearinskom kiselinom. Tablete koje su imale jačinu od 100 mg i 300 mg jedinjenja formule I su kompresovane na Piccola presi za tablete upotrebom okruglog alata prečnika od 10 mm za jačinu od 100 mg. Profili rastvaranja na slici ispod su predložili da veličina sita pri mlevenju nije uticala na ponašanje rastvaranja i da se bilo koje sito može koristiti.

Primer 5

Skaliranje formulacije tablete do 3 kg upotrebom postupka atomiziranog spreja za granulaciju

[0051]

[0052] Formulacija prikazana iznad je obrađena u posudi Glatt granulatora VG-25L. PVP-K-30 (75 g) i BHA (3 g) su rastvoreni u smešu od 489 mL etanola (200 sadržaj) i 489 mL vode. (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3 -(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid (jedinjenje formule I) je polako dodat u sud koji je sadržao BHA i PVP rastvor u etano-vodi. Jedinjenje formule I je rastvoreno mešanjem pri velikoj brzini lopaticom rastvarača kako bi se sprečilo grudvanje. Lopatica rastvarača je rotirana pri 1000 rpm sve dok se bistar rastvor nije dobio. U posudi VG-25L Glatt granulatora, serijske količine mikrokristalne celuloze, Aerosil 200 (silika dim) i kroskarmeloza natrijum su mešani u trajanju od 2 minuta u granulatoru sa visokim smicanjem upotrebom rotora pri suvom stanju kako bi se dobila uniformna mešavina. Peristaltička pumpa je podešena da dozira jedinjenje formule I i tečnost za granulaciju pri kontrolisanoj brzini i rastvor je raspršen preko praškaste podloge od celuloze i silika upotrebom mlaznice za atomiziranje (Stray Systems) sa pritiskom atomiziranja od 3 psi. Brzina 91 grama/minutu je dala dobar šablon raspršivanja za raspoređivanje rastvora za granulaciju koji je sadržao jedinjenje formule I preko praškaste podloge dok je brzina rotora granulatora bila održavana pri 100 rpm. Nakon dodavanja tečnosti za granulaciju i rastvora za ispiranje (oko 207 grama) koji čine ukupno oko 41% w/w etanol-voda u odnosu na veličinu serije, dobijen je jasni porast veličine čestice što je takođe praćeno povećanjem potrošnje energije od strane mašine. Ovo je ukazalo na završetak postupka granulacije. Na kraju, izvršen je korak vlažnog stvaranja mase pri brzini rotora od 140 rpm i brzini lopatice pri 500 rpm kako bi se proizvela uniformna granulacija. Granule su osušene u opremi za sušenje sa tečnom podlogom pri 50 °C dotoku vazduha i razmeni vazduha od 65 kubnih stopa po minutu. Granule su osušene u uređaju za sušenje sa fluidnom podlogom do sadržaja vlage manjeg od 3% w/w kada je temperatura proizvoda uravnotežena pri 42 °C. Osušene granule su prosejane kroz mlin (Fitz-mill sa noževima sa prednje strane) kako bi se dobile željene veličine čestice upotrebom sita otvora #16, sita otvora #18 i sita otvora #20 kako bi se identifikovao optimalni otvor sita. Ove samlevene granule su pomešane sa naročito granularnim delom kroskarmeloze natrijuma i zatim su podmazane stearinskom kiselinom. Tablete koje su imale jačinu od 100 mg i 300 mg jedinjenja formule I su kompresovane na Piccola presi za tablete upotrebom okruglog alata prečnika od 10 mm za tablete jačine od 100 mg i alata u obliku kapsule koji je imao dimenzije kapsule od 0,3437" x 0,7500" za tablete jačine 300 mg.

[0053] Slika 24 prikazuje da je (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid obuhvaćen u amorfnom obliku u formulaciji.

Primer 6

Formulisanje tablete upotrebom pristupa direktne vlažne granulacije kako bi se proizveo amorfni oblik (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida

[0054]

[0055] BHA i PVP su rastvoreni u etanol-voda rastvoru (50:50 mešavina od ukupno 30 grama). U posudi Diosna granulatora od 1,0 L, serijske količine (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida (jedinjenje formule I), mikrokristalne celuloze, Karbosil M5P i kroskarmeloza natrijum su pomešani u trajanju od 2 minuta u granulatoru sa visokim smicanjem upotrebom rotora sa suvim stanjem tako da se dobije uniformna mešavina. To je praćeno dodavanjem rastvora koji je sadržao BHA i PVP rastvorene u etanolu i vodi, pod konstantnim mešanjem praškastog sloja u granulatoru sa visokim smicanjem. Nakon dodavanja svog rastvora, volumetrijska boca je isprana sa oko 30 mL etanola/vode dodate u vidu kapi u granulaciju uz mešanje tako da se omogući da se cela serijska količina rastvora uključi u granulaciju. To je praćeno krajnjim korakom ispiranja sa oko 20 mL etanola/vode koji je takođe dodat uz mešanje. Nakon završetka dodavanja sredstava za ispiranje, brzina rotora je povećana i lopatice su uključene tako da se vrši oblikovanje ili vlažno sakupljanje što omogućava rast čestica. Nakon oko 2 minuta oblikovanja, jasno vizuelno povećanje veličina čestica se moglo primetiti i krajnja tačka granulacija se mogla potvrditi testom pritiskanja granula. Granule su sušene u pećnici u trajanju od oko 4,5 sata kako bi se uklonili etanol i voda. Krajnji gubitak kod granula pri sušenju je izmeren kao manji od 3% w/w što ukazuje na suvu granulaciju. Upotrebom osušenih granula i ponovnim računanjem tačne količine kroskarmeloza natrijuma i stearinske kiseline potrebne za seriju, prethodno prosejana stearinska kiselina je dodata u koracima u seriju i pomešana u turbula mikseru. Krajnja podmazana granulacija je kompresovana u Carver hidrauličnoj presi upotrebom alata za oblikovanje kapsule kako bi se kompresovale tablete potencijala od 300-mg pri masi prese od 1000-mg. Praškasti rendgenski difraktogrami za granulaciju predlažu da je jedinjenje (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid (jedinjenje

1

formule I) pretvoreno u amorfno stanje ovom metodom granulacije zbog izlaganja vodenom okruženju za vreme granulacije i uklanjanje etanol vode očigledno i neočekivano uklanja i rezidualne kristale prisutne u materijalu.

Primer 7

Skaliranje formulacije tablete upotrebom pristupa direktne vlažne granulacije kako bi se proizveo amorfni oblik (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida

[0056]

[0057] BHA i PVP su rastvoreni u etanol-voda rastvoru (50:50 mešavina od ukupno 300 grama). U posudi Diosna granulatora od 4,0 L, serijske količine (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida (jedinjenje formule I), mikrokristalne celuloze, Carbosil M5P i kroskarmeloza natrijum su pomešani u trajanju od 2 minuta u granulatoru sa visokim smicanjem upotrebom rotora sa suvim stanjem tako da se dobije uniformna mešavina. To je praćeno dodavanjem rastvora pomoću peristaltičke pumpe pri brzini od 20 grama po minutu kako bi se dobio ustaljeni tok tečnosti za granulaciju koja je sadržala BHA i PVP rastvorene u etanolu i vodu, pod konstantnim mešanjem praškaste podloge u granulatoru sa visokim smicanjem pri 170 rpm. Nakon dodavanja svog rastvora, volumetrijska boca je isprana sa oko 30 mL etanola/vode dodate u vidu kapi u granulaciju uz mešanje tako da se omogući da se cela serijska količina rastvora uključi u granulaciju. Nakon završetka dodavanja sredstava za ispiranje, brzina rotora je povećana do 200 rpm i lopatice su uključene tako da se vrši oblikovanje ili vlažno sakupljanje što omogućava rast čestica. Nakon oko 2 minuta oblikovanja, jasno vizuelno povećanje veličina čestica se moglo primetiti i krajnja tačka granulacija se mogla potvrditi testom pritiskanja granula. Granule su osušene u uređaju za sušenje sa fluidnom podlogom do sadržaja vlage manjeg od 3% w/w kada je temperatura proizvoda uravnotežena pri 42 °C. Osušene granule su prosejane kroz mlin (Fitz-mill sa noževima sa prednje strane) kako bi se dobile željene veličine čestice upotrebom sita otvora #16, sita otvora #18 i sita otvora #20 kako bi se identifikovao optimalni otvor sita. Ove samlevene granule su pomešane sa naročito granularnim delom kroskarmeloze natrijuma i zatim su podmazane stearinskom kiselinom. Tablete koje su imale jačinu od 100 mg i 300 mg jedinjenja formule I su kompresovane na Piccola presi za tablete upotrebom okruglog alata prečnika od 10 mm za tablete jačine od 100 mg i alata u obliku kapsule koji je imao dimenzije kapsule od 0,3437" x 0,7500" za tablete jačine 300 mg.

[0058] Slika 25 prikazuje da je (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid obuhvaćen u amorfnom obliku u formulaciji čak i nakon skaliranja postupka do reda veličine od 5X.

Primer 8

Formulisanje tablete upotrebom pristupa direktne vlažne granulacije kako bi se proizveo amorfni oblik (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida u tableti od 400 mg

[0060] BHA i PVP su rastvoreni u etanol-voda rastvoru (50:50 mešavina od ukupno 30 grama). U posudi Diosna granulatora od 1,0 L, serijske količine (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida (jedinjenje formule I), mikrokristalne celuloze, Carbosil M5P i kroskarmeloza natrijum su pomešani u trajanju od 2 minuta u granulatoru sa visokim smicanjem upotrebom rotora sa suvim stanjem tako da se dobije uniformna mešavina. To je praćeno dodavanjem rastvora u vidu kapi koji je sadržao BHA i PVP rastvorene u etanolu i vodi, pod konstantnim mešanjem praškastog sloja u granulatoru sa visokim smicanjem pri 150 rpm. Nakon dodavanja svog rastvora, volumetrijska boca je isprana sa oko 30 mL etanola/vode dodate u vidu kapi u granulaciju uz mešanje tako da se omogući da se cela serijska količina rastvora uključi u granulaciju. To je praćeno krajnjim korakom ispiranja sa oko 30 mL etanola/vode koji je takođe dodat uz mešanje. Nakon završetka dodavanja sredstava za ispiranje, brzina rotora je povećana i lopatice su uključene tako da se vrši oblikovanje ili vlažno sakupljanje što omogućava rast čestica. Nakon oko 2 minuta oblikovanja, jasno vizuelno povećanje veličina čestica se moglo primetiti i krajnja tačka granulacija se mogla potvrditi testom pritiskanja granula. Granule su sušene u pećnici u trajanju od oko 4,5 sata kako bi se uklonili etanol i voda. Krajnji gubitak kod granula pri sušenju je izmeren kao manji od 3% w/w što ukazuje na suvu granulaciju. Upotrebom osušenih granula i ponovnim računanjem tačne količine kroskarmeloza natrijuma i stearinske kiseline potrebne za seriju, prethodno prosejana stearinska kiselina je dodata u koracima u seriju i pomešana u turbula mikseru. Krajnja podmazana granulacija je kompresovana u Carver hidrauličkoj presi upotrebom alata za oblikovanje kapsule kako bi se kompresovale tablete potencijala od 400-mg pri masi prese od 1000-mg.

Primer 9

(S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3 -(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid Kapriolat i Lauril glikolat solvat.

Kapriolat solvat

[0061] (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid je rastvoren 47,5% w/w u 52,5 w/w Kapriolu 90 sa ponovljenom sonifikacijom (kupka za sonifikaciju i višak sonifikacije), mešanjem i zagrevanjem pri 60-70 °C. Bistri rastvor je dobijen koji je proizveo beli talog 2 meseca nakon čuvanja na sobnoj temperaturi. Talog je okarakterisan kao kapriol solvat.

[0062] Tabela 2 ispod prikazuje karakteristike XRPD maksimuma kristalnog solvata.

1

Lauril glikol solvat

[0063] (S)-2-(4-Hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1 -on monohidrohlorid je rastvoren 47,5% w/w u 52,5 w/w lauril glikolu sa ponovljenom sonifikacijom (kupka za sonifikaciju i višak sonifikacije), mešanjem i zagrevanjem pri 60-70 °C. Bistri rastvor je dobijen koji je proizveo beli talog dobijen nakon čuvanja od 4 nedelje pri 25°C/60%RH. Talog je okarakterisan kao laurilglikolat solvat.

[0064] Tabela 3 ispod prikazuje karakteristike XRPD maksimuma kristalnog solvata.

[0065] XRD sa varijabilnom temperaturom je pokazao da su oba solvata stabilna do 80 °C. Pri temperaturama ≥ 80 °C, postoji značajni gubitak kristalnosti. U oba primera, deluju da su rendgenski amorfni pri 90 °C i preko (zbog topljenja rešetkastog rastvarača i rastvaranja čvrste faze u njemu kao što je potvrđeno mikroskopijom vruće faze). Kada se uzme zajedno, analiza solvata pokazuje da su veoma kristalni, stabilni, nehigroskopni, imaju oko 18-22% apsorpcije rastvarača u kristalnoj rešetki i pri temperaturi okoline, pokazuju skoro 2 puta veću rastvorljivost u odgovarajućim rastvaračima u odnosu na materijal iz Primera 1.

Primer 10

Amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid

[0066] Materijal iz Primera 1 je rastvoren u 10 zapremina etanola. Šipka za mešanje je dodata u rotovap bocu i rastvarač je isparen pod redukovanim pritiskom u rotirajućem evaporatoru kako bi se dobila pena. Pena je skinuta kako bi se oborila i sušenje je nastavljeno sve dok se nije dobila slobodna čvrsta supstanca. Uzorak proizvoda (4,70 mg) je postavljen u prethodno izmerenu aluminijumsku posudu postavljenu u pećnicu TA Instruments Q5000SA uređaja za analiziranje sorpcije. Uzorak je zagrejan do 50 °C pod tokom suvog azota i uravnotežen je. Relativna vlažnost je povećana do 50% pri 50 °C i tu je zadržavana u trajanju od 2 sata. Vlažnost je zatim spuštena na 0% RH dok je temperatura održavana pri 50 °C i tu je zadržavana oko 2 sata. Uzorak je zatim analiziran sa XRPD (Slika 27) i moduliran sa DSC (Slika 28). DVS program je grafički prikazan na Slici 26. DSC metoda je izvršena upotrebom moduliranog DSC pri brzini od 2 °C/minutu sa moduliranjem od ± 1 °C svakih 60 sekundi upotrebom blago presovane posude što omogućava rastvaraču da napusti postupak.

Primer 11

(S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid toluen solvat

1

[0067] Toluen, 5 mL, je dodat u materijal iz primera 1 (20 mg). Suspenzija je zagrejana do 50 °C u bloku za mešanje u trajanju od 1 dana. Većina čvrste supstance je rastvoreno i zatim je mala količina istaložena iz rastvora pri 50 °C. Većina tečnosti je uklonjena i suspenzija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dobijeni su kristali pogodni za određivanje strukture. Dobijeni kristali su sadržali 0,64 mola toluen/molu jedinjenja formule I.

[0068] Jedan kristal je dobijen sa sledećim podacima: formula C55H74Cl4N10O4, masa formule 1081.04, prostorna grupa P 212121 (br. 19), a, Å 14,074(2), b, Å 16.621(2), c, Å 24.363(3), α, deg 90, β, deg 90, γ, deg 90, V, Å<3>5699,0(14), Z 4, dizrač, g cm<-3>1.260, temperatura, K 100. radijana (talasna dužina, Å) Cu Kα(1,54184), difraktometar Bruker APEX-II CCD', h, k, l opseg od -16 do 16 -19 do 20 -29 do 29, θ opseg, deg 3,29-68,397, korišćeni programi SHELXTL 2013, sakupljeni podaci 10425, jedinstveni podaci 9646, R(Fo) 0,076, Rw(Fo<2>) 0,2010, kvalitet podudaranja 1,41, i prikazano je na SL.29.

[0069] Amorfno jedinjenje Formule I je rastvoreno u smeši toluena, 1 mL, i tetrahidrofurana, 600 µL. Rastvor je postavljen u desikator kako bi polako ispario. Poklopac desikatora je otvoren periodično kako bi se omogućio izlazak pare. Nakon 7 dana, kristali su izolovani iz preostalog rastvora (SL.30A). Proizvod je sušen pri 50 °C i 50 torr u trajanju od 1 sata kako bi se dobio delimično desolvatisan toluen solvat. XRPD solvata i delimično desolvatisan solvat su prikazani na SL.30A i 30B, respektivno.

Primeri 12 A-C

Amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid pripremljen sušenjem raspršivanjem

[0070] Amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid je pripremljen sušenjem raspršivanjem rastvora različitih oblika (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida. Uslovi i rezultati nekoliko eksperimenata su prikazani ispod u Tabeli 4 (videti Slike 31A za 12A, 31B za 12B i 31C za 12C).

Tabela 4

1

Primer 11

(S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid etil acetat solvat

[0071] U vizuelno čisti cilindrični sud sa košuljicom od 10 L pod azotom su dodati GDC-0068●HCl (500 g) i etil acetat (5 L). Dobijena suspenzija je zagrejana do 60 °C u trajanju od 72 sata i alikvote su uzete kako bi se pratilo pretvaranje u EtOAc solvat XRPD analizom. Suspenzija je ohlađena do 5 °C, filtrirana i sušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min.

Alternativna procedura

[0072] Zasićeni rastvor materijala iz Primera 1 je pripremljen suspendovanjem materijala iz Primera 1 u etil acetatu pri 50 °C preko noći i zatim je filtriran kroz vruć, 50 °C, filterski špric sa 0,45 µm filterom dok je suspenzija i dalje bila vruća. Dobijeni rastvor je ostavljen da se sporo ohladi do sobne temperature u zatvorenoj epruveti i ostavljen je da stoji 2 nedelje. Kristali pogodnog kvaliteta za određivanje strukture su formirani (videti Sliku 34). i podaci su prikazani na Tabeli 5 ispod.

Tabela 5

[0073] Dodatni solvati: Hlorobenzen solvat: Hlorobenzen, približno 2 mL je dodat u materijal iz Primera 1, 66 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u bloku za mućenje u trajanju od 1 dana. čvrsta supstanca je rastvorena. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, postavljen u zamrzivač približno pri - 18 C i ostavljen 24 dana. Pojavila se čvrsta supstanca. Rastvor je proceđen dok je i dalje bio hladan kako bi se uklonila većina rastvarača radi dobijanja kristala hlorobenzen solvata.

[0074] Etilbenzen solvat: Etil benzen, 5 mL je dodat u materijal iz primera 1, 29 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u bloku za mućenje u trajanju od 2 dana. Suspenzija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ostavljena je 1 nedelju kako bi se dobio etilbenzen solvat jedinjenja formule I. Čvrste supstance su sakupljene

1

filtracijom i analizirane dok su bile vlažne sa rastvaračem.

[0075] orto-Ksilen solvat: orto-Ksilen, 4 mL, je dodat u materijal iz primera 1, 66 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana i zatim je ohlađena do sobne temperature i ostavljena 6 dana na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je izvađena iz suspenzije i analizirana bez sušenja. Suspenzija je ostavljena oko 1 meseca. Drugi uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analizom čvrstog materijala koji je još uvek vlažan rastvaračem da bi se dobio orto-ksilen solvat jedinjenja formule I.

[0076] meta-Ksilen solvat: meta-Ksilen, 3 mL, je dodat u materijal iz primera 1, 64 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana i zatim je ohlađena do sobne temperature i ostavljena 12 dana na sobnoj temperaturi. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analizom čvrstog materijala koji je još uvek vlažan rastvaračem da bi se dobio meta-ksilen solvat jedinjenja formule I. meta-Ksilen, 5 mL je dodat u materijal iz primera 1, 24 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana i zatim je ohlađena do sobne temperature i ostavljena 15 dana na sobnoj temperaturi. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analizom čvrstog materijala koji je još uvek vlažan rastvaračem da bi se dobio meta-ksilen solvat jedinjenja formule I.

[0077] para-Ksilen solvat: para-Ksilen, 4 mL, je dodat u materijal iz primera 1, 81 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana i zatim je ohlađena do sobne temperature i ostavljena 6 dana na sobnoj temperaturi. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analizom čvrstog materijala koji je još uvek vlažan rastvaračem da bi se dobio para-ksilen solvat jedinjenja formule I.

[0078] Kumen solvat: Kumen, 2 mL, je dodat u materijal iz primera 1, 1,64 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana i zatim je ohlađena do sobne temperature i ostavljena 11 dana na sobnoj temperaturi. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analizom čvrstog materijala koji je još uvek vlažan rastvaračem da bi se dobio kumen solvat jedinjenja formule I.

[0079] Tetralin solvat: Tetralin, 2 mL, je dodat u materijal iz primera 1, 1,64 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana i zatim je ohlađena do sobne temperature i ostavljena 12 dana na sobnoj temperaturi. Uzorak je sakupljen uklanjanjem čvrste supstance sa spatulom iz suspenzije i analiziranjem čvrste supstance koja je još uvek vlažna rastvaračem da bi se dobio tetralin solvat jedinjenja formule I.

[0080] Metil etil keton solvat: Metil etil keton (1 mL) je dodat u amorfni materijal (222,7 mg). Materijal je sonikovan pri 28 °C u trajanju od 5 minuta. Čvrste supstance su se skoro rastvorile nakon 2 minuta. Uzorak je uklonjen iz kupke za sonifikaciju i postao je mutan pre nego što je postao čvrsta masa bez vidljivog prisustva rastvarača. Metil etil keton (100 µL) je dodat u amorfni materijal (22,2 mg). čvrsta supstanca je rastvorena. Heptan (100 µL) je dodat zajedno sa amorfnim materijalom. Materijal je suspendovan 4 dana i čvrste supstance su izolovane dok su još vlažne rastvaračem da bi se dobio solvat MEK.

[0081] Metil izobutil keton solvat: Metil izobutil keton, 1 mL je dodat u čvrstu supstancu iz primera 1, 32,3 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana na bloku za mešanje i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 dana. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analiziranjem čvrste supstance koja je još uvek vlažna rastvaračem da bi se dobio metil izobutil keton jedinjenja formule I.

[0082] Metil butil keton solvat: Metil butil keton, 3 mL je dodat u materijal iz primera 1,63 mg. Čvrste supstance su se rastvorile. Rastvor je postavljen u zamrzivač približno pri - 18 C i ostavljen 25 dana. Pojavila se čvrsta supstanca. Rastvor je proceđen dok je i dalje bio hladan kako bi se uklonila većina rastvarača radi dobijanja metil butil keton solvata. Rastvarač je početno analiziran uklanjanjem čvrste alikvote iz suspenzije spatulom. Čvrsta supstanca je ponovo analizirana sakupljanjem čvrste supstance filtracijom i analiziranjem čvrste supstance dok je i dalje bila vlažna rastvaračem.

[0083] Diizobutil keton: Rastvor diizobutil ketona i izopropanola (odnos 90:10 v:v) je dodat u HCl so pri koncentraciji od 50 mg HCl soli u rastvarač. Čvrste supstance su rastvorene i više HCl soli je dodato kako bi se dobila suspenzija. Čvrsta supstanca u obliku paste je izolovana nakon mešanja na sobnoj temperaturi. Materijal je osušen pri 50 °C pod vakuumom (50-100 torr) kako bi se dobio diizobutil keton solvat.

[0084] Hloroform solvat hidrat: HCl so (2,63 mg) je tretirana smešom heptana (2 mL) i hloroforma (0,5 mL). Suspenzija je zagrevana pri 60 °C. Grupa čvrstih supstanci, igli, je primećena u epruveti. Epruveta je ostavljena 23 dana za koje vreme je većina rastvarača isparila. Velika ploča je primećena u epruveti koja je pogodna za određivanje strukture jednog kristala. Pronađeno je da je hloroform solvat hidrat delimično desolvatisan i da je sadržao oko 1 mola hloroforma i 0,25 mola vode po API molekulu.

[0085] Metil acetat solvat: Metil acetat, 4 mL je dodat u materijal iz primera 1, 24 mg. Čvrste supstance su se rastvorile. Rastvor je filtriran u epruvetu od 4 mL i poklopac je uklonjen. Epruveta je postavljena u

1

scintilacijsku epruvetu od 20 mL koja je sadržala heptan i poklopac postavljen na 20 mL. Epruvete nisu ometane. Rastvarači su ostavljeni da se međusobno difuziraju. Dobijeni su kristali pogodni za određivanje strukture. Dobijeni kristal je sadržao 0,71 molova metil acetata/molu jedinjenja formule I i rastvarač je poremećen. Metil acetat solvat: Metil acetat, 2,5 mL je dodat u čvrstu supstancu iz primera 1, 111 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u bloku za mućenje i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 nedelje. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analizom čvrstog materijala koji je još uvek vlažan rastvaračem da bi se dobio metil acetat solvat jedinjenja formule I.

[0086] Propil acetat solvat: Propil acetat, 6 mL je dodat u materijal supstancu iz primera 1, 31 mg. suspenzija je zagrejana do 50 C u bloku za mućenje i zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dobijeni su kristali pogodni za određivanje strukture. Propil acetat, 2 mL je dodat u materijal iz primera 1. Suspenzija je zagrejana do 50 °C preko noći i ostavljena je 1 nedelju. Čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i čvrsta supstanca je sakupljena dok je i dalje bila vlažna pomoću tečnosti kako bi se dobio propil acetat solvat.

[0087] izopropil acetat solvat: Izopropil acetat, 1 mL, je dodat u materijal iz primera 1, 55 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana i zatim je ohlađena do sobne temperature i ostavljena 15 dana na sobnoj temperaturi. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analizom čvrstog materijala koji je još uvek vlažan rastvaračem da bi se dobio izopropil acetat jedinjenja formule I.

[0088] Izobutil acetat solvat: Izobutil acetat, 2 mL je dodat u čvrstu supstancu iz primera 1, 68 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana na bloku za mešanje i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 nedelje. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analiziranjem čvrste supstance koja je još uvek vlažna rastvaračem da bi se dobio metil izobutil keton jedinjenja formule I.

[0089] Terc-butil acetat solvat: Terc-butil acetat, 2 mL je dodat u čvrstu supstancu iz primera 1, 1,63 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana na bloku za mešanje i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 nedelje. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analiziranjem čvrste supstance koja je još uvek vlažna rastvaračem da bi se dobio metil izobutil keton jedinjenja formule I.

[0090] Etil etar solvat: (69659-50) Materijal iz primera 1 je rastvoren u etanolu i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom na rotirajućem evaporatoru kako bi se dobio amorfni materijal. Čvrsta supstanca je suspendovana 22 dana na sobnoj temperaturi. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analizom čvrstog materijala koji je još uvek vlažan rastvaračem da bi se dobio etil etar solvat jedinjenja formule I.

[0091] Amil acetat solvat: Rastvor amil acetata i izopropanola (odnos 95:5 v:v) je dodat u HCl so u epruveti od 1 mL pri koncentraciji od 60 mg HCl soli u rastvaraču. Materijal je zagrejan do 100 °C pri brzini od 0,3 °C/minutu i zatim je ohlađen do sobne temperature istom brzinom. Vizuelni sadržaj je mešan na sobnoj temperaturi u toku vikenda. Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem i osušena je pri 50 °C pod vakuumom (50-100 torr).

[0092] Glicerol triacetat solvat: Triacetil glicerol (0,2 mL) je dodat u čvrstu supstancu iz primera 1, 19,5 mg. Suspenzija je pomešana na bloku za mešanje pri 25 °C u trajanju od 2 meseca. Čvrsta supstanca je izolovana centrifugiranjem pri ultra centrifugi od 1400 rpm upotrebom filtera sa veličinom pora od 0,45 µm kako bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je identifikovana kao glicerol triacetat solvat.

[0093] Etil etar-etanol-hidrat: Materijal iz primera 1 je rastvoren u etanolu i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom na rotirajućem evaporatoru kako bi se dobio amorfni materijal. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu upotrebom epruvete od 4 mL i postavljena je u većoj epruveti od 20 mL, koja je sadržala dietil etar. Poklopac manje epruvete je uklonjen i poklopac je postavljen na veću epruvetu. Rastvarači su ostavljeni da se međusobno difuziraju difuzijom pare. Veliki kristali su dobijeni koji su pogodni za određivanje strukture. Struktura je rastvorena i pronađeno je da je dietil etar-etanol-hidrat jedinjenja formule I.

[0094] Terc-butil metil etar solvat: Terc-butil metil etar, 5 mL je dodat u čvrstu supstancu iz primera 1, 26 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana na bloku za mešanje i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 dana. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analiziranjem čvrste supstance koja je još uvek vlažna rastvaračem da bi se dobio terc-butil metil etar solvat jedinjenja formule I.

[0095] 1,2-dimetoksietan solvat: 1,2-Dimetoksietan, 0,5 mL je dodat u čvrstu supstancu iz primera 1, 27 mg. Čvrste supstance su se rastvorile. Rastvor je filtriran u epruvetu od 4 mL i poklopac je uklonjen. Epruveta je postavljena u scintilacijsku epruvetu od 20 mL koja je sadržala oktan i poklopac postavljen na epruvetu od 20 mL. Epruvete nisu ometane. Rastvarači su ostavljeni da se međusobno difuziraju. Dobijeni su kristali pogodni

2

za određivanje strukture. Dobijeni kristal je sadržao 0,32 mola 1,2-dimetoksietan/molu jedinjenja formule I.

[0096] 1,2-dimetoksietan solvat: 1,2-dietoksietan, 5 mL je dodat u čvrstu supstancu iz primera 1, 21,9 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana na bloku za mešanje i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 8 dana. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analiziranjem čvrste supstance koja je još uvek vlažna rastvaračem da bi se dobio 1,2-dietoksietan jedinjenja formule I.

[0097] 2,2-dimetoksipropan solvat: 2,2-dimetoksipropan, 5 mL je dodat u čvrstu supstancu iz primera 1, 30,5 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana na bloku za mešanje i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 8 dana. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analiziranjem čvrste supstance koja je još uvek vlažna rastvaračem da bi se dobio 2,2-dimetoksipropan jedinjenja formule I.

[0098] 2-metiltetrahidrofuran solvat: 2,2-metiltetrahidrofuran, 3 mL je dodat u čvrstu supstancu iz primera 1, 92,2 mg. Suspenzija je zagrejana do 50 C u trajanju od 2 dana na bloku za mešanje i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 dana. Uzorak je sakupljen filtriranjem suspenzije i analiziranjem čvrste supstance koja je još uvek vlažna rastvaračem da bi se dobio 2,2-metiltetrahidrofuran jedinjenja formule I.

[0099] Količine prisutnog rastvarača u solvatima jedinjenja formule I su analizirane i date su ispod u Tabeli 6.

Tabela 6

Claims (23)

Patentni zahtevi

1. Amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid.

2. Farmaceutska formulacija koja sadrži amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid.

3. Formulacija prema patentnom zahtevu 2, koja dalje sadrži istaložene silika, silika dim ili amorfnu silika.

4. Formulacija prema patentnom zahtevu 3, koja dalje sadrži mikrokristalnu celulozu.

5. Formulacija prema patentnom zahtevu 4, koja dalje sadrži antioksidans koji sadrži BHA, BHT ili propil galat.

6. Formulacija prema patentnom zahtevu 5, koja dalje sadrži polivinilpirolidon.

7. Formulacija prema patentnom zahtevu 2, koja sadrži od 100 do 400 mg (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-ona.

8. Formulacija prema patentnom zahtevu 2, gde je formulacija tableta za oralno davanje.

9. Formulacija prema patentnom zahtevu 2, koja daje obuhvata polivinil pirolidon, butilisani hidroksil anizol, kroskarmelozu natrijum, silika dim, mikrokristalnu celulozu i stearinsku kiselinu.

10. Postupak za proizvodnju amorfnog (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida, koji obuhvata sušenje raspršivanjem smeše koja sadrži (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid ili njegov solvat ili rastvarač.

11. Postupak za proizvodnju amorfnog (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida, koji obuhvata sušenje raspršivanjem smeše koja sadrži (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid ili njegov solvat sa gasom.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, gde gas sadrži azot i vodu.

13. Tableta za oralno davanje koja sadrži amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid.

14. Tableta prema patentnom zahtevu 13, koja sadrži 100 mg (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida.

15. Tableta prema patentnom zahtevu 13, koja sadrži 400 mg (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida.

16. Amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid prema patentnom zahtevu 1, koji pokazuje staklo-prelaz u spektru diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), gde je staklo-prelaz očigledan u drugom ciklusu zagrevanja nakon uklanjanja rastvarača u prvom ciklusu zagrevanja.

17. Amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid prema patentnom zahtevu 16, gde je temperatura početka staklo-prelaza 114 °C.

18. Sastav koji se sastoji od amorfnog (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida.

2

19. Postupak prema patentnom zahtevu 10, gde je navedeni rastvarač voda ili etanol.

20. Postupak prema patentnom zahtevu 19, gde navedeni osušeni raspršivanjem amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid sadrži od 0,01 do 2,5% rezidualnog rastvarača.

21. Postupak prema patentnom zahtevu 10, gde je navedeni solvat etil acetat solvat, navedeni rastvarač je voda a navedeni osušeni raspršivanjem amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid sadrži manje od 1,0 %w/w vode i 0,25 %w/w ili manje etil acetata.

22. Postupak prema patentnom zahtevu 10, dalje sadrži sušenje osušenog raspršivanjem amorfnog (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorida.

23. Postupak prema patentnom zahtevu 22, gde navedeni osušeni raspršivanjem amorfni (S)-2-(4-hlorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(izopropilamino)propan-1-on monohidrohlorid sadrži manje od 0,5% rastvarača nakon navedenog sušenja.