JP2015517533A

JP2015517533A - Ａｋｔを阻害するピリミジニルシクロペンタン化合物の非晶質形態、組成物およびその方法

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Publication number: JP2015517533A
Application number: JP2015512908A
Authority: JP
Inventors: パロマチャクラバルティー，; サンジーブコタリ，; フランシスゴスラン，; スコットジェイ．サベージ，; ジェフリースタルツ，
Original assignee: ジェネンテック，インコーポレイテッド
Priority date: 2012-05-17
Filing date: 2013-05-17
Publication date: 2015-06-22
Anticipated expiration: 2033-05-17
Also published as: PL2858989T3; IL235712A0; RU2650511C2; BR112014028593A2; MX2014013856A; EP3719014A1; MX353041B; PH12014502538A1; HUE051254T2; PT2858989T; RS60417B1; AU2013262548A1; DK2858989T3; KR20200074252A; AU2017279607B2; IL272037A; PH12014502538B1; CN104470912B; ES2799512T3; MY170086A

Abstract

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド、その形態、製剤、医薬組成物、製造の方法および使用方法が開示される。癌などの疾患に対する治療活性をもつピリミジニルシクロペンタン化合物の形態および製剤および前述のものを作製するための方法が、本明細書において開示される。【選択図】なし

Description

発明の優先権
この出願は、２０１２年５月１７日に出願された米国仮出願第６１／６４８５３６号に対する優先権を主張する。この仮出願の全ての内容は、本明細書により参照によって本明細書に援用される。
癌などの疾患に対する治療活性をもつピリミジニルシクロペンタン化合物の形態および製剤および前述のものを作製するための方法が、本明細書において開示される。

プロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、一定のヒト腫瘍において過剰発現されるセリン／スレオニンキナーゼのグループである。国際特許出願公開番号ＷＯ２００８／００６０４０および米国特許第８，０６３，０５０号は、化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（ＧＤＣ−００６８）を含むＡＫＴの多数の阻害剤について考察し、これは、種々の癌の治療について臨床試験で調査されている。米国特許第８，０６３，０５０の実施例１４において単離されたＧＤＣ− ００６８の遊離塩基およびジヒドロクロリド塩の形態は、吸湿性であり、および固体剤形に創り出すことが困難である。必要とされるものは、改善された薬学的特性を有するＧＤＣ−００６８およびその塩の形態および製剤である。

国際公開第２００８／００６０４０号米国特許第８，０６３，０５０号明細書

一つの側面は、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）、医薬組成物、製剤およびその製造の方法を含む。

もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの中間相形態、医薬組成物、製剤およびその製造の方法を含む。

もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドのコンディス結晶形態、医薬組成物、製剤およびその製造の方法を含む。

もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド結晶形態、医薬組成物、製剤およびその製造の方法を含む。

もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オンモノハイドロクロライドおよび溶媒を含む組成物、医薬組成物、製剤およびその製造の方法を含む。一定の態様において、組成物は、固体の組成物である。

もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの溶媒和物を含む組成物、医薬組成物、製剤およびその製造の方法を含む。

もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドまたはその溶媒和化合物および溶媒を含む混合物を噴霧乾燥することを含む、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを製造する方法を含む。

もう一つの側面は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドまたはその溶媒和化合物を含む混合物を気体、たとえば窒素および水と接触することを含む、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを製造する方法を含む。

もう一つの側面は、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む経口送達のための錠剤を含む。

式Ｉの化合物の非晶質形態の物理的な特性付けを示し、非晶質材料の典型である拡散されたハロのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。式Ｉの化合物の非晶質形態の物理的な特性付けを示し、分極した鏡検イメージを示す。複屈折は、観察されなかった。１５０℃まで重量減少を示す（溶媒の存在のため：水およびエタノール）式Ｉの非晶質化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィールを示す。式Ｉの非晶質化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィールを示し、ガラス転移は、最初の加熱サイクルにおける溶媒除去後の第２の加熱サイクルにおいて明らかである。試料のためのガラス転移発生温度は、１１４℃である。式Ｉの非晶質化合物のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。実施例１の生成物のＸＲＰＤパターンを示し、回析ピークおよび非晶質ハロの両方をＸＲＰＤによって示すことを示す実施例１の生成物の偏光顕微鏡法イメージを示し、複屈折が観察される。実施例１の生成物の水収着解析を示し、２５℃にて０〜９０％ＲＨ（〜７５％ＲＨにおける潮解位置）の連続水収着プロフィールである。実施例１の生成物のＦＴ−ラマンスペクトルを示し、式Ｉの化合物の非晶質形態と重ね合わせた。実施例１の生成物のＤＳＣプロフィールを示す。最初の吸熱は、溶媒喪失（水およびエタノール）を示す。第２の、鋭い吸熱は、「ステップ変化」（ベースラインの変化）イベントと重なる。これらの２つのイベントを分解するために、温度調整（８０秒にわたって±０．５℃）は使用して、吸熱は（７〜１１Ｊ／ｇの関連するエンタルピー変化で）ガラス転移温度（開始〜１３０℃）と重なることが見いだされた。図９の第２の吸熱の調節されたＤＳＣプロフィールを示す。温度の関数として、種々のＸＲＰＤパターンを示す。実施例１の生成物を加熱すると、構造の喪失を引き起こし（回析ピークは、１００〜１６０℃の範囲で消滅し始める）、および固体形態状態が非晶質になる。実施例１の生成物の水蒸気（相対湿度またはＲＨ）に対する曝露の関数として種々のＸＲＰＤパターを示す。５−７日間の室温での水蒸気に対する曝露により（異なる塩溶液を使用することによって生成される異なるＲＨ／相対湿度条件）、出発材料は、増加するＲＨの関数として回析ピークの強度の喪失によって示唆されるとおり、結晶化度を喪失する。減圧下で４時間６０％のＲＨに曝露した試料を乾燥させると（一番上のＸＲＰＤパターン）、結晶化度は、再び現れない。１２週間ＩＣＨ指針下で貯蔵した式Ｉの化合物（本明細書において記述した方法に従って調製した）の非晶質形態の顆粒と比較した、実施例１の生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示す（底部）。結晶性領域からの回析ピークは、本明細書において記述した製剤における式Ｉの非晶質形態の顆粒のＸＲＰＤパターンに存在しない。本明細書において記述したように調製した式Ｉの非晶質化合物を含む製剤のＤＳＣプロフィールを示す。プロフィールは、製剤について１２週の貯蔵にわたって１２４−１３０℃（開始）の一定のＴｇを示す。顆粒の含水量は、３．５〜４．５％の間にとどまる（Ｔ_０含水量＝３．５〜４％）。式Ｉの化合物の２つの溶媒和物のＸＲＰＤプロフィールを示す（グリセリルカプリラート上部、グリセリルラウレート底部）。式Ｉの化合物のグリセリルカプリラート（Ｃａｐｒｙｏｌ９０（商標）溶媒和化合物）の可変温度ＸＲＰＤパターンを示す。式Ｉの化合物のグリセリルラウレート（Ｌａｕｒｙｌｇｌｙｃｏｌ９０（商標）溶媒和化合物）可変温度ＸＲＰＤパターンを示す。２５℃での式Ｉの化合物のグリセリルカプリラートの水収着解析を示す。２５℃での式Ｉの化合物のグリセリルラウレート溶媒和化合物の水収着解析を示す。ＭＴＢＥまたは溶媒（たとえば、クロロホルム）とＭＴＢＥの混合物から溶媒和化合物を沈殿させることによって形成される式Ｉの化合物のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和化合物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。ＭＥＫまたは溶媒とＭＥＫの混合物から溶媒和化合物を沈殿させることによって形成される式Ｉの化合物のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）溶媒和化合物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。ＭＩＢＫまたは溶媒とＭＩＢＫの混合物から溶媒和化合物を沈殿させることによって形成される式Ｉの化合物のメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）溶媒和化合物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。溶媒とトルエンから溶媒和化合物を沈殿させることによって形成される式Ｉの化合物のトルエン溶媒和化合物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。部分的に結晶性の式Ｉの化合物を含む組成物の直接湿式顆粒化によって調製した式Ｉの化合物の製粉前および後のバッチのＸＲＰＤを示す。３３％の薬物負荷にて、並びに４３％の薬物負荷にて部分的に結晶性形態の非晶質形態への変換が、溶液を媒介した沈殿を伴わずに生じる。４３％の薬物負荷にて部分的に結晶性の式Ｉの化合物を含む組成物の直接湿式顆粒化によって調製した式Ｉの化合物の製粉後のバッチについての吸湿等温線を示し、これは化合物の吸湿性が内部乾燥剤としての非晶質／ヒュームドシリカの使用によって最小限になり、および式Ｉの化合物の溶液を媒介した沈殿から調製された顆粒に匹敵する吸湿挙動であることを示す。実施例１０の生成物についてのＤＶＳプログラムを示す。実施例１０の生成物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。実施例１０の生成物についてのＤＳＣプロフィールを示す。実施例１１の生成物についての単結晶格子の構造を示す。実施例１１の生成物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。実施例１１の生成物についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。実施例１２の生成物（式Ｉの非晶質の噴霧乾燥化合物）についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。実施例１２の生成物（式Ｉの非晶質の噴霧乾燥化合物）についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。実施例１２の生成物（式Ｉの非晶質の噴霧乾燥化合物）についてのＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のエチルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。種々の乾燥条件下での式Ｉの化合物のエチルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。プロフィール１は、「半封止した」試料ホルダにおいて解析した溶媒和化合物を示し；プロフィール２は、空気に解放した保持具において解析した溶媒和化合物を示し；プロフィール３は、１時間真空オーブンにおいて７５℃に加熱後に解析した溶媒和化合物を示し；およびプロフィール４は、５時間真空オーブンにおいて７５℃にて加熱した溶媒和化合物を示す。式Ｉの化合物のエチルアセテート溶媒和化合物についての単結晶構造を示す。単結晶の算出したＸ線回折プロフィールを示す。式Ｉの化合物のエチルベンゼン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のオルト−キシレン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のメタ−キシレン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のパラ−キシレン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のクメン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のテトラリン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のＭＥＫ溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のＭＩＢＫ溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のＭＢＫ溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のジイソブチルケトン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のメチルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のプロピルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のイソプロピルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のイソブチルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のｔ−ブチルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のエチルエーテル溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のアミルアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のグリセロールトリアセテート溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のエチルエーテルエタノール水和物溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のジメトキシエタン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のジエトキシエタン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物のジメトキシプロパン溶媒和化合物のＸＲＰＤプロフィールを示す。式Ｉの化合物の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物のＸＲＰＤプロフィールを示す

（発明の詳細な記載）
本明細書に使用される、用語「ある」は、一つまたは複数を意味する。

「約」に関して、値またはパラメーターは、本明細書において、それ自体および一つの態様において与えられた値の２０％をプラスもしくはマイナスしたその値またはパラメーターに向けられる態様を含む（および記述する）。たとえば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。

「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基付加塩を含む。例示的な塩は、サルフェート、シトラート、アセテート、オキサラート、クロライド、ブロミド、ヨージド、ニトラート、ビサルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチナート、ラクタート、サリチラート、酸シトラート、タータラート、オレアート、タンナート、パントテナート、ビタータラート、アスコルベート、スクシナート、マレアート、ゲンチシナート、フマラート、グルコナート、グルクロナート、サッカラート、ホルマート、ベンゾアート、グルタマート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナートおよびパモアート（すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３ナフトエ酸））塩を含むが、限定されない。薬学的に許容される塩は、アセテートイオン、スクシナートイオンまたはその他の対イオンなどのもう一つの分子の包接体を含んでいてもよい。対イオンは、親化合物での電荷を安定させる任意の有機または無機の部分でもよい。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する、並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等などの無機酸から形成される、生物学的にまたは他の意味で望ましくなくない塩をいい、および有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マローン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸および同様のものなどの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸の種類から選択してもよい。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩および同様のものなどの無機塩基から誘導したものを含む。特に塩基添加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、水アブアミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂および同様のものなどの一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。特に有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

本発明の化合物は、特に明記しない限り、一つまたは複数の同位元素的に濃縮された原子の存在下においてのみ異なる化合物を含む。たとえば、一つまたは複数の水素原子が重水素または三重水素によって置換されている、または一つまたは複数の炭素原子が^１３Ｃまたは^１４Ｃ炭素原子によって置換されている、または一つまたは複数の窒素原子が^１５Ｎ窒素原子によって置換されている、または一つまたは複数の硫黄原子が^３３Ｓ、^３４Ｓまたは^３６Ｓの硫黄原子によって置換されている、または一つまたは複数の酸素原子が^１７Ｏまたは^１８Ｏ酸素原子によって置換されている本発明の化合物は、本発明の範囲内である。

特定の溶媒から（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）を単離することにより、化合物の異なる物理的形態を生じること、および異なる形態は、異なる薬学的特性を有することを予想外に発見した。一定の形態は、癌などの疾患を治療するための安定な薬物形態に化合物を製剤化するため有用な改善された特性を有することが分かっている。

一つの側面は、式Ｉの化合物および溶媒を含む固体組成物を含む。もう一つの側面は、式Ｉの化合物および溶媒を含む結晶性固体組成物を含む。固体組成物のための例の溶媒は、カプリオールグリコール、ラウリルグリコール、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＫ、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、トルエン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、ＴＨＦ、２−ＭｅｔｈｙｌＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、オルト−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソール、メチルアセテート、クメン、テトラリン、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ジイソブチルケトン、イソブチルアセテート、ｔ−ブチルアセテート、アミルアセテート、グリセロールトリアセテート、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、水およびその混合物（エーテル−エタノール混合物を含む）を含む。一定の態様において、固体組成物は、種々のレベルの溶媒を含む。一定の態様において、固体組成物は、式Ｉの化合物に溶媒和される溶媒を含む。固体組成物の例の溶媒和物は、チャンネルまたは層を形成した溶媒和物を含む。一つの例において、固体組成物は、１：１のモル比溶媒和化合物などの溶媒で完全に置換された式Ｉの化合物を含む。もう一つの例において、固体組成物は、約０．１％〜約２０％、あるいは約１％〜約１５％の範囲のｗ／ｗ％（溶媒：式Ｉの化合物）などで、溶媒で部分的に置換された式Ｉの化合物を含む。一つの具体的な例において、固体組成物は、式Ｉの化合物およびエチルアセテートを約１６％〜約１％のエチルアセテートの比で含む。

もう一つの側面は、抗溶媒を含む溶媒混合物から式Ｉの化合物を結晶化させることにより生じる中間体次数を含む式Ｉの化合物の中間相形態を含む。

もう一つの態様は、抗溶媒を含む溶媒混合物から結晶化することによって生じる中間体次数を有する式Ｉの化合物のコンディス結晶形態を含む。

もう一つの側面は、溶媒から単離することかによって生じる式Ｉの化合物の非晶質形態を含む。非晶質形態は、一定の改善された医薬品特性を有し、および癌などの疾患を治療するための安定な薬物形態に製剤化することができる。

したがって、一つの側面は、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）を含む。

もう一つの側面は、式Ｉの化合物および液体充填剤溶媒を含む式Ｉの化合物の液体の充填カプセル製剤を含む。液体充填製剤における使用のための液体充填剤溶媒は、脂質（たとえば、Ｃ_３−２０アルキル）基およびヒドロキシル基を含む溶媒を含む。一つの例において、液体充填剤溶媒は、脂肪酸（Ｃ_３−２０アルキルまたはＣ_８−１８アルキル）およびグリセロール（エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）のモノ−エステル、ジエステルおよびトリエステルである。例は、グリセリルステアラート、たとえば天然の脂肪性の、グリセリンとステアリン酸およびパルミチン酸のエステル、およびアルキルグリコールカプリラートおよび同様のものなどの脂質を含む。その他の例は、プロピレングリコールモノカプリラートタイプＩＩ（Ｃａｐｒｙｏｌ９０（商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート−（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、プロピレングリコールモノカプリラートＩ型（Ｉｍｗｉｔｏｒ７９２）、ＰＥＧ−６グリセリルオレアート、（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ−６グリセリルリノール酸、（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、プロピレングリコールモノラウレートＩＩ型（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０）、ポロキサマー１８８（ＬｕｔｒｏｌＦ６８ＮＦ）ポロキサマー４０７（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７ＮＦ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１５００、プロピレングリコール、グリセロール（グリセリン）、ｄ−アルファトコフェリルＰＥＧ−１０００スクシナート、（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））およびグリセリンまたはプロピレングリコールとカプリル酸またはカプリン酸脂肪酸のエステル（たとえば、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０ＮまたはＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ）を含む。

もう一つの例において、液体充填剤溶媒は、式Ｉの化合物と約０．９ｇ／ｇより大きい臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）値をもつこれらの溶媒である。一定の態様において、液体充填剤溶媒は、プロピレングリコールカプリラートである（一つの例において、Ｃａｐｒｙｏｌ９０（商標）として、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより商業的に販売される生成物）。液体充填剤溶媒は、投薬量強度、すなわち式Ｉの化合物の量に依存して約３６．５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの範囲で存在することができる。

もう一つの例において、液体充填剤溶媒は、プロピレングリコールモノカプリラート（たとえば、ＩおよびＩＩ型）、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、グリシルラウレート（たとえばラウログリコール（商標））、グリセロール、プロピレングリコールおよびＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリドを含む、式Ｉの化合物を約０．７〜１ｇ／ｇの間の濃度において溶解することができる溶媒である。

一定の態様において、液体充填剤溶媒は、プロピレングリコールモノカプリラートタイプＩＩ（Ｃａｐｒｙｏｌ９０（商標））およびＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０などの、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび硬ゼラチンカプセルとさらに適合性である本明細書において記述した液体の充填剤溶媒から選択される。

一定の態様において、液体充填製剤は、抗酸化剤をさらに含む。抗酸化剤は、アスコルビン酸、メチオニン、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。一つの例において、抗酸化剤は、ＢＨＡを含む。一つの例において、抗酸化剤は、ＢＨＴを含む。一定の態様において、液体充填製剤は、約０．１％ｗ／ｗ抗酸化剤を含む。

一定の態様において、液体充填製剤は、抗結晶化添加剤をさらに含む。一つの例において、添加物は、ＰＶＰ重合体である。

液体充填製剤は、式Ｉの化合物の予想外に高い濃度が可能であり、これにより、１００ｍｇ〜４００ｍｇの間の強度をもつ単一の、高投薬量単位の製造が可能になる。このような高用量は、脂質様の液体充填溶媒システムにおける活性な医薬品成分で一般に達成できない。たとえば、式Ｉの化合物は、高濃度液体充填製剤を到達する能力を提供するプロピレングリコールカプリラートの存在下において界面活性であることが予想外に発見された。プロピレングリコールカプリラート（たとえば、Ｃａｐｒｙｏｌ９０（商標））におけるＧＤＣ−００６８についての臨界ミセル濃度は、０．９４５ｇ／ｇであると決定された。

加えて、公知の高水溶解度、並びに乏しい水溶解度をもついくつかの化合物をＣａｐｒｙｏｌ９０（商標）に溶解することができる最大量について試験した。試験した高度に水溶性化合物は、アスコルビン酸、メトホルミン、アセチルサリチル酸およびアセトアミノフェノールであった。試験した十分に水溶性でない化合物は、グリセオフルビン、インドメタシンおよびナプロキセンであった。モデル化合物はいずれも、Ｃａｐｒｙｏｌ９０（商標）における１０％ｗ／ｗを上回る濃度にて溶解することができない。

したがって、もう一つの側面は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの式Ｉの化合物（遊離塩基として測定した）、約３６．５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗプロピレングリコールカプリラートおよび約０．１％ｗ／ｗ抗酸化剤を含む式Ｉの化合物の液体充填製剤を含む。一つの例において、抗酸化剤は、ＢＨＡである。一つの例において、液体充填製剤は、式Ｉの１００ｍｇの化合物を含む。一つの例において、液体充填製剤は、式Ｉの４００ｍｇの化合物を含む。一つの例において、製剤は、カプセルをさらに含む。

もう一つの側面は、式Ｉの非晶質化合物および充填剤を含む錠剤製剤を含む。一つの例において、製剤は、式Ｉの非晶質化合物およびシリカを含む。もう一つの実施例において、製剤は、ＰＶＰまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの結晶化の阻害剤をさらに含みおよびＢＨＴまたはＢＨＡなどの抗酸化剤を任意にさらに含む。

一定の態様において、錠剤は、約３３％ｗ／ｗの式Ｉの非晶質化合物、約１５％ｗ／ｗシリカ（一つの例において、Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌとしてＣａｂｏｔ，Ｃｏｒｐより市販されている製品）、約４３％ｗ／ｗ微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗクロスカルメロースナトリウム、約２．５％ｗ／ｗＰＶＰ、約０．１％ｗ／ｗＢＨＡおよび約１％ｗ／ｗステアリン酸を含む。

もう一つの側面は、式Ｉの非晶質化合物を製造する方法であって、溶媒と式Ｉの化合物を接触すること、溶媒を除去して式Ｉの非晶質化合物を形成することを含む方法を含む。

あるいは、式Ｉの非晶質化合物を製造する方法は、乾燥すること、または湿性窒素もしくはその他の不活性気体と溶媒和化合物を接触することなどによって、式Ｉの化合物の溶媒和化合物から溶媒を除去することを含む。

あるいは、式Ｉの非晶質化合物を製造する方法は、式Ｉの化合物の溶液を噴霧乾燥して非晶質材料を形成することを含む。噴霧乾燥の一つの例では、材料（たとえば、結晶性または中間相材料）を溶媒に溶解し、および噴霧乾燥して式Ｉの非晶質化合物を生成する。噴霧乾燥工程における使用のための例の溶媒は、水およびエタノールである。出発材料は、式Ｉの化合物の任意の形態、たとえばエチルアセテート溶媒和化合物などの式Ｉの化合物の溶媒和化合物または実施例１に従って調製した材料であることができる。一つの例において、噴霧乾燥された非晶質の生成物は、約０．０１〜約２．５％の残留する溶媒を含む。一つの例において、噴霧乾燥された非晶質の生成物は、約０．０１〜約１．０％の残留する溶媒を含む。一つの例において、エチルアセテート溶媒和化合物を水と接触し、および噴霧乾燥して、約１．０％ｗ／ｗ未満の水および約０．２５％ｗ／ｗ以下のエチルアセテートを含む式Ｉの非晶質化合物を与える。もう一つの例において、エチルアセテート溶媒和化合物をエタノールと接触し、および噴霧乾燥して、約１．０％ｗ／ｗ未満の水、約２．５％ｗ／ｗ以下のエタノールおよび約０．２５％ｗ／ｗ以下のエチルアセテートを含む式Ｉの非晶質化合物を与える。一定の態様において、本方法は、噴霧乾燥した非晶質材料を乾燥して、水および溶媒の量をさらに減少させることをさらに含む。一つの例において、さらに乾燥された式Ｉの非晶質の噴霧乾燥した化合物は、約０．５％未満の溶媒を含む。

一定の態様において、溶媒と式Ｉの化合物の接触は、溶媒に式Ｉの化合物を溶解することをさらに含む。一定の態様において、溶媒は、エタノールを含む。一つの例において、溶媒は、水を含む。一定の態様において、溶媒は、エタノール：水を、たとえば１：１の混合物で含む。一定の態様において、溶媒は、添加剤、たとえば重合体、たとえばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの結晶化の阻害剤、並びに抗酸化剤または保存剤、たとえばＢＨＡまたはＢＨＴなどのその他の添加剤をさらに含む。

もう一つの側面は、式Ｉの非晶質化合物を含む医薬品製剤を含む。

もう一つの側面は、式Ｉの非晶質化合物を含む錠剤製剤を製造する方法であって、エタノールを含む溶媒と式Ｉの化合物を接触して混合物を形成すること：結晶性セルロースを含む充填剤と混合物を接触すること；および溶媒を除去して式Ｉの非晶質化合物を含む医薬品製剤を形成することを含む方法を含む。一定の態様において、溶媒は、水をさらに含む。一定の態様において、溶媒は、安定剤、たとえばＰＶＰ重合体および抗酸化剤、たとえばＢＨＡまたはＢＨＴをさらに含む。

もう一つの側面は、式Ｉの化合物の中間相形態、セルロースおよびシリカ（たとえば非晶質またはコロイド性シリカ）を接触することを含む錠剤製剤を製造する方法を含む。本方法は、中間相形態、セルロースおよびシリカをエタノールおよび水の溶媒混合物と接触すること、および混合物を乾燥させることによって溶媒混合物を除去して混合物に封入された式Ｉの化合物の非晶質形態を形成することを含む。このような直接の湿式顆粒化方法は、式Ｉの薬剤物質の非晶質形態を生じるだろうことを予想外に見いだした。このような直接の湿式顆粒化によって得られる最終製剤の吸湿性は、式Ｉの化合物単独での溶液を媒介した沈殿から調製される製剤のものと驚くほど類似する。

一定の態様において、錠剤製作方法は、（ａ）抗酸化剤および安定剤を、エタノールを含む、および任意に水をさらに含む溶媒の５０：５０混合物に溶解して混合物を形成すること；（ｂ）式Ｉの化合物を混合物に溶解して溶液を形成すること；（ｃ）充填剤と共に溶液を造粒して顆粒を形成すること；（ｄ）顆粒を乾燥させること；および（ｅ）顆粒を押し固めて錠剤を生成することを含む。一つの例において、本方法は、（ｅ）の前に：さらなる成分を混合して混合物を形成することをさらに含む。

一定の態様において、造粒方法は、結晶性セルロースを含む充填剤と共に溶液を高剪断造粒することをさらに含む。一定の態様において、充填剤は、微晶質セルロースを含む。一定の態様において、充填剤は、さらにヒュームド非晶質シリカを含み、および任意にさらにクロスカルメロースナトリウムを含む。一つの例において、充填剤は、高度に多孔性の微晶質セルロースおよびヒュームドシリカを含む。

一定の態様において、さらに顆粒を乾燥させることは、高温での乾燥を含む。一定の態様において、乾燥顆粒のための温度は、約５０℃〜６０℃の範囲である。

薬物剤形における結晶化度の量を予測し、および制御することは、予測可能な生物学的利用能を得ることおよび製造の際に品質管理を含むいくつかの理由のために重要である。また、薬物形態の結晶性の性質を変化するのを予防するために吸湿性薬剤物質の安定な薬物形態を有することが重要である。式Ｉの化合物の中間相、たとえば、式Ｉの化合物のコンディス結晶形態は、結晶化度の分析的に定まらないレベルを有し得るし、吸湿性である。本明細書において記述した錠剤製造方法は、式Ｉの化合物の試料を中間相形態、および一つの態様においてコンディス結晶形態から式Ｉの非晶質化合物を含む薬物生成物に変換することができ、および充填剤（たとえば、ヒュームドシリカ）の高度に多孔性構造に式Ｉの化合物を吸着し、およびこれにより式Ｉの化合物を水分獲得から保護することによって吸湿性問題（すなわち、潮解）を緩和する。

もう一つの側面は、遊離塩基形態として算出される１００ｍｇ〜４００ｍｇの量で式Ｉの非晶質化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤、安定剤または賦形剤を含む固体単位経口医薬品剤形を提供する。一定の態様において、固体単位経口医薬品剤形は、１００ｍｇの量で式Ｉの非晶質化合物を含む。一定の態様において、固体単位経口医薬品剤形は、４００ｍｇの量で式Ｉの非晶質化合物を含む。一定の態様において、経口製剤は、錠剤である。

もう一つの側面は、式Ｉの化合物の中間相（ｍｅｓｍｏｒｐｈｏｕｓ）形態を含む。もう一つの側面は、式Ｉの化合物のコンディス結晶形態を含む。

もう一つの側面は、抗溶媒、たとえばエチルアセテートを含む溶媒と式Ｉの化合物を接触すること、および溶媒を除去して式Ｉの中間相化合物を形成することを含む、式Ｉの化合物の中間相形態を製造する方法を含む。一つの例において、中間相形態は、コンディス結晶形態である。一定の態様において、溶媒は、アルコール、たとえばイソプロパノールをさらに含む。一定の態様において、溶媒は、エチルアセテート：イソプロパノールを１：１の混合物で含む。

式Ｉの化合物のための抗溶媒は、式Ｉの化合物が約２０ｍｇ／ｍＬより低い溶解性を有する液体を含む。一つの例において、抗溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメチルイソブチルケトンを含む。

式Ｉの化合物のための溶媒は、式Ｉの化合物が約２０ｍｇ／ｍＬより大きい溶解性を有する液体を含む。一つの例において、溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールおよび２−メトキシエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランなどの極性エーテル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびアセトンを含む。

もう一つの側面は、式Ｉの化合物および溶媒を含む固体組成物を含む医薬品製剤を含む。もう一つの側面は、式Ｉの化合物の中間相形態を含む医薬品製剤を含む。もう一つの側面は、式Ｉの化合物のコンディス結晶形態を含む医薬品製剤を含む。

もう一つの側面は、式Ｉの中間相化合物を含む医薬品製剤を製造する方法であって、抗溶媒、たとえばエチルアセテートを含む溶媒と式Ｉの化合物を接触して式Ｉの中間相化合物を形成することを含む方法を含む。

もう一つの側面は、式Ｉのコンディス結晶性化合物を含む医薬品製剤を製造する方法であって、抗溶媒、たとえばエチルアセテートを含む溶媒と式Ｉの化合物を接触して式Ｉのコンディス結晶性化合物を形成することを含む方法を含む。

もう一つの側面は、式Ｉの化合物の結晶性溶媒和化合物であって、式Ｉの化合物が、グリセリルカプリラート、グリコールラウレート、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン（ＭＴＢＫ）、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、１，２−ジクロロエタン、ｍ−キシレン、アニソール、メチルアセテート、クメン、イソプロピルアセテート、ジイソブチルケトン、イソブチルアセテート、アミルアセテートおよびこれらの混合物（エーテル−エタノール混合物を含む）から選択される溶媒と結晶性溶媒和化合物を形成する、結晶性溶媒和化合物を含む。一定の態様において、溶媒和化合物は、水をさらに含む。一定の態様において、水は、式Ｉの化合物と、または式Ｉの溶媒和された化合物、たとえばクロロホルム溶媒和物水和物およびエタノール−エーテル水和物と水和物を形成する。

もう一つの側面は、式Ｉの化合物の結晶性溶媒和化合物であって、式Ｉの化合物は、カプリオールグリコール、ラウリルグリコール、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＫ、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、トルエン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、オルト−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソール、メチルアセテート、クメン、テトラリン、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ジイソブチルケトン、イソブチルアセテート、ｔ−ブチルアセテート、アミルアセテート、グリセロールトリアセテート、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびその混合物（エーテル−エタノール混合物を含む）から選択される溶媒と結晶性溶媒和化合物を形成する、結晶性溶媒和化合物を含む。一定の態様において、溶媒和化合物は、水をさらに含む。一定の態様において、水は、式Ｉの化合物と、または式Ｉの溶媒和された化合物、たとえばクロロホルム溶媒和物水和物およびエタノール−エーテル水和物と水和物を形成する。

もう一つの側面は、式Ｉの化合物およびカプリオールグリコール、ラウリルグリコール、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＫ、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、トルエン、ＴＨＦ、２−ＭｅｔｈｙｌＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、ｍ−キシレン、アニソール、メチルアセテート、クメン、イソプロピルアセテート、ジイソブチルケトン、イソブチルアセテート、アミルアセテートおよびその混合物（エーテル−エタノール混合物を含む）から選択される溶媒を含む固体組成物を含む。一定の態様において、溶媒和化合物を含む組成物は、水をさらに含む。一定の態様において、水は、式Ｉの化合物と、または式Ｉの溶媒和された化合物と水和物を形成する。一定の態様において、溶媒は、式Ｉの化合物と溶媒和される。

もう一つの側面は、式Ｉの化合物およびカプリオールグリコール、ラウリルグリコール、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＫ、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、トルエン、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、ｍ−キシレン、アニソール、メチルアセテート、クメン、イソプロピルアセテート、ジイソブチルケトン、イソブチルアセテート、アミルアセテート、クロロベンゼン、エチルベンゼン、オルトキシレン、１，２−ジクロロエタン、オルトキシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、テトラリン、プロピルアセテート、ｔ−ブチルアセテート、グリセロールトリアセテート、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびその混合物（エーテル−エタノール混合物を含む）から選択される溶媒を含む組成物を含む。一定の態様において、溶媒和化合物を含む組成物は、水をさらに含む。一定の態様において、水は、式Ｉの化合物と、または式Ｉの溶媒和された化合物と水和物を形成する。一定の態様において、溶媒は、式Ｉの化合物と溶媒和する。

一定の実施形態において、式Ｉの化合物は、カプリオールグリコールおよびラウリルグリコールから選択される溶媒と結晶性溶媒和化合物を形成する。

実施例１
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。

５００ｍＬの反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバメート（４９ｇ）およびＩＰＡ（１９６ｍＬ）を添加して、反応器を５０℃まで加熱した。２−プロパノール（３Ｍ、９０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を添加して５０〜７０℃に温度を維持した。溶液を１９時間６０℃にて維持して、混合物を０〜５℃に冷却した。ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２１樹脂（６０．５ｇ）を水５０ｍＬ）で洗浄して、５分間Ｎ_２でパージして過剰の水を除去した。次いで、樹脂を２−プロパノール（５０ｍＬ）で洗浄して、５分間Ｎ_２でパージして過剰の２−プロパノールを除去した。反応混合物を、ｐＨ３．５５〜７．０に達するまで少なくとも２時間の間パックした樹脂ベッドを通して再循環した。樹脂ベッドを５分間Ｎ_２でパージして、全ての濾液を収集した。樹脂を２−プロパノール（２９４ｍＬ）で洗浄して、樹脂を５分間窒素でパージし、全ての濾液を合わせた。合わせた溶液に、脱色炭（２０ｇ）を添加して、混合物を１〜２時間１５〜２５℃にて撹拌した。次いで、炭を、珪藻土を通して濾過して、溶液を２５〜３５℃にて真空下で蒸留した。エチルアセテート（３３３．０ｍＬ）を装填して、〜８７．５：１２．５のＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ比を得た。ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ（〜６ｍＬ、８７．５：１２．５）中の（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの種スラリー（１ｇ）を反応器に添加して、混合物を１時間２０〜２５℃にて撹拌した。ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ ≧ ９７：３の比に達するまで、スラリーを２０〜３０℃にてＥｔＯＡｃに一定の容積の溶媒を交換した。反応器を０〜１０℃に冷却して、スラリーを濾過した。フィルタケーキをＥｔＯＡｃ（１１５ｍＬ）で洗浄した。１６時間８５℃にて真空下で乾燥して、オフホワイト固体として（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを得た：４１．９ｇ（９４％収率）。

下の表１および図５は、単離された（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドについての特徴的ＸＲＰＤピークおよびパターンを示す。

したがって、もう一つの側面は、２−θ（＋／− ０．２）において、７．１にて生じる特徴ピークを含むＸ線回折図形を有する（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ、７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの形態を含む。ある態様において、形態は、８．４、８，８、１０．５、１２．７、１３．７、１３．９、１７．４、２１．１および２２．３にて一つまたは複数の特徴的ピークをまた含む。

実施例２
液体充填カプセル
４７．５％ｗ／ｗの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む液体充填製剤を、カプリオール９０およびラウログリコール９０中に調製して３００ｍｇのカプセル投薬量強度を得た。

Ｃａｐｒｙｏｌ９０
ジャケット付きビーカーを使用して、Ｃａｐｒｙｏｌ９０（５５．０６ｇ）をおよそ６０℃まで加熱し、その一方で、３００ｒｐｍにて上部ダウンミキサーで混合した。ＢＨＡ（１４９．９ｍｇ）をＣａｐｒｙｏｌ９０に添加した。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（４９．９６ｇ）をおよそ１０分の期間にわたって溶液にゆっくり添加した。インペラー速度を１０００ｒｐｍに増やして、全ての固体が溶解されるまで、溶液をおよそ８０分間混合した。次いで、溶液をおよそ５分間超音波処理して脱ガスし、および次いで、カプセル充填の前に室温に冷却させた。調合された液体（７００ｍｇ）を、ポジティブ置換ピペットを使用してサイズ０の白いゼラチンカプセルに充填した。全てのカプセルをバンディングまで充填トレイにおいてまっすぐな状態に保った。水中の約２２％のゼラチンおよび１％のポリソルベート８０のゼラチンバンディング溶液（％ｗｔ／ｗｔ）を使用することにより、全てのカプセルを自動化されたカプセルバンディング装置（ＳｃｈａｅｆｅｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｃａｌｅＢａｎｄｅｒ）を使用してバンド形成した。十分な溶液を使って１５０カプセルを製造した。調合し、およびカプセルを充填後、合計１４０カプセルが製造された。カプセルは、充填またはバンディングの後に不合格にならなかった。全収率は、９３％であった。

Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０
ジャケット付きビーカーを使用して、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（５５．０７ｇ）をおよそ６０℃まで加熱し、その一方で、４００ｒｐｍにて上部ダウンミキサーで混合した。ＢＨＡ（１５０．２ｇ）をＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０に添加した。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（４９．９７ｇ）をおよそ１０分の期間にわたって溶液にゆっくり添加した。インペラー速度を１０００ｒｐｍに増やして、全ての固体が溶解されるまで、溶液をおよそ１００分間混合した。次いで、溶液をおよそ２０分間超音波処理して脱ガスし、および次いで、カプセル充填の前に室温に冷却させた。調合された液体（７００ｍｇ）を、ポジティブ置換ピペットを使用してサイズ０の白いＨＰＭＣカプセルに充填した。全てのカプセルをバンディングまで充填トレイにおいてまっすぐな状態に保った。水中の約２２％のゼラチンおよび１％のポリソルベート８０のゼラチンバンディング溶液（％ｗｔ／ｗｔ）を使用することにより、全てのカプセルを自動化されたカプセルバンディング装置（ＳｃｈａｅｆｅｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｃａｌｅＢａｎｄｅｒ）を使用してバンド形成した。十分な溶液を使って１５０カプセルを製造した。調合し、およびカプセルを充填後、９０％の収率で、合計１３５のカプセルが製造された。バンディングの間、５カプセルが不合格になった。バンディングを、一晩を冷却後、カプセルを検査し、さらなる７カプセルが不合格になった。合計１２３の許容されるカプセルが、８２％の収率で得られた。

実施例３
シリカの高密度等級を含む錠剤製剤

（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）を＃３０スクリーンを通してスクリーニングし、大きな粒子をばらした。ＢＨＡおよびＰＶＰをエタノール−水溶液に溶解した（５０：５０を混合して合計１５ｍＬを作製する）。式Ｉの化合物を激しく撹拌している状態で溶液にゆっくり添加した。完全溶解できるように、小量を徐々に増やして添加した。０．５ＬＤｉｏｓｎａ造粒機ボウルにおいて、微晶質セルロース、Ｓｙｌｏｉｄ２４４およびクロスカルメロースナトリウムのバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを使用して高剪断造粒機において２分間混合した。これに続いて、高剪断造粒機において粉末層の一定の撹拌下で式Ｉの化合物を含む溶液の一滴ずつの添加を行った。全ての溶液を添加した後、ビーカーを約２ｍＬの水でリンスして、確実に溶液の全てのバッチ量が顆粒に組み込まれるように、撹拌下で顆粒内に液滴を添加した。これに続いて、約１ｍＬエタノールの最終的なリンス工程を行い、また撹拌しながら添加した。リンス添加の完了後、こね混ぜまたは湿式マッシングを行い、および粒子成長を容易にするように、インペラー速度を増加して、チョッパーの刃をオンにした。約２分のこね混ぜの後、粒径における明らかな視覚的増加が観察可であったし、および顆粒化エンドポイントを顆粒引き締め試験によって確認することができた。顆粒を約４．５時間トレイオーブンにおいて乾燥して、エタノールおよび水を除去した。顆粒からの最終的な乾燥減量は、３％ｗ／ｗ未満であることが測定され、乾燥顆粒を示唆する。乾燥顆粒を使用し、およびバッチのために必要とされるクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸の正確な量を再計算することによって、事前にスクリーニングしたステアリン酸を、段階を追ってバッチに添加して、撹拌器ミキサーで混合した。１０００ｍｇのプレス重量にて３００ｍｇの作用強度錠剤に押し固めるために、カプセル形のツーリングを使用してＣａｒｖｅｒ水圧プレスで最終的な潤滑させた顆粒化を押し固めた。

実施例４
錠剤製造のためのスケールアップ方法

上に示した製剤をＤｉｏｓｎａ４Ｌ造粒機ボウルにおいて処理した。ＰＶＰ−Ｋ−３０（２５ｇ）およびＢＨＡ（１ｇ）を７５ｍＬエタノール（２００プルーフ）および７５ｍＬ水の混合物に溶解した。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）を＃３０メッシュスクリーンを通してスクリーニングして、ゆっくりエタノール−水中のＢＨＡおよびＰＶＰ溶液を含む容器に添加した。式Ｉの化合物を、凝集を予防するために高速撹拌下で溶解した。透明な溶液を得ることができるまで、溶解器刃を１０００ｒｐｍにて回転した。４ＬＤｉｏｓｎａ造粒機ボウルにおいて、微晶質セルロース、ＣａｂｏＳｉｌ（ヒュームドシリカ）およびクロスカルメロースナトリウムのバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを使用して高剪断造粒機において２分間混合した。臑動ポンプを制御された速度にて式Ｉの化合物および造粒液体を分配するように設定した。１２グラム／分の速度が、ベッドに添加される式Ｉの化合物を含む造粒溶液の安定した流れを提供し、一方で造粒機のインペラー速度を１５０ｒｐｍにて維持した。造粒液体およびバッチサイズに関して合計約３５％ｗ／ｗエタノール−水を構成するリンス溶液の添加の後、粒径における明らかな成長が観察され、また機械による電力消費の増大によって追跡した。これは、顆粒化方法のエンドポイントを示した。最後に、湿式マッシング工程を２５０ｒｐｍのインペラー速度および５００ｒｐｍのチョッパー速度にて実施して均一の顆粒化を行った。顆粒を５０℃吸気および３５立方フィートの毎分の空気交換にて流動ベッド乾燥設備において乾燥した。生成物温度を４２℃にて平衡化したときに、顆粒は、３％ｗ／ｗ未満の含水量に乾燥した。次いで、乾燥顆粒を、製粉機（Ｑｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌｌ）を通してサイズを設定し、＃１６メッシュスクリーン、＃１８スクリーンおよび＃２０スクリーンを使用して所望の粒径を得て最適なスクリーン径を同定した。これらの製粉された顆粒をクロスカルメロースナトリウムの外部粒状部分と混合して、次いでステアリン酸で潤滑した。式Ｉの化合物の１００ｍｇおよび３００ｍｇ強度を有する錠剤を、１００ｍｇ強度について１０ｍｍ直径の丸いツーリングを使用してＰｉｃｃｏｌａ錠剤プレスで押し固めた。下の図における溶解プロフィールは、製粉するスクリーン径が溶解挙動に影響を及ぼさなかったし、いずれのスクリーンを利用することもできることを示唆した。

実施例５
顆粒化のための粉砕スプレー法を使用する３ｋｇまでの錠剤製剤のスケールアップ

上に示した製剤をＶＧ−２５ＬＧｌａｔｔ造粒機ボウルにおいて処理した。ＰＶＰ−Ｋ−３０（７５ｇ）およびＢＨＡ（３ｇ）を４８９ｍＬエタノール（２００プルーフ）および４８９ｍＬ水の混合物に溶解した。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）をエタノール−水中のＢＨＡおよびＰＶＰ溶液を含む容器にゆっくり添加した。式Ｉの化合物を、凝集を予防するために溶解器刃を使う高速撹拌下で溶解した。透明な溶液を得ることができるまで、溶解器刃を１０００ｒｐｍにて回転した。ＶＧ−２５ＬＧｌａｔｔ造粒機ボウルにおいて、微晶質セルロース、Ａｅｒｏｓｉｌ２００（ヒュームドシリカ）およびクロスカルメロースナトリウムのバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを使用して高剪断造粒機において２分間混合した。臑動ポンプを制御された速度にて式Ｉの化合物および造粒液体を分配するように設定し、溶液を３ｐｓｉの噴霧圧で微粒化ノズル（噴霧装置）を使用してセルロースおよびシリカの粉末層上に噴霧した。９１グラム／分の速度は、粉末層上に式Ｉの化合物を含む造粒溶液を分配するために優れたスプレーパターンを提供し、一方で造粒機のインペラー速度を１００ｒｐｍに維持した。造粒液体およびバッチサイズに関して合計約４１％ｗ／ｗエタノール−水を構成するリンス溶液（約２０７グラム）の添加の後、粒径における明らかな成長が観察され、また機械による電力消費の増大によって追跡した。これは、顆粒化方法のエンドポイントを示した。最後に、湿式マッシング工程を１４０ｒｐｍのインペラー速度および５００ｒｐｍのチョッパー速度にて実施して均一の顆粒化を行った。顆粒を５０℃吸気および６５立方フィートの毎分の空気交換にて流動ベッド乾燥設備において乾燥した。生成物温度を４２℃にて平衡化したときに、顆粒は、流動ベッド乾燥機において３％ｗ／ｗ未満の含水量に乾燥した。次いで、乾燥顆粒を、製粉機（前方ナイフを有するＦｉｔｚ製粉機）を通してサイズを設定し、＃１６メッシュスクリーン、＃１８スクリーンおよび＃２０スクリーンを使用して所望の粒径を得て最適なスクリーン径を同定した。これらの製粉された顆粒をクロスカルメロースナトリウムの外部粒状部分と混合して、次いでステアリン酸で潤滑した。式Ｉの化合物の１００ｍｇおよび３００ｍｇ強度を有する錠剤を、１００ｍｇ強度について１０ｍｍ直径の丸いツーリングおよび３００ｍｇ強度を有する錠剤を０．３４３７”ｘ０．７５００”カプセルの寸法を有する普通のカプセル形のツーリングを使用してＰｉｃｃｏｌａ錠剤プレスで押し固めた。

図２４は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドが製剤において非晶質形態に封入されることを示す。

実施例６
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの非晶質形態を製造するために直接湿式顆粒化アプローチを使用する錠剤製剤

ＢＨＡおよびＰＶＰをエタノール−水溶液に溶解した（５０：５０混合して合計３０グラムを作製する）。１．０ＬＤｉｏｓｎａ造粒機ボウルにおいて、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）、微晶質セルロース、ＣａｂｏｓｉｌＭ５Ｐおよびクロスカルメロースナトリウムのバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを使用して高剪断造粒機において２分間混合した。これに続いて、高剪断造粒機において粉末層の一定の撹拌下でエタノールおよび水に溶解したＢＨＡおよびＰＶＰを含む溶液の一滴ずつの添加を行った。全ての溶液を添加した後、ビーカーを約３０グラムのエタノール／水でリンスして、確実に溶液の全てのバッチ量が顆粒に組み込まれるように、撹拌下で顆粒内に液滴を添加した。これに続いて、約２０グラムのエタノール／水の最終的なリンス工程を行い、また撹拌しながら添加した。リンス添加の完了後、こね混ぜまたは湿式マッシングを行い、および粒子成長を容易にするように、インペラー速度を増加して、チョッパーの刃をオンにした。約２分のこね混ぜの後、粒径における明らかな視覚的増加が観察可であったし、および顆粒化エンドポイントを顆粒引き締め試験によって確認することができた。顆粒を約４．５時間トレイオーブンにおいて乾燥して、エタノールおよび水を除去した。顆粒からの最終的な乾燥減量は、３％ｗ／ｗ未満であることが測定され、乾燥顆粒を示唆する。乾燥顆粒を使用し、およびバッチのために必要とされるクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸の正確な量を再計算することによって、事前にスクリーニングしたステアリン酸を、段階を追ってバッチに添加して、撹拌器ミキサーで混合した。１０００ｍｇのプレス重量にて３００ｍｇの作用強度錠剤に押し固めるために、カプセル形のツーリングを使用してＣａｒｖｅｒ水圧プレスで最終的な潤滑させた顆粒化を押し固めた。顆粒化についての粉末Ｘ線回折は、化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）が、顆粒化およびエタノール水の除去の間の水性環境に対する曝露のため、この顆粒化方法で非晶質状態に変換され、および予想外に除去し、および材料に存在する残留する結晶性配列にすることを示唆する。

実施例７
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの非晶質形態を製造するための直接湿式顆粒化アプローチを使用する錠剤製剤のスケールアップ

ＢＨＡおよびＰＶＰをエタノール−水溶液に溶解した（５０：５０混合して合計３００グラムを作製する）。４．０ＬＤｉｏｓｎａ造粒機ボウルにおいて、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）、微晶質セルロース、ＣａｂｏｓｉｌＭ５Ｐおよびクロスカルメロースナトリウムのバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを使用して高剪断造粒機において２分間混合した。これに続いて、１分につき２０グラムのポンプ速度にて臑動ポンプを使用して溶液の添加を行い、１７０ｒｐｍにて高剪断造粒機において粉末層の一定の撹拌下でエタノールおよび水に溶解したＢＨＡおよびＰＶＰを含む造粒液体の安定した流れを得た。全ての溶液を添加した後、ビーカーを約３０グラムのエタノール／水でリンスして、確実に溶液の全てのバッチ量が顆粒に組み込まれるように、撹拌下で顆粒内に液滴を添加した。リンス添加の完了後、こね混ぜまたは湿式マッシングを行い、および粒子成長を容易にするように、インペラー速度を２００ｒｐｍに増加して、チョッパーの刃をオンにした。約２分のこね混ぜの後、粒径における明らかな視覚的増加が観察可であったし、および顆粒化エンドポイントを顆粒引き締め試験によって確認することができた。生成物温度を４２℃にて平衡化したときに、顆粒は、流動ベッド乾燥機において３％ｗ／ｗ未満の含水量に乾燥した。次いで、乾燥顆粒を、製粉機（前方ナイフを有するＦｉｔｚ製粉機）を通してサイズを設定し、＃１６メッシュスクリーン、＃１８スクリーンおよび＃２０スクリーンを使用して所望の粒径を得て最適なスクリーン径を同定した。これらの製粉された顆粒をクロスカルメロースナトリウムの外部粒状部分と混合して、次いでステアリン酸で潤滑した。式Ｉの化合物の１００ｍｇおよび３００ｍｇ強度を有する錠剤を、１００ｍｇ強度について１０ｍｍ直径の丸いツーリングおよび３００ｍｇ強度を有する錠剤を０．３４３７”ｘ０．７５００”カプセルの寸法を有する普通のカプセル形のツーリングを使用してＰｉｃｃｏｌａ錠剤プレスで押し固めた。

図２５は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドが５Ｘの規模まで方法をスケールアップ後でさえ製剤において非晶質形態に封入されることを示す。

実施例８
４００ｍｇ錠剤における（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの非晶質形態を製造するために直接湿式顆粒化アプローチを使用する錠剤製剤

ＢＨＡおよびＰＶＰをエタノール−水溶液に溶解した（５０：５０混合して合計３０グラムを作製する）。１．０ＬＤｉｏｓｎａ造粒機ボウルにおいて、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド（式Ｉの化合物）、微晶質セルロース、ＣａｂｏｓｉｌＭ５Ｐおよびクロスカルメロースナトリウムのバッチ量を、均一な混合物を得るように、乾燥条件下でインペラーを使用して高剪断造粒機において２分間混合した。これに続いて、１５０ｒｐｍにて高剪断造粒機において粉末層の一定の撹拌下でエタノールおよび水に溶解したＢＨＡおよびＰＶＰを含む溶液の一滴ずつの添加を行った。全ての溶液を添加した後、ビーカーを約３０グラムのエタノール／水でリンスして、確実に溶液の全てのバッチ量が顆粒に組み込まれるように、撹拌下で顆粒内に液滴を添加した。これに続いて、約３０グラムのエタノール／水の最終的なリンス工程を行い、また撹拌しながら添加した。リンス添加の完了後、こね混ぜまたは湿式マッシングを行い、および粒子成長を容易にするように、インペラー速度を増加して、チョッパーの刃をオンにした。約２分のこね混ぜの後、粒径における明らかな視覚的増加が観察可であったし、および顆粒化エンドポイントを顆粒引き締め試験によって確認することができた。顆粒を約４．５時間トレイオーブンにおいて乾燥して、エタノールおよび水を除去した。顆粒からの最終的な乾燥減量は、３％ｗ／ｗ未満であることが測定され、乾燥顆粒を示唆する。乾燥顆粒を使用し、およびバッチのために必要とされるクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸の正確な量を再計算することによって、事前にスクリーニングしたステアリン酸を、段階を追ってバッチに添加して、撹拌器ミキサーで混合した。１０００ｍｇのプレス重量にて４００ｍｇの作用強度錠剤に押し固めるために、カプセル形のツーリングを使用してＣａｒｖｅｒ水圧プレスで最終的な潤滑させた顆粒化を押し固めた。

実施例９
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドカプリオラートおよびラウリルグリコラート溶媒和化合物
カプリオラート溶媒和化合物
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを、超音波処理を繰り返され（超音波浴およびオーバーヘッド超音波処理）、撹拌して、および６０〜７０℃にて加熱しながら、５２．５％ｗ／ｗＣａｐｒｙｏｌ９０中に４７．５％ｗ／ｗ溶解した。透明溶液を得て、これは、室温にて静置すると２か月で白色沈殿を生じた。沈殿物は、カプリオール溶媒和化合物として特徴づけられた。

下の表２は、結晶性溶媒和化合物の特徴的ＸＲＰＤピークを示す。

ラウリルグリコール溶媒和化合物
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを、超音波処理を繰り返され（超音波浴およびオーバーヘッド超音波処理）、撹拌して、および６０〜７０℃にて加熱しながら、５２．５％ｗ／ｗラウリルグリコール中に４７．５％ｗ／ｗ溶解した。透明溶液を得て、これは、２５℃／６０％ＲＨにて４週間の貯蔵により得られる白色沈殿を生じた。沈殿物は、ラウリルグリコラート溶媒和化合物として特徴づけられた。

下の表３は、結晶性溶媒和化合物の特徴的ＸＲＰＤピークを示す。

可変の温度ＸＲＤは、両方の溶媒和物が８０℃まで安定であることを示した。≧８０℃温度にて、結晶化度の実質的な喪失がある。両方の試料において、これらは、９０℃以上Ｘ線にて非晶質になるように見える（ホットステージ顕微鏡検査によって確認したときに格子溶媒の融解およびその中の固相の溶解のため）。合わせると、溶媒和物の解析は、これらが、結晶格子において、および外界温度にて、高度に結晶質で、安定で、吸湿性がなく、約１８−２２％の溶媒取り込みを有し、実施例１の材料よりそれぞれの溶媒においてほぼ２倍の低い溶解性を示すことを示す。

実施例１０
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド
実施例１の材料をエタノールの１０容積に溶解した。撹拌棒をｒｏｔｏｖａｐフラスコに添加して、溶媒を回転乾燥機での減圧下で蒸発して泡を得た。泡を掻爬して泡を分解し、および乾燥を固体のない流れが得られるまで連続する。生成物の試料（４．７０ｍｇ）を予め重量測定したアルミニウムパンに置き、およびＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ５０００ＳＡ蒸気収着アナライザー上のオーブンに置く。試料を乾燥窒素の流れ下で５０℃まで加熱して、平衡化した。相対湿度を５０℃にて５０％に増やして、２時間そこに保持した。次いで、湿度を０％のＲＨまで下げて、一方で温度を５０℃にて維持し、および２時間そこで維持した。次いで、試料をＸＲＰＤ（図２７）、変調ＤＳＣ（図２８）によって解析した。ＤＶＳプログラムを図２６において視覚的に示してある。ＤＳＣ法を軽く波形加工したパンを使用して６０秒毎に±１℃の調整で２℃／分の速度にて調節したＤＳＣを使用することによって行い、これにより溶媒を実行の間に逃げすことができた。

実施例１１
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドトルエン溶媒和化合物
トルエン（５ｍＬ）を実施例１からの材料（２０ｍｇ）に添加した。スラリーをシェーカーブロックにおいて１日間５０℃に加熱した。大部分の固体が溶解されて、次いで５０℃にて溶液から小量が沈殿した。液体のほとんどを取り除き、および懸濁液を室温に冷却させた。構造決定のために適した結晶が得られた。得られた結晶は、０．６４モルの式Ｉの化合物のトルエン／モルを含んだ。

単一の結晶が以下データで得られた：式Ｃ５５Ｈ７４Ｃｌ４Ｎ１０Ｏ４，式重量１０８１．０４，空間群Ｐ２１２１２１（番号１９），ａ， Å １４．０７４（２），ｂ， Å １６．６２１（２），ｃ， Å ２４．３６３（３）， α，ｄｅｇ９０， β，ｄｅｇ９０， γ，ｄｅｇ９０，Ｖ， Å^３５６９９．０（１４），Ｚ４，ｄ_ｃａｌｃ，ｇｃｍ^−３１．２６０，温度，Ｋ１００．放射線（波長， Å ）ＣｕＫ_α （１．５４１８４），回折計ＢｒｕｋｅｒＡＰＥＸ−ＩＩＣＣＤ’，ｈ，ｋ，ｌ範囲−１６〜１６ −１９〜２０ −２９〜２９， θ 範囲，ｄｅｇ３．２９−６８．３９７，使用したプログラムＳＨＥＬＸＴＬ２０１３，収集したデータ１０４２５，独特のデータ９６４６，Ｒ（Ｆ_ｏ）０．０７６，Ｒ_ｗ（Ｆ_ｏ ^２）０．２０１０，適合度１．４１、および図２９に示してある。

式Ｉの非晶質化合物をトルエン、１ｍＬおよびテトラヒドロフラン、６００μｌの混合物に溶解した。溶液をデシケーターに置いてゆっくり蒸発させた。デシケーターの蓋を周期的に開けて溶媒蒸気を漏れさせた。７日後に、結晶を残りの溶液から単離した（図３０Ａ）。生成物を１時間５０℃および５０トルにて乾燥し、部分的に溶解したトルエン溶媒和化合物を得た。溶媒和化合物および部分的に溶解された溶媒和化合物のＸＲＰＤをそれぞれ図３０Ａおよび３０Ｂにおいて示してある。

実施例１２Ａ−Ｃ
噴霧乾燥することによって調製した非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの種々の形態の溶液を噴霧乾燥することによって調製した。いくつかの実験の条件および結果を下の表４に示してある（１２Ａについて図３１Ａ、１２Ｂについて３１Ｂおよび１２Ｃについて３１Ｃを参照されたい）。

実施例１１
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドエチルアセテート溶媒和化合物
窒素下の視覚的にきれいな１０Ｌジャケット付き円柱状容器にＧＤＣ−００６８・ＨＣｌ（５００ｇ）およびエチルアセテート（５Ｌ）を入れた。生じるスラリーを７２時間６０℃まで加熱して、一定分量を抜いてＸＲＰＤ解析によってＥｔＯＡｃ溶媒和化合物の変換をモニターした。スラリーを５℃まで冷却して、濾過して、５分間室温にて真空下で乾燥させた。

代替方法
実施例１からの材料の飽和溶液を以下によって調製した：エチルアセテート中の実施例１からの材料を５０℃一晩にてスラリー化し、および次いで、熱い、５０℃、０．４５μｍフィルタを備える注射器フィルタを通してスラリーがまだ熱い間に濾過した。生じる溶液を、封をしたバイアルにおいて室温にゆっくり冷却させて、および２週間静置させた。構造決定のために適した品質の結晶が形成された（図３４を参照されたい）。およびデータを下の表５において示してある。

さらなる溶媒和物：クロロベンゼン溶媒和化合物：クロロベンゼン、およそ２ｍＬを実施例１からの材料（６６ｍｇ）に添加した。スラリーを１日間シェーカーブロックにおいて５０℃まで加熱した。固体が溶解された。溶液を室温に冷却して、およそ−１８℃にてフリーザーに置いて、および２４日間静置させた。固体が現れた。冷たいままで溶液をデカントし、大部分の溶媒を除去してクロロベンゼン溶媒和化合物の結晶を得た。

エチルベンゼン溶媒和化合物：エチルベンゼン、５ｍＬを実施例１からの材料（２９ｍｇ）に添加した。スラリーを２日間振盪ブロックで５０℃まで加熱した。スラリーを室温に冷却させて、および１週間静置させて式Ｉの化合物のエチルベンゼン溶媒和化合物を得た。固体を濾過によって収集して、溶媒で湿っている間に解析した。

オルト−キシレン溶媒和化合物：オルト−キシレン、４ｍＬを実施例１からの材料（６６ｍｇ）に添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温にて６日間静置させた。固体をスラリーから抜いて、乾燥することなく解析した。懸濁液を約１月間静置させた。第２の試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも溶媒で湿った固体を解析して、式Ｉの化合物のオルト−キシレン溶媒和化合物を得た。

メタ−キシレン溶媒和化合物：メタ−キシレン、３ｍＬを実施例１からの材料（６４ｍｇ）に添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温にて１２日間静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、および固体を解析すると、なおも溶媒で湿っており、式Ｉのメタ−キシレン溶媒和化合物を得た。メタ−キシレン、５ｍＬを実施例１からの材料、２４ｍｇに添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温にて１５日間静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびおも溶媒で湿った固体を解析して、式Ｉの化合物のメタ−キシレン溶媒和化合物を得た。

パラ−キシレン溶媒和化合物：パラ−キシレン、４ｍＬを実施例１からの材料（８１ｍｇ）に添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温にて６日間静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも溶媒で湿った固体を解析して、式Ｉの化合物のパラ−キシレン溶媒和化合物を得た。

クメン溶媒和化合物：クメン、２ｍＬを実施例１からの材料６４ｍｇに添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温にて１１日間静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも溶媒で湿った固体を解析して、式Ｉの化合物のクメン溶媒和化合物を得た。

テトラリン溶媒和化合物：テトラリン、３ｍＬを実施例１からの材料６４ｍｇに添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温にて１２日間静置させた。試料を懸濁液からスパチュラで固体を取り除くことによって収集し、およびなおも溶媒で湿った固体を解析して、式Ｉの化合物のテトラリン溶媒和化合物を得た。

メチルエチルケトン溶媒和化合物：メチルエチルケトン、１ｍＬを非晶質材料（２２２．７ｍｇ）に添加した。材料を５分間２８℃にて超音波処理した。固体は、２分後にほぼ溶解された。試料を超音波処理浴から取り出し、および目に見える溶媒が存在することなく固体の固まりになる前に曇った。メチルエチルケトン（１００μｌ）を非晶質材料（２２．２ｍｇ）に添加した。固体が溶解した。ヘプタン（１００μｌ）を非晶質材料の種と共に添加した。材料を４日間スラリー化して、なおも溶媒で湿っている間に固体を単離し、ＭＥＫ溶媒和化合物を得た。

メチルイソブチルケトン溶媒和化合物：メチルイソブチルケトン、１ｍＬを実施例１からの固体（３２．３ｍｇ）に添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加熱し、次いで室温にて１５日間静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、および溶媒で固体がなおも湿っている間に固体を解析して式Ｉの化合物のメチルイソブチルケトン溶媒和化合物を得た。

メチルブチルケトン溶媒和化合物：メチルブチルケトン、３ｍＬを実施例１からの材料６３ｍｇに添加した。固体が溶解した。溶液をおよそ−１８℃にてフリーザーにおいて置き、および２５日間静置させた。固体が現れた。なおも冷たい間に溶液をデカントし、大部分の溶媒を除去してメチルブチルケトン溶媒和化合物の結晶を得た。固体を、最初にスパチュラで懸濁液から固体の一定分量を取り除くことによって解析した。固体を、濾過を経て収集すること、およびなおも溶媒で湿っている間に固体を解析することによって固体を再び解析した。

ジイソブチルケトン：ジイソブチルケトンおよびイソプロパノール、（９０：１０ｖ：ｖ比）の溶液を溶媒に対して５０ｍｇＨＣｌ塩の濃度にてＨＣｌ塩に添加した。固体を溶解して、より多くのＨＣｌ塩を添加してスラリーを得た。糊のような固体を、室温にて撹拌した後に単離した。材料を真空下で５０℃にて乾燥し（５０−１００ｔｏｒｒ）ジイソブチルケトン溶媒和化合物を得た。

クロロホルム溶媒和物水和物：ＨＣｌ塩（２．６３ｍｇ）をヘプタン（２ｍＬ）およびクロロホルム（０．５ｍＬ）の混合物で処理した。スラリーを６０℃にて加熱した。固体の針のクラスターをバイアルにおいて観察した。バイアルを２３日間静置させると、大部分の溶媒が蒸発した。大きなプレートがバイアルにおいて観察され、これは単結晶構造決定のために適していた。クロロホルム溶媒和物水和物は、部分的に脱溶媒和され、およびＡＰＩ分子あたり約１モルのクロロホルムおよび０．２５モルの水が含まれることが見いだされた。

メチルアセテート溶媒和化合物：メチルアセテート、４ｍＬを実施例１からの材料２４ｍｇに添加した。固体が溶解した。溶液を４ｍＬバイアル内で濾過して、キャップを外した。バイアルを、ヘプタンを含む２０ｍｌのシンチレーションバイアル内に置き、および蓋を２０ｍＬバイアルに置いた。バイアルは、乱されなかった。溶媒を互いの内に放散させた。構造決定のために適した結晶が得られた。得られた結晶は、０．７１モルのメチルアセテート／モルの式Ｉの化合物を含み、および溶媒は乱された。メチルアセテート溶媒和化合物：メチルアセテート、２．５ｍＬを実施例１からの固体１１１ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで５０℃まで一晩加熱して、次いで１週間室温にて静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、および固体がなおも溶媒で湿っている間に固体を解析して式Ｉの化合物のメチルアセテート溶媒和化合物を得た。

プロピルアセテート溶媒和化合物：プロピルアセテート、６ｍＬを実施例１からの材料３１ｍｇに添加した。懸濁液をシェーカーブロックにおいて５０℃において加熱して、次いで室温に冷却させた。構造決定のために適した結晶が得られた。プロピルアセテート、２ｍＬを実施例１からの材料に添加した。スラリーを５０℃まで一晩加熱して、１週間静置させた。固体を吸引濾過によって収集して、なおも液体で湿っている間に固体を収集して、プロピルアセテート溶媒和化合物を得た。

イソプロピルアセテート溶媒和化合物：イソプロピルアセテート、１ｍＬを実施例１からの材料５５ｍｇに添加した。スラリーを２日間５０℃まで加熱して、次いで室温に冷却して、室温にて１５日間静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも溶媒で湿っている固体を解析して式Ｉの化合物のイソプロピルアセテートを得た。

イソブチルアセテート溶媒和化合物：イソブチルアセテート、２ｍＬを実施例１からの固体６８ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加熱して、次いで２週間室温にて静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物のメチルイソブチルケトン溶媒和化合物を得た。

ｔｅｒｔ−ブチルアセテート溶媒和化合物：ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（２ｍＬ）を実施例１からの固体６３ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加熱して、次いで２週間室温にて静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物のメチルイソブチルケトン溶媒和化合物を得た。

エチルエーテル溶媒和化合物：（６９６５９−５０）実施例１からの材料をエタノールに溶解し、および溶媒を回転乾燥機での減圧下で除去して、非晶質材料を得た。固体を室温にて２２日間スラリー化した。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物のエチルエーテル溶媒和化合物を得た

アミルアセテート溶媒和化合物：アミルアセテートおよびイソプロパノールの溶液（９５：５ｖ：ｖ比）を溶媒に対して６０ｍｇＨＣｌ塩の濃度にて１ｍＬバイアルに含まれるＨＣｌ塩に添加した。材料を０．３℃／分の速度にて１００℃まで加熱して、次いで同じ速度にて室温に冷却した。バイアル（ｖｉｓａｌ）内容物を週末にわたって室温にて撹拌した。固体を濾過によって収集して、真空下で５０℃にて乾燥した（５０−１００ｔｏｒｒ）。

グリセロールトリアセテート溶媒和化合物：トリアセチルグリセロール（０．２ｍＬ）を実施例１からの固体（１９．５ｍｇ）に添加した。スラリーを２月間２５℃にて振盪ブロックで混合した。固体を０．４５μｍ孔フィルタを使用して、１４００ｒｐｍにて超遠心機での遠心によって単離して白色固体を得て、これはグリセロールトリアセテート溶媒和化合物として同定された。

エチルエーテル−エタノール−水和物：実施例１からの材料をエタノールに溶解し、および溶媒を回転乾燥機での減圧下で除去して非晶質材料を得た。固体を、４ｍＬバイアルを使用してジクロロメタンに溶解して、ジエチルエーテルを含むより大きなバイアル、２０ｍＬ内に置いた。小さなバイアルキャップは取り外し、およびキャップをより大きなバイアルの上に置いた。溶媒を蒸気拡散によって互い内に拡散させた。構造決定のために適した大きな結晶が得られた。構造を解析して、式Ｉの化合物のジエチルエーテル−エタノール−水和物であることが見いだされた。

ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和化合物：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、５ｍＬを実施例１からの固体（２６ｍｇ）に添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加熱して、次いで１５日間室温にて静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、および固体がなおも溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和化合物を得た。

１，２−ジメトキシエタン溶媒和化合物：１，２−ジメトキシエタン、０．５ｍＬを実施例１からの固体２７ｍｇに添加した。固体が溶解した。溶液を４ｍＬバイアル内で濾過し、およびキャップを取り外した。バイアルを、オクタンを含む２０ｍｌのシンチレーションバイアル内に置き、および蓋を２０ｍＬバイアル上に置いた。バイアルは、乱れなかった。溶媒を互いの内に放散させた。構造決定のために適した結晶が得られた。得られた結晶は、０．３２モルの１，２−ジメトキシエタン／モルの式Ｉの化合物を含んだ。

１，２−ジエトキシエタン溶媒和化合物：１，２−ジエトキシエタン、５ｍＬを実施例１からの固体２１．９ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加熱して、次いで８日間室温に静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物の１，２−ジエトキシエタンを得た。

２，２−ジメトキシプロパン溶媒和化合物：２，２−ジメトキシプロパン、５ｍＬを実施例１からの固体３０．５ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加熱して、次いで８日間室温に静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物の２，２−ジメトキシプロパン溶媒和化合物を得た。

２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和化合物：２−メチルテトラヒドロフラン、３ｍＬを実施例１からの固体９２．２ｍｇに添加した。スラリーを振盪ブロックで２日間５０℃まで加熱して、次いで１５日間室温に静置させた。試料を、懸濁液を濾過することによって収集し、およびなおも固体が溶媒で湿っている間に固体を解析して、式Ｉの化合物の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和化合物を得た。

式Ｉの化合物の溶媒和物に存在する溶媒量を解析して、表６において以下に示してある。

さらなる態様。

態様１。非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む医薬品製剤。

態様２。抗酸化剤をさらに含む態様１の製剤。

実施形態３。抗酸化剤がＢＨＡまたはＢＨＴである、態様２の製剤。

態様４。製剤が経口送達のための液体充填カプセルである、態様１の製剤。

態様５。プロピレングリコールモノカプリラート、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート、ＰＥＧ−６グリセリルオレアート、ＰＥＧ−６グリセリルリノール酸、プロピレングリコールモノラウレート、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール１５００、プロピレングリコール、グリセロール（グリセリン）、ｄ−アルファトコフェリルＰＥＧ−１０００スクシナートおよびＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリドから選択される液体充填溶媒をさらに含む、態様４の製剤。

態様６。１００〜４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを含む、態様５の製剤。

態様７。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド、カプリオール９０およびラウログリコール９０から選択される液体充填溶媒およびＢＨＴまたはＢＨＡから選択される抗酸化剤を含む、態様１の製剤。

態様８。製剤が経口送達のための錠剤である、態様１の製剤。

態様９。ポリビニルピロリドンをさらに含む、態様８の製剤。

態様１０。無水シリコンジオキシド（沈殿したシリカ／ヒュームドシリカ／非晶質シリカ）および微晶質セルロースをさらに含む、態様９の製剤。

態様１１。コロイド性シリコンジオキシド（ヒュームドシリカ）および微晶質セルロースをさらに含む、態様９の製剤。

態様１２。ＢＨＡおよびＢＨＴまたは没食子酸プロピルから選択される抗酸化剤をさらに含む、態様１０の製剤。

態様１３。１００〜４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを含む、態様１１の製剤。

態様１４。非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド、ポリビニルピロリドン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、クロスカルメロースナトリウム、ヒュームドシリカ、微晶質セルロースおよびステアリン酸を含む、態様１の製剤。

態様１５。結晶性（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドプロピレングリコールモノカプリラート溶媒和化合物。

態様１６。結晶性（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドプロピレングリコールモノラウレート溶媒和化合物。

Claims

非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む医薬品製剤。
沈殿したシリカ、ヒュームドシリカまたは非晶質シリカをさらに含む、請求項２の製剤。
微晶質セルロースをさらに含む、請求項３の製剤。
ＢＨＡ、ＢＨＴまたは没食子酸プロピルから選択される抗酸化剤をさらに含む、請求項５の製剤。
ポリビニルピロリドンをさらに含む、請求項５の製剤。
１００〜４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを含む、請求項２の製剤。
製剤が経口送達のための錠剤である、請求項２の製剤。
ポリビニルピロリドン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、クロスカルメロースナトリウム、ヒュームドシリカ、微晶質セルロースおよびステアリン酸をさらに含む、請求項２の製剤。
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドまたはその溶媒和化合物および溶媒を含む混合物を噴霧乾燥することを含む、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを製造する方法。
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドまたはその溶媒和化合物を含む混合物を気体と接触することを含む、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを製造する方法。
気体が窒素および水を含む、請求項１１の方法。
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む経口送達のための錠剤。
１００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項１３の錠剤。
４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項１３の錠剤。