JP2015517533A5

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Publication number: JP2015517533A5
Application number: JP2015512908A
Authority: JP
Filing date: 2013-05-17
Publication date: 2018-02-08
Anticipated expiration: 2033-05-17

Description

もう一つの側面は、式Ｉの化合物および液体充填剤溶媒を含む式Ｉの化合物の液体の充填カプセル製剤を含む。液体充填製剤における使用のための液体充填剤溶媒は、脂質（たとえば、Ｃ_３−２０アルキル）基およびヒドロキシル基を含む溶媒を含む。一つの例において、液体充填剤溶媒は、脂肪酸（Ｃ_３−２０アルキルまたはＣ_８−１８アルキル）およびグリセロールのモノエステル、ジエステルおよびトリエステル、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである。例は、グリセリルステアラート、たとえば天然の脂肪性の、グリセリンとステアリン酸およびパルミチン酸のエステル、およびアルキルグリコールカプリラートおよび同様のものなどの脂質を含む。その他の例は、プロピレングリコールモノカプリラートタイプＩＩ（Ｃａｐｒｙｏｌ９０（商標））、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート−（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、プロピレングリコールモノカプリラートＩ型（Ｉｍｗｉｔｏｒ７９２）、ＰＥＧ−６グリセリルオレアート、（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ−６グリセリルリノレート、（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、プロピレングリコールモノラウレートＩＩ型（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０）、ポロキサマー１８８（ＬｕｔｒｏｌＦ６８ＮＦ）ポロキサマー４０７（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７ＮＦ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１５００、プロピレングリコール、グリセロール（グリセリン）、ｄ−アルファトコフェリルＰＥＧ−１０００スクシナート、（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））およびグリセリンまたはプロピレングリコールとカプリル酸またはカプリン酸脂肪酸のエステル（たとえば、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０ＮまたはＭｉｇｌｙｏｌ８１２Ｎ）を含む。

態様５。プロピレングリコールモノカプリラート、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート、ＰＥＧ−６グリセリルオレアート、ＰＥＧ−６グリセリルリノレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール１５００、プロピレングリコール、グリセロール（グリセリン）、ｄ−アルファトコフェリルＰＥＧ−１０００スクシナートおよびＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリドから選択される液体充填溶媒をさらに含む、態様４の製剤。

Claims

非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
単離された、請求項１の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
１２４−１３０℃の範囲の開始Ｔｇを含む、請求項１または請求項２の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
前記開始Ｔｇは少なくとも１２週間安定である、請求項３の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
３．５〜４．０％の含水量を含む、請求項１または請求項２の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
水をさらに含み、前記含水量が、少なくとも１２週間、３．５〜４．５％の間にとどまる、請求項１または請求項２の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
Ｘ線粉末回折スペクトルが回折ピークを欠いている、請求項１または請求項２の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
Ｘ線粉末回折スペクトルが、７．１にて生じる２−θ（＋／− ０．２）における回折ピークを欠いている、請求項１または請求項２の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
Ｘ線粉末回折スペクトルが、７．１、８．４、８．８、１０．５、１２．７、１３．７、１３．９、１７．４、２１．１および２２．３にて生じる２−θ（＋／− ０．２）における一つまたは複数の回折ピークを欠いている、請求項１または請求項２の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルにおいてガラス転移を示し、該ガラス転移は、第２の加熱サイクルにおいて明らかである、請求項１または請求項２の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
前記ガラス転移発生温度は１１４℃である、請求項１０の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
調節された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルにおいてガラス転移を示す、請求項１または請求項２の非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド。
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む医薬品製剤。
沈殿したシリカ、ヒュームドシリカまたは非晶質シリカをさらに含む、請求項１３の製剤。
微晶質セルロースをさらに含む、請求項１４の製剤。
ＢＨＡ、ＢＨＴまたは没食子酸プロピルから選択される抗酸化剤をさらに含む、請求項１５の製剤。
ポリビニルピロリドンをさらに含む、請求項１６の製剤。
１００〜４００ｍｇの非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項１３の製剤。
製剤が経口送達のための錠剤である、請求項１３の製剤。
ポリビニルピロリドン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、クロスカルメロースナトリウム、ヒュームドシリカ、微晶質セルロースおよびステアリン酸をさらに含む、請求項１３の製剤。
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドまたはその溶媒和化合物および溶媒を含む混合物を噴霧乾燥することを含む、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを製造する方法。
前記溶媒は、水またはエタノールである、請求項２１の方法。
前記噴霧乾燥された非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは、０．０１〜２．５％の残留する溶媒を含む、請求項２１の方法。
前記溶媒和化合物はエチルアセテート溶媒和化合物であり、前記溶媒は水であり、前記噴霧乾燥された非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは、１．０％ｗ／ｗ未満の水および０．２５％ｗ／ｗ以下のエチルアセテートを含む、請求項２１の方法。
前記噴霧乾燥された非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを乾燥することをさらに含む、請求項２１の方法。
前記噴霧乾燥された非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドは、前記乾燥後に０．５％未満の溶媒を含む、請求項２５の方法。
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドまたはその溶媒和化合物を含む混合物を気体と接触することを含む、非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを製造する方法。
気体が窒素および水を含む、請求項２７の方法。
非晶質（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む経口送達のための錠剤。
１００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項２９の錠剤。
４００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドを含む、請求項２９の錠剤。
７．１において特徴的ピークを含むＸ線回折パターンを有する、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドの結晶性形態。
８．４、８．８、１０．５、１２．７、１３．７、１３．９、１７．４、２１．１および２２．３から選択される一つまたは複数の特徴的ピークをさらに含む、請求項３２に記載の結晶性形態。
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド、ならびに脂肪酸（Ｃ_３−２０アルキルまたはＣ_８−１８アルキル）およびグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールのモノ−エステル、ジエステル、トリエステル、およびこれらの組み合わせから選択される溶媒を含む、液体充填カプセル。
前記溶媒は、グリセリルステアラート、天然の脂肪性の、グリセリンとステアリン酸およびパルミチン酸のエステル、アルキルグリコールカプリラート、プロピレングリコールモノカプリラート、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート、ＰＥＧ−６グリセリルオレアート、ＰＥＧ−６グリセリルリノレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシナート、ポリエチレングリコールカプリル酸もしくはカプリン酸グリセリド、ならびにグリセリンまたはプロピレングリコールとカプリル酸もしくはカプリン酸脂肪酸とのエステルから選択される、請求項３４に記載のカプセル。
前記溶媒は、プロピレングリコールカプリラート、またはプロピレングリコールモノラウレートである、請求項３４に記載のカプセル。
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライド、ならびにカプリオールグリコール、ラウリルグリコール、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、ＭＴＢＫ、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、トルエン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、オルト−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アニソール、メチルアセテート、クメン、テトラリン、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ジイソブチルケトン、イソブチルアセテート、ｔ−ブチルアセテート、アミルアセテート、グリセロールトリアセテート、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、水およびその混合物からなる群から選択される溶媒を含む、結晶性組成物。
前記（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドに溶媒和される前記溶媒をさらに含む、請求項３７の組成物。
前記溶媒で１：１のモル比で溶媒和された前記（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドをさらに含む、請求項３８の組成物。
０．１％〜２０％の範囲のｗ／ｗ％（溶媒：化合物）で溶媒和された前記（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノハイドロクロライドをさらに含む、請求項３８の組成物。