JP2024520798A - 非晶質固体分散体の調製のための噴霧乾燥のための混合溶媒 - Google Patents

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Abstract

噴霧溶液を噴霧乾燥することによって非晶質固体分散体を調製するための方法であって、噴霧溶液が、ａ）混合溶媒であって、ｉ．酢酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒１、ｉｉ．メタノール、エタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒２を含み、溶媒１対溶媒２の比（ｗ：ｗ）が、１０：９０～９０：１０である、混合溶媒と、ｂ）活性薬剤と、ｃ）分散ポリマーと、を含み、ｃ１）該分散ポリマーが、ＨＰＭＣであるか、又はｃ２）該分散ポリマーが、ＰＶＰである（但し、該混合溶媒は、メタノール及び酢酸エチルの混合物からなるものではない）か、又はｃ３）該分散ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡＭＡ）若しくはポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）などのポリメタクリレート、［酢酸エテニルエステル、１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－Ｉ，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。【選択図】図１

Description

本発明は、活性医薬成分、すなわちＡＰＩなどの活性薬剤及び分散ポリマーを含む噴霧乾燥非晶質固体分散体の調製のための方法を開示し、噴霧乾燥は、Ｃ１－２アルカノールとＣ１－２カルボン酸Ｃ１－２アルキルエステルとの混合物、及び任意で水を含む溶媒中の活性薬剤及び分散ポリマーの溶液で行われる。
活性医薬成分、すなわちＡＰＩ及び分散ポリマーを含む噴霧乾燥非晶質固体分散体は、典型的に、分散ポリマー及びＡＰＩを、メタノール又はアセトンなどの揮発性溶媒中に溶解させ、続いて噴霧乾燥することによって生成される。噴霧乾燥溶媒中のＡＰＩの溶解度が限られている、室温で約４重量％未満である場合、ＡＰＩ懸濁液は、大気圧での溶媒の沸点より低い温度又は高い温度のいずれかまで加熱することができ、これは、「高温噴霧乾燥プロセス」として既知であり、ＡＰＩのより高い溶解濃度をもたらす。場合によっては、温度がより高くても、噴霧乾燥プロセスほど経済的である適切なＡＰＩ濃度が得られず、又はＡＰＩの化学的分解などの他の問題が発生するか、又は熱交換器内での不完全なＡＰＩの溶解のリスクが生じる。代替の好ましくない揮発性溶媒は、ＡＰＩの増加した溶解度を提供することができるが、これらの溶媒は、例えば、高コスト、毒性、機器適合性の悪さ、商業的入手可能性の低さ、高い廃棄コスト、十分に低レベルまで除去を行う課題、より高い粘度という、溶媒をあまり望ましくなくさせる他の欠点を有する。
ＷＯ２０１９／２２０２８２Ａ１は、実施例１において、メタノール中のエルロチニブ及び分散ポリマー（ＰＭＭＡＭＡ又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートＨグレード）の溶液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体を提供することを開示している。
活性薬剤及び分散ポリマーの噴霧乾燥固体分散体を調製するための方法に対する必要性があり、この方法では、容易に処理可能な噴霧乾燥溶媒中にＡＰＩを適度な温度、すなわち、大気圧での沸点を下回る温度で、十分な高濃度で溶解させることが可能になり、噴霧乾燥非晶質固体分散体の経済的なスループットが可能になる。非晶質固体分散体は、より長期間にわたって安定している必要がある。
Ｃ１－２アルカノールとＣ１－２カルボン酸Ｃ１－２アルキルエステルとの混合物は、相乗的な、非線形とも呼ばれる溶解挙動を示し、すなわち、混合物は、純粋な溶媒の溶解度からの線形外挿による、個々の溶媒のそれぞれの重量平均での予想溶解度と比較して、より高い溶解度を提供し、かつそのような噴霧乾燥方法で混合溶媒として使用することができることが見出された。この相乗的な挙動は、予想外のものであった。更に、Ｃ１－２アルカノール及びＣ１－２カルボン酸Ｃ１－２アルキルエステルの両方とも、個々では、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）などの溶媒と比較して、貧溶媒とみなされるが、両方とも、噴霧乾燥によく適した溶媒とみなされているため、これら２つの溶媒を混合物として使用する場合、溶解度の相乗的な増加により、噴霧溶液中の活性薬剤の濃度をより高くすることが可能になる。増加した活性薬剤の溶解度は、より高い製造スループット、及び潜在的には、固体含有量がより低い噴霧溶液で達成できるものよりも良好な噴霧乾燥粒子特徴をもたらす。
別の利点は、２つの溶媒を水と混合して、三元混合物を提供することができることであり、２つの溶媒と水とのこの三元混合物は、依然として溶解度の相乗的な増加を提供し、それによって、典型的には、有機溶媒中に溶解するために、いくらかの水の存在を必要とするＨＰＭＣなどの分散ポリマーもまた、使用することができる。水単体では、通常、Ｃ１－２アルコール及びＣ１－２カルボン酸Ｃ１－２アルキルエステルのいずれよりも依然として貧溶媒であるとみなされるため、三元混合物の相乗的な挙動もまた、予想外であった。
Figure 2024520798000002
Figure 2024520798000003
本発明の主題は、噴霧溶液を噴霧乾燥することによって非晶質固体分散体を調製するための方法であり、噴霧溶液は、
ａ）混合溶媒であって、
ｉ．酢酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒１、
ｉｉ．メタノール、エタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒２を含み、
溶媒１対溶媒２の比（ｗ：ｗ）が、１０：９０～９０：１０である、混合溶媒と、
ｂ）活性薬剤と、
ｃ）分散ポリマーと、を含む。
表１のデータのグラフ表示：溶解度（重量％）、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のスルファサラジンの飽和濃度。 表１のデータのグラフ表示：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のスルファサラジンの飽和濃度。 表２のデータのグラフ表示：溶解度（重量％）、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のスルファサラジンの飽和濃度。 表２のデータのグラフ表示：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のスルファサラジンの飽和濃度。 表３のデータのグラフ表示：溶解度（重量％）、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のニロチニブの飽和濃度。 表３のデータのグラフ表示：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のニロチニブの飽和濃度。 表４のデータのグラフ表示：溶解度（重量％）、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のニロチニブの飽和濃度。 表４のデータのグラフ表示：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のニロチニブの飽和濃度。 表５のデータのグラフ表示：溶解度（重量％）、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 表５のデータのグラフ表示：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 表６のデータのグラフ表示：溶解度（重量％）、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 表６のデータのグラフ表示：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 表７のデータのグラフ表示：溶解度（重量％）、ＭｅＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 表７のデータのグラフ表示：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）、ＭｅＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 表８のデータのグラフ表示：溶解度（重量％）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 表８のデータのグラフ表示：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 表９のデータのグラフ表示：溶解度（重量％）、ギ酸エチル／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 表９のデータのグラフ表示：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）、ギ酸エチル／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 図１及び図３のオーバーレイ。 図２及び図４のオーバーレイ。 図５及び図７のオーバーレイ。 図６及び図８のオーバーレイ。 図９、図１１、図１３、及び図１５のオーバーレイ。 図１０、図１２、図１４、及び図１６のオーバーレイ。 実施例７に従って調製したＡＳＤのＰＸＲＤ。 実施例８に従って調製したＡＳＤのＰＸＲＤ。 実施例９に従って調製したＡＳＤのＰＸＲＤ。 実施例１０に従って調製したＡＳＤのＰＸＲＤ。 表１０のデータのグラフ表示：溶解度（重量％）、２０％の水を有するＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 表１０のデータのグラフ表示：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）、２０％の水を有するＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度。 溶解度（重量％）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及びＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物中のスルファサラジンの飽和濃度。 溶解度（重量％）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及びＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物中のニロチニブの飽和濃度。
噴霧溶液中の活性薬剤の溶液は、安定な溶液である。
噴霧溶液は、１つ以下の液相を有する。
噴霧溶液中の液体は、混合溶媒に加えて、更なる溶媒を含んでもよい。
噴霧溶液の液体中の混合溶媒の量は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、更により好ましくは８０重量％、特に少なくとも９０重量％、より特には少なくとも９５重量％であってもよく、重量％は、噴霧溶液の液体の重量に基づき、
一実施形態では、噴霧溶液中の液体は、混合溶媒からなる。
活性薬剤は、生物学的に活性な化合物である。生物学的に活性な化合物が、活性薬剤を必要とする患者に投与されることが望まれる場合がある。
生物学的に活性な化合物は、薬物、薬品、医薬、治療薬、栄養補助食品、農薬、肥料、駆除剤、除草剤、栄養素、又は活性医薬成分、すなわちＡＰＩ、好ましくはＡＰＩであってもよい。
活性薬剤は、１つ以上の活性薬剤であってもよく、噴霧乾燥非晶質固体分散体は、１つ以上の活性薬剤を含有してもよい。
好ましくは、活性薬剤は、メタノール中又は酢酸メチル中、特にメタノール中などの溶媒１中及び溶媒２中で、低い溶解度、例えば、３重量％未満、又は２重量％未満すら、又は１重量％未満すら、又は０．５重量％未満すら、又は０．２５重量％未満すらの低い溶解度を有する。
好ましくは、混合溶媒中の該活性薬剤の溶解度は、溶媒１又は溶媒２のいずれか単独における該活性薬剤の溶解度よりも、少なくとも１．１倍、より好ましくは少なくとも１．２５倍、更により好ましくは少なくとも１．５倍、更により好ましくは少なくとも１．７５倍、更により好ましくは少なくとも２倍、特に少なくとも３倍、より特には少なくとも４倍高い。
好ましくは、噴霧溶液中の該活性薬剤の溶解度は、溶媒１又は溶媒２のいずれか単独における該活性薬剤の溶解度よりも、少なくとも１．１倍、より好ましくは少なくとも１．２５倍、更により好ましくは少なくとも１．５倍、更により好ましくは少なくとも１．７５倍、更により好ましくは少なくとも２倍、特に少なくとも３倍、より特には少なくとも４倍高い。
好ましくは、混合溶媒中に溶解した該活性薬剤の濃度は、溶媒１又は溶媒２のいずれか単独における該活性薬剤の溶解度よりも、少なくとも１．１倍、より好ましくは少なくとも１．２５倍、更により好ましくは少なくとも１．５倍、更により好ましくは少なくとも１．７５倍、更により好ましくは少なくとも２倍、特に少なくとも３倍、より特には少なくとも４倍高い。
好ましくは、噴霧溶液中に溶解した該活性薬剤の濃度は、溶媒１又は溶媒２のいずれか単独における該活性薬剤の溶解度よりも、少なくとも１．１倍、より好ましくは少なくとも１．２５倍、更により好ましくは少なくとも１．５倍、更により好ましくは少なくとも１．７５倍、更により好ましくは少なくとも２倍、特に少なくとも３倍、より特には少なくとも４倍高い。
活性薬剤及び分散ポリマーは、好ましくは、噴霧乾燥非晶質固体分散体中で均質に混合される。
活性薬剤及び分散ポリマーを含有する噴霧乾燥非晶質固体分散体において、活性薬剤は、分散ポリマー中に均一に、好ましくは分子的にも分散していてもよい。活性薬剤及び分散ポリマーは、噴霧乾燥非晶質固体分散体中に固体溶液を形成することができる。
活性薬剤は、噴霧乾燥非晶質固体分散体中で非晶質又は実質的に非晶質であってもよく、実質的には、活性薬剤の少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、更により好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が非晶質であることを意味し、重量％は、噴霧乾燥非晶質固体分散体中の活性薬剤の総重量に基づく。活性薬剤の非晶質性は、粉末Ｘ線回折ＰＸＲＤによって噴霧乾燥非晶質固体分散体を分析した場合、Ｘ線パターンに鋭いブラッグ回折ピークが見られないことによって証明することができる。Ｘ線回折計の可能なパラメータ及び設定は、Ｃｕ－Ｋａｌｐｈａ線源を備えた機器、２シータが３°～４０°の修正平行ビーム形状の設定、並びに０．０°のステップサイズで２°／分の走査速度である。噴霧乾燥非晶質固体分散体中の活性薬剤の非晶質性に関する別の証拠は、単一のガラス転移温度Ｔｇである可能性がある。単一のＴｇは、非晶質活性薬剤とポリマーとの均一な混合物の証拠でもある。いかなる更なる試料調製も行わずに、試料をそれ自体としてＴｇの決定に使用することができ、その決定は、例えば、２．５℃／分の走査速度、±１．５℃／分の変調、及び０℃～１８０℃の走査範囲で行われる。活性薬剤の非晶質性は、純粋な分散ポリマーのＴｇと等しいか、又は分散ポリマーのＴｇと活性薬剤のＴｇとの間にあるＴｇを示す。噴霧乾燥非晶質固体分散体のＴｇは、活性薬剤のＴｇと分散ポリマーのＴｇとの加重平均と同様であることが多い。
噴霧溶液中の活性薬剤の量は、少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１重量％であってもよく、重量％は、噴霧溶液の重量に基づく。
噴霧溶液中の活性薬剤の量は、最大１０重量％、好ましくは最大７．５重量％、より好ましくは最大５重量％であってもよく、重量％は、噴霧溶液の重量に基づく。
下限のいずれも、噴霧溶液中の活性薬剤の上限のいずれかと組み合わせることができる。
例えば、噴霧溶液中の活性薬剤の可能な量は、０．５重量％～１０重量％、好ましくは１重量％～１０重量％、より好ましくは１重量％～７．５重量％であってもよく、重量％は、噴霧溶液重量に基づく。
混合溶媒は、酢酸メチル／メタノール、酢酸メチル／エタノール、酢酸エチル／メタノール、酢酸エチル／エタノール、ギ酸メチル／メタノール、ギ酸メチル／エタノール、ギ酸エチル／メタノール、及びギ酸エチル／エタノール；
好ましくは、酢酸メチル／メタノール、酢酸メチル／エタノール、酢酸エチル／エタノール、及びギ酸エチル／メタノール；
より好ましくは、酢酸メチル／メタノール、酢酸メチル／エタノール、及び酢酸エチル／エタノールの組み合わせを含んでもよく、
更により好ましくは、混合溶媒は、酢酸メチル／メタノール又は酢酸エチル／エタノールの組み合わせを含み、
一実施形態では、混合溶媒は、酢酸メチル／メタノールの組み合わせを含む。
一実施形態では、混合溶媒は、メタノール／酢酸エチルではない。
溶媒１：溶媒２の比（ｗ：ｗ）は、１０：９０～９０：１０、好ましくは２０：８０～８０：２０、より好ましくは３０：７０～７０：３０であってもよい。
混合溶媒中の溶媒１及び溶媒２の合計量は、少なくとも７０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％であってもよく、
また、少なくとも８５重量％、又は好ましくは少なくとも９０重量％、又は少なくとも９５重量％などの、混合溶媒中の溶媒１及び溶媒２のより高い合計量を使用してもよく、重量％は、混合溶媒の重量に基づく。
一実施形態では、混合溶媒は、溶媒１及び溶媒２の混合物からなり、
好ましくは、溶媒１は、可能な個々の溶媒１のうちの１つのみからなり、溶媒２は、可能な個々の溶媒２のうちの１つのみからなり、
溶媒１及び溶媒２並びにそれらの実施形態及び組み合わせは、本明細書に定義されるとおりである。
混合溶媒は、水を更に含んでもよい。
水の量は、噴霧溶液が１つ以下の液相を有するように選択される。
混合溶媒が水を含む場合、混合溶媒は、３０重量％以下、好ましくは２７．５重量％以下、より好ましくは２５重量％以下、更により好ましくは２２．５重量％以下、特に２０重量％以下を含み、
また、１５重量％以下、又は１０重量％以下、又は５重量％以下の水などの、より少ない量の水を使用してもよく、重量％は、混合溶媒の重量に基づく。
混合溶媒が水を含む場合、混合溶媒は、少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、より好ましくは少なくとも２重量％、更により好ましくは少なくとも５重量％の水を含んでもよく、重量％は、混合溶媒の重量に基づく。
一実施形態では、混合溶媒は、溶媒１及び溶媒２及び水の混合物からなり、
好ましくは、溶媒１は、可能な個々の溶媒１のうちの１つのみからなり、溶媒２は、可能な個々の溶媒２のうちの１つのみからなる。
一実施形態では、混合溶媒は、溶媒１及び溶媒２の混合物からなり、
好ましくは、溶媒１は、可能な個々の溶媒１のうちの１つのみからなり、溶媒２は、可能な個々の溶媒２のうちの１つのみからなる。
一実施形態では、溶媒１は、可能な個々の溶媒１のうちの１つのみからなり、溶媒２は、可能な個々の溶媒２のうちの１つのみからなる。
噴霧溶液は、１つ以上の分散ポリマー、好ましくは１つ、２つ、３つ、又は４つ、より好ましくは１つ、２つ、又は３つ、更により好ましくは１つ又は２つの分散ポリマーを含むことができる。
分散ポリマーは、薬学的に許容される分散ポリマーであってもよい。
好適な分散ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡＭＡ）若しくはポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）などのポリメタクリレート、［酢酸エテニルエステル、１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ＰＭＭＡＭＡポリマーなどの好適なポリメタクリレートには、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）、及びポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００））が挙げられるが、これらに限定されない。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、ドイツ、エッセン４５１２８の、エボニックインダストリーズＡＧのポリマー製品である。
ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）１：１であってもよい。
［酢酸エテニルエステル、１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］は、ポリメタクリレートであり、ＢＡＳＦ、６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，ＧＥＲＭＡＮＹからＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として入手可能である。
好ましい一実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰＶＡ、ＰＶＰ、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰから選択される。
別の好ましい実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰＶＡ、ＰＶＰ、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、［酢酸エテニルエステル、並びに１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］から選択される。
別のより好ましい実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＶＡ、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰから選択される。
別の好ましい実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＶＡ、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、［酢酸エテニルエステル、並びに１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］から選択される。
一実施形態では、分散ポリマーは、ＰＭＭＡＭＡ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰＶＡ、又はＰＶＰであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＰＭＭＡＭＡ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＶＡ、又はＰＶＰであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＰＭＭＡＭＡ、ＨＰＭＣＡＳ、又はＰＶＰＶＡであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＰＶＰであり、
別の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。
ＨＰＭＣＡＳの好ましい実施形態は、
●５～９重量％のアセチル含有量及び１４～１８重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳ、
●７～１１重量％のアセチル含有量及び１０～１４重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳ、又は
●１０～１４重量％のアセチル含有量及び４～８重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳ、
より好ましくは
●５～７重量％のアセチル含有量及び１４～１６重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳ、
●７～９重量％のアセチル含有量及び１０～１２重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳ、又は
●１１～１３重量％のアセチル含有量及び５～７重量％のスクシノイル含有量を有するＨＰＭＣＡＳであり、
重量％は、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づく。
分散ポリマーがＨＰＭＣである場合、好ましくは、混合溶媒は、水を更に含み、水の量及びその全ての実施形態は、本明細書に記載されるとおりであり、例えば、１０～３０重量％、又は１５～３０重量％、又は２０～３０重量％であり、重量％は、混合溶媒の重量に基づく。
分散ポリマー及び混合溶媒は、分散ポリマーが混合溶媒中に溶解するように選択される。
分散ポリマーは、好ましくは、溶解状態で噴霧溶液中に存在し、それぞれ、分散ポリマーの量及び混合溶媒の量は、選択される。
例えば、噴霧溶液中の分散ポリマーの量は、０．５重量％～２５重量％、好ましくは１重量％～２０重量％、より好ましくは２．５重量％～１５重量％、更により好ましくは３重量％～１０重量％であってもよく、重量％は、噴霧溶液の重量に基づく。
噴霧溶液中の分散ポリマー及び活性薬剤の量は、噴霧乾燥非晶質固体分散体中に所定量の分散ポリマー及び活性薬剤が提供されるように選択される。
噴霧乾燥非晶質固体分散体は、１～９９重量％、好ましくは１０～９５重量％、より好ましくは１０～８０重量％、更により好ましくは２０～６０重量％の活性薬剤を含んでもよく、重量％は、噴霧乾燥非晶質固体分散体の重量に基づく。
噴霧乾燥非晶質固体分散体は、１～９９重量％、好ましくは２０～９０重量％、より好ましくは４０～８０重量％の分散ポリマーを含んでもよく、重量％は、噴霧乾燥非晶質固体分散体の重量に基づく。
好ましくは、噴霧乾燥非晶質固体分散体中の活性薬剤及び分散体の合計含有量は、６５～１００重量％、より好ましくは６７．５～１００重量％、更により好ましくは８０～１００重量％、特に９０～１００重量％、より特には９５～１００重量％であり、重量％は、噴霧乾燥非晶質固体分散体の重量に基づく。
一実施形態では、噴霧乾燥非晶質固体分散体は、活性薬剤及び分散ポリマーからなる。
噴霧乾燥非晶質固体分散体中の活性薬剤対分散ポリマーの相対量（ｗ：ｗ）は、５０：１～１：５０、好ましくは２５：１～１：２５、より好ましくは１０：１～１：１０、更により好ましくは５：１～１：５であってもよい。
本発明の実施形態は、噴霧溶液を噴霧乾燥することによって非晶質固体分散体を調製するための方法であり、噴霧溶液は、
ａ）混合溶媒であって、
ｉ．酢酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒１、
ｉｉ．メタノール、エタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒２を含み、
溶媒１対溶媒２の比（ｗ：ｗ）が、１０：９０～９０：１０である、混合溶媒と、
ｂ）活性薬剤と、
ｃ）分散ポリマーとしてのＨＰＭＣと、を含み、
好ましくは、混合溶媒は、水を更に含み、水の量及びその全ての実施形態は、本明細書に記載されるとおりである。
本発明の実施形態は、噴霧溶液を噴霧乾燥することによって非晶質固体分散体を調製するための方法であり、噴霧溶液は、
ａ）混合溶媒であって、
ｉ．酢酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒１、
ｉｉ．メタノール、エタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒２を含み、
溶媒１対溶媒２の比（ｗ：ｗ）が、１０：９０～９０：１０である、混合溶媒と、
ｂ）活性薬剤と、
ｃ）分散ポリマーとしてのＰＶＰと、を含み、
但し、該混合溶媒は、メタノール及び酢酸エチルの混合物からなるものではない。
本発明の実施形態は、噴霧溶液を噴霧乾燥することによって非晶質固体分散体を調製するための方法であり、噴霧溶液は、
ａ）混合溶媒であって、
ｉ．酢酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒１、
ｉｉ．メタノール、エタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒２を含み、
溶媒１対溶媒２の比（ｗ：ｗ）が、１０：９０～９０：１０である、混合溶媒と、
ｂ）活性薬剤と、
ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡＭＡ）若しくはポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）などのポリメタクリレート、［酢酸エテニルエステル、１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される分散ポリマーと、を含む。
噴霧溶液は、最大で大気圧での噴霧溶液の沸点までの噴霧溶液の温度で、好ましくは４℃～大気圧での噴霧溶液の沸点までの温度で、好ましくは４℃～大気圧での噴霧溶液の沸点未満の温度で、噴霧乾燥機内に供給されてもよい。本発明の文脈では、「噴霧溶液は、噴霧乾燥機内に噴霧溶液の温度で供給されてもよい」という用語は、「噴霧溶液は、噴霧溶液の温度で噴霧乾燥される」ことを意味する。
噴霧乾燥は、６０～１６５℃、好ましくは８０～１４０℃の入口温度で行うことができる。
噴霧乾燥は、２０℃～混合溶媒の沸点よりも１０℃低い温度の出口温度でなどの、混合溶媒の沸点以下の出口温度で行うことができる。
噴霧乾燥は、噴霧乾燥に窒素などの一般的に使用される任意の不活性ガスで行うことができる。
噴霧溶液は、溶解した界面活性剤を更に含んでもよい。
界面活性剤は、例えば、脂肪酸及びスルホン酸アルキル、ドクサートナトリウム（例えば、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｓｐｅｃ．Ｃｈｅｒｎ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．から入手可能）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌ．から入手可能なＴｗｅｅｎ（登録商標）、若しくはＬｉｐｏｃｈｅｍ Ｉｎｃ、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＬｉｐｏｓｏｒｂ（登録商標）Ｐ－２０、若しくはＡｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ．、Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，Ｗｉｓ．から入手可能なＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＰＯＥ－０）、タウロコール酸ナトリウムなどの天然界面活性剤、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、レシチン、他のリン脂質並びにモノグリセリド及びジグリセリド、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯトリブロック共重合体（例えば、プルロニックの商品名で既知）、又はＰＥＯ（ＰＥＯは、ＰＥＧ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とも呼ばれる）であってもよい。
噴霧溶液中の界面活性剤の量は、最大で１０重量％又は最大で５重量％の噴霧乾燥非晶質固体分散体中の界面活性剤の量が提供されるようなものであってもよく、重量％は、噴霧乾燥非晶質固体分散体の重量に基づく。
噴霧溶液は、慣習的な目的及び当業者に既知の典型的な量で使用することができる、充填剤、崩壊剤、顔料、結合剤、潤滑剤、香味料などの薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができる。
噴霧乾燥非晶質固体分散体は、残留混合溶媒、すなわち、残留溶媒１又は残留溶媒２又はその両方を含んでもよく、噴霧乾燥非晶質固体分散体中の残留溶媒の総含有量は、５’０００ｐｐｍ以下、好ましくは３’０００ｐｐｍ以下、より好ましくは５００ｐｐｍ以下、更により好ましくは１００ｐｐｍ以下であってもよく、ｐｐｍは、噴霧乾燥非晶質固体分散体の重量に基づく。
噴霧乾燥後に噴霧乾燥非晶質固体分散体を第２の乾燥に供することによって、噴霧乾燥非晶質固体分散体中の溶媒のあらゆる残留含有量を、所望の所定かつ最終の溶媒含有量まで低減させてもよい。二次乾燥は、トレイ乾燥機、又は固体を乾燥させるための当業者に既知の任意の撹拌乾燥機を使用して行うことができる。
本発明の更なる主題は、噴霧乾燥非晶質固体分散体であり、噴霧乾燥非晶質固体分散体は、噴霧溶液を噴霧乾燥することによって非晶質固体分散体を調製するための方法によって得ることができ、
本明細書で定義される方法及び非晶質固体分散体及び噴霧溶液、またそれらの全ての実施形態も含む。
Figure 2024520798000004
 文字Ｍは、グレードを明示し、アセチル基及びスクシノイル基の含有量を区別する。他のグレードは、文字Ｌ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）及びＨ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）で示される。文字Ｇは、１ｍｍの平均粒径を有する粒度グレードを表し、Ｇの代わりに、文字Ｆは、５マイクロメートルの平均粒径を有する微粒化グレードを表す。これらのグレードの様々な含有量及びパラメータを、表１５に示す。
Figure 2024520798000005
Figure 2024520798000006
方法
溶媒中の薬物の飽和濃度の決定。
混合溶媒を、重量による個々の溶媒を予め混合することによって調製した。溶媒比は、各構成成分の重量パーセントである。
過剰な結晶性ＡＰＩを２ｍＬの個々の溶媒又は混合溶媒に添加し、２５℃で２４時間撹拌することによって、飽和溶液を作製した。次いで、各試料を、１マイクロメートルのガラスフィルターを通して濾過した。５０マイクロリットルのアリコートを、ＴＡ Ｉｎｃ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ，ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ １９７２０，ＵＳで、９０℃で１０分間、等温的に行って、溶媒を除去し、溶液中のＡＰＩの質量を測定した。
結果を表に示す。ｍｇ／ｍｌ値は、測定値であり、重量％値は、混合溶媒の密度推定値から計算される。
実施例１：ＭｅＯＡｃ：ＭｅＯＨ中の溶解度
実施例１ａ：スルファサラジン
表１は、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のスルファサラジンの飽和濃度を示す。
図１は、表１のデータのグラフ表示を示す：溶解度（重量％）。
図２は、表１のデータのグラフ表示を示す：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）。
Figure 2024520798000007
実施例１ｂ：ニロチニブ
表３は、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のニロチニブの飽和濃度を示す。
図５は、表３のデータのグラフ表示を示す：溶解度（重量％）。
図６は、表３のデータのグラフ表示を示す：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）。
Figure 2024520798000008
実施例１ｃ：ゲフィチニブ
表５は、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度を示す。
図９は、表５のデータのグラフ表示を示す：溶解度（重量％）。
図１０は、表５のデータのグラフ表示を示す：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）。
Figure 2024520798000009
実施例２：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ中の溶解度
実施例２ａ：スルファサラジン
表２は、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のスルファサラジンの飽和濃度を示す。
図３は、表２のデータのグラフ表示を示す：溶解度（重量％）。
図４は、表２のデータのグラフ表示を示す：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）。
Figure 2024520798000010
実施例２ｂ：ニロチニブ
表４は、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のニロチニブの飽和濃度を示す。
図７は、表４のデータのグラフ表示を示す：溶解度（重量％）。
図８は、表４のデータのグラフ表示を示す：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）。
Figure 2024520798000011
実施例２ｃ：ゲフィチニブ
表６は、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度を示す。
図１１は、表６のデータのグラフ表示を示す：溶解度（重量％）。
図１２は、表６のデータのグラフ表示を示す：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）。
Figure 2024520798000012
実施例３：ＭｅＯＡｃ：ＥｔＯＨ中の溶解度
実施例３ａ：ゲフィチニブ
表７は、ＭｅＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度を示す。
図１３は、表７のデータのグラフ表示を示す：溶解度（重量％）。
図１４は、表７のデータのグラフ表示を示す：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）。
Figure 2024520798000013
実施例４：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中の溶解度
実施例４ａ：ゲフィチニブ
表８は、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度を示す。
図１５は、表８のデータのグラフ表示を示す：溶解度（重量％）。
図１６は、表８のデータのグラフ表示を示す：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）。
Figure 2024520798000014
実施例５：ギ酸エチル：ＭｅＯＨ中の溶解度
実施例５ａ：ゲフィチニブ
表９は、ギ酸エチル／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度を示す。
図１７は、表９のデータのグラフ表示を示す：溶解度（重量％）。
図１８は、表９のデータのグラフ表示を示す：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）。
Figure 2024520798000015
実施例６：２０％の水を有するＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の溶解度
実施例６ａ：ゲフィチニブ
表１０は、２０％の水を有するＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のゲフィチニブの飽和濃度を示し、重量％は、混合溶媒の重量、すなわち、溶媒１、溶媒２、及び水の合計重量に基づく。
図２９は、表１０のデータのグラフ表示を示す：溶解度（重量％）。
図３０は、表１０のデータのグラフ表示を示す：溶解度（ｍｇ／ｍｌ）。
Figure 2024520798000016
図のオーバーレイ－スルファサラジン：
図１９は、図１及び図３のオーバーレイを示す。
図２０は、図２及び図４のオーバーレイを示す。
図のオーバーレイ－ニロチニブ：
図２１は、図５及び図７のオーバーレイを示す。
図２２は、図６及び図８のオーバーレイを示す。
図のオーバーレイ－ゲフィチニブ：
図２３は、図９、図１１、図１３、及び図１５のオーバーレイを示す。
図２４は、図１０、図１２、図１４、及び図１６のオーバーレイを示す。
実施例７：ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を使用したＡＳＤ－２５：７５のゲフィチニブ：ＰＶＰＶＡ６４
５０／５０（ｗ／ｗ）のメタノール／酢酸メチル７１．４ｇを、フラスコに秤量した。１．０１ｇのゲフィチニブを混合溶媒に添加し、２０℃の磁気撹拌棒で完全に溶解するまで撹拌した。３．００ｇのＰＶＰＶＡ６４を添加し、混合物を、ポリマーが溶解するまで少なくとも３０分間撹拌した。
次いで、溶液を、カスタム構築の噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。溶液を、１２０ｐｓｉのタンクの上部圧力を使用して、実験室スケールの直径０．３ｍのステンレス鋼噴霧乾燥チャンバ内にポンピングした。噴霧溶液を、ノズル：
直径０．１５ｍｍの１．５圧力のスワールノズル、ＳＣＨＬＩＣＫ Ｈｏｌｌｏｗ－Ｃｏｎｅ、通常の噴霧コーン付きモデル１２１、Ｓｃｈｌｉｃｋ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｂｌｕｆｆｔｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡを使用して霧化した。
加熱した窒素ガス（１２５～１３０℃入口、４８～５２℃出口、５００ｇ／分）を使用して、粒子を乾燥させた。得られたＡＳＤをサイクロンを使用して収集し、ガス流から固体粒子を分離した。
残留溶媒を除去するために、収集したＡＳＤを、４０℃／１５％の相対湿度のトレイ乾燥機に入れて、二次乾燥した。ＡＳＤを、トレイ乾燥機で２４時間乾燥させた。ＧＣによって決定したＭｅＯＨの残留量は、トレイ乾燥機の後で５０ｐｐｍ未満であった。
図２５は、トレイ乾燥後のＡＳＤのＰＸＲＤを示す。ＰＸＲＤは、鋭い回折ピークが見られないことによって示されるように、ＡＳＤが非晶質であることを示す。
実施例８：ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を使用したＡＳＤ－２５：７５のゲフィチニブ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００
５０／５０（ｗ／ｗ）のメタノール／酢酸メチル７１．５ｇを、フラスコに秤量した。１．００ｇのゲフィチニブを混合溶媒に添加し、２０℃の磁気撹拌棒で完全に溶解するまで撹拌した。３．０１ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を添加し、混合物を、ポリマーが溶解するまで少なくとも３０分間撹拌した。
次いで、溶液を、カスタム構築の噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。溶液を、１２０ｐｓｉのタンクの上部圧力を使用して、実験室スケールの直径０．３ｍのステンレス鋼噴霧乾燥チャンバ内にポンピングした。噴霧溶液を、ノズル：
直径０．１５ｍｍの１．５圧力のスワールノズル、ＳＣＨＬＩＣＫ Ｈｏｌｌｏｗ－Ｃｏｎｅ、通常の噴霧コーン付きモデル１２１、Ｓｃｈｌｉｃｋ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｂｌｕｆｆｔｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡを使用して霧化した。
加熱した窒素ガス（１２５～１３０℃入口、４８～５２℃出口、５００ｇ／分）を使用して、粒子を乾燥させた。得られたＡＳＤをサイクロンを使用して収集し、ガス流から固体粒子を分離した。
残留溶媒を除去するために、収集したＡＳＤを、４０℃／１５％の相対湿度のトレイ乾燥機に入れて、二次乾燥した。ＡＳＤを、トレイ乾燥機内で２４時間乾燥させた。ＧＣによって決定したＭｅＯＨの残留量は、トレイ乾燥機の後で６０ｐｐｍ未満であった。
図２６は、トレイ乾燥後のＡＳＤのＰＸＲＤを示す。ＰＸＲＤは、鋭い回折ピークが見られないことによって示されるように、ＡＳＤが非晶質であることを示す。
実施例９：ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を使用したＡＳＤ－２５：７５のゲフィチニブ：ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ
５０／５０（ｗ／ｗ）のメタノール／酢酸メチル７１．５ｇを、フラスコに秤量した。１．００ｇのゲフィチニブを混合溶媒に添加し、２０℃の磁気撹拌棒で完全に溶解するまで撹拌した。３．００ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを添加し、混合物を、ポリマーが溶解するまで少なくとも３０分間撹拌した。
次いで、溶液を、カスタム構築の噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。溶液を、１２０ｐｓｉのタンクの上部圧力を使用して、実験室スケールの直径０．３ｍのステンレス鋼噴霧乾燥チャンバ内にポンピングした。噴霧溶液を、ノズル：
直径０．１５ｍｍの１．５圧力のスワールノズル、ＳＣＨＬＩＣＫ Ｈｏｌｌｏｗ－Ｃｏｎｅ、通常の噴霧コーン付きモデル１２１、Ｓｃｈｌｉｃｋ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｂｌｕｆｆｔｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡを使用して霧化した。
加熱した窒素ガス（１２５～１３０℃入口、４８～５２℃出口、５００ｇ／分）を使用して、粒子を乾燥させた。得られたＡＳＤをサイクロンを使用して収集し、ガス流から固体粒子を分離した。
残留溶媒を除去するために、収集したＡＳＤを、４０℃／１５％の相対湿度のトレイ乾燥機に入れて、二次乾燥した。ＡＳＤを、トレイ乾燥機内で２４時間乾燥させた。ＧＣによって決定したＭｅＯＨの残留量は、トレイ乾燥機の後で３０ｐｐｍ未満であった。
図２７は、トレイ乾燥後のＡＳＤのＰＸＲＤを示す。ＰＸＲＤは、鋭い回折ピークが見られないことによって示されるように、ＡＳＤが非晶質であることを示す。
実施例１０：ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を使用したＡＳＤ－２５：７５のゲフィチニブ：ＨＰＭＣ Ｅ３
４０／４０／２０（ｗ／ｗ／ｗ）のメタノール／酢酸メチル／水７４．８ｇを、フラスコに秤量した。１．００ｇのゲフィチニブを混合溶媒に添加し、２４℃の磁気撹拌棒で完全に溶解するまで撹拌した。３．００ｇのＨＰＭＣ Ｅ３を添加し、混合物を、ポリマーが溶解するまで少なくとも３０分間撹拌した。
次いで、溶液を、カスタム構築の噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。溶液を、１２０ｐｓｉのタンクの上部圧力を使用して、実験室スケールの直径０．３ｍのステンレス鋼噴霧乾燥チャンバ内にポンピングした。噴霧溶液を、ノズル：
直径０．１５ｍｍの１．５圧力のスワールノズル、ＳＣＨＬＩＣＫ Ｈｏｌｌｏｗ－Ｃｏｎｅ、通常の噴霧コーン付きモデル１２１、Ｓｃｈｌｉｃｋ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｂｌｕｆｆｔｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡを使用して霧化した。
加熱した窒素ガス（１４５～１５０℃入口、４８～５３℃出口、５００ｇ／分）を使用して、粒子を乾燥させた。得られたＡＳＤをサイクロンを使用して収集し、ガス流から固体粒子を分離した。
残留溶媒を除去するために、収集したＡＳＤを、４０℃／１５％の相対湿度のトレイ乾燥機に入れて、二次乾燥した。ＡＳＤを、トレイ乾燥機内で２４時間乾燥させた。ＧＣによって決定したＭｅＯＨの残留量は、トレイ乾燥機の後で１０ｐｐｍ未満であった。
図２８は、トレイ乾燥後のＡＳＤのＰＸＲＤを示す。ＰＸＲＤは、鋭い回折ピークが見られないことによって示されるように、ＡＳＤが非晶質であることを示す。
実施例１１：ＭｅＯＡｃ：ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のスルファサラジンの溶解度
表１１は、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物中のスルファサラジンの溶解度（重量％）、飽和濃度の値を示す。
Figure 2024520798000017
表１２は、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物中のスルファサラジンの溶解度（重量％）、飽和濃度の値を示す。
Figure 2024520798000018
図３１：表１１及び１２の溶解度データ（重量％）のオーバーレイ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及びＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物中のスルファサラジンの飽和濃度を示す。
実施例１２：ＭｅＯＡｃ：ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のニロチニブの溶解度
表１３は、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物中のニロチニブの溶解度（重量％）、飽和濃度の値を示す。
Figure 2024520798000019
表１４は、ＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物中のニロチニブの溶解度（重量％）、飽和濃度の値を示す。
Figure 2024520798000020
図３２：表１３及び１４の溶解度データ（重量％）のオーバーレイ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及びＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物中のニロチニブの飽和濃度を示す。

Claims (22)

  1. 噴霧溶液を噴霧乾燥することによって非晶質固体分散体を調製するための方法であって、前記噴霧溶液が、
    ｄ）混合溶媒であって、
    ｉ．酢酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒１、
    ｉｉ．メタノール、エタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒２を含み、
    溶媒１対溶媒２の比（ｗ：ｗ）が、１０：９０～９０：１０である、混合溶媒と、
    ｅ）活性薬剤と、
    ｆ）分散ポリマーとしてのＨＰＭＣと、を含む、方法。
  2. 噴霧溶液を噴霧乾燥することによって非晶質固体分散体を調製するための方法であって、前記噴霧溶液が、
    ｄ）混合溶媒であって、
    ｉ．酢酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒１、
    ｉｉ．メタノール、エタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒２を含み、
    溶媒１対溶媒２の比（ｗ：ｗ）が、１０：９０～９０：１０である、混合溶媒と、
    ｅ）活性薬剤と、
    ｆ）分散ポリマーとしてのＰＶＰと、を含み、
    但し、前記混合溶媒が、メタノール及び酢酸エチルの混合物からなるものではない、方法。
  3. 噴霧溶液を噴霧乾燥することによって非晶質固体分散体を調製するための方法であって、前記噴霧溶液が、
    ｄ）混合溶媒であって、
    ｉ．酢酸メチル、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒１、
    ｉｉ．メタノール、エタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒２を含み、
    溶媒１対溶媒２の比（ｗ：ｗ）が、１０：９０～９０：１０である、混合溶媒と、
    ｅ）活性薬剤と、
    ｆ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ）、（ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡＭＡ）若しくはポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）などのポリメタクリレート、［酢酸エテニルエステル、１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される分散ポリマーと、を含む、方法。
  4. 前記噴霧溶液が、１つ以下の液相を有する、請求項１～３のうちの一項以上に記載の方法。
  5. 前記噴霧溶液の液体中の前記混合溶媒の量が、少なくとも５０重量％であり、前記重量％が、前記噴霧溶液の前記液体の重量に基づく、請求項１～４のうちの一項以上に記載の方法。
  6. 前記活性薬剤が、生物学的に活性な化合物であり、薬物、薬品、医薬、治療薬、栄養補助食品、又は活性医薬成分、すなわちＡＰＩであり得る、請求項１～５のうちの一項以上に記載の方法。
  7. 前記噴霧溶液中の前記活性薬剤の量が、少なくとも０．５重量％であり、前記重量％が、前記噴霧溶液の重量に基づく、請求項１～６のうちの一項以上に記載の方法。
  8. 前記混合溶媒中に溶解した前記活性薬剤の濃度が、溶媒１又は溶媒２のいずれか単独における前記活性薬剤の溶解度よりも、少なくとも１．１倍高い、請求項１～６のうちの一項以上に記載の方法。
  9. 前記混合溶媒が、酢酸メチル／メタノール、酢酸メチル／エタノール、酢酸エチル／メタノール、酢酸エチル／エタノール、ギ酸メチル／メタノール、ギ酸メチル／エタノール、ギ酸エチル／メタノール、及びギ酸エチル／エタノールの組み合わせを含む、請求項１～８のうちの一項以上に記載の方法。
  10. 前記混合溶媒が、酢酸メチル／メタノール、酢酸メチル／エタノール、酢酸エチル／エタノール、ギ酸エチル／メタノールの組み合わせを含む、請求項１～９のうちの一項以上に記載の方法。
  11. 前記混合溶媒が、酢酸メチル／メタノールを含む、請求項１～１０のうちの一項以上に記載の方法。
  12. 溶媒１：溶媒２の比（ｗ：ｗ）が、２０：８０～８０：２０である、請求項１～１１のうちの一項以上に記載の方法。
  13. 前記混合溶媒中の溶媒１及び溶媒２の合計量が、少なくとも７０重量％であり、
    前記重量％が、前記混合溶媒の重量に基づく、請求項１～１２のうちの一項以上に記載の方法。
  14. 前記混合溶媒が、水を更に含む、請求項１～１３のうちの一項以上に記載の方法。
  15. 前記混合溶媒が、３０重量％以下の水を含み、前記重量％が、前記混合溶媒の重量に基づく、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記混合溶媒が、溶媒１及び溶媒２及び水の混合物からなる、請求項１４又は１５に記載の方法。
  17. 前記分散ポリマーが、ＨＰＭＣである、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記混合溶媒が、溶媒１及び溶媒２の混合物からなる、請求項１～１３のうちの一項以上に記載の方法。
  19. 溶媒１が、可能な個々の溶媒１のうちの１つのみからなり、溶媒２が、可能な個々の溶媒２のうちの１つのみからなる、請求項１～１８のうちの一項以上に記載の方法。
  20. 前記分散ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＶＡ、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、［酢酸エテニルエステル、並びに１－エテニルヘキサヒドロ－２Ｈ－アゼピン－２－オン及び．アルファ．－ヒドロ－．オメガ．－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）を有するポリマー、グラフト］から選択される、請求項３～１９のうちの一項以上に記載の方法。
  21. 前記分散ポリマーが、ＰＭＭＡＭＡ、ＨＰＭＣＡＳ、又はＰＶＰＶＡである、請求項３～２０のうちの一項以上に記載の方法。
  22. 前記分散ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳである、請求項３～２１のうちの一項以上に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR038375A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
DE602005010074D1 (de) * 2004-05-28 2008-11-13 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserter leistung enthaltend ein hpmca polymer
WO2008092046A2 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
PE20150725A1 (es) * 2012-05-17 2015-05-17 Genentech Inc Formas y formulaciones de un compuesto de pirimidinilciclopentano, composiciones y metodos de este
JP6875501B2 (ja) * 2016-08-10 2021-05-26 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤を含む薬学的組成物
EP3793527A1 (en) 2018-05-14 2021-03-24 Capsugel Belgium NV Solid dosage forms with high active agent loading

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