CN107921140B - 水可再分散聚合物粉末 - Google Patents

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Abstract

在一种水可再分散聚合物粉末中，所述聚合物是至少一种酯化纤维素醚，所述至少一种酯化纤维素醚包含(i)式‑C(O)‑R‑COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与所述式‑C(O)‑R‑COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基且A为氢或阳离子，且按所述酯化纤维素醚的重量计，所述聚合物粉末包含0.05到20％的至少一种脂肪酸盐。

Description

水可再分散聚合物粉末
技术领域
本发明涉及基于酯化纤维素醚的水可再分散聚合物粉末，以及用于制备水可再分散聚合物粉末的方法。
背景技术
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中是一般已知的。制备纤维素醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美国专利第4,226,981号和第4,365,060号中所描述。
各种已知的酯化纤维素醚用作药物剂型的肠溶聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素丁二酸酯(MCS)或羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)。酯化纤维素醚用于包衣剂型，例如片剂、微颗粒或胶囊。肠溶聚合物保护药物在酸性环境下免受失活或降解或防止药物刺激胃，但溶解于肠道中以释放包含在其中的药物。美国专利第4,365,060号公开据称具有极佳肠溶性性能的肠溶性胶囊。
肠溶包衣或胶囊可由包含酯化纤维素醚的有机或水性组合物制备。然而，有机溶剂对于医药或营养用途通常是不理想的。另一方面，酯化纤维素醚在水中仅具有有限的溶解度。
公布的日本专利申请JP7070203A公开一种方法，其中羟基羧酸型纤维素衍生物分散于水中且通过具有特定设计的磨粉机粉化以制备平均粒度低于7微米、尤其低于5微米的纤维素衍生物。不利的是，已经以这种方式粉化的羟基羧酸型纤维素衍生物并不形成可存储长期时段的稳定分散体。
欧洲专利申请EP 0 648 487公开一种水性分散体，所述水性分散液包含5到15wt.％的肠溶包衣基底，例如HPMCAS或HPMCP。按HPMCAS或HPMCP的重量计，水性分散体进一步包含15到40wt.％的塑化剂，例如柠檬酸三乙酯或三醋精，以及0.1到10wt.％的阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸钠或脂肪酸钠盐或钾盐(如油酸钠或山梨酸钾)。
美国专利第4,462,839号公开了使用邻苯二甲酸乙酸纤维素作为肠溶包衣剂。所述专利教导邻苯二甲酸乙酸纤维素的水性分散体并不稳定。具有呈干燥粉末形式的邻苯二甲酸乙酸纤维素颗粒与分散于水中相比将为理想的。干燥粉末不仅将在化学上稳定，而且与水性分散体相比，运输干燥粉末将显著地较容易且较便宜。然而，美国专利教导将水性分散体转化成可以在水中复原为接近初始粒度范围的干燥粉末并不是一件简单的事情。在水通过任何方法蒸发时，颗粒聚结且形成连续膜。一旦颗粒已聚结，就没有已知方式可以将聚结的颗粒分离且复原为其在分散体中所具有的亚微米球体尺寸。为了解决这一问题，美国专利教导提供邻苯二甲酸乙酸纤维素颗粒的新近制得的水性分散体且添加磷酸盐(例如磷酸三钠、磷酸三钾或磷酸三铵)以在喷雾干燥期间使颗粒的聚结减到最少以制备易于可分散于水中的聚合物粉末。不利的是，新近制得的分散体或在再分散邻苯二甲酸乙酸纤维素粉末后所获得的分散体仅含有17到18wt.-％聚合物。
美国专利第5,837,291号教导通过使聚合物溶解于有机溶剂中或将其作为水性乳胶涂覆来使用肠溶聚合物用于包衣涂覆花费较长时间。实际上，在喷涂包含仅约15到18wt.％肠溶包衣聚合物的包衣组合物时，需要相当长的时间来将所需量的肠溶聚合物涂覆到剂型上。此外，蒸发大量有机溶剂或水需要大量时间和能量。为了解决这一问题，美国专利第5,837,291号公开一种在喷涂液体塑化剂时用非溶剂肠溶包衣剂包覆固体剂型的方法，所述非溶剂肠溶包衣剂基本上由精细粉末聚合物组成。然而，这一方法需要装备有多个喷嘴的复杂喷涂装置。考虑到这一复杂性，使用水性分散体用于包衣涂覆仍是一种选择的方法。
考虑到现有技术的上文所描述的缺点，本发明的一个目的是提供一种水可再分散聚合物粉末，其中所述聚合物是酯化纤维素醚。本发明的一个优选目的是提供一种水可再分散聚合物粉末，其可以在水中再分散以提供浓度是至少20wt.％的稳定分散体。本发明的另一优选目的是提供一种水可再分散聚合物粉末，其可以在水中再分散，以使得再分散的聚合物颗粒的粒度分布与在分散体(水可再分散聚合物粉末从所述分散体中制备)中的聚合物颗粒的粒度分布类似或甚至基本上相同。
发明内容
本发明的一个方面是水可再分散聚合物粉末，其中所述聚合物是至少一种酯化纤维素醚，所述至少一种酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基且A为氢或阳离子，且按酯化纤维素醚的重量计，聚合物粉末包含0.05到20％的至少一种脂肪酸盐。
本发明的另一方面是用于制备上文所描述的水可再分散聚合物粉末的方法，所述方法包含以下步骤：在水性稀释剂存在的情况下研磨至少一种上文提及的酯化纤维素醚；在研磨酯化纤维素醚之前、期间或之后，将0.05到20％的至少一种脂肪酸盐和任选地一种或多种佐剂与酯化纤维素醚混合，所述脂肪酸盐的百分比按酯化纤维素醚的重量计；以及对制得的水性组合物进行喷雾干燥。
本发明的又另一方面是用于制备上文所描述的水可再分散聚合物粉末的方法，所述方法包含以下步骤：使a)至少一种上文提及的酯化纤维素醚溶解；以及使溶解的酯化纤维素醚乳化在b)水性稀释剂中；在使溶解的酯化纤维素醚乳化在水性稀释剂中的步骤之前、期间或之后，添加c)按酯化纤维素醚的重量计0.05到20％的脂肪酸盐和任选地d)一种或多种佐剂；使乳化液冷却以形成水性分散体；以及对制得的水性组合物进行喷雾干燥。
本发明的又另一方面是用于制备上文所描述的水可再分散聚合物粉末的方法，所述方法包含以下步骤：提供包含以下的水性组合物：a)至少一种上文提及的酯化纤维素醚的分散颗粒，和b)按分散的酯化纤维素醚的重量计0.05到20％的至少一种脂肪酸盐；以及对水性组合物进行喷雾干燥。
本发明的又另一方面是用于包覆一种剂型的方法，所述方法包含以下步骤：使上文所描述的水可再分散聚合物粉末分散于水中；添加成膜助剂和任选的佐剂以形成水性包衣组合物；以及用水性包衣组合物包覆剂型。
本发明的又另一方面是用于制备胶囊壳的方法，所述方法包含以下步骤：使上文所描述的水可再分散聚合物粉末分散于水中；添加成膜助剂和任选的佐剂以形成水性组合物；将成型杆预加热到比水性组合物的温度高的温度；将预加热的成型杆浸渍到水性组合物中；通过从所述水性组合物中取出所述钉来在所述成型杆上形成膜；以及干燥在成型杆上的膜。
具体实施方式
出人意料的是，已发现一种制备水可再分散聚合物粉末的方式，其中聚合物是至少一种酯化纤维素醚，如下文中更详细地描述。
与相对应的水性分散体相比，水可再分散聚合物粉末具有极大优势。干燥粉末在化学上稳定；与相对应的水性分散体相比，所述粉末受到的存储时间和存储温度的影响少很多。另外，所述粉末不受微生物污染。此外，与水性分散体相比，运输水可再分散聚合物粉末显著地较容易且较便宜。
出人意料的是，可以通过喷雾干燥来制备水可再分散聚合物粉末；出人意料的是，水可再分散聚合物粉末的颗粒不聚结到显著程度且不形成连续膜。可以仅通过搅拌或摇晃来很容易地再分散水可再分散聚合物粉末。
为本发明的水可再分散聚合物粉末的基底的酯化纤维素醚具有纤维素主链，其具有β-1,4糖苷键结的D-吡喃葡萄糖重复单元，在本发明的上下文中表示为脱水葡萄糖单元。酯化纤维素醚优选地是酯化烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在酯化纤维素醚中脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常一种或两种种类的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。上文所定义的酯化纤维素醚的说明是酯化烷基纤维素，例如酯化甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；酯化羟烷基纤维素，例如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；以及酯化羟烷基烷基纤维素，例如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟烷基的酯化纤维素醚，例如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟烷基甲基纤维素，如酯化羟丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度表示为羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的平均摩尔数。应理解，在羟烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟烷基化剂来醚化。对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
因此，在MS(羟基烷氧基)的上下文中，在提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，所述取代基包含单一羟基烷氧基或如上文所概述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键彼此共价键结。在此定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基进一步烷基化或未烷基化并不重要；对于MS(羟基烷氧基)的测定包括烷基化与非烷基化的羟基烷氧基取代基。酯化纤维素醚的羟基烷氧基的摩尔取代度通常是至少0.05，优选地至少0.08，更优选地至少0.12，并且最优选地至少0.15。摩尔取代度的程度通常不超过1.00，优选地不超过0.90，更优选地不超过0.70，并且最优选地不超过0.50。
每个脱水葡萄糖单元的经烷氧基(例如甲氧基)取代的羟基的平均数目表示为烷氧基取代程度，DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且还包括键结到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。酯化纤维素醚的DS(烷氧基)是优选地至少1.0，更优选地至少1.1，甚至更优选地至少1.2，最优选至少1.4，并且尤其至少1.6。DS(烷氧基)是优选地不超过2.5，更优选地不超过2.4，甚至更优选地不超过2.2，并且最优选地不超过2.05。
酯化纤维素醚最优选地是具有在上文所示DS(烷氧基)范围内的DS(甲氧基)以及在上文所示MS(羟基烷氧基)范围内的MS(羟基丙氧基)的酯化羟丙基甲基纤维素。
本发明中采用的酯化纤维素醚具有(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基且A为氢或阳离子。阳离子优选地是铵阳离子(例如NH4 +)，或碱金属离子，例如钠离子或钾离子，更优选地是钠离子。最优选地，A为氢。
脂肪族单价酰基优选地选自由以下基团组成的群组：乙酰基、丙酰基和丁酰基，如正丁酰基或异丁酰基。
式-C(O)-R-COOA的优选基团是-C(O)-CH2-CH2-COOA，例如-C(O)-CH2-CH2-COOH或-C(O)-CH2-CH2-COO-Na+；-C(O)-CH＝CH-COOA，例如-C(O)-CH＝CH-COOH或-C(O)-CH＝CH-COO-Na+；或-C(O)-C6H4-COOA，例如-C(O)-C6H4-COOH或-C(O)-C6H4-COO-Na+。在式-C(O)-C6H4-COOA的基团中，羰基和羧基优选地以邻位布置。
在酯化纤维素醚中，基团-C(O)-R-COOA的中和度优选地不超过0.4，更优选地不超过0.3，甚至更优选地不超过0.2，最优选地不超过0.1，并且尤其不超过0.05或甚至不超过0.01。中和度可甚至基本上是零或仅略微高于零，例如至多10-3或甚至仅至多10-4。如本文中所使用的术语“中和度”定义去质子化羧基与去质子化及质子化羧基的总和的比例，即，中和度＝[-C(O)-R-COO-]/[-C(O)-R-COO-+-C(O)-R-COOH]。
优选的酯化纤维素醚是
i)HPMCXY，其中HPMC是羟丙基甲基纤维素，X是A(乙酸酯)，或X是B(丁酸酯)或X是Pr(丙酸酯)，且Y是S(丁二酸酯)，或Y是P(邻苯二甲酸酯)或Y是M(顺丁烯二酸酯)，例如羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸顺丁烯二酸酯(HPMCAM)或羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)，或
ii)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基纤维素乙酸丁二酸酯(HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸丁二酸酯(HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸丁二酸酯(HEHPCPrS)；以及甲基纤维素乙酸丁二酸酯(MCAS)。
羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
酯化纤维素醚的脂肪族单价酰基(例如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代程度通常是不超过1.75，优选地不超过1.50，更优选地不超过1.25，并且最优选地不超过1.00，或甚至不超过0.65。脂肪族单价酰基的取代程度可是零，但优选地其是至少0.05，更优选地至少0.10，并且最优选地至少0.20。
酯化纤维素醚的式-C(O)-R-COOA的基团(例如丁二酰基)的取代程度通常是至少0.05，优选地至少0.10。式-C(O)-R-COOA的基团的取代程度通常是至多1.6，优选地至多1.30，更优选地至多1.00，并且最优选地至多0.70或甚至至多0.60。
i)脂肪族单价酰基的取代程度与ii)式-C(O)-R-COOA的基团的取代程度的总和通常是至少0.05，优选地至少0.10，更优选地至少0.20，最优选地至少0.30，并且尤其至少0.40。提及的总和通常不超过2.0，优选地不超过1.4，更优选地不超过1.15，最优选地不超过1.10并且尤其不超过1.00。
乙酸酯和丁二酸酯酯基的含量根据“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯(HypromelloseAcetate Succinate)”，《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopeia andNational Formulary)》，NF 29，第1548到1550页来测定。报告值针对挥发物进行校正(如在上文HPMCAS专论中的章节“干燥失重(loss on drying)”中所描述测定)。所述方法可以类似方式用于测定丙酰基、丁酰基、苯二甲酰基以及其它酯基的含量。
酯化纤维素醚中醚基的含量以与针对“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，USP 35，第3467到3469页所描述相同的方式来测定。
根据下式，将通过以上分析获得的醚和酯基的含量转化为个别取代基的DS和MS值。所述式可以类似方式用于测定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(MeO)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da
M(丁二酰基)＝M(COC2H4COOH)＝101.08Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量百分比是按纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量根据甲氧基(即-OCH3)的质量报告。羟基烷氧基的含量根据羟基烷氧基(即-O-亚烷基-OH)的质量报告；例如羟基丙氧基(即-O-CH2CH(CH3)-OH)。脂肪族单价酰基的含量根据-C(O)-R1的质量报告，其中R1是单价脂肪族基团，例如乙酰基(-C(O)-CH3)。式-C(O)-R-COOH的基团的含量根据这一基团的质量(例如丁二酰基(即-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量)报告。
根据“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548到1550页”在20℃下酯化纤维素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液来测量，酯化纤维素醚的粘度通常是至少1.2mPa·s，优选地至少1.8mPa·s，并且更优选地至少2.4mPa·s，并且通常不超过200mPa·s，优选地不超过100mPa·s，更优选地不超过50mPa·s，并且最优选地不超过30mPa·s。
按分散的酯化纤维素醚的重量计，水可再分散聚合物粉末进一步包含0.05到20％的至少一种脂肪酸盐。按酯化纤维素醚的总重量计，脂肪酸盐的总量是优选地至少0.1％，更优选地至少0.3％，甚至更优选地至少0.5％，最优选地至少0.8％，并且尤其至少1.0％。按酯化纤维素醚的总重量计，脂肪酸盐的总量是优选地至多15％，更优选地至多12％，甚至更优选地至多10％或8％，并且最优选地至多6.0％，或甚至仅至多5.0％。
优选的脂肪酸盐是铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。优选的铵离子是NH4 +。优选的碱金属离子是钠离子或钾离子。优选的碱土金属离子是钙离子。脂肪酸可为饱和或不饱和的。饱和脂肪酸的示例是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸和蜡酸。不饱和脂肪酸可以是单不饱和脂肪酸、二不饱和脂肪酸和或三不饱和脂肪酸，优选单不饱和脂肪酸和双不饱和脂肪酸。单不饱和脂肪酸的示例是肉豆蔻油酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸和异油酸。二不饱和脂肪酸的示例是亚油酸和反亚油酸。硬脂酸或油酸的铵盐、碱金属盐和碱土金属盐是最优选的，尤其上文提及的那些盐。
任选地，按酯化纤维素醚的重量计，水可再分散聚合物粉末还包含0.01到10％的包含硫酸盐或磺酸盐基团的阴离子表面活性剂。按酯化纤维素醚的总重量计，包含硫酸盐或磺酸盐基团的阴离子表面活性剂(如果存在)的总量是优选地至少0.02％，更优选地至少0.05％，最优选地至少0.1％，并且尤其至少0.2％。按酯化纤维素醚的总重量计，包含硫酸盐或磺酸盐基团的阴离子表面活性剂的总量是优选地至多7％，更优选地至多5％，最优选地至多3％，并且尤其仅至多1.5％。
优选包含硫酸盐或磺酸盐基团的阴离子表面活性剂的铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。阴离子表面活性剂可具有一种或多种，优选地一种或两种，硫酸盐或磺酸盐基团。优选的铵离子是NH4 +。优选的碱金属离子是钠离子或钾离子。优选的碱土金属离子是钙离子。优选地，阴离子表面活性剂包含一种或多种，优选地一种或两种，烷基、烯基、炔基或环烷基。优选地，烷基、烯基、炔基或环烷基各自独立地包含4到12个碳原子，更优选地6到8个碳原子。表面活性剂中的烷基、烯基、炔基或环烷基中的碳原子总数是优选地8到24个，更优选地12到16个。这些基团可以是分支链的或直链的。优选的包含硫酸盐或磺酸盐基团的阴离子表面活性剂是烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钾、十二烷基硫酸钠(SDS)或月桂醇醚硫酸钠(SLES)；或烷基苯磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠，或烷基二苯醚二磺酸盐，例如十二烷基二苯醚二磺酸钠。更优选的包含硫酸盐或磺酸盐基团的阴离子表面活性剂是磺基丁二酸酯二烷酯盐、磺基丁二酸酯二烯酯盐、磺基丁二酸酯二炔酯盐或磺基丁二酸酯二环烷酯盐。最优选磺基丁二酸酯二烷酯盐，尤其磺基丁二酸酯二辛钠(IUPAC名称1,4-双(2-乙基己氧基)-1,4-二氧代丁烷-2-磺酸钠)、磺基丁二酸酯二辛钾或磺基丁二酸酯二辛钙。
水可再分散聚合物粉末的中值粒度Dn50是典型地至多5微米，更典型地至多4微米，并且甚至更典型地至多3微米。水可再分散聚合物粉末的中值粒度Dn50是典型地0.3微米或更大，更典型地1.0微米或更大，并且最典型地1.5微米或更大。中值粒度Dn50是其中50数目％的颗粒具有较小当量直径且50数目％具有较大当量直径的直径。典型地Dn90是1.0微米或更大，更典型地2.0微米或更大，并且最典型地4.0微米或更大；且典型地至多12微米，更典型地至多10微米，并且最典型地至多7微米。Dn90是其中90数目％的颗粒具有较小当量直径且其它10数目％具有较大当量直径的直径。当量颗粒直径是具有与给定颗粒体积相同的体积的球体的直径。平均颗粒直径是典型地0.5微米或更大，更典型地1.0微米或更大，并且最典型地2.0微米或更大；且典型地至多8微米，更典型地至多6微米，并且最典型地甚至仅至多4微米。平均颗粒直径是数目平均值。这些粒度涉及在再分散于水中之后酯化纤维素醚颗粒的尺寸。通过(例如)使用可购自加利福尼亚州贝克曼库尔特(BeckmanCoulter，California)的贝克曼库尔特激光衍射粒度分析器的激光衍射粒度分析来测量在再分散于水中之后的粒度。
可以通过提供一种水性组合物且对水性组合物进行喷雾干燥来制备水可再分散聚合物粉末，所述水性组合物包含a)如上文所描述的至少一种酯化纤维素醚的分散颗粒和b)按分散的酯化纤维素醚的重量计0.05到20％的至少一种脂肪酸盐。
水性组合物包含水性稀释剂。水性稀释剂是水，任选地与微量有机溶剂混合。按水和有机溶剂的总重量计，水性稀释剂优选地由50到100wt％、更优选地65到100wt％、并且最优选地75到100wt％的水以及优选地0到50wt％、更优选地0到35wt％、并且最优选地0到25wt％的有机溶剂组成。适用的有机溶剂是具有一种或多种杂原子(例如氧、氮或如氯的卤素)的极性有机溶剂。更优选的有机溶剂是醇，例如多官能醇，如甘油，或优选地是单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；卤代烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。优选地，水性组合物仅包含水作为水性稀释剂。按水性组合物总重量计，水性稀释剂的量是典型地至少50％，更典型地至少55％。按水性组合物总重量计，水性稀释剂的量是典型地不超过79％，更典型地不超过75％。
可以通过如下文所描述的各种方法来制备包含a)至少一种酯化纤维素醚的分散颗粒和b)按分散的酯化纤维素醚的重量计0.05到20％的至少一种脂肪酸盐的水性组合物。然而，通过在室温下简单地以物理方式将酯化纤维素醚、脂肪酸盐与水性稀释剂混合来制备水性组合物并不适用于制备稳定分散体。
在一个实施例中，用于制备水性组合物的方法包含以下步骤：在水性稀释剂存在的情况下，研磨至少一种酯化纤维素醚；在研磨酯化纤维素醚之前、期间或之后，将脂肪酸盐、包含硫酸盐或磺酸盐基团的任选地阴离子表面活性剂和任选地一种或多种其它佐剂与酯化纤维素醚混合；以及选择以下各物的量：水性稀释剂、酯化纤维素醚、脂肪酸盐、包含硫酸盐或磺酸盐基团的任选地阴离子表面活性剂以及任选地一种或多种佐剂，以使得制得的水性组合物包含a)按水性组合物的总重量计通常至少20％的分散的酯化纤维素醚、b)0.05到20％的脂肪酸盐以及任选地c)包含硫酸盐或磺酸盐基团的0.01到10％的阴离子表面活性剂，组分b)与c)的百分比按分散的酯化纤维素醚的重量计。优选地在研磨酯化纤维素醚之前或期间在水性稀释剂中添加脂肪酸盐、包含硫酸盐或磺酸盐基团的任选地阴离子表面活性剂以及任选的佐剂。脂肪酸盐、包含硫酸盐或磺酸盐基团的阴离子表面活性剂和任选的佐剂也可以在研磨酯化纤维素醚之后添加，但通常用于制备水性组合物的脂肪酸盐的至少50％是在研磨酯化纤维素醚之前或期间添加。
可使用适用于在水性稀释剂存在的情况下将酯化纤维素醚研磨到中值粒度Dn50是至多5微米、更典型地至多4微米并且甚至更典型地至多3微米的任何研磨装置。优选的研磨装置是湿研磨装置，例如介质碾磨机或珠粒碾磨机。研磨典型地在至少10℃，优选地至少30℃的温度下，并且典型地在至多55℃，更典型地至多50℃的温度下进行。最优选的研磨温度是37到55℃，尤其40到55℃。研磨通常进行一段充足的时段以达到上文提及的分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度Dn50。研磨期典型地是60到180分钟。
在另一个实施例中，用于制备水性组合物的方法包含以下步骤：使至少一种酯化纤维素醚溶解；以及使溶解的酯化纤维素醚乳化在水性稀释剂中；在使溶解的酯化纤维素醚乳化在水性稀释剂中的步骤之前、期间或之后，添加脂肪酸盐、包含硫酸盐或磺酸盐基团的任选地阴离子表面活性剂和任选地一种或多种佐剂；选择以下各物的量：水性稀释剂、酯化纤维素醚、脂肪酸盐、包含硫酸盐或磺酸盐基团的任选地阴离子表面活性剂以及任选地一种或多种佐剂，以使得制得的水性组合物包含a)按水性组合物的总重量计通常至少20％的分散的酯化纤维素醚、b)0.05到20％的脂肪酸盐以及任选地c)包含硫酸盐或磺酸盐基团的0.01到10％的阴离子表面活性剂，组分b)与c)的百分比按分散的酯化纤维素醚的重量计；以及使乳化液冷却以形成水性分散体。所述方法的这个实施例优选在挤压机中进行。替代地，可使用增压分批捏合机来进行本发明的这个实施例。适用于执行所述方法的通用方法条件和设备公开于美国专利第5,539,021号和第7,763,676号中，其公开内容以引入的方式并入本文中。
在制备如上文所描述的水性组合物之后，分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度Dn50通常是至多5微米，更典型地至多4微米并且甚至更典型地至多3微米。分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度Dn50是典型地0.3微米或更大，更典型地1.0微米或更大，并且最典型地1.5微米或更大。中值粒度Dn50是其中50数目％的颗粒具有较小当量直径且50数目％具有较大当量直径的直径。典型地Dn90是1.0微米或更大，更典型地2.0微米或更大，并且最典型地4.0微米或更大；且典型地至多12微米，更典型地至多10微米，并且最典型地至多7微米。Dn90是其中90数目％的颗粒具有较小当量直径且其它10数目％具有较大当量直径的直径。当量颗粒直径是具有与给定颗粒体积相同的体积的球体的直径。平均颗粒直径是典型地0.5微米或更大，更典型地1.0微米或更大，并且最典型地2.0微米或更大；且典型地至多8微米，更典型地至多6微米，并且最典型地甚至仅至多4微米。平均颗粒直径是数目平均值。
出人意料的是，通过上文所提及方法可以制备水性组合物，其包含在水性组合物中呈分散状态的至少20％、优选地至少25％、更优选地至少30％并且最优选地甚至至少35％的酯化纤维素醚。水性组合物通常包含在水性组合物中呈分散状态的至多40％或在一些情况下甚至至多43％的酯化纤维素醚。这些百分比是按组合物的总重量计。尽管分散的酯化纤维素醚的浓度非常高，但水性组合物具有允许易于喷雾干燥的适当的低粘度。在20℃下测量水性组合物的表观粘度通常是50mPa·s或更大，典型地100mPa·s或更大。在20℃下测量水性组合物的表观粘度通常是不超过5000mPa·s，典型地不超过4000mPa·s。
在制备包含分散的酯化纤维素醚颗粒的水性组合物与喷雾干燥之间存在显著处理窗期。水性组合物可以存储至少2周，在其优选实施例中甚至超过3个月，并且在最优选实施例中甚至超过6个月，而如果水性组合物不包含成膜助剂，那么其不会失去在其自身重量下流动的能力。
喷雾干燥装置是所属领域中已知的。优选的喷雾干燥装置是常规喷雾干燥器，如来自Büchi Labortechnik AG的小型喷雾干燥器B-290(Mini Spray Dryer B-290)、来自GEA Group Aktiengesellschaft的Mobile Minor或Production Minor。优选地，例如空气或氮气的气体用于喷雾干燥。在喷雾干燥装置中的温度是优选地100到300℃，更优选地150到220℃。喷雾干燥装置的出口温度，即喷嘴中的温度典型地是50到200℃，更典型地70到110℃。在喷雾干燥期间，单个聚合物颗粒可变成在小聚集体中集合在一起，但是颗粒在稍后时间易于可再分散于水中。
非常出人意料的是，在喷雾干燥之后，获得与在喷雾干燥之前在水性分散体中的水可再分散聚合物粉末的基本上相同的粒度分布。不希望受理论束缚，相信在喷雾干燥后，脂肪酸盐阻止酯化纤维素醚颗粒聚结或使酯化纤维素醚颗粒的聚结减到最少。
此外，非常出人意料的是，可以喷雾干燥上文所提及的包含分散的酯化纤维素醚颗粒的水性组合物而完全没有喷雾干燥喷嘴的大量且重复的堵塞，所述堵塞会导致操作故障。酯化纤维素醚的水性分散体典型地展示相变温度，其导致水性分散体的凝胶状粘度急剧增加。在酯化纤维素醚是羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)时，相变为典型地在约30到40℃下。非常出人意料的是，虽然喷雾干燥器的出口温度大体上高于HPMCAS的相变温度，但是喷雾干燥喷嘴没有经历大量且重复的堵塞。
在如上文进一步描述喷雾干燥水性组合物后，获得水可再分散聚合物粉末，其在化学上更稳定且与相对应的水性分散体相比，受到的存储时间和存储温度的影响少很多。另外，可再分散聚合物粉末不受微生物污染。此外，与水性分散体相比，运输水可再分散聚合物粉末显著地较容易且较便宜。
在使用水可再分散聚合物粉末之前不久，其可以(例如)通过简单搅拌或摇晃而很容易地再分散于水中。典型地不需要冷却或加热。水典型地可具有室温。通常仅几分钟，例如1到5分钟，就足以使水可再分散聚合物粉末再分散于水中。出人意料的是，在聚合物粉末的再分散于水中后可以制备水性分散体，其包含至少20％、优选地至少25％、更优选地至少30％并且最优选地甚至至少35％的酯化纤维素醚。水性分散体通常包含呈分散状态的至多40％或在一些情况下甚至至多43％的酯化纤维素醚。这些百分比是按水性分散体的总重量计。甚至在存储几天之后，观测到没有颗粒聚结且没有沉积物。在水中的再分散聚合物颗粒的粒度分布与在初始分散体(水可再分散聚合物粉末从所述初始分散体中制备)中的聚合物颗粒的粒度分布类似或甚至基本上相同。
在本发明的另一个方面中，本发明的水可再分散聚合物粉末用于包衣剂型，例如片剂、粒剂、丸剂、囊片、锭剂、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型，以形成经包覆的组合物。用于包覆剂型的方法包含以下步骤：如上文所描述使水可再分散聚合物粉末分散于水中；添加成膜助剂和任选的佐剂以形成水性包衣组合物；以及用水性包衣组合物包覆剂型。如果水性组合物包含活性成分(例如药物)，那么可以实现药物分层，即剂型和包衣可以包含用于不同最终用途和/或具有不同释放动力学的不同活性成分。包衣可以已知方式执行，例如通过已知浸渍或喷涂方法。
在本发明的另一个方面，本发明的水可再分散聚合物粉末用于制备胶囊壳。用于制备胶囊壳的方法包含以下步骤：如上文所描述使水可再分散聚合物粉末分散于水中；添加成膜助剂和任选的佐剂以形成水性组合物；将成型杆预加热到比水性组合物的温度高的温度；将预加热成型杆浸渍到水性组合物中；通过从所述水性组合物取出所述钉来在所述成型杆上形成膜；以及干燥在所述成型杆上的膜。可用于制备胶囊壳的通用方法条件和设备描述于国际专利申请第WO 2013/164122和WO 2013/164121号中，其公开内容以引用的方式并入本文中。
术语“成膜助剂”包含一种或多种通常用于制作包衣或胶囊壳(特别是硬质胶囊壳)的塑化剂以确保形成自支撑型粘性膜和避免胶囊脆性，和/或一种或多种在高温下粘度增强剂，即通常用于出于包覆目的或硬质胶囊壳的浸渍成型制作来最优化水性组合物的天然以及合成物质。
呈现塑化特性的成膜助剂包括：邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二甲基酯、邻苯二甲酸二乙基酯和邻苯二甲酸二异丙基酯；柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯和柠檬酸乙酰基三丁酯；磷酸酯，例如磷酸三乙酯、磷酸三甲苯酯和磷酸三苯酯；烷基乳酸酯；乙二醇酯；甘油和甘油酯，例如也称为三醋精的三乙酸甘油酯；蔗糖酯；油和脂肪酸酯；硬脂酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；己二酸二异丁酯、甘油三丁酸酯；丙二醇；及其混合物。
在一个实施例中，成膜助剂是纤维素醚，例如羧基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如如在USP30-NF25中定义的HPMC类型2910、2906和/或2208；明胶、普鲁兰多糖(pullulan)、非肠溶性淀粉衍生物(例如羟丙基淀粉)；聚乙酸乙烯酯衍生物(PVAP)；脱水山梨糖醇单酯；脱水山梨糖醇聚氧乙烯酯；脂肪酸酯；甘油聚乙烯、乙二醇蓖麻油酸酯；聚乙二醇甘油酯；柠檬酸三乙酯(TEC)；乙酰柠檬酸三烷酯；三乙酸甘油酯(三醋精)；滑石；及其混合物。
按酯化纤维素醚的重量计，成膜助剂的量优选地是最少5％，更优选地至少10％，甚至更优选地至少13％，并且最优选地至少15％。按酯化纤维素醚的重量计，成膜助剂的量通常是至多30％，优选地至多25％，甚至更优选地至多22％，并且最优选地至多20％。
用于包覆剂型或用于制备胶囊的水性组合物可进一步包含任选的成分，例如活性成分如肥料、除草剂、杀虫剂，或生物活性成分如维生素、草药和矿物补充剂或药物；或佐剂，如着色剂、色素、遮光剂、调味剂或味道改良剂、抗氧化剂或其任何组合。任选的成分优选地是医药学上可接受的。这些任选的成分的量通常是排除水性稀释剂的水性组合物的成分的总重量的0到50％。典型地所述量是排除水性稀释剂的水性组合物的成分的总重量的1％或更大，更典型地5％或更大；并且典型地至多40％，更典型地至多20％。
本发明的水可再分散聚合物粉末尤其适用于包衣剂型或用于形成胶囊壳以用于肠溶用途，即溶解于肠道中以释放活性成份的包衣或胶囊壳，所述活性成份如包含于剂型中或胶囊中的药物。
实例
除非另外提及，否则所有份数和百分比都按重量计。在实例中，使用以下测试程序。
羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)的粘度
HPMCAS于0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液根据“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯”，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548到1550页中所描述来制备，接着根据DIN51562-1:1999-01(1999年1月)在20℃下进行乌氏粘度(Ubbelohde viscosity)测量。
HPMCAS的醚基和酯基的含量
在HPMCAS中醚基的含量以与针对“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，USP35，第3467到3469页所描述相同的方式来测定。根据羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548到1550页来测定用乙酰基(-CO-CH3)进行的酯取代以及用丁二酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)进行的酯取代。将酯取代的报告值针对挥发物进行校正(如在上文HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所描述测定)。
在水性分散体中的HPMCAS粒度测量
为了测量粒度，将1到2g如下文所描述已制得的水性HPMCAS分散体稀释在20ml纯化水中。通过使用可购自加利福尼亚州贝克曼库尔特的贝克曼库尔特LS 13 320激光衍射粒度分析器的激光衍射粒度分析来测量在稀释分散体中的粒度。使用具有Fraunhofer光学模型、偏振强度差分散射(PIDS)系统和超声处理控制单元的通用液体模块(ULM)。在超声处理控制单元中，对HPMCAS分散体进行超声波处理持续在HPMCAS添加(约30秒)和粒度测量(约90秒)期间至多120秒的时段。在下表1中列出颗粒的数目粒度分布，特别是数目平均值和Dn10、Dn25、Dn50、Dn75和Dn90值。颗粒直径Dnx是其中x数目％的粉末颗粒具有较小当量直径且其它(100－x)数目％具有较大当量直径的直径。当量颗粒直径是具有与给定颗粒体积相同的体积的球体的直径。
在再分散体于水中之后水可再分散HPMCAS聚合物粉末的粒度测量
将水添加到如下文实例中所描述通过喷雾干燥HPMCAS分散体来制得的水可再分散HPMCAS聚合物粉末。选择水的量以提供与初始HPMCAS分散体中相同的HPMCAS浓度，水可再分散聚合物HPMCAS粉末从所述初始HPMCAS分散体中制备。浓度在下表1中列出。
添加水接着摇晃1分钟以使HPMCAS粉末分散于水中。通过使用如上文所描述用于水性分散体的贝克曼库尔特LS 13 320激光衍射粒度分析器的激光衍射粒度分析来测量在再分散体于水中之后水可再分散HPMCAS聚合物粉末的粒度。如上文程序进一步，将1到2g水性HPMCAS再分散体稀释于20ml纯化水中以测量HPMCAS粒度。
实例1和2的水性HPMCAS分散体的表观粘度
根据用具有CC-27杯式几何结构和4-叶片几何结构ST26-4V-20的Anton Paar MCR301流变仪执行的温度吹扫实验在10到50℃温度范围的各种温度下以0.5℃/分钟的加热速率和40rpm的轮叶几何结构的恒定速度和0.25分钟的测量点持续时间来测量包含HPMCAS的水性分散体的表观粘度。在这一温度吹扫测试之前，材料在10℃下以250rpm处理30分钟。这些测量使用20ml的样品体积。在粘度测量之前，样品已存储在室温下。
测定水性HPMCAS分散体的固体含量
使用水分天平(Mettler Toledo高级水分分析仪，型号HB43-S)来测定固体含量。仪器设置如下：3g分散体使用快速干燥程序，其中温度设定点为120℃(40％超调量持续第一个3分钟)，关机标准5级(在140秒内小于1mg重量变化)。当干燥以去除水分后，称量残余固体含量(包括所有添加剂)。
实例1中使用的HPMCAS
使用具有以下的HPMCAS：23.0％甲氧基(DS甲氧基＝1.89)、7.3％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.1％乙酰基(DS乙酰基＝0.54)、11.6％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.29)和由HPMCAS于0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量的2.9mPa·s的粘度。
实例2和3中使用的HPMCAS
使用具有以下的HPMCAS：23.2％甲氧基(DS甲氧基＝1.90)、7.4％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.4％乙酰基(DS乙酰基＝0.56)、11.0％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.28)和由HPMCAS于0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量的3.0mPa·s的粘度。
实例4中使用的HPMCAS
使用如实例2中使用的HPMCAS与另一HPMCAS的混合物。另一HPMCAS具有以下：23.0％甲氧基(DS甲氧基＝1.89)、7.3％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.8％乙酰基(DS乙酰基＝0.58)、10.8％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.27)和由HPMCAS于0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量的2.9mPa·s的粘度。
实例1
为了制备水性HPMCAS分散体，将HPMCAS和表面活性剂添加到再循环通过DraisDCP-12 Advantis介质碾磨机(1.0mm陶瓷介质，0.5mm筛孔尺寸)的水中。最初将碾磨速度设定为1400到1500rpm，且随后视需要将其减小到约1100到1400rpm以控制碾磨机出口温度。
按提供如下表1中列出的表面活性剂的百分比(按HPMCAS计)的重量比预混合HPMCAS和表面活性剂。将HPMCAS和表面活性剂的预混合物逐份装载到再循环通过碾磨机的水中。继续添加直到获得按组合物的总重量计约30％的总固体装载量为止。HPMCAS的百分比(按组合物总重量计)由测量的固体含量和给定的HPMCAS与表面活性剂的重量比来计算。在添加所有固体之后，继续碾磨约3小时直到获得最终粒度为止。在碾磨过程期间，通过调节碾磨速度和用于对碾磨机夹套、储罐和热交换器提供冷却的冷却器系统设定点来施加轻度热处理。在碾磨期间最大温度是39到41℃。
如上文进一步描述用激光衍射粒度分析测定新近制得的水性HPMCAS分散体的粒度分布。结果在下表1中列出。
用小型喷雾干燥器Büchi B290在搅拌下(30rpm，电磁搅拌器)喷雾干燥制得的水性HPMCAS分散体。进入喷雾干燥器的空气入口温度为175℃；湿空气的出口温度为86℃。
所得水可再分散HPMCAS聚合物粉末以如在下表1中列出的相同浓度再分散于水中。如上文进一步描述用激光衍射粒度分析测定粒度分布。结果在下表1中列出。
实例2
为了制备水性HPMCAS分散液，使用与实例1中相同的碾磨机。最初将碾磨速度设定为1300到1400rpm，且随后视需要将其减小到约1100rpm以控制碾磨机出口温度。
按提供如下表1中列出的表面活性剂的百分比(按HPMCAS计)的重量比预混合HPMCAS和表面活性剂。将HPMCAS和表面活性剂的预混合物逐份装载到再循环通过碾磨机的水中。始终逐份装载辅助表面活性剂以提供如下表1中列出的辅助表面活性剂的百分比(按HPMCAS计)。如下表1中列出的辅助表面活性剂“DSS 50％”是磺基丁二酸酯二辛钠于聚乙二醇400(NF)中的50wt.-％溶液。如下表1中列出的辅助表面活性剂重量百分比(按HPMCAS计)是指50％磺基丁二酸酯二辛钠溶液的总重量。在添加所有固体之后，继续碾磨直到获得最终粒度为止。在碾磨期间，有23/4小时温度是43到47℃，其余时间碾磨温度是35到40℃。总碾磨时间为约4.25h。如实例中1测定新近制得的水性HPMCAS分散体的粒度分布。
用去离子水将水性HPMCAS分散体稀释到25wt.％的总固体含量。如实例1中所描述喷雾干燥稀释的HPMCAS分散体以制备水可再分散HPMCAS聚合物粉末。
所得水可再分散HPMCAS聚合物粉末以如在下表1中列出的相同浓度再分散于水中。如上文进一步描述用激光衍射粒度分析测定粒度分布。结果在下表1中列出。
实例3
为了制备水性HPMCAS分散液，使用与实例1中相同的碾磨机。最初将碾磨速度设定为1300到1400rpm，且随后视需要将其减小到约1100rpm以控制碾磨机出口温度。
按提供如下表1中列出的表面活性剂的百分比(按HPMCAS计)的重量比预混合HPMCAS和表面活性剂。将HPMCAS和表面活性剂的预混合物逐份装载到再循环通过碾磨机的水中。始终逐份装载辅助表面活性剂以提供如下表1中列出的辅助表面活性剂的百分比(按HPMCAS计)。辅助表面活性剂与实例2中的相同。继续添加，且在后续碾磨期间如实例1中所描述地施加轻度热处理。在碾磨期间，大多数时候温度是30至40℃，但在约50分钟的期间内温度超过40℃，最大温度是约46℃。总碾磨时间为约2小时。如实例中1测定新近制得的水性HPMCAS分散体的粒度分布。
如实例2中所描述稀释且喷雾干燥制得的水性HPMCAS分散体以制备水可再分散HPMCAS聚合物粉末。
所得水可再分散HPMCAS聚合物粉末以如在下表1中列出的相同浓度再分散于水中。如上文进一步描述用激光衍射粒度分析测定粒度分布。结果在下表1中列出。
实例4
如实例3中制备水性HPMCAS分散体，不同之处在于表面活性剂和HPMCAS浓度的量为如在下表1中列出且在碾磨期间温度为43到47℃持续约4小时。总碾磨时间为约4.25小时。如实例中1测定新近制得的水性HPMCAS分散体的粒度分布。
用去离子水将制得的水性HPMCAS分散体稀释到30wt.％的总固体含量。如实例1中所描述喷雾干燥稀释的HPMCAS分散体以制备水可再分散HPMCAS聚合物粉末。
所得水可再分散HPMCAS聚合物粉末以如在下表1中列出的相同浓度再分散于水中。如上文进一步描述用激光衍射粒度分析测定粒度分布。结果在下表1中列出。
实例1到4的HPMCAS聚合物粉末可以与初始分散体中相同的浓度再分散于水中，水可再分散HPMCAS聚合物粉末从所述初始分散体中制备。HPMCAS聚合物粉末可在室温下简单地添加到水中且摇晃较短时段，例如1分钟，以使HPMCAS粉末分散于水中。得到稳定分散体。甚至在存储几天之后，观测到没有颗粒聚结且没有沉积物。
表1
NA：不评估
实例5：制备胶囊
i)用HPMCAS分散体制备胶囊壳
紧接在根据实例1制备HPMCAS分散体之后，在喷雾干燥之前，使HPMCAS分散体冷却到10℃；将按HPMCAS的重量计20％柠檬酸三乙酯(TEC)逐滴添加到分散体。将成型杆预加热到温度为70℃且随后浸渍到温度为10℃的HPMCAS分散体中。随后从HPMCAS分散体取出钉且在成型杆上形成膜。在温度为80℃的干燥室中干燥成型杆上的膜120分钟。在干燥之后得到胶囊体。
ii)用水可再分散HPMCAS聚合物粉末制备胶囊壳
将水添加到实例1的水可再分散HPMCAS聚合物粉末。选择水的量以提供为28.5wt.％的HPMCAS浓度。这一HPMCAS浓度与分散体中的HPMCAS浓度相同，实例1的水可再分散聚合物HPMCAS粉末从所述分散体中制备。添加水接着摇晃1分钟以使HPMCAS粉末分散于水中。添加水且简单地摇晃这一较短时段，得到稳定分散体。甚至在存储几天之后，观测到没有颗粒聚结且没有沉积物。
使HPMCAS分散体冷却到10℃；将按HPMCAS的重量计20％柠檬酸三乙酯(TEC)逐滴添加到分散体。预加热成型杆且浸渍到HPMCAS分散体中，且如上文在上述i)部分下所描述制备胶囊体。获得与上述i)部分中相同质量的胶囊体，其中胶囊直接地用分散体而不是用水再分散HPMCAS粉末制备。
比较实例A
使用的可商购的微粉化HPMCAS为信越(Shin-Etsu)AQOAT，微粉化级AS-MF。其规格为：21.0到25.0％甲氧基含量，5.0到9.0％羟基丙氧基含量，7.0到11.0％乙酰基含量，10.0到14.0％丁二酰基含量，粘度为2.4到3.6mPa·s，平均粒度不超过10μm且90％累计不超过20μm。用信越激光衍射方法测量粒度。
根据以下所建议制备水性分散体：手册“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯信越AQOAT，肠溶包衣剂的第7页上，以及公开于美国专利第5,837,291号中；比较实例1。水性分散体含有7.0wt.％微粉化信越AQOAT(AS-MF)、1.96wt.％柠檬酸三乙酯、2.1wt.％滑石、0.21wt.％月桂基硫酸钠以及88.73wt.％水。
在使分散体(120mL)于有刻度的玻璃量筒中静置两天时，在1h之后已形成固体沉积物；即虽然分散体仅含有7.0wt.％微粉化信越AQOAT(AS-MF)，但是其不能稳定长期时段。

Claims (15)

1.一种水可再分散聚合物粉末，其中
所述聚合物是至少一种酯化纤维素醚，所述至少一种酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与所述式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基且A为氢或阳离子，且
按所述酯化纤维素醚的重量计，所述聚合物粉末包含0.05到20％的至少一种脂肪酸盐。
2.根据权利要求1所述的水可再分散聚合物粉末，按所述酯化纤维素醚的重量计，包含0.5到10％的饱和或不饱和脂肪酸的铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。
3.根据权利要求1所述的水可再分散聚合物粉末，其中所述脂肪酸盐为硬脂酸或油酸的铵盐、碱金属盐或碱土金属盐。
4.根据权利要求1所述的水可再分散聚合物粉末，其中所述基团-C(O)-R-COOA的中和度不超过0.4。
5.根据权利要求1所述的水可再分散聚合物粉末，其中所述酯化纤维素醚中的所述脂肪族单价酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基，且所述式-C(O)-R-COOA的所述基团是-C(O)-CH2-CH2-COOA、-C(O)-CH＝CH-COOA或-C(O)-C6H4-COOA基团。
6.根据权利要求1所述的水可再分散聚合物粉末，其中所述酯化纤维素醚是羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯。
7.根据权利要求1所述的水可再分散聚合物粉末，其中粉末颗粒的中值粒度Dn50是至多5微米，这种中值粒度Dn50是其中50数目％的所述粉末颗粒具有较小当量直径且50数目％具有较大当量直径的尺寸。
8.根据权利要求7所述的水可再分散聚合物粉末，其中所述粉末颗粒的所述中值粒度Dn50是至多4微米。
9.根据权利要求1所述的水可再分散聚合物粉末，其中所述粉末颗粒的Dn90是至多12微米，Dn90是其中90数目％的所述粉末颗粒具有较小当量直径且其它10数目％具有较大当量直径的直径。
10.一种用于制备根据权利要求1到9中任一项所述的水可再分散聚合物粉末的方法，包含以下步骤
在水性稀释剂存在的情况下，研磨至少一种酯化纤维素醚，所述至少一种酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与所述式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子，
在研磨所述酯化纤维素醚之前、期间或之后，将0.05到20％的至少一种脂肪酸盐和任选地一种或多种佐剂与所述酯化纤维素醚混合，所述脂肪酸盐的百分比按所述酯化纤维素醚的重量计，以及
对制得的水性组合物进行喷雾干燥。
11.一种用于制备根据权利要求1到9中任一项所述的水可再分散聚合物粉末的方法，包含以下步骤
使a)至少一种酯化纤维素醚溶解，所述至少一种酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与所述式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基且A为氢或阳离子，以及
使溶解的酯化纤维素醚乳化在b)水性稀释剂中，
在使所述溶解的酯化纤维素醚乳化在所述水性稀释剂中的所述步骤之前、期间或之后，添加c)按所述酯化纤维素醚的重量计0.05到20％的脂肪酸盐和任选地d)一种或多种佐剂，
使乳化液冷却以形成水性分散体，以及
对制得的水性组合物进行喷雾干燥。
12.一种用于制备根据权利要求1到9中任一项所述的水可再分散聚合物粉末的方法，包含以下步骤
提供包含以下的水性组合物
a)至少一种酯化纤维素醚的分散颗粒，所述至少一种酯化纤维素醚包含(i)式-C(O)-R-COOA的基团或(ii)脂肪族单价酰基与所述式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基且A为氢或阳离子，和
b)按分散的酯化纤维素醚的重量计0.05到20％的至少一种脂肪酸盐，以及
对所述水性组合物进行喷雾干燥。
13.根据权利要求10到12中任一项所述的方法，其中所述分散颗粒的中值粒度Dn50是至多5微米，这种中值粒度Dn50是其中50数目％的所述分散颗粒具有较小当量直径且50数目％具有较大当量直径的尺寸。
14.一种用于包覆剂型的方法，包含以下步骤
使根据权利要求1到9中任一项所述的水可再分散聚合物粉末分散于水中，
添加成膜助剂和任选的佐剂以形成水性包衣组合物，以及
用所述水性包衣组合物包覆剂型。
15.一种用于制备胶囊壳的方法，包含以下步骤
使根据权利要求1到9中任一项所述的水可再分散聚合物粉末分散于水中，
添加成膜助剂和任选的佐剂以形成水性组合物，
将成型杆预加热到比所述水性组合物的温度高的温度，
将所述预加热成型杆浸渍到所述水性组合物中，
通过从所述水性组合物取出所述成型杆来在所述成型杆上形成膜，以及
干燥在所述成型杆上的所述膜。
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