EP1848751A1 - Teilneutralisiertes anionisches (meth)acrylat-copolymer - Google Patents

Teilneutralisiertes anionisches (meth)acrylat-copolymer

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EP1848751A1
EP1848751A1 EP05819245A EP05819245A EP1848751A1 EP 1848751 A1 EP1848751 A1 EP 1848751A1 EP 05819245 A EP05819245 A EP 05819245A EP 05819245 A EP05819245 A EP 05819245A EP 1848751 A1 EP1848751 A1 EP 1848751A1
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EP
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meth
anionic
acrylate
acrylate copolymer
partially neutralized
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Rosario Lizio
Hans-Ulrich Petereit
Erna Roth
Michael Damm
Rüdiger ALEXOWSKY
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Roehm GmbH Darmstadt
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    • C08L33/10—Homopolymers or copolymers of methacrylic acid esters

Definitions

  • the invention relates to a partially neutralized, anionic (meth) acrylate copolymer, a medicament form coated therewith, processes for preparing the drug form and the use of the partially neutralized (meth) acrylate copolymer for the preparation of a medicament form which rapidly releases the active ingredient at a specific pH.
  • EP 0 088 951 A2 describes a process for coating drug forms by means of a coating agent dispersed in water.
  • the partial neutralization of the carboxyl groups is recommended.
  • Salification of the acidic groups occurs by reaction with a base.
  • Bases are alkalies, e.g. Caustic soda, potassium hydroxide, soda, potash, sodium bicarbonate, trisodium phosphate, trisodium citrate or ammonia or physiologically acceptable amines, such as triethanolamine or tris (hydroxymethyl) aminomethane into consideration.
  • Redispersing is a degree of neutralization of from 0.1 to 10% by weight of the carboxyl groups contained in the copolymer.
  • WO 2004/096185 describes a dosage form and a process for its preparation.
  • the pharmaceutical form is coated with an anionic (meth) acrylate copolymer, which can be partially neutralized if necessary.
  • an anionic (meth) acrylate copolymer In order to prepare a solution of the anionic copolymer, a partial or complete neutralization of the acid groups is usually necessary.
  • the anionic copolymer may, for. B. gradually in a final concentration of 1 to 40 wt .-% are stirred into water and thereby partially or completely neutralized by addition of a basic substance such. As NaOH, KOH, ammonium hydroxide or organic bases such as. B. triethanolamine.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers e.g. B. EUDRAGIT ® L, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S or EUDRAGIT® FS, are known as enterosoluble coatings for dosage forms.
  • the anionic (meth) acrylate copolymers are characterized by specific dissolution pH values in intestinal juice or in artificial intestinal fluid.
  • the specific dissolution pH values or the pH values of the specific beginning of the dissolution are in the range of z. B. pH 5.5 to 7.5. From the specific for the respective anionic (meth) acrylate copolymer dissolution pH and above so coated drug forms release the active ingredient contained.
  • the specific dissolution pHs thus characterize the onset of drug release.
  • anionic (meth) acrylate copolymers in partially neutralized form. This results in an improved solubility of the polymer in Water and stabilization of the polymer dispersions achieved.
  • bases for the partial neutralization substances such as NaOH, KOH, ammonium hydroxide or organic bases such. As triethanolamine, recommended.
  • the object is achieved by a partially neutralized anionic (meth) acrylate copolymer consisting of free-radically polymerized units of 25 to 95 wt .-% of Cr to C 4 - alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 75 wt .-% (meth ) acrylate monomers having an anionic group, wherein 0.1 to 25% of the contained anionic groups are neutralized by means of a base,
  • the base is a cationic, organic base having a molecular weight above 150.
  • the invention relates to a partially neutralized, anionic (meth) acrylate copolymer.
  • the anionic (meth) acrylate copolymer consists of 25 to 95, preferably 40 to 95, in particular 60 to 40 wt .-% of radically polymerized Cr to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 75 to 5, preferably 60 to 5, in particular 40 to 60 wt .-% of (meth) acrylate monomers having an anionic group.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • small amounts ranging from 0 to 10, e.g. B. 1 to 5 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers, such as.
  • hydroxyethyl methacrylate or hydroxyethyl acrylate may be included.
  • no further vinylically copolymerizable monomers are contained.
  • C 1 to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a (meth) acrylate monomer having an anionic group is e.g. As acrylic acid, methacrylic acid is preferred.
  • Suitable anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60, wt .-% methacrylic acid and 60 to 40 wt .-% methyl methacrylate or 60 to 40 wt .-% ethyl acrylate types EUDRAGIT® L or EUDRAGIT® L100-55).
  • EUDRAGIT® L is a copolymer of 50% by weight of methyl methacrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • the pH of the onset of specific drug release in intestinal juice or man-made intestinal juice may be indicated at pH 6.0.
  • EUDRAGIT® L100-55 is a copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L 30 D-55 is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L 100-55.
  • the pH of the start of the specific drug release in intestinal juice or artificial intestinal juice may be indicated at pH 5.5.
  • anionic (meth) acrylate copolymers of from 20 to 40% by weight of methacrylic acid and from 80 to 60% by weight of methyl methacrylate (type EUDRAGIT® S).
  • the pH of the start of the specific release of active ingredient in intestinal juice or artificial intestinal juice can be given as pH 7.0.
  • the pH of the start of the specific release of active ingredient in intestinal juice or artificial intestinal juice can be given as pH 7.0.
  • EUDRAGIT® FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight of methyl acrylate and 10% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
  • this (meth) acrylate copolymer is particularly suitable for pressing pellets into tablets.
  • Copolymers of this type are because its good mechanical properties, in particular suitable for pressing pellets into tablets.
  • the above-mentioned copolymer is composed, in particular, of free-radically polymerized units of
  • From 20 to 33 preferably from 25 to 32, particularly preferably from 28 to 31,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid,
  • the monomer composition is selected so that the glass transition temperature of the copolymer 55 to 70 0 C, preferably 59 to 66, particularly preferably 60 to 65 0 C.
  • the midpoint temperature Tm 9 is here in particular the midpoint temperature Tm 9 according to ISO 11357-2, item 3.3.3, understood.
  • the measurement is carried out without addition of plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
  • the copolymer is preferably substantially to exclusively, at 90, 95 or 99 to 100 wt .-%, of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl methacrylate in the quantitative ranges given above.
  • small amounts ranging from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers such as.
  • the preparation of the anionic (meth) acrylate copolymer can be carried out in a manner known per se by free-radical polymerization of the monomers (see, for example, EP 0 704 207 A2 and EP 0 704 208 A2).
  • the copolymer according to the invention can be prepared in a manner known per se by free-radical emulsion polymerization in the aqueous phase in the presence of preferably anionic emulsifiers, for example by the process described in DE-C 2,135,073.
  • the copolymer can be prepared by conventional methods of free radical polymerization continuously or batchwise in the presence of free-radical initiators and optionally regulators for adjusting the molecular weight in bulk, in solution, by bead polymerization or in emulsion.
  • the average molecular weight M w (weight average, determined, for example, by measuring the solution viscosity) can be determined by e.g. In the range of 80,000 to 1,000,000 (g / mol) lie.
  • the emulsion polymerization in aqueous phase is preferably in
  • Emulsifiers are Emulsifiers.
  • Breaking, extrusion, granulation or hot break are obtained.
  • the (meth) acrylate copolymers are obtained in a manner known per se by free-radical bulk, solution, bead or emulsion polymerization. They must be brought into the particle size range according to the invention before processing by suitable grinding, drying or spraying processes. This can be done by simply breaking extruded and cooled granule strands or hot stamping.
  • powders when mixed with other powders or liquids, the use of powders may be advantageous.
  • Suitable equipment for the preparation of the powder are familiar to the expert, for. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities is, for example, an opposed jet mill (Multi No. 4200), which is operated at approx. 6 bar overpressure.
  • the cationic, basic amino acids histidine, arginine and / or lysine are not suitable because they have a non-protonated acid amide function and thus are not attributable to the cationic bases.
  • Natural or synthetic oligomers or polymers e.g. From 3 to 100, preferably from 5 to 25, units of histidine, arginine or lysine, poly-histidines, poly-arginines, poly-lysines,
  • cationic or zwitterionic phospholipids such as. B. phosphatidylcholine
  • Ribonucleosides Condensation products of the hydroxyl function at the carbon atom 1 of the ribose with the heterocyclic amino function of the bases adenine, guanine, cytosine, thymine or uracil, corresponding to their occurrence in the RNA
  • Deoxyribonucleosides Condensation products of the hydroxyl function at the carbon atom 1 of the deoxyribose with the heterocyclic amino function of the bases adenine, guanine, cytosine, thymine or uracil, corresponding to the presence in the DNA.
  • Bases of cationic surfactants or emulsifiers such as benzalkonium (CAS RN: 8001-54-5), benzethonium (CAS 121-54-0), cetalkonium (CAS 122-18-9), cetrimides (CAS 8044-71-1) , Cetrimonium (CAS 57-09-0), Cetylpyridinium (CAS 123-03-5), Stearalkonium (CAS 122-19-0), Diallyldimethylammonium (CAS 230-993-8)
  • bases expressly mentioned in EP 0 088 951 A2 or WO 2004/096185 or derivable therefrom.
  • sodium hydroxide potassium hydroxide (KOH) ammonium hydroxide or organic bases such.
  • KOH potassium hydroxide
  • triethanolamine soda, potash, sodium bicarbonate, trisodium phosphate, trisodium citrate or ammonia or physiologically acceptable amines such as triethanolamine or tris (hydroxymethyl) -aminomethan.
  • bases have a Mw of at most 150 (triethanolamine). Although triethanolamine with its molecular weight is close to the amino acids histidine, arginine, lysine, the effect according to the invention does not or does not occur with this substance. Trisodium phosphate, trisodium citrate are not cationic in nature, but salts of the corresponding acids. Ammonium hydroxide, caustic soda, potassium hydroxide (KOH), soda, potash, sodium bicarbonate have only low molecular weights or are attributable to the inorganic bases.
  • the molecular weight of the substances mentioned is known or can be calculated from the atoms present in the molecule on the basis of the atomic weights. Adjustment of the degree of partial neutralization by mixtures
  • the invention relates to mixtures of anionic (meth) acrylate copolymers having a different degree of partial neutralization, consisting of free-radically polymerized units of from 25 to 95% by weight of Cr to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and from 5 to 75% by weight ( Meth) acrylate monomers having an anionic group, characterized in that the computed average of the mixture 0.1 to 25% of the anionic groups contained are neutralized by means of a base which is a cationic organic base having a molecular weight above 150.
  • a non-partially neutralized, anionic (meth) acrylate copolymer consisting of radically polymerized units of 25 to 95 wt .-% C r to Cr alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 75 wt .-% (meth) acrylate monomers having an anionic group with a partially neutralized (meth) acrylatcopolymeren same monomer composition within said quantitative ranges to mix, so that in the average of the computationally mixed 0.1 to 25% of the anionic groups contained are neutralized.
  • the mixture can z.
  • Example be prepared by a powder is stirred into a dispersion of a non-partially neutralized, anionic (meth) acrylate copolymer, which consists of a dispersion of a partially neutralized, anionic (meth) acrylate copolymer, for. B. by spray or freeze-drying, was obtained.
  • the cationic, organic base with a molecular weight above 150 is in turn following the principle of the present invention z. Histidine, arginine, lysine, a poly-histidine, a poly-arginine, a poly-lysine, a phospholipid such as phosphatidylcholine, a ribonucleoside or a Deoxyribonucleoside, a base of cationic surfactants or emulsifiers.
  • the partially neutralized (meth) acrylate copolymer according to the invention is furthermore suitable for mixing with other pharmaceutically used copolymers in order to modify their properties.
  • This increases the creative freedom of the skilled person when setting specially modified release profiles.
  • the invention relates to a partially neutralized (meth) acrylate copolymer, characterized in that it is present in a mixture with copolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and optionally less than 5 wt .-% methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylethyl methacrylate, copolymers Methyl methacrylate, ethyl acrylate and trimethyl ammonium ethyl methacrylate, copolymers of methyl methacrylate and ethyl acrylate, polyvinyl pyrrolidones (PVP), polyvinyl alcohols, polyvinyl alcohol-
  • the partially neutralized (meth) acrylate copolymer may, for. B. in the form of an aqueous dispersion with 10 to 50 percent solids.
  • the partially neutralized (meth) acrylate copolymer can be present in the form of a redispersible powder which consists of a dispersion z. B. was obtained by spray drying.
  • the emulsion polymer is preferably produced and used in the form of a 10 to 50% by weight, in particular 20 to 40%, aqueous dispersion.
  • a solids content of 30 wt .-% is preferred.
  • a partial neutralization of the methacrylic acid units is dispensable; However, it is possible, for example, to an extent of up to 5 or 10 mol%, if stabilization or thickening of the coating agent dispersion should be desired.
  • the weight-average latex particle size (radius) is generally 40 to 100 nm, preferably 50 to 70 nm, which ensures a processing-technically favorable viscosity below 1000 mPa ⁇ s.
  • the particle size may be determined by laser diffraction, e.g. B. with the Mastersizer 2000 (Malvern) can be determined.
  • the anionic copolymer may, for. B. gradually in a final concentration of 1 to 40 wt .-% are stirred into water and thereby partially or completely neutralized by addition of a basic substance according to the invention such. Lysine or arginine. It is also possible to use a powder of the copolymer, the already in its preparation for the purpose of (partial) neutralization of a base z. B. lysine was added so that the powder is already (partially) neutralized polymer.
  • the pH of the solution is usually over 4, z. B. in the range of 4 to about 7. You can also z. B. mixtures of batches of fully or partially neutralized dispersions with non-neutralized dispersions and process in the manner described, ie use the mixture for coatings or first freeze-drying or spray-drying to a powder.
  • the dispersion may, for. B. also be spray-dried or freeze-dried in a conventional manner and provided in the form of a redispersible powder (see, for example, EP-A 0 262 326).
  • Alternative methods are freeze-drying or coagulation and squeezing off the water in an extruder with subsequent granulation (see, for example, EP-A 0 683 028).
  • Copolymer dispersions of spray-dried or freeze-dried and redispersed powders can have increased shear stability. This is particularly advantageous when spraying. This advantage is particularly pronounced when the copolymer contained in the dispersion is present in partially neutralized form (based on the acid groups contained in the copolymer) to 2 to 10, preferably to 5 to 7 mol%. For this purpose, partial neutralization by means of addition of lysine or arginine is preferred.
  • An anionic emulsifier is preferably contained in an amount of from 0.1 to 2% by weight. Particular preference is given to sodium lauryl sulfate as emulsifier.
  • the partially neutralized, anionic (meth) acrylate copolymer can be used as a coating agent for a dosage form containing 90%, preferably 95 or 100% of the active substance contained in the release test according to USP 28 for 2 hours at pH 1.2, and then rebuffering to pH Value of the beginning of drug release in at most 90%, preferably at most 75%, in particular at most 50% of the time that elapses for a comparable dosage form with the same polymer train, but without or partial neutralization by means of other non-inventive bases.
  • the dosage form of the invention does not set the active ingredient in the release test according to USP 28 for 2 hours at pH 1.2, and then rebuffering to the pH of the beginning of the release of the active ingredient, e.g. pH 5.5, in z. B. 120 min to 90% free, requires a comparable dosage form according to the invention for a maximum of 108 min (90% of the time), at most 90 min (75%) or at most 60 min (50%).
  • the typical test procedure is the following:
  • the vessels of the release are filled with 36OmL 0.1M HCl (pH 1, 2) and the temperature of the water bath at 37 ⁇ 0.5 0 C. 2.
  • the blade stirrer is turned on at a rate of 10 orpm.
  • the invention relates to a pharmaceutical form containing a core with a pharmaceutical active substance and a polymer coating of a partially neutralized (meth) acrylate copolymer.
  • the dosage form may preferably contain a polymer coating with lysine or arginine as neutralizing agent in combination with 5 to 25 wt .-% of a plasticizer.
  • the appropriate dosage form can, for.
  • the pharmaceutical form may preferably have, between the active substance-containing core and the polymer coating, a layer containing optionally a binder and a cationic organic base having a molecular weight above 150.
  • this offers the advantage that the active ingredient delivered base is replenished from the inside through the surface of the drug form. With this structure, the drug release can be accelerated again.
  • the drug form may have a release layer between the core with a pharmaceutically active agent and the polymer coating.
  • the release layer may advantageously serve for the purpose of preventing interactions between constituents of the core and the polymer coating.
  • the release layer can be made from inert film-forming materials (e.g., HPMC, HPC or (meth) acrylic acid copolymers) or e.g. Talc or other suitable pharmaceutical substances. Likewise, combinations of film formers and talcum or similar substances can be used.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the drug form according to the invention in a conventional manner by means of pharmaceutically conventional processes, such as direct compression, compression of dry, moist or sintered granules, extrusion and subsequent rounding, wet or dry granulation or direct pelleting or by binding of powders (powder layering) on drug-free spheres or neutral cores (nonpareils) or active substance-containing particles and by application of the polymer coating in the spray process or by fluidized bed granulation.
  • pharmaceutically conventional processes such as direct compression, compression of dry, moist or sintered granules, extrusion and subsequent rounding, wet or dry granulation or direct pelleting or by binding of powders (powder layering) on drug-free spheres or neutral cores (nonpareils) or active substance-containing particles and by application of the polymer coating in the spray process or by fluidized bed granulation.
  • the invention is particularly suitable for the production of multiparticulate drug forms, since the copolymer according to the invention withstands the high pressures during the compression of the pellets with the filler.
  • Active substance-containing pellets can be prepared by applying active ingredient by means of a layering process.
  • active ingredient is homogenized together with other excipients (release agent, if necessary plasticizer) and dissolved or suspended in a binder.
  • the liquid can be applied to placebopellets or other suitable carrier materials, the solvent or suspending agent being evaporated (Literature: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23).
  • a drying step can follow.
  • the active ingredient can be applied in several layers.
  • Some active ingredients, eg. As acetylsalicylic acid, are commercially available in the form of active ingredient crystals and can be used in this form instead of pellets containing active ingredient.
  • Film coatings on active ingredient-containing pellets are usually applied in fluidized bed apparatus. Formulation examples are mentioned in this application. Film formers are usually mixed with plasticizers and release agents by a suitable method. Here, the film formers may be present as a solution or suspension. The auxiliaries for film formation may also be dissolved or suspended. Organic or aqueous solvents or dispersants may be used. Stabilizers may additionally be used to stabilize the dispersion (example: Tween 80 or other suitable emulsifiers or stabilizers).
  • release agents are glycerol monostearate or other suitable fatty acid derivatives, silicic acid derivatives or talc.
  • plasticizers are propylene glycol, phthalates, polyethylene glycols, sebacates or citrates, as well as other substances mentioned in the literature.
  • a separating layer may be applied between active ingredient-containing and enteric copolymer layer, which serves for the separation of active substance and coating material for the purpose of preventing interactions.
  • This layer may be made of inert film formers (e.g., HPMC, HPC, or (meth) acrylic acid copolymers) or e.g. Talc or other suitable pharmaceutical substances. Likewise, combinations of film formers and talcum or similar substances can be used.
  • a separating layer of partially or fully neutralized copolymer dispersions are prepared by mixing the pellets with suitable binders for tabletting, if necessary adding disintegrants and, if necessary, adding lubricants. The mixing can take place in suitable machines. Unsuitable are mixers that cause damage to the coated particles, eg. B. plowshare mixer. To achieve suitable short disintegration times, a special order of addition of the excipients to the coated particles may be required. By premixing with the coated particles with the lubricant or mold release agent magnesium stearate whose surface can be hydrophobized and thus sticking can be avoided.
  • suitable mixtures usually contain 3 to 15 wt, -% of a disintegrating agent, eg. B. Kollidon CL and z. B. 0.1 to 1 wt .-% of a lubricant and mold release agent such as magnesium stearate.
  • a disintegrating agent eg. B. Kollidon CL and z. B. 0.1 to 1 wt .-% of a lubricant and mold release agent such as magnesium stearate.
  • the binder content is determined by the required proportion of coated particles.
  • Typical binders are z. As Cellactose ® , microcrystalline cellulose, calcium phosphates, Ludipress ® , lactose or other suitable sugars, calcium sulfates or starch derivatives. Preference is given to substances having a low bulk density.
  • Typical disintegrants are crosslinked starch or cellulose derivatives, as well as crosslinked polyvinylpyrrolidone. Likewise, cellulose derivatives are suitable. By selecting a suitable binder, the use of disintegrant can be omitted.
  • Typical lubricants and mold release agents are magnesium stearates or other suitable salts of fatty acids or substances listed in the literature for this purpose (eg, lauric acid, calcium stearate, talc, etc.). When using suitable machines (eg tablet press with external lubrication) or suitable formulations, the use of a lubricant and mold release agent in the mixture can be omitted.
  • the mixture may optionally be accompanied by a flow improver (eg highly disperse silicic acid derivatives, talc, etc.).
  • a flow improver eg highly disperse silicic acid derivatives, talc, etc.
  • the tableting can be carried out on conventional tablet presses, eccentric or rotary tablet presses, with pressing forces in the range of 5 to 40 kN, preferably 10 - 20 kN.
  • the tablet presses can be equipped with systems for external lubrication. If necessary, special systems for filling the matrix are used, which avoid the filling of matrices by means of agitator blades.
  • the vessels of the release device are each filled with 36OmL 0.1 M HCl (pH 1, 2) and the temperature of the water bath is set to 37 ⁇ 0.5 0 C.
  • the blade stirrer is switched on at a rotation rate of 100 rpm.
  • 30% of the dry substance of a polymer dispersion (methacrylate copolymer of 50% by weight of methacrylic acid and 50% by weight of ethyl acrylate) are coated with the following formulations on 10 g of theophylline pellets from Blingee Pharma, having a particle size of 0.7-1.0 mm , The total dry matter content is 35.7% by weight, based on the amount of preparation release study 90% by weight of the active ingredient, see Table 1.
  • 30% of the dry substance of a polymer dispersion (methacrylate copolymer of 50% by weight of methacrylic acid and 50% by weight of ethyl acrylate) are coated with the following formulations on 10 g of theophylline pellets from Blingee Pharma having a particle size of 0.7-1.0 mm ,
  • the total dry content - order is 33.11% by weight, based on the amount of preparation release study 90% by weight of the active ingredient, see Table 1.
  • Pellet coating with EUDRAGIT L 30 D 55 without partial neutralization 30% dry matter of a polymer dispersion (methacrylate copolymer of 50% by weight of methacrylic acid and 50% by weight of ethyl acrylate) are coated with the following formulations on 100 g of theophylline pellets from Blingee Pharma having a particle size of 0.7-1.0 mm , The total dry content - order is 32.111 wt.% Based on the batch quantity. Release study 90% by weight of the active ingredient, see Table 1.

Description

Teilneutralisiertes anionisches (Meth)acrylat-Copolymer
Die Erfindung betrifft ein teilneutralisiertes, anionisches (Meth)acrylat- Copolymer, eine damit überzogene Arzneiform, Verfahren zur Herstellung der Arzneiform und die Verwendung des teilneutralisiertes (Meth)acrylatcopolymeren zur Herstellung einer, den Wirkstoff bei einem bestimmten pH-Wert schnell freisetzenden Arzneiform.
Stand der Technik
EP 0 088 951 A2 beschreibt ein Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen mittels eines in Wasser dispergierten Überzugsmittels. Für die Redispergierung von Carboxylgruppen-haltigen (Meth)acrylatcopolymeren von Pulvern zu Dispersionen wird die Teilneutralisation der Carboxylgruppen empfohlen. Die Salzbildung der sauren Gruppen tritt durch Umsetzung mit einer Base ein. Als Basen kommen Alkalien, wie z.B. Natronlauge, Kalilauge, Soda, Pottasche, Natriumbikarbonat, Trinatriumphosphat, Trinatriumcitrat oder Ammoniak oder physiologisch verträgliche Amine, wie Triethanolamin oder Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan, in Betracht. Günstig in Bezug auf die Redispergierung ist ein Neutralisationsgrad von 0,1 bis 10 Gew.~% der im Copolymeren enthaltenen Carboxylgruppen.
WO 2004/096185 beschreibt eine Arzneiform und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Arzneiform ist mit einem anionischen (Meth)acrylatcopolymeren überzogen, das bei Bedarf teilneutralisiert werden kann. Um eine Lösung des anionischen Copolymers herzustellen ist in der Regel eine teilweise oder vollständige Neutralisation der Säuregruppen nötig. Das anionische Copolymer kann z. B. nach und nach in einer Endkonzentration von 1 bis 40 Gew.-% in Wasser eingerührt werden und dabei teilweise oder vollständig neutralisiert werden durch Zugabe einer basischen Substanz wie z. B. NaOH, KOH, Ammoniumhydroxyd oder organische Basen wie z. B. Triethanolamin. Es ist auch möglich ein Pulver des Copolymeren einzusetzen, dem bereits bei seiner Hersteilung zum Zweck der (Teil)neutralisation eine Base z. B. NaOH zugesetzt wurde, so daß das Pulver ein bereits (teil)neutralisiertes Polymer ist. Der pH-Wert der Lösung liegt in der Regel über 4, z. B. im Bereich von 4 bis ca. 7.
Aufgabe und Lösung
Anionische (Meth)acrylatcopolymere, z. B. vom Typ EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S oder EUDRAGIT® FS, sind als darmsaftlösliche Überzüge für Arzneiformen bekannt. In Abhängigkeit von der Monomerzusammensetzung, insbesondere aber in Abhängigkeit von Gehalt anionischer Gruppen, sind die anionische (Meth)acrylatcopolymere durch spezifische Auflösungs-pH-Werte in Darmsaft oder in künstlichem Darmsaft charakterisiert. Je nach Polymer-Typ liegen die spezifischen Auflösungs-pH- Werte bzw. die pH-Werte des spezifischen Beginns der Auflösung im Bereich von z. B. pH 5,5 bis 7,5. Ab dem für das jeweilige anionische (Meth)acrylatcopolymere spezifischen Auflösungs-pH-Wert und darüber setzen damit überzogene Arzneiformen den enthaltenen Wirkstoff frei. Die spezifischen Auflösungs-pH-Werte charakterisieren somit den Beginn der Wirkstofffreisetzung.
Es ist bekannt anionische (Meth)acrylatcopolymere in teilneutralisierter Form einzusetzen. Dadurch wird eine verbesserte Löslichkeit des Polymeren in Wasser und eine Stabilisierung der Polymerdispersionen erreicht. Als Basen für die Teilneutralisation werden in der Regel Substanzen wie NaOH, KOH, Ammoniumhydroxyd oder organische Basen, wie z. B. Triethanolamin, empfohlen.
Vergleicht man z. B mittels NaOH teilneutralisierte und nicht teilneutralisierte Filme aus anionischen (Meth)acrylatcopolymere, so stellt man fest, das sich die teilneutralisierten Filme schneller in einen Puffersystem bei ihrem spezifischen Auflösungs-pH-Wert auflösen als die nicht neutralisierten Filme.
Das gleiche gilt für Verwendung eines teilneutralisierten anionischen (Meth)acrylat-Copolymeren als Überzugsmittel für eine Arzneiform, die den enthaltenen Wirkstoff im Freigabetest nach USP 28 beim spezifischen pH-Wert des Beginns der Wirkstofffreisetzung schneller freisetzt als eine vergleichbare Arzneiform mit gleichem Polymerzug, jedoch ohne Teilneutralisation.
Für eine Reihe von Therapien wären Arzneiformen, die ein solches beschleunigtes Wirkstofffreigabeverhalten zeigen würden, das bei dem, für das eingesetzte (Meth)acrylatcopolymer spezifischen pH-Wert einsetzt, wünschenswert. Die Erfinder haben jedoch festgestellt, dass sich das oben beschriebene Verhalten teilneutralisierter Filme und mit teilneutralisierten Filmen überzogener Arzneiformen nicht oder nur vermindert einstellt, wenn die nach dem Stande der Technik bekannten Basen für die Teilneutralisation verwendet wurden und man die Filme oder Arzneiformen zunächst bei pH 1 ,2 für 2 Stunden belässt bevor man auf den spezifischen pH-Wert des Beginns der Wirkstofffreisetzung umpuffert. Gerade diese Bedingungen liegen jedoch in-vivo vor, wenn eine Arzneiform zunächst in den Magen gelangt und dann erst in den Darmtrakt befördert wird. Die bekannte Teilneutralisation von anionischen (Meth)acrylatcopolymeren ist daher nicht geeignet, um eine beschleunigtes Wirkstofffreisetzungsverhalten zu erreichen.
Es wurde daher als Aufgabe gesehen, anionische (Meth)acrylatcopolymere so zu formulieren, dass damit überzogene Arzneiformen, den enthaltenen Wirkstoff ab dem spezifischen Auflösungs-pH-Wert beschleunigt freigeben.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein teilneutralisiertes anionisches (Meth)acrylat-Copolymer, bestehend aus radikalisch polymerisierten Einheiten von 25 bis 95 Gew.-% C-r bis C4- Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe, wobei 0,1 bis 25 % der enthaltenen anionischen Gruppen mittels einer Base neutralisiert sind,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Base eine kationische, organische Base mit einem Molekulargewicht über 150 ist.
Ausführung der Erfindung
Anionisches (Meth)acrylat-Copolymer
Die Erfindung betrifft ein teilneutralisiertes, anionisches (Meth)acrylat- Copolymer.
Das anionische (Meth)acrylat-Copolymere besteht zu 25 bis 95, bevorzugt zu 40 bis 95, insbesondere zu 60 bis 40 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten Cr bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und zu 75 bis 5, bevorzugt 60 bis 5, insbesondere 40 bis 60 Gew.-% aus (Meth)acrylat- Monomeren mit einer anionischen Gruppe.
In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat enthalten sein. Bevorzugt sind keine weiteren vinylisch copolymerisierbaren Monomere enthalten.
Cr bis C4-Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.
Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe ist z. B. Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure. Geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methyl methacrylat oder 60 bis 40 Gew.- % Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55).
EUDRAGIT® L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. Der pH-Wert des Beginns der spezifischen Wirkstofffreisetzung in Darmsaft oder künstlichem Darmsaft kann mit pH 6,0 angegeben werden.
EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30 D-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L 100-55. Der pH-Wert des Beginns der spezifischen Wirkstofffreisetzung in Darmsaft oder künstlichem Darmsaft kann mit pH 5,5 angegeben werden.
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S). Der pH-Wert des Beginns der spezifischen Wirkstofffreisetzung in Darmsaft oder künstlichem Darmsaft kann mit pH 7,0 angegeben werden.
Geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS). Der pH-Wert des Beginns der spezifischen Wirkstofffreisetzung in Darmsaft oder künstlichem Darmsaft kann mit pH 7,0 angegeben werden. EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.
Weiterhin geeignet ist ein Copolymer, welches sich aus
20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure,
20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren
zusammensetzt, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 0C beträgt. Dieses (Meth)acrylatcopolymer ist wegen seiner guten Reißdehungseigenschaften insbesondere zum Verpressen von Pellets zu Tabletten geeignet.
Weiterhin geeignet sind Copolymere aus
20 bis 33 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure,
5 bis 30 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und größer 10 bis 30 Gew.-% Butylmethacrylat und gegebenenfalls
0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren, wobei sich die Anteile der Monomeren zu 100 Gew.-% addieren,
zusammensetzt, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers (glass transition temperature) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (midpoint temperature Tmg), 55 bis 70 0C beträgt. Copolymere dieses Typs sind wegen seiner guten mechanischen Eigenschaften insbesondere zum Verpressen von Pellets zu Tabletten geeignet.
Das oben genannte Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von
20 bis 33, bevorzugt 25 bis 32, besonders bevorzugt 28 bis 31 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,
5 bis 30, bevorzugt 10 bis 28, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% Methylacrylat,
20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-% Ethylacrylat, sowie
größer 10 bis 30, bevorzugt 15 bis 25, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-% Butylmethacrylat
zusammen, wobei die Monomerzusammensetzung so gewählt wird, daß die Glastemperatur des Copolymers 55 bis 70 0C, bevorzugt 59 bis 66, besonders bevorzugt 60 bis 65 0C beträgt.
Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tm9 nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre. Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich, zu 90, 95 oder 99 bis 100 Gew.-%, aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylmethacrylat in den oben angegebenen Mengenbereichen.
Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führen muß, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylmalonsäure, Styrol, Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder deren Derivate enthalten sein.
Herstellung der anionischen (Meth)acrylatcopolymere
Die Herstellung des anionischen (Meth)acrylatcopolymere kann in an sich bekannter Weise durch radikalische Polymerisation der Monomeren erfolgen (siehe z. B. EP 0 704 207 A2 und EP 0 704 208 A2). Das erfindungsgemäße Copolymer ist in an sich bekannter Weise durch radikalische Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart von vorzugsweise anionischen Emulgatoren herstellbar, beispielsweise nach dem in DE-C 2 135 073 beschriebenen Verfahren.
Das Copolymerisat kann nach gängigen Verfahren der radikalischen Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich (Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des Molekulargewicht in Substanz, in Lösung, durch Perlpolymerisation oder in Emulsion hergestellt werden. Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann z. B. im Bereich von 80.000 bis 1.000.000 (g/mol) liegen. Bevorzugt ist die Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in
Gegenwart wasserlöslicher Initiatoren und (vorzugsweise anionischer)
Emulgatoren.
Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester Form durch
Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag erhalten werden.
Die (Meth)acrylatcopolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispie) eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
Teilneutralisation
Geeignete kationische, organische Basen mit einem Mw > 150, bevorzugt > 155, besonders bevorzugt > 160, z. B. von > 150 bis 20.000 sind:
Die kationischen, basischen Animosäuren Histidin, Arginin und/oder Lysin. Die Aminosäuren Glutamin und Asparagin sind nicht geeignet, da sie eine nicht protonierte Säureamidfunktion aufweisen und somit nicht den kationischen Basen zuzurechnen sind.
Natürliche oder synthetische Oligomere oder Polymere, z. B. aus 3 bis 100, bevorzugt 5 bis 25 Einheiten, von Histidin, Arginin oder Lysin, Poly-Histidine, Poly-Arginine, Poly-Lysine,
kationische bzw. zwitterionische Phopholipide, wie z. B. Phosphatidylcholin,
Ribonukleoside: Kondensationsprodukte der Hydroxylfunktion am Kohlenstoffatom 1 der Ribose mit der heterocyklischen Aminofunktion der Basen Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, entsprechend dem Vorkommen in der RNA
Desoxyribonukleoside: Kondensationsprodukte der Hydroxylfunktion am Kohlenstoffatom 1 der Desoxyribose mit der heterocyklischen Aminofunktion der Basen Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, entsprechend dem Vorkommen in der DNA. Basen aus kationischen oberflächenaktiven Hilfsstoffen oder Emulgatoren, wie Benzalkonium ( CAS RN: 8001-54-5), Benzethonium (CAS 121-54-0), Cetalkonium ( CAS 122-18-9), Cetrimide ( CAS 8044-71-1 ), Cetrimonium ( CAS 57-09-0), Cetylpyridinium (CAS 123-03-5), Stearalkonium ( CAS 122-19-0), Diallyldimethylammonium ( CAS 230-993-8)
Nicht geeignet für die Zwecke der Erfindung sind Basen, die in EP 0 088 951 A2 oder WO 2004/096185 ausdrücklich genannt oder daraus ableitbar sind. Insbesondere sind ausgeschlossen: Natronlauge, Kalilauge (KOH) Ammoniumhydroxyd oder organische Basen wie z. B. Triethanolamin, Soda, Pottasche, Natriumbikarbonat, Trinatriumphosphat, Trinatriumcitrat oder Ammoniak oder physiologisch verträgliche Amine, wie Triethanolamin oder Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan.
Diese Basen weisen ein Mw von höchstens 150 auf (Triethanolamin). Obwohl Triethanolamin mit seinem Molekulargewicht nahe bei den Aminosäuren Histidin, Arginin, Lysin liegt tritt der erfindungsgemäße Effekt mit dieser Subtstanz nicht bzw. nur unzureichend ein. Trinatriumphosphat, Trinatriumcitrat sind nicht kationischer Natur, sondern Salze der entsprechenden Säuren. Ammoniumhydroxyd, Natronlauge, Kalilauge (KOH), Soda, Pottasche, Natriumbikarbonat weisen nur geringe Molekulargewichte auf bzw. sind den anorganischen Basen zuzurechnen.
Das Molekulargewicht der genannten Substanzen ist bekannt bzw. kann anhand der in Molekül vorhandenen Atome anhand der Atomgewichte errechnet werden. Einstellung des Teilneutralisationsgrades durch Mischungen
Verfahrenstechnische Vorteile bei der Einstellung des Teilneutralisationsgrades können sich auch durch Mischungen ergeben. Die Erfindung betrifft Mischungen von anionischen (Meth)acrylat-Copolymeren mit unterschiedlichem Teilneutralisationsgrad, bestehend aus radikalisch polymerisierten Einheiten von 25 bis 95 Gew.-% Cr bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass im rechnerischen Durchschnitt der Mischung 0,1 bis 25 % der enthaltenen anionischen Gruppen mittels einer Base neutralisiert sind, die eine kationische, organische Base mit einem Molekulargewicht über 150 ist. Es ist beispielsweise möglich ein nicht teilneutralisiertes, anionisches (Meth)acrylat-Copolymer, bestehend aus radikalisch polymerisierten Einheiten von 25 bis 95 Gew.-% Cr bis CrAlkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe mit einem teilneutralisierten (Meth)acrylatcopolymeren gleicher Monomerzusammensetzung innerhalb der genannten mengenmäßigen Bereiche zu mischen, so dass im rechnerischen Durchschnitt der Mischung 0,1 bis 25 % der enthaltenen anionischen Gruppen neutralisiert sind. Die Mischung kann z. B. hergestellt werden, indem in eine Dispersion eines nicht teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymeren ein Pulver eingerührt wird, das aus einer Dispersion eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymeren, z. B. durch Sprüh- oder Gefriertrocknung, gewonnen wurde.
Die kationische, organische Base mit einem Molekulargewicht über 150 ist folgend dem Prinzip der vorliegenden Erfindung wiederum z. B. Histidin, Arginin, Lysin, ein Poly-Histidin, ein Poly-Arginin, ein Poly-Lysin, ein Phopholipid, wie Phosphatidylcholin, ein Ribonukleosid oder ein Desoxyribonukleosid, eine Base aus kationischen oberflächenaktiven Hilfsstoffen oder Emulgatoren.
Mischungen
Das erfindungsgemäß teilneutralisierte (Meth)acrylat-Copolymer eignet sich weiterhin zur Mischung mit anderen pharmazeutisch genutzten Copolymeren, um deren Eigenschaften zu modifizieren. Dies erhöht die Gestaltungsfreiräume des Fachmanns bei der Einstellung speziell modifizierter Freigabeprofile. Die Erfindung betrifft demnach ein teilneutralisiertes (Meth)acrylat-Copolymer, dadurch gekennzeichnet, dass es in Mischung vorliegt mit Copolymeren aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und gegebenenfalls weniger als 5 Gew.-% Methacrylsäure, Copolymeren aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylethylmethacrylat, Copolymeren aus Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Trimethylammoniumethylmethacrylat, Copolymeren aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat, Polyvinylpyrolidonen (PVP), Polyvinylalkoholen, Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Graft-Copolymeren (Kollicoat®), Stärke und deren Derivaten, Polyvinylacetatphtalat (PVAP, Coateric®), Polyvinylacetat (PVAc, Kollicoat), Vinylacetat-Vinylpyrolidon- Copolymer (Kollidon® VA64), Vinylacetat : Crotonsäure-Copolymer 9:1 (VAC : CRA, Kollicoat® VAC), Polyethylenglykolen mit einem Molekulargewicht über 1000 (g/mol), Chitosan, einer vernetzten und/oder unvernetzten Polyacrylsäure, einem Na-Alginat, und/oder ein Pektin. Dispersionen
Das teilneutralisierte (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. in Form einer wäßrigen Dispersion mit 10 bis 50-prozentigen Feststoffanteil vorliegen.
Das teilneutralisierte (Meth)acrylat-Copolymer kann in Form eines redispergierbaren Pulvers vorliegen, welches aus einer Dispersion z. B. durch Sprühtrocknung gewonnen wurde.
Dispersionen / Teilneutralisation
Das Emulsionspolymerisat wird vorzugsweise in Form einer 10- bis 50-gew.- prozentigen, insbesondere 20 bis 40-prozentigen wäßrigen Dispersion erzeugt und angewendet. Als Handelsform ist ein Feststoffgehalt von 30 Gew.-% bevorzugt. Für die Verarbeitung ist eine teilweise Neutralisation der Methacrylsäure-Einheiten entbehrlich; sie ist jedoch, beispielsweise in einem Umfang bis zu 5 oder 10 Mol-% möglich, wenn eine Stabilisierung oder Verdickung der Überzugsmitteldispersion erwünscht sein sollte. Der Gewichtsmittelwert Latex-Teilchengröße (Radius) beträgt in der Regel 40 bis 100 nm, vorzugsweise 50 bis 70 nm, was eine verarbeitungstechnisch günstige Viskosität unter 1000 mPa • s gewährleistet. Die Teilchengröße kann durch Laserbeugung, z. B. mit dem Mastersizer 2000 (Fa. Malvern), bestimmt werden.
Bei höheren Neutralisationsgrades z. B. 10 bis 50 Mol.-% oder vollständiger Neutralisation ist es möglich, das Copolymer in einen gelösten Zustand zu überführen.
Um eine Lösung des anionischen Copolymers herzustellen ist in der Regel eine teilweise oder vollständige Neutralisation der Säuregruppen nötig. Das anionische Copolymer kann z. B. nach und nach in einer Endkonzentration von 1 bis 40 Gew.-% in Wasser eingerührt werden und dabei teilweise oder vollständig neutralisiert werden durch Zugabe einer erfindungsgemäßen basischen Substanz wie z. Lysin oder Arginin. Es ist auch möglich ein Pulver des Copolymeren einzusetzen, dem bereits bei seiner Herstellung zum Zweck der (Teil)neutralisation eine Base z. B. Lysin zugesetzt wurde, so daß das Pulver ein bereits (teil)neutralisiertes Polymer ist. Der pH-Wert der Lösung liegt in der Regel über 4, z. B. im Bereich von 4 bis ca. 7. Man kann dabei auch z. B. Mischungen von Batches von voll- oder teilneutralisierten Dispersionen mit nicht neutralisierten Dispersionen vornehmen und in beschriebener Weise weiterverarbeiten, d. h. die Mischung für Überzüge verwenden oder zunächst zu einem Pulver gefrier- oder sprühtrocknen.
Die Dispersion kann z. B. auch in an sich bekannter Weise sprühgetrocknet oder gefriergetrocknet werden und im Form eines redispergierbaren Pulvers bereitgestellt werden (siehe z. B. EP-A 0 262 326). Alternative Verfahren sind die Gefriertrocknung oder Coagulation uns Abquetschen des Wassers in einem Extruder mit anschließender Granulation (siehe z. B. EP-A 0 683 028).
Copolymer-Dispersionen aus sprüh- oder gefriergetrockneten und redispergierten Pulvern können eine erhöhte Scherstabilität aufweisen. Dies ist insbesondere beim Sprühauftrag von Vorteil. Dieser Vorteil tritt insbesondere verstärkt hervor wenn das in der Dispersion enthaltene Copolymer zu 2 bis 10, bevorzugt zu 5 bis 7 Mol-% in teilneutralisierter Form vorliegt (bezogen auf die im Copolymer enthaltenen Säuregruppen). Bevorzugt ist zu diesem Zweck die Teilneutalisation mittels Zugabe von Lysin oder Arginin. Bevorzugt ist ein anionischer Emulgator in Menge von 0,1 bis 2 Gew.-% enthalten. Besonders bevorzugt ist Natiumlaurylsulfat als Emulgator. Verwendung des teilneutralisierten (Meth)acrylatcopolymeren
Das teilneutralisierte, anionische (Meth)acrylat-Copolymere kann als Überzugsmittel verwendet werden für eine Arzneiform, die 90 %, bevorzugt 95 oder 100 % des enthaltenen Wirkstoff im Freigabetest nach USP 28 für 2 Stunden bei pH 1 ,2 und anschließendem Umpuffern auf den pH-Wert des Beginns der Wirkstofffreisetzung in höchstens 90 %, bevorzugt höchstens 75 %, insbesondere höchstens 50 % der Zeit freisetzt, die bei einer vergleichbaren Arzneiform mit gleichem Polymerzug, jedoch ohne oder Teilneutralisation mittels anderer, nicht erfindungsgemäßer Basen, dafür verstreicht.
Setzt die nicht erfindungsgemäße Arzneiform den Wirkstoff im Freigabetest nach USP 28 für 2 Stunden bei pH 1 ,2 und anschließendem Umpuffern auf den pH-Wert des Beginns der Wirkstofffreisetzung, z.B. pH 5,5, in z. B. 120 min zu 90 % frei, benötigt eine vergleichbare erfindungsgemäße Arzneiform dafür höchstens 108 min (90 % der Zeit), höchstens 90 min (75 %) oder höchstens 60 min (50 %).
Dem Fachmann ist der Freisetzungstest nach USP 28, insbesondere nach USP 28 <711> Paddle-Methode (= Apparatus 2), hinlänglich bekannt
Der typische Testablauf ist der Folgende:
1. Die Gefäße der Freisetzungsaparatur werden mit je 36OmL 0,1M-HCI (pH 1 ,2) gefüllt und die Temperatur des Wasserbads auf 37 ± 0,50C eingestellt. 2. Der Blattrührer wird mit einer Umdrehungsrate von 10Orpm angeschaltet.
3. In jedes Gefäß der Apparatur werden 1g Pellets gegeben. Es wird darauf geachtet, dass keine Luftblasen auf der Pellet-Oberfläche sind.
4. Nach 120 min werden 14OmL Phosphat-Pufferlösung (auf 37°C temperiert) zugesetzt, so dass im Endvoiumen von 50OmL der gewünschte pH-Wert entsteht: pH 5,5; 5,6; 5,7; 5,8 oder 7,0.
5. Bestimmung des Zeitpunktes der 100%-igen Wirkstofffreigabe, je nach Wirkstoff, z. B. im Falle von Theophyllin photometrisch bei 271 nm, im Umlaufverfahren.
Arzneiform
Die Erfindung betrifft eine Arzneiform, enthaltend einen Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und einen Polymerüberzug aus einem teilneutralisiertes (Meth)acrylat-Copolymer.
Die Arzneiform kann bevorzugt einen Polymerüberzug mit Lysin oder Arginin als Neutralisationsmittel in Kombination mit 5 bis 25 Gew.-% eines Weichmachers enthalten.
Die entsprechende Arzneiform kann z. B. in Form einer multipartikulären Arzneiform, pellethaltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets, Brausetabletten oder Trockensäften vorliegen. Trennschichten
Die Arzneiform kann bevorzugt zwischen dem wirkstoffhaltigen Kern und dem Polymerüberzug eine Schicht, enthaltend gegebenenfalls ein Bindemittel und eine kationische, organische Base mit einem Molekulargewicht über 150 aufweisen. Dies bietet in einzelnen Fällen den Vorteil, dass durch die Oberfläche der Arzneiform die Wirkstoff abgegebene Base von innen wieder nachgeliefert wird. Mit diesem Aufbau kann die Wirkstofffreisetzung nochmals beschleunigt werden.
Die Arzneiform kann zwischen dem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und dem Polymerüberzug eine Trennschicht aufweisen. Die Trennschicht kann vorteilhafterweise zum Zwecke der Verhinderung von Interaktionen zwischen Bestandteilen des Kerns und des Polymerüberzugs dienen. Die Trennschicht kann aus inerten Filmbildnem (z.B. HPMC, HPC oder (Meth)acrylsäure- Copolymeren) oder z.B. Talkum oder anderen geeigneten pharmazeutischen Substanzen bestehen. Ebenso können Kombinationen aus Filmbildnern und Talkum oder ähnlichen Stoffen verwendet werden.
Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneiform in an sich bekannter Weise mittels pharmazeutisch üblicher Verfahren, wie direktem Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung oder durch Binden von Pulvern (Powder layering) auf wirkstofffreie Kugeln bzw. neutrale Kerne (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln und mittels Auftrag des Polymerüberzugs im Sprüh verfahren oder durch Wirbelschichtgranulation.
Herstellung multipartikulärer Arzneiformen
Die Erfindung eignet sich insbesondere zur Herstellung multipartikulärer Arzneiformen, da das erfindungsgemäße Copolymer den hohen Drücken beim Verpressen der Pellets mit dem Füllstoff standhält.
Die Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen eines pharmazeutisch üblichen Bindemittels mit wirkstoffhaltigen Partikeln ist z. B. Beckert et al. (1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tabiets,,, International journal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23, und in WO 96/01624 ausführlich beschrieben.
Wirkstoffhaltige Pellets können hergestellt werden indem man mittels eines Layeringprozesses Wirkstoff aufbringt. Dazu wird Wirkstoff gemeinsam mit weiteren Hilfsstoffen (Trennmittel, ggf. Weichmacher) homogenisiert und in einem Bindemittel gelöst oder suspendiert. Mittels eines Wirbelschichtverfahrens kann die Flüssigkeit auf Placebopellets oder sonstige geeignete Trägermaterialien aufgebracht werden, wobei das Lösungs- oder Suspendiermittel verdunstet wird (Literatur: International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23). Nach dem Herstellverfahren kann sich ein Trocknungsschritt anschließen. Der Wirkstoff kann in mehreren Schichten aufgebracht werden. Einige Wirkstoffe, z. B. Acetylsalicylsäure, sind in Form von Wirkstoffkristallen handelsüblich und können in dieser Form anstelle von wirkstoffhaltigen Pellets eingesetzt werden.
Filmüberzüge auf wirkstoffhaltige Pellets werden üblicherweise in Wirbelschichtgeräten aufgebracht. Rezepturbeispiele sind in dieser Anmeldung erwähnt. Filmbildner werden üblicherweise mit Weichmachern und Trennmitteln nach einem geeigneten Verfahren gemischt. Hierbei können die Filmbildner als Lösung oder Suspension vorliegen. Die Hilfsstoffe für die Filmbildung können ebenfalls gelöst oder suspendiert sein. Organische oder wässrige Löse- oder Dispergiermittel können verwendet werden. Zur Stabilisierung der Dispersion können zusätzlich Stabilisatoren verwendet werden (Beispiel: Tween 80 oder andere geeignete Emulgatoren bzw. Stabilisatoren).
Beispiele für Trennmittel sind Glycerolmonostearat oder andere geeignete Fettsäurederivate, Kieselsäurederivate oder Talkum. Beispiele für Weichmacher sind Propylenglykol, Phthalate, Polyethylenglykole, Sebacate oder Citrate, sowie andere in der Literatur erwähnte Substanzen.
Zwischen wirkstoffhaltiger und darmlöslicher Copolymer-Schicht kann eine trennende Schicht aufgebracht sein, die der Trennung von Wirkstoff und Überzugsmaterial zum Zwecke der Verhinderung von Interaktionen dient. Diese Schicht kann aus inerten Filmbildnern (z.B. HPMC, HPC oder (Meth)acrylsäure- Copolymeren) oder z.B. Talkum oder anderen geeigneten pharmazeutischen Substanzen bestehen. Ebenso können Kombinationen aus Filmbildnern und Talkum oder ähnlichen Stoffen verwendet werden.
Es ist auch möglich eine Trennschicht aus teilweise bzw. vollneutralisierten Copolymer-Dispersionen aufzubringen. Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus überzogenen Partikeln werden durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Ungeeignet sind Mischer, die zu Schäden an den überzogenen Partikeln führen, z. B. Pflugscharmischer. Zur Erzielung geeigneter kurzer Zerfallszeiten kann eine spezielle Reihenfolge bei der Zugabe der Hilfsstoffe zu den überzogenen Partikel erforderlich sein. Durch Vormischung mit der überzogenen Partikel mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann dessen Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden.
Zum Tablettieren geeignete Mischungen enthalten üblicherweise 3 bis 15 Gew,- % eines Zerfallshilfsmittels, z. B. Kollidon CL und z. B. 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmier- und Formentrennmittels wie Magnesiumstearat. Der Bindemittelanteil bestimmt sich nach dem geforderten Anteil an überzogenen Partikeln.
Typische Bindemittel sind z. B. Cellactose®, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphate, Ludipress®, Lactose oder andere geeignete Zucker, Calciumsulfate oder Stärkederivate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte.
Typische Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) sind quervernetzte Stärke- oder Cellulosederivate, sowie quervemetztes Polyvinylpyrrolidon. Ebenso sind Cellulosederivate geeignet. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen. Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z.B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z.B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.
Der Mischung kann gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.).
Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Exzenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Preßkräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10 - 20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden.
Weitere Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäße Arzneiform
Auftragsverfahren erfolgt mittels Sprühauftrag aus organischer Lösung, oder bevorzugt wäßrigen Dispersionen durch Schmelzen oder durch direkten Pulverauftrag. Für die Ausführung ist dabei entscheidend, daß gleichmäßige, porenfreie Überzüge entstehen.
Auftragsverfahren gemäß Stand der Technik s. z.B. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Kap 7, S.165 - 196 Für die Applikation sind relevante Eigenschaften, geforderte Tests und Spezifikationen in Arzneibüchern aufgelistet.
Details sind den gängigen Lehrbüchern zu entnehmen, z.B.:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. : Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), insbesondere Kapitel 15 und 16, S. 626 - 642.
- Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, S. 1567 - 1573.
- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
BEISPIELE
Freisetzungstest der Theophyllin-Pellets nach USP 28 <711> Paddle- Methode (= Apparatus Z)
Ablauf:
1. Die Gefäße der Freisetzungsaparatur werden mit je 36OmL 0,1 M-HCI (pH 1 ,2) gefüllt und die Temperatur des Wasserbads auf 37 ± 0,50C eingestellt.
2. Der Blattrührer wird mit einer Umdrehungsrate von 100rpm angeschaltet.
3. In jedes Gefäß der Apparatur werden 1g Pellets gegeben. Es wird darauf geachtet, dass keine Luftblasen auf der Pellet-Oberfläche sind.
4. Nach 120 min werden 14OmL Phosphat-Pufferlösung (auf 37°C temperiert) zugesetzt, so dass im Endvolumen von 50OmL der gewünschte pH-Wert entsteht: pH 5,5; 5,6; 5,7; 5,8 oder 7,0.
5. Bestimmung des Zeitpunktes der 100- igen Wirkstofffreigabe (photometrisch bei 271 nm, im Umlaufverfahren). Ergebnisse siehe Tabelle 1. Tabelle 1
Beispiel 1. Rezeptur mit Lysin
Pelletüberzüge mit EUDRAGIT L 30 D 55 teilneutralisiert mit Lysin. Auf 10O g Theophyllin Pellets, der Firma Klinge Pharma, mit der Teilchengröße von 0,7 -1 ,0 mm werden 30 % Trockensubstanz einer Polymerdispersispersion (Methacrylatcopoiymer aus 50 Gew. - % Methacrylsäure und 50 Gew. - % Ethylacrylat) mit folgenden Rezepturen überzogen. Der Gesamttrockengehalt - Auftrag beträgt 35,7 Gew. % bezogen auf Ansatzmenge Freigabeuntersuchung 90 Gew.- % des Wirkstoffes siehe Tabelle 1.
Sprühparameter im Hüttlin Mycrolab:
Sprühdüse 0,6 mm
Sprührate 26 g/min/kg
Sprühdruck 1 ,0 bar
Microklima 0,6 bar
Zuluft Airflow 20 m3
Zulufttemperatur 33 -39 0C
Produkttemperatur 26 -29 0C
Machtrocknungszeit im Gerät 10 min bei 40 0C
Sprühzeit 1 ,5 - 2 h
Trocknung über Nacht bei Raumtemperatur (RT) Beispiel 2. Rezeptur mit NaOH
Pelletüberzug mit EUDRAGIT L 30 D 55 teilneutralisiert mit NaOH. Auf 10O g Theophyllin Pellets, der Firma Klinge Pharma, mit der Teilchengröße von 0,7 -1 ,0 mm werden 30 % Trockensubstanz einer Polymerdispersispersion (Methacrylatcopolymer aus 50 Gew. - % Methacrylsäure und 50 Gew. - % Ethylacrylat) mit folgenden Rezepturen überzogen. Der Gesamttrockengehalt - Auftrag beträgt 33,11 Gew. % bezogen auf Ansatzmenge Freigabeuntersuchung 90 Gew.- % des Wirkstoffes siehe Tabelle 1.
Sprühparameter im Hüttlin Mycrolab:
Sprühdüse 0,6mm
Sprührate 27g/min/kg
Sprühdruck 1 ,0 bar
Microklima 0,6 bar
Zuluft Airflow 20 m3
Zulufttemperatur 33 - 40 0C
Produkttemperatur 26 - 30 0C
Machtrocknungszeit im Gerät 10 min bei 40
Sprühzeit 1 - 1 ,5 h
Trocknung über Nacht bei RT Beispiel 3. Rezeptur ohne Teilneutralisierung
Pelletüberzug mit EUDRAGIT L 30 D 55 ohne Teilneutralisierung. Auf 100 g Theophyllin Pellets, der Firma Klinge Pharma, mit der Teilchengröße von 0,7 -1 ,0 mm werden 30 % Trockensubstanz einer Polymerdispersispersion (Methacrylatcopolymer aus 50 Gew. - % Methacrylsäure und 50 Gew. - % Ethylacrylat) mit folgenden Rezepturen überzogen. Der Gesamttrockengehalt - Auftrag beträgt 32,111 Gew. % bezogen auf Ansatzmenge. Freigabeuntersuchung 90 Gew.- % des Wirkstoffes siehe Tabelle 1.
Sprühparameter im MiniGlatt:
Sprühdüse 0,5 mm
Sprührate 1 - 2 g/min
Sprühdruck 0,8 bar
Zuluft 0,7 bar
Zulufttemperatur 35 - 37 0C
Produkttemperatur 32 - 33 DC
Machtrocknungszeit im Gerät 10 min bei 40 0C
Sprühzeit ca. 2 - 3 h
Trocknung über Nacht bei RT

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Teilneutralisiertes anionisches (Meth)acrylat-Copolymer, bestehend aus radikalisch polymerisierten Einheiten von 25 bis 95 Gew.-% C-r bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe, wobei 0,1 bis 25 % der enthaltenen anionischen Gruppen mittels einer Base neutralisiert sind,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Base eine kationische, organische Base mit einem Molekulargewicht über 150 ist.
2. Teilneutralisiertes (Meth)acrylat-Copolymer nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine kationische, organische Base mit einem Molekulargewicht über 150 Histidin, Arginin, Lysin, ein Poly-Histidin, ein Poly-Arginin, ein Poiy-Lysin, ein Phopholipid, wie Phosphatidylcholin, ein Ribonukleosid oder ein Desoxyribonukleosid, eine Base aus kationischen oberflächenaktiven Hilfsstoffen oder Emulgatoren ist.
3. Teilneutralisiertes (Meth)acrylat-Copolymer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das anionische (Meth)acrylat Copolymer aus radikalisch polymerisierten Einheiten von 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat besteht.
4. Teilneutralisiertes (Meth)acrylat-Copolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer wäßrigen Dispersion mit 10 bis 50-prozentigen Feststoffanteil vorliegt.
5. Teilneutralisiertes (Meth)acrylat-Copolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines redispergierbaren Pulvers vorliegt, welches aus einer Dispersion nach Anspruch 4 gewonnen wurde.
6. Teilneutralisiertes (Meth)acrylat-Copolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es in Mischung vorliegt mit Copolymeren aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und gegebenenfalls weniger als 5 Gew.-% Methacrylsäure, Copolymeren aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylethylmethacrylat, Copolymeren aus Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Trimethylammoniumethylmethacrylat, Copolymeren aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat, Polyvinylpyrolidonen (PVP), Polyvinylalkoholen, Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Graft- Copolymeren (Kollicoat®), Stärke und deren Derivaten, Polyvinylacetatphtalat (PVAP, Coateric®), Polyvinylacetat (PVAc, Kollicoat), Vinylacetat-Vinylpyrolidon-Copolymer (Kollidon® VA64), Vinylacetat : Crotonsäure-Copolymer 9:1 (VAC : CRA, Kollicoat® VAC), Polyethylenglykolen mit einem Molekulargewicht über 1000 (g/mol), Chitosan, einer vernetzten und/oder unvernetzten Polyacrylsäure, einem Na-Alginat, und/oder ein Pektin.
7. Mischung von anionischen (Meth)acrylat-Copolymeren mit unterschiedlichem Teilneutralisationsgrad, bestehend aus radikalisch polymerisierten Einheiten von 25 bis 95 Gew.-% d- bis C-4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat- Monomeren mit einer anionischen Gruppe,
dadurch gekennzeichnet, dass
im rechnerischen Durchschnitt der Mischung 0,1 bis 25 % der enthaltenen anionischen Gruppen mittels einer Base gemäß Anspruch 2 neutralisiert sind.
8. Arzneiform, enthaltend einen Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und einen Polymerüberzug aus einem teilneutralisierten (Meth)acrylat- Copolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6.
9. Arzneiform nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerüberzug Lysin oder Arginin als Teilneutralisationsmittel enthält.
10. Arzneiform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerüberzug Lysin oder Arginin als Neutralisationsmittel im Kombination mit 5 bis 25 Gew.-% eines Weichmachers enthält.
11. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sich zwischen dem wirkstoffhaltigen Kern und dem Polymerüberzug eine Schicht, enthaltend gegebenenfalls ein Bindemittel und eine kationische, organische Base mit einem Molekulargewicht über 150 befindet.
12. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und dem Polymerüberzug eine Trennschicht aufgebracht ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12 in an sich bekannter Weise mittels pharmazeutisch üblicher Verfahren, wie direktem Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung oder durch Binden von Pulvern (Powder layering) auf wirkstofffreie Kugeln bzw. neutrale Kerne (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln und mittels Auftrag des Polymerüberzugs im Sprühverfahren oder durch Wirbelschichtgranulation.
14. Verwendung eines teilneutralisierten anionisches (Meth)acrylat- Copolymeren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, als Überzugsmittel für eine Arzneiform^ die 90 % des enthaltenen Wirkstoffs im Freigabetest nach USP 28 für 2 Stunden bei pH 1 ,2 und anschließendem Umpuffem auf den pH-Wert des Beginns der Wirkstofffreisetzung in höchstens 90 % der Zeit freisetzt, die bei einer vergleichbaren Arzneiform mit gleichem Polymerzug, jedoch ohne oder Teilneutralisation mittels anderer Basen, dafür verstreicht.
15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform in Form einer multipartikulären Arzneiform, pellethaltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets, Brausetabletten oder Trockensäften vorliegt.
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