CN115677588A - 2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，公开了一种2,3,5,5‑四取代‑4‑羰基咪唑环硝酮化合物，包括式Ⅰ所示的消旋体和所有可能的手性异构体：
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物、制备方法及用途。
背景技术
硝酮，即亚胺的氮氧化物，在有机合成中有着广泛的应用：一方面，其具有强氧负性，能够与金属离子配位并极化C＝N键，有效地增强亲电反应性，是优异的亲电底物，能够与各类亲核试剂反应；另一方面，其具有1,3-偶极特性，能够作为偶极试剂与烯烃、共轭烯烃及联烯等亲偶极体发生1,3-偶极环加成反应。
根据硝酮的结构能够将其分为链状硝酮与环状硝酮。其中，环状硝酮在天然产物中广泛存在(Merino P,et al.,Synlett,2000,(4):442-454.)，可以作为合成子广泛参与各类[1,3]-偶极环加成反应以及各类亲核加成反应(Carmona D,et al.,J.Am.Chem.Soc.2005,127(38):13386-13398.；Yutaka U,et al.,Tetrahedron,1996,7(1):53-56.)；同时在制备氮杂环化合物(Brandi A,et al.Chem.Eur.J.2009,15(32):7808-7821.；Parmeggiani C,et al.Chem.Eur.J.2013,19(32):10595-10604.)、治疗性免疫自旋诱捕剂(Floyd R A,et al.Free Radical Biology and Medicine,2013,62,145-156.；Floyd R A,et al.Free Radical Biology and Medicine,2008,45(10):1361-1374.)中也有一定应用。
常见的环状硝酮的合成方法有三种：
(1)使用无机碱催化合成环状硝酮
Chiba(Peng X,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53(7):1959-1962.)课题组在2014年报道了无机碱K3PO4催化的烯基肟的氢胺化反应，该方法操作简单，可轻松构建各种五元环状硝酮。随后该课题组(Peng X,et al.Chem.Eur.J.2015,21(52):19112-19118.)在2015年继续尝试使用叔丁醇钾诱导烯基腙的氢胺化反应，实现了饱和氮杂环的非对映异构合成。
(2)使用氧化剂氧化合成环状硝酮
2015年，Andrea Goti(Matassini C,et al.Org.Lett.2015,17(16):4082-4085.)课题组报道了使用高价碘试剂作为氧化剂将N,N-二取代羟胺氧化为相应的环状硝酮的反应，其中IBX为最佳氧化剂，可以高效的氧化非对称羟胺，区域选择性地提供具有独特潜力的硝酮。
(3)使用过渡金属催化合成环状硝酮
2011年，Chepuri V.Ramana(Kumar C V S,et al.,Org.Lett.2014,16(18):4766-4769.)等人报道了金催化的2-硝基芳炔氧化还原反应生成螺旋-假吲哚基骨架的环状硝酮。
2006年，Astrid Pernet-Poil-Chevrier等人(A.Pernet-Poil-Chevrier et al.,Tetrahedron:Asymmetry,2006,17：1969–1974.)尝试使用α-氨基酰胺作为原料合成了一类环状硝酮，并将其应用于合成各类α,α-双取代氨基酸，其合成路线如下所示：
2009年，Maryse Thiverny等人(Maryse Thiverny et al.,Org.Biomol.Chem.,2010,8,864–872)使用同样的方法合成一类环状硝酮MiPNO，并将其应用于各类环加成反应之中。随后为得到纯的对映体环状硝酮产物，在2011年，Maryse Thiverny提出了一种消旋体拆分方法，合成硝酮前体羟胺之后，其尝试使用手性拆分试剂Moc-L-Phe-OH和O,O-二苯甲酰基-L-酒石酸对其进行拆分，进而得到纯对映异构体的羟胺产物，氧化后即得光学纯的MiPNO，拆分过程如下所示：
采用上述方法合成光学纯的MiPNO的方法，需要先合成消旋体，再对消旋体进行拆分，反应过程复杂，难以大量推广。
综上，现有技术均未能简单有效地合成具有手性结构的环状硝酮。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种新型的(手性)环状硝酮化合物，该(手性)环状硝酮化合物与现有的硝酮具有不同的结构及不同的反应位点。
本发明的第二目的在于提供上述(手性)环状硝酮化合物的制备方法，该制备方法具有原料廉价易得、合成过程简单、反应条件温和、合成路线短、成本低等优势。
本发明的第三目的在于提供上述(手性)环状硝酮化合物在化学合成领域应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物，包括式Ⅰ所示的消旋体和所有可能的手性异构体：
式Ⅰ中：
R1，R2，R3，R4各自独立地选自：C1～C30的取代或未取代烷基；C6～C50的取代或未取代的芳基、C6～C50的取代或未取代的并芳基、C6～C50的取代或未取代的稠芳基；以及取代或未取代的芳杂环基、取代或未取代的并杂环基、取代或未取代的稠杂环基；R1，R2，R3，R4各自存在时相同或者不同。
优选的，式I所示化合物包括式DL-I、式(R)-I、式(S)-I所示化合物：
式DL-I、式(R)-I、式(S)-I中：
R1，R2，R5，R6各自独立地选自：C1～C30的取代或未取代烷基；C6～C50的取代或未取代的芳基、C6～C50的取代或未取代的并芳基、C6～C50的取代或未取代的稠芳基；以及取代或未取代的芳杂环基、取代或未取代的并杂环基、取代或未取代的稠杂环基；R1，R2，R5，R6各自存在时相同或者不同。
优选地，上述R1，R2，R3，R4，R5，R6各基团中涉及的取代基团选自：
C1～C30的烷基，C1～C30的卤代烷基，C1～C30的硅烷基，C1～C30的烷氧基，C1～C30的酰氧基；取代或未取代的氨基，羰基，羧基，酯基，卤素，羟基，巯基；C6～C50的取代或未取代的芳基，C6～C50的取代或未取代的并芳基，C6～C50的取代或未取代的稠芳基；C6～C50的取代或未取代的芳烷基，C6～C50的取代或未取代的芳烷氧基，C6～C50的取代或未取代的芳烷巯基；以及取代或未取代的芳杂环基、取代或未取代的并杂环基，取代或未取代的稠杂环基。
具体的，所述C6～C50的芳基、C6～C50的并芳基，C6～C50的稠芳基，C6～C50的芳杂环基、C6～C50的并杂环基或C6～C50的稠杂环基选自：呋喃、苯并呋喃、芳并呋喃；吡咯、吲哚、芳并吡咯；吡唑、苯并吡唑、芳并吡唑；噻吩、苯并噻吩、芳并噻吩；咔唑、苯并咔唑、芳并咔唑；吡啶、苯并吡啶、异喹啉、苯并喹啉、芳并喹啉、芳并异喹啉；咪唑、苯并咪唑、芳并咪唑；唑、苯并噁唑、芳并噁唑；噻唑、苯并噻唑、芳并噻唑；吡喃、苯并吡喃、芳并吡喃；哒嗪、苯并哒嗪、芳并哒嗪；或嘧啶、苯并嘧啶、芳并嘧啶。
上述式I化合物的制备方法，合成步骤如下：
步骤一：以手性或者消旋体季碳氨基酸或季碳氨基酸盐II为原料，在溶剂S1中使用三光气，在温度为T1的条件下，发生环化反应生成化合物III；
步骤二：以化合物III为原料，在溶剂S2中，在温度为T2的条件下，与伯胺R2NH2反应生成化合物IV；
步骤三：以化合物IV为原料，在溶剂S3中，在温度为T3的条件下，与醛R1CHO反应生成化合物V；
步骤四：以化合物V为原料，在溶剂S4中，在温度为T4的条件下，与氧化剂发生氧化反应生成化合物I；
当式II化合物为手性体时，式I化合物为对应的手性体；
当式II化合物为消旋体时，式I化合物为对应的消旋体。
上述制备方法中：溶剂S1、溶剂S2、溶剂S4各自独立地选自：芳烃、卤代烷、醚类、酯类或腈类中的一种或多种的混合溶剂；溶剂S3选自C1-C20的单烷基醇或多元醇、芳烃、卤代烷、醚类、酯类或腈类的一种或多种的混合溶剂。
其中，芳烃优选为甲苯、卤代烷优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷、醚类优选为乙二醇二甲醚或四氢呋喃或甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环、酯类优选为乙酸乙酯或乙酸丁酯、腈类优选为乙腈。
上述反应中：溶剂S1的用量为所述化合物II用量的n1倍(0<n1≤20)；溶剂S2的用量为所述化合物III用量的n2倍(0<n2≤20)；溶剂S3的用量为所述化合物IV用量的n3倍(0<n3≤20)；溶剂S4的用量为所述化合物V用量的n4倍(0<n4≤20)。
上述反应中：温度T1为0℃～溶剂S1的回流温度；温度T2为0℃～溶剂S2的回流温度；温度T3为0℃～溶剂S3的回流温度；温度T4为0℃～溶剂S4的回流温度。
上述反应中：步骤四中氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、MnO2、Na2WO4或者H2O2中的一种或多种的混合物；氧化剂的用量与化合物V的摩尔当量比为1.2-1.5。
式I化合物的用途，至少包括如下用途之一：
(1)作为硝酮合成子、手性硝酮合成子、模板或手性模板参与有机反应；
(2)在生物系统的电子顺磁共振研究中用作自由基自旋陷阱；
(3)作为治疗性免疫自旋诱捕剂；
(4)用于液晶材料中；
(5)用于顺磁性修饰剂中。
本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的(手性)环状硝酮化合物与现有的硝酮具有不同的结构及不同的反应位点，是一类非常重要的含氮杂环化合物，可以作为新型(手性)硝酮合成子以及(手性)模板，能够参与各种有机反应合成新的(手性)物质；在生物系统的电子顺磁共振(EPR)研究中可用作自由基自旋陷阱；在制备氮杂环化合物、治疗性免疫自旋诱捕剂、液晶材料和顺磁性修饰剂中也有广泛作用。
(2)本发明的(手性)环状硝酮化合物的制备方法，具有原料廉价易得、合成过程简单、反应条件温和、合成路线短、成本低等优势。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合具体实施例对本发明进行进一步的说明。实施例中未表注具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或一起未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。本说明书中公开的所有特征，除了互相排斥的特征或/和步骤以外，均可以以任何方式组合。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
本实例提供了一种2-苯基3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮化合物及其制备方法。
合成路线为：
制备过程为：
步骤一：向反应器中加入原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐0.50g(1.8mmol)并将其与15mL四氢呋喃混合，搅拌使固体悬浮于体系之中；将1.33g(4.5mmol)三光气投入反应体系中搅拌，随后升温回流7h。反应体系开始为乳白色悬浮液，随反应进行逐渐变为均相；冷却至室温，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1-1:2]纯化得到0.41g(1.53mmol)纯白色固体N-羧基氨基酸酐，收率85％。
步骤二：称量0.50g(1.89mmol)N-羧基氨基酸，并将其溶解于20mL二氯甲烷中，冰水浴下向体系中滴加0.23g(2.27mmol)三乙胺，搅拌15min后向其中一次性加入0.15g(2.27mmol)甲胺盐酸盐，升至室温，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)；过滤除去不溶性的盐酸盐，随后用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，分液除水后减压除去溶剂即得0.47g(1.85mmol)淡黄色油状液体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸甲酰胺，收率98％。
步骤三：将上一步开环反应得到的0.47g(1.85mmol)氨基酰胺溶解于10mL甲醇之中，随后加入0.44g(3.70mmol)苯甲醛与0.0350g(0.185mmol)TsOH·H2O，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.51g(1.52mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率82％。
步骤四：将所得的0.51g(1.52mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-苯基咪唑啉酮溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.42g mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)；冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-苯基3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率85％。
其表征数据为：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.47(q,J＝3.1,2.6Hz,5H),6.92–6.63(m,3H),3.82(s,3H),3.66(s,3H),3.43(d,J＝13.4Hz,1H),3.02(d,J＝13.3Hz,1H),2.79(d,J＝0.8Hz,3H),1.73(s,3H).13CNMR(75MHz,Chloroform-d)δ173.7,148.6,148.3,141.5,131.3,129.0,128.8,126.4,122.2,122.1,112.5,110.8,75.5,55.9,55.8,41.7,28.4,20.2.HRMS calculated for C20H23N2O4[M+H]+:355.1658,measured:355.1616.
实施例2
将实施例1中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-苯基3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例3
将实施例1中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-苯基3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例4～实施例10
将实施例1中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例11～实施例17
将实施例1中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例18-实施例24
将实施例1中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例25-实施例30
将实施例1中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例31-实施例33
将实施例1中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例34
基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换为对甲氧基苯甲醛0.56g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.58g(1.57mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率85％。
步骤四：向常用反应器中加入所得的0.58g(1.57mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑啉酮，将其溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.43g(1.90mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率80％。
其表征数据为：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.57–6.59(m,7H),4.17–3.45(m,9H),3.41(d,J＝13.5Hz,1H),3.05(d,J＝13.4Hz,1H),2.66(s,3H),1.72(s,3H).13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ173.3,157.5,148.6,148.3,133.3,131.9,126.7,122.4,121.1,112.9,111.4,111.3,110.9,75.3,55.9,55.2,41.3,27.1,20.7.HRMS calculated forC21H25N2O5[M+H]+:385.1763,measured:385.1769.
实施例35
基于实施例34，将实施例34中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例36
基于实施例34，将实施例34中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例37-43
基于实施例34，将实施例34中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例44-50
基于实施例34，将实施例34中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例51-57
基于实施例34，将实施例34中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例58-63
基于实施例34，将实施例34中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例64-66
基于实施例34，将实施例34中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例67
基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换为邻甲氧基苯甲醛0.56g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.60g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率88％。
步骤四：向常用反应器中加入上一步所得的(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)咪唑啉酮0.55g(1.48mmol)溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.41g(1.78mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率79％。
其表征数据为：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.18–6.13(m,7H),4.02–3.40(m,9H),3.42(d,J＝13.5Hz,1H),3.06(d,J＝13.5Hz,1H),2.68(s,3H),1.73(s,3H).13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ173.3,157.6,148.6,133.4,131.9,126.7,122.4,121.2,113.0,111.4,111.0,75.4,56.0,55.6,41.3,29.8,27.2,20.7.HRMS calculated for C21H25N2O5[M+H]+:385.1763,measured:385.1767.
实施例68
基于实施例67，将实施例67中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例69
基于实施例67，将实施例67中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例70-76
基于实施例67，将实施例67中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例77-83
基于实施例67，将实施例67中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例84-90
基于实施例67，将实施例67中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例91-96
基于实施例67，将实施例67中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例97-99
基于实施例67，将实施例67中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例100
基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位间甲氧基苯甲醛0.56g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.60g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率88％。
步骤四：向常用反应器中加入上一步所得的0.60g(1.63mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3-甲氧基苯基)咪唑啉酮，并将其溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.45g(1.96mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率86％。
其表征数据为：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.63–6.21(m,7H),4.11–3.43(m,9H),3.42(d,J＝13.5Hz,1H),3.03(d,J＝13.5Hz,1H),2.72(s,3H),1.73(s,3H).13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ173.3,157.5,148.6,148.4,133.2,131.9,126.7,122.4,121.1,113.0,111.4,111.2,110.9,75.4,56.0,55.4,41.3,29.6,27.1,20.7.HRMS calculatedfor C21H25N2O5[M+H]+:385.1763,measured:385.1778.
实施例101
基于实施例100，将实施例100中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例102
基于实施例100，将实施例100中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例103-109
基于实施例100，将实施例100中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例110-116
基于实施例100，将实施例100中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例117-123
基于实施例100，将实施例100中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例124-129
基于实施例100，将实施例100中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例130-132
基于实施例100，将实施例100中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例133
基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位3,4,5-三甲氧基苯甲醛0.77g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.70g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率88％。
步骤四：向常用反应器中加入上一步所得的(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑啉酮0.60g(1.50mmol)，并将其溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.41g(1.80mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率83％。
其表征数据为：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.07–6.56(m,6H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.65(s,3H),3.41(d,J＝13.3Hz,1H),3.01(d,J＝13.4Hz,1H),2.81(s,3H),1.72(s,3H).13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ173.9,151.4,149.0,148.6,148.3,126.5,122.3,122.3,122.0,114.4,112.8,112.1,110.9,110.8,75.3,56.2,56.1,55.9,55.8,41.7,28.5,20.00.
实施例134
基于实施例133，将实施例133中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例135
基于实施例133，将实施例133中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例136-142
基于实施例133，将实施例133中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例143-149
基于实施例133，将实施例133中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例150-156
基于实施例133，将实施例133中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例157-162
基于实施例133，将实施例133中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例163-165
基于实施例133，将实施例133中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例166
基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位3,4,5-三甲氧基苯甲醛0.77g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.70g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率88％。
步骤四：向常用反应器中加入上一步中所得的0.70g(1.63mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉酮溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.45g(1.96mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率84％。
其表征数据为：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.85–6.60(m,5H),3.86(s,3H),3.82(s,6H),3.80(s,3H),3.66(s,3H),3.38(d,1H),3.04(d,1H),2.79(s,3H),1.72(s,3H).13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ173.7,153.5,148.6,148.4,142.0,126.5,122.3,122.0,117.0,113.0,111.0,110.9,106.5,75.6,61.0,58.5,56.4,55.9,55.9,41.9,28.4,19.8.
实施例167
基于实施例166，将实施例166中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例168
基于实施例166，将实施例166中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例169-175
基于实施例166，将实施例166中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例176-182
基于实施例166，将实施例166中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例183-189
基于实施例166，将实施例166中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例190-195
基于实施例166，将实施例166中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例196-198
基于实施例166，将实施例166中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例199
基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位对甲基苯甲醛0.50g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.56g(1.57mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率85％。
步骤四：向常用反应器中加入上一步中所得的0.56g(1.57mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑啉酮，并将其溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.43g(1.90mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(4-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率80％。
其表征数据为：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.12(m,4H),6.95–6.55(m,3H),3.80(s,3H),3.65(s,3H),3.41(d,J＝13.4Hz,1H),2.99(d,J＝13.3Hz,1H),2.77(s,3H),2.37(s,3H),1.70(s,3H).13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ173.8,148.6,148.3,141.9,129.5,128.9,126.5,122.1,119.3,112.6,110.9,75.3,55.9,55.8,53.5,41.6,28.3,21.7,20.1.
实施例200
基于实施例199，将实施例199中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(4-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例201
基于实施例199，将实施例199中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(4-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例202-208
基于实施例199，将实施例199中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例209-215
基于实施例199，将实施例199中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例216-222
基于实施例199，将实施例199中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例223-228
基于实施例199，将实施例199中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例229-231
基于实施例199，将实施例199中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例232
基于实施例1，将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位间甲基苯甲醛0.50g(3.70mmol)，回流7h，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1:1]纯化得到0.58g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮，收率88％。
步骤四：向常用反应器中加入上一步中所得的0.58g(1.63mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑啉酮，并将其溶解于10ml CHCl3中，随后加入0.45g(1.96mmol)mCPBA(含量75％)，充分搅拌溶解后升温至40℃，搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，蒸馏水洗涤三次(3×10mL)，收集有机相，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮，收率84％。
其表征数据为：1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.38–6.37(m,7H),3.77(s,3H),3.64(s,3H),3.37(d,J＝13.4Hz,1H),2.97(d,J＝13.4Hz,1H),2.72(s,3H),2.32(s,3H),1.67(s,3H).13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ173.7,148.6,148.3,142.2,138.7,132.1,129.6,128.6,126.4,125.8,122.1,112.6,110.8,75.3,55.9,55.8,41.6,28.2,21.4,19.9.
实施例233
基于实施例232，将实施例232中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例234
基于实施例232，将实施例232中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例235-241
基于实施例232，将实施例232中的溶剂THF换为1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例242-248
基于实施例232，将实施例232中的溶剂二氯甲烷换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例249-255
基于实施例232，将实施例232中的溶剂甲醇换为乙醇，THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇，氯仿，1,2-二氯乙烷，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例256-261
基于实施例232，将实施例232中的溶剂氯仿换为THF，1,4-二氧六环，乙腈，乙二醇二甲醚，1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例262-264
基于实施例232，将实施例232中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢，其他条件相同，以同等收率得到环状硝酮产物。
以上实施例中，任一反应步骤的产物均可累计。
本发明不限于上述实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或者相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物，其特征在于，包括式Ⅰ所示的消旋体和所有可能的手性异构体：
式Ⅰ中：
R1，R2，R3，R4各自独立地选自：C1～C30的取代或未取代烷基；C6～C50的取代或未取代的芳基、C6～C50的取代或未取代的并芳基、C6～C50的取代或未取代的稠芳基；以及取代或未取代的芳杂环基、取代或未取代的并杂环基、取代或未取代的稠杂环基；
R1，R2，R3，R4各自存在时相同或者不同。
2.根据权利要求1所述的2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物，其特征在于，包括式DL-I、式(R)-I、式(S)-I所示化合物：
式DL-I、式(R)-I、式(S)-I中：
R1，R2，R5，R6各自独立地选自：C1～C30的取代或未取代的烷基；C6～C50的取代或未取代的芳基、C6～C50的取代或未取代的并芳基、C6～C50的取代或未取代的稠芳基；以及取代或未取代的芳杂环基、取代或未取代的并杂环基、取代或未取代的稠杂环基；
R1，R2，R5，R6各自存在时相同或者不同。
3.根据权利要求1或2所述的2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物，其特征在于：
所述取代基团选自：C1～C30的烷基，C1～C30的卤代烷基，C1～C30的硅烷基，C1～C30的烷氧基，C1～C30的酰氧基；取代或未取代的氨基，羰基，羧基，酯基，卤素，羟基，巯基；C6～C50的取代或未取代的芳基，C6～C50的取代或未取代的并芳基，C6～C50的取代或未取代的稠芳基；C6～C50的取代或未取代的芳烷基，C6～C50的取代或未取代的芳烷氧基，C6～C50的取代或未取代的芳烷巯基；以及取代或未取代的芳杂环基、取代或未取代的并杂环基，取代或未取代的稠杂环基。
4.根据权利要求1～3任一所述的2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物，其特征在于，
所述C6～C50的芳基、C6～C50的并芳基，C6～C50的稠芳基，C6～C50的芳杂环基、C6～C50的并杂环基或C6～C50的稠杂环基选自：呋喃、苯并呋喃、芳并呋喃；吡咯、吲哚、芳并吡咯；吡唑、苯并吡唑、芳并吡唑；噻吩、苯并噻吩、芳并噻吩；咔唑、苯并咔唑、芳并咔唑；吡啶、苯并吡啶、异喹啉、苯并喹啉、芳并喹啉、芳并异喹啉；咪唑、苯并咪唑、芳并咪唑；唑、苯并噁唑、芳并噁唑；噻唑、苯并噻唑、芳并噻唑；吡喃、苯并吡喃、芳并吡喃；哒嗪、苯并哒嗪、芳并哒嗪；或嘧啶、苯并嘧啶、芳并嘧啶。
5.权利要求1～4任一所述式I化合物的制备方法，其特征在于，合成步骤如下：
步骤一：以手性或者消旋体季碳氨基酸或季碳氨基酸盐II为原料，在溶剂S1中使用三光气，在温度为T1的条件下，发生环化反应生成化合物III；
步骤二：以化合物III为原料，在溶剂S2中，在温度为T2的条件下，与伯胺R2NH2反应生成化合物IV；
步骤三：以化合物IV为原料，在溶剂S3中，在温度为T3的条件下，与醛R1CHO反应生成化合物V；
步骤四：以化合物V为原料，在溶剂S4中，在温度为T4的条件下，与氧化剂发生氧化反应生成化合物I；
当式II化合物为手性体时，式I化合物为对应的手性体；
当式II化合物为消旋体时，式I化合物为对应的消旋体。
6.根据权利要求5所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：
所述溶剂S1、溶剂S2、溶剂S4各自独立地选自：芳烃、卤代烷、醚类、酯类或腈类中的一种或多种的混合溶剂；
所述溶剂S3选自C1-C20的单烷基醇或多元醇、芳烃、卤代烷、醚类、酯类或腈类中的一种或多种的混合溶剂；
所述溶剂S1的用量为所述化合物II用量的n1倍；所述溶剂S2的用量为所述化合物III用量的n2倍；所述溶剂S3的用量为所述化合物IV用量的n3倍；所述溶剂S4的用量为所述化合物V用量的n4倍；
其中，0<n1≤20，0<n2≤20，0<n3≤20，0<n4≤20。
7.根据权利要求6所述式I化合物的制备方法，其特征在于，所述芳烃为甲苯；所述卤代烷为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述醚类为乙二醇二甲醚或四氢呋喃或甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述酯类为乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述腈类为乙腈。
8.根据权利要求5所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤四中：所述氧化剂选自mCPBA、MnO2、Na2WO4或者H2O2中的一种或多种的混合物；所述mCPBA为间氯过氧苯甲酸。
9.根据权利要求8所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂的用量与所述化合物V的摩尔当量比为1.2-1.5。
10.权利要求1～4任一所述式I化合物或权利要求5～9任一所述制备方法制备得到的式I化合物的用途，其特征在于，至少包括如下用途之一：
(1)作为硝酮合成子、手性硝酮合成子、模板或手性模板参与有机反应；
(2)在生物系统的电子顺磁共振研究中用作自由基自旋陷阱；
(3)作为治疗性免疫自旋诱捕剂；
(4)用于液晶材料中；
(5)用于顺磁性修饰剂中。
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