CN103012451A - 3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的工业化制备方法 - Google Patents

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彭桂生
李忠波
徐同玉
陈晶
郭劲松
于庆
陈民章
唐苏翰
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Shanghai STA Pharmaceutical R & D Co., Ltd.
Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
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Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的工业化制备方法。本发明主要解决了现有合成方法后处理工艺复杂，提取溶剂乙醚危险性高，重结晶产率低（~30%）的技术问题。本发明以常规易得的5-溴烟酸乙酯和频哪醇硼酸酯为原料，经过铃木偶联反应（Suzuki Reaction）得到3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯，后处理为反应液通过硅藻土过滤，滤液中加入水和甲基叔丁基醚，静置分层，水层用甲基叔丁基醚提取一次，合并有机相，有机相用食盐水和水各洗一次，浓缩有机相，正庚烷置换甲基叔丁基醚，浓缩液析晶得到固体，过滤，干燥得到目标产物3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯。本发明的产品3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯是药物化学中重要的常用中间体。

Description

3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的工业化制备方法
技术领域
本发明涉及3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯制备方法。但是到目前为止并没有有效的制备这一产品的工业工业化制备方法。
背景技术
目前为止，关于3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的制备与纯化的文献报道很少，仅有一篇文献报道，里面介绍了两种方法。
方法一：以5-溴烟酸乙酯和频哪醇硼酸酯为起始原料，3% mol PdCl2（dppf）做催化剂，在80 oC反应，反应完后有机溶剂萃取得到产品（Ref: Synthetic communications，38：2775-2781，2008）。如下所示：
文献合成路线1：
Figure 2011102827797100002DEST_PATH_IMAGE002
这条合成路线不适于工业规模批量生产，原因如下：该方法反应转化率低（~45%），后处理后，有机溶剂提取到的产品只占很少部分，大部分都是杂质。
方法二：以5-溴烟酸乙酯和频哪醇硼酸酯为起始原料，Pd2（dba）3/P（Cy）3做催化剂，在N，N-二甲基甲酰胺中80 oC反应16~18 小时，反应完后蒸馏将大部分DMF蒸干，用乙醚做提取溶剂，分别用正己烷，丙酮两次重结晶得到最终产品3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯（Ref: Synthetic communications，38：2775-2781，2008）。如下所示：
文献合成路线2：
Figure 2011102827797100002DEST_PATH_IMAGE004
这条合成路线，反应条件温和，反应转化率高（~83%），易于开发成为规模生产的工艺。但是文献报道的后处理方法和重结晶纯化工艺复杂，收率低（~30%），不适合工业化生产，因此，优化后处理和纯化工艺，提高产品纯度和收率就成为本发明需要解决的关键问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种有效制备3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的工业化制备方法，解决了现有3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯工艺结晶条件复杂，产率低（文献报道：~30%），及用风险性高的溶剂乙醚作提取溶剂而无法规模化生产的问题。 
本发明的技术方案：一种工艺简单，高收率3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的工业化制备方法，包括以下步骤：以5-溴烟酸乙酯和频哪醇硼酸酯为原料，通过铃木偶联反应（Suzuki Reaction）得到3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯粗品。然后进入后处理纯化步骤，所述后处理纯化方法为反应液通过硅藻土过滤，滤液中加入水和甲基叔丁基醚，静置分层，水层用甲基叔丁基醚提取一次，合并有机相，有机相用食盐水和水各洗一次。浓缩有机相，正庚烷置换甲基叔丁基醚，浓缩液的体积为有机相体积的1/4~1/2，浓缩液在0~10 oC析晶4~6h得到固体。过滤，干燥得到目标产物3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯。
本发明的具体合成工艺路线如下：
Figure 2011102827797100002DEST_PATH_IMAGE006
所述的铃木偶联反应：将原料频哪醇硼酸酯、Pd2(dba)3、P(Cy)3、醋酸鉀和DMF加入反应瓶中，反应液用氮气鼓泡0.5h，溶液升温到75~80oC；将原料5-溴烟酸乙酯溶解在DMF中，原料溶液氮气鼓泡0.5h后，滴加到反应液中，控制滴加温度75~80oC。滴加完后，在 80~85oC反应6~10h，反应结束后降温至15~35oC。 
本发明的有益效果：本发明的最大优势是优化了后处理工艺，硅藻土过滤后，甲基叔丁基醚提取产品，然后用甲基叔丁基醚和正庚烷做结晶溶剂，降温至0~10 oC析晶得到高纯度最终产物，收率约为62.0%。避免了原始工艺通过正己烷，丙酮两次重结晶导致产率低，用乙醚作提取溶剂工业化生产风险高的缺点。该工艺流程原料便宜，易于操作，所需生产时间较短，提高了产率，降低了生产成本和风险；既适合实验室小批量制备，又适合进行大规模工业化生产。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容，但本发明不局限于下述实例。
实施例1
3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯
在机械搅拌下，将（0.452mol, 114.8g) 频哪醇硼酸酯和0.56L DMF，（18.1mmol, 12.72g) Pd2(dba)3, （36.2mmol, 7.80g) P(Cy)3,（1.81mol, 136.5g) 醋酸鉀加入三口瓶中，液面下鼓氮气0.5h，将反应液升温至75℃。将（0.348mol, 80.0g) 5-溴烟酸乙酯溶解在0.24L DMF中，将5-溴烟酸乙酯溶液液面下鼓氮气0.5h。在75℃下，将5-溴烟酸乙酯的DMF溶液滴加至反应液中，滴加完毕在 80℃反应10h，取样检测反应合格。降温至15oC，将1.2L的水和1.2L甲基叔丁基醚滴加到反应液中，反应液搅拌0.5h，通过硅藻土过滤，静置分层。水层用0.8L甲基叔丁基醚提取一次，合并有机相，并将有机相用0.4L饱和食盐水和0.4L水各洗一次。有机相浓缩至400 mL，加入480 mL正庚烷，浓缩后浓缩液体积为320mL，浓缩液缓慢降温至0oC，在0oC搅拌6h析晶。过滤，干燥得到灰色固体3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯 (58.3g, >99% HPLC纯度,产率60.5%)。
实施例2
3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯
在机械搅拌下，将（0.565mol, 143.5g) 频哪醇硼酸酯和0.7L DMF，（22.6mmol, 15.9g) Pd2(dba)3, （45.2mmol, 9.75g) P(Cy)3,（2.26mol, 170.6g) 醋酸鉀加入三口瓶中，液面下鼓氮气0.5h，将反应液升温至77℃。将（0.435mol, 100.0g) 5-溴烟酸乙酯溶解在0.3L DMF中，将5-溴烟酸乙酯溶液液面下鼓氮气0.5h，在77℃下，将5-溴烟酸乙酯的DMF溶液滴加至反应液中，滴加完毕在 81℃反应9h，取样检测反应合格。降温至20oC，将1.5L的水和1.5L甲基叔丁基醚滴加到反应液中，反应液搅拌0.5h，通过硅藻土过滤，静置分层。水层用1L甲基叔丁基醚提取一次，合并有机相，并将有机相用0.5L饱和食盐水和0.5L水各洗一次。有机相浓缩至500 mL，加入600 mL正庚烷，浓缩后浓缩液体积为400mL，浓缩液缓慢降温至3oC，在3oC搅拌4.5h析晶。过滤，干燥得到灰色固体3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯 (74.7g, >99% HPLC纯度,产率62.0%)。
实施例3
3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯
在机械搅拌下，将（0.565mol, 143.5g) 频哪醇硼酸酯和0.7L DMF，（22.6mmol, 15.9g) Pd2(dba)3, （45.2mmol, 9.75g) P(Cy)3,（2.26mol, 170.6g) 醋酸鉀加入三口瓶中，液面下鼓氮气0.5h，将反应液升温至78℃。将（0.435mol, 100.0g) 5-溴烟酸乙酯溶解在0.3L DMF中，将5-溴烟酸乙酯溶液液面下鼓氮气0.5h，在78℃下，将5-溴烟酸乙酯的DMF溶液滴加至反应液中，滴加完毕在 83℃反应7h，取样检测反应合格。降温至25oC，将1.5L的水和1.5L甲基叔丁基醚滴加到反应液中，反应液搅拌0.5h，通过硅藻土过滤，静置分层。水层用1L甲基叔丁基醚提取一次，合并有机相，并将有机相用0.5L饱和食盐水和0.5L水各洗一次。有机相浓缩至500 mL，加入600 mL正庚烷，浓缩后浓缩液体积为400mL，浓缩液缓慢降温至7oC，在7oC搅拌5h析晶。过滤，干燥得到灰色固体3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯 (78.3g, >99% HPLC纯度,产率65.0%)。
实施例4
3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯
在机械搅拌下，将（11.3mol, 2.87kg) 频哪醇硼酸酯和14L DMF，（0.452mol, 318g) Pd2(dba)3, （0.904mol, 195g) P(Cy)3,（45.2mol, 3.41kg) 醋酸鉀加入三口瓶中，液面下鼓氮气0.5h，将反应液升温至80℃。将（8.7mol, 2.0kg) 5-溴烟酸乙酯溶解在6L DMF中，将5-溴烟酸乙酯溶液液面下鼓氮气0.5h，在80℃下，将5-溴烟酸乙酯的DMF溶液滴加至反应液中，滴加完毕在 885℃反应6h，取样检测反应合格。降温至35oC，将30L的水和30L甲基叔丁基醚滴加到反应液中，反应液搅拌0.5h，通过硅藻土过滤，静置分层。水层用20L甲基叔丁基醚提取一次，合并有机相，并将有机相用10L饱和食盐水和10L水各洗一次。有机相浓缩至10L，加入12L正庚烷，浓缩后浓缩液体积为8L，浓缩液缓慢降温至10oC，在10oC搅拌4h析晶。过滤，干燥得到灰色固体3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯 (1505.7g, >99% HPLC纯度,产率62.5%)。
实施例5
3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯
在机械搅拌下，将（192.1mol, 48.8kg) 频哪醇硼酸酯和238L DMF，（7.684mol, 5.41kg) Pd2(dba)3, （15.37mol, 3.32kg) P(Cy)3,（768.4mol, 57.97kg) 醋酸鉀加入三口瓶中，液面下鼓氮气0.5h，将反应液升温至79℃。将（147.9mol, 34.0kg) 5-溴烟酸乙酯溶解在102L DMF中，将5-溴烟酸乙酯溶液液面下鼓氮气0.5h，在79℃下，将5-溴烟酸乙酯的DMF溶液滴加至反应液中，滴加完毕在 84℃反应6h，取样检测反应合格。降温至30oC，将510L的水和510L甲基叔丁基醚滴加到反应液中，反应液搅拌0.5h，通过硅藻土过滤，静置分层。水层用340L甲基叔丁基醚提取一次，合并有机相，并将有机相用170L饱和食盐水和170L水各洗一次。有机相浓缩至170L，加入204L正庚烷，浓缩后浓缩液体积为136L，浓缩液缓慢降温至8oC，在8oC搅拌4.5h析晶。过滤，干燥得到灰色固体3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯 (25.4kg, >99% HPLC纯度,产率62.0%)。

Claims (3)

1.一种3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的工业化制备方法，包括以下步骤：以5-溴烟酸乙酯和频哪醇硼酸酯为原料，通过铃木偶联反应得到3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯，其特征是还包括后处理步骤，所述后处理为反应液通过硅藻土过滤，滤液中加入水和甲基叔丁基醚，静置分层，水层用甲基叔丁基醚提取一次，合并有机相，有机相用食盐水和水各洗一次，浓缩有机相，正庚烷置换甲基叔丁基醚，浓缩液析晶得到固体，过滤，干燥得到目标产物3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯。
2.根据权利要求1所述的3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的工业化制备方法，其特征是浓缩液的体积为有机相体积的1/4~1/2。
3.根据权利要求1所述的3-乙氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的工业化制备方法，其特征是所述的浓缩液析晶条件为：0~10 oC析晶4~6h。
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