CN107739389A - 3位取代的(1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类3位取代的(1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮类化合物I及其合成方法,属于药物合成技术领域。式I中Y可为Z、R1、R2、‑(CH2)n‑R3,其中,Z为硼酸酯基或硼酸基,R1为羟基、氰基或三氟甲基,R2为吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基,式‑(CH2)n‑R3中,R3为烯烃基、乙酸叔丁基、苯基、芳香杂环基,n为0或1。本发明的一类化合物可用于制备治疗或预防多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤的药物。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及合成,尤其涉及一类3位取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 类化合物及其合成方法,以及该类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
背景技术
(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(结构式一)具有很好的生物活性,关于其衍生物已 进行了广泛的研究,尤其是3位取代的化合物。
3-氨基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,又称为来那度胺(商品名:瑞复美),由美 国Celgene公司,经FDA批准于2005年12月在美国上市,最早用于治疗5号染色体长臂(5q) 缺失的骨髓增生异常综合症。随后其适应症扩充到:套细胞淋巴瘤,多发性骨髓瘤,外周T 细胞淋巴瘤。
来那度胺是由沙利度胺分子结构改造而来,最突出的结构变化是在苯环3位引入了氨基, 构效关系发生的改变和差异使来那度胺分子在某些疾病的治疗中显示了更突出和显著的治疗 效果。
来那度胺同沙利度胺、泊马度胺结构相似,此类药物同属于Celgene研发的一类免疫调 节剂(IMiDs)。其作用机理是,来那度胺分子通过与体内的CRBN受体结合,使得CRBN的结合位点构象发生变化,阻止原先内源性物质配体不再与CRBN结合,结合新的内源性物质,新的内源性物质通过被体内的CRL4CRBN组成的E3复合物泛素化,进而被体内的降解蛋白进行识别降解,从而使来那度胺在体内发挥了免疫调节和抗癌作用。
此类IMiDs类药物结构的稍微改变都可能会带来CRBN结合位点上构象的不同变化,影 响其与CRBN的结合,从而阻止或聚集某些内源性物质与CRBN的结合。
中国授权专利CN102822165B中,报道了一类3-芳基氧基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6- 二酮类化合物,用于肿瘤和免疫性疾病的治疗,其结构通式如下:
代表的化合物如3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二 酮:
中国专利申请CN105566290A中,提供了一类3-氨基烷基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6- 二酮类化合物,其结构通式如下:
代表的化合物如:
中国专利申请CN101578277A中,提供了一类4-氨基烷基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6- 二酮类化合物,其结构通式如下:
代表的化合物如1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲:
中国专利申请CN101291924A,提供了一类3-取代-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮类 化合物异吲哚-酰亚胺化合物及其使用方法,其结构通式如下:
代表的化合物如:
上述这些报道表明,(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物具有良好的生物活性, 尤其是3位取代的衍生物。发展3位取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物的新 型合成方法,合成新类型的衍生物,对研究这类化合物的生物活性具有重要意义。
在上述报道的化合物中,均是从简单的化学品经过多步反应构造(1-氧代异吲哚啉-2-基) 哌啶-2,6-二酮类的母体结构,这种合成方法反应步骤多,对合成大量的新型化合物很困难。
3-氨基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,又称为来那度胺,目前已有成熟的合成方法, 并进行了大规模的工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一类3位取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物及其 合成方法与应用。
实现本发明目的的具体技术方案是:
一类3位取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物,特点是:该类化合物为式 I所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体:
式中:
Y为Z、R1、R2、-(CH2)n-R3;其中:
Z为硼酸酯基或硼酸基;
R1为羟基、氰基或三氟甲基;
R2为吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基,其中所述吗啉基、哌啶基和甲基哌嗪基可选地被以 下基团中的一个或多个取代:甲基、甲氧基、氰基、卤素;
-(CH2)n-R3中,
R3为烯烃基、乙酸叔丁基、苯基、芳香杂环基,其中所述苯基和芳香杂环基可选地被以 下基团中的一个或多个取代:甲基、甲氧基、氰基、卤素、酯基;
n为0或1。
当式I中Y为Z时,Z为硼酸酯基或硼酸基;
(1)当Z为硼酸酯基时,化合物为3-频那醇硼酯-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮, 即化合物1,化合物1由化合物a合成转化而来,反应式如下:
(a)如反应式所述,化合物1所需的合成原料为a(来那度胺)、亚硝酸叔丁酯和联硼酸 频那醇酯;
(b)如反应式所述,其中原料a和亚硝酸叔丁酯的投料用量比例为1:1-1.5,原料a和联 硼酸频那醇酯的投料用量比例为1:1-1.5;
(c)如反应式所述,所选自由基引发剂可为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等;
(d)如反应式所述,所选反应溶剂为乙腈,四氯化碳,四氢呋喃等;
(e)如反应式所述,反应温度控制在0-100℃;
(f)如(b)所述,其中原料a和亚硝酸叔丁酯投料用量比例可为1:1.5,原料a和联硼酸频那醇酯的投料用量比例可为1:1.1。
(2)当Z为硼酸基时,化合物为3-硼酸基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,即化 合物2,化合物2由化合物1合成转化而来,反应式如下所示:
(a)如反应式所述,化合物2所需的合成原料为1,反应在盐酸的酸性条件下,以高碘 酸钠作氧化剂;
(b)其中化合物1和高碘酸钠的投料用量比例为1:1-3,盐酸的浓度控制在1mol/L-2mol/L;
(c)反应溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂;
(d)四氢呋喃与水的用量比例为8-4:1;
(e)反应温度控制在0-100℃;
(f)如(b)所述,其中化合物1和高碘酸钠的投料用量比例可为1:3,盐酸的浓度可为 1mol/L。
本发明提供一种利用化合物II通过Chan-Lam反应合成3位氨基取代的(1-氧代异吲哚啉 -2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物(化合物IV)的方法,该方法所述反应式如下:
式中:
Z为硼酸基或硼酸酯基;
R2为吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、其中所述吗啉基、哌啶基和甲基哌嗪基可选地被以 下基团中的一个或多个取代:甲基、甲氧基、氰基、卤素;
(1)如反应式所述,合成原料为式II所示化合物和式III所示化合物;
(2)如反应式所述,化合物II与化合物III在氧气体系里,通过铜类催化剂进行Chan-Lam 偶联反应得到化合物IV;
(2)式II所示化合物和式III所示化合物的投料用量比例为1:1-3;
(3)铜类催化剂可为醋酸铜,氧化铜,氧化亚铜或氯化铜等;
(4)如反应式所述,反应溶剂可为二氯甲烷,四氢呋喃或乙腈等;
(5)如反应式所述,反应温度控制在0-100℃。
本发明提供一种利用化合物II通过Suzuki反应合成3位芳香基取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌 啶-2,6-二酮类化合物(化合物VI)的方法,该方法所述反应式如下:
式中:
Z为硼酸基或硼酸酯基;
X表示卤素原子;
R3为烯烃基、乙酸叔丁基、苯基、芳香杂环基,其中所述苯基和芳香杂环基可选地被以 下基团中的一个或多个取代:甲基、甲氧基、氰基、卤素、酯基;
n为0或1。
(1)如反应式所述,合成原料为式II所示化合物和式V所示化合物;
(2)如反应式所述,化合物II与V在碱的条件下,进行Suzuki偶联反应得到化合物VI;
(3)如反应式所述,式II所示化合物和式V所示化合物的投料用量比例为1:1-3;
(4)如反应式所述,钯类的催化剂可为四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基茚丙酮)二 钯(0)或1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物等;
(5)如反应式所述,反应所用碱可为氟化铯、三乙胺、碳酸钾或磷酸钾等;
(6)如反应式所述,反应溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂,其中有机溶剂和水的用量比 例为10-4:1;
(7)如反应式所述,有机溶剂可为四氢呋喃,乙二醇二甲醚,1,4-二氧六环等;
(8)如反应式所述,反应温度控制在0-100℃。
本发明提供一种利用化合物II合成3-羟基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物32) 的方法。
式中:
Z可为硼酸基或硼酸酯基。
(1)如反应式所述,合成原料为式II所示化合物;
(2)如反应式所述,式II所示化合物和氧化剂的投料用量比例为1:5-15;
(3)如反应式所述,氧化剂可为质量分数为30%的双氧水,间氯过氧苯甲酸或2,2,6,6- 四甲基哌啶氧化物等;
(4)如反应式所述,反应溶剂可为二甲基亚砜,二氯甲烷,四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰 胺等;
(5)如反应式所述,反应温度控制在0-100℃。
本发明提供一种利用化合物II合成3-氰基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物33) 的方法。
式中:
Z可为硼酸基或硼酸酯基。
(1)如反应式所述,式II所示化合物和氰基化试剂的投料用量比例为1:1-3;
(2)如反应式所述,铜类催化剂可为氧化亚铜,氯化亚铜或碘化亚铜等;
(3)如反应式所述,氰基化试剂可为氰化亚铜,三甲基氰硅烷或2-氰基-3-乙氧基丙烯酸
乙酯等;
(4)如反应式所述,反应所用碱可为三乙胺,碳酸钾或氢氧化钠等;
(5)如反应式所述,反应溶剂可为二甲基亚砜,乙腈,四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等;
(6)如反应式所述,反应温度控制在0-100℃。
本发明提供一种利用化合物II合成3-三氟甲基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物 34)的方法。
式中:
Z可为硼酸基或硼酸酯基。
(1)如反应式所述,式II所示化合物和三氟甲基化试剂的投料用量比例为1:1-3;
(2)如反应式所述,铜类催化剂可为氧化亚铜,氯化亚铜或碘化亚铜等;(3)如反应
式所述,三氟甲基化试剂可为三氟甲基亚磺酸钠等;
(4)如反应式所述,反应溶剂可为二甲基亚砜,乙腈,四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等;
(5)如反应式所述,反应温度控制在0-100℃。
本发明提供的新化合物结构如下,但不限制:
本发明提供 了一类3位取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物在制备治疗或预防多发性骨髓 瘤、白血病和淋巴瘤药物中的应用。
附图说明
图1为本发明化合物9与来那度胺在相关肿瘤细胞进行活性测试得到的拟合曲线图。
具体实施方式
本发明提供的3位取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物和制备方法在如下 实施例中有更详细的叙述,但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1
1.1化合物1的合成
将化合物a(5.0g,19.3mmol)和联硼酸频哪醇酯(5.4g,21.26mmol)加入到250ml的烧 瓶中,加入100ml乙腈搅拌,然后加入亚硝酸叔丁酯(3.44ml,28.95mmol),反应体系室温反 应4小时。TLC监测反应完全,减压浓缩出去溶剂得到粗产品,粗产品通过硅胶柱层析(二氯 甲烷:甲醇=100:1)分离纯化得到化合物1,为白色固体(3.86g,收率为54.1%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.91(d,J=7.3Hz,1H),7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.55 (t,J=7.4Hz,1H),5.14(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.51(d,J=18.1Hz,1H),4.42(d,J= 18.1Hz,1H),2.98-2.82(m,1H),2.60(d,J=16.7Hz,1H),2.48-2.38(m,1H),2.09-1.95(m, 1H),1.32(s,12H)。
实施例2
1.2化合物2的合成
将化合物1(1g,2.7mmol)加入到盛有四氢呋喃(20ml)和水(5ml)的100ml烧瓶中,充分搅拌,然后缓慢加入高碘酸钠(1.55g,8.12mmol),体系室温下搅拌2小时。将1M盐酸 溶液(1.89ml,1.89mmol)加入到反应体系中,室温下搅拌12小时。将反应体系减压除去有 机溶剂,然后向其中加入30ml二氯甲烷和10ml水,室温下充分搅拌一个小时。过滤,水洗, 收集化合物2,为固体(523mg,收率67.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.02(t,J=7.0Hz,1H),7.76(d,J=6.9Hz,1H),7.50 (t,J=7.5Hz,1H),5.13(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),4.50(dd,J=36.4,18.1Hz,2H),3.17 (s,2H),2.96–2.82(m,1H),2.59(d,J=17.1Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),2.08–1.95 (m,1H)。
实施例3
1.3化合物9的合成
将化合物1(200mg,0.43mmol),化合物8(115mg,0.43mmol),碳酸钾(176mg)加入到100ml的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂,然后加入四三苯基膦钯 催化剂(25mg),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤 液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物9,为固 体(100mg,收率为45%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.59(d,J=6.5Hz,1H),7.47(d,J=6.8Hz,2H),7.21 (q,J=8.0Hz,4H),5.11(dd,J=13.2,5.0Hz,1H),4.39(d,J=17.2Hz,1H),4.24(d,J= 17.2Hz,1H),4.02(s,2H),3.54(s,4H),3.40(s,2H),2.96–2.83(m,1H),2.59(d,J=17.4 Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),2.34(s,4H),1.99(dd,J=9.1,5.3Hz,1H)。
实施例4
1.4化合物11的合成
将化合物2(100mg,0.35mmol),化合物10(81mg,0.42mmol),氟化铯(213mg)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂,然后加入四三苯基膦钯催 化剂(44mg),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。向反应体系中 加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物11,为白色固体(34mg,收率为30.2%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.69(s,2H),7.84(s,2H),7.68(d,J=18.5Hz,3H), 5.15(d,J=9.7Hz,1H),4.59(dd,J=90.3,17.2Hz,2H),2.89(d,J=13.0Hz,1H),2.67– 2.52(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.01(m,1H)。
实施例5
1.5化合物13的合成
将化合物2(100mg,0.35mmol),化合物12(66mg,0.42mmol),氟化铯(213mg)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂,然后加入四三苯基膦钯催 化剂(44mg),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。向反应体系中 加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物13,为白色固体(41mg,收率为36.5%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),8.82(s,1H),8.65(s,1H),8.06(d,J=7.0Hz,1H), 7.80(dd,J=14.0,7.3Hz,2H),7.69(d,J=7.1Hz,1H),7.54(s,1H),5.15(d,J=8.7Hz, 1H),4.56(dd,J=94.2,17.3Hz,2H),2.89(d,J=13.1Hz,1H),2.65–2.50(m,1H),2.45– 2.34(m,1H),1.99(m,1H)。
实施例6
1.6化合物15的合成
将化合物2(100mg,0.35mmol),化合物14(67mg,0.42mmol),氟化铯(213mg)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂,然后加入四三苯基膦钯催 化剂(44mg),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。向反应体系中 加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物15,为白色固体(38mg,收率为33.7%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.18(d,J=63.9Hz,3H),7.78(d,J=57.7Hz,3H), 5.16(s,1H),4.61(dd,J=99.7,15.9Hz,2H),2.91(m,1H),2.65–2.48(m,1H),2.45–2.36 (m,1H),1.99(m,1H)。
实施例7
1.7化合物17的合成
将化合物2(100mg,0.35mmol),化合物16(72mg,0.42mmol),氟化铯(213mg)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂,然后加入四三苯基膦钯催 化剂(44mg),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。向反应体系中 加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物17,为白色固体(35mg,收率为29.8%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.55(s,1H),7.82(dd,J=13.8,7.3Hz,2H),7.70(d, J=7.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),5.15(d,J=9.3Hz,1H),4.58(dd,J=85.6,17.4 Hz,2H),2.90(d,J=13.4Hz,1H),,2.66–2.50(m,4H),2.45–2.36(m,1H),2.01(m,1H)。
实施例8
1.8化合物19的合成
将化合物2(100mg,0.35mmol),化合物18(74mg,0.42mmol),氟化铯(213mg)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂,然后加入四三苯基膦钯催 化剂(44mg),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。向反应体系中 加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物19,为白色固体(44mg,收率为37.1%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.50(s,1H),8.27(s,1H),7.80(dd,J=17.9,7.4Hz, 2H),7.68(t,J=7.4Hz,1H),7.34(d,J=7.4Hz,1H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),4.67(d,J =17.3Hz,1H),4.42(d,J=17.4Hz,1H),2.90(d,J=12.8Hz,1H),2.58(d,J=17.2Hz,1H), 2.43(s,1H),2.00(s,1H)。
实施例9
1.9化合物21的合成
将化合物2(100mg,0.35mmol),化合物20(73mg,0.42mmol),氟化铯(213mg)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂,然后加入四三苯基膦钯催 化剂(44mg),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。向反应体系中 加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物21,为白色固体(41mg,收率为34.9%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.15(s,1H),7.72–7.62(m,3H),7.59(d,J=7.5 Hz,1H),6.55(d,J=8.6Hz,1H),6.19(s,2H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),4.61(d,J=17.3Hz,1H),4.40(d,J=17.3Hz,1H),2.91(t,J=13.0Hz,1H),2.58(d,J=17.8Hz,1H),2.46(s,1H),2.00(d,J=6.9Hz,1H)。
实施例10
1.10化合物23的合成
将化合物2(30mg,0.11mmol),化合物22(15ul,0.16mmol),醋酸铜(38mg),三乙胺(44 ul,0.31mmol)和4AMS(50mg)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入10ml无水二氯甲烷作溶剂, 充分搅拌,反应体系置换氧气多次,室温下反应16小时。
反应体系硅藻土过滤,收集滤液,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水 硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=40:1)分离 纯化得化合物23,为白色固体(6mg,收率为18%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.42(d,J=7.4Hz,1H),7.30(d,J=7.4Hz,1H), 7.16(d,J=7.8Hz,1H),5.11(d,J=13.2Hz,1H),4.48-4.22(m,2H),3.08-2.82(m,6H), 2.59(d,J=17.1Hz,1H),1.99(s,1H),1.60(d,J=37.6Hz,6H)。
实施例11
1.11化合物25的合成
将化合物2(30mg,0.11mmol),醋酸铜(28mg),,化合物22(15ul,0.16mmol),4A MS(100mg)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入10ml无水二氯甲烷和10ml无水乙腈作溶剂,充分搅拌,反应体系置换氧气多次,化合物24(18ul,0.22mmol)和无水吡啶(25ul,0.31mmol)加入到反应体系中。室温下反应16小时。反应体系加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=40:1)分离纯化得化合物25,为白色固体(9mg,收率为26%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=7.4Hz,1H), 7.17(d,J=7.9Hz,1H),5.12(dd,J=12.7,4.4Hz,1H),4.47(d,J=17.2Hz,1H),4.31(d, J=17.2Hz,1H),3.74(s,4H),3.06(s,4H),2.65-2.57(m,2H),2.08-1.89(m,2H)。
实施例12
1.12化合物27的合成
将化合物1(50mg,0.11mmol),化合物26(20ul,0.16mmol),碳酸钾(30mg)加入到25ml 的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂,然后加入四三苯基膦钯催化剂 (6mg),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。向反应体系中加入水, 用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗 产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)分离纯化得化合物27,为固体(20mg, 收率为43%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),7.59(dd,J=6.7,0.9Hz,1H),7.47(q,J=7.5Hz, 2H),7.36–7.18(m,5H),5.10(dd,J=13.2,5.0Hz,1H),4.41(d,J=17.2Hz,1H),4.26(d, J=17.3Hz,1H),4.04(s,2H),2.90(ddd,J=18.6,13.7,5.2Hz,1H),2.60(d,J=17.3Hz, 1H),2.46–2.30(m,1H),2.02–1.96(m,1H)。
实施例13
1.13化合物29的合成
将化合物2(100mg,0.35mmol),化合物28(51mg,0.42mmol),氟化铯(213mg)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂,然后加入四三苯基膦钯催 化剂(44mg),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。向反应体系中 加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物29,为白色固体(25mg,收率为25.2%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.67–7.59(m,1H),7.55–7.43(m,2H),5.97(ddt, J=16.8,10.1,6.7Hz,1H),5.22–5.05(m,2H),4.58–4.24(m,3H),3.45(d,J=6.6Hz,2H),2.98–2.87(m,1H),2.61(d,J=17.3Hz,1H),2.47–2.34(m,1H),2.06–1.96(m, 1H)。
实施例14
1.14化合物31的合成
将化合物2(2.8g,9.72mmol),化合物30(2.88ml,19.44mmol),氟化铯(4.4g)加入到250ml 的烧瓶中,向其中加入80ml的乙二醇二甲醚和10ml水的混合溶剂中,然后加入醋酸钯催化剂 (218mg,0.97mmol),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。向反应 体系中加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤, 滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物31,为 白色固体(1.2g,收率为34.48%)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.64(dd,J=7.9,5.0Hz,1H),7.50(s,2H),5.15(dd, J=13.3,5.0Hz,1H),4.39(dd,J=47.2,17.2Hz,2H),3.70(s,2H),2.98–2.85(m,1H), 2.61(d,J=16.9Hz,1H),2.41(dt,J=13.3,11.0Hz,1H),2.05–1.96(m,1H),1.39(s,9H)。
实施例15
1.15化合物32的合成
将化合物2(1g,2.7mmol)加入到100ml的烧瓶中,向其中加入2.76ml的33%的过氧化氢 溶液和30ml的二甲亚砜溶剂,充分搅拌,反应体系置换氮气多次,室温反应8小时。向反应体 系中加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤, 滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析分离纯化得化合物32,为白色固体(280mg,收率为 40%)
实施例16
1.16化合物33的合成
将化合物2(50mg,0.17mmol)、2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(59mg,0.35mmol)和碘化 铜(33mg,0.17mmol)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入2ml乙腈溶液,充分搅拌,反应体系置换氮气多次,室温反应18小时。向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品,粗产品经硅胶柱层析分离纯化得化合物33。
实施例17
1.17化合物34的合成
将化合物2(20mg,0.07mmol)、三氟甲基亚磺酸钠(33mg,0.21mmol)和氯化铜(7mg,0.07 mmol)加入到25ml的烧瓶中,向其中加入2ml乙腈溶液,充分搅拌,反应体系置换氮气多次, 室温反应18小时。向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥。过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析分离纯化得化合物34,为 白色固体(8mg,收率为37%)
实施例18
1.18化合物36的合成
将化合物1(50mg,0.11mmol),化合物35(29mg,0.11mmol),碳酸钾(44mg,0.33mmol) 加入到25ml的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂中,然后加入四三苯 基膦钯(12mg,0.01mmol),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。 向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。 过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物 36,为白色固体(30mg,收率为53%)
实施例19
1.19化合物38的合成
将化合物1(50mg,0.11mmol),化合物37(24mg,0.11mmol),碳酸钾(44mg,0.33mmol) 加入到25ml的烧瓶中,向其中加入8ml的乙二醇二甲醚和1ml水的混合溶剂中,然后加入四三苯 基膦钯(12mg,0.01mmol),充分搅拌,反应体系置换氮气多次,加热到85度,反应8小时。 向反应体系中加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。 过滤,滤液旋干得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)分离纯化得化合物 38,为白色固体(20mg,收率为38%)
实施例20细胞实验
筛选模型:MV-4-11;Mino;MM.1S
筛选方法:
Protocolid:38
Protocol name:(贴壁细胞),MTS
仪器:SpectraMAX 340
材料:96microwell plate;Cells;Medium;MTS;DMSO
过程:
运用MTS法检测细胞存活率,即将生长在对数生长期的细胞,吸取培养基,胰酶消化, 加培养基终止,轻轻吹打,计数,以相应的细胞密度接种在96孔板中100ul,加化合物,每一 化合物设浓度梯度,每一浓度设三复孔,每一浓度分别加入到对应孔中,5%CO2 37℃培养箱 内培养72小时,加入20ul的MTS。37℃孵育2小时后,使用SpectraMAX 340测490nm(L1) 光吸收值,参考波长690nm(L2),将(L1-L2)值对抑制剂不同浓度作图,经公式拟合得IC50
样品处理:
样品用DMSO溶解,低温保存,DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范 围之内。
数据处理及结果说明:
初筛选择单浓度条件下,例如20μg/ml,对来那度胺和化合物9的活性进行测试(见表1)。 对于在一定条件下表现出活性的样品,例如抑制率%Inhibition大于50,测试活性剂量依赖关 系,即IC50/EC50值,通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到,计算所用软件为Graphpad Prism 4(见图1),拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varible slope),对于大多数抑 制剂筛选模型,将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下,每个样品在测试中均设 置复孔(n≥2),在结果中以标准偏差(StandardDeviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE) 表示。
表1来那度胺阳性化合物与化合物9的细胞毒试验数据
表1中,细胞毒试验数据显示,来那度胺作为化合物9的对照组,在MV-4-11细胞株上的IC50 值为大于20μM,在Mino细胞株上的IC50值大于20μM,在MM.1S细胞株上的IC50值为0.05μM, 说明来那度胺在MV-4-11和Mino细胞株上未表现出一定的增殖抑制活性,在MM.1S细胞株上 表现出一定的增殖抑制活性;
而本发明提供的化合物9在MV-4-11细胞株上的IC50值为2.55μM,在Mino细胞株上的 IC50值为5.65μM,在MM.1S细胞株上的IC50值为0.27μM,说明化合物9在MV-4-11、Mino和MM.1S细胞株上都表现出一定的增殖抑制活性。
附图1中,图a显示了来那度胺(来那度胺在拟合曲线图a中表示为“Lenalidomide”)在 MV-4-11细胞株上测试的活性剂量依赖关系,即IC50/EC50值,通过来那度胺活性对来那度胺 浓度进行非线性拟和得到来那度胺在MV-4-11细胞株上的IC50值大于20μM,说明来那度胺在 MV-4-11细胞株上未表现出一定的增殖抑制活性。
附图1中,图b显示了来那度胺(来那度胺在拟合曲线图b中表示为“Lenalidomide”)在 Mino细胞株上测试的活性剂量依赖关系,即IC50/EC50值,通过来那度胺活性对来那度胺浓 度进行非线性拟和得到来那度胺在Mino细胞株上的IC50值大于20μM,说明来那度胺在 Mino细胞株上未表现出一定的增殖抑制活性。
附图1中,图c显示了来那度胺(来那度胺在拟合曲线图c中表示为“Lenalidomide”) 在MM.1S细胞株上测试的活性剂量依赖关系,即IC50/EC50值,通过来那度胺活性对来那度 胺浓度进行非线性拟和得到来那度胺在MM.1S细胞株上的IC50值为0.05μM,说明来那度 胺在MM.1S细胞株上表现出一定的增殖抑制活性。
附图1中,图d显示了化合物9(化合物9在拟合曲线图d中表示为“LNDM-0011”)在MV-4-11细胞株上测试的活性剂量依赖关系,即IC50/EC50值,通过化合物9活性对化合物 9浓度进行非线性拟和得到化合物9在MV-4-11细胞株上的IC50值为2.55μM,说明化合 物9在MV-4-11细胞株上表现出一定的增殖抑制活性。
附图1中,图e显示了化合物9(化合物9在拟合曲线图e中表示为“LNDM-0011”)在Mino细胞株上测试的活性剂量依赖关系,即IC50/EC50值,通过化合物9活性对化合物9浓度进行非线性拟和得到化合物9在Mino细胞株上的IC50值为5.65μM,说明化合物9在 Mino细胞株上表现出一定的增殖抑制活性。
附图1中,图f显示了化合物9(化合物9在拟合曲线图f中表示为“LNDM-0011”)在MM.1S细胞株上测试的活性剂量依赖关系,即IC50/EC50值,通过化合物9活性对化合物9 浓度进行非线性拟和得到化合物9在MM.1S细胞株上的IC50值为0.27μM,说明化合物9 在MM.1S细胞株上表现出一定的增殖抑制活性。
Claims (4)
1.一类3位取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物,其特征于,该类化合物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体:
式中:
Y为Z、R1、R2、-(CH2)n-R3;其中:
Z为硼酸酯基或硼酸基;
R1为羟基、氰基或三氟甲基;
R2为吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基,其中所述吗啉基、哌啶基和甲基哌嗪基可选地被以下基团中的一个或多个取代:甲基、甲氧基、氰基、卤素;
-(CH2)n-R3中,
R3为烯烃基、乙酸叔丁基、苯基、芳香杂环基,其中所述苯基和芳香杂环基可选地被以下基团中的一个或多个取代:甲基、甲氧基、氰基、卤素、酯基;
n为0或1。
2.根据权利要求1所述的一类化合物,其特征在于,该类化合物具体结构如下,但不限于此:
3.一种权利要求1所述化合物的合成方法,其特征在于,该方法包括:
(1)当Y为Z时,Z为硼酸酯基或硼酸基;
a)当Z为硼酸酯基时,化合物为3-频那醇硼酯-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,即化合物1,反应式如下所示:
化合物1的合成方法,其特征在于,合成原料为化合物a即来那度胺、亚硝酸叔丁酯和联硼酸频那醇酯;化合物a和亚硝酸叔丁酯的投料用量比例为1:1-1.5,化合物a和联硼酸频那醇酯的投料用量比例为1:1-1.5;所选自由基引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈;所选反应溶剂为乙腈、四氯化碳或四氢呋喃;反应温度控制在0-100℃;
b)当Z为硼酸基时,化合物为3-硼酸基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,即化合物2,反应式如下所示:
化合物2的合成方法,其特征在于,合成原料为化合物1,反应在盐酸的酸性条件下,以高碘酸钠作氧化剂;化合物1和高碘酸钠的投料用量比例为1:1-3,盐酸的浓度控制在1-2mol/L;反应溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂,四氢呋喃与水的用量比例为8-4:1,反应温度控制在0-100℃;
(2)当Y为R1时,R1为羟基、氰基或三氟甲基;
a)当R1为羟基时,化合物为3-羟基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,即化合物32,反应式如下所示:
式中:
Z为硼酸基或硼酸酯基;
化合物32的合成方法,其特征在于,合成原料为式II所示化合物;氧化剂为质量分数为30%的双氧水、间氯过氧苯甲酸或2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物;式II所示化合物和氧化剂的投料用量比例为1:5-15;反应溶剂为二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺;反应温度控制在0-100℃;
b)当R1为氰基时,所述化合物为3-氰基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,即化合物33,反应式如下所示:
式中:
Z为硼酸基或硼酸酯基;
化合物33的合成方法,其特征在于,合成原料为式II所示化合物;铜类催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜或碘化亚铜;氰基化试剂为氰化亚铜、三甲基氰硅烷或2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯;式II所示化合物和氰基化试剂的投料用量比例为1:1-3;反应所用碱为三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠;反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺;反应温度控制在0-100℃;
c)当R1为三氟甲基时,所述化合物为3-三氟甲基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,即化合物34,反应式如下所示:
式中:
Z为硼酸基或硼酸酯基;
化合物34的合成方法,其特征在于,合成原料为式II所示化合物;铜类催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜或碘化亚铜;三氟甲基化试剂为三氟甲基亚磺酸钠;式II所示化合物和三氟甲基化试剂的投料用量比例为1:1-3;反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺;反应温度控制在0-100℃;
(3)当Y为R2时,所述化合物为3位氨基取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,即化合物IV,反应式如下所示:
式中:
Z为硼酸基或硼酸酯基;
R2为吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、其中所述吗啉基、哌啶基和甲基哌嗪基可选地被以下基团中的一个或多个取代:甲基、甲氧基、氰基、卤素;
化合物IV的合成方法,其特征在于,式II所示化合物与式III所示化合物在氧气体系里,通过铜类催化剂进行Chan-Lam偶联反应得到化合物IV;式II所示化合物和式III所示化合物的投料用量比例为1:1-3;铜类催化剂为醋酸铜、氧化铜、氧化亚铜或氯化铜;反应所用碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶;反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈;反应温度控制在0-100℃;
(4)当Y为-(CH2)n-R3时,所述化合物为3位芳基取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,即化合物VI,反应式如下所示:
式中:
Z为硼酸基或硼酸酯基;
X表示卤素原子;
R3为烯烃基、乙酸叔丁基、苯基、芳香杂环基,其中所述苯基和芳香杂环基可选地被以下基团中的一个或多个取代:甲基、甲氧基、氰基、卤素、酯基;
n为0或1;
化合物VI的合成方法,其特征在于,式II所示化合物与式V所示化合物在碱的条件下,进行Suzuki偶联反应得到化合物VI;式II所示化合物和式V所示化合物的投料用量比例为1:1-3;钯类的催化剂为四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)或1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物;反应所用碱为氟化铯、三乙胺、碳酸钾或磷酸钾;反应溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂,其中有机溶剂和水的用量比例为10-4:1;有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环;反应温度控制在0-100℃。
4.一种权利要求1所述化合物在制备治疗或预防多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤药物中的应用。
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