ES2415667T3

ES2415667T3 - Compuestos de piridin-2-ona y su uso como moduladores del receptor D3 de dopamina

Info

Publication number: ES2415667T3
Application number: ES05761787T
Authority: ES
Inventors: Hervé Geneste; Wilfried Braje; Andreas Haupt
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2013-07-26
Anticipated expiration: 2025-06-03
Also published as: US20080261992A1; JP2008501663A; EP1763522B1; WO2005118571A1; US8334289B2; CA2567489A1; CA2567489C; MXPA06013815A; US7960386B2; US20110245266A1; EP1763522A1; DE102004027359A1; JP5127448B2

Abstract

Compuestos de piridin-2-ona de la fórmula general I en la que A es una cadena de hidrocarburo de 4 a 6 miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes,en la que 1 o 2 átomos de carbono se pueden reemplazar por oxígeno, un grupo carbonilo o azufre, y en laque la cadena de hidrocarburo puede tener un enlace doble o un enlace triple; R1, R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, CN, NO2, halógeno, OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, OC(O)NR6R7, SR8, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 4 a 6miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentesque se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH,fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionanindependientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2o halógeno, alquilo de C1-C6 que tiene un sustituyente que se selecciona de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, OC(O)NR6R7, SR8, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilode 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo yheterociclilo pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro dealquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, alquenilo de C2-C6 quetiene un sustituyente seleccionado de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SR8, SOR8, SO2R8,SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo a su vez pueden tener 1, 2o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno;R3, R4 son independientemente uno del otro OR5, NR6R7, CN, alquilo de C1-C6 que está opcionalmentesustituido una o más veces por OH, alcoxi de C1-C4, halógeno o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 ohalógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C4-C10, tricicloalquilode C6-C10, en donde los últimos 5 grupos mencionados se pueden sustituir opcionalmente una o más vecespor halógeno o alquilo de C1-C4, halógeno, CN, alcoxi de C1-C4, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo tienen opcionalmente 1,2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 y halógeno; R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente uno del otro H, alquilo de C1-C6, que está opcionalmentesustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados dealquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, haloalquilo de C1-C6 ofenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, en donde R7 también puede ser un grupo COR11, y en donde R6 con R7 también, junto con el nitrógeno al que están ligados pueden formar un heterociclo saturado oinsaturado de 4, 5 o 6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR12como miembro de anillo, en donde R12 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, y que puede estar sustituido por 1, 2,3 o 4 grupos alquilo; yR11 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o fenilo que está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que seseleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilode C1-C2 o halógeno. y los tautómeros de los compuestos I, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos I y las sales fisiológicamente aceptables de los tautómeros de los compuestos I.

Description

Compuestos de piridin-2-ona y su uso como moduladores del receptor D3 de dopamina

La presente invencion se relaciona con compuestos de piridin-2-ona novedosos de la formula general I. Estos compuestos tienen propiedades terapeuticas valiosas y son apropiados en particular para el tratamiento de 5 trastornos que responden a modulacion del receptor D3 de dopamina.

Las neuronas reciben su informacion entre otras cosas a traves de receptores acoplados a proteina G. Hay numerosas sustancias que ejercen su efecto a traves de estos receptores. Uno de estos es la dopamina. Los descubrimientos confirmados acerca de la presencia de dopamina y su funcion fisiologica como neurotransmisor se han publicado. Las alteraciones en el sistema transmisor dopaminergico resultan en trastornos del sistema nervioso

10 central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresion o mal de Parkinson. Estos y otros trastornos se tratan con medicamentos que interaccionan con los receptores de dopamina.

Hasta 1990, dos subtipos de receptores de dopamina se definieron farmacologicamente de manera clara, a saber, los receptores D1 y D2. Mas recientemente, se encontro un tercer subtipo, a saber el receptor D3, que parece que media algunos efectos de agentes antipsicoticos y antiparkinsonianos (J. C. Schwartz y col., The Dopamine D3

15 Receptor as a Target for Antipsychotics, en Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, paginas 135-144; M. Dooley y col., Drugs and Aging 199B, 12, 495-514, J. N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pag. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs").

Los receptores de dopamina se dividen ahora en dos familias. Primeramente el grupo D2 que consiste en receptores

20 D2, D3 y D4, y por otro lado, el grupo D1 que consiste en receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 son extensos, la expresion de receptores D3 en contraste parece ser regioselectiva. De esta manera, estos receptores se encuentran de preferencia en el sistema limbico, las regiones proyectantes del sistema dopaminergico mesolimbico, especialmente en el nucleo accumbens, pero tambien en otras regiones, tales como la amigdala. Debido a esta expresion comparativamente regioselectiva, los receptores D3 se consideran una diana con pocos

25 efectos secundarios, y se supone que un ligando D3 selectivo debe tener las propiedades de antipsicoticos conocidos, pero no sus efectos secundarios neurologicos mediados por el receptor D2 de dopamina (P. Sokoloff y col., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff y col., Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

30 Los compuestos de piridinona que tienen afinidad de receptor D3 de dopamina se describen en el documento WO 96/02246. Estos compuestos exhiben buenas afinidades por el receptor D3. Por lo tanto se proponen para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Sin embargo, la selectividad con respecto a otros receptores es insatisfactoria.

La invencion, por lo tanto, esta basada en el objetivo de proporcionar compuestos que actuan como ligandos de

35 receptor D3 de dopamina selectivos. Este objetivo se logra mediante compuestos de piridin-2-ona de la formula general I

en la que

40: A es una cadena de hidrocarburo de 4 a 6 miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes, en la que 1 o 2 atomos de carbono se pueden reemplazar por oxigeno, un grupo carbonilo o azufre, y en la que la cadena de hidrocarburo puede tener un enlace doble o un enlace triple;

R1, R2: son independientemente uno del otro hidrogeno, CN, NO2, halogeno, OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10,

alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, 5 NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquilo de C1-C6 que tiene un sustituyente que se selecciona de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6 que tiene un sustituyente seleccionado de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7,

15 COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo a su vez pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno;

R3, R4 son independientemente uno del otro OR5, NR6R7, CN, alquilo de C1-C6 que esta opcionalmente sustituido una o mas veces por OH, alcoxi de C1-C4, halogeno o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C4-C10, tricicloalquilo de C6-C10, en donde los

25 ultimos 5 grupos mencionados se pueden sustituir opcionalmente una o mas veces por halogeno o alquilo de C1-C4, halogeno, CN, alcoxi de C1-C4, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo tienen opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 y halogeno;

R5, R6, R7, RB, R9 y R10 son independientemente uno del otro H, alquilo de C1-C6, que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2

o halogeno, haloalquilo de C1-C6 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes 35 seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2

o halogeno, en donde

R7 tambien puede ser un grupo COR11, y en donde

R6 con R7 tambien, junto con el nitrogeno al que estan ligados pueden formar un heterociclo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros que puede tener un heteroatomo adicional seleccionado de O, S y NR12 como miembro de anillo, en donde R12 es hidrogeno o alquilo de C1-C4, y que puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo; y

R11

es hidrogeno, alquilo de C1-C4 o fenilo que esta opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno;

45 y los tautomeros de los compuestos I, las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos I y las sales fisiologicamente aceptables de los tautomeros de los compuestos I.

La presente invencion por lo tanto tiene por objeto los compuestos de la formula general I, sus tautomeros y las sales fisiologicamente toleradas de los compuestos I y las sales fisiologicamente aceptables de los tautomeros de I.

La presente invencion tambien tiene por objeto el uso de compuestos de la formula general I y de los tautomeros y el uso de las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos I y de los tautomeros para producir un agente farmaceutico para el tratamiento de trastornos que responden a la influencia por antagonistas o agonistas de receptor D3 de dopamina.

Los trastornos que responden a influencia por antagonistas o agonistas del receptor D3 de dopamina incluyen en particular trastornos y afecciones del sistema nervioso central, especialmente trastornos afectivos, trastornos 55 neuroticos, trastornos de tension y somatoformes y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresion y

adicionalmente trastornos de funcion renal, especialmente trastornos de funcion renal ocasionados por diabetes mellitus (ver documento WO 00/67B47).

Las indicaciones arriba mencionadas se tratan usando de acuerdo con la invencion al menos un compuesto de la formula general I, un tautomero de I, una sal fisiologicamente aceptable de un compuesto I o una sal de un tautomero de I. Si los compuestos de la formula I tienen uno o mas centros de asimetria, tambien es posible emplear mezclas de enantiomeros, especialmente racematos, mezclas de diastereomeros, mezclas de tautomeros, pero de preferencia los respectivos enantiomeros, diastereomeros y tautomeros esencialmente puros.

Los compuestos de la formula I en particular pueden estar en la forma de tautomeros, en los que uno o ambos radicales R1 o R2 es OH o NHR6, en donde R6 tiene los significados antes mencionados.

Asimismo es posible usar sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de la formula I y los tautomeros de I, especialmente sales de adicion de acido con acidos fisiologicamente tolerados. Los ejemplos de acidos organicos e inorganicos fisiologicamente tolerados son acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido fosforico, acido sulfurico, acidos alquilsulfonicos de C1-C4 tales como acido metanosulfonico, acidos sulfonicos aromaticos tales como acido bencenosulfonico y acido toluenosulfonico, acido oxalico, acido maleico, acido fumarico, acido lactico, acido tartarico, acido adipico y acido benzoico. Los acidos adicionales que se pueden utilizar se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung, volumen 10, paginas 224 y siguientes, Birhauser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.

Halogeno aqui y a continuacion es fluor, cloro, bromo o yodo.

Alquilo de Cn-Cm (tambien en radicales tales como alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, etc.) significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de n a m atomos de carbono, por ejemplo, 1 a 6 y en particular 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, neopentilo, n-hexilo y lo semejante.

El grupo alquilo, a menos que se indique lo contrario, puede tener uno o mas sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de OH, alcoxi de C1-C4, halogeno o fenilo. En el caso de un sustituyente halogeno, el grupo alquilo puede comprender en particular 1, 2, 3 o 4 atomos de halogeno que pueden estar colocados en uno

o mas atomos de C, de preferencia en la posicion α u ω. Los grupos de este tipo tambien se denominan a continuacion haloalquilo. Un haloalquilo preferido es fluoroalquilo de C1-C2 o fluorocloroalquilo de C1-C2, en particular CF3, CHF2, CF2Cl, CH2F, CH2CF3.

En el caso de alquilo sustituido con hidroxi, el grupo alquilo tiene en particular un grupo hidroxi, tal como por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 2-hidroxiprop-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, l-hidroxiprop-2-ilo, 2-hidroxibut-1-ilo, 3-hidroxibut-1-ilo, 4-hidroxibut-1-ilo, 1-hidroxibut-2-ilo, 1-hidroxibut-3-ilo, 2-hidroxibut-3-ilo, 1-hidroxi-2-metil-prop-3ilo, 2-hidroxi-2-metilprop-3-ilo o 2-hidroximetilprop-2-ilo, en particular 2-hidroxietilo.

En el caso de alquilo sustituido con alcoxi, el grupo alquilo tiene en particular un sustituyente alcoxi. Estos radicales se denominan, dependiendo del numero de atomos de carbono, tambien alcoxi-Cn-Cm-alquilo-Cn-Cm, y son, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, (1-metilpropoxi)metilo, (2-metilpropoxi)metilo, CH2-OC(CH3)3, 2-(metoxi)etilo, 2(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(n-butoxi)etilo, 2-(1-metil-propoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2(1,1-dimetiletoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo, 2-(n-propoxi)propilo, 2-(1-metiletoxi)propilo, 2-(nbutoxi)propilo, 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2-metilpropoxi)propilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 3-(metoxi)propilo, 3(etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1-metiletoxi)propilo, 3-(n-butoxi)propilo, 3-(1-metilpropoxi)propilo, 3-(2metilpropoxi)propilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)butilo, 2-(etoxi)butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2(1metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1-metilpropoxi)butilo, 2-(2-metilpropoxi)butilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 3(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)butilo, 3-(1-metiletoxi)butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3(2-metilpropoxi)butilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4-(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2-metilpropoxi)butilo o 4-(1,1-dimetiletoxi)butilo, de preferencia metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo o 3(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo. Cicloalquilo es en particular cicloalquilo de C3-C6 tal como ciclpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El biciloalquilo es un radical de hidrocarburo biciclico que tiene 4 a 10 atomos de C tal como biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[2.2.0]hexilo, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1,]octilo y lo semejante. El tricicloalquilo es un radical tricicloalifatico que tiene 6 a 10 atomos de carbono, por ejemplo adamantilo.

El termino "alquileno" comprende en principio radicales de cadena recta o ramificada que tienen de preferencia 3 a 10 y particularmente de preferencia 3 a B atomos de carbono, tales como prop-1,2-ileno, prop-1,3-ileno, but-1,2ileno, but-1,3-ileno, but-1,4-ileno, 2-metilprop-1,3-ileno, pent-1,2-ileno, pent-1,3-ileno, pent-1,4-ileno, pent-1,5-ileno, pent-2,3-ileno, pent-2,4-ileno, 1-metilbut-1,4-ileno, 2-metilbut-1,4-ileno, hex-1,3-ileno, hex-2,4-ileno, hex-1,4-ileno, hex-1,5-ileno, hex-1,6-ileno y lo semejante. Alquileno de C0 es un enlace sencillo, alquileno de C1 es metileno y alquileno de C2 es 1,1-etileno o 1,2-etileno.

Alquenilo de C2-C6 es un radical hidrocarburo monoinsaturado lineal o ramificado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, por ejemplo, vinilo, alil(2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metilalil(2-metilprop-2-en-1-ilo) y lo semejante. Alquenilo de C3-C4 es en particular alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo o metalilo.

5 Haloalquenilo de C2-C6 es un grupo alquenilo como se define arriba en el que todos o una parte, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 de los atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de halogeno, en particular por cloro o fluor.

Alquinilo de C2-C6 es un radical hidrocarburo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C que tiene un enlace triple, por ejemplo, propargil(2-propin-1-ilo), 1-metilprop-2-in-1-ilo, 2-butin-1-ilo, 3-butin-1-ilo, 2-pentin-1-ilo, 1-pentin-3-ilo, etc.

El heterociclilo de 5 o 6 miembros comprende tanto heterociclilo aromatico (hetarilo o heteroarilo) como radicales

10 heterociclicos completamente saturados o parcialmente insaturados. El heterociclilo tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, por ejemplo, 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno, 1 o 2 atomos de oxigeno o 1 atomo de oxigeno y 1 o 2 atomos de nitrogeno o 1 atomo de azufre y 1 o 2 atomos de nitrogeno.

El heterociclilo puede estar no sustituido o tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan ordinariamente de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, OH, CN, NR6R7, fluoroalquilo de C1-C2 y halogeno.

15 Ejemplos de heterociclilo saturado son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxolanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3- y 1,4-dioxanilo, 1,3-oxotiolanilo, oxazolidinilo y lo semejante. Ejemplos de "radicales heterociclicos aromaticos de 5 o 6 miembros" que tienen 1, 2 o 3 heteroatomos que se seleccionan de O, S y N son sobre todo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y triazolilo. Estos pueden tener 1, 2 o 3 de los sustituyentes antes mencionados en los atomos

20 de nitrogeno y en los atomos de carbono. Si uno de los sustituyentes es hidroxi, los radicales tambien pueden estar en una forma tautomerica con un grupo carbonilo.

En el grupo A, los dos sitios de enlace estan de preferencia colocados en la posicion 1,4, posicion 1,5 o posicion 1,6, De esta manera, en los compuestos I, el residuo de 2-piridona se separa del residuo de piperazina de preferencia por una cadena de 4, 5 o 6 atomos. 1 o 2 atomos de carbono en la cadena A se pueden reemplazar por oxigeno,

25 azufre o un grupo carbonilo. Si uno o dos atomos de carbono se reemplazan por oxigeno o azufre, estos heteroatomos de preferencia no estan colocados en los extremos del grupo A y en particular no estan adyacentes entre si. A tambien puede tener un enlace doble o triple y/o 1 o 2 grupos metilo y de preferencia es saturado. Los ejemplos de radicales A son CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C-CH2, CH2-CH(CH3)-CH2-CH2, etc.

Con vista al uso de los compuestos de acuerdo con la invencion como ligandos de receptor D3 de dopamina, las 30 variables A, R1, R2, R3 y R4 de preferencia tienen independientemente entre si los significados abajo indicados:

R1 halogeno, OR5, NR6R7, alquilo de C1-C4 que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o halogeno, heterociclilo aromatico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, y fenilo que puede entre 1,

35 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno. En particular, R1 esta seleccionado de fenilo opcionalmente sustituido, halogeno, OH, NR6R7, alcoxi de C1-C4 y alquilo de C1-C4, que opcionalmente esta sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o halogeno, de particular preferencia de fenilo, OH, halogeno, alcoxi de C1-C2 ,alquilo de C1-C2, fluoroalquilo de C1-C2 y especialmente de fenilo, OH, metilo, metoxi y

40 trifluorometilo;

R2 hidrogeno, halogeno, CN, OR5, NR6R7, SRB y alquilo de C1-C4 que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o halogeno, y especialmente hidrogeno; los compuestos I preferidos entre estos son aquellos en los que al menos uno de los radicales R1 o R2 es diferente de hidrogeno. En particular, los compuestos I tienen un sustituyente R1 diferente a hidrogeno en la posicion 3, 4 o 6 del anillo de piridona.

45 R3 alquilo de C1-C6, en particular alquilo ramificado con 3 a 6 atomos de C, o cicloalquilo de C3-C6, particularmente de preferencia alquilo unido de modo terciario con 3 a 6 atomos de C y especialmente terc-butilo.

R4 alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de cloro y metilo, y fluoroalquilo de C1-C2. En una primera forma de realizacion particularmente preferida, R4 es 50 fluoroalquilo de C1-C2 o alquilo de C2-C6, especialmente trifluorometilo o alquilo de C3-C4 tal como npropilo, n-butilo, iso-propilo o terc-butilo. R4 es muy particularmente de preferencia n-propilo o trifluorometilo. En otra forma de realizacion particularmente preferida, R4 es cicloalquilo de C3-C6 que

opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados de cloro y metilo, y en particular es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o 1-metilciclopropilo.

A una cadena de hidrocarburo de cuatro miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes y/o un enlace doble, en particular butan-1,4-diilo, 2-metilbutan-1,4-diilo, (R)-2-metilbutan-1,4-diilo, (S)-25 metilbutan-1,4-diilo, 2-metilbut-2-en-1,4-diilo, 3-metilbut-2-en-1,4-diilo y 3-metilbutan-1,4-diilo, (R)-3

metilbutan-1,4-diilo, (S)-3-metilbutan-1,4-diilo, particularmente de preferencia butan-1,4-diilo.

Ademas, los grupos R5, R6, R7, RB, R9, R10, R11 y R12 de preferencia tienen los significados abajo indicados:

R5 H, alquilo de C1-C4, CF3, CHF2 o fenilo. OR5 es particularmente de preferencia alcoxi de C1-C4, especialmente metoxi o etoxi, trifluorometoxi o fenoxi.

10 R6 hidrogeno o alquilo.

R7 hidrogeno, alquilo de C1-C4, fenilo, bencilo o un grupo C(O)R11. En sustituyentes CONR6R7, de preferencia R6 es H o alquilo de C1-C4 y de preferencia R7 es H, alquilo de C1-C4 o COR11. CONR6R7 es particularmente de preferencia CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2 o C(O)NHC(O)CH3, En sustituyentes NR6R7 de preferencia R6 es H, alquilo de C1-C4 o alquilo de C1-C4 sustituido con fenilo y

15 R7 es H, alquilo de C1-C4 o COR11. NR6R7 es particularmente de preferencia NH2, NHCH3, N(CH3)2, NH-bencilo o NHCOCH3, En sustituyentes SO2NR6R7, de preferencia R6 es H o alquilo de C1-C4 y de preferencia R7 es H, alquilo de C1-C4 o COR11. SO2BR6R7 es particularmente de preferencia sulfamoilo. En los grupos antes mencionados, R6 y R7 tambien pueden formar junto con el atomo de nitrogeno al que estan ligados un heterociclo de nitrogeno saturado de 5 o 6 miembros, de preferencia

20 saturado, que puede tener un heteroatomo adicional tal como N, S u O y que puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo. Los ejemplos de estos heterociclos son piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo y 4-metilpiperidinilo.

RB H, alquilo de C1-C4, fenilo o bencilo. En sustituyentes SRB, de preferencia RB es H, alquilo de C1-C4, fenilo o bencilo. En sustituyentes SORB, de preferencia RB es fenilo o alquilo de C1-C4. En 25 sustituyentes SO2RB, de preferencia RB es H o alquilo de C1-C4. SO2RB es particularmente de

preferencia metilsulfonilo;

R9 H o alquilo de C1-C4. COOR9 es particularmente de preferencia alcoxicarbonilo de C1-C4 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo o tbutoxicarbonilo;

R10

30 H, alquilo de C1-C4 o fenilo. COR10 es particularmente de preferencia formilo, acetilo, propionilo o benzoilo;

R11

H, alquilo de C1-C4 o fenilo. COR11 es particularmente de preferencia formilo, acretilo, propionilo o benzoilo;

R12

H o alquilo de C1-C4.

35 Los compuestos particularmente preferidos son aquellos de la formula la abajo indicada a continuacion

en la que R1, R2 y R4 tienen los significados mencionados previamente y en particular aquellos mencionados como preferidos, en donde R1 esta de preferencia dispuesto en la posicion 3, 4 o 5 del anillo de piridinona. Los ejemplos de compuestos I preferidos de acuerdo con la invencion son los compuestos de la formula general la, en la que R1,

40 R2 y R4 tienen los significados mencionados en cada caso enuna linea de la Tabla 1.

Tabla 1

R1, R2: R4

1.: 3-OH CF3

2.: 4-OH CF3

3.: 5-OH CF3

4.: 3-CH3 CF3

5.: 4-CH3 CF3

6.: 5-CH3 CF3

7.: 3-OCH3 CF3

B.: 4-OCH3 CF3

9.: 5-OCH3 CF3

10.: 3-N(CH3)2 CF3

11.: 4-N(CH3)2 CF3

12.: 5-N(CH3)2 CF3

13.: 3-Cl CF3

14.: 4-Cl CF3

15.: 5-Cl CF3

16.: 3-CF3 CF3

17.: 4-CF3 CF3

1B.: 5-CF3 CF3

19.: 3-CN CF3

20.: 4-CN CF3

21.: 5-CN CF3

22.: 3-H3C-O-CH2 CF3

23.: 4-H3C-O-CH2 CF3

24.: 5-H3C-O-CH2 CF3

25.: 6-CH3 CF3

26.: 4-terc-butilo CF3

27.: 4-azetidin-1-ilo CF3

2B.: 4-pirrolidin-1-ilo CF3

29.: 4-piperidin-1-ilo CF3

30.: 4-fenilo CF3

31.: 4-(1-metilpirrol-2-il) CF3

32.: 4-(3-piridil) CF3

33.: 4-(3-tienil) CF3

34.: 4-(4-fluorofenil) CF3

35.: 4-(4-piridil) CF3

36.: 4-(3-furil) CF3

37.: 4-(2-furil) CF3

3B.: 4-(2-pirrolil) CF3

39.: 4-(2-tienil) CF3

40.: 4-(piridazin-2-il) CF3

41.: 4-(4-metiltiazol-5-il) CF3

42.: 4-(2-metiloxazol-4-il) CF3

43.: 4-(ciclopropil) CF3

R1, R2: R4

44.: 4-(ciclobutil) CF3

45.: 4-(ciclopentil) CF3

46.: 4-(ciclohexil) CF3

47.: 4-(oxan-4-il) CF3

4B.: 4-(1-metilpiperidin-4-il) CF3

49.: 4-OH, 5-CF3 CF3

50.: 4-OH, 5-CH3 CF3

51.: 4-OH, 5-C2H5 CF3

52.: 4-OH, 5-CN CF3

53.: 4-OH, 5-F CF3

54.: 4-OH, 5-Cl CF3

55.: 4-OH, 6-CH3 CF3

56.: 3-OH CHF2

57.: 4-OH CHF2

5B.: 5-OH CHF2

59.: 3-CH3 CHF2

60.: 4-CH3 CHF2

61.: 5-CH3 CHF2

62.: 3-OCH3 CHF2

63.: 4-OCH3 CHF2

64.: 5-OCH3 CHF2

65.: 3-N(CH3)2 CHF2

66.: 4-N(CH3)2 CHF2

67.: 5-N(CH3)2 CHF2

6B.: 3-Cl CHF2

69.: 4-Cl CHF2

70.: 5-Cl CHF2

71.: 3-CF3 CHF2

72.: 4-CF3 CHF2

73.: 5-CF3 CHF2

74.: 3-CN CHF2

75.: 4-CN CHF2

76.: 5-CN CHF2

77.: 3-H3C-O-CH2 CHF2

7B.: 4-H3C-O-CH2 CHF2

79.: 5-H3C-O-CH2 CHF2

B0.: 6-CH3 CHF2

B1.: 4-terc-butilo CHF2

B2.: 4-azetidin-1-ilo CHF2

B3.: 4-pirrolidin-1-ilo CHF2

B4.: 4-piperidin-1-ilo CHF2

B5.: 4-fenilo CHF2

B6.: 4-(1-metilpirrol-2-il) CHF2

B7.: 4-(3-piridil) CHF2

BB.: 4-(3-tienil) CHF2

R1, R2: R4

B9.: 4-(4-fluorofenil) CHF2

90.: 4-(4-piridil) CHF2

91.: 4-(3-furil) CHF2

92.: 4-(2-furil) CHF2

93.: 4-(2-pirrolil) CHF2

94.: 4-(2-tienil) CHF2

95.: 4-(piridazin-2-il) CHF2

96.: 4-(4-metiltiazol-5-il) CHF2

97.: 4-(2-metiloxazol-4-il) CHF2

9B.: 4-(ciclopropil) CHF2

99.: 4-(ciclobutil) CHF2

100.: 4-(ciclopentil) CHF2

101.: 4-(ciclohexil) CHF2

102.: 4-(oxan-4-il) CHF2

103.: 4-(1-metilpiperidin-4-il) CHF2

104.: 4-OH, 5-CF3 CHF2

105.: 4-OH, 5-CH3 CHF2

106.: 4-OH, 5-C2H5 CHF2

107.: 4-OH, 5-CN CHF2

10B.: 4-OH, 5-F CHF2

109.: 4-OH, 5-Cl CHF2

110.: 4-OH, 6-CH3 CHF2

111.: 3-OH C(CH3)3

112.: 4-OH C(CH3)3

113.: 5-OH C(CH3)3

114.: 3-CH3 C(CH3)3

115.: 4-CH3 C(CH3)3

116.: 5-CH3 C(CH3)3

117.: 3-OCH3 C(CH3)3

11B.: 4-OCH3 C(CH3)3

119.: 5-OCH3 C(CH3)3

120.: 3-N(CH3)2 C(CH3)3

121.: 4-N(CH3)2 C(CH3)3

122.: 5-N(CH3)2 C(CH3)3

123.: 3-Cl C(CH3)3

124.: 4-Cl C(CH3)3

125.: 5-Cl C(CH3)3

126.: 3-CF3 C(CH3)3

127.: 4-CF3 C(CH3)3

12B.: 5-CF3 C(CH3)3

129.: 3-CN C(CH3)3

130.: 4-CN C(CH3)3

131.: 5-CN C(CH3)3

132.: 3-H3C-O-CH2 C(CH3)3

133.: 4-H3C-O-CH2 C(CH3)3

R1, R2: R4

134.: 5-H3C-O-CH2 C(CH3)3

135.: 6-CH3 C(CH3)3

136.: 4-terc-butilo C(CH3)3

137.: 4-azetidin-1-ilo C(CH3)3

13B.: 4-pirrolidin-1-ilo C(CH3)3

139.: 4-piperidin-1-ilo C(CH3)3

140.: 4-fenilo C(CH3)3

141.: 4-(1-metilpirrol-2-il) C(CH3)3

142.: 4-(3-piridil) C(CH3)3

143.: 4-(3-tienil) C(CH3)3

144.: 4-(4-fluorofenil) C(CH3)3

145.: 4-(4-piridil) C(CH3)3

146.: 4-(3-furil) C(CH3)3

147.: 4-(2-furil) C(CH3)3

14B.: 4-(2-pirrolil) C(CH3)3

149.: 4-(2-tienil) C(CH3)3

150.: 4-(piridazin-2-il) C(CH3)3

151.: 4-(4-metiltiazol-5-il) C(CH3)3

152.: 4-(2-metiloxazol-4-il) C(CH3)3

153.: 4-(ciclopropil) C(CH3)3

154.: 4-(ciclobutil) C(CH3)3

155.: 4-(ciclopentil) C(CH3)3

156.: 4-(ciclohexil) C(CH3)3

157.: 4-(oxan-4-il) C(CH3)3

15B.: 4-(1-metilpiperidin-4-il) C(CH3)3

159.: 4-OH, 5-CF3 C(CH3)3

160.: 4-OH, 5-CH3 C(CH3)3

161.: 4-OH, 5-C2H5 C(CH3)3

162.: 4-OH, 5-CN C(CH3)3

163.: 4-OH, 5-F C(CH3)3

164.: 4-OH, 5-Cl C(CH3)3

165.: 4-OH, 6-CH3 C(CH3)3

166.: 3-OH ciclo-C3H5

167.: 4-OH ciclo-C3H5

16B.: 5-OH ciclo-C3H5

169.: 3-CH3 ciclo-C3H5

170.: 4-CH3 ciclo-C3H5

171.: 5-CH3 ciclo-C3H5

172.: 3-OCH3 ciclo-C3H5

173.: 4-OCH3 ciclo-C3H5

174.: 5-OCH3 ciclo-C3H5

175.: 3-N(CH3)2 ciclo-C3H5

176.: 4-N(CH3)2 ciclo-C3H5

177.: 5-N(CH3)2 ciclo-C4H7

17B.: 3-Cl ciclo-C3H5

R1, R2: R4

179.: 4-Cl ciclo-C3H5

1B0.: 5-Cl ciclo-C3H5

1B1.: 3-CF3 ciclo-C3H5

1B2.: 4-CF3 ciclo-C3H5

1B3.: 5-CF3 ciclo-C3H5

1B4.: 3-CN ciclo-C3H5

1B5.: 4-CN ciclo-C3H5

1B6.: 5-CN ciclo-C3H5

1B7.: 3-H3C-O-CH2 ciclo-C3H5

1BB.: 4-H3C-O-CH2 ciclo-C3H5

1B9.: 5-H3C-O-CH2 ciclo-C3H5

190.: 6-CH3 ciclo-C3H5

191.: 4-terc-butilo ciclo-C3H5

192.: 4-azetidin-1-ilo ciclo-C3H5

193.: 4-pirrolidin-1-ilo ciclo-C3H5

194.: 4-piperidin-1-ilo ciclo-C3H5

195.: 4-fenilo ciclo-C3H5

196.: 4-(1-metilpirrol-2-il) ciclo-C3H5

197.: 4-(3-piridil) ciclo-C3H5

19B.: 4-(3-tienil) ciclo-C3H5

199.: 4-(4-fluorofenil) ciclo-C3H5

200.: 4-(4-piridil) ciclo-C3H5

201.: 4-(3-furil) ciclo-C3H5

202.: 4-(2-furil) ciclo-C3H5

203.: 4-(2-pirrolil) ciclo-C3H5

204.: 4-(2-tienil) ciclo-C3H5

205.: 4-(piridazin-2-il) ciclo-C3H5

206.: 4-(4-metiltiazol-5-il) ciclo-C3H5

207.: 4-(2-metiloxazol-4-il) ciclo-C3H5

20B.: 4-(ciclopropil) ciclo-C3H5

209.: 4-(ciclobutil) ciclo-C3H5

210.: 4-(ciclopentil) ciclo-C3H5

211.: 4-(ciclohexil) ciclo-C3H5

212.: 4-(oxan-4-il) ciclo-C3H5

213.: 4-(1-metilpiperidin-4-il) ciclo-C3H5

214.: 4-OH, 5-CF3 ciclo-C3H5

215.: 4-OH, 5-CH3 ciclo-C3H5

216.: 4-OH, 5-C2H5 ciclo-C3H5

217.: 4-OH, 5-CN ciclo-C3H5

21B.: 4-OH, 5-F ciclo-C3H5

219.: 4-OH, 5-Cl ciclo-C3H5

220.: 4-OH, 6-CH3 ciclo-C3H5

221.: 3-OH ciclo-C4H7

222.: 4-OH ciclo-C4H7

223.: 5-OH ciclo-C4H7

R1, R2: R4

224.: 3-CH3 ciclo-C4H7

225.: 4-CH3 ciclo-C4H7

226.: 5-CH3 ciclo-C4H7

227.: 3-OCH3 ciclo-C4H7

22B.: 4-OCH3 ciclo-C4H7

229.: 5-OCH3 ciclo-C4H7

230.: 3-N(CH3)2 ciclo-C4H7

231.: 4-N(CH3)2 ciclo-C4H7

232.: 5-N(CH3)2 ciclo-C4H7

233.: 3-CI ciclo-C4H7

234.: 4-Cl ciclo-C4H7

235.: 5-Cl ciclo-C4H7

236.: 3-CF3 ciclo-C4H7

237.: 4-CF3 ciclo-C4H7

23B.: 5-CF3 ciclo-C4H7

239.: 3-CN ciclo-C4H7

240.: 4-CN ciclo-C4H7

241.: 5-CN ciclo-C4H7

242.: 3-H3C-O-CH2 ciclo-C4H7

243.: 4-H3C-O-CH2 ciclo-C4H7

244.: 5-H3C-O-CH2 ciclo-C4H7

245.: 6-CH3 ciclo-C4H7

246.: 4-terc-butilo ciclo-C4H7

247.: 4-azetidin-1-ilo ciclo-C4H7

24B.: 4-pirrolidin-1-ilo ciclo-C4H7

249.: 4-piperidin-1-ilo ciclo-C4H7

250.: 4-fenilo ciclo-C4H7

251.: 4-(1-metilpirrol-2-il) ciclo-C4H7

252.: 4-(3-piridil) ciclo-C4H7

253.: 4-(3-tienil) ciclo-C4H7

254.: 4-(4-fluorofenil) ciclo-C4H7

255.: 4-(4-piridil) ciclo-C4H7

256.: 4-(3-furil) ciclo-C4H7

257.: 4-(2-furil) ciclo-C4H7

25B.: 4-(2-pirrolil) ciclo-C4H7

259.: 4-(2-tienil) ciclo-C4H7

260.: 4-(piridazin-2-il) ciclo-C4H7

261.: 4-(4-metiltiazol-5-il) ciclo-C4H7

262.: 4-(2-metiloxazol-4-il) ciclo-C4H7

263.: 4-(ciclopropil) ciclo-C4H7

264.: 4-(ciclobutil) ciclo-C4H7

265.: 4-(ciclopentil) ciclo-C4H7

266.: 4-(ciclohexil) ciclo-C4H7

267.: 4-(oxan-4-il) ciclo-C4H7

26B.: 4-(1-metilpiperidin-4-il) ciclo-C4H7

R1, R2: R4

269.: 4-OH, 5-CF3 ciclo-C4H7

270.: 4-OH, 5-CH3 ciclo-C4H7

271.: 4-OH, 5-C2H5 ciclo-C4H7

272.: 4-OH, 5-CN ciclo-C4H7

273.: 4-OH, 5-F ciclo-C4H7

274.: 4-OH, 5-Cl ciclo-C4H7

275.: 4-OH, 6-CH3 ciclo-C4H7

276.: 3-OH ciclo-C5H9

277.: 4-OH ciclo-C5H9

27B.: 5-OH ciclo-C5H9

279.: 3-CH3 ciclo-C5H9

2B0.: 4-CH3 ciclo-C5H9

2B1.: 5-CH3 ciclo-C5H9

2B2.: 3-OCH3 ciclo-C5H9

2B3.: 4-OCH3 ciclo-C5H9

2B4.: 5-OCH3 ciclo-C5H9

2B5.: 3-N(CH3)2 ciclo-C5H9

2B6.: 4-N(CH3)2 ciclo-C5H9

2B7.: 5-N(CH3)2 ciclo-C5H9

2BB.: 3-CI ciclo-C5H9

2B9.: 4-Cl ciclo-C5H9

290.: 5-Cl ciclo-C5H9

291.: 3-CF3 ciclo-C5H9

292.: 4-CF3 ciclo-C5H9

293.: 5-CF3 ciclo-C5H9

294.: 3-CN ciclo-C5H9

295.: 4-CN ciclo-C5H9

296.: 5-CN ciclo-C5H9

297.: 3-H3C-O-CH2 ciclo-C5H9

29B.: 4-H3C-O-CH2 ciclo-C5H9

299.: 5-H3C-O-CH2 ciclo-C5H9

300.: 6-CH3 ciclo-C5H9

301.: 4-terc-butilo ciclo-C5H9

302.: 4-azetidin-1-ilo ciclo-C5H9

303.: 4-pirrolidin-1-ilo ciclo-C5H9

304.: 4-piperidin-1-ilo ciclo-C5H9

305.: 4-fenilo ciclo-C5H9

306.: 4-(1-metilpirrol-2-il) ciclo-C5H9

307.: 4-(3-piridil) ciclo-C5H9

30B.: 4-(3-tienil) ciclo-C5H9

309.: 4-(4-fluorofenil) ciclo-C5H9

310.: 4-(4-piridil) ciclo-C5H9

311.: 4-(3-furil) ciclo-C5H9

312.: 4-(2-furil) ciclo-C5H9

313.: 4-(2-pirrolil) ciclo-C5H9

R1, R2: R4

314.: 4-(2-tienil) ciclo-C5H9

315.: 4-(piridazin-2-il) ciclo-C5H9

316.: 4-(4-metiltiazol-5-il) ciclo-C5H9

317.: 4-(2-metiloxazol-4-il) ciclo-C5H9

31B.: 4-(ciclopropil) ciclo-C5H9

319.: 4-(ciclobutil) ciclo-C5H9

320.: 4-(ciclopentil) ciclo-C5H9

321.: 4-(ciclohexil) ciclo-C5H9

322.: 4-(oxan-4-il) ciclo-C5H9

323.: 4-(1-metilpiperidin-4-il) ciclo-C5H9

324.: 4-OH, 5-CF3 ciclo-C5H9

325.: 4-OH, 5-CH3 ciclo-C5H9

326.: 4-OH, 5-C2H5 ciclo-C5H9

327.: 4-OH, 5-CN ciclo-C5H9

32B.: 4-OH, 5-F ciclo-C5H9

329.: 4-OH, 5-Cl ciclo-C5H9

330.: 4-OH, 6-CH3 ciclo-C5H9

331.: 3-OH CH3

332.: 4-OH CH3

333.: 5-OH CH3

334.: 3-CH3 CH3

335.: 4-CH3 CH3

336.: 5-CH3 CH3

337.: 3-OCH3 CH3

33B.: 4-OCH3 CH3

339.: 5-OCH3 CH3

340.: 3-N(CH3)2 CH3

341.: 4-N(CH3)2 CH3

342.: 5-N(CH3)2 CH3

343.: 3-Cl CH3

344.: 4-Cl CH3

345.: 5-Cl CH3

346.: 3-CF3 CH3

347.: 4-CF3 CH3

34B.: 5-CF3 CH3

349.: 3-CN CH3

350.: 4-CN CH3

351.: 5-CN CH3

352.: 3-H3C-O-CH2 CH3

353.: 4-H3C-O-CH2 CH3

354.: 5-H3C-O-CH2 CH3

355.: 6-CH3 CH3

356.: 4-terc-butilo CH3

357.: 4-azetidin-1-ilo CH3

35B.: 4-pirrolidin-1-ilo CH3

R1, R2: R4

359.: 4-piperidin-1-ilo CH3

360.: 4-fenilo CH3

361.: 4-(1-metilpirrol-2-il) CH3

362.: 4-(3-piridil) CH3

363.: 4-(3-tienil) CH3

364.: 4-(4-fluorofenil) CH3

365.: 4-(4-piridil) CH3

366.: 4-(3-furil) CH3

367.: 4-(2-furil) CH3

36B.: 4-(2-pirrolil) CH3

369.: 4-(2-tienil) CH3

370.: 4-(piridazin-2-il) CH3

371.: 4-(4-metiltiazol-5-il) CH3

372.: 4-(2-metiloxazol-4-il) CH3

373.: 4-(ciclopropil) CH3

374.: 4-(ciclobutil) CH3

375.: 4-(ciclopentil) CH3

376.: 4-(ciclohexil) CH3

377.: 4-(oxan-4-il) CH3

37B.: 4-(1-metilpiperidin-4-il) CH3

379.: 4-OH, 5-CF3 CH3

3B0.: 4-OH, 5-CH3 CH3

3B1.: 4-OH, 5-C2H5 CH3

3B2.: 4-OH, 5-CN CH3

3B3.: 4-OH, 5-F CH3

3B4.: 4-OH, 5-Cl CH3

3B5.: 4-OH, 6-CH3 CH3

3B6.: 3-OH CH(CH3)2

3B7.: 4-OH CH(CH3)2

3BB.: 5-OH CH(CH3)2

3B9.: 3-CH3 CH(CH3)2

390.: 4-CH3 CH(CH3)2

391.: 5-CH3 CH(CH3)2

392.: 3-OCH3 CH(CH3)2

393.: 4-OCH3 CH(CH3)2

394.: 5-OCH3 CH(CH3)2

395.: 3-N(CH3)2 CH(CH3)2

396.: 4-N(CH3)2 CH(CH3)2

397.: 5-N(CH3)2 CH(CH3)2

39B.: 3-Cl CH(CH3)2

399.: 4-Cl CH(CH3)2

400.: 5-Cl CH(CH3)2

401.: 3-CF3 CH(CH3)2

402.: 4-CF3 CH(CH3)2

403.: 5-CF3 CH(CH3)2

R1, R2: R4

404.: 3-CN CH(CH3)2

405.: 4-CN CH(CH3)2

406.: 5-CN CH(CH3)2

407.: 3-H3C-O-CH2 CH(CH3)2

40B.: 4-H3C-O-CH2 CH(CH3)2

409.: 5-H3C-O-CH2 CH(CH3)2

410.: 6-CH3 CH(CH3)2

411.: 4-terc-butilo CH(CH3)2

412.: 4-azetidin-1-ilo CH(CH3)2

413.: 4-pirrolidin-1-ilo CH(CH3)2

414.: 4-piperidin-1-ilo CH(CH3)2

415.: 4-fenilo CH(CH3)2

416.: 4-(1-metilpirrol-2-il) CH(CH3)2

417.: 4-(3-piridil) CH(CH3)2

41B.: 4-(3-tienil) CH(CH3)2

419.: 4-(4-fluorofenil) CH(CH3)2

420.: 4-(4-piridil) CH(CH3)2

421.: 4-(3-furil) CH(CH3)2

422.: 4-(2-furil) CH(CH3)2

423.: 4-(2-pirrolil) CH(CH3)2

424.: 4-(2-tienil) CH(CH3)2

425.: 4-(piridazin-2-il) CH(CH3)2

426.: 4-(4-metiltiazol-5-il) CH(CH3)2

427.: 4-(2-metiloxazol-4-il) CH(CH3)2

42B.: 4-(ciclopropil) CH(CH3)2

429.: 4-(ciclobutil) CH(CH3)2

430.: 4-(ciclopentil) CH(CH3)2

431.: 4-(ciclohexil) CH(CH3)2

432.: 4-(oxan-4-il) CH(CH3)2

433.: 4-(1-metilpiperidin-4-il) CH(CH3)2

434.: 4-OH, 5-CF3 CH(CH3)2

435.: 4-OH, 5-CH3 CH(CH3)2

436.: 4-OH, 5-C2H5 CH(CH3)2

437.: 4-OH, 5-CN CH(CH3)2

43B.: 4-OH, 5-F CH(CH3)2

439.: 4-OH, 5-Cl CH(CH3)2

440.: 4-OH, 6-CH3 CH(CH3)2

441.: 3-OH CH2CH2CH3

442.: 4-OH CH2CH2CH3

443.: 5-OH CH2CH2CH3

444.: 3-CH3 CH2CH2CH3

445.: 4-CH3 CH2CH2CH3

446.: 5-CH3 CH2CH2CH3

447.: 3-OCH3 CH2CH2CH3

44B.: 4-OCH3 CH2CH2CH3

R1, R2: R4

449.: 5-OCH3 CH2CH2CH3

450.: 3-N(CH3)2 CH2CH2CH3

451.: 4-N(CH3)2 CH2CH2CH3

452.: 5-N(CH3)2 CH2CH2CH3

453.: 3-Cl CH2CH2CH3

454.: 4-Cl CH2CH2CH3

455.: 5-Cl CH2CH2CH3

456.: 3-CF3 CH2CH2CH3

457.: 4-CF3 CH2CH2CH3

45B.: 5-CF3 CH2CH2CH3

459.: 3-CN CH2CH2CH3

460.: 4-CN CH2CH2CH3

461.: 5-CN CH2CH2CH3

462.: 3-H3C-O-CH2 CH2CH2CH3

463.: 4-H3C-O-CH2 CH2CH2CH3

464.: 5-H3C-O-CH2 CH2CH2CH3

465.: 6-CH3 CH2CH2CH3

466.: 4-terc-butilo CH2CH2CH3

467.: 4-azetidin-1-ilo CH2CH2CH3

46B.: 4-pirrolidin-1-ilo CH2CH2CH3

469.: 4-piperidin-1-ilo CH2CH2CH3

470.: 4-fenilo CH2CH2CH3

471.: 4-(1-metilpirrol-2-il) CH2CH2CH3

472.: 4-(3-piridil) CH2CH2CH3

473.: 4-(3-tienil) CH2CH2CH3

474.: 4-(4-fluorofenil) CH2CH2CH3

475.: 4-(4-piridil) CH2CH2CH3

476.: 4-(3-furil) CH2CH2CH3

477.: 4-(2-furil) CH2CH2CH3

47B.: 4-(2-pirrolil) CH2CH2CH3

479.: 4-(2-tienil) CH2CH2CH3

4B0.: 4-(piridazin-2-il) CH2CH2CH3

4B1.: 4-(4-metiltiazol-5-il) CH2CH2CH3

4B2.: 4-(2-metiloxazol-4-il) CH2CH2CH3

4B3.: 4-(ciclopropil) CH2CH2CH3

4B4.: 4-(ciclobutil) CH2CH2CH3

4B5.: 4-(ciclopentil) CH2CH2CH3

4B6.: 4-(ciclohexil) CH2CH2CH3

4B7.: 4-(oxan-4-il) CH2CH2CH3

4BB.: 4-(1-metilpiperidin-4-il) CH2CH2CH3

4B9.: 4-OH, 5-CF3 CH2CH2CH3

490.: 4-OH, 5-CH3 CH2CH2CH3

491.: 4-OH, 5-C2H5 CH2CH2CH3

492.: 4-OH, 5-CN CH2CH2CH3

493.: 4-OH, 5-F CH2CH2CH3

R1, R2: R4

494.: 4-OH, 5-Cl CH2CH2CH3

495.: 4-OH, 6-CH3 CH2CH2CH3

Los compuestos particularmente preferidos son adicionalmente aquellos de las formulas Ib, lc, Id y le indicadas a continuacion,

5 en donde R1, R2 y R4 tienen los significados mencionados previamente y en particular aquellos mencionados como preferidos, en donde R1 esta dispuesto de preferencia en la posicion 3, 4 o 5 del anillo de piridinona. Los ejemplos de los compuestos I de acuerdo con la invencion son los compuestos de las formulas generales Ib, lc, Id y le en donde R1, R2 y R4 tienen los significados mencionados en cada caso en una linea de la Tabla 1. El atomo de carbono que lleva el grupo metilo en las formulas Id y Ie pueden tener tanto la configuracion S como la R. Las

10 formulas Id y le, por lo tanto, comprenden tanto los compuestos con configuracion S o R uniforme como mezclas no racemicas y racematos.

Los compuestos I de acuerdo con la invencion se preparan en analogia a metodos conocidos de la bibliografia. Una ruta importante a los compuestos de acuerdo con la invencion se ilustra en el Esquema 1.

Esquema 1:

R1, R2, R3, R y A en el esquema 1 tienen los significados antes mencionados. L1 y L2 son grupos salientes nucleofilamente desplazables. Los ejemplos de grupos salientes nucleofilamente desplazables apropiados son halogeno, especialmente cloro, bromo o yodo, alquil- y arilsulfonato tal como mesilato, tosilato. L1 y L2 son de preferencia diferentes entre si y difieren en reactividad. Por ejemplo, L1 es bromo o yodo y L2 es cloro. Las condiciones de reaccion requeridas para la reaccion corresponden a las condiciones de reaccion usuales para sustituciones nucleofilas.

Los compuestos de la formula general IV son conocidos de la bibliografia, por ejemplo, de los documentos WO 96/02519, WO 97/25324, WO 99/02503, o de la bibliografia citada en estas publicaciones, o se pueden preparar mediante los procesos descritos en las mismas.

Los compuestos de piridinona de las formulas II son conocidos y en algunos casos comercialmente disponibles

o se pueden preparar mediante procesos conocidos para sintesis de piridinona como se describen, por ejemplo, en J. Med. Chem. 16(5), 1973, pag. 524-52B, J. Org. Chem, 67, 2002, pag. 4304-430B, Bioorg., Med. Chem. Lett, 12, 2002, pag. 3537-3541.

En los compuestos I con R1 = SH, el grupo tiol se puede convertir mediante procesos convencionales de quimica organica en otros radicales R1. El esquema 2 proporciona un vision general.

Esquema 2:

Procesos para esto son conocidos por el experto y comprenden la conversion de SH en SRB mediante alquilacion, la oxidacion de SRB a los grupos SORB y SO2R6 correspondientes, la degradacion oxidativa de SH a OH con opcion de alquilacion o esterificacion subsiguiente para proporcionar los grupos OR5, OC(O)NR6R7 u OC(O)R10.

El atomo de halogeno en los compuestos I y en los materiales de partida de la formula II en los que R1 es Cl, Br o I se puede reemplazar por un radical R1 organico ligado a C en una reaccion catalizada con metal de transicion, por ejemplo, en presencia de Pd elemental o compuestos de Pd, por ejemplo, en la forma de una reaccion de Suzuki, de un acoplamiento Stille, o de una reaccion Heck. Es posible en particular que los compuestos I y las piridonas II en los que R1 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido se preparen haciendo reaccionar el compuesto I o II de halogeno correspondiente (R1 = Cl, Br o I) con un borato M[aril4B] en el que M es un cation de un metal alcalino, por ejemplo, Na+, y arilo es fenilo opcionalmente sustituido, en condiciones de Suzuki (ver Tetrahedron 1997, 53, 14437-50). Este acoplamiento cruzado de Suzuki modificado entre una halopiridona I o II y el borato normalmente ocurre en solventes acuosos en presencia de un catalizador de Pd libre de fosfina tal como cloruro de paladio(II) y en presencia de una base. Los ejemplos de bases apropiadas son hidroxidos de metal alcalino tales como hidroxido de sodio. Las halopiridonas II y boratos son conocidos de la bibliografia.

A menos que se indique de otra manera, las reacciones arriba descritas generalmente ocurriran en un solvente a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullicion del solvente usado. Los ejemplos de solventes que se pueden usar son eteres tales como eter de dietilo, eter de diisopropilo, eter de metil-terc-butilo o tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, dimetoxietano, tolueno, xileno, acetonitrilo, cetonas tales como acetona o metiletilcetona, o alcoholes tales como metanol, etanol o butanol.

La energia de activacion necesaria para la reaccion se puede introducir en la mezcla de reaccion por medio de microondas (para reaccion con uso de microondas, ver Tetrahedron 2001, 57, pag. 9199 y sig., pag. 9225 y sig. y en general "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (editor), Wiley-VCH 2002).

Si se desea, una base esta presente para neutralizar los protones liberados durante la reaccion. Las bases apropiadas comprenden bases inorganicas tales como carbonato de sodio o potasio, hidrogenocarbonato de sodio o potasio, tambien alcoholatos tales como metilato de sodio, etilato de sodio, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, compuestos organometalicos tales como compuestos de butillitio o alquilmagnesio, o bases de nitrogeno organico tales como trietilamina o piridina. Las ultimas pueden actuar simultaneamente como solvente.

El producto crudo se aisla en una forma convencional, por ejemplo mediante filtracion, eliminacion del solvente mediante destilacion o extraccion de la mezcla de reaccion, etc. Los compuestos resultantes se pueden purificar de una manera convencional, por ejemplo mediante recristalizacion de un solvente, cromatografia o conversion a una sal de adicion de acido.

Las sales de adicion de acido se preparan de una manera convencional mezclando la base libre con el acido apropiado, dado el caso en solucion en un solvente organico, por ejemplo un alcohol de bajo peso molecular tal como metanol, etanol o propanol, un eter tal como eter de metil-terc-butilo o eter de diisopropilo, una cetona tal como acetona o metiletilcetona o un ester tal como acetato de etilo.

Los compuestos de acuerdo con la invencion de la formula I son en general ligandos de receptor D3 de dopamina altamente selectivos que, debido a su baja afinidad por otros receptores tales como receptores D1, receptores D4, receptores adrenergicos α1 y/o α2, receptores muscarinicos, receptores histaminicos, receptores opioides y, en particular, con respecto a receptores D2 de dopamina, tienen menos efectos secundarios que los neurolepticos clasicos que comprenden antagonistas de receptor D2.

La afinidad elevada de los compuestos de acuerdo con la invencion por receptores D3 se refleja en valores Ki in vitro muy bajos de ordinariamente menos de 100 nM (nmol/l), frecuentemente menos de 50 nM y especialmente de menos de 10 nM. Las afinidades de enlace para receptores D3 se pueden determinar, por ejemplo, en estudios de union a receptor a traves del desplazamiento de [125I]-yodosulpirida.

Particularmente importantes de acuerdo con la invencion son los compuestos cuya selectividad Ki (D2)/Ki(D3) es por norma general al menos 10, frecuentemente por lo menos 30 y ventajosamente al menos 50, Los estudios de union a receptor en los receptores D1, D2 y D4 se pueden llevar a cabo por ejemplo a traves del desplazamiento de [3H]SCH23390, [125I]yodosulpirida y [l25l]espiperona.

Los compuestos, debido a su perfil de enlace, se pueden usar para el tratamiento de afecciones que responden a ligandos D3 de dopamina, es decir, son efectivos para el tratamiento de aquellos trastornos o afecciones en donde una influencia (modulacion) de los receptores D3 de dopamina conduce a la mejora en la condicion clinica o a curar la enfermedad. Los ejemplos de dichas afecciones son trastornos o afecciones del sistema nervioso central.

Los trastornos o afecciones del sistema nervioso central significan trastornos que afectan a la medula espinal y, sobre todo, al cerebro. El termino "trastorno" en el sentido de acuerdo con la invencion se refiere a anomalias que se consideran usualmente estados o funciones patologicas y se pueden revelar en la forma de signos, sintomas y/o disfunciones particulares. El tratamiento de acuerdo con la invencion se puede dirigir a trastornos individuales, es decir, anomalias o estados patologicos, pero tambien es posible que una pluralidad de anomalias, que estan originalmente conectadas juntas dado el caso se combinen en patrones, es decir, sindromes, que se pueden tratar de acuerdo con la invencion.

Los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invencion incluyen sobre todo trastornos psiquiatricos y neurologicos. Estos comprenden en particular trastornos organicos, trastornos sintomaticos incluidos, tales como psicosis de un tipo reactivo exogeno agudo o psicosis asociada con una causa organica o exogena, por ejemplo, en trastornos metabolicos, infecciones y endocrinopatias; psicosis endogenas tales como esquizofrenia y trastornos esquizotipicos y paranoides; trastornos afectivos tales como depresiones, mania o estados maniaco/depresivos; y formas combinadas de los trastornos anteriormente mencionados; trastornos neuroticos y somatoformes y trastornos con tension; trastornos disociativos, por ejemplo, trastornos, deficits, nebulosidad y division de conciencia y trastornos de personalidad; trastornos de atencion y comportamiento de vigilia/sueno, tal como trastornos de comportamiento y trastornos emocionales de comienzo en la ninez y adolescencia, por ejemplo, hiperactividad en

ninos, deficits intelectuales, especialmente trastornos de deficit de atencion (attention deficit disorders), trastornos de memoria y cognitivos, por ejemplo, dificultad de aprendizaje y memoria (funcion cognitiva alterada), demencia, narcolepsia y trastornos del sueno, por ejemplo, sindrome de piernas inquietas; trastornos de desarrollo; estados de ansiedad; delirio; trastornos de la vida sexual, por ejemplo, impotencia masculina; trastornos alimentarios, por ejemplo, anorexia o bulimia; adiccion; y otros trastornos psiquiatricos no definidos con mas detalle.

Los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invencion tambien incluyen Parkinson y epilepsia y, en particular, los trastornos afectivos asociados con los mismos.

Los trastornos adictivos incluyen los trastornos psiquicos y trastornos de comportamiento ocasionados por el abuso de sustancias psicotropicas tales como medicamentos o drogas, y otros trastornos adictivos, tales como por ejemplo, la ludopatia y el trastorno de control de impulsos (trastornos de control de impulsos no clasificados de otra manera). Los ejemplos de sustancias adictivas son: opioides (por ejemplo, morfina, heroina, codeina); cocaina; nicotina; alcohol; sustancias que interaccionan con el complejo de canal de cloruro -GABA, sedantes, hipnoticos o tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepinas; LSD; canabinoides; estimulantes psicomotores tales como 3,4metilendioxi-N-metilanfetamina (Extasis); anfetamina y sustancias semejantes a anfetamina tales como metilfenidato u otros estimulantes, incluyendo cafeina. Las sustancias adictivas que requieren atencion particular son opioides, cocaina, anfetamina o sustancias semejantes a anfetamina, nicotina y alcohol.

Con vista al tratamiento de trastornos adictivos, los compuestos de acuerdo con la invencion de la formula I que son particularmente preferidos son aquellos que en si no tienen efecto psicotropico. Esto tambien se puede observar en una prueba en ratas que regulan la autoadministracion de sustancias psicotropicas, por ejemplo cocaina, despues de administracion de compuestos que se pueden usar de acuerdo con la invencion.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, los compuestos de acuerdo con la invencion son apropiados para el tratamiento de trastornos, cuyas causas al menos pueden ser en parte atribuidas a una actividad anomala de receptores D3 de dopamina.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, el tratamiento esta dirigido en particular a aquellos trastornos que se pueden influenciar por un enlace de socios de enlace (ligandos), preferentemente exogenamente anadidos, a receptores D3 de dopamina en el sentido de un tratamiento medico apropiado.

Las afecciones que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la invencion frecuentemente se caracterizan por un desarrollo progresivo, es decir, los estados arriba descritos cambian durante el curso del tiempo, la gravedad usualmente aumentando y, dado el caso, estados que posiblemente se transforman unos en otros u otros estados siendo anadidos a estados previamente existentes.

Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden utilizar para tratar un numero grande de signos, sintomas y/o disfunciones asociadas con los trastornos del sistema nervioso central y en particular los estados antes mencionados. Estos incluyen por ejemplo una relacion distorsionada con la realidad, falta de razon y de la capacidad de cumplir con las normas sociales y demandas de la vida usuales, cambios de caracter, cambios en impulsos individuales tales como hambre, sueno, sed, etc., y en el humor, trastornos de memoria y asociacion, cambios de personalidad, particularmente labilidad emocional, alucinaciones, trastornos del ego, incoherencia de pensamiento, ambivalencia, autismo, despersonalizacion o errores de percepcion, ideas paranoides, habla escandida, ausencia de movimiento asociado, marcha de paso pequeno, postura doblada de tronco y miembros, temblor, cara semejante a mascara, habla monotona, depresiones, apatia, espontaneidad dificultada e irresolucion, capacidad de asociacion reducida, ansiedad, agitacion nerviosa, tartamudeo, fobia social, trastornos de panico, sindromes de abstinencia en caso de dependencia, sindromes maniformes, estados de agitacion y confusion, disforia, sindromes discineticos y trastornos de tic, por ejemplo, corea de Huntington, sindrome de Gilles de la Tourette, sindromes de vertigo, por ejemplo, vertigo postural periferico, de rotacion y vestibular, melancolia, histeria, hipocondria y lo semejante.

Un tratamiento en el sentido de acuerdo con la invencion incluye no solamente el tratamiento de signos, sintomas y/o disfunciones agudos o cronicos, sino tambien un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular como profilaxis de recidivas o episodios. El tratamiento puede ser sintomatico, por ejemplo, dirigido a supresion de sintomas. Puede tener lugar en termino corto, ser dirigido al termino medio o tambien puede ser un tratamiento de termino prolongado, por ejemplo, como parte de terapia de mantenimiento.

Los compuestos de acuerdo con la invencion de preferencia son apropiados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente para el tratamiento de trastornos afectivos; trastornos neuroticos, de tension y somatoformes y psicosis y especialmente para el tratamiento de esquizofrenia y depresion. Debido a su alta selectividad con relacion al receptor D3, los compuestos I de acuerdo con la invencion tambien son para el tratamiento de trastornos de funcion renal, especialmente para trastornos de funcion renal ocasionados por diabetes mellitus (ver documento WO 00/67B47).

El uso de acuerdo con la invencion de los compuestos descritos comprende un metodo dentro del alcance del tratamiento. Esto involucra que al individuo a tratar, de preferencia un mamifero, en particular un ser humano, animal agricola o domestico, se proporcione una cantidad efectiva de uno o mas compuestos, usualmente formulados de acuerdo con la practica farmaceutica y veterinaria. Si tal tratamiento esta indicado, y la forma en que se toma, depende del caso individual y esta sujeto a valoracion medica (diagnostico) que toma en consideracion los signos, sintomas y/o disfunciones presentes, los riesgos de desarrollar ciertos signos, sintomas y/o disfunciones, y otros factores.

El tratamiento usualmente ocurre mediante administracion una vez o mas de una vez al dia, dado el caso junto con o alternativamente con otros ingredientes activos o productos que contienen ingrediente activo, de modo que un individuo a tratar reciba una dosis diaria de preferencia de alrededor de 0,1 a 1000 mg/kg de peso corporal en administracion oral o de alrededor de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal en administracion parenteral.

La invencion tambien se relaciona con la preparacion de agentes farmaceuticos para el tratamiento de un individuo, de preferencia un mamifero, en particular un ser humano, animal agricola o domestico. De esta manera, los ligandos usualmente se administran en la forma de composiciones farmaceuticas que comprenden un excipiente farmaceuticamente aceptable con al menos un ligando de acuerdo con la invencion y, cuando sea apropiado, ingredientes activos adicionales. Estas composiciones se pueden administrar por ejemplo por via oral, rectal, transdermica, subcutanea, intravenosa, intramuscular o intranasal.

Los ejemplos de formulaciones farmaceuticas apropiadas son formas farmaceuticas solidas tales como polvos, polvos de espolvoreo, granulos, comprimidos, comprimidos revestidas con pelicula, pastillas, sobres, sellos, grageas, capsulas de gelatina dura y blanda, supositorios o formas farmaceuticas vaginales, formas farmaceuticas semisolidas tales como unguentos, cremas, hidrogeles, pastas o parches, y formas farmaceuticas liquidas tales como soluciones, emulsiones, especialmente emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyeccion e infusion, gotas oculares y oticas. Tambien se pueden usar dispositivos de dispensacion implantados para administrar compuestos de acuerdo con la invencion. Tambien se pueden usar liposomas o microesferas.

Las composiciones se preparan mezclando o diluyendo compuestos de acuerdo con la invencion usualmente con un excipiente. Los excipientes pueden ser materiales solidos, semisolidos o liquidos que sirven como vehiculo, portador

o medio para el ingrediente activo.

Los excipientes apropiados se enumeran en las monografias farmaceuticas relevantes. Las formulaciones pueden comprender adicionalmente portadores farmaceuticamente aceptables o coadyuvantes convencionales tales como lubricantes; humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; conservantes; antioxidantes; antiirritantes; quelantes; ayudas de formacion de grageas; estabilizadores de emulsion; formadores de pelicula; formadores de gel; agentes de enmascaramiento de olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizadores; neutralizadores; promotores de permeacion, pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes de reengrasado y superengrasado; bases de unguento, crema o aceite; derivados de silicona, ayudas de dispersion; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositorio; coadyuvantes de comprimido, tales como aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes o revestimientos; propulsores; secantes, opacificadores; espesantes; ceras; plastificantes; aceites blancos. Una disposicion relacionada con esto se basa en conocimiento experto como se expone, por ejemplo en Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4a edicion, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invencion sin limitarla.

Las propiedades espectrales de resonancia magnetica nuclear (RMN) se relacionan con desplazamientos quimicos (δ) expresados en partes por millon (ppm). El area relativa para los desplazamientos en el espectro de RMN de 1H corresponde al numero de atomos de hidrogeno para un tipo funcional particular en la molecula. La naturaleza del desplazamiento en terminos de multiplicidad se indica como singlete (s), singlete ancho (sa), doblete (d), doblete ancho (da), triplete (t), triplete ancho (ta), cuadruplete (c), quintuplete (quint.), multiplete (m).

I. Ejemplos de preparación:

Ejemplo 1: 1-(4-{4-[2-terc-butil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}butil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona

1.1 1-(4-clorobutil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona

Se agito una mezcla de 2-hidroxi-4-metilpiridina (1,50 g, 13,75 mmol) y carbonato de potasio (1,90 g, 13,75 mmol) en 13 ml de metanol durante 15 minutos a temperatura ambiente y despues se anadio 1-bromo-4-clorobutano (3,54 g, 20,62 mmol) y una punta de espatula de yoduro de potasio. La mezcla de reaccion se calento durante 6 horas a reflujo y despues se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion

con agua y se extrajo la mezcla acuosa con diclorometano. Despues del secado de la fase organica y retirada por filtracion del secante se concentro al vacio la fase organica. La cromatografia instantanea del residuo obtenido en gel de silice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH: 9B:2) produjo 2,0 g de 1-(4-clorobutil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,13 (1H, d), 6,37 (1H, s), 6,02 (1H, d), 3,95 (2H, t), 3,56 (2H, t), 2,17 (3H, s), 1,90 (2H, quint.), 1,B3 (2H, quint.).

1.2 1-(4-{4-[2-terc-butil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}butil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona

Se agitaron 1-(4-clorobutil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (0,99 g, 4,96 mmol) del Ejemplo 1.1, 2-terc-butil-4-piperazin-1-il6-(trifluorometil)pirimidina (1,36 g, 4,71 mmol; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410) y trietilamina (1,51 g, 14,B7 mmol) en 25 ml de dimetilsulfoxido durante 5 horas a 100 �C. Despues se mezclo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo la mezcla acuosa dos veces con eter de terc-butil-metilo. La fase organica se extrajo tres veces con una solucion salina acuosa saturada y despues tres veces con una solucion acuosa al 5� de acido citrico. A continuacion se ajusto de forma alcalina la fase acuosa y se extrajo tres veces con eter de tercbutil-metilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se retiro mediante filtracion el secante y se concentro. El residuo oleoso (1,99 g) obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de silice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH: 96,5:3,5), obteniendo 1,29 g del compuesto del titulo.

RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,15 (1H, d), 6,59 (1H, s), 6,34 (1H, s), 6,00 (1H, d), 3,92 (2H, t), 3,70 (4H, sa), 2,50 (4H, t), 2,41 (2H, t), 2,1B (3H, s), 1,B0 (2H, quint.), 1,57 (2H, quint.), 1,33 (9H, s).

Ejemplo 2: 1-(4-{4-[2-terc-butil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}butil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona

2.1 1-(4-clorobutil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona

De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 5-(trifluorometil)-2-piridinol (1,63 g, 10 mmol) con 1-bromo-4-clorobutano 1,95 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: [M+H+] = 254,1.

2.2 1-(4-{4-[2-terc-butil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}butil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona

De forma analoga al Ejemplo 1.2 se obtuvieron a partir de la reaccion de 1-(4-clorobutil)-5-(trifluorometil)piridin2(1H)-ona (0,65 g, 2,56 mmol) del Ejemplo 2.1 0,39 g del compuesto del titulo.

RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,66 (1H, s), 7,45 (1H, d), 6,63 (1H, d), 6,5B (1H, s), 4,00 (2H, t), 3,73 (4H, sa), 2,51 (4H, t), 2,43 (2H, t), 1,B3 (2H, quint.), 1,60 (2H, quint.), 1,32 (9H, s).

Ejemplo 3: cloruro de 4-(2-terc-butil-6-propilpirimidin-4-il)-1-[4-(4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)butil]piperazin-1-io

De forma analoga al Ejemplo 1.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (2,50 mmol, 0,50 g) del Ejemplo 1.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,62 g, 2,3B mmol; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410) 0,74 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: 427,5, [M+H+] = 426,5, 213,B.

Ejemplo 4: cloruro de 4-(2-terc-butil-6-isopropilpirimidin-4-il)-1-[4-(4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)butil]piperazin-1-io

De forma analoga al Ejemplo 1.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (1,25 mmol, 0,25 g) del Ejemplo 1.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-isopropilpirimidina (0,31 g, 1,19 mmol; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410) 0,3B g del compuesto del titulo.

EM-IEN: 427,4, [M+H+] = 426,2, 213,B.

Ejemplo 5: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metoxi-1H-piridin-2-ona

5.1 1-(4-clorobutil)-3-metoxi-1H-piridin-2-ona

A una suspension de hidruro de sodio (20 mmol, 0,74 g, 60�, desaceitado) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se anadio gota a gota a 10 �C en el intervalo de 10 minutos 3-metoxi-1H-piridin-2-ona (20 mmol, 2,00 g) en 100 ml de N,N-dimetilformamida y despues se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuacion se anadio gota a gota 1-bromo-4-clorobutano (20 mmol, 3,19 g) en 40 ml de N,N-dimetilformamida. Despues se agito la mezcla de reaccion a 95 �C. Despues de la concentracion de la mezcla de reaccion se suspendio el aceite restante en dietileter. La suspension obtenida se retiro mediante filtracion y el filtrado se lavo tres veces con agua y despues tres veces con una solucion salina acuosa saturada. Despues del secado de la fase organica sobre sulfato de sodio se retiro mediante filtracion el secante y se concentro. El residuo obtenido contenia una mezcla de un compuesto O-alquilado y N-alquilado. La cromatografia del residuo en gel de silice (eluyente: C2Cl2/C3OH: 0-2�) dio 1,75 g del compuesto del titulo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,BB (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,12 (1H, t), 4,02 (2H, t), 3,B1 (3H, s), 3,57 (1H, t), 3,44 (1H, t), 2,02-1,72 (4H, m).

5.2 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metoxi-1H-piridin-2-ona

Se calento una mezcla de 1-(4-clorobutil)-3-metoxi-1H-piridin-2-ona (0,93 mmol, 0,20 g) del Ejemplo 5.1, 2-terc-butil4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,93 mmol, 0,24 g; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410), bromuro de sodio (4,64 mmol, 0,4B g), etildiisopropilamina (9,09 mmol, 1,17 g) y N-metilpirrolidona (0,5 ml) durante 6 horas a 120 �C. La suspension obtenida se aspiro y se concentro el filtrado. El residuo obtenido de este modo se recogio en acetato de etilo/agua. La mezcla acuosa se ajusto con hidrogenocarbonato de sodio a pH 5,5 y se extrajo varias veces la mezcla acuosa con dietileter. Despues se seco la fase organica, se retiro mediante filtracion el secante y se concentro la fase organica con presion disminuida. La cromatografia del residuo en gel de silice (eluyente: CH2Cl2/C3OH (0-2�) dio 0,24 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: [M+H+] = 442,4, 221,6.

Ejemplo 6: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metoxi-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-3-metoxi-1H-piridin-2-ona (0,93 mmol, 0,20 g) del Ejemplo 5.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (0,93 mmol, 0,27 g; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410) 0,25 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: [M+H+] = 46B,2;

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,27 (1H, d), 6,B0 (1H, d), 6,15 (1H, t), 4,66 (2H, sa), 3,90 (2H, t), 3,573,36 (4H, m), 3,17-2,95 (4H, m), 1,64 (4H, m sim.), 1,29 (9H, s).

Ejemplo 7: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metil-1H-piridin-2-ona

7.1 1-(4-clorobutil)-3-metil-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 3-metil-1H-piridin-2-ona (17,96 mmol, 2,00 g) con 1-bromo-4-clorobutano 1,9B g del compuesto del titulo.

EM-IEN: [M+H+] = 200,05;

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,19 (1H, d), 7,13 (1H, d), 6,10 (1H, t), 3,99 (2H, t), 3,5B (2H, t), 2,16 (3H, s), 2,05-1,75 (4H, m).

7.2 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metil-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-3-metil-1H-piridin-2-ona (1,00 mmol, 0,20 g) del Ejemplo 7.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (1,00 mmol, 0,26 g; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410) 0,19 g del compuesto.

EM-IEN: [M+H+] = 426,4, 213,B.

Ejemplo 8: 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(4-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como clorhidrato

B.1 4-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 4-cloropiridin-2-ol (1,54 mmol, 0,20 g) con 1bromo-4-clorobutano 0,20 g del compuesto del titulo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,20 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,20 (1H, d), 3,94 (2H, t), 3,5B (2H, t), 1,90 (2H, quint.), 1,B1 (2H, quint.).

B.2 clorhidrato de 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(4-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina

De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 4-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-piridin-2-ona (0,45 mmol, 0,10 g) del Ejemplo B.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,43 mmol, 0,11 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,16 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: 44B,2, 446,3, 224,6, 223,6;

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,20 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,1B (1H, d), 6,12 (1H, s), 3,95 (2H, t), 3,60 (4H, sa), 2,60-2,33 (BH, m incluyendo 2,53 (2H, t), 2,40 (2H, t)), 1,B3-1,49 (6H, m), 1,33 (9H, s), 0,97 (3H, t).

Ejemplo 9: 4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-1-[4-(4-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como clorhidrato

De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 4-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-piridin-2-ona (0,45 mmol, 0,10 g) del Ejemplo B.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (0,43 mmol, 0,11 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,12 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: 474,2, 472,2, 237,4, 236,6;

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,20 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,5B (1H, s), 6,19 (1H, d), 3,94 (2H, t), 3,6B (4H, sa), 2,47 (2H, t), 2,39 (2H, t), 1,77 (2H, quint.), 1,65 (2H+H2O, quint.), 1,33 (9H, s).

Ejemplo 10: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona

10.1 1-(4-clorobutil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (1B,00 mmol, 2,00 g) con 1-bromo-4-clorobutano 1,30 g del compuesto del titulo.

10.2 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (2,4B mmol, 0,50 g) del Ejemplo 10.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (2,4B mmol, 0,65 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,40 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: [M+H+] = 42B,4, 214,6;

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,93 (1H, sa), 7,17 (1H, d), 6,12 (1H, s), 5,95 (1H, d), 5,B7 (1H, s), 3,97 (2H, t), 3,62 (4H, sa), 2,63-2,36 (BH, m), 1,B1 (2H, quint.), 1,66 (4H+H2O, quint.), 1,33 (9H, s), 0,96 (3H, t).

Ejemplo 11: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metil-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-3-metil-1H-piridin-2-ona (1,50 mmol, 0,30 g) del Ejemplo 7.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (1,53 mmol, 0,44 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,34 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: [M+H+] = 452,2, 226,6;

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,50 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,03 (1H, s), 6,11 (1H, t), 3,B7 (2H, t), 3,6B (4H, sa), 2,57-2,35 (6H, m incluyendo 2,36 (2H, t)), 1,9B (3H, s), 1,62 (2H, quint.), 1,43 (2H, quint.), 1,25 (9H, s).

Ejemplo 12: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (1,24 mmol, 0,25 g) del Ejemplo 10.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (1,24 mmol, 0,36 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,30 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: [M+H+] = 454,2, 227,6;

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,04 (1H, sa), 7,17 (1H, d), 6,5B (1H, s), 5,95 (1H, d), 5,B6 (1H, s), 3,99 (2H, t), 3,71 (4H, sa), 2,52 (4H, sa), 2,43 (2H, t), 1,B2 (2H, quint.), 1,77-1,51 (2H+H2O, m), 1,35 (9H, s).

Ejemplo 13: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona

13.1 1-(4-clorobutil)-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona (6,13 mmol, 1,00 g) con 1-bromo-4-clorobutano 1,10 g del compuesto del titulo. EM-IEN (N-alq.): [M+H+] = 254,1;

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,73 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,24 (1H, t), 4,03 (2H, t), 3,60 (2H, t), 1,95 (2H, c), 1,B2 (2H, c).

EM-IEN (O-alq.): [M+Na+] = 276,1, 256,1, [M+H+] = 254,1.

13.2 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona (0,59 mmol, 0,15 g) del Ejemplo 13.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (0,59 mmol, 0,17 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,17 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: [M+H+] = 506,2, 253,6;

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,75 (1H, d), 7,50 (1H, d), 6,6B (1H, s), 6,22 (1H, t), 4,01 (2H, t), 3,6B (4H, sa), 2,51 (4H, sa), 2,43 (2H, t), 1,B4 (2H, quint.), 1,72-1,46 (2H+H2O, sa), 1,33 (9H, s).

Ejemplo 14: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona (0,59 mmol, 0,15 g) del Ejemplo 13.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,59 mmol, 0,16 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,15 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: [M+H+] = 4B0,2, 240,6;

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): B,04 (1H, d), 7,91 (1H, d), 6,43 (1H, s), 6,35 (1H, t), 3,97 (2H, t), 3,57 (4H, sa), 2,56-2,27 (6H, m incluyendo 2,33 (2H, t)), 1,74-1,55 (4H, m), 1,45 (2H, quint.), 1,25 (9H, s), 0,90 (3H, t).

Ejemplo 15: 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(2-oxo-4-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato

15.1 1-(4-clorobutil)-4-trifluorometil-1H-piridin-2-ona

De forma analoga a la directriz de preparacion del Ejemplo 1.1 se obtuvo mediante reaccion de 4-trifluorometil-1Hpiridin-2-ona (3,07 mmol, 0,50 g) con 1-bromo-4-clorobutano el compuesto del titulo con un rendimiento de 0,45 g.

15.2 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(2-oxo-4-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato

De forma analoga a la directriz de preparacion del Ejemplo 5.2 se obtuvo mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4trifluorometil-1H-piridin-2-ona (0,63 mmol, 0,16 g) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,60 mmol, 0,16 g, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 0,24 g.

EM-IEN: [M+H+] = 4B0,25, 240,65;

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,96 (1H, d), 6,76 (1H, s), 6,47 (1H, m), 6,44 (1H, s), 3,96 (2H, t), 3,56 (4H, s), 2,5B-2,23 (BH, m), 1,74-1,3B (6H, m), 1,25 (9H, s), 0,B9 (3H, t).

Ejemplo 16: 4-(2-terc-butil-6-trifluorometilpirimidin-4-il)-1-[4-(2-oxo-4-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato

De forma analoga a la directriz de preparacion en el Ejemplo 1.2 se obtuvo mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4

trifluorometil-1H-piridin-2-ona (0,63 mmol, 0,16 g) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-trifluorometilpirimidina (0,60 mmol, 0,17 g, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 0,12 g.

EM-IEN: [M+Na+] = 52B,2, 507,2, [M+H+] = 506,1, 253,6; Ejemplo 17: 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato

17.1: 5-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 5-cloro-1H-piridin-2-ona (15,44 mmol, 2,00 g) con 1-bromo-4-clorobutano 1,63 g del compuesto del titulo. EM-IEN: [M+H+] = 221,9, 220,9, 219,9;

17.2 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato

De forma analoga a la directriz del Ejemplo 1.2 se obtuvo mediante reaccion de 5-cloro-1-(4-cloro-butil)-1H-piridin-2ona (0,91 mmol, 0,20 g) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,B2 mmol, 0,21 g, preparacion segun el documento DE 19735410) con un rendimiento de 0,35 g.

EM-IEN: 44B,2, [M+H+] = 446,3, 244,4, 223,6;

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,96 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 6,46-6,35 (2H, m), 3,B6 (2H, t), 3,5B (4H, sa), 2,45 (6H, sa), 1,63 (4H, sext.), 1,43 (2H, quint.), 1,24 (9H, s), 0,90 (3H, t).

Ejemplo 18: 4-(2-terc-butil-6-trifluorometilpirimidin-4-il)-1-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato

De forma analoga a la directriz del Ejemplo 1.2 se obtuvo mediante reaccion de 5-cloro-1-(4-cloro-butil)-1H-piridin-2ona (0,91 mmol, 0,20 g) y 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-trifluorometil-pirimidina (0,B2 mmol, 0,24 g, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 0,23 g.

EM-IEN: 474,1, [M+H+] = 472,1, 237,4, 236,6;

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,97 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,04 (1H, s), 6,41 (1H, d), 3,B6 (2H, t), 3,70 (4H, sa), 2,44 (4H, m sim.), 2,34 (2H, t), 1,65 (2H, quint.), 1,44 (2H, quint.), 1,2B (9H, s).

Ejemplo 19: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-4-fenil-1H-piridin-2-ona

19.1: 1-(4-clorobutil)-4-fenil-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 4-fenil-1H-piridin-2-ona (0,41 mmol, 71,0 mg, preparada segun Tetrahedron 1997, 53, pag. 14437-50, a partir de 4-cloro-1H-piridin-2-ona) con 1-bromo-4clorobutano 34 mg del compuesto del titulo.

EM-IEN: 202,1, [M+H+] = 200,1;

19.2: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-4-fenil-1H-piridin-2-ona

De forma analoga a la directriz del Ejemplo 1.2 se obtiene mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4-fenil-1H-piridin-2ona (0,13 mmol, 34,0 mg) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-trifluorometilpirimidina (0,13 mmol, 37,5 mg, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 12 mg.

EM-IEN: [M+Na+] = 536,2, 515,2, [M+H+] = 514,2, 257,6;

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,77 (1H, d), 7,72 (2H, d), 7,53-7,41 (3H, m), 7,03 (1H, sa), 6,66 (1H, s), 6,5B (1H, d), 3,93 (2H, t), 3,70 (4H, sa), 2,41 (4H, sa), 2,33 (2H, m), 1,6B (2H, quint.), 1,4B (2H, m), 1,27 (9H, s).

Ejemplo 20: 4-(2-terc-butil-6-propilpirimidin-4-il)-1-[4-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato

20.1 1-(4-cloro-butil)-6-metil-1H-piridin-2-ona

De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 6-metil-1H-piridin-2-ona (1B,33 mmol, 2,00 g) con 1-bromo-4-clorobutano 0,40 g del compuesto del titulo.

EM-IEN: 202,1, [M+H+] = 200,1;

20.2 4-(2-terc-butil-6-propilpirimidin-4-il)-1-[4-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato

De forma analoga a la directriz del Ejemplo 1.2 se obtuvo mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-6-metil-1H-piridin-2ona (0,75 mmol, 0,15 mg) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,67 mmol, 0,1B g, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 0,1B g.

EM-IEN: 427,4, [M+H+] = 426,4, 213,6;

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,24 (1H, m sim.), 6,43 (1H, s), 6,21 (1H, d), 6,06 (1H, d), 3,96 (2H, t), 3,59 (4H, sa), 2,47 (BH, m), 2,37 (3H, s), 1,66-1,49 (6H, m), 1,27 (9H, s), 0,90 (3H, t).

Ejemplo 21: 4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-1-[4-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato

De forma analoga a la directriz del Ejemplo 1.2 se obtiene mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-6-metil-1H-piridin-2ona (0,75 mmol, 0,15 mg) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-trifluorometil-pirimidina (0,6B mmol, 0,19 g, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 0,24 g.

EM-IEN: [M+H+] = 452,2, 226,6;

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,23 (1H, m sim.), 7,03 (1H, s), 6,21 (1H, d), 6,0B (1H, d), 3,96 (2H, t), 3,72 (4H, sa), 2,46 (4H, m), 2,41-2,34 (5H, m), 1,59 (2H, quint.), 1,52 (2H, quint.), 1,2B (9H, s).

II Ejemplos de formas de administración galénicas

Comprimidos:

Los comprimidos de la siguiente composicion se comprimen en una prensa de comprimidos de una manera convencional:

40 mg de sustancia del ejemplo 2

120 mg de almidon de maiz

13,5 mg de gelatina

45 mg de lactosa

2,25 mg de Aerosil® (silice quimicamente pura en distribucion submicroscopicamente fina)

6,75 mg de almidon de patata (como pasta al 6�)

Grageas:

20 mg de sustancia del ejemplo 2

60 mg de composicion de nucleo

70 mg de composicion de revestimiento de azucar

La composicion de nucleo consiste de 9 partes de almidon de maiz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copolimero al

60:40 de vinilpirrolidona-acetato de vinilo. La composicion de revestimiento de azucar consiste de 5 partes de sacarosa, 2 partes de almidon de maiz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las grageas producidas de esta manera se proven subsecuentemente de un revestimiento enterico.

III Investigaciones biologicas -estudios de union a receptor:

La sustancia a probar se disolvio ya sea en metanol/Cremophor® (BASF-AG) o en dimetilsulfoxido y luego se diluyo con agua a la concentracion deseada.

III.1 Receptor D3 de dopamina:

La mezcla (0,250 ml) estaba compuesta de membranas de � 106 celulas HEK-293 con receptores D3 de dopamina humanos establemente expresados, [125l]-yodosulpirida 0,1 nM y tampon de incubacion (union total) o con sustancia de prueba adicional (curva de inhibicion) o espiperona 1 �M (union inespecifica). Se llevaron a cabo mezclas triplicadas.

El tampon de incubacion contenia Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM y albumina de suero bovino al 0,1�, quinolona 10 �M, acido ascorbico al 0,1� (preparado fresco cada dia). El tampon se ajusto a 5 pH 7,4 con HCl.

III.2 Receptor D2L de dopamina:

La mezcla (1 ml) se compuso de membranas de � 106 celulas HEK-293 con receptores D2L de dopamina humanos establemente expresados (isoforma larga) y [125I]-yodospiperona 0,1 nM y tampon de incubacion (union total) o con sustancia de prueba adicional (curva de inhibicion) o haloperidol 1 �M (union inespecifica). Se llevaron a cabo

10 mezclas en triplicado.

El tampon de incubacion contenia Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM y albumina de suero bovino al 0,1�. El tampon se ajusto a pH 7,4 con HCl.

III.3 Medicion y evaluacion:

Despues de la incubacion a 25 �C durante 60 minutos, las mezclas se filtraron bajo vacio a traves de filtros de fibra

15 de vidrio Whatman GF/B usando un cosechador de celulas. Los filtros se transfirieron mediante un sistema de transferencia de filtro a viales de centelleo. Despues de la adicion de 4 ml de Ultima Gold® (Packard), las muestras se agitaron durante una hora y luego se conto la radiactividad en un contador beta (Packard, Tricarb 2000 o 2200CA). Los valores de cp se convirtieron en dpm por medio de una serie de enfriamiento rapido convencional con ayuda del programa del propio instrumento.

20 La evaluacion de las curvas de inhibicion ocurrio mediante analisis de regresion no lineal iterativo, usando un Sistema de Analisis Estadistico (SAS) similar al programa "LIGAND" descrito por Munson y Rodbard.

En estos ensayos, los compuestos de acuerdo con la invencion muestran afinidades muy buenas en el receptor D3 (� 100 nM, frecuentemente � 50 nM, en particular � 10 nM) y se unen selectivamente al receptor D3.

Los resultados de los ensayos de union se indican en la Tabla 2.

25 Tabla 2

Ejemplo: Ki (D3) [nM] Selectividad vs D2L

1: 0,76 B2

3: 0,B4 137

5: 1,20 51

6: 2,20 74

7: 1,25 129

11: 2,31 74

19: 7,B9 63

� Ki(D2L)/Ki(D3)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de piridin-2-ona de la formula general I

en la que

A es una cadena de hidrocarburo de 4 a 6 miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes, en la que 1 o 2 atomos de carbono se pueden reemplazar por oxigeno, un grupo carbonilo o azufre, y en la que la cadena de hidrocarburo puede tener un enlace doble o un enlace triple; R1, R2 son independientemente uno del otro hidrogeno, CN, NO2, halogeno, OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, OC(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2

o halogeno, alquilo de C1-C6 que tiene un sustituyente que se selecciona de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, OC(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6 que tiene un sustituyente seleccionado de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo a su vez pueden tener 1, 2

o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno; R3, R4 son independientemente uno del otro OR5, NR6R7, CN, alquilo de C1-C6 que esta opcionalmente sustituido una o mas veces por OH, alcoxi de C1-C4, halogeno o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C4-C10, tricicloalquilo de C6-C10, en donde los ultimos 5 grupos mencionados se pueden sustituir opcionalmente una o mas veces por halogeno o alquilo de C1-C4, halogeno, CN, alcoxi de C1-C4, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2

o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo tienen opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 y halogeno; R5, R6, R7, RB, R9 y R10 son independientemente uno del otro H, alquilo de C1-C6, que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, haloalquilo de C1-C6 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, en donde R7 tambien puede ser un grupo COR11, y en donde R6 con R7 tambien, junto con el nitrogeno al que estan ligados pueden formar un heterociclo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros que puede tener un heteroatomo adicional seleccionado de O, S y NR12 como miembro de anillo, en donde R12 es hidrogeno o alquilo de C1-C4, y que puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo; y R11 es hidrogeno, alquilo de C1-C4 o fenilo que esta opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno;

y los tautomeros de los compuestos I, las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos I y las sales fisiologicamente aceptables de los tautomeros de los compuestos I.
2.

Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que R3 es alquilo de C1-C6 y R4 se selecciona de alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 que opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados de cloro y metilo, y fluoroalquilo de C1-C2.
3.

Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 2, en los que R3 es alquilo ramificado que tiene 3, 4

o 5 atomos o es cicloalquilo de C3-C6.
4.

Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en los que R4 es trifluorometilo o alquilo de C3-C4.
5.

Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en los que R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o 1-metilciclopropilo.
6.

Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que al menos uno de los radicales R1 o R2 es diferente a hidrogeno.
7.

Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 6, en los que R1 se selecciona de halogeno, OR5, NR6R7, alquilo de C1-C4 que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o halogeno, heterociclilo aromatico de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, y fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno.

B. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 7, en los que R1 se selecciona de fenilo, OH, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo.
9.

Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R2 es hidrogeno.
10.

Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que A es butan-1,4-diilo.
11.

Agente farmaceutico que contiene al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sal del mismo, opcionalmente junto con portadores y/o coadyuvantes fisiologicamente aceptables.
12.

Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y sus sales farmacologicamente aceptables para producir un agente farmaceutico para el tratamiento de enfermedades que responden a influencia por ligandos de receptor D3 de dopamina.
13.

Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y de sus sales farmacologicamente aceptables para preparar un agente farmaceutico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
14.

Uso de acuerdo con la reivindicacion 13 para el tratamiento de esquizofrenia y/o depresion.