KR20010006208A - 이붕소 유도체를 이용하여 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법 - Google Patents

이붕소 유도체를 이용하여 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 커플링 위치에 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물을 이붕소 유도체와 반응시키는 단계를 포함하여 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 유용한 아릴붕소 중간체를 제공한다.

Description

이붕소 유도체를 이용하여 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법{PROCESS FOR COVALENTLY COUPLING ORGANIC COMPOUNDS UTILIZING DIBORON DERIVATES}
방향족 고리 화합물 및 유기 화합물 사이의 분자간 또는 분자내 공유 결합을 형성하는 방법은 합성 유기 화학에서 특히 중요하다. 다수의 반응이 알려져 있으며, 각각은 특정 반응 조건, 용매, 촉매, 고리 활성화기 등을 필요로 한다. 방향족 고리 화합물을 포함할 수 있는 커플링 반응의 일부 알려진 유형으로는 그리냐르 반응, 헥크 반응 및 스즈키 반응이 있다(N. Miyaura 및 A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483).
팔라듐 촉매, 이의 착물 및 이의 염은 커플링 반응에 대한 C-H 결합을 활성화시키는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 점에서 팔라듐 유도체의 존재하에 아릴 또는 비닐 할라이드와 아릴 할라이드의 헥크 반응이 집중적으로 연구되어 왔다. 그러나, 헥크 반응의 상업적 발전은 기대한 것만큼 신속하게 진행되지 않았다. 백금과 같은 기타 VIII족 금속 촉매를 사용하여 탄소 결합을 활성화시킬 수 있다.
치환된 비아릴 및 트리아릴 화합물은 제약 산업 및 농약 산업에서 관심의 대상이다. 다수의 이들 화합물은 약학 활성을 가지는 것으로 밝혀진 반면, 다른 것들은 유용한 제초제로서 알려져 있다. 방향족 고리 화합물을 함께 결합하여 제조한 중합체는 중합체 산업에서 관심의 대상이다.
예컨대 적절한 그리냐르 시약을 반응시켜 방향족 고리를 공유 결합시키는 종래의 방법은 엄격한 조건을 포함하며, 활성 수소 함유 치환체가 있는 방향족 고리는 적절하지 않다. 활성 수소 원자가 있는 치환체는 원하지 않는 부 반응과 연루되어 바람직하지 않은 생성물을 형성할 수 있다. 이러한 치환체는 반응 전에 보호해야 한다. 스즈키 반응에 필요한 붕산 유도체는 통상적으로 반응성이 큰 유기 금속 중간체를 통해 합성된다.
반응 조건의 엄격함 정도에 따라 결합 반응 과정에서 존재할 수 있는 치환체의 범위는 상당히 제한되며, 유용한 반응 매체(용매)의 범위는 일반적으로 비싸고, 제거하기 어려우며/또는 독성이 있는 것들에 한정된다.
알려진 커플링 반응과 관련된 기타의 난점은 고온이 필요하고 생성물의 작용성 제어가 부족하여 분리하기 어려운 착혼합물을 초래한다는 것이다.
VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 아릴붕소 중간체를 통해 기타 유기 화합물에 방향족 고리 화합물을 커플링시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법, 구체적으로 기타 유기 화합물에 유기붕소 중간체를 통해 방향족 고리 화합물을 공유 결합시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유기붕소 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 반응 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 보유한 방향족 고리 화합물을 이붕소 유도체와 반응시키는 단계를 포함하여 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법을 제공한다.
구체예에서 본 방법은 방향족 고리 화합물 약 2 당량과 이붕소 유도체를 반응시켜 대칭 생성물을 제조하는데 사용할 수 있다. 이 구체예에서 커플링은 2 단계로 진행된다. 제1 단계에서는 이붕소 유도체가 VIII족 금속 촉매 또는 적절한 염기의 존재하에 방향족 고리 화합물 약 1 당량과 반응하며, 이 중간체는 염기의 존재하에 방향족 고리 화합물의 잔여 당량과 반응한다. 이 구체예에서, 공유 커플링은 방향족 고리 화합물 2 분자의 고리 커플링 위치 사이에 공유 결합을 포함한다.
붕소 유도체와의 반응을 촉매화(catalyze)하는데 사용되는 적절한 염기는 잔여 방향족 화합물에 아릴붕소 중간체의 커플링을 촉매화할 수 있다. 그러나, 필요에 따라 커플링 반응을 촉매화하는 아릴붕소 중간체의 형성 후에 강염기를 첨가할 수 있다.
본 발명의 방법으로 비대칭 생성물을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예에서는
VIII족 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 고리 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물을 이붕소 유도체와 반응시켜 아릴붕소 중간체를 형성하는 단계, 및
VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 유기 화합물과 아릴붕소 중간체를 반응시켜, 방향족 고리 화합물이 각각의 커플링 위치사이에 직접적인 결합을 통해 유기 화합물에 커플링되는 단계를 포함하여 유기 화합물을 공유적으로 커플링시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 일구체예에 따른 방법은 유기 화합물이 방향족 고리 화합물과 상이할 경우 비대칭 화합물을 제조하는 방법을 제공하며 유기 화합물이 방향족 고리 화합물과 동일한 경우 대칭 생성물을 얻을 수 있다.
아릴붕소 중간체를 분리하지 않고도 단일 포트중에서 공정을 간편하게 수행하지만, 미반응 이붕소 유도체의 존재가 커플링 단계를 방해하여 원하지 않는 부산물을 형성할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는,
VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 고리 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물을 이붕소 유도체와 반응시켜 아릴붕소 중간체를 형성하는 단계,
물 및 적절한 염기를 첨가하여 과량의 이붕소 유도체를 분해하는 단계,
VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 유기 화합물과 아릴붕소 중간체를 반응시켜 방향족 고리 화합물이 각 커플링 위치 사이에서 직접적인 결합을 통해 유기 화합물에 커플링되는 단계를 포함하여 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법을 제공한다.
최종 커플링 단계전에 아릴붕소 중간체를 분리할 수 있지만, 반응은 단일 포트 중에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응이 단일 포트 중에서 수행되는 경우 이붕소 유도체를 분해하기 위해 첨가된 염기는 커플링 반응을 촉매화하기에 적절한 것이 바람직하다. 이 경우 커플링 반응시 유기 화합물과 함께 추가로 염기를 첨가할 필요가 없다.
과량의 이붕소 유도체를 제거할 필요가 있으나 물 및/또는 염기의 사용이 치환체의 민감도 등 또는 기타 인자 때문에 유해한 경우, 아릴붕소 중간체를 형성한 후 온화한 산화제를 첨가하여 과량의 이붕소 유도체를 분해할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일구체예는
VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 이붕소 유도체를 고리 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물과 반응시켜 아릴붕소 중간체를 형성하는 단계,
온화한 산화제를 첨가하여 과량의 이붕소 유도체를 분해하는 단계,
VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 치환체를 가지는 유기 화합물과 아릴붕소 중간체를 반응시킴으로써 방향족 고리 화합물이 각 커플링 위치사이에 직접적인 결합을 통해 유기 화합물에 커플링되는 단계를 포함하여 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법을 제공한다.
온화한 산화제는 이붕소 유도체의 B-B 결합을 해리할 수 있으나 아릴붕소 중간체의 붕소-탄소 결합을 해리할 만큼 강하지 않은 임의의 화합물일 수 있다. 적절한 온화한 산화제로는 N-클로로숙신이미드, 디메틸 디옥시란, 디옥시겐 가스, 클로라민-T, 클로라민-B, 1-클로로트리아졸, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 트리클로로이소시아누르산 및 디클로로이소시아누르산 칼륨염 등이 있다.
과산화수소, 오존, 브롬, t-부틸 히드로퍼옥시드, 과황산칼륨, 차아염소산나트륨 및 과산과 같은 산화제는 이 공정에 사용하기에 너무 강력하다. 강한 산화제를 사용하는 것은 본 발명의 범주에 속하지 않는다.
본원에서 사용한 "방향족 고리 화합물(들)"은 1종 이상의 방향족 또는 유사 방향족 고리를 포함하거나 또는 이들로 구성된 임의의 화합물이다. 고리는 탄소고리 또는 헤테로고리일 수 있고 단일고리계 또는 다중고리계일 수 있다. 적절한 고리의 비제한적인 예로는 벤젠, 비페닐, 테르페닐, 퀴터페닐, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 1-벤질나프탈렌, 안트라센, 디히드로안트라센, 벤즈안트라센, 디벤즈안트라센, 펜안트라센, 페릴렌, 피리딘, 4-페닐피리딘, 3-페닐피리딘, 티오펜, 벤조티오펜, 나프토티오펜, 티안트렌, 푸란, 피렌, 이소벤조푸람, 클로멘, 크산텐, 페녹산틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 펜안트리딘, 아크리딘, 펜안트롤린, 페나진, 이소티아졸, 이소옥사졸, 페녹사진 등이 있으며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. "방향족 고리 화합물(들)"이란 용어는 분자, 거대분자, 예컨대 중합체, 공중합체 및 하나 이상의 방향족 고리 또는 유사방향족 고리를 포함하거나 이로 구성된 덴드리머(dendrimer)를 포함한다. "유사 방향족"은 엄격하게는 방향족이 아니지만 π전자의 비편재에 의해 안정화되고 방향족 고리와 유사한 방식으로 작용하는 고리계이다. 유사방향족 고리는 푸란, 티오펜, 피롤 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"커플링 위치에 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 유기 화합물"이란 용어는 방향족 고리 화합물에 커플링시키고자 하는 위치에 탄소-할로겐 또는 탄소-할로겐 유사 치환체 결합을 가지는 임의의 유기 화합물을 의미한다. 유기 화합물은 지방족, 올레핀계, 방향족, 중합체 또는 덴트리틱(dentritic)일 수 있다. 화합물은 전술한 방향족 고리 화합물 또는 방향족 고리 화합물의 일부가 될 수 있다. 유기 화합물은 커플링 위치에 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 6개의 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 보유할 수 있다.
"올레핀" 및 "올레핀 화합물"은 방향족계 또는 유사방향족계의 일부가 아닌 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 임의의 유기 화합물이다. 올레핀 화합물은 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알켄; 분자, 단량체 및 거대 분자(예, 중합체 및 덴드리머)로부터 선택될 수 있으며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 적절한 올레핀 화합물의 비제한적인 예로는 에틸렌, 프로필렌, 부트-1-엔, 부트-2-엔, 펜트-1-엔, 펜트-2-엔, 시클로펜텐, 1-메틸펜트-2-엔, 헥스-1-엔, 헥스-2-엔, 헥스-3-엔, 시클로헥센, 헵트-1-엔, 헵트-2-엔, 헵트-3-엔, 옥트-1-엔, 옥트-2-엔, 시클로옥텐, 논-1-엔, 논-4-엔, 데스-1-엔, 데스-3-엔, 부타-1,3-디엔, 펜타-1,4-디엔, 시클로펜타-1,4-디엔, 헥스-1,4-디엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헵타-1,3,5-트리엔 및 시클로옥타-1,3,5,7-테트라엔 등이 있으며, 각각은 임의로 치환될 수 있다. 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알켄의 탄소 원자가 2 내지 20개인 것이 바람직하다.
구체예에서, 유기 화합물은 하기 화학식 I의 올레핀 화합물이다.
상기 식에서, R, R2및 R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬에서 각각 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있으며; 시아노, 이소시아노, 포르밀, 카르복실, 니트로, 할로, 알콕시, 알켄옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로아릴옥시, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 아릴아미노, 디아릴아미노, 디벤질아미노, 알케닐아실, 알키닐아실, 아릴아실, 아실아미노, 디아실아미노, 아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설페닐옥시, 헤테로시클록시, 아릴설페닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 일킬티오, 벤질티오, 아실티오, 설폰아미드, 설파닐, 설포, 카르복시(카르복실라토 포함), 카르바모일, 카르복스이미딜, 설피닐, 설핀이미딜, 설피노히드록시밀, 설폰이미딜, 설폰디이미딜, 설포노히드록시밀, 설파밀, 인 함유 기(포스피닐, 포스핀이미딜, 포스포닐, 디히드록시포스파닐, 히드록시포스파닐, 포스폰(포스포나토 및 히드로히드록시포스포릴 포함), 구아니디닐, 구아니디노, 우레이도 및 우레일렌이고, X는 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체이다.
본원에서 "커플링 위치"란 유기 화합물을 커플링시키고자 하는 방향족 고리 화합물에서의 위치를 의미한다. 방향족 고리 화합물의 고리에서의 커플링 위치는 "고리 커플링 위치"이다. "커플링 위치"는 방향족 고리 화합물에 커플링시키고자 하는 유기 화합물상에 위치를 말한다. 각 방향족 고리 화합물 또는 유기 화합물은 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 6개의 커플링 위치를 가질 수 있다.
"임의로 치환된"이란 기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로아릴옥시, 이소시아노, 시아노, 포르밀, 카르복실, 니트로, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 니트로아릴, 니트로헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 벤질아미노, 이미노, 알킬이민, 알케닐이민, 알키닐이미노, 아릴이미노, 벤질이미노, 디벤질아미노, 아실, 알케닐아실, 알키닐아실, 아릴아실, 아실아미노, 디아실아미노, 아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설페닐옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클록시, 헤테로시클아미노, 할로헤테로시클릴, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시 머캅토, 알킬티오, 벤질티오, 아실티오, 설폰아미도, 설파닐, 설포 및 인 함유 기, 알콕시실릴, 실릴, 알킬실릴, 알킬알콕시실릴, 페녹시실릴, 알킬페녹시실릴, 알콕시페녹시 실릴 및 아릴페녹시 실릴에서 선택된 1종 이상의 기로 추가로 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
방향족 고리 화합물은 이붕소 유도체와 반응할 수 있는 고리 커플링 위치에서 1종 이상의 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 포함해야 한다. 유사하게 유기 화합물은 아릴붕소 중간체와 반응할 수 있는 커플링 위치에서 1종 이상의 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가져야 한다. 바람직한 할로겐 치환체로는 I 및 Br이 있다. Cl을 사용할 수 있지만 Cl은 붕소 유도체 또는 아릴 붕소 중간체에 의한 치환에 반응성이 적다. VIII족 금속 촉매상에 적절한 리간드를 선택하여 클로로 치환된 방향족 고리 화합물의 반응성을 증가시킬 수 있다. "할로겐 유사 치환체" 및 "유사 할로겐화물"은 치환체가 방향족 고리상에 존재하는 경우, VIII족 금속 촉매 및 염기의 존재하에 이붕소 유도체로 치환시켜 아릴붕소 중간체를 형성하거나, 또는 유기 화합물상에 존재하는 경우 아릴붕소 중간체로 치환하여 커플링된 생성물을 제공할 수 있다. 할로겐 유사 치환체의 예로는 트리플레이트 및 메실레이트, 디아조늄염, 포스페이트 및 참고 문헌[Palladium Reagent ＆ Catalysts, J.Tsuji의 Innovations in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, 1995, ISBN 0-471-95483-7]에 개시된 것들이 있다.
본 발명의 방법은 커플링시키고자 하는 방향족 고리(들)상에 활성 수소 함유 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물을 커플링시키는데 특히 적절하다. "활성 수소 함유 치환체"는 반응성 수소 원자를 포함하는 치환체를 의미한다. 이러한 치환체의 비제한적인 예로는 히드록시, 아미노, 이미노, 아세틸레노, 카르복시(카르복실라토 포함), 카르바모일, 카르복스이미딜, 설포, 설피닐, 설핀이미딜, 설피노히드록시밀, 설포이미딜, 설폰디이미딜, 설포노히드록시밀, 설타밀, 포스피닐, 포스핀이미딜, 포스포닐, 디히드록시포스파닐, 히드록시포스파닐, 포스포노(포스포나토 포함), 히드로히드록시포스포릴, 알로파닐, 구아니디노, 히단토일, 우레이도 및 우레일렌 등이 있다. 이들 치환체중에서는 히드록시 및 아미노 치환체가 반응성이 높다는 점에서 이들을 사용하여 반응을 수행할 수 있다는 것이 특히 놀랍다. 카르복실, 설포 등(즉, 산성) 치환체는 추가의 염기를 요할 수 있다.
전술한 용어의 정의에서 "알케닐옥시알킬", "알킬티오", "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"와 같이 단독으로 또는 화합물 명칭에 사용되는 "알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬, 바람직하게는 C1-20알킬 또는 시클로알킬을 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아밀, 이소아밀, sec-아밀, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 5-메톡시헥실, 1,-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 1-메틸헵틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 노닐, 1-메틸옥틸, 2-메틸옥틸, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 7-메틸옥틸, 1-에틸헵틸, 2-에틸헵틸, 3-에틸헵틸, 4-에틸헵틸, 5-에틸헵틸, 1-프로필헥실, 2-프로필헥실, 3-프로필헥실, 데실, 1-메틸노닐, 2-메틸노닐, 3-메틸노닐, 4-메틸노닐, 5-메틸노닐, 6-메틸노닐, 7-메틸노닐, 8-메틸노닐, 1-에틸옥틸, 2-에틸옥틸, 3-에틸옥틸, 4-에틸옥틸, 5-에틸옥틸, 6-에틸옥틸, 1-프로필헵틸, 2-프로필헵틸, 3-프로필헵틸, 4-프로필헵틸, 운데실, 1-메틸데실, 2-메틸데실, 3-메틸데실, 4-메틸데실, 5-메틸데실, 6-메틸데실, 7-메틸데실, 8-메틸데실, 9-메틸데실, 1-에틸노닐, 2-에틸노닐, 3-에틸노닐, 4-에틸노닐, 5-에틸노닐, 6-에틸노닐, 7-에틸노닐, 1-프로필옥틸, 2-프로필옥틸, 3-프로필옥틸, 4-프로필옥틸, 5-프로필옥틸, 1-부틸헵틸, 2-부틸헵틸, 3-부틸헵틸, 1-펜틸헥실, 도데실, 1-메틸운데실, 2-메틸운데실, 3-메틸운데실, 4-메틸운데실, 5-메틸운데실, 6-메틸운데실, 7-메틸운데실, 8-메틸운데실, 9-메틸운데실, 10-메틸운데실, 1-에틸데실, 2-에틸데실, 3-에틸데실, 4-에틸데실, 5-에틸데실, 6-에틸데실, 7-에틸데실, 8-에틸데실, 1-프로필노닐, 2-프로필노닐, 3-프로필노닐, 4-프로필노닐, 5-프로필노닐, 6-프로필노닐, 1-부틸옥틸, 2-부틸옥틸, 3-부틸옥틸, 4-부틸옥틸, 1-펜틸헵틸, 2-펜틸헵틸 등이 있다. 고리형 알킬의 예로는 모노시클릭 알킬기 또는 폴리시클릭 알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실 등이 있다.
"알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 바람직하게는 C1-20알콕시를 의미한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 여러 부톡시 이성체가 있다.
"알케닐"은 전술한 바와 같은 에틸렌계 단일불포화, 이중불포화 또는 다중 불포화의 알킬 또는 시클로알킬기를 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알칸으로부터 형성된 기이며, C2-20알케닐이 바람직하다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 시클로펜테닐, 1-메틸-시클로펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 시클로헥세닐, 1-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 시클로옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 3-데세닐, 1,3-부타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1,3-시클로펜타디에닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 1,3-시클로헵타디에닐, 1,3,5-시클로헵타트리에닐 및 1,3,5,7-시클로옥타테트라에닐 등이 있다.
"알키닐"은 삼중 결합을 포함하는 전술한 알킬 및 시클로알킬기를 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킨으로부터 형성된 기이며, C2-20알키닐이 바람직하다. 알키닐의 예로는 에티닐, 2,3-프로피닐 및 2,3-부티닐 또는 3,4-부티닐 등이 있다.
"아실옥시", "아실티오", "아실아미노" 또는 "디아실아미노"와 같은 화합물 용어에서 또는 단독으로 사용되는 "아실"은 카르바모일, 지방족 아실기 및, 방향족 고리를 포함하는 아실기를 의미하며, 헤테로시클릭 아실로서 명명되는 헤테로시클릭 고리 또는 방향족 아실을 의미한다. C1-20아실이 바람직하다. 아실의 예로는 카르바모일, 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일 및 이코사노일; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐 및 헵틸옥시카르보닐; 시클로알킬카르보닐, 예컨대 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐; 알킬설포닐, 예컨대 메틸설포닐 및 에틸설포닐; 알콕시설포닐, 예컨대 메톡시설포닐 및 에톡시설포닐; 아로일, 예컨대 벤조일, 톨루오일 및 나프토일; 아르알카노일, 예컨대 페닐알카노일(예, 페닐아세틸, 페닐프로파노일, 페닐부타노일, 페닐이소부티릴, 페닐펜타노일 및 페닐헥사노일) 및 나프틸알카노일(예, 나프틸아세틸, 나프틸프로파노일 및 나프틸부타노일); 아르알케노일, 예컨대 페닐알케노일(예, 페닐프로페노일, 페닐부테노일, 페닐메타크릴로일, 나프틸펜테노일 및 페닐헥세노일 및 나프틸알케노일(예, 나프틸프로페노일, 나프틸부테노일 및 나프틸펜테노일); 아르알콕시카르보닐, 예컨대 페닐알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐); 아릴옥시카르보닐, 예컨대 페녹시카르보닐 및 나프틸옥시카르보닐; 아릴옥시알카노일, 예컨대 페녹시아세틸 및 페녹시프로피오닐; 아릴카르바모일, 예컨대 페닐카르바모일; 아릴티오카르바모일, 예컨대 페닐티오카르바모일; 아릴글리옥실로일, 예컨대 페닐글리옥실로일 및 나프틸글리옥실로일; 아릴설포닐, 예컨대 페닐설포닐 및 나프틸설포닐; 헤테로시클릭카르보닐; 헤테로시클릭알카노일, 예컨대 티에닐아세틸, 티에닐프로파노일, 티에닐부타노일, 티에틸펜타노일, 티에틸헥사노일, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸 및 테트라졸릴아세틸; 헤테로시클릭알케노일, 예컨대 헤테로시클릭프로페노일, 헤테로시클릭부테노일, 헤테로시클릭펜테노일 및 헤테로시클릭헥세노일; 및 헤테로시클릭글리옥실로일, 예컨대 티아졸릴글리옥실로일 및 티에닐글리옥실로일 등이 있다.
단독으로 또는 "헤테로시클릭알케노일", "헤테로시클옥시" 또는 "할로헤테로시클릴"과 같은 기의 일부로서 사용된 "헤테로시클릭", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클"은 N, S, O 및 P에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고 임의적으로 치환될 수 있는 방향족, 유사방향족 및 비방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 고리 또는 고리계는 탄소 원자가 3 내지 20개인 것이 바람직하다. 고리 또는 고리계는 "방향족 고리 화합물(들)"의 정의와 관련하여 상기한 것들로부터 선택할 수 있다.
"할로아릴" 및 "아릴옥시카르보닐"과 같은 기의 일부로서 또는 단독으로 사용되는 "아릴"은 방향족 및 임의적으로 1종 이상의 헤테로 원자와 함께 탄소 원자로 구성된 유사 방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 고리 또는 고리계는 탄소원자가 3 내지 20개인 것이 바람직하다. 고리 또는 고리계는 임의로 치환될 수 있고 "방향족 고리 화합물(들)"과 관련하여 전술한 것들로부터 선택할 수 있다.
이붕소 유도체는 이붕산의 에스테르 또는 기타 안정한 유도체일 수 있다. 적절한 에스테르의 예로는 다음 화학식 II로 표시되는 것들이 있다.
(RO)2B-B(RO)2
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이거나, 또는 -B(OR)2는 화학식의 시클릭기를 나타내며, 여기서 R'는 임의로 치환된 알킬렌, 아릴렌 또는, 결합된 지방족 또는 방향족 부분을 포함하는 기타 2가 기이다. 바람직한 이붕소 유도체로는 이붕산의 피나콜 에스테르, 비스(에탄디올라토)이붕소, 비스(n-프로판디올라토)이붕소 및 비스(네오펜탄디올라토)이붕소 등이 있다. 이붕소 유도체의 일부는 다른 것보다 더 쉽게 가수분해될 수 있고 온화한 반응 조건을 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 이붕소 유도체를 잘 선택하면 형성된 반응 생성물에 대한 제어를 용이하게 할 수 있다. 이붕소 에스테르 유도체는 Brotherton 등의 문헌[R.J. Brotherton, A.L, McCloskey, L.L. Peterson and H. Steinberg, J.Amer.Chem. Soc. 82, 6242(196); R.J. Brotherton, A.L. McCloskey, J.L. Boone and H. M. Manasevit, J.Amer.Chem. Soc. 82, 6245(1960)]에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이 과정에서, BCl3을 NHMe2와 반응시켜 얻은 B(NMe2)3를 화학양론의 BBr3과 반응시켜 BrB(NMe2)2로 전환시킨다. 나트륨 금속을 사용하여 환류 톨루엔중에서 환원시켜 이붕소 화합물[B(NMe2)2]를 생성하고, 증류로 정제한 후에 화학양론의 HCl의 존재하에 알코올(예, 피나콜)과 반응시켜 소정의 에스테르 생성물을 얻을 수 있다. 비스(네오펜탄디올라토)이붕소는 Nguyen 등의 문헌[Nguyen, P., Lesley, G., Taylor, N.J., Marder, T.B., Pickett, N/L., Clegg, W., Elsegood, M.R.J., and Norman, N.C., Inorganic Chem. 1994, 33, 4623-24]에 개시되어 있다. 이붕소 유도체를 제조하는 기타 방법은 당업계에 공지되어 있다. 실시예 1, 2 및 3의 이붕소 유도체가 공지되어 있지만, 아릴 붕소 중간체의 형성시 이들을 사용하는 것은 개시되어 있지 않다.
"VIII족 금속 촉매"는 문헌[Chemical and Engineering News, 63(5), 27, 1985]에 개시된 주기율표의 VIII족 금속을 포함하는 촉매를 의미한다. 이러한 금속의 예로는 Ni, Pt 및 Pd 등이 있다. 촉매는 전술한 바와 같이 팔라듐 촉매가 바람직하지만, 기타 VIII족 금속의 유사 촉매도 사용할 수 있다. Ni 촉매의 적절한 예로는 니켈 블랙, 라니 니켈, 탄소상 니켈 및 니켈 클러스터 등이 있다.
팔라듐 촉매는 팔라듐 착물일 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매의 비제한적인 예로는 PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(Ph2P(CH2)nPPh2)[이때 n은 2 내지 4] 및 기타 촉매, 즉 착물 포스핀 리간드[예, P(o-톨릴)3, P(i-Pr)3, P(시클로헥실)3, P(o-MeOPh)3, P(p-MeOPh)3, dppp, dppb, TDMPP, TTMPP, TMPP, TMSPP 및 관련 수용성 포스핀], 관련 리간드[예, 트리아릴비소, 트리아릴안티몬, 트리아릴비스무스], 아인산염 리간드[예, P(OEt)3, P(O-p-톨릴)3, P(O-o-톨릴)3및 P(O-iPr)3] 및 팔라듐 원자에 배위결합하기 위한 P 및/또는 N 원자를 함유하는 것들을 비롯한 기타 적절한 리간드[예, 피리딘, 알킬 및 아릴 치환된 피리딘, 2,2'-비피리딜, 알킬 치환된 2,2'-비피리딜 및 벌키 2차 또는 3차 아민] 및 리간드의 존재 또는 부재하의 기타 단순 팔라듐 염 등이 있다. 팔라듐 촉매의 예로는 팔라듐 및 고형 지지체상에 지지되거나 속박된 팔라듐 착물, 예컨대 탄소상 팔라듐 뿐 아니라 팔라듐 블랙, 팔라듐 클러스터, 기타 금속을 함유하는 팔라듐 클러스터, 문헌[J. Li, A. W-H. Mau 및 C.R. Strauss, Chemical Communications, 1997, p1275]에 개시된 다공성 유리중의 팔라듐 등이 있다. 동일하거나 상이한 팔라듐 촉매를 사용하여 공정의 다른 단계를 촉매화할 수 있다. 특정 반응에서 변경된 염기도 및/또는 입체적 부피를 보유한 리간드 사용하면 유리하다.
본 공정은 임의의 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 이러한 용매의 예로는 저급 지방족 카르복실산 및 저급 지방족 2차 아민의 아미드, DMSO, 방향족 탄화수소, 니트로메탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 에테르, 폴리에테르, 고리형 에테르, 저급 방향족 에테르, 저급 알코올 및, 저급 지방족 카르복실산, 피리딘, 알킬피리딘, 고리형 및 저급 2차 및 3차 아민의 에스테르, 및 이의 혼합물(용매와의 혼합물 포함)이 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 공정은 양성자 용매 중에서 수행한다. 적절한 양성자 용매로는 물 및 저급 알코올이 있다. 더욱 구체적으로 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 기타 용매와 이들의 혼합물이다. 특히 바람직한 용매는 에탄올 및 메탄올이다. 일반적으로 용매로부터 반드시 물을 제거할 필요는 없다. 용매가 무수물이 아닌 경우 이붕소 유도체를 추가로 첨가하면 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 공정의 각 단계에서 온도는 반응의 소정 속도, 용해도 및 선택된 용매중의 반응물의 반응도, 용매의 비점 등을 비롯한 다수의 인자에 따라 좌우된다. 일반적으로 반응 온도는 -100℃∼250℃의 범위이다. 바람직한 구체예에서, 반응은 0∼120℃, 더욱 바람직하게는 0∼80℃, 가장 바람직하게는 15∼40℃에서 수행한다.
"적절한 염기"는 반응 혼합물내에 존재하는 경우 염기성 화합물이 반응물 사이에서 반응을 촉매화, 증진 또는 보조할 수 있다. 염기는 반응의 소정의 결과에 따라 단일 단계 또는 1단계 이상의 단계를 촉매화하기에 적절할 수 있다. 예를 들어 방향족 고리 화합물과 이붕소 유도체 사이의 반응을 촉매화하지만 방향족 고리 화합물 또는 기타 유기 고리 화합물과 아릴 붕소 중간체의 추가의 반응을 촉매화할 만큼 강하지는 않은 염기를 선택할 수 있다. 이 경우, 더 강한 염기(및 물)를 첨가하여 과량의 이붕소 유도체를 분해할 수 있으며, 이는 유기 화합물과 아릴붕소 중간체의 반응을 촉매화할 수 있다. 첨가된 용매에서 용해가능한 염기를 선택하는 것도 바람직하다. 방향족 고리 화합물과 이붕소 유도체의 반응을 촉매화하는데 적절한 염기의 예로는, Li, Na, K, Rb, Cs, 암모늄, 알킬암모늄, Mg, Ca ＆ Ba의 아릴 및 알킬 카르복실레이트(예, 아세트산칼륨), 플루오르화물, 수산화물 및 탄산염; Li, Na, K, Rb 및 Cs의 인산염 및 아릴포스페이트; Li, Na, K, Rb 및 Cs의 포스페이트 에스테르[예, C6H5OP(O)(ONa)2]; Li, Na, K, Rb 및 Cs의 페녹시드; Li, Na, K, Rb 및 Cs의 알콕시드; 및 수산화탈륨이 있다. 이들 염기의 일부는 테트라알킬암모늄염 또는 크라운 에테르와 같은 상 전달 시약과 함께 사용할 수 있다.
일반적으로 아릴붕소 중간체의 추가의 반응을 촉매화하지 않으면서 이붕소 유도체와 방향족 고리 화합물의 반응을 촉매화하기에 적절한 염기의 예로는 Li, Na, K, Rb, Cs, 암모늄 및 알킬암모늄의 아릴 및 알킬 카르복실레이트가 있다.
과량의 이붕소 유도체를 분해 및/또는 아릴붕소 중간체의 반응을 촉매화하기에 적절한 염기의 예로는 탄산세슘, 탄산칼륨 및 알카리 금속 수산화물과 같은 전술한 강염기가 있다.
"아릴붕소 중간체"는 고리 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물과 이붕소 유도체간의 반응을 촉매화하는 VIII족 금속 염기의 생성물을 의미하며, 이 생성물은 고리 커플링 위치에서 탄소-붕소 결합을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 활성 수소 함유 치환체 및 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 보유한 방향족 고리 화합물과 이붕소 유도체를 반응시키는 단계를 포함하여 아릴붕소 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 양성자 용매중에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물과 이붕소 유도체를 반응시키는 단계를 포함하여 아릴붕소 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
이렇게 형성된 아릴붕소 중간체를 정제하는데 있어서 제1 단계는 물, 물 및 염기를 사용하거나 또는 온화한 산화제를 사용하여 임의의 과량의 이붕소 유도체를 분해하는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 기존의 과정을 사용하여 전술한 바와 같이 아릴붕소 중간체를 가수소분해하거나 또는 가수분해하는 단계를 포함하여 아릴 붕산을 제조하는 방법을 제공한다. 사용된 이붕산 에스테르의 작용으로 가수분해/가수소분해가 쉽다. 일부 아릴 붕소 중간체는 이붕산의 피나콜 에스테르로부터 유도된 것보다 더 쉽게 가수분해/가수소분해할 수 있다. 이 방법은 단지 붕산 에스테르인 아릴붕소 중간체에 관한 것이다.
아릴붕소 중간체 및 아릴 붕산의 일부는 신규하며 본 발명의 추가의 양태이다. 본 발명에 따라 제조할 수 있는 이러한 신규 아릴 붕소 중간체가 표 2a 내지 표 2f에 제시되어 있고, 본 발명에 따라 제조된 일부 기지의 아릴붕소 중간체가 표 1a 내지 표 1c에 제시되어 있다.
이붕소 방법에 의해 제조된 기지의 붕산염
화합물 번호 화합물 구조 계산치 M/Z 실측치 M/z
1 262.1 262(M+)247(M+-15)
2 246.1 246(M+)231(M+-15)
3 238 238(M+)223(M+-15)
4 330.1 330(M+)315(M+-15)
5 249.1 249(M+)234(M+-15)
6 280.2 280(M+)265(M+-15)
7 210.1 210(M+)195(M+-15)
8 248.1 248(M+)233(M+-15)
9 232 233(M++1)
10 282 282(M++1)
11 229 230(M++1)
12 249 250(M++1)
13 249 250(M++1)
14 182 183(M++1)
15 190 191(M++1)
16 148 149(M++1)
17 247.1 247(M+)232(M+-15)
18 340.1 340(M+)325(M+-15)
19 248 249(M++1)
20 187 188(M++1)
21 187 188(M++1)
22 249 250(M++1)
23 216 217(M++1)
이붕소 방법에 의해 제조된 신규 붕산염
화합물 번호 화합물 구조 계산치 M/Z 실측치 M/z
24 261.1 261(M+)246(M+-15)
25 222.1 222(M+)207(M+-15)
26 265.1 265(M+)
27 406.1 406(M+)391(M+-15)
28 261.1 261(M+)
29 292.1 292(M+)277(M+-15)
30 283.0 285, 283(M+)270, 268(M+-15)
31 248.1 248(M+)233(M+-15)
32 232.1 232(M+)217(M+-15)
33 272.1 272(M+)257(M+-15)
34 260.1 260(M+)245(M+-15)
35 294.2 294(M+)279(M+-15)
36 248.1 248(M+)233(M+-15)
37 264.1 264(M+)249(M+-15)
38 210.1 210(M+)195(M+-15)
39 283 284(M++1)
40 263 264(M++1)
41 272 273(M++1)
42 219 220(M++1)
43 296 298(M++2)
44 363 364(M++1)
45 220 221(M++1)
46 194 195(M++1)
47 229 230(M++1)
48 229 230(M++1)
49 246 247(M++1)
50 215 216(M++1)
51 215 216(M++1)
52 215 216(M++1)
53 232 233(M++1)
54 173 174(M++1)
55 173 174(M++1)
56 258 259(M++1)
57 278 279(M++1)
58 167 168(M++1)
59 191 192(M++1)
60 155 156(M++1)
61 259 260(M++1)
62 254 255(M++1)
63 211 212(M++1)
64 324 325(M++1)
65 324 325(M++1)
본원에서 사용한 용어 "결합기"는 아릴기를 또 다른 기에 결합시키는 원자의 임의의 쇄를 의미한다. 결합기의 예로는 중합체 사슬, 임의로 치환된 알킬렌기 및 임의의 기타 적절한 2가기가 있다.
본 발명의 공정은 종래의 화학이 조합 화학 및 화학 라이브러리 제조에 사용되는 것과 동일한 방식으로 고체 중합체 지지체 또는 수지 비이드에 대한 화학에 적용할 수 있다. 따라서 중합체 표면에 화학적으로 결합된 커플링 위치에 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 적절한 유기 화합물을 VIII족 금속 촉매 및 적절한 유기 염기의 존재하에 아릴붕소 중간체와 반응시켜 중합체의 표면에 결합된 커플링된 생성물을 형성할 수 있다. 그 다음 표면에서 반응 생성물만을 남기고 과량의 시약 및 부산물을 세척해낼 수 있다. 커플링된 생성물은 중합체 표면으로부터 화학 결합을 적절히 절단하여 분리할 수 있다. 또한 이 공정은 VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 중합체 표면에 결합된 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 보유한 방향족 고리 또는 방향족 고리 화합물과 이붕소 유도체를 반응시켜 중합체 표면에 화학적으로 결합된 아릴붕소 중간체를 형성하는 대안적인 단계를 사용하여 수행할 수도 있다. 이어서, 이 중간체를 VIII족 금속 촉매의 존재하에 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 유기 화합물과 반응시켜 중합체에 화학적으로 결합된 커플링된 생성물을 제조할 수 있다. 과량의 반응물 및 부산물은 적절히 세척하여 제거하고 중합체에 대한 결합을 화학적으로 절단하여 커플링된 생성물을 분리할 수 있다.
본 발명에 따라서, 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체로 중합체, 예컨대 폴리스티렌의 표면을 직접 작용화한 다음 VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 이붕소 유도체와 작용화된 중합체를 반응시켜 아릴붕소 표면에 작용화된 표면을 전환시킬 수 있다. 이어서, 아릴붕소 표면을 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 임의의 적절한 유기 화합물과 반응시킬 수 있다. 방향족 고리 화합물이 기타 작용기, 예컨대 카르복실산 에스테르를 포함하는 경우, 결합기로서 사용하여 중합체 표면에 적용된 화학 반응을 추가로 확장할 수 있다.
1종 이상의 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물들을 반응시켜 폴리아릴 화합물 또는 기타 중합체를 제조할 수 있다. 이러한 방향족 고리 화합물은 VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 이붕소 유도체와 반응시켜 하나 이상의 붕소 작용기를 보유한 아릴붕소 중간체를 제조할 수 있다. 이들 중간체는 1종 이상의 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 보유한 방향족 고리 화합물 또는 유기 화합물과 반응시켜 중합체를 형성할 수 있다. 방향족 고리 화합물이 이붕소 유도체와 반응하는 3종 이상의 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 경우, 본 발명의 공정에 따라 덴드리틱 분자를 제조할 수 있다.
방향족 고리 화합물 및 유기 화합물은 별도의 화합물이거나, 또는 함께 결합되어 있어 이붕소 유도체와 반응 후에 형성된 아릴붕소 중간체가 폐환 반응가 같은 분자내 반응을 제공하도록 분자내 임의의 곳에 배치된 커플링 위치에서 반응할 수 있다. 유사하게 본 발명의 공정에서 분자내 결합은 분자의 다른 부분에 배치된 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 보유하는 다른 방향족 고리사이에 발생한다. 하나의 할라이드 치환체와 이붕소 에스테르를 반응시켜 아릴붕소 중간체를 형성하여 이 중간체와 다른 고리상에 할라이드 치환체의 반응으로 방향족 고리를 결합시킬 수 있다.
본 발명의 공정은 추가의 반응 및 재배열에 관련될 수 있는 반응성 중간체를 제조하는데 유용하다. 이들 반응성 중간체는 아릴 붕소 중간체 또는 커플링된 생성물일 수 있다. 아릴 붕소 중간체는 문헌[Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95 2457-2483]에 개시된 아릴 붕소 화합물의 1종 이상의 팔라듐 촉매된 반응에 관여할 수 있다.
본 발명의 방법은 방향족 고리 및 방향족 고리 화합물을 온화한 조건하에 유기 화합물에 결합시키며, 비싸고, 제거하기 어렵고/또는 독성 시약 및 용매를 사용하지 않을 수 있다. 이러한 점에서 붕소 및 붕소 화합물은 일반적으로 비독성이다. 반응은 메탄올 및 에탄올과 같은 비교적 값싼 용매에서 수행할 수도 있고, 반응 단계에 대한 제어를 개선시킬 수 있다는 점에서 산업 규모에서 반응을 수행할 수 있다. 이 공정은 반응 동안에 이들 치환체를 보호할 필요없이 활성 수소 함유 치환체를 포함하는 방향족 고리를 결합시킬 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 일부 바람직한 구체예를 예시한 것이다. 그러나, 다음 설명은 전술한 본 발명의 일반성을 대신하는 것은 아니라는 것을 이해해야 한다.
실시예 1
새로 증류한 네오펜탄디올(9.72 g, 0.093 mol)을 건식 250 ㎖ 슐린크 플라스크에 두고, 무수 디에틸 에테르(100 ㎖)를 아르곤하에 첨가한 후에, 테트라키스(디메틸아미노)이붕소(9.24 g, 0.047mol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 자기적으로 교반하고 얼음에서 냉각시켰다. 건조 디에틸 에테르에서 염화수소 용액(76㎖의 2.46 M, 0.187 mol)을 1 시간 이상 동안 압력 균등화 적하 깔대기로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 용액을 제2 슐린크 플라스크내로 유리 필터관을 통해 다량의 침전물로부터 여과하고, 여과물을 증발 건조하여 백색 고체(2.89 g, 23%)를 얻었으며, 이의 NMR로부터 생성물임을 확인하였다. 잔여 침전물을 고온 벤젠(2 ×200 ㎖)으로 추출하고 추출물을 여과 및 증발시켜 추가의 생성물을 얻었다(6.36 g, 총 수율 74%). 혼합된 추출 생성물을 벤젠/경질 석유(b.p. 60∼80℃)로부터 재결정화하여 비스(네오펜탄디올라토)이붕소를 무색의 정사면체주로서 얻었다. m.p. 161℃-162℃.1H nmr(CDCl3):δ0.95(2 ×CH3) 및 3.60 ppm(2 ×OCH2).1C nmr(CDCl3):δ22.1(2 ×CH3); 31.6(R4C) 및 71.5 ppm(2 ×OCH2).11B nmr(CDCl3):δ27.4 ppm(B-B).
실시예 2
무수 에틸렌 글리콜(9.15 ㎖, 0.164 mol)을 질소하에 2목 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크내에 함유된 무수 디에틸 에테르(170 ㎖) 중 테트라키스(디메틸아미노)이붕소(16.24 g; 0.0820 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 자기적으로 교반하고 얼음에서 냉각시켰다. 건조 디에틸 에테르에서 염화수소 용액(115㎖의 2.85 M, 0.328 mol)을 1 시간 이상 동안 압력 균등화 적하 깔대기로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 용액을 유리 규화 깔대기를 통한 흡입 여과로 다량의 침전물로부터 여과하고, 여과물을 증발 건조하여 백색 고체(3.12 g)를 얻었으며, nmr로부터 일부 디메틸아민 히드로클로라이드염과 함께 생성물이 형성되었음을 확인하였다. 잔여 침전물을 고온 벤젠(2 ×200 ㎖)으로 추출하고 추출물을 여과 및 증발시켜 백색 고체(8.41 g, 72%)를 얻었으며, 이의 nmr로부터 이것이 목적 생성물임을 확인하였다. 제1 수확물(3.12 g)을 고온 벤젠(60 ㎖)으로 추출하고 추출물을 여과 증발시켜 건조하여 백색 생성물(2.23 g)을 얻었으며 이의 nmr로 이것이 목적하는 생성물임을 확인하였다. 혼합된 추출 생성물을 벤젠/경질 석유(b.p. 60∼80℃)로부터 재결정화하여 비스(에탄디올라토)이붕소를 무색의 결정으로서 얻었다. 수율 9.90 g(0.0700 몰; 85%).1H nmr(CDCl3, 200 MHz):δ4.18 ppm(단일선, OC2H).1C nmr(CDCl3, 200 MHz):δ65.5 ppm(OCH2).
실시예 3
새로 증류한 1,3-프로판디올(10.22 g, 0.134 mol)을 질소하에 2목 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 함유된 무수 에테르(200 ㎖) 중 테트라키스(디메틸아미노)이붕소(13.29 g, 0.0671 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 자기적으로 교반하고 얼음에서 냉각시켰다. 건조 에테르 중 염화수소 용액(94.5 ㎖의 2.85 M, 0.269 mol)을 1 시간 이상 동안 압력 균등화 적하 깔대기로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 용액을 유리 규화 깔대기를 통한 흡입 여과로 다량의 침전물로부터 여과하고, 여과물을 증발 건조하여 무색 고체(9.50 g, 83%)로서 생성물을 얻었다.1H nmr(CDCl3, 200 MHz):δ1.87(사중선, 2H, CH2CH2CH2) 및 3.93 ppm(삼중선, 4H, CH2O).1C nmr(CDCl3, 200 MHz):δ27.4(CH2CH2CH2, 1C) 및 61.1 ppm (CH2O, 2C).
실시예 4
메조-히드벤조인(45.66 g, 0.213mol)을 질소하에 2목 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 함유된 무수 디에틸 에테르(500 ㎖) 중 테트라키스(디메틸아미노)이붕소(21.09 g, 0.107 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 자기적으로 교반하고 얼음에서 냉각시켰다. 건조 디에틸 에테르 중 염화수소 용액(150 ㎖의 2.85 M, 0.428 mol)을 1 시간 이상 동안 압력 균등화 적하 깔대기로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 용액을 유리 규화 깔대기를 통한 흡입 여과로 다량의 침전물로부터 여과하고, 여과물을 증발 건조하여 소량의 백색 고체를 얻었다. 표준 작업 결과 수율은 33.62 g(0.0754 몰; 71%)였다.
실시예 5
네오펜탄디올 대신에 1-페닐-1,2-에탄디올을 사용하여 실시예 1에 개시된 절차에 따라 이붕산 에스테르를 제조하였다. 수율 73%.1H nmr(CDCl3, 200 MHz):δ4.04-4.12(삼중선, 2H; 2 ×HCHCPh), 4.57-4.66(삼중선, 2H; HCHCPh), 5.44-5.52(삼중선, 2H; 2 ×OCHPh) 및 7.28-7.42 ppm(다중선, 10H; 2 ×ArH).
실시예 6
네오펜탄디올 대신에 3,5-디-tert-부틸카테콜을 사용하여 실시예 1에 개시된 절차에 따라 이붕산 에스테르를 제조하였다. 수율 41%.1H nmr(CDCl3, 200 MHz):δ1.21-1.51(다중선, 36H; 12 ×CH3) 및 6.82-7.30 ppm(다중선, 4H; 2 ×ArH). F.W.: C28H40B2O4에 대한 계산치= 462.25, 실측치 m/z 463(M+1).
실시예 7
슐렌크관에서, 에탄올-물 용매 혼합물(6 ㎖, 95% EtOH; 5% H2O) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.315 g; 1.24 mmol), 1-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.252 g; 1.02 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(24 ㎎; 0.029 mmol) 및 아세트산칼륨(0.300 g; 3.06 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 교반하면서 40℃에서 가열하였다. 2.5 시간 후에 반응 혼합물에 대한 GC 분석으로 이붕소 화합물의 일부 분해, 64% 미반응된 아릴 요오다이드 및 36% 수율의 아릴붕산 에스테르 형성을 확인하였다. 추가의 이붕소 화합물(173 ㎎; 0.68 mmol)을 질소하에 반응 혼합물에 첨가하고 40℃에서 계속 가열하였다. 4시간 후에 반응 혼합물에 대한 GC 분석으로 이붕소 화합물의 부재, 28% 미반응된 아릴 요오다이드 및 72% 수율의 아릴붕산 에스테르의 형성을 확인하였다.
GC 분석으로 반응이 종결된 것을 확인할 때까지 추가의 이붕소 화합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 에탄올 반응 혼합물을 물(10 ㎖)에 붓고 디에틸 에테르(2 ×50 ㎖)내로 추출하여 생성물을 분리하였다. 혼합된 에테르 추출물을 건조(MgSO4)하고 진공하에 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 진공(80∼120℃/2.5×10-2atm)하에 증류하여 정제하였다.
1H nmr(CDCl3, 200 MHz):δ1.27(단일선, 12H, C(CH3)2), 5.89(단일선, 2H, CH2O) 및 6.72-7.31 ppm(다중선, 3H, ArH).
실시예 8
슐렌크관에서, 에탄올-물 용매 혼합물(6 ㎖, 95% EtOH; 5% H2O) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.327 g; 1.29 mmol), 1-브로모-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.211 g; 1.05 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(24 ㎎; 0.029 mmol) 및 아세트산칼륨(0.302 g; 3.08 mmol)의 용액을 질소대기하에 두고 교반하면서 60℃로 가열하였다. 2.5 시간 후에 반응 혼합물에 대한 GC 분석으로 이붕소 화합물의 부재, 32% 미반응된 아릴 브로마이드 및 68% 수율의 아릴붕산 에스테르(GC 체류 시간으로 확인) 형성을 확인하였다.
실시예 7 및 8은 추가량의 이붕소 유도체가 필요하지만 아릴붕산 에스테르는 수성 에탄올에서 아릴 요오다이드 및 아릴 브로마이드로부터 형성할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 9
슐렌크관에서, 건조 메탄올(6 ㎖) 중 비스(네오펜탄디올라토)이붕소(0.374 g; 1.66 mmol), 4-요오도벤조니트릴(0.250 g; 1.09 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(27 ㎎; 0.033 mmol) 및 아세트산칼륨(0.321 g; 3.27 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 과량의 붕소 화합물, 아릴붕산 에스테르(94%) 및 비아릴 화합물(3%)이 GC에서 3개의 피크로 나타나며, 아릴붕산 에스테르:비아릴=32.0이다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다(1 ×75 ㎖, 1 ×50 ㎖). 혼합된 에테르 추출물을 세척하고(물; 2 ×50 ㎖), 건조한 뒤(MgSO4) 용매를 진공하에 제거하여 연갈색 고체를 얻었다. 진공하에 증류로 정제하여 백색 고체(80∼100℃/2.5 ×10-2atm)를 얻었다. 수율 0.17 g(0.79 mmol; 73%).
1H nmr(CDCl3, 200 MHz):δ0.95(단일선, 6H, CH3), 3.71(단일선, 4H, CH2O) 및 7.52-7.82 ppm(다중선, 4H, ArH). F.W.: C12H14BNO2, 215.06; 실측치(CI + 질량 스펙트럼); m/z 216(M + 1), 244(M + 29) 및 256(M + 41).
실시예 10
슐렌크관에서, 건조 이소프로필 알코올(7 ㎖) 중 비스(네오펜탄디올라토)이붕소(0.370 g; 1.64 mmol), 4-요오도벤조니트릴(0.250 g; 1.09 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(27 ㎎; 0.033 mmol) 및 아세트산칼륨(0.325 g; 3.29 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 교반하면서 60℃로 가열하였다. 24시간 후에 아릴붕산 에스테르(93%) 및 대칭 비아릴 화합물(7%)이 GC에서 관찰되는 2개의 피크를 형성하였다. 아릴붕산 에스테르:비아릴=13.3. 반응 혼합물을 여과하여 회색 고체를 얻어 클로로포름(25 ㎖)에서 넣었다. 일부 불용성 물질을 흡입 여과로 제거하고 여과물을 진공하에 건조하여 적갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 진공하에 증류로 정제하여 80∼100℃/2.9 ×10-2atm에서 백색 고체를 얻었다.1H nmr(CDCl3, 200 MHz): 실시예 9에서와 동일.
GC분석으로 이붕소 화합물이 소비되었다는 것을 확인하였지만, 이 물질의 일부는 미정제 생성물의 증류과정에서 회수되었다. 따라서, GC로 확인된 % 수율은 표준화하지 않았다.
실시예 9 및 실시예 10은 메탄올 또는 이소프로필 알코올에서 이붕산의 네오펜탄디올 에스테르를 사용하여 아릴붕산 에스테를 형성할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 11
슐렌크관에서, 건조 메탄올(6 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.359 g; 1.41 mmol), 4-요오도벤조니트릴(0.251 g; 1.10 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(27 ㎎; 0.033 mmol) 및 아세트산칼륨(0.118 g; 1.20 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 과량의 이붕소 화합물, 17% 미반응 아릴 요오다이드, 59% 아릴붕산 에스테르 뿐 아니라 24%의 대칭 비아릴 화합물을 확인하였다. 아릴붕산 에스테르 : 비아릴 = 2.5.
실시예 9 및 11은 비스(네오펜탄디올라토)이붕소 화합물이 4-요오도벤조니트릴과 반응했을 때 이붕산의 피나콜 에스테르와의 유사 반응 보다 적은 양의 비아릴 생성물을 형성한다는 것을 보여준다.
실시예 12
슐렌크관에서, 건조 메탄올(6.5 ㎖) 중 비스(네오펜탄디올라토)이붕소(0.321 g; 1.42 mmol), 3-요오도벤조니트릴(0.251 g; 1.10 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(28 ㎎; 0.034 mmol) 및 아세트산칼륨(0.118 g; 1.20 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 아릴붕산 에스테르(83%) 및 대칭 비아릴 화합물(17%)이 GC에서 관찰되는 2개의 피크를 형성하였다.
실시예 13
슐렌크관에서, 건조 메탄올(7 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.363 g; 1.43 mmol), 3-요오도벤조니트릴(0.250 g; 1.09 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(27 ㎎; 0.033 mmol) 및 아세트산칼륨(0.120 g; 1.22 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 과량의 이붕소 화합물, 9% 미반응 아릴 요오다이드, 73% 아릴붕산 에스테르 뿐 아니라 18% 대칭 비아릴 화합물을 확인하였다.
실시예 14
슐렌크관에서, 건조 메탄올(6.5 ㎖) 중 비스(네오펜탄디올라토)이붕소(0.322 g; 1.43 mmol), 2-요오도벤조니트릴(0.250 g; 1.09 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(27 ㎎; 0.033 mmol) 및 아세트산칼륨(0.120 g; 1.22 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 이붕소 화합물의 부재, 일부 미반응된 아릴 할라이드 및 일부 생성물 형성을 확인하였다. 추가의 이붕소 화합물(0.167 g; 0.739 mmol)을 첨가하여 60℃에서 계속 가열하였다. 5시간 후에 GC 분석으로 과량의 이붕소 화합물, 30% 미반응된 아릴 요오다이드, 66% 아릴붕산 에스테르 뿐 아니라 4% 대칭 아릴 화합물을 확인하였다. 아릴붕산 에스테르 : 비아릴=17.8.
실시예 15
슐렌크관에서, 건조 메탄올(7 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.360 g; 1.42 mmol), 2-요오도벤조니트릴(0.250 g; 1.09 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(27 ㎎; 0.033 mmol) 및 아세트산칼륨(0.120 g; 1.22 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 과량의 이붕소 화합물, 30% 미반응 아릴 요오다이드, 31% 아릴붕산 에스테르 뿐 아니라 39% 대칭 비아릴 화합물을 확인하였다. 아릴붕산 에스테르:비아릴=0.80.
실시예 14 및 15는 비스(네오펜탄디올라토)이붕소 화합물이 2-요오도벤조니트릴과 반응했을 때 이붕산의 피나콜 에스테르와의 유사 반응 보다 적은 양의 비아릴 생성물을 형성한다는 것을 보여주는데, 이는 이붕소 에스테르 유도체의 선택으로 형성되는 반응 생성물을 제어할 수 있다는 것을 의미한다.
실시예 16
슐렌크관에서, 건조 메탄올(6.5 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.362 g; 1.43 mmol), 3-요오도아세토페논(0.268 g; 1.09 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(28 ㎎; 0.034 mmol) 및 아세트산칼륨(0.118 g; 1.20 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 14% 미반응된 아릴 요오다이드, 79% 아릴붕산 에스테르 뿐 아니라 7% 대칭 비아릴 화합물을 확인하였다. 아릴붕산 에스테르 : 비아릴= 12.1.
실시예 17
슐렌크관에서, 건조 메탄올(6.5 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.323 g; 1.27 mmol), 1-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.241 g; 0.972 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(24 ㎎; 0.029 mmol) 및 벤조산칼륨(0.469 g; 2.93 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 반응이 종결되어 아릴붕산 에스테를 형성한다는 것을 확인하엿다.
실시예 18
슐렌크관에서, 건조 메탄올(7 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.347 g; 1.37 mmol), 1-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.259 g; 1.04 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(26 ㎎; 0.032 mmol) 및 플루오로아세트산칼륨(0.317 g; 3.17 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 53% 미반응된 아릴 요오다이드 및 47% 아릴붕산 에스테르를 확인하였다.
실시예 19
슐렌크관에서, 건조 메탄올(7 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.322 g; 1.27 mmol), 1-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.242 g; 0.976 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(24 ㎎; 0.029 mmol) 및 트리플루오로아세트산나트륨(0.403 g; 2.96 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 82% 미반응된 아릴 요오다이드, 15% 아릴붕산 에스테르 및 3% 대칭 비아릴을 확인하였다.
실시예 17, 18 및 19는 반응에서 아세트산칼륨 대신에 벤조산칼륨, 트리플루오로아세트산나트륨 또는 트리플루오로산나트륨과 같은 기타 염기를 사용하여 소정의 아릴붕산 에스테르를 형성한다는 것을 보여준다.
실시예 20
슐렌크관에서, 건조 메탄올(8 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.284 g; 1.12 mmol), 1-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.244 g; 0.984 mmol), 아세트산칼륨(0.316 g; 3.22 mmol) 및 약 0.18% 다공 유리상 팔라듐(1.953 g; 0.0336 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 이붕소 화합물 출발 물질의 부재, 47.1% 미반응된 아릴 요오다이드, 49.7% 아릴붕산 에스테르 및 3.2% 대칭 비아릴을 확인하였다.
실시예 21
반응관에서, 건조 디옥산(40 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(1.386 g; 5.46 mmol), 브로모폴리스티렌(1.2∼1.3 mmol Br/g 수지, 2.001 g; 2.50 mmol), 아세트산칼륨(0.751 g, 7.65 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(61 ㎎; 0.075 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 80℃에서 가열하였다. 21시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 회갈색 수지를 진공 여과하여 수거하였다. 테트라히드로푸란(40 ㎖)을 생성물에 첨가하고 혼합물을 30분동안 70℃에서 가열한 후에 고온 여과하였다. 이 세척은 이붕산의 피나콜 에스테르가 GC에 의해서 세척액에서 검출되지 않을 때까지 반복하였다. 미량의 팔라듐을 모두 제거하기 위해서 초음파조를 사용하여 AR 디메틸포름아미드중 0.5% 나트륨 디메틸디티오카르바메이트 용액 및 0.5% 디이소프로필아민으로 5회 세척하였다. 수지를 테트라히드로푸란으로 수회 세척한 다음 디옥산-물 혼합물로 수회 세척한 뒤 진공하에서 밤새 건조시켰다(50 ℃/28 mmHg).
실시예 22 페닐 트리플레이트를 이용한 아릴 보레이트 형성
슐렌크관에서, 건조 디메틸설폭시드(6 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.308 g; 1.21 mmol), 페닐 트리플레이트(0.249 g; 1.10 mmol), 아세트산칼륨(0.330 g, 3.36 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(27 ㎎; 0.033 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 80℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 반응이 종결된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고 디에틸 에테르(1 ×75 ㎖, 1 ×50 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 에테르 추출물을 세척하고(물; 2 ×50 ㎖), 건조한 후(MgSO4) 용매를 진공하에 제거하여 녹색 오일을 얻었다. 클로로포름:석유 스피릿 40∼60°(1:1) 용매 혼합물로 용출시킨 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60)로 정제하여 무색 오일을 얻었다.
1H nmr(CDCl3, 200 MHz):δ1.35(단일선; 12H, 4×CH3) 및 7.26-7.84 ppm(다중선, 5H, ArH). F.W.: C12H17BO2에 대한 계산치 204.08; 실측치(CI/MS)204(M+).
실시예 23 페닐붕산의 피나콜 에스테르의 가수분해
페닐붕산의 피나콜 에스테르(ArB(핀))의 메탄올 용액을 다음 조건하에 Zorbax 컬럼(ODS)을 사용하여 HPLC(워터스 600E)로 분석하였다: λ= 230 nm, 2 ㎖/분, 20% CH3CN; 80% H2O(초기) 내지 80% CH3CN; 20% H2O(9∼17 분에서 선형적으로 변화됨). 피크는 5.9 분 및 14.9 분에 검출하였는데, 전자는 페닐붕산(인증된 샘플과 용액에 첨가하여)에 해당하고 후자는 ArB(핀)에 해당한다. [면적 ArB(OH)2]/[면적 ArB(핀)]의 비율=0.074.
초기 메탄올 용액의 샘플에 약간의 물을 첨가하고 몇시간 후에 HPLC 분석으로 5.6분 및 14.7분에서 피크를 확인하였으며, 이의 면적비는 0.44이다. 이는 물에 노출시 페닐붕산의 피나콜 에스테르가 페닐붕산으로 가수분해되었음을 제시하는 것이다.
실시예 24 페닐붕산의 네오펜탄디올 에스테르의 가수분해
페닐붕산의 네오펜탄디올 에스테르의 메탄올 용액을 다음 조건하에 Zorbax 컬럼(ODS)을 사용하여 HPLC(워터스 600E)로 분석하였다: λ= 230 nm, 2 ㎖/분, 20% CH3CN; 80% H2O(초기) 내지 80% CH3CN; 20% H2O(9∼17 분에서 선형적으로 변화됨). 단일 피크가 5.8 분에 검출되었다. 인증된 샘플을 용액에 넣어 페닐붕산에 의한 피크를 확인할 수 있다.
샘플은 세미정제용 HPLC로 수거하여 페닐붕산임을 확인하였다.
이는 물에 노출시 페닐붕산의 네오펜탄디올 에스테르의 페닐붕산으로의 신속한 가수분해를 보여준다.
실시예 23 및 24는 수중에서 피나콜 및 네오펜탄디올의 페닐 붕산염의 가수분해가 발생하지만 피나콜의 페닐 붕산염이 더욱 적절하다.
실시예 25
슐렌크관에서, 건조 메탄올(6 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.513 g; 2.02 mmol), 1-브로모-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.250; 1.24 mmol), 아세트산칼륨(0.371 g, 3.78 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(33 ㎎; 0.040 mmol) 및 내부 표준물질 비페닐(0.188 g; 1.22 mmol) 용액을 질소 대기하에 두고 60℃에서 가열하였다. 18시간 후에 GC 분석으로 반응이 종결된 것과 [이붕소 화합물]/[내부 표준물질] 비율=0.36을 확인하였다. 물(2.5 ㎖)을 첨가하고 60℃에서 계속 가열하였다. 5시간 후에 이붕소 화합물은 GC로 검출되지 않았다.
이 실시예는 반응 용액에 물을 첨가하여 가수분해로 과량의 이붕산의 피나콜 에스테르를 분해할 수 있다는 것을 보여준다. 이 과정은 대칭 화학종의 형성을 최소화하여 비대칭 비아릴의 합성을 유도한다.
실시예 26 아릴 클로라이드의 반응
p-클로로니트로벤젠으로부터의 붕산 에스테르
p-클로로니트로벤젠(2 mmol)을 24시간 동안 DMSO중에서 이붕산의 피나콜 에스테르 1.1 mmol, Cs2CO33 mmol 및 PdCl2(dppf).CH2Cl224 ㎎ 과 함께 가열하였다. 반응 용액을 CH2Cl2/물로 추출하였다. CH2Cl2용액의 GC는 에스테르(m/z 249; M+1) 및 더 긴 체류 시간을 갖는 디니트로비페닐(m/z 245; M+1)에 대한 GC/MS로 확인된 피크를 가진다.
PdCl2[(P(C6H11)3)2] 또는 PdCl2[(C6H5)2P(CH2)4P(C6H5)2]가 촉매로서 사용된 경우, 형성된 모든 붕산 에스테르는 p-클로로니트로벤젠과 커플링되어 디니트로비페닐을 형성하였다.
실시예 27 촉매 원소로서 Ni의 용도
이붕산의 피나콜 에스테르(1.09 mmol), 1-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.99 mmol), 문헌[A.W.Rudie et al., Inorg.Chem. 1978, 17, 2859]에 개시된 방법으로 제조한 25 ㎎ NiCl2(dppf) 및 아세트산칼륨(3.2 mmol)을 40시간 동안 75℃에서 DMSO(5 ㎖)중 교반하였다. 반응 용액의 에테르/물 추출 후에 얻은 에테르 용액은 이붕산의 피나콜 에스테르의 것보다 체류시간이 더 긴 GC에서 하나의 피크만을 형성하였다. 피크는 3,4-메틸렌디옥시페닐붕산의 피나콜 에스테르에 의한 체류시간으로 확인되었다.
실시예 28 아릴설폰산의 커플링.
의 합성
p-브로모페닐설폰산의 나트륨염(2 mmol) 및 이붕산의 피나콜 에스테르(1.1 mmol)를 Cs2CO31g 및 PdCl2(dppf).CH2Cl226 ㎎의 존재하에 21.5 시간 동안 80℃의 DMSO 5 ㎖에서 반응시켰다. DMSO는 감암하에 제거하고 잔여분은 물에 넣고 Amberlite IR120[H+형] 컬럼을 통과시켜 무기 양이온 및 탄산염을 제거하였다. THF 및 에탄올로 불순물을 제거한 후에 수용액을 냉동건조하여 산을 고체로서 얻었다.
1H nmr(D2O)는 7.68 ppm, J=8.40 Hz에서 AB형 사중선을 얻었다. 질량 분광분석으로(APCI, 음이온)으로 m/z 313(M-1) 및 233(M-SO3H)에서 피크를 얻었다.
실시예 29 페닐트리메톡시실릴붕산의 피나콜 에스테르
반응관에서 아세트산칼륨 0.587 g(6 mmol)을 150℃, 3 ×10-7mmHg 에서 3시간 동안 건조하였다. 그 다음 Ar하에 PdCl2(dppf).CH2Cl2(49 ㎎), 이붕산의 피나콜 에스테르(540 ㎎, 2.13 mmol), 브로모페닐트리메톡시-실란(이성체의 혼합물, 겔레스트 인코포레이티드) 0.35 ㎖(2.06 mmol) 및 건조 DMSO 4 ㎖를 첨가하였다. 관을 교반하면서 21시간 동안 80℃로 가온하였다. 실온에서 고진공하에 DMSO를 제거한 후, Kugelrohr의 온도를 30℃로 증가시킨 후 50℃로 증가시켜 기타 휘발성 불순물을 제거하였다. 생성물을 70∼75℃, 3×10-7mmHg에서 무색 액체로서 증류하였다.1H nmr(CDCl3); 1.35 ppm(s, 12H, CCH3); 3.61 ppm, 3.62 ppm(동일 영역 부근의 피크, 9H, OCH3), 7.35-8.15 ppm(다중선, 4H). 방향족 양성자는 파라 치환된 화합물(AB형 사중선; 7.64, 7.68, 7.81, 7.85 ppm) 및 메타 치환된 화합물(7.36(tr), 7.75(d), 7.90(d), 8.10(s))의 존재를 제시한다. 물질의 GC는 동일 영역 부근에 2개의 피크를 나타내었으며, 두 화합물은 GC/MS에서 325(M+1)의 모 이온 질량을 가지는 피크로 나타났다.
실시예 30 5,5'-디메틸-2,2'-비피리딘의 합성
2-브로모-5-메틸피리딘의 커플링은 에탄올 중 Cs2CO3또는 C6H5OP(O)(ONa)2.H2O와 같은 염기를 사용하여 쉽게 수행할 수 있다. 피리딘을 사용할 수도 있다. PdCl2(dppf).CH2Cl2또는 아세트산팔라듐을 촉매로서 사용한 예가 있다. 사용된 반응 온도는 50∼80℃로 다양하였다.
이붕산의 피나콜 에스테르 274 ㎎(1.08 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl226 ㎎ 및 Cs2CO30.97 g과 함께 반응관에 2-브로모-5-메틸피리딘 330 ㎎(1.92 mmol)을 넣었다. 건조 에탄올 6 ㎖을 첨가한 후에 수일(반응시간은 최적화하지 않음) 동안 반응물을 80℃로 가온하였다. 추출된(에테르/물) 반응 용액의 GC는 2개의 피크를 나타내었으며, 작은 것은 출발물질 브로모피리딘이고 큰 것은 생성물 5,5'-디메틸-2,2'-비피리딘이라는 것을 GC/MS(m/z 185; M+1)로 알 수 있다.
(a) 반응관에 이붕산의 피나콜 에스테르 148 ㎎(0.58 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl215 ㎎ 및 C6H5OP(O)(ONa)2.H2O 369 ㎎와 함께 2-브로모-5-메틸피리딘 86 ㎎(0.50 mmol)을 넣는다. 피리딘 4 ㎖를 첨가한 후에 혼합물을 2 시간 동안 60℃로 가온한 후 15.5 시간 동안 80℃로 가온하였다. 하나의 피크만이 에테르/물 추출된 반응 생성물의 GC에서 5.5'-디메틸-2,2'-비피리딘에 해당하는 체류 시간에 관찰되었다.
(b) 반응관에 이붕산의 피나콜 에스테르 270 ㎎(1.06 mmol), Pd(OAc)225 ㎎ 및 Cs2CO31.11 g(3.1 mmol)과 함께 2-브로모-5-메틸피리딘 332 ㎎(1.93 mmol)을 넣는다. 에탄올 6 ㎖를 첨가한 후에 혼합물을 60℃로 가온하였다. 3 시간 후에 에테르/물 추출된 반응 용액의 GC로 2개의 피크만을 나타내었으며, 약한 피크의 것은 체류 시간으로 보아 출발물질 브로모피리딘이고 다른 피크는 5,5'-디메틸-2,2'-비피리딘이다.
(c) 반응관에 이붕산의 피나콜 에스테르 151 ㎎(0.59 mmol), Pd(OAc)213.5 ㎎ 및 C6H5OP(O)(ONa)2.H2O 360 ㎎(1.52 mmol)과 함께 2-브로모-5-메틸피리딘 86 ㎎(0.50 mmol)을 넣는다. 에탄올 3 ㎖를 첨가한 후에 혼합물을 60℃로 가온하였다. 1.33 시간 후에, 반응 혼합물(에테르/물 추출됨) 분액의 GC로 5,5'-디메틸-2,2'-비피리딘이 형성된 것을 알 수 있다. 반응을 60℃에서 90분동안 방치한 후에 단지 2개의 피크만을 형성하는 반응 혼합물의 에테르/물 추출된 샘플의 에테르 용액의 GC에서 5,5'-디메틸-2,2'-비피리딘을 검출하였으며, 약한 피크의 것은 체류 시간으로 보아 출발물질 브로모피리딘이고 다른 피크는 5,5'-디메틸-2,2'-비피리딘이다.
(d) 반응관에 이붕산의 피나콜 에스테르 151 ㎎(0.59 mmol), Pd(OAc)213.5 ㎎ 및 C6H5OP(O)(ONa)2.H2O 360 ㎎(1.52 mmol)과 함께 2-브로모-5-메틸피리딘 86 ㎎(0.50 mmol)을 넣는다. 에탄올 3 ㎖를 첨가한 후에 혼합물을 60℃로 가온하였다. 1.33 시간 후에, 반응 혼합물(에테르/물 추출됨) 분액의 GC로 5,5'-디메틸-2,2'-비피리딘이 형성된 것을 알 수 있다. 반응을 60℃에서 90분동안 방치한 후에 반응 혼합물의 에테르/물 추출된 샘플의 에테르 용액의 GC에서 5,5'-디메틸-2,2'-비피리딘을 검출하였다.
실시예 31 3,3'-디메틸-2,2'-비피리딘의 합성
본 실시예는 2-브로모-3-메틸피리딘이 약염기, KOAc 및 Pd(OAc)2의 존재하에 커플링할 수 있다는 것을 보여준다.
반응관에 이붕산의 피나콜 에스테르 281 ㎎(1.11 mmol), Pd(OAc)222.5 ㎎ 및 KOAc 300 ㎎(3.06 mmol)과 함께 2-브로모-3-메틸피리딘 172 ㎎(1.0 mmol)을 넣는다. 에탄올 5 ㎖를 첨가한 후에 혼합물을 80℃로 가온하였다. 6 시간 후에, 반응 혼합물(에테르/물 추출됨) 분액의 GC로 3,3'-디메틸-2,2'-비피리딘이 형성된 것을 확인하였다. 반응을 80℃에서 65 시간동안 방치한 후에 반응 용액의 에테르/물 추출된 샘플의 에테르 용액의 GC에서 검출된 하나의 피크는 3,3'-디메틸-2,2'-비피리딘(GC/MS, m/z 185, M+1) 및 이붕산의 피나콜 에스테르였다.
실시예 32 2,2'-비피리딘의 합성
반응관에 Pd(OAc)214.9 ㎎(0.0665 mmol) 및 P(o-CH3OC6H4)372 ㎎(0.204 mmol)를 넣고 10분 동안 60℃에서 2 ㎖ DMSO내에 화합물을 용해시켜 파라듐 포스핀 착물을 형성하였다. 암적색 용액을 얻었다. 이어서, CsF 258 ㎎(1.70 mmol), 이붕산의 피나콜 에스테르 144 ㎎, 2-요오도피리딘 105 ㎎(0.51 mmol) 및 추가의 2 ㎖ DMSO를 첨가하였다. 16시간 동안 80℃로 반응 혼합물을 가온하였다. 에테르/물 추출된 반응 용액의 GC는 시약이 소비되었으며 포스핀의 피크 외에 주요 피크는 2,2'-비피리딘(GC/MS; m/z 157, M+1) 및 o-아니실붕산 피나콜 에스테르(GC/MS, m/z 235, M+1)이라는 것을 확인하였다. 2,2'-비피리딘은 HCOOK가 염기로서 사용된 경우 형성된다. DMSO 4 ㎖ 중 트리-p-톨릴포스핀(68 ㎎), Pd(OAc)2(14 ㎎), 이붕산의 피나콜 에스테르 145 ㎎(0.57 mmol), 2-요오도피리딘 118 ㎎(0.58 mmol) 및 Cs2CO3513 ㎎(1.45 ㎖)를 사용하여 반응을 수행한 경우(80℃, 16 시간), 반응 용액의 에테르/물 추출된 샘플의 에테르 용액의 GC로 이붕소 에스테르 및 브로모피리딘 화학종이 완전히 소비되고 2,2'-비피리딘이 형성되었음을 확인하였다. 트리-p-톨릴포스핀 대신에 트리스-2,4,6-트리메톡시페닐-포스핀을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 생성물은 GC/MS(m/z 157, M+1)로 확인하였다. 인접한 피크(m/z 169, M+1)는 포스핀 유도된 화학종, 1,3,5-트리메톡시벤젠에 해당한다.
실시예 33
아릴 브로마이드가 GC 분석으로 검출되지 않을 때까지 메탄올(5 ㎖)중 1-브로모-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.20 g; 0.99 mmol)의 용액, 이붕산의 피나콜 에스테르(0.56 g; 2.2 mmol), 이나트륨 페닐 포스페이트(0.47 g; 2.2 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(25 ㎎; 0.031 mmol) 및 내부 표준 물질 비페닐(0.15 g; 0.97 mmol) 용액을 30∼50℃로 가열하였다. N-클로로숙신이미드(0.27 g; 2.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에 GC 분석으로 이붕소 화합물이 존재하지 않음을 확인하였다.
실시예 34
슐렌크관에서, 건조 DMSO(20 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(2.02 g; 7.95 mmol), 2-요오드니트로벤젠(0.981 g; 3.94 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2(97 ㎎; 0.12 mmol) 및 아세트산칼륨(1.19 g; 12.1 mmol)의 용액을 질소 대기하에 두고 교반하면서 80℃로 가열하였다. 5 시간 후에 GC 분석으로 주요 생성물인 아릴 보레이트와 함께 이붕소 화합물 및 소량의 미반응된 아릴 요오다이드 및 비아릴이 확인되었으며, 이는 아릴 보레이트가 2-아미노페닐붕산의 피나콜 에스테르로 환원되었다는 증거이다. 반응 혼합물을 물(40 ㎖)에 붓고 디에틸 에테르(3×100 ㎖)로 추출하였다. 각 추출물을 물(30 ㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 혼합된 추출물은 석유 스피릿 60∼80℃ : 에틸 아세테이트(80:20) 용매 혼합물로 용출시켜 실리카겔 60상에서 정제하였다.
미반응된 이붕소 화합물, 미반응된 아릴 요오다이드, 2-니트로페닐붕산의 피나콜 에스테르 및 2-아미노페닐붕산의 피나콜 에스테르를 포함하는 수거된 하나의 분획은 아세톤 중 디메틸디옥시란의 용액을 첨가하기 전에 진공하에 건조하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, GC 분석으로 2-니트로페닐붕산의 피나콜 에스테르 및 소량의 미반응된 아릴 요오다이드만을 확인하였다.
실시예 33 및 34는 N-클로로숙신이미드 및 디메틸디옥시란이 아릴붕산 에스테르의 존재하에 과량의 이붕산의 피나콜 에스테르를 분해할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 35
4-브로모벤젠설폰아미드 470 ㎎(1.99 mmol)을 이붕산의 피나콜 에스테르 560 ㎎(2.0 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl250.8 ㎎ 및 아세트산칼륨 600 ㎎(6.12 mmol)과 함께 반응관에 넣었다. DMSO 6 ㎖를 첨가한 후에, 혼합물을 6 시간 동안 80℃로 가온하였다. 반응 혼합물의 분액을 CH2Cl2/물로 추출하였다. CH2Cl2용액의 GC로 모든 4-브로모-벤젠설폰아미드가 소비되었으며 단지 소량의 이붕소 화학종이 남았다는 것을 확인하였다. 생성물 아릴붕산 에스테르는 관찰된 유일한 강한 피크였다(GC/MS, M/z 284, M+1). 비아릴 화학종이 존재한다는 증거는 발견하지 못하였다.
실시예 36
이붕산의 피나콜 에스테르(0.154 g; 0.607 mmol), 1-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.268 g, 1.08 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl224 ㎎ 및 C6H5OPO3Na2.H2O 0.361 g(1.53 mmol)을 메탄올(3 ㎖) 중 25℃에서 17.5 시간동안 교반하였다. 이붕소 피나콜 에스테르 90%가 반응하였다. 40℃로 추가로 2시간 동안 반응시킨 후에, 요오드화물이 100% 과량으로 존재하였지만 반응 용액 중 임의의 이붕소 피나콜 에스테르 및 매우 소량의 이량체 화학종에 대한 증거는 없었다. 추가의 이붕소 피나콜 에스테르(0.1075 g, 0.408 mmol)을 첨가한 후에, (총 1.02 mmol, 요오드화물에 대해 1.08 mmol과 비교) 17.5 시간 동안 40℃에서 가열하고 소량의 이붕소 피나콜 에스테르 및 요오드화물이 여전히 반응 용액에 남아있었다. Cs2CO30.96 g 및 H2O 0.5 ㎖ 첨가하고 18.5 시간 동안 40℃로 가온하면 반응 매체가 아릴붕소 피나콜 에스테르 및 미량의 이량체를 함유하였다. 소량의 요오드화물이 탈할로겐화되었다. 이 용액을 3-요오도-2,6-디메톡시피리딘으로 4시간 동안 40℃에서 처리하면 약 25%가 혼합된 디아릴로 전환되었다. 추가의 68시간 동안 40℃에서 반응시킨 후에 모든 아릴붕산에스테르가 반응하였다. GC로 생성물이 2개의 성분을 함유하고 있으며, 부 피크는 과량의 3-요오도-2,6-디메톡시피리딘이고(GC/MS로 확인), 주 피크는 비대칭 디아릴이라는 것을 확인하였다. 대칭 디아릴에 대한 비대칭 디아릴의 비율은 GC(fid 검출)로 판단하였을 때는 96:4였다. 비대칭 디아릴을 위한 비율은 과량의 초기 할라이드를 사용하지 않고 반응 시간 및 온도를 최적화하여 증가시킬 수 있다.
본 실시예는 요오드화물이 다량으로 존재하는 경우에도 염기로서 페닐포스페이트의 이나트륨염 및 용매로서 메탄올을 사용하여 극소량의 대칭 디아릴이 아릴붕소 에스테르와 함께 형성된다는 것을 보여준다.
실시예 37
이붕산의 피나콜 에스테르(0.282 g; 1.11 mmol), 3-요오드-2,6-디메톡시피리딘(0.532 g, 2.0 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl224.5 ㎎ 및 Cs2CO30.974 g(2.99 mmol)을 40℃에서 에탄올(6 ㎖)에서 교반하였다. 20시간 후에 반응을 테스트할 때(GC) 미량의 반응물 또는 중간체가 발견되지 않았다. 물로 에테르에 용해된 분액을 세척한 후에 반응 용액의 GC로 디아릴로 인한 강한 피크 이외의 오직 하나의 피크(디메톡시피리딘)를 확인하였다. 에탄올 제거, 물을 이용한 생성물의 에테르 용액 추출, 건조(MgSO4) 및 진공하에 디에틸에테르 제거 후에 미정제 물질 0.24 g을 분리하였다. 반응 조건(시간/온도)은 최적화하지 않았다.
본 반응은 대칭 디아릴의 형성에 있어서 에탄올의 유용성을 입증하는 것이다. 반응은 40℃에서 수행되었지만, 더 낮은 온도를 사용할 수 있다.
실시예 38
이붕산의 피나콜 에스테르(0.363 g; 1.43 mmol), 1-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤젠(0.310 g, 1.25 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl225 ㎎ 및 KOAc 0.365 g(3.72 mmol)을 50℃에서 17시간 동안 에탄올(8 ㎖)에서 교반하였다. 과량의 이붕소 화합물 및 아릴붕산은 GC에서 관찰되는 2개의 피크를 형성하였다. 2-브로모-5-메틸피리딘(0.24 g, 1.4 mmol)과 함께 Cs2CO3(1.3 g, 4.0 mmol)(물은 없음)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가의 22.5 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합된 디아릴은 미반응된 2-브로모-5-메틸피리딘 및 일부 아릴붕산 에스테르와 함께 주요 생성물이다.
본 실시예는 선택된 촉매적 조건하에서 아릴붕산 에스테르를 쉽게 형성하지 않는 특정 아릴 할라이드를, 2차 아릴 할라이드를 첨가하기 전에 과량의 이붕산의 피나콜의 에스테르 물/염기 분해하지 않고 다른 아릴 할라이드와 커플링시켜 비대칭 아릴을 형성할 수 있다.
실시예 39
Fmoc-보호된 링크 핸들 크라운으로서 키론 미모토페스 피티와이 리미티드에 의해 공급되는 거대 크라운을 탈보호시키고 표준 과정에 따라 4-요오도벤조일-링크 핸들 크라운으로 전환시켰다. 그 다음 표준 딥 웰 평판에서 크라운을 적절한 시약과 반응시켜 이들을 붕소 유도체로 전환시킨 다음 아릴 요오다이드와 반응시켜 비아릴을 형성하였다. 다음 용액을 제조하였다.
a) 디메틸설폭시드(3.5 ㎖)(0.12 M)중 이붕산의 피나콜 에스테르(107 ㎎)
b) 디메틸설폭시드(1 ㎖)(0.012 M)중 촉매 PdCl2(dppf)(10 ㎎)
c) 디메틸포름아미드(100 ㎖) 중 나트륨 디에틸디티오카르바메이트(10 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민(0.5 g)
d) DMSO(1 ㎖)(0.1 M) 중 요오도-2,4,6-트리메틸벤젠(24.6 ㎎)
e) DMSO(10 ㎖)(10.1 M) 중 아세트산팔라듐(0.22 g)
f) DMSO(10 ㎖)(0.16 M) 중 트리페닐포스핀(0.42 g)
g) 수중 탄산칼륨(4.14 몰; 반포화)
통상, 단일 웰에 용액 a)(500 ㎕)를 첨가한 후 용액 b)(100 ㎕) 및 아세트산칼륨(약 18 ㎎)을 첨가하고, 요오도벤조일 크라운을 첨가한 후 질소하에 관을 밀봉하였다. 반응물은 질소 대기를 포함하는 오븐하에서 80℃로 밤새 가열하였다. 관을 냉각하고 크라운을 제거한 후 5분 동안 DMF, 용액 c), 메탄올 및 디클로로메탄에서 연속적으로 침지하여 세척한 다음 공기 건조하였다. 새로운 웰에 용액 d)(500 ㎕), 용액 e)(20 ㎕), 용액 f)(50 ㎕) 및 용액 g)(37 ㎕)을 넣은 후에 혼합물을 간단히 초음파처리하였다. 상기 제조된 붕소 첨가된 크라운을 첨가하고, 관을 질소하에서 밀봉한 다음 반응물을 20 시간 동안 질소 대기하에 80℃의 오븐에 다시 두었다.
관을 냉각하고, 크라운을 제거하고, 전술한 바와 같이 침지하여 세척한 후 공기 건조하였다. 그 다음 생성물을 적정관에서 트리플루오로아세트산(600 ㎕)에 침지시켜 크라운으로부터 생성물을 절단하였다. 잔여 생성물을 HPLC(81% 순도) 및 질량 분광계(실측치: m/z 240.2; 계산치 C16H17NO2, m/z+1=240.1)로 분석하였다.
본 실시예는 중합체 지지체상에서의 반응 성능을 입증하는 것이다.
실시예 40
메탄올(10 ㎖) 중 이붕산의 피나콜 에스테르(0.260 g; 1 mmol), 1-브로모-3,4-(메틸렌디옥시)벤젠(0.400 g; 2 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(80 ㎎) 및 Cs2CO3(1.2; 3.7 mmol) 용액을 질소하에 두고 교반하면서 55℃에서 가열하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물의 GC 분석으로 주요 성분으로서의 생성물(83.5%)과 잔여물로서 출발 물질인 1-브로모-3,4-(메틸렌디옥시)벤젠(16.5%)의 형성을 확인하였다.
본 실시예는 고체 지지체(탄소)상 팔라듐이 촉매로서 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
본 명세서 및 청구을 통해서, 특별한 언급이 없으면 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 단어는 지정 정수 또는 정수군을 포함하는 것이며 임의의 기타 정수 또는 정수군을 배제하는 것이 아님을 이해해야 한다.
당업자는 본 발명이 구체적으로 언급한 것 이외에 변화 및 변형이 가능하다는 것을 알 수 있을 것이다. 본 발명은 이러한 변화 및 변형을 모두 포함한다. 또한 본 발명은 명세서에 언급되거나 지정된 모든 단계, 특징, 조성 및 화합물을 개별적으로 또는 총체적으로 포함하고, 2이상의 상기 단계 또는 특징의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다.

Claims (47)

  1. VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물을 이붕소 유도체와 반응시키는 단계를 포함하여 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 이붕소 유도체가 방향족 고리 화합물 약 2 당량과 반응하여 대칭적인 공유 커플링된 생성물을 형성하며, 상기 반응이 이붕소 유도체와 방향족 고리 화합물 1 당량의 반응에 의해 형성된 아릴붕소 중간체를 통해 진행되고, 아릴붕소 중간체가 잔여 방향족 고리 화합물과 반응하여 커플링된 생성물을 형성하며, 공유 커플링이 방향족 고리 화합물 2 분자의 고리 커플링 위치 사이에 공유 결합을 포함하는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 적절한 염기가 유기붕소 중간체의 형성과 잔여 방향족 고리 화합물과의 후속 반응을 모두 촉매화하는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 적절한 염기가 아릴붕소 중간체의 형성만을 촉매화하고, 중간체 형성 후에 강염기를 첨가하여 잔여 방향족 고리 화합물과 중간체의 반응을 촉매화하는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    i) VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 고리 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물을 이붕소 유도체와 반응시켜 아릴붕소 중간체를 형성하는 단계, 및
    ii) VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 유기 화합물과 아릴붕소 중간체를 반응시켜 방향족 고리 화합물을 각 커플링 위치사이에 직접적인 결합을 통해 유기 화합물에 커플링시키는 단계를 포함하는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 유기 화합물이 방향족 고리 화합물과 상이한 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 방향족 고리 화합물이 유기 화합물과 동일한 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 아릴붕소 중간체가 형성된 후에 물 및 적절한 염기를 첨가하여 미반응된 이붕소 유도체를 분해하는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  9. 제5항 또는 제8항에 있어서, 단일 포트로 수행되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  10. 제5항에 있어서, 아릴붕소 중간체가 유기 화합물과 반응하기 전에 분리되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유기 화합물이 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  12. 제5항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유기 화합물이 비닐계 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가진 올레핀 화합물인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  13. 제5항에 있어서, 방향족 고리 화합물이 활성 수소 함유 치환체인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  14. 제5항에 있어서, 1종 이상의 방향족 고리 화합물 및 유기 화합물이 1종 이상의 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, VIII족 금속 촉매가 팔라듐, 니켈 또는 백금을 포함하는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, VIII족 금속 촉매가 팔라듐 촉매인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 팔라듐 촉매가 팔라듐 착물인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 촉매가 니켈 착물인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 팔라듐 착물이 PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(PPh3)4, 팔라듐 트리아니실포스핀, 팔라듐 트리톨릴포스핀, Pd(Ph2P(CH2)nPPh2)[여기서 n은 2, 3 또는 4임] 및 팔라듐 트리시클로헥실포스핀인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  20. 제16항에 있어서, 촉매가 팔라듐 블랙, 탄소상 팔라듐, 팔라듐 클러스터 및 다공성 유리내의 팔라듐으로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 촉매가 니켈 블랙, 라니 니켈, 탄소상 니켈 및 니켈 클러스터로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 이붕소 유도체가 이붕산의 에스테르 또는 기타 적절한 유도체인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 이붕소 유도체가 하기 화학식 II의 화합물인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
    화학식 II
    (RO)2B-B(RO)2
    상기 식에서,
    R은 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이거나, 또는 -B(OR)2는 화학식의 시클릭기를 나타내며, 여기서 R'는 임의로 치환된 알킬렌, 아릴렌 또는 결합된 방향족 또는 지방족 부분을 포함하는 기타 2가 기이다.
  24. 제23항에 있어서, 이붕소 유도체가 이붕산의 피나콜 에스테르, 비스(에탄디올라토)이붕소, 비스(n-프로판디올라토)이붕소 및 비스(네오펜틸디올라토)이붕소로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양성자 용매의 존재하에 수행되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 양성자 용매가 물 또는 알코올인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 혼합물인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 0∼120℃의 온도에서 수행되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 온도가 15∼40℃인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  30. 제5항에 있어서, 단계 (i)의 적절한 염기가 이붕소 유도체와 방향족 고리 화합물의 반응을 촉매화할 수 있지만 유기 화합물과 아릴붕소 중간체의 반응을 추가로 촉매화시킬 정도의 강염기가 아닌 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 적절한 염기가 Li, Na, K, Rb, Cs, 암모늄 및 알킬암모늄의 아릴 카르복실레이트, 알킬 카르복실레이트 및 포스페이트로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  32. 제1항 또는 제5항에 있어서, 적절한 염기가 Li, Na, K, Rb, Cs, 암모늄, 알킬암모늄, Mg, Ca 및 Ba의 아릴 카르복실레이트, 알킬 카르복실레이트, 플루오르화물, 수산화물 및 탄산염; Li, Na, K, Rb 및 Cs의 포스페이트 및 아릴포스페이트; Li, Na, K, Rb 및 Cs의 포스페이트 에스테르; Li, Na, K, Rb 및 Cs의 페녹시드; Li, Na, K, Rb 및 Cs의 알콕시드; 및 수산화탈륨으로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  33. 제5항에 있어서, 단계 ii)의 적절한 염기가 탄산세슘, 탄산칼륨 및 알카리 금속 수산화물에서 선택되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  34. 제5항에 있어서, 방향족 고리 화합물 및 유기 화합물 중 하나가 중합체인 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  35. 제34항에 기재된 방법으로 제조할 때 작용화된 중합체 고체.
  36. 제5항에 있어서, 방향족 고리 화합물 또는 유기 화합물이 고체 중합체 지지체에 화학적으로 결합된 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  37. VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체 및 활성 수소 함유 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물을 이붕소 유도체와 반응시켜 아릴붕소 중간체를 제조하는 방법.
  38. VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 양성자 용매내에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물을 이붕소 유도체와 반응시켜 아릴붕소 중간체를 제조하는 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 물 또는 물 및 적절한 염기가 첨가되어 미반응된 이붕소 유도체를 분해하는 것이 특징인 아릴붕소 중간체를 제조하는 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법으로 제조한 유기붕소 중간체.
  41. 제40항에 기재된 아릴붕소 중간체를 가수분해 또는 가수소분해하여 아릴붕산을 제조하는 방법.
  42. 방향족 고리 화합물이 하나 이상의 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 포함하는 것이 특징인 제1항에 기재된 방법으로 제조한 중합체.
  43. 방향족 고리 화합물이 2 이상의 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 것이 특징인 제1항에 기재된 방법으로 제조된 덴드리머(dendrimer).
  44. 제5항에 있어서, 방향족 고리 화합물 및 유기 화합물이 함께 결합되어, 이붕소 유도체와 방향족 고리 유기 화합물의 반응 후에 형성된 아릴붕소 중간체가 유기 화합물과 반응하여 분자내 폐환을 제공하는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  45. 2-(4-N-메틸카르바모일페닐)-4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(4,4'-비페닐)비스-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(4-아세트아미도페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2-메톡시-5-카르브에톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2-브로모피리딘-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3-메틸-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2,4-디메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(4-tert-부틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2-메틸-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2,4-디메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(4-설파밀페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3-카르복시-4-아미노페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2-(1H-테트라졸-5일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(4-아미노페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3-브로모메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3-(1H-이소인돌-1,3(2H)-디오네메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3-히드록시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(1H-피라졸-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2-시아노페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3-시아노페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3-(아세틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2-시아노페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난,
    2-(3-시아노페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난,
    2-(4-시아노페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난,
    2-(2,4,6-트리메틸페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난,
    2-(2,4,6-트리메틸페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난,
    2-(2-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보란,
    2-(4-시아노페닐)-1,3,2-디옥사보란,
    2-(1-옥소인단-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3-포르밀-4-히드록시-5-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2-시아노-3-플루오로페닐)-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(티아졸-2-일)-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(2-메톡시-5-시아노메틸페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난,
    2-(3-페녹시페닐)-1,3,2-디옥사보리난,
    2-(티아졸-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(3-트리메톡시실릴페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란,
    2-(4-트리메톡시실릴페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란, 및
    2-(2,4,6-트리메틸페닐)-1,3,2-디옥사보로란에서 선택된 아릴붕소 중간체.
  46. VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 이붕소 유도체를 고리 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 방향족 고리 화합물과 반응시켜 아릴붕소 중간체를 형성하는 단계,
    온화한 산화제를 첨가하여 과량의 이붕소 유도체를 분해하는 단계,
    VIII족 금속 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 커플링 위치에서 할로겐 또는 할로겐 유사 치환체를 가지는 유기 화합물과 아릴붕소 중간체를 반응시킴으로서 방향족 고리 화합물을 각 커플링 위치사이에 직접적인 결합을 통해 유기 화합물에 커플링시키는 단계를 포함하여 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 온화한 산화제가 N-클로로숙신이미드, 디메틸디옥시란, 디옥시겐 가스, 클로라민-T, 클로라민-B, 1-클로로트리아졸, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 트리클로로이소시아누르산 및 디클로로이소시아누르산 칼륨염에서 선택되는 것이 특징인 유기 화합물을 공유 커플링시키는 방법.
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