WO2007013395A1 - １－ベンジル－４－［（５，６－ジメトキシ－１－インダノン）－２－イリデン］メチルピペリジンの製造法 - Google Patents

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Akio Imai
Akihiko Shimotani
Tomio Tsurugi
Yukio Narabe
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Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 1-benzil 4 [(5, 6 dimethoxy-1-indanone) -2-ylidene] methylbiperidine or a solvate thereof, which is useful as an intermediate raw material for pharmaceuticals. More specifically, the present invention relates to the reaction of 5,6 dimethoxy-1-indanone and 1-benzyl-4-formylpiperidine in a solvent in the presence of a base, and then gradually from the reaction mixture in the high temperature range. The present invention relates to a method for producing high-purity 1 Benjirou 4 [(5, 6 dimethoxy-1-indanone) -2-ylidene] methylbiperidine or a solvate thereof by crystallization.
  • Benjirou 4 [(5, 6 Dimethyoxy 1-indanone) 2-yl] methylbiperidine is produced by reacting this compound with, for example, hydrochloric acid
  • Benjirou 4 [( 5, 6 Dimethoxy-1 indanone) -2-yl] methylbiperidine'hydrochloride (generic name: donepezil hydrochloride)] is, for example, various senile dementias such as Alzheimer-type senile dementia; for example, stroke (cerebral hemorrhage, Cerebral infarction), cerebrovascular disorder associated with cerebral arteriosclerosis, head injury, etc .; for example, decreased attention due to encephalitis, cerebral palsy, language disorder, decreased motivation, emotional disorder, memory disorder, hallucination delusional state
  • Patent Document 1 discloses a reaction scheme represented by the following general formula with respect to a method for producing a compound of formula (I) (Patent Document 1, page 17, upper left column).
  • an aldol condensation is performed on a compound such as a substituted or unsubstituted indanone represented by the general formula ( ⁇ ) and an aldehyde represented by the general formula (XX) by a conventional method.
  • the compound of general formula (XXI), which is one of the target substances, is produced.
  • a compound of the general formula (XXI) is prepared by adding a compound of the general formula ( ⁇ ) to lithium diisopropylamide at about 80 ° C. in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • the aldehyde compound represented by the general formula (XX) is added at the same temperature, reacted, and further dehydrated by raising the temperature to room temperature.
  • Example 3 (b), Example 22, Example 34, and Example 36, anhydrous reaction is described.
  • Example 28 tetrahydrofuran is used as a reaction solvent, and indanone is carotenized into lithium diisopropylamide at -78 ° C, then aldehyde is added at the same temperature, the temperature is gradually raised, and the reaction is carried out with stirring at room temperature.
  • An example is described in which 28% sodium methylate Z methanol solution is added to aldehyde and indanone in anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C, and the reaction is carried out at room temperature with stirring.
  • Patent Document 2 a reaction scheme represented by the following formula is disclosed regarding the production method of the compound of formula (I) (page 5 of Patent Document 2).
  • Patent Document 2 discloses a compound of formula (IV).
  • lithium diisopropylamide is produced in a solvent such as tetrahydrofuran, and 5,6 dimethoxyindanone represented by formula (V) is obtained at about 80 ° C., and then represented by formula (III).
  • Patent Document 3 a reaction scheme represented by the following formula is disclosed for the production method of the compound of formula (I) (Patent Document 3, page 3, paragraph 13).
  • Patent Document 3 describes 1 indanone derivative (I) and 1 ben It is described that an alkali metal alkoxide is added or dropped at room temperature or higher in various inert organic solvents including GIRUH 4 formylpiperidine (III) and further reacted at room temperature to 70 ° C. (Patent Document) (3, page 4, paragraph 21).
  • Patent Document 1 JP-A-1 79151
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2578475
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 11 171861
  • the compound of formula (a) can be extremely removed by subjecting the crude compound of formula (I) to purification means such as column chromatography or recrystallization. It is a difficult compound. Moreover, in the subsequent catalytic hydrogenation, the compound of formula (a) remains as an impurity that makes it difficult for the reaction to proceed.
  • Patent Document 3 since the target substance is isolated after adding water to the reaction liquid or cooling the reaction liquid, the purity of the compound of the formula (I) obtained is not necessarily sufficient. Performing the process causes a decrease in yield and a complicated operation.
  • Patent Documents 1 and 2 lithium diisopropyl is extremely reactive. Since amides are used, it is necessary to ensure the reaction system at a very low temperature and non-aqueous conditions, which is a production method that is not suitable for industrial production.
  • the present invention relates to the following 1) to 18).
  • Benjirou 4 Formylpiperidine is reacted in the presence of a base in a solvent, and then the target compound is gradually crystallized from the reaction mixture force in the high temperature range.
  • the solvent is a solvent selected from methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, toluene and a mixed solvent power thereof.
  • reaction mixture is gradually crystallized from the reaction mixture in the high temperature range to reduce the formation of the heterogeneous form of the object to obtain the compound of formula (I) or a solvate thereof.
  • a compound of formula (I) or a solvate thereof is obtained by reacting a compound of formula (III) with a compound of formula ( ⁇ ) in a solvent in the presence of a base, and then subjecting the target product to a high temperature range.
  • the reaction mixture can be produced by gradually crystallizing.
  • the compound of the formula (I), the compound of the formula ( ⁇ ) and the compound of the formula ( ⁇ ) are all known, and can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1, 2 or 3.
  • a commercial product of Aldrich Aldrich: 14, 782-6) can be used.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it can be applied to the condensation reaction between the compound of formula ( ⁇ ) and the compound of formula ( ⁇ ).
  • an alcohol solvent, an ester solvent, an ester examples thereof include tellurium solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents, and mixed solvents thereof.
  • alcohol solvents include methanol, ethanol, 2-propanol, and t-butanol.
  • ester solvents include methyl acetate and ethyl acetate.
  • ether solvents include jetyl ether and diisopropyl.
  • Ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane and the like, and aliphatic hydrocarbon solvents include pentane, hexane, heptane, cyclohexane and the like, and aromatic Examples of the hydrocarbon-based solvent include benzene, toluene, xylene and the like. Of these, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, toluene or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the mixed solvent means a mixture in an arbitrary ratio of two or more solvents selected from the exemplified solvent group.
  • the solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, toluene, a mixed solvent thereof or the like is most preferable.
  • the mixing ratio depends on the use of the starting compound used. The amount can be changed as appropriate according to the amount, type of base used, reaction conditions, etc.
  • the mixing ratio of methanol or ethanol: toluene is preferably from 8: 2 to 2: 8, particularly preferably from 6: 4 to 4: 6.
  • the amount of the solvent used can be increased or decreased as appropriate, but for example, 5 to 30 times the volume is preferred with respect to the compound of the structural formula (ii), in particular 8 to 20 times the volume is preferred 10 to 14 times. Capacity is most preferred.
  • the base used is not particularly limited as long as it can be applied to the present condensation reaction.
  • organic amine alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, alkali metal amide, alkali metal trimetal cyanide, alkali metal Alkali metal compounds such as C14 alkoxide are preferred.
  • alkali metal methoxide is preferred, with alkali metal hydroxide or alkali metal C14 alkoxide being preferred.
  • the alkali metal C1-4 alkoxide may be a solid or a corresponding C1-4 alcohol solution.
  • examples of the alkali metal include lithium, sodium, potassium, and cesium, and preferably sodium.
  • examples of the C1-4 alkoxide include methoxide, ethoxide, propoxide, and butoxide.
  • the amount of the base used can be appropriately increased or decreased.
  • 0.6 to 1.8 equivalents are preferable with respect to the compound of the formula ( ⁇ ), and 1.0 to 1.4 equivalents are particularly preferable. 1 to 1.3 equivalents is most preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, for example, from 20 ° C to the reflux temperature of the solvent, and particularly preferably from 50 ° C to the reflux temperature of the solvent, most preferably the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction is usually completed in 15 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 1 hour 30 minutes.
  • the reaction is preferably carried out in the absence of oxygen, and is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon. In particular, it is most preferable to carry out from the start of the reaction to the end of crystallization in the substantial absence of oxygen.
  • the production method of the present invention is characterized by isolating the compound of the formula (I) or a solvate thereof after the reaction between the compound of the formula ( ⁇ ) and the compound of the formula ( ⁇ ).
  • the compound of the formula (I) or a solvate thereof is gradually crystallized from the reaction mixture in the high temperature range.
  • the high temperature range is used to crystallize the compound of formula (I) or a solvate thereof with high purity. This means a high temperature region that is advantageous to the solvent, and depends on the solvent used, specifically 20 force 80, for example.
  • C ⁇ preferably 30 forces as well as 80.
  • Examples of the method for gradually crystallizing the compound of formula (I) or a solvate thereof from the reaction mixture in the high temperature range include the following methods A and B. The methods can be combined to crystallize the compound of formula (I) or a solvate thereof. ) Method A
  • the compound of the formula (I) or a solvate thereof is precipitated in the high temperature region, and the crystal in the high temperature region is precipitated.
  • the cooling rate of the reaction mixture can be appropriately increased and decreased, specifically, for example, from CZl time to 30 ° CZl time, preferably from 3 ° CZ 1 hour to 20 ° CZ 1 hour, especially from 5 ° CZ 1 hour. 10 ° CZ for 1 hour is preferred.
  • crystals of the compound of formula (I) or a solvate thereof are sufficiently precipitated in a certain high temperature range, and then gradually cooled to a low temperature range to mature the crystallization.
  • the high temperature range means the above temperature range, and the time for sufficient precipitation can be increased or decreased as appropriate. Specifically, for example, 10 minutes force is also 4 hours, preferably 20 minutes to 2 hours, especially 30 One minute to one hour is preferred.
  • the reaction mixture is gradually cooled to a low temperature range.
  • the cooling rate of the reaction mixture is preferably, for example, czi time force 60 ° CZl time, preferably CZl time to 30 ° CZl time, particularly 5 ° CZl time to 10 ° C / 1 hour.
  • the low temperature range is, for example, ⁇ 30 to 20 ° C., preferably 0 force to 20 ° C., particularly 4 to 10 ° C., and a temperature that can secure a sufficient yield. means.
  • a method of promoting crystallization such as a stirring operation and addition of seed crystals can be appropriately performed.
  • the production method of the present invention is characterized in that a high-purity compound of formula (I) or a solvate thereof is produced in high yield by gradually crystallization from a reaction mixture in a high temperature range. It can be done.
  • the compound of formula (I) and the isomer represented by the compound of formula (a) are in an equilibrium state, and show a certain abundance ratio depending on the reaction conditions such as the reaction solvent.
  • the compound of formula (I) which is the main component in the reaction mixture, crystallizes first.
  • the amount of the solvent used for crystallization is, for example, 3 to 30 volumes, preferably 5 to 10 volumes, and 5 to 8 volumes with respect to the compound of formula (I) or a solvate thereof. Most preferred.
  • a suitable amount of solvent can be charged in advance during the reaction, and the amount of the solvent can be appropriately increased or decreased after completion of the condensation reaction. After completion of crystallization, high purity compound of formula (I) can be obtained by filtration.
  • the compound of the formula (I) may form a solvate depending on the reaction solvent.
  • the compound of the formula (I) or a solvate thereof may be used depending on the reaction solvent used, for example, when it is filtered from the reaction mixture and then subjected to force drying that can be used in the next reaction as it is. It is carried out at a temperature of 20 to 110 ° C., preferably 30 to 60 ° C., for example 1 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours.
  • Patent Document 3 3 ⁇ 4 Example 2 in accordance with the method of Example 2 ⁇ Benjirou 4-1 ”(5. 6-Dimethoxy ⁇ -Dinan) -2-Iridene ⁇ Methylbiperidine notification
  • UV absorption photometer Measurement wavelength: 290nm
  • the compound of formula (I) or a solvate thereof produced by the present invention has a good purity with a reduced content of the compound of formula (a).
  • the compound represented by formula (I) [1 benzyl-1-4-((5,6 dimethoxy-1-1-danone) 2-ylidene] methylbiperidine] or The solvate can be industrially produced with high yield and high purity.
  • the compound of the formula (I) produced by the present invention or a solvate thereof has a good purity because the compound content of the formula (a), which is a by-product, is reduced, and thus it is purified by column chromatography. In addition, it can be used for the next reaction without carrying out usual purification treatment such as recrystallization.
  • a compound of formula (I) or a compound thereof which is a raw material for donepezil hydrochloride, which is a pharmaceutical effective for the prevention and treatment of various senile dementias such as Alzheimer-type senile dementia, etc.
  • Solvates can be produced industrially with high purity.

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Description

明 細 書
1 -ベンジル _ 4 _ [ ( 5， 6—ジメトキシ _ 1 _インダノン） _ 2 _イリデン]メ チルピペリジンの製造法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬の中間原料として有用な 1一べンジルー 4 [ (5, 6 ジメトキシー 1—インダノン）— 2—イリデン]メチルビペリジンまたはその溶媒和物の製造法に関す る。更に具体的には、本発明は、 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノンと 1—ベンジル一 4 ホルミルピぺリジンとを、溶媒中、塩基存在下で反応させ、次いで高温度域の反応 混合物から徐々に晶出させることにより、高純度の 1一べンジルー 4 [ (5, 6 ジメト キシ— 1—インダノン）— 2—イリデン]メチルビペリジンまたはその溶媒和物を製造す る方法に関する。特開平 1— 79151号公報、 J. Med. Chem, 38, 4821 (1995)ま たは国際公開第 2005Z105742号パンフレットに記載の方法に従い、該化合物ま たはその溶媒和物を、接触水素化することにより、 1一べンジルー 4 [ (5, 6 ジメト キシ一 1—インダノン） 2—ィル]メチルビペリジンとし、この化合物と例えば塩酸とを 反応させることにより製造される [1一べンジルー 4 [ (5, 6 ジメトキシー 1 インダ ノン）—2—ィル]メチルビペリジン'塩酸塩（一般名：塩酸ドネぺジル）]は、例えばァ ルツハイマー型老年痴呆等の各種老人性痴呆症;例えば脳卒中 (脳出血、脳梗塞） 、脳動脈硬化症、頭部外傷等に伴う脳血管障害;例えば脳炎、脳性麻痺等に伴う注 意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚 妄想状態、行動異 常等の治療、予防、寛解、改善等に有効である。
背景技術
[0002] 本発明の製造法の目的化合物である、式 (I)
Figure imgf000004_0001
で表される 1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ- 2- チルピペリジンは公知化合物であり、式 (II)
[化 2]
Figure imgf000004_0002
で表される 5, 6 ジメトキシ 1 インダノンとを、塩基の存在下に反応させることによ り製造できることが知られている（例えば、特許文献 1、特許文献 2および特許文献 3 参照)。 特許文献 1においては、式 (I)の化合物の製造法に関して、下記一般式で示される 反応スキームが開示されている (特許文献 1の第 17頁左上欄)。
[化 4]
J -H (XXIII)
Figure imgf000005_0001
上記反応スキームにお 、ては、一般式 (χχιπ)で表される置換または無置換のィ ンダノンなどの化合物と一般式 (XX)で表されるアルデヒド体を、常法によりアルド一 ル縮合を行い、 目的物質の一つである一般式 (XXI)の化合物が製造される。具体的 には、特許文献 1には、一般式 (XXI)の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で 、リチウムジイソプロピルアミドに約 80°Cで一般式 (ΧΧΙΠ)の化合物をカ卩え、次い で一般式 (XX)で表されるアルデヒド体を同温度で加えて反応させ、さらに室温まで 昇温させることにより脱水させて製造することができ、また、一般式 (XXI)の化合物は 、一般式 (XX)の化合物と一般式 (ΧΧΙΠ)の化合物をテトラヒドロフランなどの溶媒に 溶解し、約 o°cにて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加えて、室温にて反応さ せる方法によっても製造できることが記載されている（特許文献 1の第 17頁左上欄下 力も第 2行目力 第 17頁右上欄下力 第 4行目）。
[0004] さらに、特許文献 1の実施例には、上記の反応に相当する縮合反応が記載されて おり、実施例 3 (b)、実施例 22、実施例 34および実施例 36においては、無水テトラヒ ドロフランを反応溶媒として、 - 78°Cでリチウムジイソプロピルアミドにインダノンをカロ え、次いで同温度でアルデヒドを加え、徐々に昇温し、室温にて撹拌下反応を行う例 力 実施例 28においては、アルデヒドおよびインダノンに無水テトラヒドロフラン中、 0 °Cで 28%ナトリウムメチラート Zメタノール溶液を加え、室温にて攪拌下反応を行う例 が記載されている。
[0005] 特許文献 2においては、式 (I)の化合物の製造法に関して、下記式で示される反応 スキームが開示されて 、る（特許文献 2の第 5頁)。
[化 5]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
上記反応スキームにおいては、式 (V)で表される 5, 6—ジメトキシインダノンと式 (II I)で表される 1一べンジルー 4 ホルミルピぺリジンとを常法によりアルドール縮合を 行い、式 (IV)の化合物が製造される。具体的には、特許文献 2には、式 (IV)の化合 物は、リチウムジイソプロピルアミドを、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で生成さ せ、約 80°Cで式 (V)で表される 5, 6 ジメトキシインダノンをカ卩え、次いで式 (III) で表される 1 ベンジル 4 ホルミルピぺリジンを同温でカ卩えて反応させ、さらに室 温まで昇温させることにより脱水させて、製造できたこと、また、式 (IV)の化合物は、 式 (V)の化合物と式 (ΠΙ)の化合物をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約 0°Cに て、例えばナトリウムメチラートなどの塩基をカ卩えて、室温にて反応させる方法によつ ても製造できることが記載されて 、る (特許文献 2の第 5頁左欄第 1行目から第 5頁右 欄第 6行目）。
また、特許文献 2の製造例 1 (b)においては、無水テトラヒドロフランを反応溶媒とし て、—78°Cでリチウムジイソプロピルアミドにインダノンをカ卩え、次いで同温度でアル デヒドを加え、徐々に昇温し、室温にて撹拌下反応を行う例が記載されている（特許 文献 2の第 8頁左欄第 8行目から第 15行目）。
特許文献 3においては、式 (I)の化合物の製造法に関して、下記式で示される反応 スキームが開示されている (特許文献 3の第 3頁第 13段落)。
[化 6]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
上記反応スキームにお 、ては、 1 インダノン誘導体 (I)をアルカリ金属アルコキシ ド（II)の存在下に、 1 -ベンジル 4 ホルミルピぺリジン (III)と反応させること〖こよる 1—ベンジル— 4— [ (1—インダノン）— 2—イリデン]メチルビペリジン誘導体 (IV)が 製造される。具体的には、特許文献 3には、 1 インダノン誘導体 (I)および 1 ベン ジルー 4 ホルミルピぺリジン (III)を含む各種の不活性有機溶媒中、室温以上で、 アルカリ金属アルコキシドを添加又は滴下し、さらに室温乃至 70°Cで反応させること が記載されて ヽる (特許文献 3の第 4頁第 21段落)。
特許文献 1 :特開平 1 79151号公報
特許文献 2：特許第 2578475号公報
特許文献 3 :特開平 11 171861号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
上記した特許文献 1乃至 3のアルドール縮合反応による式 (I)の化合物の生成工程 においては、式（a)および式 (b)
[化 7]
Figure imgf000008_0001
で表される化合物を含む副生成物が生成するため、次ぎの反応に付すためにカラム クロマトグラフィーや再結晶等の公知の精製手段が必要とされている。
これらの副生成物の内、特に式 (a)の化合物は、粗製の式 (I)の化合物をカラムクロ マトグラフィーゃ再結晶等の精製手段に付することによつても、除去することが極めて 困難な化合物である。しかも次工程の接触水素化において式 (a)の化合物は反応が 進行しにくぐ不純物としてそのまま残ってしまう。
特許文献 3においては、反応液に水を加えるか、あるいは反応液を冷却した後に目 的物を単離しているため、得られる式 (I)の化合物の純度が必ずしも十分ではなぐさ らに精製を行うことは、収量の減少や操作の煩雑をきたすことになる。
また、特許文献 1および 2においては、反応性が極めて高いリチウムジイソプロピル アミドを使用するため、反応系を極低温でかつ非水性条件を確保する必要があり、ェ 業生産には適さない製造方法である。
従って、副生成物の生成がより低減され、かつ操作が簡便で工業生産に適した、式 (I)の化合物の製造方法が求められて 、る。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、式 (III)の化合物と 式 (Π)の化合物とを、溶媒中、塩基存在下で反応させ、次いで目的物を高温度域の 反応混合物から徐々に晶出させることにより、副生成物の生成がより低減され、操作 が簡便で工業生産に適した、式 (I)の化合物またはその溶媒和物の製造法が達成さ れることを見出し、本発明を完成した。
[0010] すなわち、本発明は、以下の 1)から 18)に関する。
1)式 (III)
[化 8]
Figure imgf000009_0001
で表される 5, 6—ジメトキシ- インダノンと式 (Π)
Figure imgf000010_0001
で表される 1一べンジルー 4 ホルミルピぺリジンとを、溶媒中、塩基存在下で反応さ せ、次いで目的物を高温度域の反応混合物力 徐々に晶出させることを特徴とする 、式 (I)
[化 10]
Figure imgf000010_0002
で表される 1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン）一 2—イリデン]メ チルピペリジンまたはその溶媒和物の製造法；
2)溶媒が、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジ メトキシェタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒力 なる群力 選択される溶媒であ る上記 1)に記載の製造法；
3)溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合 溶媒である上記 1)および 2)のいずれかに記載の製造法；
4)溶媒が、メタノールまたはエタノールである上記 1)から 3)の 、ずれかに記載の製 造法；
5)溶媒がテトラヒドロフランである上記 1)力 3)の 、ずれかに記載の製造法； 6)溶媒力メタノールおよびトルエンの混合溶媒であって、メタノール：トルエンの混 合比が 8： 2から 2： 8である上記 1)から 3)の 、ずれかに記載の製造法；
7)溶媒がエタノールおよびトルエンの混合溶媒であって、エタノール：トルエンの混 合比が 8： 2から 2： 8である上記 1)から 3)の 、ずれかに記載の製造法；
8)塩基がアルカリ金属水酸ィ匕物またはアルカリ金属アルコキシドである上記 1)から 7)の 、ずれかに記載の製造法；
9)塩基が水酸ィ匕ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである上記 1)力も 8)のいずれ かに記載の製造法；
10)塩基がナトリウムメトキシドである上記 1)から 9)のいずれかに記載の製造法；
11)反応温度が 20°Cから反応溶媒の還流温度である上記 1)から 10)の 、ずれか に記載の製造法；
12)目的物を高温度域の反応混合物力 徐々に晶出させることにより、 目的物の異 性体の生成を低減させて、式 (I)の化合物またはその溶媒和物を得る、上記 1)から 1 1)のいずれかに記載の製造法；
13)目的物の異性体力 式 (a)または式 (b)
[化 11]
Figure imgf000011_0001
で表される化合物である上記 12)に記載の製造法；
14)高温度域が 20から 80°Cである上記 1)力も 13)のいずれかに記載の製造法；
15)反応混合物を、高温度域の反応温度から低温度域まで徐々に冷却して目的 物を晶出させる上記 1)から 14)のいずれかに記載の製造法；
16)高温度域の反応温度から低温度域への冷却速度が、 CZl時間から 30°CZ 1時間である上記 15)に記載の製造法； 17)反応混合物を、高温度域に維持して目的物を晶出させ、次いで低温度域まで 徐々に冷却して更に晶出させる上記 1)から 14)のいずれかに記載の製造法；
18)高温度域から低温度域への冷却速度が、 CZl時間から 60°CZl時間であ る上記 17)に記載の製造法。
[0011] 次に、本発明の式 (I)の化合物またはその溶媒和物の製造法を詳細に説明する。
[0012] 式 (I)の化合物またはその溶媒和物は、式 (III)の化合物と式 (Π)の化合物とを、溶 媒中、塩基存在下で反応させ、次いで目的物を高温度域の反応混合物力 徐々に 晶出させること〖こより、製造することができる。
式 (I)の化合物、式 (Π)の化合物および式 (ΠΙ)の化合物はいずれも公知であり、た とえば特許文献 1、 2または 3に記載の方法で、製造することができる。また式 (III)の 化合物は、例えば、アルドリッチ社 (Aldrich: 14, 782— 6)の市販品を利用すること ちでさる。
[0013] 反応に使用される溶媒は、式 (Π)の化合物と式 (ΠΙ)の化合物との縮合反応に適用 できるものであれば特に制限はなぐ例えばアルコール系溶媒、エステル系溶媒、ェ 一テル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの 混合溶媒等が挙げられる。アルコール系溶媒としては、例えばメタノール、エタノール 、 2—プロパノール、 tーブタノール等が挙げられ、エステル系溶媒としては、例えば 酢酸メチル、酢酸ェチル等が挙げられ、エーテル系溶媒としては、例えばジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテル、 t ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジォキサン等が挙げられ、脂肪族炭化水素系溶媒としては、 例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等が挙げられ、芳香族系炭化 水素系溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。これらの 中でも、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキ シェタン、トルエンまたはこれらの混合溶媒等が好ましい。ここで、これらの混合溶媒 とは、例示した溶媒群の中から選ばれる 2以上の溶媒の、任意の割合の混合物を意 味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはこれ らの混合溶媒等が最も好適である。なお、メタノールとトルエン、またはエタノールとト ルェンの混合溶媒を使用する場合、その混合比は、使用される原料化合物の使用 量、塩基の種類'使用量、反応条件等により、適宜変更することができ、具体的には
、例えばメタノールまたはエタノール：トルエンの混合比は、好ましくは 8 : 2から 2 : 8、 特に好ましくは 6： 4力ら 4： 6である。
溶媒の使用量は、適宜増減することができるが、構造式 (ΠΙ)の化合物に対して、例 えば 5から 30倍容量が好ましぐ特に 8から 20倍容量が好ましぐ 10から 14倍容量が 最も好適である。
[0014] 使用される塩基は、本縮合反応に適用できるものであれば特に制限はなぐ例えば 有機ァミン；アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド、アル力 リ金属シアニド、アルカリ金属 C1 4アルコキシド等のアルカリ金属化合物が好まし い。特にアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属 C1 4アルコキシドが好ましぐァ ルカリ金属メトキシドが最も好適である。アルカリ金属 C1— 4アルコキシドは、固体を 用いてもよぐ対応する C 1—4アルコール溶液を用いてもよい。ここでアルカリ金属と しては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムが挙げられ、好ましくはナトリウ ムが挙げられる。 C1— 4アルコキシドとしては、例えばメトキシド、エトキシド、プロポキ シド、ブトキシドが挙げられる。
塩基の使用量は、適宜増減することができ、式 (ΠΙ)の化合物に対して、例えば 0. 6から 1. 8当量が好ましぐ特に 1. 0から 1. 4当量が好ましく、 1. 1から 1. 3当量が最 も好適である。
[0015] 反応温度は、特に制限はなぐ例えば 20°C乃至溶媒の還流温度で行うことができ、 特に 50°C乃至溶媒の還流温度が好ましぐ最も好ましくは溶媒の還流温度である。 反応は、通常、 15分乃至 3時間、好ましくは 30分から 1時間 30分で完結する。
[0016] 反応は、特に制限はなぐ実質的に酸素非存在下で行うことが好ましぐ例えば窒 素またはアルゴン等の不活性ガス雰囲気で行うことが好ましい。特に、反応開始から 結晶化終了まで実質的に酸素の非存在下で行うことが最も好ましい。
[0017] 本発明の製造方法の特徴とするところは、式 (Π)の化合物と式 (ΠΙ)の化合物との 反応後に、生成する式 (I)の化合物またはその溶媒和物を単離する際に、高温度域 の反応混合物から式 (I)の化合物またはその溶媒和物を徐々に晶出させることである 。高温度域とは、式 (I)の化合物またはその溶媒和物を高純度に結晶化させるため に有利な高温領域を意味し、使用する溶媒によって異なり、具体的には、例えば 20 力も 80。Cゝ好ましくは 30力も 80。Cゝ特に 30力も 70。C力 子適である。
[0018] 高温度域の反応混合物から式 (I)の化合物またはその溶媒和物を徐々に晶出させ る方法としては、例えば以下の方法 Aまたは B等の方法が挙げられ、適宜これらの方 法を組み合わせて、式 (I)の化合物またはその溶媒和物を晶出させることができる。 ）方法 A
本方法は、反応混合物を反応温度から低温度域まで徐々に冷却することによって 、高温度域で式 (I)の化合物またはその溶媒和物の結晶を析出させ、高温度域にお ける結晶の析出に十分な時間を確保させるものである。反応混合物の冷却速度は、 適宜増減することができ、具体的には、例えば CZl時間から 30°CZl時間、好ま しくは 3°CZ 1時間から 20°CZ 1時間、特に 5°CZ 1時間から 10°CZ 1時間が好適で ある。
(2)^ B
本方法は、反応混合物を一定の高温度域で式 (I)の化合物またはその溶媒和物の 結晶を十分に析出させ、その後徐々に低温度域まで冷却することによって晶出を熟 成させるものである。高温度域とは、上記の温度域を示し、十分に析出させる時間は 、適宜増減することができ、具体的には、例えば 10分力も 4時間、好ましくは 20分か ら 2時間、特に 30分から 1時間が好適である。析出終了後、反応混合物を低温度域 まで徐々に冷却する。反応混合物の冷却速度は、具体的には、例えば czi時間 力 60°CZl時間、好ましくは CZl時間から 30°CZl時間、特に 5°CZl時間から 10°C/1時間が好適である。
[0019] 上記方法 Aおよび Bにおいて低温度域とは、例えば— 30から 20°C、好ましくは 0力 ら 20°C、特に 4から 10°Cであり、十分な収率を確保できる温度を意味する。なお、結 晶化を進行させるため、例えば撹拌操作、種晶の添加等結晶化を促進する方法を適 宜行うことができる。
[0020] 本発明の製造方法の特徴は、高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることに よって高純度の式 (I)の化合物またはその溶媒和物を高収率で製造することができる ことである。 縮合反応が終了した際には、式 (I)の化合物と式 (a)の化合物に代表される異性体 は平衡状態にあり、反応溶媒などの反応条件によって異なるが一定の存在比を示す 。高温度域の反応混合物中から徐々に結晶化することにより、まず反応混合物中の 主成分である式 (I)の化合物が晶出する。次に残った溶液相において上記平衡状態 がシフトし、式 (a)の化合物および式 (b)の化合物が式 (I)の化合物へと異性化し、さ らに式 (I)の化合物またはその溶媒和物として晶出する。この晶出ー異性ィ匕のサイク ルを繰り返しながら徐々に冷却することにより、反応混合物中のこれら副生成物の総 量を低下させることができる。このように異性ィ匕が可能な高温度域の反応混合物から 徐々に晶出させることにより、最終的に得られる式 (I)の化合物またはその溶媒和物 の純度および収率を向上させることができる。
[0021] 晶出する際の溶媒の使用量は、式 (I)の化合物またはその溶媒和物に対して、例 えば 3乃至 30容量、好ましくは 5乃至 10容量であり、 5乃至 8容量が最も好ましい。溶 媒は、予め好適な溶媒量を反応の際に仕込むこともでき、縮合反応終了後、適宜溶 媒量を増減することもできる。晶出終了後、濾過することにより、高純度の式 (I)の化 合物を得ることができる。
[0022] 式 (I)の化合物は、反応溶媒に依存して、溶媒和物を形成することがで
きる。また式 (I)の化合物またはその溶媒和物は、反応混合物から濾過した後、その まま次反応に用いることができる力 乾燥を行う場合には、使用した反応溶媒によつ て異なるが、例えば 20から 110°C、好ましくは 30から 60°Cの温度で、例えば 1から 4 8時間、好ましくは 2から 24時間行う。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。
[0024] 実施例 1
メタノール トルエンの混合^ ¾およびナトリウムメトキシ 用い、 法 Aによる ί -ベ ンジルー 4ー「（5. 6 ジメトキシー 1 インダノン） 2 イリデン Ίメチルビペリジンの 製诰
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2.5g(12.3mmol, 1.2当量）および混合溶媒（ メタノール：トルエン =16 :14) 24mlを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウ ムメトキシド Zメタノール溶液 2.4g(12.4mmol, 1.2当量）を 64°Cで反応液に投入 した。投入終了後、 1時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、結 晶が析出 (析出温度 45°C)するまで反応液を空冷し、析出後、冷却 (冷却速度 18°C Zl時間）して、 5°Cで析出して 、る結晶を濾取した。濾取した結晶を水（30ml)およ びメタノール 6mLで洗浄し、 50°C ( 1時間 20分間）と 110°C ( 1時間 10分間）で乾燥し て標題ィ匕合物の結晶 3.53gを得た (収率 89.9%)。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm)=l.60—1.72 (4Η, m)、 2.03—
3
2.09 (2H, m)、 2.29-2.37(1H, m)、 2.92-2.95(2H, m)、 3.5 3(2H, s)、 3.60 (2H, d, J = 2Hz)、 3.93 (3H, s)、 3.98 (3H, s)、 6.67(1H, dt, J=10, 2Hz)、 6.90(1H, s)、 7.25-7.34(6H, m
)
[0025] 実施例 2
メタノール トルエンの混合^ j:およびナトリウムメトキシ 用い、 法 Aによる ί ベンジル一 4—「（5.6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン Ίメチルビペリジン 1ノ2トルエン^ ¾禾 D物の観告
実施例 1と同様に，ただし結晶の乾燥を 50°C (1時間 20分間）で行った。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm)=l.58— 1.72 (4Η, m)、 2.03—
3
2.09 (2H, m)、 2.28-2.38(2.5H, m)、 2.91— 2.94(2H, m)、 3 .53 (2H, s)、 3.59 (2H, d, J = 2Hz)、 3.93 (3H, s)、 3.97 (3H, s )、 6.67(1H, dt, J=10, 2Hz), 6.90(1H, s)、 7. 13— 7.33(8.5 H, m)
この結晶の TG— DTA (示差熱熱重量同時測定装置）において、 100°C付近で吸 熱ピークとともに、 1Z2トルエンに相当する重量減少を認めた。また、この結晶と、さ らに 110°C ( 1時間 10分間）で乾燥した結晶は、粉末 X線回析にお 、て異なるパター ンを示した。
[0026] 実施例 3 メタノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法 Bによる 1—ベンジル一 4—「（5. 6 —ジメトキシ— 1—インダノン）— 2—イリデン Ίメチルビペリジンの製造
lOOmL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジル一 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）およびメタノール 3 OmLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量)を還流（66°C)下で反応液に投入した。投入終了後、 1 時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。投入後 2分で 結晶が析出（析出温度 66°C)した。反応液を氷水で 5°Cまで冷却 (冷却速度 26°CZ 1時間）して、析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（30ml)およびメタノ ール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥して（乾燥時間： 1時間 30分)標題化合物の結晶 3 . 69gを得た（収率 93. 9%)。 — NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0027] 実施例 4
メタノール トルエンの混合^ ¾およびナトリウムメトキシ 用い、 法 Aにより ί ベンジル一 4—「（5. 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン Ίメチルビペリジン の觀告
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ メタノール：トルエン = 16 : 14) 24mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウ ムメトキシド Zメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を 61°Cで反応液に投入 した。投入終了後、 1時間 54— 63°Cで攪拌を継続して反応を完了させた。その後、 結晶が析出 (析出温度 50°C)するまで反応液を空冷し、結晶析出後、冷却 (冷却速 度 25°CZl時間）して、 6°Cで析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（30 ml)およびメタノール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥して（乾燥時間： 3時間 10分)標題 化合物の結晶 3. 24gを得た（収率 82. 5%)。 一 NMRデータは、実施例 1のそれ と一致した。
[0028] 実施例 5
メタノールとトルエンとの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法 Bによる 1 -ベンジル - 4 -115._6 ジメ キシ 1 ィ_ンぞノン） - 2-イリデン Ίメチルピぺ JJジ ンの製造
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ メタノール：トルエン = 16 : 14) 24mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウ ムメトキシド Zメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を 50°Cで反応液に投入 した。投入後、 1時間 45— 53°Cで攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させ た。結晶は、投入後 47分で析出 (析出温度 48°C)した。 1時間 45— 53°Cでの攪拌 継続の後、反応液を冷却 (冷却速度 22°CZl時間）して、 3°Cで析出している結晶を 濾取した。濾取した結晶を水（30mL)およびメタノール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥 して (乾燥時間： 3時間 10分)標題化合物の結晶 3. 17gを得た (収率 80. 7%) 0 ¾ —NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0029] 実施例 6
メタノール トルエン の混合^ ¾およびナトリウムメトキシ 用い、方法 Bによる ί —ベンジル一 4—「（5. 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン Ίメチルビベリジ ンの觀告
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ メタノール：トルエン = 16 : 14) 24mlを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウ ムメトキシド Zメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を 28°Cで反応液に投入 した。投入終了後、 4時間 31分間 23— 30°Cで攪拌を継続して反応を完了させ、結 晶を析出させた。結晶は投入後 1時間で析出 (析出温度 26°C)した。 4時間 31分間 2 3— 30°Cでの攪拌継続の後、反応液を氷冷 (冷却速度 18°CZl時間）して、 7°Cで 析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（30ml)およびメタノール 6mLで洗 浄し、 50°Cで乾燥して (乾燥時間：1時間 23分)標題化合物の結晶 2. 96gを得た（ 収率 75. 4%)。 — NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0030] 実施例 7
テトラヒドロフランおよびナトリウムメトキシドを用い、方法 Aによる 1一べンジルー 4 50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジル一 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）およびテトラヒドロ フラン 30mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウムメトキシド Zメタノール 溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量)を還流（63°C)下で反応液に投入した。投入終 了後、 1時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を 4°Cま で冷却 (冷却速度 30°CZl時間）した。結晶は 28°Cで析出した。析出している結晶を 濾取し、結晶を水（30ml)およびメタノール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥して（乾燥時 間： 2時間 40分)標題化合物の結晶 2. 72gを得た (収率 69. 3%)。 ¾— NMRデー タは、実施例 1のそれと一致した。
[0031] 実施例 8
ヱタノールおよびナトリウムメトキシ 用い、 法 Bによる ί一べンジルー 4一「(5. 6 ジメトキシ - 1—インダノン）— 2—イリデン Ίメチルビペリジンの観告
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. 0g (10. 4mmol)、 1— ベンジル— 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）およびエタノール 30mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 2 . 4g (12. 4mmol, 1. 2当量)を還流（79°C)下で反応液に投入した。投入終了後、 1時間 35分間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶 は還流中に析出した。その後、反応液を 5°Cまで冷却 (冷却速度 32°CZl時間）した 。析出している結晶を濾取し、結晶を水（30mL)およびメタノール 6mLで洗浄し、 50 °Cで乾燥して (乾燥時間：2時間)標題化合物の結晶 3. 67gを得た (収率 93. 4%)。 ^—NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0032] 実施例 9
エタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法 Aによる 1 ベンジルー 4 「（5. 6 ジメトキシー 1 インダノン） 2 イリデン Ίメチルビペリジン の製造
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. 0g (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ エタノール：トルエン = 16 : 14) 24mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウ ムメトキシド Zメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を還流（79°C)下で反 応液に投入した。投入終了後、 1時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。 その後、反応液を 3°Cまで冷却 (冷却速度 25°CZl時間）した。結晶は 46°Cで析出し た。結晶を濾取し、結晶を水（30mL)およびメタノール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥し て（乾燥時間： 2時間）標題化合物の結晶 3. 24gを得た (収率 82. 5%)。 一 NMR データは、実施例 1のそれと一致した。
[0033] 実施例 10
2 プロパノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法 Bによる 1—ベンジル一 4— 「（5. 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン Ίメチルビペリジンの製造
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジル— 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および 2 プロパ ノール 30mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウムメトキシド Zメタノール 溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量)を内温 60°Cのときに反応液に投入した。投入 終了後、 1時間還流下 (約 80°C)攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた 。結晶は還流前に析出 (析出温度 70°C)した。その後、反応液を冷却 (冷却速度 33 °CZl時間）して、 7°Cで析出して 、る結晶を濾取した。濾取した結晶を水（30ml)お よびメタノール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥して（乾燥時間： 2時間）標題化合物の結 晶 3. 07gを得た (収率 78. 2%) o ¾— NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0034] 実施例 11
2—プロパノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法 Aによ る 1一べンジルー 4ー「（5. 6 ジメトキシー 1 インダノン）ー2 イリデン Ίメチルピぺ リジンの製造
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ 2 プロパノール：トルエン = 16 : 14) 24mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28%— ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を還流（83°C) 下で反応液に投入した。投入終了後、 1時間 2分間還流のまま攪拌を継続して反応 を完了させた。その後、反応液を 7°Cまで冷却 (冷却速度 33°CZl時間）した。結晶 は 42°Cで析出した。結晶を濾取し、結晶を水（30ml)およびメタノール 6mLで洗浄し 、 50°Cで乾燥して (乾燥時間：1時間 20分)標題化合物の結晶 2. 87gを得た (収率 7 3. 1%)。 — NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0035] 実施例 12
1—プロパノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法 Bによる 1—ベンジル一 4— 「（5. 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン Ίメチルビペリジンの製造
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジル— 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および 1—プロパ ノール 30mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウムメトキシド Zメタノール 溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量)を内温 71°Cのときに反応液に投入した。投入 終了後、 1時間還流下 (約 90°C)攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた 。結晶は還流前に析出した。その後、反応液を冷却 (冷却速度 38°CZl時間）して、 7°Cで析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（30mL)およびメタノール 6m Lで洗浄し、 50°Cで乾燥して（乾燥時間：2時間)標題化合物の結晶 3. 14gを得た（ 収率 79. 9%)。 — NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0036] 実施例 13
ί プロパノール トルエンの混合溶 およびナトリウムメトキシ 用い、 法 Αによ る 1—ベンジル一 4—「（5. 6 ジメトキシ一 1—インダノン）一 2—イリデン Ίメチルピぺ リジンの製告
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ 1 プロパノール：トルエン = 16 : 14) 24mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28%— ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を還流（95°C) 下で反応液に投入した。投入終了後、 1時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了 させた。その後、反応液を 5°Cまで冷却 (冷却速度 38°CZl時間）した。結晶は 40°C で析出した。結晶を濾取し、結晶を水（30mL)およびメタノール 6mLで洗浄し、 50°C で乾燥して (乾燥時間： 2時間 40分)標題化合物の結晶 2. 51gを得た (収率 63. 9% ) o — NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。 [0037] 実施例 14
トルエンおよびナトリウムメトキシドを用い、方法 Aによる 1—ベンジル一 4—「（5. 6 —ジメトキシ— 1—インダノン）— 2—イリデン Ίメチルビペリジンの製造
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジル— 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）およびトルエン 30 mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 2. 4 g(12. 4mmol, 1. 2当量)を 66°Cで反応液に投入した。投入終了後、 1時間還流（ 85°C)で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却 (冷却速度 31°C Zl時間）して、 5°Cで析出している結晶を濾取した。なお、結晶は 37°Cで析出した。 濾取した結晶を水 (30mL)およびメタノール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥して（乾燥 時間： 2時間 25分)標題化合物の結晶 2. 85gを得た (収率 72. 6%)。 ¾— NMRデ ータは、実施例 1のそれと一致した。
[0038] 実施例 15
テトラヒドロフラン トルエンの混合^ ¾およびナトリウムメトキシド 用い、 法 Aによ る 1—ベンジル一 4—「（5. 6 ジメトキシ一 1—インダノン）一 2—イリデン Ίメチルピぺ リジンの製告
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ テトラヒドロフラン：トルエン = 16 : 14) 24mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% - ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を還流（79°C) 下で反応液に投入した。投入終了後、 1時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了 させた。その後、反応液を冷却 (冷却速度 30°CZl時間）して、 4°Cで析出している結 晶を濾取した。なお、結晶は 44°Cで析出した。濾取した結晶を水（30mL)およびメタ ノール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥して（乾燥時間： 2時間 25分)標題化合物の結晶 3. OOgを得た（収率 76. 4%)。 — NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0039] 実施例 16
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを使用し方法 Aによる 1 -ベンジル - 4 -115._6 ジメ キシ 1 ィ_ンぞノン） - 2-イリデン Ίメチルピぺ JJジ ンの製造
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ メタノール：トルエン = 12 : 18) 24mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウ ムメトキシド Zメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を 60°Cで反応液に投入 した。投入終了後、 1時間還流 (67°C)で攪拌を継続して反応を完了させた。その後 、反応液を冷却 (冷却速度 26°CZl時間）して、 5°Cで析出している結晶を濾取した。 なお、結晶は 42°Cで析出した。濾取した結晶を水（30mL)およびメタノール 6mLで 洗浄し、 50°C (1時間 20分）と 110°C (1時間 5分)で乾燥して標題ィ匕合物の結晶 3. 4 9gを得た（収率 88. 9%)。 ¾— NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0040] 実施例 17
メタノール トルエンの混合^ ¾およびナトリウムメトキシ 用い、 法 Aによる ί ベンジル一 4—「（5. 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン Ίメチルビペリジン の觀告
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ メタノール：トルエン =6 : 24) 24mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウム メトキシド Zメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を 62°Cで反応液に投入し た。投入終了後、 1時間還流 (約 71°C)で攪拌を継続して反応を完了させた。その後 、反応液を冷却 (冷却速度 29°CZl時間）して、 7°Cで析出している結晶を濾取した。 なお、結晶は 60°Cで析出した。濾取した結晶を水（30mL)およびメタノール 6mLで 洗浄し、 50°C (1時間 20分）と 100°C (1時間 5分)で乾燥して標題ィ匕合物の結晶 3. 4 4gを得た（収率 87. 6%)。 — NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0041] 実施例 18
エタノールおよびナトリウムエトキシドを用い、方法 Bによる 1—ベンジル一 4—「（5. 6 ジメトキシ— 1—インダノン）— 2—イリデン Ίメチルビペリジンの製造
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジル— 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）およびエタノール 30mLを仕込み、系内を窒素置換後、エタノール 4. 5mLに溶解したナトリウムェトキ シド 0. 85g (12. 5mmol, 1. 2当量)を還流（75°C)下で反応液に投入した。投入終 了後、 1時間 12分間還流（76— 79°C)のまま攪拌を継続して反応を完了させ、結晶 を析出させた。結晶は還流中に析出した。その後、反応液を冷却 (冷却速度 35°CZ 1時間）して、 5°Cで析出して 、る結晶を濾取した。濾取した結晶を水（30mL)および メタノール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥して（乾燥時間： 1時間）標題化合物の結晶 3. 65gを得た（収率 92. 9%)。 H— NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0042] 実施例 19
酢酸ェチルおよびナトリウムメトキシドを用い、方法 Βによる 1一べンジルー 4 「（5. 6 ジメトキシ - 1—インダノン）— 2—イリデン Ίメチルビペリジンの観告
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. 0g (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および酢酸ェチル 30mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 2 . 4g (12. 4mmol, 1. 2当量)を 65°Cで反応液に投入した。投入終了後、 1時間 5分 間還流 (約 71°C)で攪拌を継続して反応を完了させた。結晶は還流中に析出した。 その後、反応液を冷却 (冷却速度 3 CZl時間）して、 5°Cで析出している結晶を濾 取した。濾取した結晶を水（30mL)およびメタノール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥し て（乾燥時間： 1時間）標題ィ匕合物の結晶 2. 98gを得た (収率 75. 9%) 0 'H-NMR データは、実施例 1のそれと一致した。
[0043] 実施例 20
メタノールとトルエンの混合溶媒および水酸化ナトリウムを用い、方法 Aによる 1—ベ ンジルー 4ー「（5. 6 ジメトキシー 1 インダノン） 2 イリデン Ίメチルビペリジンの 製诰
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ メタノール：トルエン = 16 : 14) 24mLを仕込み、系内を窒素置換後、水酸化ナトリウ ム 0. 5g (12. 5mmol, 1. 2当量)を還流（65°C)下で反応液に投入した。投入終了 後、 1時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を結晶が析 出するまで空冷し、析出後、さらに冷却 (冷却速度 36°CZl時間）して、 4°Cで析出し ている結晶を濾取した。なお、結晶は 49°Cで析出した。濾取した結晶を水（30mL) およびメタノール 6mLで洗浄し、 50°Cで乾燥して（乾燥時間： 2時間 35分)標題化合 物の結晶 3. 31gを得た（収率 84. 3%)。 — NMRデータは、実施例 1のそれと一 致した。
[0044] 実施例 21
1. 2—ジメトキシェタンおよびナトリウムメトキシドを用い、方法 Αによる 1一べンジノレ —4—「（5. 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン Ίメチルビペリジンの製造
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジル— 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および 1, 2 ジメ トキシェタン 30mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28% ナトリウムメトキシド Zメタノ ール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量)を 63°Cで反応液に投入した。投入終了後 、 1時間還流 (80°C)で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（ 冷却速度 52°CZl時間）して、 5°Cで析出している結晶を濾取した。なお、結晶は 48 °Cで析出した。濾取した結晶を水（30mL)およびメタノール 6mLで洗浄し、 50°Cで 乾燥して (乾燥時間： 2時間 35分)標題化合物の結晶 2. 47gを得た (収率 62. 9%) o NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0045] 実施例 22
メタノールお. 2—ジメトキシヱタンの混合^ ¾およびナトリウムメトキシ 用い、 法 Bによる 1—ベンジル一 4—「（5. 6 ジメトキシ一 1—インダノン）一 2—イリデン Ίメ チルピペリジンの製造
50mL四頸フラスコに 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1— ベンジルー 4 ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）および混合溶媒（ メタノール： 1, 2 ジメトキシェタン = 16 : 14) 24mLを仕込み、系内を窒素置換後、 28%—ナトリウムメ卜キシドブメタノール溶液 2. 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を 60。C で反応液に投入した。投入終了後、 1時間還流 (約 68°C)で攪拌を継続して反応を 完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流中に析出した。その後、反応液を冷却 (冷 却速度 26°CZl時間）して、 8°Cで析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（ 30mL)およびメタノール 6mLで洗浄し、 50°C (1時間 20分）と 110°C (1時間 30分） で乾燥して標題化合物の結晶 3. 67gを得た (収率 93. 4%)。 — NMRデータは、 実施例 1のそれと一致した。
[0046] 比較例 1
特許文献 3の実施例 1の方法による 1—ベンジル— 4—「(5. 6—ジメトキシ— 1—ィ ンダノン）一 2—イリデン Ίメチルビペリジンの製造
lOOmL四頸フラスコに、 5, 6—ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1 —ベンジル一 4—ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）およびテトラヒド 口フラン 30mLを仕込み、窒素置換後、 28%—ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 2 . 4g (12. 4mmol, 1. 2当量）を 17乃至 23°Cで滴下した。滴下終了後，そのまま 1 時間攪拌を継続した。反応液に水 40mLを加えた後，氷水で冷却し，析出した結晶 を濾取した。濾取した結晶を水（50mL)およびメタノール（3mL X 2)で洗浄し， 24— 25°Cで 13時間 40分乾燥して標題ィ匕合物の結晶 3. 46gを得た (収率 88. 1%)。 ¾ — NMRデータは、実施例 1のそれと一致した。
[0047] 比較例 2
特許文献 3の ¾施例 2の方法による ί一べンジルー 4一「(5. 6—ジメトキシー ίーィ ンダノン）ー2—イリデン Ίメチルビペリジンの觀告
lOOmL四頸フラスコに、 5, 6—ジメトキシ一 1—インダノン 2. Og (10. 4mmol)、 1 —ベンジル一 4—ホルミルピぺリジン 2. 5g (12. 3mmol, 1. 2当量）およびテトラヒド 口フラン 30mLを仕込み、 28%—ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 2. 4g (12. 4m mol, 1. 2当量)を 37乃至 43°Cで滴下した。滴下終了後，そのまま 1時間攪拌を継 続した。反応液に水 40mLを加えた後，氷水で冷却し，析出した結晶を濾取した。濾 取した結晶を水 (50mL)およびメタノール（3mL X 2)で洗浄し， 24— 25°Cで 13時 間 40分乾燥して標題ィ匕合物の結晶 3. 44gを得た (収率 87. 6%)。 ^—NMRデー タは、実施例 1のそれと一致した。
[0048] 評価例 1
本発明の製诰法 比 例の製诰法による目的化合物の純度 副牛.成物の含有量 の比較 本発明の製造法で得られた構造式 (I)の化合物と、比較例 1および 2として特許文献 3の実施例 1および実施例 2の再現試験を行って得られた構造式 (I)の化合物との純 度ならびに副生成物の含有量を比較した。下記分析条件で高速液体クロマトグラフィ 一 (HPLC)を行ヽ、相対面積値に基づき構造式 (I)の化合物純度および構造式 (a) の化合物含量を測定した。その結果を表 1に示す。表 1において、 N. D.は検出限 界以下を示す。
HPLC条件
検出器：紫外線吸光光度計 (測定波長： 290nm)
カラム： YMC— Pack ODS-AM- 302, 4. 6mm X 150mm
移動相：水：ァセトニトリル：トリフルォロ酢酸 = 700 : 300 : 1
: 0. 7または 0. 8mL/min
注入量：
カラム温度： 35°C
試料：約 lmgZ移動相 lmL
[表 1]
Figure imgf000027_0001
[0049] 上記結果から明らかなように、本発明により製造された式 (I)の化合物またはその溶 媒和物は、式 (a)の化合物含量が低減され、良好な純度を有する。
[0050] 評価例 2 実窗列 例 1の 告法による目的化合物の収率 純度の比
実施例 1の製造法による式 (I)の化合物の収率および純度を測定し、比較例 1の特 許文献 3の実施例 1の製造法による式 (I)の化合物の収率および純度と比較した。そ の結果を表 2に示す。
[表 2]
Figure imgf000028_0001
[0051] 表 2の結果力 分力るように、本発明による式 (I)の化合物の純度および収率は優 れたものである。
[0052] 発明の効果
以上に詳細に記載したように、本発明によれば、式 (I)で表される化合物 [1 ベン ジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン]メチルビペリジン]また はその溶媒和物を高収率、高純度で、工業的に製造することができる。また、本発明 により製造される式 (I)の化合物またはその溶媒和物は、副生成物である式 (a)の化 合物含量が低減され、良好な純度を有するため、カラムクロマトグラフィー精製、再結 晶等通常の精製処理を行うことなぐ次反応に使用することができる。
産業上の利用可能性
[0053] 本発明によれば、アルツハイマー型老年痴呆等の各種老人性痴呆症などの予防、 治療等に有効な医薬品である塩酸ドネぺジルの原料となる式 (I)の化合物またはそ の溶媒和物を高純度に工業的に製造することができる。

Claims

請求の範囲 [l] 構造式 (m)
[化 1]
H
H
Figure imgf000029_0001
で表される 5, 6 ジメトキシ一 1—インダノンと式 (Π)
[化 2]
OHC (II)
Figure imgf000029_0002
で表される 1一べンジルー 4 ホルミルピぺリジンとを、溶媒中、塩基の存在下で反応 させ、次いで目的物を高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることを特徴とす る、式 (I)
[化 3]
Figure imgf000030_0001
で表される 1 -ベンジル 4— [ ( 5 , 6 ジメトキシ一 1—インダノン） - 2 - チルピペリジンまたはその溶媒和物の製造法。
[2] 反応溶媒が、メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、テトラヒ ドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒からなる群から 選択される溶媒である請求項 1に記載の製造法。
[3] 反応溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混 合溶媒である請求項 1または 2に記載の製造法。
[4] 反応溶媒が、メタノールまたはエタノールである請求項 1から 3のいずれか 1項に記 載の製造法。
[5] 反応溶媒がテトラヒドロフランである請求項 1から 3の 、ずれか 1項に記載の製造法
[6] 反応溶媒力 Sメタノールおよびトルエンの混合溶媒であって、メタノール：トルエンの 混合比が 8： 2から 2： 8である請求項 1から 3の 、ずれか 1項に記載の製造法。
[7] 反応溶媒がエタノールおよびトルエンの混合溶媒であって、エタノール：トルエンの 混合比が 8： 2から 2： 8である請求項 1から 3の 、ずれか 1項に記載の製造法。
[8] 塩基がアルカリ金属水酸ィ匕物またはアルカリ金属アルコキシドである請求項 1から 7 の！、ずれか 1項に記載の製造法。
[9] 塩基が水酸ィ匕ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである請求項 1から 8のいずれ力 1 項に記載の製造法。
[10] 塩基がナトリウムメトキシドである請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の製造法。
[11] 反応温度が 20°C力も反応溶媒の還流温度である請求項 1から 10のいずれか 1項 に記載の製造法。
[12] 目的物を高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることにより、 目的物の異性 体の生成を低減させて、構造式 (I)の化合物またはその溶媒和物を得る、請求項 1か ら 11の 、ずれか 1項に記載の製造法。
[13] 目的物の異性体が、式 (a)または式 (b)
[化 4]
Figure imgf000031_0001
で表される化合物である請求項 12に記載の製造法。
[14] 高温度域が 20から 95°Cである請求項 1から 13のいずれか 1項に記載の製造法。
[15] 反応混合物を、高温度域の反応温度から低温度域まで徐々に冷却して目的物を 晶出させる請求項 1から 14のいずれか 1項に記載の製造法。
[16] 高温度域の反応温度から低温度域への冷却速度が、 CZl時間から 30°CZl時 間である請求項 15に記載の製造法。
[17] 反応混合物を、高温度域に維持して目的物を晶出させ、次いで低温度域まで徐々 に冷却して更に晶出させる請求項 1から 14のいずれか 1項に記載の製造法。
[18] 高温度域から低温度域への冷却速度が、 CZl時間から 60°CZl時間である請 求項 17に記載の製造法。
PCT/JP2006/314568 2005-07-25 2006-07-24 １－ベンジル－４－［（５，６－ジメトキシ－１－インダノン）－２－イリデン］メチルピペリジンの製造法 WO2007013395A1 (ja)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007119118A2 (en) * 2005-11-14 2007-10-25 Medichem S.A. Synthesis and preparations of intermediates and polymorphs thereof useful for the preparation of donepezil hydrochloride
US7994328B2 (en) 2006-02-16 2011-08-09 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of donepezil hydrochloride
US9757338B2 (en) 2010-03-01 2017-09-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulation
JP2020203851A (ja) * 2019-06-17 2020-12-24 東和薬品株式会社 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6479151A (en) * 1987-06-22 1989-03-24 Eisai Co Ltd Cyclic amine derivative
JPH11171861A (ja) * 1997-12-12 1999-06-29 Eisai Co Ltd ドネペジルの製造法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6479151A (en) * 1987-06-22 1989-03-24 Eisai Co Ltd Cyclic amine derivative
JPH11171861A (ja) * 1997-12-12 1999-06-29 Eisai Co Ltd ドネペジルの製造法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Sin Jikken Kagaku Koza 1 Kihon Sosa [I]", CSJ: THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN HEN, SHOWA 50 NEN 9 GATSU 20 NICHI HAKKO, MARUZEN CO., LTD, pages 318 - 325, XP003007720 *
"Sin Jikken Kagaku Koza 14 Yuki Kagobutsu no Gosei To Hanno II", CSJ: THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN HEN, SHOWA 52 NEN 12 GATSU 20 NICHI HAKKO, MARUZEN CO., LTD, pages 851 - 852, XP003007721 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007119118A2 (en) * 2005-11-14 2007-10-25 Medichem S.A. Synthesis and preparations of intermediates and polymorphs thereof useful for the preparation of donepezil hydrochloride
WO2007119118A3 (en) * 2005-11-14 2008-01-03 Medichem Sa Synthesis and preparations of intermediates and polymorphs thereof useful for the preparation of donepezil hydrochloride
US7994328B2 (en) 2006-02-16 2011-08-09 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of donepezil hydrochloride
US9757338B2 (en) 2010-03-01 2017-09-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulation
JP2020203851A (ja) * 2019-06-17 2020-12-24 東和薬品株式会社 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法
JP7452810B2 (ja) 2019-06-17 2024-03-19 東和薬品株式会社 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法

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