CN109400445B - 3,3′-二芳基取代的手性螺环二酚类化合物的不对称合成方法 - Google Patents

3,3′-二芳基取代的手性螺环二酚类化合物的不对称合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3,3'‑二芳基取代的手性螺环二酚类化合物不对称合成的方法：以丙酮为原料，与取代的苯甲醛发生缩合反应得到I，在手性铑催化剂作用下，化合物I与芳基硼试剂对映选择性地合成II，在布朗斯特酸或路易斯酸催化下，化合物II发生分子内傅克反应，制备得到化合物III。该合成方法具有无须手性原料、无须拆分、产率高和对映选择性好等优点，在放大合成时，手性铑催化剂的量可以低至0.5mol%，具有工业生产的应用价值。

Description

3,3′-二芳基取代的手性螺环二酚类化合物的不对称合成 方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及3,3′-二芳基取代的手性螺环二酚类化合物的不对称合成方法。
背景技术
具有轴手性的1,1′-螺二氢化茚-7,7′-二酚(SPINOL)类化合物在不对称催化领域占据着重要的地位。以SPINOL为骨架基础，已发展了大量的手性催化剂配体，这些手性配体参与的不对称氢化反应、不对称碳-碳键及碳-杂键的催化反应中表现出了出色的手性诱导能了，取得到了巨大的成功，充分体现了该类骨架的结构优势。目前关于SPINOL的手性合成方法的报道可分为两大类，第一类是通过拆分的策略合成(Tetrahedron-Asymmetry 1999，10，125；Tetrahedron:-Asymmetry 2002，13，1363；)，手性拆分需要大量拆分试剂，操作过程繁琐，给配体的大量生产带来了极大的限制。第二类是通过催化不对称合成的方法，专利CN106631702A公开了一种手性磷酸催化合成手性螺环二酚衍生物的方法，该方法以1,5-二芳基-3-缩酮类化合物为底物，使用具有SPINOL骨架的手性磷酸为催化剂，直接进行分子内关环，构建手性螺环二酚衍生物(见通式A)，该合成方法出具有收率高、对映选择性好、官能团耐受性广等优点；专利CN106365949A报道了利用不对称氢化的方法合成SPINOL衍生物手性螺二氢茚骨架化合物(见通式B)的制备方法，整个过程不需柱色谱纯化，极大地方便了相应手性配体的实用合成。因此，不对催化合成的策略是SPINOL的合成是一种高效且方便的方法，为该类配体的大规模生产带来了极大的可能。
Figure GDA0003028760660000021
目前已报到的不对称催化合成方法可以实现对SPINAL的苯环部分进行丰富的结构修饰，但对螺环部分的修饰较为局限，目前仍未见文献报道3,3′位有芳基取代的手性螺环二酚类化合物(通式C)的不对称合成。
Figure GDA0003028760660000022
发明内容
本发明提供了3,3′-二芳基取代的手性螺环二酚类化合物的不对称合成方法。
为达到以上技术目的，本发明采取如下技术方案：
Figure GDA0003028760660000031
包含以下步骤：
步骤(1)：丙酮在碱性条件下与取代的苯甲醛发生缩合反应，生成中间体I；
步骤(2)：在手性铑催化剂的催化下，中间体I与芳基硼试剂发生不对称加成反应，生成中间体II，不经纯化，在布朗斯特酸或路易斯酸催化下，II发生分子内傅克反应，制备得到如C所示的化合物。
其中步骤(1)中：
取代的苯甲醛结构中的R1、R2和R3为各自独立的基团；
进一步地，所述R1、R2和R3各自独立的为烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、卤素、氢；
进一步地，R1为甲氧基和氢，R2为氢，R3为氟、氯和溴；
反应溶剂选自无机碱水溶液，为碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液中的一种或几种，优选氢氧化钠水溶液；
优选的，无机碱水溶液的质量分数为30～60％，优选40～45％；
优选的，无机碱水溶液的加入量为每克取代的苯甲醛加入0.8-1.6mL，优选加入1～1.2mL；
其中，取代的苯甲醛和丙酮摩尔比为2～5：1，优选2～3：1；
反应温度为0～50℃，优选15～25℃；
反应时间为6-12h，优选8-10h。
其中步骤(2)中：
所述的手性铑催化剂选结构通式为[RhCl(L)x]2(x＝1或2)，其中手性配体L选自手性双烯配体、手性杂原子配体和手性杂原子烯烃配体等；
进一步地，手性配体L选自以下结构：
Figure GDA0003028760660000041
进一步地，手性配体为T2：Ar＇＝2-naphthy.
所述的芳基硼试剂为无取代、单取代或多取代的苯基硼酸、萘基硼酸、吡啶基硼酸、噻吩基硼酸及苯并杂环基硼酸，以及上述芳基硼酸对应的芳基硼酸酐或硼酸酯；
进一步地，所述芳基硼试剂为无取代、单取代或多取代的苯基或萘基硼酸，具有如下结构：
Figure GDA0003028760660000042
反应溶剂选自四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种或几种，优选甲苯和水的混合溶剂；
优选的，0.1mmol化合物I加入0.5～2mL溶剂，更优选加入1～1.5mL；
其中的，反应体系中可不加碱或加入碱，碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种，优选氢氧化钾；
优选的，化合物I、芳基硼试剂和手性铑催化剂的摩尔比为1：1～5：0.005～0.05，优选1：1～2：0.02～0.04；
优选的，化合物I转化为化合物II的反应温度为40～100℃，优选60～80℃；
优选的，化合物I转化为化合物II的反应时间为10～16h，优选12～14h；
优选的，中间体II发生分子内傅克反应时，所以用的布朗斯特酸或路易斯酸为：醋酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸、氯化锂、三氟化硼、四氯化钛、氯化铝、氯化铁和三氟化硼乙醚等中的一种或几种，更有选的为三氟化硼乙醚。
优选的，中间体II发生分子内傅克反应时，化合物II与加入的布朗斯特酸或路易斯酸的摩尔比为1:4～10，优选1:4～6；
优选的，中间体II发生分子内傅克反应时，反应温度为60～120℃，优选90～100℃；
优选的，中间体II发生分子内傅克反应时，反应时间为6～10h，优选8～9h；本发明的有益效果：
a.目前无文献报道3,3′-二芳基取代的手性螺环二酚衍生物合成方法，本发明通过手性铑催化的不对称合成方法，首次实现了3,3′-二芳基取代的手性螺环二酚衍生物的对映选择性合成(见通式C)；而CN106631702A公开了一种手性磷酸催化合成手性螺环二酚衍生物的方法，该方法以1,5-二芳基-3-缩酮类化合物为底物，使用具有SPINOL骨架的手性磷酸为催化剂，直接进行分子内关环，构建手性螺环二酚衍生物(见通式A)；专利CN106365949A报道了利用不对称氢化的方法合成SPINOL衍生物手性螺二氢茚骨架化合物(见通式B)的制备方法，对比上述通式A、B和C获知，三者具有显著区别，A和B的3,3′位无芳基取代，按CN106631702A和CN106365949A公开的方法无法实现本发明的目的，原因在于3,3′位芳基取代后，整体共轭链增加，结构刚性增加，特别是空间位阻发生改变，进行不对称修饰难度增大。
Figure GDA0003028760660000061
b.本发明公开的合成方法具有收率高和对映选择性好(ee值>99％)等优点，在放大合成时，催化剂的用量可降到0.5mol％，具有较高的工业生产价值；
c.以3,3′-二芳基取代的手性螺环二酚衍生物为原料，合成的具有SPINOL结构的磷胺配体在金属不对称催化反应中表现出比已报道的SPINOL配体更优越的性质。
附图说明
图1为实施例10所制备的化合物III-a的X射线晶体衍射分子结构图。
具体实施方式
下面采用具体实施例对本发明进一步阐述，但并不因此将本发明限制在所述的实例范围内，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所用到的催化剂没有特殊说明，均购自萨恩化学技术(上海)有限公司。所有空气敏感的操作均是利用舒仑克管无水无氧技术完成。硅胶柱层析使用山东烟台硅胶板(HSGF 254)，TLC显色采用UV光(254nm)或KMnO4，NMR使用Bruker AVANCE-300或500核磁共振仪表征，溶剂为CDCl3或DMSO-d6，化学位移用δ表示，单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。在1H NMR中，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰，tR(major)表示主产物出峰时间，tR(minor)表示副产物出峰时间，且副产物一般为主产物的顺反构型的非对映异构体。对映体过量用SHIMADZU SPD-20A测定，手性柱为大赛璐的IA柱或IF柱。
实施例1
采用如下的反应路线，以化合物I-a的制备为例，在本实施例详细说明本发明所述I的通用制备方法：
Figure GDA0003028760660000071
将化合物1(0.5g，3.6mmol)和丙酮(132μL，1.8mmol)加入反应烧瓶中，在0℃下缓慢滴加40％NaOH水溶液(0.5mL)，移至室温，反应8h。将反应溶液倒入冰水浴，缓慢滴加2MHCl(4mL)，将pH调至4-5，有固体析出，继续搅拌0.5h，抽滤，滤饼用大量水洗，得到粗品，经重结晶得到黄色固体0.64g，收率83％。波谱数据：
ESI-MS(m/z)：422.9；1H NMR(500MHz,Acetone)δ8.83(s,2H),8.05(d,J＝15.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝2.8Hz,2H),7.23(d,J＝15.9Hz,2H),6.94(dd,J＝8.7,2.8Hz,2H)。
实施例2
将化合物1(0.5g，3.6mmol)和丙酮(132μL，1.8mmol)加入反应烧瓶中，在0℃下缓慢滴加40％KOH水溶液(0.5mL)，移至室温，反应8h。将反应溶液倒入冰水浴，缓慢滴加2MHCl，将pH调至4-5，有固体析出，继续搅拌0.5h，抽滤，滤饼用大量水洗，得到粗品，经重结晶得到黄色固体0.58g，收率75％。
实施例3
将化合物1(1.0g，7.2mmol)和丙酮(264μL，3.6mmol)加入反应烧瓶中，在0℃下缓慢滴加40％NaOH水溶液(1.6mL)，移至室温，反应8h。将反应溶液倒入冰水浴，缓慢滴加2MHCl，将pH调至4-5，有固体析出，继续搅拌0.5h，抽滤，滤饼用大量水洗，得到粗品，经重结晶得到黄色固体1.0g，收率67％。
实施例4
按照实施例1所述的制备方法，仅改变反应原料如1所示化合物上的取代基，分别制备如下所示的化合物：
Figure GDA0003028760660000081
如I-b所示化合物的收率和结构鉴定数据：
黄色固体，收率85％，ESI-MS(m/z)：452.9；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,2H),7.83(d,J＝15.8Hz,2H),7.36(s,2H),7.24(s,2H),7.09(d,J＝15.6Hz,2H),3.86(s,6H)。
如I-c所示化合物的收率和结构鉴定数据：
灰色固体，收率69％，ESI-MS(m/z)：335.0；1H NMR(500MHz,Acetone)δ8.81(s,2H),8.06(d,J＝15.9Hz,2H),7.35(dd,J＝16.4,5.7Hz,4H),7.23(d,J＝15.9Hz,2H),6.96(dd,J＝8.7,2.8Hz,2H)。
如I-d所示化合物的收率和结构鉴定数据：
黄色固体，收率76％，ESI-MS(m/z)：303.1；1H NMR(500MHz,Acetone)δ8.50(s,2H),7.81(d,J＝16.1Hz,2H),7.27(dd,J＝12.4,7.8Hz,4H),7.07(t,J＝9.6Hz,2H),6.95(dd,J＝8.1,4.2Hz,2H)。
实施例5
Figure GDA0003028760660000082
在高纯氮气保护下，将化合物I-a(42.2mg，0.1mmol)、苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)、[RhCl(T2)]2(1.88mg，2mmol％)、甲苯(1mL)和水(0.5mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在氮气保护下，60℃反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取，取出有机层，水层再用乙酸乙酯(5mL)萃取一次，蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化(PE:EA＝4:1,v/v)得中间体II-a，白色固体57.5mg，收率99％，dr值>20:1，ee值>99％。
波谱数据：
比旋光度：+22(c 0.52,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.18–7.28(m,6H),7.13(d,J＝7.2Hz,4H),6.60–6.46(m,4H),5.89(s,2H),4.97(t,J＝7.6Hz,2H),3.21–2.92(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ207.9,154.8,142.8,141.0,133.6,128.2,127.5,126.3,115.4,115.2,114.4,48.0,44.3；HRMS-ESI(m/z):calcd forC29H23 79Br2O3-[M-H]-577.0019,found 577.0028；calcd for C29H23 81Br2O3 -[M-H]-580.9979,found 580.9996。
HPLC分析：CHIRALPAK IA,5μ,250×10.00mm；正己烷/异丙醇＝95/5,1mL/min,λ＝210nm,tmajor＝19.80min,tminor＝22.96(major diastereomer)；t＝41.72min for meso-IIa。
实施例6
在高纯氮气保护下，将化合物I-a(42.2mg，0.1mmol)、苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)、[Rh(T2)Cl]2(1.88mg，2mmol％)、氢氧化钾(1.12mg，20mmol％)、甲苯(1mL)和水(0.1mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在氮气保护下，80℃反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取，取出有机层，水层再用乙酸乙酯(5mL)萃取一次，蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化(PE:EA＝4:1,v/v)得中间体II-a，白色固体55.2mg，收率95％，dr值>20:1，ee值>99％。
实施例7
在高纯氮气保护下，将化合物I-a(42.2mg，0.1mmol)、苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)、[RhCl(T2)]2(0.94mg，1mmol％)、甲苯(1mL)和水(0.5mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在氮气保护下，60℃反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取，取出有机层，水层再用乙酸乙酯(5mL)萃取一次，蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化(PE:EA＝4:1,v/v)得中间体II-a，白色固体57.5mg，收率99％，dr值>20:1，ee值>99％。
实施例8
在高纯氮气保护下，将化合物I-a(42.2mg，0.1mmol)、苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)、[Rh(T1)Cl]2(2.02mg，2mmol％)、氢氧化钾(1.12mg，20mmol％)、甲苯(1mL)和水(0.1mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在氮气保护下，60℃反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(0.5mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除溶剂得粗品，经柱层析纯化(PE:EA＝4:1-2:1,v/v)得中间体II-a的纯品，白色固体31.4mg，收率57％，dr值>20:1，ee值>99％。
实施例9
在高纯氮气保护下，将I-a(42.2mg，0.1mmol)、苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)、、氢氧化钾(1.12mg，20mmol％)、[RhCl(R,R-Ph-bod)]2(1.58mg，2mmol％)、甲苯(1mL)和水(0.1mL)加入到Schlenk管中，在25℃下，反应15min，在高纯氮气保护下，将化合物I-a(42.4mg，0.1mmol)、苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)、氢氧化钾(1.12mg，20mmol％)、甲苯(0.5mL)和水(0.1mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在氮气保护下，80℃反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(0.5mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，蒸除有机溶剂得粗品，经柱层析纯化(PE:EA＝4:1,v/v)得中间体II-a的纯品，白色固体30.8mg，收率53％，dr值为2.6:1，ee值为89％。
实施例10
Figure GDA0003028760660000101
在高纯氮气保护下，将化合物I-a(42.2mg，0.1mmol)、苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)、[Rh(T2)Cl]2(0.94mg，1mmol％)、甲苯(1mL)和水(0.5mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在氮气保护下，60℃反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(0.5mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，减压旋除溶剂，得中间体II-a；将中间体II-a溶于甲苯(1.0mL)，向反应瓶中缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液(62μL，0.5mmol)，移至100℃下，反应6h。加入水(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL×3)萃取，减压旋除溶剂，得粗品III-a。经柱层析得到白色固体52.7mg(PE:EA＝4:1,v/v)，收率94％，dr值>20:1，ee值>99％。
波谱数据：
[α]D 25＝+1.0×102(c 0.14,CHCl3)；ESI-MS(m/z)：；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39–7.21(m,13H),6.66(dd,J＝8.5,0.6Hz,2H),4.89(s,2H),4.51(m,2H),2.85(dd,J＝13.3,7.9Hz,2H),2.30(dd,J＝12.9,10.1Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.88,145.65,144.15,134.53,134.08,128.59,128.23,126.45,116.98,111.98,56.39,51.47,49.83。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝10.50min,tminor＝74.47min(主要非对映异构体)。
实施例11
在高纯氮气保护下，将化合物I-a(42.2mg，0.1mmol)、苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)、[Rh(T2)Cl]2(0.94mg，1mmol％)、甲苯(1mL)和水(0.5mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在氮气保护下，60℃反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(0.5mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，减压旋除溶剂，得中间体II-a。将中间体II-a溶于甲苯(1.0mL)，向反应瓶中缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液(62μL，0.5mmol)，移至80℃下，反应12h。加入水(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL×3)萃取，减压旋除溶剂，得粗品III-a。经柱层析得到白色固体45.0mg(PE:EA＝8:1,v/v)，收率80％，dr值>20:1，ee值>99％。
实施例12
在高纯氮气保护下，将化合物I-a(42.2mg，0.1mmol)、苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)、[Rh(T2)Cl]2(0.94mg，1mmol％)、甲苯(1mL)和水(0.5mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在氮气保护下，60℃反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(0.5mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，减压旋除溶剂，得中间体II-a。将中间体II-a溶于1,2-二氯乙烷(1.0mL)，向反应瓶中缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液(62μL，0.5mmol)，移至90℃下，反应12h。加入水(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL×3)萃取，减压旋除溶剂，得粗品III-a。经柱层析得到白色固体44.0mg(PE:EA＝8:1,v/v)，收率78％，dr值>20:1，ee值>99％。
实施列13
在高纯氮气保护下，将化合物I-a(42.2mg，0.1mmol)、苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)、[Rh(T2)Cl]2(0.94mg，1mmol％)、甲苯(1mL)和水(0.5mL)依次加入到Schlenk管中，加毕，在氮气保护下，60℃反应12h。冷却至室温，向Schlenk管加入水(0.5mL)，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，减压旋除溶剂，得中间体II-a。将中间体II-a溶于1,2-二氯乙烷(1.0mL)，向反应瓶中缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液(62μL，0.5mmol)，移至80℃下，反应12h。加入水(2mL)淬灭，用乙酸乙酯(3mL×3)萃取，减压旋除溶剂，得粗品III-a。经柱层析得到白色固体2.5mg(PE:EA＝8:1,v/v)，收率4％，dr值>20:1，ee值>99％。
实施列14
按照实施例10的制备方法，仅改变反应底物如式I-a所示的取代基和使用不同结构的芳基硼酸，分别制备如下所示的3,3′-二芳基取代的手性螺环二酚衍生物：
Figure GDA0003028760660000121
Figure GDA0003028760660000131
如式III-b所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率97％，dr值>20:1，ee值>99％，比旋光度：[α]D 25＝+1.0×102(c0.20,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(s,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,4H),6.87(d,J＝8.5Hz,4H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),4.91(s,2H),4.55–4.38(m,2H),3.82(s,6H),2.81(dd,J＝13.3,7.9Hz,2H),2.26(dd,J＝13.0,10.3Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.2,151.9,145.8,136.4,134.5,134.1,129.2,116.9,113.9,112.0,56.0,55.3,50.7,49.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C31H25 79Br2O4 -[M-H]-619.0124,found 619.0128；calcd forC31H25 81Br2O4 -[M-H]-623.0084,found 623.0093。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝95/5，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝15.05min,tminor＝56.10min(主要非对映异构体)。
如式III-c所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率90％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+99(c,0.29CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(t,J＝7.5Hz,2H),7.10–7.00(m,6H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),5.01(s,2H),4.47(dd,J＝9.7,8.2Hz,2H),2.82(dd,J＝13.3,7.8Hz,2H),2.36(s,6H),2.28(dd,J＝13.0,10.2Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.9,145.7,144.0,138.1,134.4,134.1,129.1,128.5,127.2,125.2,116.9,112.0,56.3,51.4,50.0,21.6；HRMS-ESI(m/z):calcd for C31H25 79Br2O2 -[M-H]-587.0226,found 587.0234；calcdfor C31H25 81Br2O2 -[M-H]-591.0186,found 591.0201。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝95/5，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝10.50min,tminor＝74.47min(主要非对映异构体)。
如式III-d所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率64％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.2×102(c 0.22,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33–7.23(m,8H),7.11–7.14(m,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),5.12(s,2H),4.58–4.32(m,2H),2.81(dd,J＝13.3,8.0Hz,2H),2.27(dd,J＝13.1,10.0Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.8,146.4,144.9,135.0,134.2,133.9,129.8,128.4,126.6,126.5,117.1,111.8,56.7,51.1,49.7；HRMS-ESI(m/z):calcd for C29H19 79Br2Cl2O2 -[M-H]-626.9134,found 626.9130；calcd for C29H19 81Br2Cl2O2 -[M-H]-630.9094,found 630.9090。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝6.96min,tminor＝22.99min(主要非对映异构体)。
如式III-e所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率83％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.0×102(c 0.24,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.34(m,4H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.24–7.13(m,4H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),5.02(s,2H),4.55–4.38(m,2H),2.80(dd,J＝13.3,8.0Hz,2H),2.27(dd,J＝13.1,10.0Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.8,146.7,144.9,135.0,133.9,131.4,130.2,129.6,126.9,122.5,117.1,111.7,56.7,51.1,49.7；HRMS-ESI(m/z):calcd forC29H19 79Br4O2 -[M-H]-714.8123,found 714.8103；calcd for C29H19 81Br4O2 -[M-H]-722.8043,found 722.8039。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝7.29min,tminor＝22.75min(主要非对映异构体)。
如式III-f所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率97％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.0×102(c 0.40,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.4Hz,3H),7.17–7.07(m,7H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),4.92(s,2H),4.55–4.38(m,2H),2.81(dd,J＝13.3,7.9Hz,2H),2.35(s,6H),2.25(dd,J＝13.0,10.2Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.9,145.8,141.2,136.0,134.5,134.0,129.3,128.1,116.9,112.0,56.3,51.1,49.9,21.2；HRMS-ESI(m/z):calcd forC31H25 79Br2O2 -[M-H]-587.0226,found 587.0234；calcd for C31H25 81Br2O2 -[M-H]-591.0186,found 591.0201。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝95/5，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝9.10min,tminor＝95.91min(主要非对映异构体)。
如式III-g所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率78％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.4×102(c 0.17,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.3Hz,6H),7.16(d,J＝8.4Hz,4H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),4.93(s,2H),4.55–4.40(m,2H),2.81(dd,J＝13.3,7.9Hz,2H),2.24(dd,J＝13.1,10.1Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.8,145.1,142.8,134.8,134.0,132.1,129.6,128.7,117.1,111.8,56.5,50.8,49.7；HRMS-ESI(m/z):calcd for C29H19 79Br2Cl2O2 -[M-H]-626.9134,found 626.9125；calcd for C29H19 81Br2Cl2O2 -[M-H]-630.9094,found 630.9081。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝6.25min,tminor＝30.60min(主要非对映异构体)。
如式III-h所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率90％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.4×102(c 0.32,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.3Hz,4H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,4H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),4.93(s,2H),4.54–4.34(m,2H),2.80(dd,J＝13.4,7.9Hz,2H),2.24(dd,J＝13.1,10.1Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.8,145.1,143.3,134.9,134.0,131.7,130.0,120.2,117.1,111.8,56.6,50.9,49.7；HRMS-ESI(m/z):calcd forC29H19 79Br4O2 -[M-H]-714.8123,found 714.8117；calcd for C29H19 81Br4O2 -[M-H]-722.8043,found 722.8040。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝6.74min,tminor＝31.03min(主要非对映异构体)。
如式III-i所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率67％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.7×102(c 0.24,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.3Hz,4H),7.32(d,J＝8.3Hz,4H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),5.83(s,2H),4.56(t,J＝8.9Hz,2H),3.92(s,6H),2.83(dd,J＝13.3,8.0Hz,2H),2.32(dd,J＝13.1,10.0Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.7,152.1,150.3,144.8,135.5,133.6,130.0,128.4,128.0,117.1,111.3,57.2,52.3,51.4,49.6；HRMS-ESI(m/z):calcd for C33H25 79Br2O6 -[M-H]-675.0023,found 675.0013；calcd forC33H25 81Br2O6 -[M-H]-678.9983,found 678.9991。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝80/20，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝21.04min,tminor＝33.99min(主要非对映异构体)。
如式III-j所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率46％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.2×102(c 0.45,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝1.9Hz,2H),7.14(d,J＝1.9Hz,4H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),5.01(s,2H),4.44(t,J＝8.9Hz,2H),2.78(dd,J＝13.4,8.1Hz,2H),2.26(dd,J＝13.2,9.8Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ152.9,149.2,145.4,136.6,136.1,135.0,128.1,127.9,118.5,112.8,58.2,52.2,50.8,22.3；HRMS-ESI(m/z):calcdfor C29H17 79Br2Cl4O2 -[M-H]-694.8354,found 694.8337；calcd for C29H17 81Br2Cl4O2 -[M-H]-698.8314,found 698.8309。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝6.44min,tminor＝11.95min(主要非对映异构体)。
如式III-k所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率34％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.1×102(c 0.42,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(s,2H),6.75–6.59(m,6H),5.17(s,2H),5.00–4.84(m,2H),2.88(dd,J＝12.8,7.5Hz,2H),2.05(d,J＝7.0Hz,6H),1.98(s,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ152.9,149.2,145.4,136.6,136.1,135.0,128.1,127.9,118.5,112.8,52.2,50.8,49.4 21.6.HRMS-ESI(m/z):calcd for C33H29 79Br2O2 -[M-H]-615.0540,found 615.0537；calcd for C23H29 81Br2O2 -[M-H]-619.0499,found 619.0495。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝13.55min,tminor＝24.93min(主要非对映异构体)。
如式III-l所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率40％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+2.2×102(c 0.11,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81–7.84(m,7H),7.53–7.43(m,3H),7.37–7.28(m,4H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),5.00(s,2H),4.80–4.60(m,2H),2.93(dd,J＝13.4,7.9Hz,2H),2.43(dd,J＝13.1,10.2Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.9,145.5,141.4,134.7,134.1,133.6,128.5,127.8,127.7,127.2,126.1,126.0,125.5,117.1,112.1,56.6,51.7,49.6；HRMS-ESI(m/z):calcd for C37H25 79Br2O2 -[M-H]-659.0226,found 659.0214calcd for C37H25 81Br2O2 -[M-H]-663.0186,found 663.0176。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝10.31min,tminor＝64.92min(主要非对映异构体)。
如式III-m所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率56％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+16(c 0.15,CHCl3)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,2H),7.14–7.28(m,10H),6.86(s,2H),4.40(t,J＝8.8Hz,2H),3.75(s,6H),2.72(dd,J＝12.7,8.1Hz,2H),2.16(dd,J＝12.4,10.0Hz,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ149.1,147.6,143.5,139.6,138.4,130.0,129.7,127.5,116.3,108.8,58.9,57.9,51.9,51.8；HRMS-ESI(m/z):calcd for C31H25 79Br2O4 -[M-H]-619.0124,found619.0122；calcd for C31H25 81Br2O4 -[M-H]-623.0084,found 623.0089。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝7.66min,tminor＝34.41min(主要非对映异构体)。
如式III-n所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率86％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.3×102(c 0.20,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.21–7.07(m,10H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H),5.05(s,2H),4.53(dd,J＝9.7,8.2Hz,2H),2.81(dd,J＝13.3,7.9Hz,2H),2.36(s,6H),2.27(dd,J＝13.0,10.2Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.27(s),144.03,140.98,135.96,134.04,130.78,129.26,127.74,123.78,116.56,56.42,49.83,49.77,21.18；HRMS-ESI(m/z):calcd forC31H25Cl2O2 -[M-H]-499.1237,found 449.1249。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝4.93min,tminor＝44.15min(主要非对映异构体)。
如式III-o所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率76％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.4×102(c 0.11,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23–7.05(m,6H),6.88(t,J＝5.8Hz,4H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H),5.03(s,2H),4.63–4.41(m,2H),3.82(s,6H),2.81(dd,J＝13.3,7.8Hz,2H),2.27(dd,J＝12.9,10.2Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.1,151.2,144.1,136.2,134.0,130.8,128.9,123.8,116.5,113.9,56.2,55.2,49.7,49.4；HRMS-ESI(m/z):calcd forC31H25Cl2O4 -[M-H]-531.1135,found 531.1140。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝85/15，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝8.15min,tminor＝30.08min(主要非对映异构体)。
如式III-p所示化合物的收率及结构鉴定数据：
白色固体，收率89％，dr值>20:1，ee值>99％，[α]D 25＝+1.0×102(c 0.30,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.0Hz,4H),7.19(d,J＝7.9Hz,4H),6.87(t,J＝8.8Hz,2H),6.72–6.75(m,2H),4.76(s,2H),4.65–4.55(m,2H),2.85(dd,J＝13.2,7.6Hz,2H),2.39(s,6H),2.39–2.33(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.1,153.2,148.34,148.31,140.2,136.2,133.51,133.48,133.2,133.0,129.3,127.2,116.6,116.5,116.30,116.25,57.3,49.3,47.5,21.1；HRMS-ESI(m/z):calcd for C31H25F2O2 -[M-H]-467.1828,found 467.1833。
HPLC分析：CHIRALPAK IF,5μ,250×10.00mm,正己烷/异丙醇＝90/10，1mL/min，λ＝210nm，tmajor＝5.45min,tminor＝59.32min(主要非对映异构体)。
为评估本发明公开的3,3′-二芳基取代的手性螺环二酚类化合物在金属不对称催化中的性质，我们将其制备为相应的磷胺配体DXW-1和DXW-2，与已报到的SPINOL配体催化的反应进行对比，以便于更直观的对比各个配体的优越性。
实施例15
3,3-二苯基-SPINOL-磷胺衍生物DXW-1的合成和应用
1、DXW-1的合成
Figure GDA0003028760660000181
(1)将化合物III-a(经重结晶纯化，1.12g，2.0mmol)，10％Pd/C(112mg)，THF(16.0mL)and water(8.0mL)加入到100mL的圆底烧瓶中，体系经氢气抽排三次，然后在氢气作用下，30℃反应24h，反应结束后，反应液经硅藻土过滤，减压旋除THF，向残渣中加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，分出有机层，水层再次用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠进行干燥处理5h，随后抽滤，减压除去有机溶剂，粗品经硅胶柱层析得到IVa(PE:EA＝3:1,v/v)，白色固体776mg，收率96％。
[α]D 25＝+49(c 0.07,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30–7.42(m,10H),7.20(t,J＝7.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝7.5Hz,2H),4.83(s,2H),4.52(dd,J＝10.5,7.6Hz,2H),2.88(dd,J＝13.0,7.4Hz,2H),2.44(t,J＝11.9Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ152.2,148.3,143.2,129.6,128.1,127.8,126.3,117.7,114.,56.0,49.6,47.4.HRMS-ESI(m/z):calcd for C29H23O2 -[M-H]-403.1704,found 403.1710。
(2)参照现有文献J.Am.Chem.Soc.2018,140,10374，将化合物IVa(122mg,0.30mmol),THF(3.0mL)和Et3N(0.15mL,3.4equiv.)加入到干燥的圆底烧瓶中，将体系温度将至0℃，逐滴缓慢加入1,1-二氯-N,N-二甲基磷胺(37.9μL,0.33mmol)，然后将温度升至25℃，继续反应12h，将反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析得到DXW-1(石油醚/乙酸乙酯，3/1,v/v)，白色固体130mg，收率91％。
[α]D 25＝+3.1×102(c 0.64,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.39(m,4H),7.28–7.32(m,4H),7.22–7.26(m,3H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),6.70–6.81(m,3H),4.56(dd,J＝10.7,6.0Hz,2H),2.86(dd,J＝12.0,6.1Hz,1H),2.78(dd,J＝12.0,6.1Hz,1H),2.49(d,J＝8.9Hz,6H),2.24–2.36(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.9,148.5,148.13,148.09,145.93,145.88,144.0,143.4,141.80,141.77,140.7,128.80,128.77,128.6,128.52,128.45,126.63,126.61,122.0,121.56,121.52,121.47,121.45,121.0,56.8,49.7,49.3,49.2,49.1,35.4,35.2；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ123.7(s)；HRMS-ESI(m/z):calcd for C31H28NO2P+[M+H]+478.1930,found 478.1932。
2、DXW-1的应用
DXW-1为全新的具有SPINOL结构的磷胺，为评估其在金属不对称催化中的性质，我们将其与已报到的SPINOL配体催化的反应进行直接对比。
Figure GDA0003028760660000201
在氮气保护下，将[Rh(cod)2]BF4(2.0mg，5mol)l),DXW-1(5.1mg，11mol)和无水THF(5.0mL)加入到干燥的25mL的圆底烧瓶中，加毕，在25℃下反应30min，然后加入底物V(110mg,0.50mmol)，随后在氢气作用下，30℃反应24h，反应结束后，反应液经硅藻土过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到VI(石油醚/乙酸乙酯，3/1,v/v)，白色固体110mg，收率>99％，99.8％ee,[α]D 25＝-1.0×102(c1.02,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41–7.17(m,3H),7.10(d,J＝6.7Hz,2H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.87(dd,J＝13.7,6.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.09(qd,J＝13.8,6.0Hz,2H),1.95(s,3H)。
HPLC分析:CHIRALPAK IA column,n-Hexane/IPA＝92:8,flow rate1.0mL/min,uv-vis detection atλ＝210nm,tmajor＝12.08min,tminor＝15.25min。
由以上实验结果可知，在阳离子铑催化的氨基酸衍生物的不对称氢化反应中，DXW-1比已报到的SPINOL配体具有更好的对映选择性。
3,3-二苯基-SPINOL-磷胺衍生物DXW-2的合成和应用。
1、DXW-2的合成
Figure GDA0003028760660000211
参照现有文献J.Am.Chem.Soc.2018,140,10374，在氮气保护下，将(1R,1′R)-bis(1-phenylethyl)amine(1.2mL,5.0mmol)和无水THF(6mL)干燥的圆底烧瓶中，将温度将至-78℃，逐滴缓慢加入n-BuLi(2.5M in hexanes,2.2mL,5.5mmol)，反应0.5h后，将温度升至25℃。将无水THF(3mL)和PCl3(0.57mL,6.5mmol)加入到另一圆底烧瓶中，将温度将至-78℃，逐滴缓慢加入上述所制备的胺基锂试剂，加毕，反应体系在25℃下反应12h。将反应液浓缩，向其中加入无水THF(5mL)，在-20℃保存备用。
在氮气作用下，将化合物IVa(122mg,0.30mmol),无水THF(5mL)和三乙胺(0.22mL,1.6mmol)加入到干燥的圆底烧瓶中，将温度将至0℃，缓慢滴加上述制备的磷氯化合物(1.9mL,1.9mmol)，然后体系在25℃下反应12h，减压蒸除反应溶剂，残渣经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,20/1,v/v)纯化，得到白色固体(146mg,74％yield)。
[α]D 25＝+2.6×102(c 0.69,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(m,2H),7.33–7.24(m,12H),7.20–7.15(m,3H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝7.4Hz,1H),6.74(d,J＝7.4Hz,1H),4.67–4.50(m,4H),2.90(dd,J＝12.1,6.1Hz,1H),2.76(dd,J＝12.0,6.1Hz,1H),2.35–2.43(m,1H),2.24(t,J＝11.6Hz,1H),1.70(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.80,148.78,148.71,148.66,148.3,146.7,146.6,144.3,143.6,143.5,141.13,141.10,140.01,140.00,128.90,128.89,128.63,128.57,128.54,128.43,128.39,127.9,127.8,126.62,126.60,126.53,125.5,122.42,121.71,121.67,121.45,121.43,121.32,57.1,52.4,52.3,49.8,49.5,49.18,49.14,30.3,26.9；31P NMR(121MHz,CDCl3)δ129.61(s)；HRMS-ESI(m/z):calcd for C45H41NO2P+[M+H]+658.2869,found 658.2863。
2、DXW-2的应用
DXW-2为全新的具有SPINOL结构的磷胺，为评估其在金属不对称催化中的性质，我们将其应用到金属铜催化的不对称共轭加成反应中，并与已报到的SPINOL配体催化的反应进行直接对比。
Figure GDA0003028760660000221
在氮气保护下，将Cu(OTf)2(1.1mg，3mol)、DXW-2(4.0mg，6mol)和无水甲苯(2mL)加入到反应瓶中，在25℃下反应30min，将反应温度将至0℃，在氮气保护下依次加入Et2Zn的正己烷溶液(0.15mL，0.15mmol)和化合物VII(20.8mg，0.10mmol)，体系在-20℃反应8h，向其中加入饱和的氯化铵水溶液，使用乙醚萃取(3×5mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥5h，抽滤，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯，15/1，v/v)，得到白色固体(14.8mg，62％yield)。
[α]D 25＝-4.0(c 0.21，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94-7.96(m，2H)，7.52-7.58(m，1H)，7.13-7.35(m，7H)，3.28-3.36(m，3H)，1.84-1.87(m，1H)，1.57-1.62(m，1H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)。
HPLC条件：CHIRALPAK IA column，n-Hexane/IPA＝95∶5，flow rate 1.0mL/min，uv-vis detection atλ＝210nm，tmajor＝6.42min，tminor＝5.44min。
由以上实验结果可知，与已报到SPINOL配体相比，DXW-2在金属铜催化的不对称共轭加成反应中表现出更好的对映选择性。
以上所述仅是本发明优选的实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种3,3'-二芳基取代的手性螺环二酚类化合物的不对称合成方法的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0003124339520000011
包括以下步骤：
步骤(1)：丙酮在碱性条件下与取代的苯甲醛发生缩合反应，生成中间体I；
步骤(2)：惰性气体保护，在手性铑催化剂的催化下，中间体I与芳基硼试剂发生不对称加成反应，生成中间体II，不经分离纯化，在布朗斯特酸或路易斯酸作用下，II发生分子内的傅克反应，制备得到如III所示的化合物；
所述R1、R2和R3各自独立的，分别为烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、卤素或氢；
所述的Ar为苯基，4-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲氧基羰基苯基，3,5-二氯苯基，3,5-二甲基苯基，2-萘基，3-甲氧基苯基；其中：步骤(2)所用的手性铑催化剂的结构通式为[RhCl(L)x]2，x＝1或2，其中所述的手性配体L为如下结构任意一个：
Figure FDA0003124339520000012
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R1为甲氧基或氢，R2为氢，R3为氟、氯或溴。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中碱性条件为无机碱水溶液，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液中的一种或几种；无机碱水溶液的质量分数为30～60％；取代的苯甲醛、丙酮和无机碱的摩尔比为2～5：1：3～5；步骤(1)反应温度为0～50℃；反应时间为6～12h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的芳基硼试剂为如下结构的任意一个：
Figure FDA0003124339520000021
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)在制备化合物II是所用溶剂为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中化合物I、芳基硼试剂和手性铑催化剂的摩尔比为1：1～5：0.005～0.05，化合物I转化为化合物II的反应温度为40～100℃，反应时间为10～16h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中化合物II转化为化合物III时所用的布朗斯特酸或路易斯酸为：醋酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸、氯化锂、三氟化硼、四氯化钛、氯化铝、氯化铁和三氟化硼乙醚中的一种或几种；化合物II与加入的布朗斯特酸或路易斯酸的摩尔比为1:4～10；反应温度为60～120℃；反应时间为6～10h。
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