CN1034927A - 新的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物，含有它们的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

新的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物，含有它们的药用组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是关于新的具有一般式(I)的化合物，
其中R1和R2所代表的基团详见说明书。
本发明的化合物具有细胞保护作用和抑制酸分 泌的作用，因此它们对胃溃疡和十二指肠溃疡是有效 的。

Description

本发明是关于具有一般式（Ⅰ）的新的2，3-硫代吗啉二酮--2-肟衍生物，以及含有这些化合物的药用组合物，
Figure 881085693_IMG6
式中：
R1代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;
R2代表由羟基或氧基;或由烷氧基部分含有1-4个碳原子的酯基;或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含有1-7个碳原子的酰基有选择取代的C1-7烷基;或者
R2代表带有选择性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定义同上述R2，并且苯环上可以由卤素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有选择地取代;或者
R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C1-4烷基有选择地取代;或者
R2代表在氮原子上有1个或2个C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基。
式（Ⅰ）化合物具有显著的细胞保护作用和抑制胃酸分泌的作用，因此它们对于胃溃疡和十二指肠溃疡是有效的。
按绝对数字和相对数字来看，由于患胃溃疡或十二指肠溃疡的病人不断地增多，因此用上述新化合物进行治疗的重要性是很明显的。虽然已知有许多药物可以用于治疗溃疡，但是直到目前为止，关于2，3-硫代吗啉二酮-2-肟类未见有类似作用的报道。
按照文献报道，有几份专利（美国专利说明书№.3，790，566，3，883，510，3，894，150，3，930，002，4，003，895和4，003，897）叙述了2，3-硫代吗啉二酮-2-肟类衍生物，它们可作为农药，上述专利权授予联合碳化物公司（union Caibide）和杜邦公司（du Pont Companies）;但是在上述专利化合物中，由R1取代的苄基未与硫代吗啉环上的氮相连。
因此，本发明的目的是寻找适用于工业规模生产的、治疗上有效的新化合物。
因此，本发明还涉及制备式（Ⅰ）新化合物的方法，
式中：
R1代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;
R2代表由羟基或氧基;或由烷氧基部分含有1-4个碳原子的酯基;或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含1-7个碳原子的酰基有选择取代的C1-7烷基;或者
R2代表带有选择性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定义同上述R2，并且苯环上可以由卤素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有选择地取代，或者
R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C1-4烷基有选择地取代;或者
R2代表在氮原子上有1个或2个C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基，
该方法包括：
a）为了得到其中R2不同于N-取代的氨基甲酰基的式（Ⅰ）化合物，于惰性有机溶剂中，在无机或有机碱存在下，使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，
式（Ⅱ）中，R1的定义同上，
式（Ⅲ）中，R3的定义同R2，但N-取代的氨基甲酰基除外，X为卤素，或者当R3的定义不同于可以酰化的基团时，X也可以是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基;或者
b）为了得到其中R2为N-取代的氨基甲酰基的式（Ⅰ）化合物，于惰性有机溶剂中，在有机叔胺（最好为三乙胺）存在下，使式（Ⅱ）化合物（其中R1的定义同上）与式（Ⅳ）化合物反应，
式（Ⅳ）中，R4代表苯基或C1-4烷基。
用作为起始原料的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟类衍生物（式Ⅱ）的制备，在本专利申请中一并叙述。按照本专利申请，可以制得式（Ⅱ）化合物，例如在水和/或醇介质中，使适当取代的2-硝基亚甲基-3-（苯基甲基）噻唑烷与碱性试剂反应。
按照下面所述的方法，由2，3-硫化吗啉二酮-2-肟类衍生物（式Ⅱ）可以制得本发明化合物：
a）应用式（Ⅲ）化合物进行烷基取代或酰化，其中R3的定义同R2，但N-取代氨基甲酰基除外;以及
b）应用式（Ⅳ）化合物进行加成酰化;在该情况下R2代表N-取代的氨基甲酰基。
在本发明的方法a）中，反应通常是在有机溶剂，最好是在甲醇、乙醇、丙酮中，或在醚类型的溶剂，例如二噁烷中;或者在乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行。碱金属氢氧化物、碳酸盐、醇盐或有机碱（例如叔胺）可以用作酸结合剂。反应通常在所用溶剂相应的沸点温度下进行。在过滤析出的盐之后，通过蒸发反应混合物分离出产物，然后用本身已知的方法进行纯化。
当应用本发明的方法b）时，在有机溶剂和催化剂存在下进行反应。根据所应用的反应物的溶解度情况，可以优先选用C3-6酮、C2-5醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、C5-10烃或氯代烃作为溶剂。合适的催化剂是有机叔胺，最好为三乙胺。反应温度可以在0℃～100℃之间变化。
根据药理学研究，在式（Ⅰ）化合物中，4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟具有特别好的作用。该化合物具有抑制胃酸分泌的作用，在通常所说的Shay大鼠试验中其口服ED50为20mg/kg，此外对紧张所致溃疡和酸性乙醇引起的胃溃疡也有效，其口服ED50分别为71mg/kg和7mg/kg。
通过下述非限制性的实例详细叙述本发明。
实例1
以下分别为烷基取代或酰化反应的一般实例。
称100mmol式（Ⅱ）化合物、20ml丙酮、10mmol式（Ⅲ）化合物、10mmol碳酸钾和1mmol碘化钾置于园底烧瓶内，将反应混合物加热回流，直至用薄层层析法检测式（Ⅱ）化合物消失，然后滤去无机沉淀，蒸发滤液。残余物中加入乙醚使其固化，并通过重结晶或柱层析纯化。用该法制得的化合物的数据汇总于
表Ⅰ中，表Ⅰ中化合物的化学名称如下：
1、4-苯基甲基-0-苯基甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
2.4-苯基甲基-0-乙氧基羰基甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
3.4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
4.4-苯基甲基-0-乙基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
5.4-苯基甲基-0-正丙基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
6.4-苯基甲基-0-（3-苯基-1-丙基）-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
7.4-苯基甲基-0-氰基甲基-2，3-硫代吗啉-2-肟
8.4-（2-氯代苯基甲基）-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
9.4-（4-甲氧基苯基甲基）-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
10.4-（3-氯苯基甲基）-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
11.4-（4-甲基苯基甲基）-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
12.4-苯基甲基-0-肉桂酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
13.4-苯基甲基-0-甲苯磺酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
14.4-苯基甲基-0-苯磺酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
15.4-苯基甲基-0-（4-氟苯磺酰基）-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
16.4-苯基甲基-0-二甲基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
17.4-苯基甲基-0-（3-羟基-1-丙基）-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
实例2
加成酰化反应的一般实例
称10mmol式（Ⅱ）化合物、20ml丙酮、15mmol三乙胺和11mmol式（Ⅳ）化合物置于园底烧瓶内，在室温下将反应混合物搅拌24小时，然后滤去未反应的式（Ⅱ）化合物，蒸发滤液。残余物中加入乙醚使其固化，并通过重结晶或直接层析纯化。用该法制得化合物的数据汇总于表Ⅱ中。
表Ⅱ中化合物的化学名称如下：
1.4-苯基甲基-0-正丁基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
2.4-苯基甲基-0-苯基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
3.4-苯基甲基-0-乙基氨基甲酰基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
实例3
制备4-苯基甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟
将2.36g（0.01mol）3-苯基甲基-2-硝基亚甲基噻唑烷置于50ml    1N氢氧化钠溶液和25ml乙醇的混合液中，在沸腾下回流直至起始物质消失（用薄层层析法检测，在反当混合物试样中未检出起始物质）。然后冷却混合物，并用1∶1盐酸水溶液酸化（PH值为1），过滤析出的产物，用水洗涤并干燥，得到2.15g标题化合物（产率为91%），m.p.225-227℃。
该产物在硝酸银存在下用碱金属氢氧化物的吡啶溶液滴定分析，其纯度为99.7%。
Figure 881085693_IMG9
Figure 881085693_IMG10
Figure 881085693_IMG11
Figure 881085693_IMG12
Figure 881085693_IMG13
Figure 881085693_IMG14
Figure 881085693_IMG17
Figure 881085693_IMG18

Claims (9)

1、具有一般式(Ⅰ)的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物，
其中R1代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基；
R2代表由羟基或氧基；或由烷氧基部分含1-4个碳原子的酯基；或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基；或由烷基部分含有1-7个碳原子的酰基有选择取代的C1-7烷基；或者
R2代表带有选择性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定义同上述R2，并且苯环上可以由卤素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有选择地取代；或者
R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C1-4烷基有选择地取代；或者
R2代表在氮原子上有1个或2个C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基。
2、4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代吗啉二酮-2-肟。
3、制备具有一般式（Ⅰ）的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物的方法，
Figure 881085693_IMG3
其中R1代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;
R2代表由羟基或氧原子;或由烷氧基部分含有1-4个碳原子的酯基;或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含有1-7个碳原子的酰基有选择取代的C1-7烷基;或者
R2代表带有选择性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定义同上述R2，并且苯环上可以由卤素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有选择地取代;或者
R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C1-4烷基有选择地取代;或者
R2代表在氮原子上有1个或2个C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基，
该方法包括：
a）为了得到其中R2不同于N-取代的氨基甲酰基的式（Ⅰ）化合物，于惰性有机溶剂中，在无机或有机碱存在下，使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，
Figure 881085693_IMG4
式（Ⅱ）中，R1的定义同上，
式（Ⅲ）中，R3的定义同R2，但N-取代的氨基甲酰基除外，X为卤素，或者当R3的定义不同于可以酰化的基团时，X也可以是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，或者
b）为了得到其中R2为N-取代的氨基甲酰基的式（Ⅰ）化合物，于惰性有机溶剂中，在有机叔胺（最好是三乙胺）存在下，使式（Ⅱ）化合物（R1的定义同上）与式（Ⅳ）化合物反应，
式（Ⅳ）中，R4代表苯基或C1-4烷基。
4、按照权利要求3中a）所述的方法，该方法包括约在所用溶剂沸点温度下进行反应。
5、按照权利要求3a）所述的方法，该方法包括应用碱金属氢氧化物，碳酸盐或醇盐或C1-4烷基胺（最好为叔胺）分别作为无机或有机碱。
6、按照权利要求3b）所述的方法，该方法包括在0℃～100℃之间进行反应。
7、按照权利要求3a）所述的方法，该方法包括应用C1-4醇、C3-6酮、C2-5醚或乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺作为惰性有机溶剂。
8、按照权利要求3b）所述的方法，该方法包括应用C3-6酮、C2～5醚、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、C5-10烃或氯代烃作为惰性有机溶剂。
9、药用组合物，该组合物含有一般式（Ⅰ）所示的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物作为有效成分，并与制药工业常用的载体和/或添加剂混合成混合物，
Figure 881085693_IMG5
式中R1代表氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;
R2代表由羟基或氧基;由烷氧基部分含1-4个碳原子的酯基;由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含1-7个碳原子的酰基有选择取代的C1-7烷基;或者
R2代表带有选择性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基同上述R2，并且苯环上可以由卤素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有选择地取代;或者
R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，苯基烯丙基或苯磺酰基的苯环上可以由卤素或C1-4烷基有选择地取代;或者
R2代表在氮原子上有1个或2个C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基。
10、制备药用组合物的方法，该方法包括将按照权利要求3所述方法制得的、作为有效成分的2，3-硫代吗啉二酮-2-肟衍生物（式Ⅰ，其中R1和R2的定义同权利要求3）与制药工业常用的载体和/或添加剂混合，得到药用组合物。
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