KR101437078B1 - 비대칭 환원방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 당뇨병 치료약으로서 유용한 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 신규 제조방법을 제공한다. 본 발명은 하기 일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물(I)을 로듐 화합물로부터 제조되는 비대칭 촉매의 존재하에서, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산으로 접촉 환원 반응시키는 것을 특징으로 하는 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112014021073349-pct00004
상기 식에서,
R1은 각각이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 사이클로알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
R2 및 R3은 독리적으로, 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내며,
피롤리딘환 중의 *은 해당 위치의 탄소원자가 S 배치인 것을 나타낸다.

Description

비대칭 환원방법{ASYMMETRIC REDUCTION METHOD}
본 발명은 당뇨병 치료약으로서 유용한 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산 또는 그 염의 신규 제조방법에 관한 것이다. 더 상세하게는 본 발명은 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산을 비대칭 환원시켜 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산 또는 그 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산(이하, 「미티글리나이드」라고 하는 경우가 있다.) 또는 그 염은 인슐린의 방출인자로서 작용하기 때문에 강력한 혈당 저하작용을 갖는다(특허문헌 1 참조). 특히, 그 칼슘염2수화물을 사용한 제제인 미티글리나이드칼슘 수화물[제품명:글루패스트(등록상표)]은 2형 당뇨병에 있어서의 식후 혈당추이의 개선약으로서 높은 평가를 얻고 있다.
미티글리나이드 및 그 염의 제조방법에 대해서는 이미 여러 개가 제안되고 있지만(특허문헌 2 및 3 참조), 어느 방법도 반응수율 및 광학순도에 있어서 반드시 충분하지 않고, 의약품 그레이드의 미티글리나이드 및 그 염을 더욱 더 효율 좋게 제조하기 위해서는 거듭되는 개선을 필요로 하고 있다. 또, 미티글리나이드 및 그 염은 그것 자체를 정제하는 것이 어려운 경우가 많고, 제조단계에서 충분한 전환율로 수율이 좋고, 또한 광학순도가 좋은 미티글리나이드를 제조하는 것이 필요하다. 광학 활성된 벤질숙신산의 제조방법으로서는 비대칭 수소화 촉매로서 루테늄 등의 천이금속의 카이랄한 디포스핀 착체를 사용하고, 벤질리덴숙신산을 접촉환원하는 것에 의한 제조방법이 알려져 있지만(특허문헌 4 참조), 광학순도에 있어서 만족할 수 있는 것은 아니고, 광학순도를 향상시키기 위해서는 접촉환원 종료 후에 추가로 정제조작을 가할 필요가 있다.
　최근, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산(특허문헌 5 참조)의 탄소-탄소 이중 결합부분을 비대칭 배위자가 (2S,4S)-N-(t-부톡시카보닐)-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘(이하, 「BPPM 」라고 하는 경우가 있다.)인 로듐착체 화합물을 사용한 비대칭 환원하여 미티글리나이드를 제조하는 방법이 보고되었다(특허문헌 6 참조). 그렇지만, 본 발명자들이 이 방법을 추시한 바, 이 방법에서는 통상의 촉매량으로는 반응속도가 매우 느리기 때문에 반응종료까지 장시간을 요하는 것, 및 반응을 진행시키는데 필요한 기질과 비대칭 촉매의 몰비(이하, 「S/C」라고 기재한다.)가 낮기 때문에 고가의 귀금속 촉매를 다량으로 사용해야 하므로, 공업적인 제조방법으로서는 충분하지 않은 것이 밝혀졌다.
비대칭 환원용 로듐착체 화합물에 있어서의 비대칭 배위자로서는 피롤리딘의 4번 위치의 포스핀 부분이 디사이클로헥실포스핀인 것도 알려져 있으며(특허문헌 7 및 8 참조), 피롤리딘의 질소원자에 있어서의 치환기로서 BPPM에 있어서의 ｔ-부톡 시카르보닐기 등을 가지는 카바마이트형 뿐만 아니라, t-부틸아미노카르보닐기 등을 가지는 우레아형도 알려져 있다(특허문헌 7∼9 참조).
또, 미티글리나이드는 융점이 낮고, 재결정 등에 의한 정제가 곤란하기 때문에, 제조공정에 있어서 가능한 한 고순도이고 광학순도가 우수한 벤질 숙신산 유도체를 제조할 수 있는 방법의 개발이 요구되고 있다.
특허문헌 1: 일본 공개특허공보 H04-356459호
특허문헌 2: 일본 공개특허공보 H06-340622호
특허문헌 3: 일본 공개특허공보 H06-340623호
특허문헌 4: 일본 공개특허공보 H05-170718호
특허문헌 5: 일본 공개특허공보 H04-330055호
특허문헌 6: 일본공표특허공보 2002-507222호
특허문헌 7: 일본특허 제2544926호
특허문헌 8: 일본특허 제2617329호
특허문헌 9: 일본특허 제2816555호
발명이 해결하려고 하는 과제
본 발명은 높은 광학순도의 미티글리나이드를 공업적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 미티글리나이드의 공업적인 제조방법에 대해서 여러 가지로 예의 검토해 온 결과, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 탄소-탄소 이중결합 부분의 환원에, 비대칭 배위자로서 특허문헌 6에 기재된 카바마이트형 피롤리딘비스포스핀 화합물로 분류되는 BPPM대신에, (2S,4S)-N-페닐아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘(이하, 「PCPPM 」라고 하는 경우가 있다) 등의 우레아형 피롤리딘비스포스핀 화합물로 분류되는 비대칭 배위자로부터 제조되는 로듐착체 화합물을 사용하는 것에 의해, 높은 기질농도에 있어서도 매우 단시간, 또한 극히 소량의 촉매로, 매우 효율적으로 비대칭 환원반응이 진행되어, 공업적으로 높은 광학순도의 미티글리나이드가 수득되는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 피롤리딘비스포스핀 화합물을 로듐 화합물로부터 제조되는 비대칭 촉매의 존재하에서, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산으로 접촉 환원시키는 것을 특징으로 하는 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 제조방법에 관한 것이다. 또, 본 발명은 상기한 본 발명의 방법에 의해 제조된 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산을 수산화칼슘 등의 염기물질과 반응시키고, 그 염 및/또는 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명을 더 상세하게 설명하면, 이하의 (1)∼(10) 과 같다.
(1) 하기 일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물을 로듐 화합물로부터 제조되는 비대칭 촉매의 존재하에서, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산으로 접촉 환원시켜 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산을 제조하는 방법:
Figure 112008052462214-pct00001
상기 식에서,
R1은 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내며,
피롤리딘환 중의 *은 해당 위치의 탄소원자가 S 배치인 것을 나타낸다.
(2) 상기 (1)에서, 일반식(I)에 있어서의 R1이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기; 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3∼7의 저급 사이클로알킬기; 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7∼25의 단환식, 다환식, 또는 축합환식의 아릴-알킬기; 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6∼20의 단환식, 다환식, 또는 축합환식의 아릴기이고, R2 및 R3이 각각 독립적으로, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6∼20의 단환식, 다환식, 또는 축합환식의 아릴기인 방법.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, 일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물의 R1이 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 치환기로서 알케닐기를 가질 수 있는 페닐알킬기, 또는 치환기로서 할로겐원자를 가질 수 있는 페닐기인 방법.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물의 R2 및 R3이 각각 독립적으로, 치환기로서 탄소수 1∼10의 알킬기 또는 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기인 방법.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물의 R1, R2 및 R3에 있어서의 알킬기, 사이클로알킬기, 아르알킬기, 또는 아릴기의 치환기가 탄소수 1∼10의 직쇄상 또는 분지상의 저급 알킬기, 탄소수 2∼10의 저급 알케닐기, 탄소수 1∼10의 직쇄상 또는 분지상의 저급 알콕시기, 할로겐원자, 및 탄소수 1∼10의 직쇄상 또는 분지상의 저급 알콕시기가 카르보닐기에 결합한 저급 알콕시카르보닐기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 기인 방법.
(6) 상기 (5)에서, 일반식(I)에 있어서의 알킬기의 치환기가 할로겐원자, 알콕시기 및 알콕시카르보닐기로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 방법.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에서, 일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물이, (2S,4S)-N-페닐아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘, (2S,4S)-N-3,4-디클로로페닐아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘, (2S,4S)-N-t-부틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘, (2S,4S)-N-메틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘, (2S,4S)-N-1S-페닐에틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘, (2S,4S)-N-1R-페닐에틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘, 및 (2S,4S)-N-1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘으로 이루어지는 그룹에서 선택된 것인 방법.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에서, 로듐 화합물이 배위자로서 에틸렌, 1,5-사이클로옥타디엔 또는 2,5-노르보르나디엔을 가지는 로듐착체인 방법.
(9) 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 방법으로 제조된 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산을 염기성 물질과 반응시켜, (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 염을 제조하는 방법.
(10) 상기 (9)에서, (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 염이 칼슘염인 방법.
본 명세서에 있어서, 알킬기는 탄소수 1∼10, 바람직하게는 4∼10의 직쇄상 또는 분지상의 저급 알킬기를 의미한다. 본 발명에 있어서의 알킬기의 구체예로서는 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s―부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, s-펜틸기, t-펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 사이클로알킬기는 탄소수 3∼7, 바람직하게는 5∼7의 저급 사이클로알킬기를 의미한다. 본 발명에 있어서의 사이클로알킬기의 구체예로서는 예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로부틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 아릴기는 탄소수 6∼20, 바람직하게는 6∼12의 단환식, 다환식, 또는 축합환식의 아릴기를 의미한다. 더 상세하게는 탄소수 6∼20, 바람직하게는 6∼12의 단환식, 다환식, 또는 축합환식의 탄소환식 방향족기를 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 아릴의 구체예로서는 예를 들면 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 아르알킬기는 탄소수 7∼25, 바람직하게는 7∼13의 단환식 다환식, 또는 축합환식의 아릴-알킬기를 의미한다. 본 발명에 있어서의 아르알킬기로서는 페닐알킬기가 바람직하고, 페닐알킬기의 구체예로서는 예를 들면 벤질기, 1-페닐에틸기-2-페닐에틸기, α,α-디메틸벤질기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 알콕시기는 탄소수 1∼10, 바람직하게는 1∼7의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기에 산소원자가 결합한 저급 알콕시기를 의미한다. 본 발명에 있어서의 알콕시기의 구체예로서는 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 및 요오드원자로 이루어지는 그룹에서 선택되는 원자를 의미한다. 본 발명에 있어서의 바람직한 할로겐원자로서는 예를 들면 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 알케닐기는 탄소수 2∼10, 바람직하게는 2∼6의 저급 알케닐기를 의미한다. 본 발명에 있어서의 알케닐기의 구체예로서는 예를 들면 비닐기, n-프로페닐기, 이소프로페닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 알콕시카르보닐기는 탄소수 1∼10, 바람직하게는 1∼7의 직쇄상 또는 분지상의 저급 알킬기의 옥시카보닐기가 결합한 저급 알콕시카르보닐기를 의미한다. 본 발명에 있어서의 알콕시카르보닐기의 구체예로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 우레아형 피롤리딘비스포스핀 화합물은 하기 일반식(I)의 (2S,4S)-N-치환아미노카르보닐-4-디알릴포스피노-2-디알릴포스피노메틸피롤리딘이다:
Figure 112008052462214-pct00002
상기 식에서,
R1은 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내며,
피롤리딘환 중의 *은 해당 위치의 탄소원자가 S 배치인 것을 나타낸다.
일반식(I)에서 알킬기, 사이클로알킬기, 아르알킬기, 아릴기는 필요에 따라서 치환기를 가질 수도 있고, 이러한 치환기로서는 상기한 알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 할로겐원자, 및 알콕시카르보닐기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 것을 들 수 있다. 더 상세하게는 알킬기가 가질 수 있는 치환기로서는 예를 들면 할로겐원자, 알콕시기 및 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
사이클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기가 가질 수 있는 치환기로서는 예를 들면 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알콕시기 및 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
일반식(I)에서 바람직한 R1로서는 저급 알킬기, 치환기로서 알케닐기를 가질 수 있는 페닐알킬기, 또는 치환기로서 할로겐원자를 가질 수 있는 페닐기 등을 들 수 있다. 치환기로서 알케닐기를 가지는 페닐 알킬기로서는 예를 들면 1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸기 등을 들 수 있다. 또, 치환기로서 할로겐원자를 가지는 페닐기로서는 예를 들면 3-4-디클로로페닐기 등을 들 수 있다.
또, 일반식(I)에서 바람직한 R2 또는 R3로서는 치환기로서 알킬기 또는 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기를 들 수 있고, 더 바람직한 기로서는 페닐기를 들 수 있다.
바람직한 우레아형 피롤리딘비스포스핀 화합물로서는 예를 들면,
(2S,4S)-N-페닐아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘(PCPPM),
(2S,4S)-N-3-4-디클로로페닐아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘(이하, 「DCPCPPM」라고 한다.),
(2S,4S)-N-t-부틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘(이하, 「BCPPM」라고 한다.),
(2S,4S)-N-메틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘(이하, 「MCPPM」라고 한다.),
(2S,4S)-N-(1S)-1-페닐에틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘(이하, 「SSS-C*PPM」라고 한다.),
(2S,4S)-N-(1R)-1-페닐에틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘(이하, 「SSR-C*PPM」라고 한다.),
(2S,4S)-N-1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘(이하, 「DMPCPPM」라고 한다.) 등을 들 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서의 원료화합물인 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산은 특허문헌 6에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이것들의 방법에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에서 사용하는 비대칭 촉매는 상기한 일반식(I)의 광학활성된 피롤리딘비스포스핀 화합물과 로듐 화합물, 바람직하게는 로듐착체로부터 제조되는 것으로, 바람직하게는 일반식(I)의 광학활성된 피롤리딘비스포스핀 화합물을 배위자로 하는 로듐착체 화합물이다. 이러한 로듐착체 화합물은 특허문헌 8∼9중 어느 하나에 기재된 방법에 준하여, 예를 들면 일반식(I)의 우레아형 피롤리딘비스포스핀 화합물과, 로듐 화합물, 바람직하게는 1가의 로듐착체로부터 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 촉매의 제조에 사용되는 로듐 화합물, 바람직한 로듐착체에는 특별히 제한은 없지만, 로듐착체로서는 예를 들면 배위자로서 에틸렌, 1,5-사이클로옥타디엔 또는 2,5-노르보르나디엔을 가지는 로듐착체가 바람직하다. 이러한 로듐착체로서는 예를 들면 비스(에틸렌)로듐-클로르착체, (아세틸아세트네이트)(η-1,5-사이클로옥타디엔)로듐착체, (아세틸아세트네이트)디카르보닐로듐착체, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-클로르착체, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-테트라플루오로붕산착체, 로듐-2,5-노르보르나디엔-클로르착체, 로듐-2,5-노르보르나디엔-테트라플루오로붕산착체, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-트리플루오로메탄설폰산착체, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-헥사플루오로인산착체 등을 들 수 있다. 또, 로듐착체는 실리카겔이나 알루미나 등의 불용성의 고체표면상에 담지된 것이라도 잘, 예를 들면 CATAXA/로듐-1,5-사이클로옥타디엔착체 등을 들 수 있다.
비대칭 촉매는 피롤리딘비스포스핀 화합물과, 로듐 화합물, 바람직하게는 로듐착체를 용매 중에서 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있다. 또한 반응 용매 중에 이것들을 혼합해서 반응계에서 직접 제조할 수도 있다.
로듐 화합물과 피롤리딘비스포스핀 화합물의 비는 로듐원자 1몰에 대해서 0.5∼10몰, 바람직하게는 1몰에 대해서 1∼5몰이다.
비대칭 반응에 있어서의 로듐금속의 양은 원료의 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산 1몰에 대해서 로듐금속을 1/2,000∼1/100,000몰, 바람직하게는 1/5,000∼1/30,000몰, 더 바람직하게는 1/10000∼1/20000몰로 사용할 수 있다. 이것을 기질과 비대칭 촉매의 몰비(S/C)로 나타내면, S/C가 2000∼100000, 바람직하게는 5000∼30000, 더 바람직하게는 10000∼20000이 된다.
본 발명의 방법은 촉매를 고정화하여 수행할 수도 있다. 고정화 촉매로 하는 것에 의해, 촉매의 분리가 용이해질 뿐만 아니라, 반복해서 비대칭 환원반응에 사용할 수 있다. 고정화 촉매에 사용하는 비대칭 촉매는 실리카겔이나 알루미나 등의 담체에 담지된 고정층이 된 것이 바람직하다. 이러한 촉매를 제조하기 위한 바람직한 로듐착체로서는 CATAXA/로듐-1,5-사이클로옥타디엔착체 등을 들 수 있다. 또한 고정화 촉매에 있어서의 기질과 비대칭 촉매와의 몰비(S/C)는 균일 촉매계일 때의 값의 1/2∼1/10정도, 예를 들면 200∼10000, 바람직하게는 500∼5000 정도로 하는 것이 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 비대칭 환원반응에 사용하는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류; 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 클로로포름 등의 유기용매와 알코올류의 혼합용매; 또는 물과 알코올류와의 혼합용매 등을 들 수 있다.
또, 비대칭 환원반응에 있어서의 수소압은 통상 0.1∼15MPa이다. 0.1 ∼2MPa, 특히 0.2∼1MPa가 바람직하다. 반응온도는 0∼150℃, 바람직하게는 10∼100℃, 특히 바람직하게는 10∼50℃ 정도를 들 수 있다.
상기 일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물 및 로듐 화합물로부터 제조되는 본 발명의 비대칭 촉매는 본 발명의 원료화합물인 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산에 대한 촉매활성이 매우 강하고, 후기하는 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, S/C가 10000 이상에서도 충분히 반응이 진행되고, 반응시간으로서는 약 4시간이라고 하는 매우 단시간 안에 원료의 전환율이 97%이상, 통상은 약 100%의 전환율을 달성할 수 있다. 이것은 본 발명의 비대칭 촉매가 본 발명의 원료 화합물인 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산과 매우 우수한 기질 특이성을 가지고 있기 때문이라고 생각된다. 따라서 본 발명의 비대칭 촉매에 의한 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 비대칭 환원반응은 통상의 비대칭 환원반응에 비해서 매우 단시간 안에 반응을 완료할 수 있고, 본 발명의 방법에 있어서의 반응시간은 0.5∼100시간, 0.5∼10시간, 바람직하게는 2∼20시간, 더 바람직하게는 2∼10시간으로 충분한 경우가 많다.
본 발명의 방법에 의하면 매우 짧은 반응시간으로 거의 100%의 전환율을 달성할 수 있어, 고순도, 고수율로 목적물질을 제조할 수 있다.
본 발명의 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 염의 제조방법은 통상의 조염(造鹽)반응으로 하여 실시할 수 있다. 즉, 상기한 비대칭 환원에 의해 제조된 유리의 산에, 수산화칼슘 등의 염기성의 물질을 첨가하고, 교반 혼합하는 것에 의해 실시할 수 있다. 용매로서는 물, 함수 알코올 등을 사용할 수 있다.
이 방법은 상기한 비대칭 환원반응에서 제조된 유리산을 분리하고 나서 수행할 수도 있지만, 전술한 바와 같이 본 발명의 비대칭 환원반응에 의한 방법에서는 고순도의 목적물을 제조할 수 있으므로, 목적물을 분리하지 않고, 비대칭 환원반응이 완료한 후의 반응 혼합물을 필요에 따라 물 또는 알코올로 희석한 후, 반응 혼합물에 직접 염기성 물질을 첨가하는 것에 의해 수행할 수도 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 염은 결정수를 함유한 수화물일 수도 있다.
발명의 효과
본 발명에 따른 비대칭 환원방법에 의하면, 높은 광학순도, 단시간, 또한 소량의 촉매로 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산으로부터 미티글리나이드를 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
또, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산은 특허문헌 6에 기재된 방법에 준해서 제조하였다.
실시예 1
(1) S/C 10000에서의 제조예
2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산 15g 및 메탄올 59㎖을 오토클레이브에 넣고, PCPPM 3.02㎎과 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-클로르착체 1.18㎎과 메탄올 1㎖에 의해 제조한 촉매를 첨가하고(S/C=10000), 수소압 0.5MPa에서 실온으로 4시간 반응시켰다. 고성능 액체크로마토그래피로 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산은 검출되지 않았고, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 95.1%e.e.이었다.
(2) S/C 20000에서의 제조예
상기(1)의 방법을 S/C가 20000에서, 16시간의 반응시간으로 실시하였다. 그 결과, 고성능 액체크로마토그래피에서의 원료의 잔존율은 1.27%이고, 광학순도는 95.2%e.e.이었다.
실시예 2
(1) S/C가 10000에서의 제조예
실시예 1에 있어서, PCPPM 3.02㎎ 대신에 DCPCPPM 3.38㎎(S/C=10000)를 사용한 이외는, 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 고성능 액체크로마토그래피에서의 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 잔존율은 0.44%이고, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 94.6%e.e.이었다.
(2) S/C 20000에서의 제조예　
상기(1)의 방법을 S/C가 20000이고, 16시간의 반응시간으로 실시하였다. 그 결과, 고성능 액체크로마토그래피로 원료를 검출할 수 없었다. 생성물의 광학순도는 94.4%e.e.이었다.
실시예 3
실시예 1에 있어서, PCPPM 3.02㎎ 대신에 BCPPM 2.91㎎를 사용한 이외는, 실시 예1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산은 검출되지 않었고, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 96.6%e.e 이었다.
실시예 4
실시예 1에 있어서, PCPPM 3.02㎎ 대신에 SSR-C*PPM 3.16㎎를 사용한 이외는, 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 잔존율은 0.55%, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 96.3%e.e.이었다.
실시예 5
(1) S/C 10000에서의 제조예
실시예 1에 있어서, PCPPM 3.02㎎ 대신에 DMPCPPM 3.44㎎(S/C=10000)를 사용한 이외는, 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 고성능 액체크로마토그래피에서의 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 잔존율은 0.02%이었다. 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 96.4%e.e.이었다.
(2) S/C 20000에서의 제조예
상기(1)의 방법을 S/C가 20000이고, 16시간의 반응시간으로 실시하였다. 그 결과, 고성능 액체크로마토그래피에서 원료를 검출할 수는 없었다. 생성물의 광학순도는 96.4%e.e.이었다.
실시예 6
실시예 1에 있어서, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-클로르착체 1.18㎎ 대신에, 로듐-2,5-노르보르나디엔-클로르착체 1.10㎎(S/C=10000)를 사용한 이외는, 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산은 검출되지 않았고, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 95.5%e.e.이었다.
실시예 7
실시예 1에 있어서, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-클로르착체 1.18㎎ 대신에, 로듐-2,5-노르보르나디엔-테트라플루오로붕산착체 1.79㎎(S/C=10000)를 사용한 이외는, 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 잔존율은 0.12%, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 96.0%e.e.이었다.
실시예 8
실시예 1에 있어서, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-클로르착체 1.18㎎ 대신에, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-트리플루오로메탄설폰산 착체 2.24㎎(S/C=10000)를 사 용한 이외는, 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산은 검출되지 않았고, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 95.9%e.e.이었다.
실시예 9
실시예 1에 있어서, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-클로르착체 1.18㎎ 대신에, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-테트라플루오로붕산 착체 수화물 1.94㎎(S/C=10000)를 사용한 이외는, 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 잔존율은 2.21%, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 95.9%e.e.이었다.
실시예 10
실시예 1에 있어서, PCPPM 3.02㎎ 대신에 PCPPM 10.04㎎를 사용하고, 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-클로르착체 1.18㎎ 대신에, 고정화 로듐인 CATAXA/로듐-1,5-사이클로옥타디엔착체 328㎎(S/C=3000)를 사용한 이외는, 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산은 검출되지 않았고, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 95.5%e.e.이었다.
( 비교예 1)
실시예 1에 있어서, PCPPM 3.02㎎ 대신에, (2S,4S)-N-페닐옥시카르보닐-4-디 페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘(PPPM) 3.02㎎를 사용한 이외는, 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 잔존율은 9.74%, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 94.5%e.e.이었다.
( 비교예 2)
실시예 1에 있어서, PCPPM 3.02㎎ 대신에, BPPM 2.92㎎를 사용한 이외는 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 반응후, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 잔존율은 10.85%, 수득된 미티글리나이드의 광학순도는 96.1%e.e.이었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 비대칭 배위자로서 우레아형 피롤리딘비스포스핀 화합물은 카바마이트형 피롤리딘비스포스핀 화합물보다도 광학순도, 반응속도 및 S/C 중 어느 것에 있어서도 우수하였다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 높은 광학순도, 반응시간의 단축 및 촉매량의 저감을 가능하게 하는 공업적으로 매우 우수한 제조방법이다.
실시예 11
2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산 15g 및 메탄올 59㎖을 오토클레이브에 넣고, PCPPM 7.5㎎ 과 로듐-1,5-사이클로옥타디엔-클로르착체 2.9㎎에 의해 제조한 촉매를 첨가하고, 수소압 0.5MPa에서, 실온하 에 반응시켰다. 4 시간후 반응액을 꺼내어, 메탄올 60㎖ 및 수산화칼슘 1.7g을 첨가하고 30분간 교반한 후, 물 120㎖을 첨가하였다. 2시간 교반후, 결정을 여과하고, 물로 세정후 건조하여 미티글리나이드칼슘염 2수화물을 얻었다.
본 발명의 방법은, 당뇨병 치료약으로서 유용한 식(I)의 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산 또는 그 염을 효율적이면서 고순도로 제조하는 신규방법을 제공하는 것으로, 제약분야에 있어서 매우 유용하여 산업상 이용가능성을 가지고 있다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물 및 로듐 화합물로부터 제조되는 비대칭 촉매의 존재하에서, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산을 접촉 환원시켜 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산을 제조하는 방법:
    Figure 112014021073349-pct00003
    상기 식에서,
    R1은 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 치환기로서 탄소수 2∼10의 알케닐기를 가질 수 있는 탄소수 7∼13의 페닐알킬기, 또는 치환기로서 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로 이루어지는 그룹에서 선택되는 할로겐원자를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환기로서 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 또는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기에 산소원자가 결합한 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내며,
    피롤리딘환 중의 *은 해당 위치의 탄소원자가 S 배치인 것을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물의 R2 및 R3이 각각 페닐기인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물이,
    (2S,4S)-N-페닐아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘,
    (2S,4S)-N-3-4-디클로로페닐아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘,
    (2S,4S)-N-t-부틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘,
    (2S,4S)-N-메틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘,
    (2S,4S)-N-1S-페닐에틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노 메틸피롤리딘,
    (2S,4S)-N-1R-페닐에틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘, 및
    (2S,4S)-N-1-(3-이소프로페닐페닐)-1―메틸에틸아미노카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노메틸피롤리딘으로 이루어지는 그룹에서 선택된 것인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    로듐 화합물이 배위자로서 에틸렌, 1,5-사이클로옥타디엔 또는 2,5-노르보르나디엔을 가지는 로듐착체인 방법.
  5. 하기 일반식(I)의 피롤리딘비스포스핀 화합물 및 로듐 화합물로부터 제조되는 비대칭 촉매의 존재하에서, 2-벤질리덴-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산을 접촉 환원시켜 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산을 제조하고,
    상기 제조된 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산을 염기성 물질과 반응시켜,
    (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 염을 제조하는 방법:
    Figure 112014021073349-pct00005
    상기 식에서,
    R1은 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 치환기로서 탄소수 2∼10의 알케닐기를 가질 수 있는 탄소수 7∼13의 페닐알킬기, 또는 치환기로서 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로 이루어지는 그룹에서 선택되는 할로겐원자를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환기로서 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 또는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기에 산소원자가 결합한 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내며,
    피롤리딘환 중의 *은 해당 위치의 탄소원자가 S 배치인 것을 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피온산의 염이 칼슘염인 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
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