CN116041260A - 一种发光检测试剂aps-5关键中间体的制备方法 - Google Patents

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张雷雷
张登科
杨波勇
高坡
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Abstract

本发明公开了一种发光检测试剂APS‑5关键中间体的制备方法，该制备方法以化合物1和化合物2为原料，经傅克反应制备化合物3，然后经脱水环合得到10‑甲基‑9,10‑二氢化吖啶‑9‑硫代羧酸‑4‑氯苯酯(化合物4)，本发明的制备方法步骤简单，反应条件温和，采用“一锅法”合成，简单易操作，降低了溶剂用量和废水的排放，提高了生产效率，降低了产能的消耗，更适宜于规模化生产。
Figure ZY_1

Description

一种发光检测试剂APS-5关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种发光检测试剂APS-5关键中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
APS-5是一种新型的发光检测试剂，当与碱性磷酸酶(ALP)混合后，碱性磷酸酶磷酸根水解，底物立即发生分解反应释放出光子，在特定的碱性磷酸酶浓度范围内，释放的光子数量与溶液中碱性磷酸酶的浓度成正比，所以可以用于碱性磷酸酶的定量检测，ELISA化学发光检测，WB化学发光检测，其他酶联化学发光反应检测等。
10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯是合成APS-5的关键中间体，由此关键中间体合成APS-5的路线如下：
Figure BDA0004016727200000011
目前APS-5关键中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的合成方法主要有以下几种：
路线1：专利CN1312252A中以吖啶-9-羧酸为起始原料，经硫酯化、还原以及甲基化，得到目标产物，合成路线如下：
Figure BDA0004016727200000012
路线2：CN104230804A中以吖啶酮为起始原料，经甲基化、加成、脱水、还原以及氧化，得到目标产物，合成路线如下：
Figure BDA0004016727200000013
路线3：CN109928926A中以吖啶酮为起始原料，经甲基化、Wittig反应、还原以及氧化，得到目标产物，合成路线如下：
Figure BDA0004016727200000021
路线4：CN114213325A中以吖啶为起始原料，经溴代、活化酯、取代反应、还原以及甲基化，得到目标产物，合成路线如下：
Figure BDA0004016727200000022
上述的合成路线实验操作复杂、步骤较长、生产效率较低、反应剧烈且需在超低温度下(-78℃)进行。
发明内容
鉴于以上工艺中存在的问题，本发明提供了一种10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的新的制备方法，该制备方法以N-甲基二苯胺与氯氧代硫代乙酸-(4-氯苯基)酯(s-(4-chlorophenyl)2-chloro-2-oxoethan)为原料，经傅克反应制备化合物3，然后经脱水环合得到化合物4，该方法步骤简单，反应条件温和、一锅法生产效率高、环保，且易于操作。
本发明的技术方案是：一种10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法，其特征是，
Figure BDA0004016727200000023
1)以N-甲基二苯胺(化合物1)与氯氧代硫代乙酸-(4-氯苯基)酯(化合物2)为原料，经傅克反应制备[2-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-氧代-硫代乙酸-(4-氯苯基)酯(化合物3)；
2)化合物3脱水环合得到10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯(化合物4)。
进一步的，步骤1)傅克反应采用的傅克试剂选自三氯化铝、无水氯化锌等；所述使用的溶剂选自二甲苯、邻二氯苯、甲苯等，所述反应在乙二胺四乙酸铜钠催化下低温-5～0℃下进行。
进一步的，步骤2)中将化合物3的反应溶液加入脱水剂进行反应。脱水剂选自对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐等。所述反应温度为110～150℃，反应时间为6～8h。
具体包括以下步骤：
1)在有机溶剂中加入N-甲基二苯胺、氯氧代硫代乙酸-(4-氯苯基)酯、催化剂乙二胺四乙酸铜钠，氮气保护下，降温至-5～0℃，加入傅克试剂，控温进行反应；反应完毕后将反应液倒入冰水淬灭反应，静置，有机层干燥，未经纯化直接投入下一步；
2)将上述溶液中加入脱水剂，氮气保护下进行反应，反应温度为110～150℃，反应时间为6～8h；降温，将反应溶液倒入水中，静置分层，有机层洗涤、干燥、减压浓缩后，趁热加入异丙醚重结晶，得到化合物4。
进一步的，上述化合物1、化合物2、傅克试剂、催化剂和脱水剂的摩尔比为1：1.0～1.5：2～3：0.01～0.03：0.7～1.0。
本发明的技术效果是：本发明的制备方法步骤简单，反应条件温和，采用“一锅法”合成，简单易操作，降低了溶剂用量和废水的排放，提高了生产效率，降低了产能的消耗，更适宜于规模化生产。
附图说明
图1是产物10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的氢谱图。
具体实施方式
以下结合实施例来说明其效果。
实施例1：
(1)[2-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-氧代-硫代乙酸-(4-氯苯基)酯的制备
向三口瓶中加入二甲苯250mL，N-甲基二苯胺49.5g(0.27mol)，氯氧代硫代乙酸-(4-氯苯基)酯82.3g(0.35mol)，乙二胺四乙酸铜钠2.0g(0.0046mol)，开启搅拌，氮气保护下，降温至-5℃，分批加入三氯化铝90.0g(0.68mol)，控温-5℃，搅拌过夜，TLC检测原料反应完全。将反应溶液缓慢倒入2.0L 0℃的冰水中，搅拌0.5h，静置，分出有机层，水层用100.0mL二甲苯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液未经纯化直接投入下一步。
(2)10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备
向盛有上一步溶液(含有二甲苯)的三口瓶中加入三氟甲磺酸酐56.4g(0.20mol)，升温至140℃，搅拌反应7h，TLC检测反应完全。降温30℃以下，向反应溶液缓慢倒入200mL水，搅拌10分钟，静置分层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，趁热加入100.0g异丙醚，于40℃保温搅拌0.5h，后降温至10℃保温析晶，得固体65.1g，两步综合收率65.5％，HPLC纯度98.5％。
实施例2：
(1)[2-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-氧代-硫代乙酸-(4-氯苯基)酯的制备
向三口瓶中加入邻二氯苯500.0mL，N-甲基二苯胺49.5g(0.27mol)，氯氧代硫代乙酸-(4-氯苯基)酯94.0g(0.40mol)，乙二胺四乙酸铜钠2.5g(0.0058mol)，开启搅拌，氮气保护下，降温至-5℃，分批加入无水氯化锌115.9g(0.85mol)，控温0℃，搅拌过夜，TLC检测原料反应完全。将反应溶液缓慢倒入2.5L 0℃的冰水中，搅拌0.5h，静置，分出有机层，水层用100.0mL邻二氯苯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液未经纯化直接投入下一步。
(2)10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备
向盛有上一步溶液(含有邻二氯苯)的三口瓶中加入对甲苯磺酸酐62.0g(0.19mol)，氮气保护下，升温至150℃，搅拌反应6h，TLC检测反应完全。降温30℃以下，向反应溶液缓慢倒入200mL水，搅拌10分钟，静置分层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，趁热加入100.0g异丙醚，于40-50℃保温搅拌0.5h，然后降温至10℃保温析晶，得固体64.7g，两步综合收率65.1％，HPLC纯度98.8％。
实施例3：
(1)[2-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-氧代-硫代乙酸-(4-氯苯基)酯的制备
向三口瓶中加入甲苯250.0mL，N-甲基二苯胺49.5g(0.27mol)，氯氧代硫代乙酸-(4-氯苯基)酯126.9g(0.54mol)，乙二胺四乙酸铜钠1.7g(0.0039mol)，开启搅拌，氮气保护下，降温至0℃，分批加入无水氯化锌102.2g(0.75mol)，控温5℃，搅拌过夜，TLC检测原料反应完全。将反应溶液缓慢倒入2.2L 0℃的冰水中，搅拌0.5h，静置，分出有机层，水层用100.0mL甲苯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液未经纯化直接投入下一步。
(2)10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备
向盛有上一步溶液(含有甲苯)的三口瓶中加入60.0g三氟甲磺酸酐(0.21mol)，氮气保护下，升温至110℃，搅拌反应8h，TLC检测反应完全。降温30℃以下，向反应溶液缓慢倒入200mL水，搅拌10分钟，静置分层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，趁热加入100.0g异丙醚，于40-50℃保温搅拌0.5h，后降温至10℃保温析晶，得固体65.5g，两步综合收率65.9％，HPLC纯度98.7％。
如图1所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.38(dd,J＝12.4,4.5,4H),7.30-7.28(m,2H),7.23-7.16(m,2H),7.08-7.01(m,4H),5.11(s,1H),3.48(s,3H)。

Claims (9)

1.一种10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法，其特征是，
Figure FDA0004016727190000011
1)以化合物1与化合物2为原料，经傅克反应制备化合物3；
2)化合物3脱水环合得到10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤1)傅克反应采用的傅克试剂选自三氯化铝或者无水氯化锌。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤1)所使用的有机溶剂选自二甲苯、邻二氯苯或者甲苯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤1)的反应在乙二胺四乙酸铜钠催化下低温-5～0℃下进行。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤2)中将化合物3的反应溶液加入脱水剂进行反应。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述脱水剂选自对甲苯磺酸酐或者三氟甲磺酸酐。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤2)反应温度为110～150℃，反应时间为6～8h。
8.如权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)在有机溶剂中加入化合物1、化合物2、催化剂乙二胺四乙酸铜钠，氮气保护下，降温至-5～0℃，加入傅克试剂，控温进行反应；反应完毕后将反应液倒入冰水淬灭反应，静置，有机层干燥，未经纯化直接投入下一步；
2)将上述溶液中加入脱水剂，氮气保护下进行反应，反应温度为110～150℃，反应时间为6～8h；降温，将反应溶液倒入水中，静置分层，有机层洗涤、干燥、减压浓缩后，趁热加入异丙醚重结晶，得到化合物4。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是，所述化合物1、化合物2、傅克试剂、催化剂和脱水剂的摩尔比为1：1.0～1.5：2～3：0.01～0.03：0.7～1.0。
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