CN105566301B

CN105566301B - 一种托匹司他的制备工艺

Info

Publication number: CN105566301B
Application number: CN201610071398.7A
Authority: CN
Inventors: 孙松; 李呈龙; 张庆东
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2016-02-01
Filing date: 2016-02-01
Publication date: 2018-04-20
Anticipated expiration: 2036-02-01
Also published as: CN105566301A

Abstract

本发明公开了一种托匹司他的制备方法，以廉价易得的2‑氯异烟酸为起始物料，以亚铁氰化钾为绿色氰源，AgI‑KI‑PEG为混合催化体系先氰基化生成2‑氰基异烟酸，然后直接在酰胺缩合剂二氯化磷酸苯酯(PDCP)作用下与水合肼发生反应得到2‑氰基异烟酰肼，再与4‑氰基吡啶缩合得到托匹司他。通过对本步反应的工艺改进，本发明这样不仅缩短了反应步骤，而且，反应的收率明显提高(90％以上)，工艺成本明显降低；同时用更廉价易得的原料2‑氯异烟酸原料，避免了具有腐蚀性的二氯亚砜等氯化剂的使用，适合工业化生产。本发明合成步骤短、操作简单、反应条件温和，经济环保、收率明显提高，适合工业化生产。

Description

一种托匹司他的制备工艺

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑(托匹司他)的制备工艺。

背景技术

托匹司他(Topiroxostat，CAS：577778-58-6)，化学名称：5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，英文名称：4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1，2，4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile，其化学结构式如下：

该药品由日本富士制药工业株式会社研发，具有选择性和可逆性地抑制黄嘌呤氧化还原酶，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可降低血清尿酸水平；该药于2004年开始进行临床试验，Ⅰ期及Ⅱ期临床试验由日本富士制药工业株式会社进行，Ⅲ期临床由日本三和化学工业株式会社与富士制药工业株式会社共同进行，结果显示：本品在826例痛风及高尿酸血症患者的给药试验中确定了其有效性及安全性，并于2013年6月以适应症(痛风、高尿酸血症)被批准生产销售。

目前关于托匹司他的制备已报道的几种合成方法，如下：

1、专利CN1561340A中公开了异烟酸酸甲酯-N-氧化物经由ReissertHenze反应制成2-氰基异烟酸甲酯，继而将其制成酰肼，最后使其与4-氰基吡啶缩合的方法制备成托匹司他(实施例12)，具体制备工艺为：

本专利中公开的第二种制备工艺为：由异烟酸N-氧化物获得酰肼后，经由ReissertHenze反应导入氰基，再与4-氰基吡啶缩合的方法(实施例39)，具体反应路线为：

同时，中国专利CN1826335A也公开了以4-氰基吡啶N-氧化物为起始原料，与异烟酰肼缩合形成三氮唑后，经由ReissertHenze反应导入氰基获得化合物的方法，具体反应路线为：

上述三种方法共同特点是通过ReissertHenze反应导入氰基，但是该反应中使用的反应物三甲基硅氰是剧毒化合物，并且价格昂贵，操作危险性高，对环境污染较大。

2、专利CN104151297A公开了由异烟酸甲酯-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂(CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基异烟酸甲酯，经肼解得到2-氰基异烟肼，最后与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他粗品，此方法中采用氰化钠、氰化钾、氰化锌、氰化铜同样为剧毒反应试剂，操作危险性高，而且对环境污染较大。反应路线如下：

3、为避免上述三甲基硅氰剧毒化合物和剧毒金属氰化物的应用，CN201310713972.0报道了以异烟酸甲酯与甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亚铁和双氧水的环境中反应得到2-甲酰胺异烟酸甲酯，经脱水反应得到2-氰基异烟酸甲酯，该路线采用酰胺法上氰基，安全性较高，但酰胺化反应工艺繁琐，实验过程中要用到大量的甲酰胺和浓硫酸，对生产设备要求较高，且后处理过程较为繁琐；另外产率较低，最终得到目标化合物2-氰基异烟酸甲酯产率只有30％，增加了生产成本。具体反应路线为：

4、专利CN201510341212.0报道了利用安全价廉的氰基化试剂亚铁氰化钾，在铜催化剂的存在下，与2-氯-4-氰基吡啶进行缩合制得托匹司他，该工艺路线避免使用剧毒的氰化钾、氰化钠、三甲基硅氰等氰基化试剂，减少环境危害。但化合物4-氰基吡啶N-氧化物和异烟酰肼原料来源价格昂贵，其氰基化反应收率较低(77-81％)；另外用到价格昂贵的配体，反应消耗大量的碱，反应需氮气保护，条件苛刻，工业化成本高。其合成路线如下所示：

5、陈云等在文献“托比司他的合成工艺改进”中报道了以2-氰基异烟酸甲酯为原料，经水解和酰化反应制得关键中间体Boc保护的2-腈基异烟酰肼；经TsOH脱保护得2-氰基异烟酰肼3/2对甲苯磺酸盐；再与4-氰基吡啶经缩合反应合成托比司他，总收率32％；该路线采用价格昂贵的2-氰基异烟酸甲酯作起始原料，碱水解得到2-氰基异烟酸经价格昂贵的DCC和HOBt缩合成酰肼，反应需无水条件且副反应多，当中还用到氨基保护和脱保护操作，步骤繁琐、收率低、反应成本高，不适合工业化生产。具体反应路线为：

6、文献“TetrahedronLett，2008，49(28):4369-4371”报道了以下两种合成路线：

路线一：以异烟酸-N-氧化物为起始原料，在低温和氩气保护条件下与Boc-肼反应得Boc-肼衍生物，该路线操作步骤较多，尤其是先执行保护步骤，后经过去保护步骤，而且也用到剧毒、昂贵的三甲基硅氰(TMSCN)，操作危险性高，且成本较高。其合成路线如下所示：

路线二：以较为廉价的氰化锌试剂引入氰基，但氰化锌毒性较大，但用量较大，且氰化步骤的收率仅有66％，操作中危险性很高，对环境污染严重，且反应温度较高，总收率也较低。其合成路线如下所示：

综上，传统合成方法反应中有的需使用剧毒的氰化试剂，反应结束后重金属污染严重；有的反应需高温高压条件下进行，生产设备要求高，催化剂合成困难，配体价格昂贵，投入大；有的三废排放严重，反应条件苛刻，不具备工业化、环保的生产要求。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环境污染和提高收率的新的托匹司他的合成方法。

发明内容

为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种新的托匹司他制备方法。该方法避免使用剧毒物质、安全环保、操作简单、反应时间短、反应条件温和、产品成本低、纯度高，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种托匹司他的制备工艺，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)以2-氯异烟酸和亚铁氰化钾为原料，在催化剂作用下进行氰基化反应得到2-氰基异烟酸；

2)2-氰基异烟酸和水合肼在酰胺缩合剂和缚酸剂作用下反应得到2-氰基异烟酰肼；

3)2-氰基异烟酰肼与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他；其合成路线如下：

优选的，步骤1)中，所述催化剂为碘化银-聚乙二醇-碘化钾，所述的2-氯异烟酸、亚铁氰化钾、碘化银、聚乙二醇和碘化钾的投料摩尔比1：0.1～0.5：0.01～0.1：0.01～0.1：0.01～0.1，更优选1：0.2：0.03：0.04：0.03。

优选的，步骤1)中，所述亚铁氰化钾为无水亚铁氰化钾或三水合亚铁氰化钾。所述聚乙二醇的分子量范围是200-20000。

优选的，步骤1)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环或N-甲基吡咯烷酮；反应温度为60-120℃，反应时间2-12小时。

优选的，步骤2)中，所述酰胺缩合剂为二氯化磷酸苯酯(PDCP)，缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺。

优选的，步骤2)中，2-氯异烟酸、水合肼、酰胺缩合剂和缚酸剂的摩尔比为1：1.1～1.5：1.0～1.4：1.2～2；反应的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷。

优选的，步骤3)中，2-氰基异烟酰肼与4-氰基吡啶在甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到托匹司他。

现阶段化合物托匹司他中氰基的引入方法主要有两种：

其一，利用氰化试剂引入氰基，此方法较为简便但要使用剧毒氰化物，对于生产操作及废液后处理要求较高，存在较大安全隐患；传统氰基化试剂有氰化钠(NaCN)，氰化钾(KCN)，TMSCN，Zn(CN)₂，CuCN，(CH₃)₂C(OH)CN等。但是NaCN和KCN剧毒；Zn(CN)₂和CuCN毒性大，并且因为需要化学计量使用，会造成严重的重金属污染，部分制备方法还需要用到昂贵的过渡金属或有机配体；TMSCN容易吸潮，处理不方便，与(CH₃)₂C(OH)CN一样均会在反应过程中放出剧毒的氰化氢气体，造成环境严重污染。CN201510341212.0报道了利用安全价廉的亚铁氰化钾作氰基化试剂，在铜催化剂、配体和碱的存在下，与2-氯-4-氰基吡啶进行缩合制得托匹司他，该工艺路线避免使用剧毒的氰化钾、氰化钠、三甲基硅氰等氰基化试剂，减少环境危害，但4-氰基吡啶N-氧化物和异烟酰肼原料来源价格昂贵，其氰基化反应收率较低；另外反应消耗大量的碱和价格昂贵的配体，反应需氮气保护，条件苛刻，工业化成本高。

其二，采用酰胺法上氰基，安全性较高，但此方法操作繁琐，实验过程中要用到大量的甲酰胺和浓硫酸，对设备要求高，且后处理过程较为繁琐；另外产率较低，最终得到目标化合物2-氰基异烟酸甲酯产率只有30％。

相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：

(1)在专利CN1561340A和CN1826335A等中，由羧酸生成酰肼都是采用了两步反应，先将异烟酸或其N-氧化物与SOCl₂酰化，加入甲醇酯化得到异烟酸甲酯，再和水合肼反应生成酰肼。我们通过大量试验发现，如果直接加入酰胺缩合剂可以直接用羧酸和水合肼发生反应得到酰肼，通过对本步反应的工艺改进，本发明采用酰胺缩合剂二氯化磷酸苯酯(PDCP)来催化反应的进行，采用N，N-二异丙基乙胺作缚酸剂，这样不仅缩短了反应步骤，而且，反应的收率明显提高(90％以上)，工艺成本明显降低；同时用更廉价易得的原料2-氯异烟酸原料，避免了具有腐蚀性的二氯亚砜等氯化剂的使用，适合工业化生产。

(2)本发明以亚铁氰化钾为绿色氰源，在无碱、无配体和无氮气保护的情况下，以AgI-KI-PEG为混合催化体系，室温条件下进行氰化反应，研究表明该反应条件温和，产率较高。碘化银中的银离子可以明显提高亚铁氰化钾释放氰基离子的速率，提高反应速度；聚乙二醇作为相转移催化剂，可以结合钾离子和亚铁离子生成稳定的配合物(K-PEG)⁺和(Fe-PEG)²⁺，可使得亚铁氰化钾释放出更多的氰基离子，碘化钾可以提高碘化银的溶解性，在溶液中增加碘离子的浓度。

(3)本发明合成步骤短、操作简单、经济环保、收率明显提高，适合工业化生产。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1：2-氰基异烟酸的合成

在反应瓶中加入2-氯异烟酸31.5g(0.2mol)、三水合亚铁氰化钾(16.9g，40mmol)、碘化银(1.4g，6mmol)、聚乙二醇400(3.2g，8mmol)、碘化钾(1.0g，6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺500mL，回流搅拌反应2小时，将反应液过滤，滤液减压蒸馏，残渣加入乙酸乙酯150mL，过滤除去不溶物，滤液加稀盐酸调pH至6.5；用50mL水洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发溶剂，得到2-氰基异烟酸粗品，向残余物中加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25℃析晶2小时，过滤，干燥，得白色针状结晶2-氰基异烟酸(25.2g)，HPLC纯度为99.3％，收率84.5％。

实施例2：2-氰基异烟酸的合成

在反应瓶中加入2-氯异烟酸(78.8g，0.5mol)、无水亚铁氰化钾(36.8g，100mmol)、碘化银(5.9g，25mmol)、聚乙二醇1000(30.0g，30mmol)、碘化钾(4.2g，25mmol)溶于四氢呋喃1000mL，回流搅拌反应12小时，将反应液过滤，滤液减压蒸馏，残渣加入乙酸乙酯250mL，过滤除去不溶物，滤液加稀盐酸调pH至6.2；用50mL水洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发溶剂，得到2-氰基异烟酸粗品，向残余物中加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25℃析晶2小时，过滤，干燥，得白色针状结晶2-氰基异烟酸(66.0g)，HPLC纯度为98.6％，收率87.8％。

实施例3：2-氰基异烟酸的合成

在反应瓶中加入2-氯异烟酸(78.8g，0.5mol)、三水合亚铁氰化钾(63.4g，150mmol)、碘化银(8.2g，35mmol)、聚乙二醇1000(50g，50mmol)、碘化钾(8.3g，50mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮1000mL，100℃保温搅拌反应5小时，将反应液过滤，滤液减压蒸馏，残渣加入乙酸乙酯300mL，过滤除去不溶物，滤液加稀盐酸调pH至6.6；用100mL水洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发溶剂，得到2-氰基异烟酸粗品，向残余物中加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25℃析晶2小时，过滤，干燥，得白色针状结晶2-氰基异烟酸(63.0g)，HPLC纯度为98.6％，收率83.8％。

实施例4：2-氰基异烟酸的合成

在反应瓶中加入2-氯异烟酸(78.8g，0.5mol)、三水合亚铁氰化钾(38.0g，90mmol)、碘化银(4.7g，20mmol)、聚乙二醇2000(100g，50mmol)、碘化钾(3.3g，20mmol)溶于甲苯1000mL，搅拌回流反应8小时，将反应液过滤，滤液减压蒸发，残渣加入乙酸乙酯300mL，过滤除去不溶物，滤液加稀盐酸调pH至6.5；用30mL水洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋转蒸发溶剂，得到2-氰基异烟酸粗品，向残余物中加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25℃析晶2小时，过滤，干燥，得白色针状结晶2-氰基异烟酸(66.8g)，HPLC纯度为99.2％，收率89.5％。

实施例5：2-氰基异烟酰肼的合成

在反应瓶中加入2-氰基异烟酸29.6g(200mmol)和二氯甲烷600mL，搅拌使其溶解；加入二氯化磷酸苯酯50.6g(PDCP，0.24mol)和缚酸剂N，N-二异丙基乙胺36.2g(0.28mol)，滴加80％的水合肼(18.8g，300mmol)，搅拌下于室温反应48h(TLC监测)，分液，水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用乙酸乙酯重结晶得白色固体2-氰基异烟酰肼30.2g，HPLC纯度为99.1％，收率92.3％。

实施例6：2-氰基异烟酰肼的合成

在反应瓶中加入2-氰基异烟酸29.6g(200mmol)和三氯甲烷600mL，搅拌使其溶解；加入二氯化磷酸苯酯46.4g(PDCP，0.22mol)和缚酸剂N，N-二异丙基乙胺31.0g(0.24mol)，滴加80％的水合肼(15g，240mmol)，搅拌下于室温反应48h(TLC监测)，分液，水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用乙酸乙酯重结晶得白色固体2-氰基异烟酰肼31.2g，HPLC纯度为98.6％，收率94.6％。

实施例7：2-氰基异烟酰肼的合成

在反应瓶中加入2-氰基异烟酸29.6g(200mmol)和二氯甲烷600mL，搅拌使其溶解；加入二氯化磷酸苯酯46.4g(PDCP，0.22mol)和缚酸剂N，N-二异丙基乙胺38.8g(0.30mol)，滴加60％的水合肼(18.4g，220mmol)，搅拌下于室温反应48h(TLC监测)，分液，水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用乙酸乙酯重结晶得白色固体2-氰基异烟酰肼29.6g，HPLC纯度为98.9％，收率90.4％。

实施例9：托匹司他的合成

将4-氰基吡啶10.4g(100mmol)溶解在500ml甲醇中，再加入甲醇钠0.5g，搅拌至溶解。然后加入2-氰基异烟酰肼16.2g(100mmol)，加热回流10小时。反应结束后，将析出的固体滤出，用甲醇清洗后真空干燥，得到托匹司他20.6g，收率82.8％，纯度99.8％(HPLC)。

实施例10：托匹司他的合成

将4-氰基吡啶11.5g(110mmol)溶解在500ml甲醇中，再加入甲醇钠3.5g，搅拌至溶解。然后加入2-氰基异烟酰肼16.2g(100mmol)，加热回流8小时。反应结束后，将析出的固体滤出，用甲醇清洗后真空干燥，得到托匹司他21.4g，收率85.6％，纯度99.5％(HPLC)。

Claims

1.一种托匹司他的制备工艺，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)以2-氯异烟酸和亚铁氰化钾为原料，在碘化银-聚乙二醇-碘化钾的催化作用下进行氰基化反应得到2-氰基异烟酸粗品，加入乙醇中加热溶清后，冷却至20-25℃析晶，过滤，干燥，得2-氰基异烟酸；所述的2-氯异烟酸、亚铁氰化钾、碘化银、聚乙二醇和碘化钾的投料摩尔比1：0.1～0.5：0.01～0.1：0.01～0.1：0.01～0.1；

2)2-氰基异烟酸和水合肼在酰胺缩合剂二氯化磷酸苯酯(PDCP)和缚酸剂N，N-二异丙基乙胺作用下反应得到2-氰基异烟酰肼；

3)2-氰基异烟酰肼与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他。

2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤1)中，所述的2-氯异烟酸、亚铁氰化钾、碘化银、聚乙二醇和碘化钾的投料摩尔比1：0.2：0.03：0.04：0.03。

3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤1)中，所述亚铁氰化钾为无水亚铁氰化钾或三水合亚铁氰化钾。

4.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤1)中，所述聚乙二醇的分子量范围是200-20000。

5.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤1)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环或N-甲基吡咯烷酮；反应温度为60-120℃，反应时间2-12小时。

6.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤2)中，2-氯异烟酸、水合肼、酰胺缩合剂和缚酸剂的摩尔比为1：1.1～1.5：1.0～1.4：1.2～2；反应的溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷。

7.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤3)中，2-氰基异烟酰肼与4-氰基吡啶在甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到托匹司他。