JP2014508180A - イミダゾピラジン - Google Patents

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Abstract


Figure 2014508180

の化合物を提供し、その薬学的に許容可能な塩、並びに前記化合物を含有する薬学的組成物及びそれらの薬学的に許容可能な塩、及びAMLの治療、コントロール又は寛解のための前記化合物及び薬学的組成物の使用を記載する。

Description

本発明は、Fms様チロシン3(FLT3)の阻害剤として作用し、癌、特に急性骨髄性白血病(AML)の寛解、治療又はコントロールにおいて有用なイミダゾ[1,2-a]ピラジンに関する。
キナーゼは、細胞分裂及び増殖の制御など、細胞機能を制御する重要な細胞酵素であることが知られている。WO2008/047307。Fms様チロシン3(FLT3)は、25−30%の急性骨髄性白血病(AML)症例において変異していることが報告されている受容体型チロシンキナーゼ(RTK)である。Miguel Sanz等, “FLT3 inhibition as a targeted therapy for acute myeloid leukemia,” Current Opinion Oncol. (2009) 21:594-600を参照のこと。特に、fms様チロシン3(FLT3)遺伝子の遺伝子内縦列重複(ITD)における変異は、細胞遺伝学的に正常なAMLに伴う2番目に多い遺伝子変化であると報告されている。ITDの変異は疾患予後不良と関連するため、この変異はこのクラスの患者の重要な予後因子として示されている。Sanz同上。このように、FLT3はAMLの新規な治療法の開発のための認知された分子標的である。Sanz id at 596; Qi Chao等 "Identification of …(AC220), a Uniquely Potent, Selective and Efficiacious FMS -like tyrosine kinase-3 (FLT3) Inhibitor," J. Med. Chem. (2009) 52:7808-7816。現在、多くの選択的FLT3阻害剤がAMLの治療として調査されており(tandutinib及びAC220を含む)、マルチ標的キナーゼ阻害剤(FLT3を含む)であるスニチニブは既に販売が許可されている。Chao等, id; Sanz等, 上掲を参照のこと。開発中のFLT3の他の阻害剤は、Sanz, id, and Thomas Fischer等, J Clinical Oncol. (2010) 28:4339-4345に検討されている。
発明の一態様は、式Iの化合物
Figure 2014508180
又はその薬学的に許容可能な塩であって、X、R、R、R及びRは下に定義されている。
本発明はまた、発明の一又は複数の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物に関する。
本発明は、特にAMLを含む癌を治療、寛解又はコントロールする方法であって、患者に治療的に有効な量の発明による化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
定義
ここで使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するだろう。
「C1−6アルキル」又は「C1−4アルキル」なる用語は、それぞれ1〜6、又は1〜4の炭素原子を有する直-又は分岐-鎖状飽和炭化水素基を指す。C1−6アルキル基の例は、限定するものではないがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びs-ペンチルを含む。
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、酸素原子によって残りの分子に結合された上記アルキル基の何れかを指す(RO-)。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等を含む。アルコキシの意味に更に含まれるのは、多重アルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等及び置換アルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシ等を含む。
「アリール」とは、置換又は非置換の一価、単環式又は二環式、芳香族カルボキシル炭化水素ラジカルを意味し、好ましくは6−10員の芳香族環系である。好ましくはアリール基は、限定するものではないがフェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルを含む。
「シクロアルキル」なる用語は、ここで使用される場合、炭素原子のみから成り、その全環が飽和されている置換又は非置換の安定性単環式又は多環式系を意味する。シクロアルキルの例は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、例えばビシクロオクタン、例えば[2.2.2]ビシクロオクタン又は[3.3.0]ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば[4.3.0]ビシクロノナン、及びビシクロデカン、例えば[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、又はスピロ化合物を含む。
「ハロゲン」とは、Cl、F及びBrを意味する。
「ヘテロアリール」とは、2環までを有する置換又は非置換の芳香族ヘテロ環式環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、限定するものではないがチエニル(又はチオフェニル)、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルを含む。
二環式であるヘテロアリールの場合、一環がアリールであり得、他方がヘテロアリールであり、双方が独立して置換又は非置換でありうることが理解されるだろう。
「ヘテロ原子」とは、N、O及びSから選択される原子を意味する。
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式環」とは、置換又は非置換の5〜10員の、単−又は二環式、非-芳香族炭化水素を意味し、1〜3の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子で置換される。例は、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、例えばピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル及びピロリジン-3-イル;ピペラジニル;ピペリジニル;モルホリニル、例えばモルホリン-4-イル等を含み、これも置換されてもよい。
二環式であるヘテロ環の場合、一環がヘテロ環であり得、他方がシクロアルキルであり、どちらか又は双方が独立して置換されうることが理解されるだろう。このような二環式ヘテロ環の例は、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンである。
ヒドロキシ又はヒドロキシルは、一価の-O-H基の存在を示す接頭辞である。
「IC50」とは、特定の測定活性の50%を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を指す。IC50はとりわけ、後の実施例92及び93に記載されるように測定できる。
薬学的に許容可能な担体、賦形剤等の「薬学的に許容可能な」とは、特定の化合物が投与される被験体に対し、薬理学的許容可能であり実質的に非毒性であることを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。サンプル酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸由来のもの、及び有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸由来のもの等を含む。サンプル塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び、水酸化第4級アンモニウム由来のもの、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等を含む。塩への薬学的化合物(すなわち、薬物)の化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために薬剤師によく知られている技術である。例えば、Ansel等, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) at pgs. 456-457を参照のこと。
置換アルキルにおいて見られるような「置換」とは、置換が一又は複数の位置で生じ得、別段の定めがある場合を除き、各置換部位での置換は記載の選択肢から独立して選択されることを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、化学基(一又は複数の水素原子を伴う)の一又は複数の水素原子が、必ずしもではないが、別の置換基で置換されうることを指す。
一実施態様では、本発明は式Iの化合物
Figure 2014508180
(上式中、
XはCH又はNから選択され、
及びR
(a)H、
(b)C1−4アルキル、
(c)シクロアルキル、ヘテロ環、OR、NR、SO又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるC1−4アルキル、
(d)ヘテロ環、
(e)C1−4アルキル、OR、NR又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるヘテロ環、
(f)シクロアルキル、及び
(g)C1−4アルキル、OR、NR又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるシクロアルキル;
から成る群から独立して選択されるか、又は
あるいは、NRは共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得;

(a)C1−6アルキル
(b)アリール、
Cl、F、CH、又はCFで置換されるアリール、
ヘテロアリール、
シクロアルキル、
ヘテロ環、
OH、
OCH
NR、及び
CN;から選択される最大で3つの基で置換されるC1−6アルキル
(c)アリール、
(d)Cl、F、C1−4アルキル又はCFで置換されるアリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ORで置換されていてもよいシクロアルキル、及び
(g)ヘテロ環;
から成る群から選択され、
、R及びR
(a)H、及び
(b)C1−4アルキル
から成る群から独立して選択されるか;又は
あるいは、NRは共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得;
及びR
(a)H、及び
(b)C1−4アルキル
から成る群から独立して選択され;そして

(a)C1−4アルキル、及び
(b)シクロアルキル
の群から選択される)
又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は、構造
Figure 2014508180
(上式中、R、R、R及びRは上記の通り)
を有する式Iaの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は、構造
Figure 2014508180
(上式中、R、R、R及びRは上記の通り)
を有する式Ibの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、RはC1−4アルキルである)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、Rはヘテロ環で置換されていてもよいC1−4アルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、Rは具体的にはOHを含むORで置換されていてもよいC1−4アルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、RはSOで置換されていてもよいC1−4アルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。一実施態様では、RはC1−4アルキル、具体的にはメチル、又はその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施態様では、発明は式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、Rはシクロアルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、Rは具体的にはNHを含むNRで置換されるシクロアルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、Rは具体的にはピペリジン及びモルホリンを含むヘテロ環)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、Rは直ぐ上の通りであり、RはH)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、Rは直ぐ上の通りであり、RはC1−4アルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(NRは共に、具体的にはメチルを含むC1−4アルキルで置換されていてもよい具体的にはピペラジンを含むヘテロ環)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、R及びRは直ぐ上の通りであり、RはC1−6アルキル、具体的にはC1−4アルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、R及びRは直ぐ上の通りであり、RはNH、チオフェン及びフェニルから選択される最大で2つの基で置換されるC1−4アルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。フェニル基は場合によってはClで置換されていてもよい。
発明の別の実施態様は、式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、R及びRは直ぐ上の通りであり、RはOHで置換されていてもよい具体的にはシクロヘキサンを含むシクロアルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、R及びRは直ぐ上の通りであり、Rは具体的にはフェニルを含むアリール)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、R及びRは直ぐ上の通りであり、Rは具体的にはテトラヒドロピラン又はモルホリンであるヘテロ環)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、R、R及びRは直ぐ上の通りであり、RはH)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、R及びRは直ぐ上の通りであり、NRは共に、具体的にはメチルを含むC1−4アルキルで置換されていてもよい具体的にはモルホリン及びピペラジン、前記ヘテロ環を含むヘテロ環を形成する)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(式中、R、R、R及びRは直ぐ上の通りであり、R及びRは独立してH又はCH)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ia及びIbの化合物を含む式Iの化合物(R、R、R、R、R及びRは直ぐ上の通りであり、R、R及びRは具体的にはメチルを含むC1−4アルキル基から独立して選択される)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
ここでは、式Iの化合物の塩、例えばハイドロクロライド又はtrifuoro酢酸塩は、モノHCl、ジ-HClなどの複数のコンジュゲートを伴う塩を含むことが考えられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、式Iの化合物
(上式中、
は、−非置換であるか又は-OH、-S(O)-CH及びモルホリニルから選択される置換基で置換されるC(1−4)アルキル;
−ピペリジニル;
−非置換であるか又は-NHで置換されるシクロヘキシルであり;そして
は水素であるか;又は
及びRはそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成し;そして
は、−非置換であるか又は-OHで置換されるシクロヘキシル;
−テトラヒドロ-ピラニル;
−フェニル;
−非置換であるか又はフェニル、クロロ-フェニル、チオフェニル及び-NHから選択される置換基で置換されるC(1−6)アルキルであり;そして
は水素であるか;又は
及びRはそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン環を形成し;そして
XはCH又はNから選択される)
及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、Xが窒素原子である段落0045に定める通りの化合物を提供する。
発明による化合物は:
イソプロピル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例12);
2-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール(実施例13);
(2-メタンスルホニル-エチル)-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン(実施例14);
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例15);
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-メタンスルホニル-エチル)-アミン(実施例16);
4-[4-(8-イソプロピルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノール(実施例17);
イソプロピル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン(実施例18);
イソプロピル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例19);
メチル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例20);
メチル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例21);
ピペリジン-4-イル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン(実施例22);
[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン(実施例23);
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン(実施例24);
イソプロピル-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例25);
[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン(実施例26);
4-{4-[8-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-シクロヘキサノール(実施例27);
2-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-エタノール(実施例28);
2-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール(実施例29);
2-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール(実施例30);
2-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール(実施例31);
イソプロピル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例32);
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例33);
メチル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン(実施例34);
メチル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例35);
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例52);
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例54);
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例55);
ベンジル-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン(実施例56);
ベンジル-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン(実施例57);
(2-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド(実施例58);
(4-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド(実施例59);
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例60);
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-3-イルメチル-アミン(実施例61);
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例63);
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-2-イルメチル-アミン;ハイドロクロライド(実施例64);
(2-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド(実施例65);
(3-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド(実施例66);
N-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例67);
N-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例68);
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例70);
(4-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド(実施例71);
[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド(実施例72);
N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例73);
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例75);
N-{3-[2-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例76);
N-{3-[2-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例77);
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例79);
N-{3-[6-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例80);
N-{3-[6-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例81);
N-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例82);
N-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例83);
N-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例84);
N-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例85);
N-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例86);
N-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例87);
{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド(実施例88);
{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド(実施例89);
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミンハイドロクロライド(実施例90);及び
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミンハイドロクロライド(実施例91);
及び前記化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
少なくとも一つの不斉炭素原子を有する式Iの化合物、並びにその塩は、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在しうる。様々な異性体が、知られた分離方法、例えばクロマトグラフィーによって単離できる。
ここに開示され上記式Iにカバーされる化合物は、互変異性又は構造異性を呈しうる。発明がこれらの化合物の何れかの互変異性又は構造異性形態、又はこのような形態の混合物を包含し、上記式に示される何れか一つの互変異性又は構造異性形態に限定されないことを意図する。
投与量
本発明の化合物はFLT3の阻害剤であり、細胞増殖性障害の治療、寛解又はコントロール、特に癌の化学的予防において有用である。化学的予防は、変異原性イベントの開始を阻害するか又は腫瘍再発阻害の侵襲をすでに受けた前悪性細胞の進行を阻止するこによって浸潤癌の形成を阻害するとして定義される。前記化合物を含有するこれらの化合物及び製剤は、急性骨髄性白血病(AML)の治療又はコントロールにおいて特に有用であると予測される。
この発明による化合物の「治療的に有効な量」又は「有効な量」とは、疾患の症状を軽減、寛解又はコントロールするか、又は治療されている被験体の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。
この発明による化合物の治療的に有効な量又は投与量は、広い限界内において様々でありうる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与の経路、治療されている状態、並びに治療されている患者を含む各特定のケースにおける個々の要求に対して調整されるだろう。一般的に、およそ70Kgの重さの成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの1日投与量が適切であるが、示される場合、上限は超えうる。1日投与量は単一投与又は分割投与として投与されてもよく、又は非経口投与では持続注入として与えられうる。
組成物/製剤
代替の実施態様では、本発明は、少なくとも一つの式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤及び/又は担体を含んでなる薬学的組成物を含む。
薬学的組成物は、経口、経鼻、外用(バッカル及び舌下を含む)、直腸、腟及び/又は非経口投与に適切でありうる。製剤は単位投与形態において簡便に提示され得、薬学の分野においてよく知られた何れかの方法によって調整されうる。単一投与形態を生産するための担体材料と組み合わせられうる活性成分の量は、治療されているホスト、並びに投与の特定のモードに依存して様々であろう。単一投与形態を生産するために担体材料と組み合わせられうる活性成分の量は一般的に、治療効果を生じる式I化合物の量であろう。一般的に、100パーセントの内、この量は、活性成分の約1パーセント〜約99パーセント、好ましくは約5パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントの範囲だろう。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体及び場合によっては一又は複数の副成分と会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、又は微粉固体担体、又は双方と均一かつ密接に会合させ、そして必要であれば産物を成形することによって調製される。
経口投与に適した発明の製剤は、カプセル、カシェ(cachets)、サシェ(sachets)、ピル、錠剤、ロゼンジ(lozenges)(基礎風味を使用し、通常はスクロース及びアカシア又はトラガント)、粉末、顆粒の形態、又は水性又は非水性液中における溶液又は懸濁液として、又は油-イン-水又は水-イン-油乳濁液として、又はエリキシル剤又はシロップとして、又はトローチ(不活性ベース、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する)として、及び/又は口腔洗浄薬として等であり得、各々は活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても投与されうる。
発明の薬学的調製物はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変更させるための塩、バッファー、コーティング剤又は抗酸化剤を含有してもよい。それらはまた、式Iのもの以外の更なる活性成分を含む、他の治療的有価物質を含有してもよい。
発明による化合物の一般的な合成
本発明はまた、発明のイミダゾール[1,2-a]ピラジンの合成のための方法を提供する。
発明の化合物は、当分野で知られているプロセスによって調製できる。これらの化合物を合成するための適切なプロセスはまた、実施例に提供されている。一般的に、式Iの化合物は下記の合成経路の一つに従って合成できる。
出発物質は市販されているか又は当分野で知られた方法で合成されうる。XがNである式Iaの化合物は、知られた3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(4)から開始して合成されうる。Lumma, Jr., W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. J. Med. Chem. 1983, 26, 357 - 363. Meurer, L. C.; Tolman, R. L.; Chapin, E. W.; Saperstein, R.; Vicario, P. P.; Zrada, M. M.; MacCoss, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 3845 - 3857。下のスキーム1によると、2-アミノ-3-クロロピラジン(1)を2-ブロモ-1,1-ジメトキシ-エタン(2)と反応させ、8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(3)が得られ、これがブロム化され3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(4)が得られる。化合物4を室温〜還流間で、適切な溶媒、例えばエタノール又はブタノール中において、別の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの過剰又は存在中において適切なアミン(HNR)と反応させ、化合物5が得られる。化合物5を適切なパラジウム触媒の存在中において2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン(6)と縮合させ、中間体7が得られる。
更なる官能基を有する特定のアミンの場合、適切な保護基(例えばtert-ブトキシ-カルボニル基)が合成を促進するために用いられうる。このような保護基が用いられる場合、発明の化合物を生成するためのこのような保護基の除去は、有機合成の分野のそれらの技術者に知られた標準的方法によって達成されうる。
Figure 2014508180
あるいは、式Iaの化合物の合成において使用される中間体7は、下のスキーム2−4に従って調製されうる。2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-カルバルデヒド(8)を(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドと縮合させ(ウィティッヒ反応)、4-(2-メトキシ-ビニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン(9)が得られる。メタノール中におけるN-ブロモサクシニミドによる(9)の酸化は、4-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン(10)を提供する。酸性水溶液及び共溶媒、例えばアセトン中における2-アミノ-3-クロロピラジン(1)による(10)の縮合から、8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(11)が得られる。次いで、化合物11を室温〜還流間で、適切な溶媒、例えばエタノール又はブタノール中において、別の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの過剰又は存在中において適切なアミン(HNR)と反応させ、中間体7が得られる。中間体7はまた、下のスキーム4に従いエチルホモログ9’及び10’から調製されうる。化合物9’(エチルホモログ)は、ボラン-テトラヒドロフラン錯体とのエチルエチニルエーテル(13)の反応と、その後の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(12)とのパラジウム触媒カップリングによって調製されうる。エタノール中におけるN-ブロモサクシニミドによる9’の酸化は、エチルホモログ10’を提供する。ホモログ10’は、10と同じ方法において中間体7に変換されうる。
Figure 2014508180
Figure 2014508180
Figure 2014508180
中間体7は、以下のスキーム5によってこの発明の化合物Iaに変換されうる。スルホキシド(14,n=1)又はスルホン(14,n=2)への適切な酸化剤、例えば過酸又はオキソンによる酸化後、得られたスルホキシド又はスルホン14は適切なアミン(HNR)によりそれを加熱することによって、この発明の化合物Iaに変換されうる。
Figure 2014508180
この発明の化合物Ibは、下のスキーム6−7に概要される化合物Iaのものに類似したシークエンスにおいて調製されうる。ピリミジン類似体8の代わりに6-ブロモ-ピリジン-2-カルバルデヒド(15)から開始し、対応する中間体19が調製されうる。次いで、中間体19は適切なアミン(HNR)によるパラジウム触媒反応によってこの発明の化合物Ibに変換されうる。
Figure 2014508180
Figure 2014508180
結晶形
発明の化合物が固体の場合、これらの化合物及びそれらの塩が異なる結晶又は多型形態において存在しうることが当業者に理解され、その全てが本発明及び記載の式の範囲内であることが意図される。
実施例
本発明の化合物は、知られた技術によって合成されうる。以下の実施例及び参照は、本発明の理解を支援するために提供される。しかしながら、実施例は発明を限定することを意図せず、その真の範囲は添付の請求の範囲に記載される。実施例における最終産物の名称は、AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2,(ISIS Drawの機能, Elsevier/MDL)、又はAutoNom 2000 TT v4.01.305(Elsevier/MDL)、又はChemDraw Pro Control 11.0.2の機能(CambridgeSoft Corp.)を使用して生成した。
Figure 2014508180
Figure 2014508180
以下の出発物質を下記の供給源から購入した。
LDA Sigma-Aldrich(Shanghai) Trading Co., Ltd
エチルエチニルエーテル Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
ボランテトラヘドロフラン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
オキソン Beijing huaxue shiji
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン Shanghai Aopudishi
2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
X-Phos Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム Shanghai Aopudishi
2-アミノ-3-クロロピラジン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
2-クロロベンジルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
3-クロロベンジルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
4-クロロベンジルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
2-チオフェンメチルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-カルバルデヒド Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
4-(2-アミノエチル)モルホリン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
トリフェニルホスフィン Beijing huaxue shiji
N-ブロモサクシニミド Beijing Ouhe
3-クロロ過安息香酸 Beijing Ouhe
オキシ塩化リン Beijing Huagong
p-トルエンスルホン酸 Beijing Huagong
2-(メチルチオ)-4-(トリブチルスタンニル)ピリミジン Alfa Aesar
実施例1
3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
Figure 2014508180
3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを、Lumma, Jr., W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. J. Med. Chem. 1983, 26, 357 - 363. Meurer, L. C.; Tolman, R. L.; Chapin, E. W.; Saperstein, R.; Vicario, P. P.; Zrada, M. M.; MacCoss, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 3845 - 3857の手順に従い調製した。
実施例2
2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール
Figure 2014508180
3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(0.70g,3.0mmol)(実施例1上掲)を、BuOH(10mL)及びエタノールアミン(0.22mL,3.65mmol)、その後ヒューニッヒ塩基(1.04mL,6.0mmol)において攪拌した。次いで反応混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を乾燥まで濃縮し、水(150mL)、その後NaHCOの飽和水溶液(50mL)を加えた。次いで反応をEtOAc(3x20mL)で抽出し、有機相を組合せ、水(2x20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、乾燥まで濃縮し、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノールを得た。(収量0.59g,77%)。1H (400 MHz; DMSO-d6) δ 3.52 - 3.56 (2 H, m), 3.58 - 3.62 (2 H, m), 4.79 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (2 H, d, J = 5 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.66 (1 H, s).
実施例3
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-アミン
Figure 2014508180
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン及び2-メチルスルファニル-エチルアミンから開始する実施例2に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例4
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-アミン(1.33g,4.63mmol)(実施例3上掲)を、1,4-ジオキサン(30mL)及びBocO(1.00g,4.63mmol)において攪拌し、その後DMAP(30mg,0.25mmol)を加え、反応を90℃で5時間加熱した。この時間の後、更なるBocO(1.00g,4.63mmol)を加え、反応を90℃で一晩攪拌した。反応を乾燥まで濃縮し、EtO(50mL)を加えた。有機層を水(4x25mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。粗産物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーによって精製し(100%石油エーテル〜石油エーテル中40%EtOAc,TLCR=0.52,石油エーテル中30%EtOAc)、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量1.15g,64%).1H (400 MHz; CDCl3) δ 1.41 (9 H, s); 2.10 (3 H, s); 2.85 - 2.89 (2 H, m), 4.07 - 4.11 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 5 Hz).
実施例5
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.52g,3.93mmol)(実施例4上掲)をDCM(25mL)において攪拌し、氷中において冷却し、mCPBA(2.20g,77%maxpurity,9.82mmol)を3分にわたって少しずつ加えた。反応を30分間攪拌し、次いでDCM(50mL)で希釈し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム(25mL)、10%NaHCO(3x25mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル〜EtOAc;TLCR=0.23,石油エーテル中に60%EtOAc)、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量1.61g,98%)。
1H (400 MHz; CDCl3) δ 1.40 (9 H, s), 3.04 (3 H, s), 3.61 (2 H, t, J = 7 Hz), 4.31 - 4.35 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 5 Hz).
実施例6
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-アミン
Figure 2014508180
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-アミンを、EtOH中において室温で3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン及び過剰メチルアミン(EtOH中に33重量%)から開始する実施例2に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例7
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-アミン(実施例6上掲)から開始する実施例4に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例8
メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン(19.1g,46.0mmol)を、窒素下で脱気トルエン(2時間溶媒中を窒素をバブリングすることによって達成される)(200mL)において攪拌し、次いで(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(13.1g,40.0mmol)(実施例7上掲)と、その後ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.12g,1.60mmol)を加え、反応を還流で加熱した。反応を室温に冷却し、乾燥まで濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル〜EtOAc,TLCR=0.17,石油エーテル中に20%EtOAc)、次いでDIPEで粉砕化し、メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量8.00g,54%)。
1H (400 MHz; CDCl3) δ 1.42 (9 H, s), 2.67 (3 H, s), 3.48 (3 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 4 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 4 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J = 4 Hz), 9.64 (1 H, d, J = 4 Hz). LC-MS: [M+H]+ 373.3.
実施例9
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-アミン
Figure 2014508180
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン及びイソプロピルアミンから開始する実施例2に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例10
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-アミン(実施例9上掲)から開始する実施例4に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例11
イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例10上掲)から開始する実施例8に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例12
イソプロピル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
Figure 2014508180
イソプロピル-[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(117mg,0.27mmol)(実施例11上掲)に、BuOH(3mL)中においてアニリン(38μL,0.42mmol)、その後濃縮HCl(38μL,0.46mmol)を加え、反応を95℃で一晩振とうさせた。この時間の後、反応を乾燥まで濃縮し、DMSO(1.8mL)に溶解させ、次いで分取HPLCによって精製し、イソプロピル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを得た。(収量27.3mg,29%)。
LC-MS: [M+H]+ 346.3.
実施例13
2-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール
Figure 2014508180
2-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノールを、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール(実施例2上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びアニリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 348.3.
実施例14
(2-メタンスルホニル-エチル)-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン
Figure 2014508180
(2-メタンスルホニル-エチル)-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミンを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及び4-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 418.2.
実施例15
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
Figure 2014508180
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びモルホリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 404.2.
実施例16
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-メタンスルホニル-エチル)-アミン
Figure 2014508180
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-メタンスルホニル-エチル)-アミンを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びイソプロピルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 376.3.
実施例17
4-[4-(8-イソプロピルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノール
Figure 2014508180
4-[4-(8-イソプロピルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノールを、イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例11上掲)、及びtrans-4-アミノ-シクロヘキサノールから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 368.3.
実施例18
イソプロピル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン
Figure 2014508180
イソプロピル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミンを、イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例11上掲)、及び4-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 354.3.
実施例19
イソプロピル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
Figure 2014508180
イソプロピル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例11上掲)、及びモルホリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 340.3.
実施例20
メチル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
Figure 2014508180
メチル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例8上掲)、及びアニリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 318.2.
実施例21
メチル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
Figure 2014508180
メチル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例8上掲)、及びモルホリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 312.3.
実施例22
ピペリジン-4-イル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン
Figure 2014508180
ピペリジン-4-イル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例1上掲)、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及び4-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 395.4.
実施例23
[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン
Figure 2014508180
[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例1上掲)、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びモルホリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 381.3.
実施例24
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン
Figure 2014508180
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例1上掲)、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びイソプロピルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 353.3.
実施例25
イソプロピル-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
Figure 2014508180
イソプロピル-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例11上掲)、及びイソプロピルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 312.3.
実施例26
[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン
Figure 2014508180
[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例1上掲)、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びメチルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 325.3.
実施例27
4-{4-[8-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-シクロヘキサノール
Figure 2014508180
4-{4-[8-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-シクロヘキサノールを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びtrans-4-アミノ-シクロヘキサノールから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 432.1.
実施例28
2-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-エタノール
Figure 2014508180
2-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-エタノールを、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール(実施例2上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及び4-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 356.3.
実施例29
2-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール
Figure 2014508180
2-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノールを、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール(実施例2上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びモルホリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 342.3.
実施例30
2-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール
Figure 2014508180
2-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノールを、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール(実施例2上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びイソプロピルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 314.3.
実施例31
2-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール
Figure 2014508180
2-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノールを、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール(実施例2上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びメチルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 286.2.
実施例32
イソプロピル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
Figure 2014508180
イソプロピル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例11上掲)、及びメチルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 284.3.
実施例33
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
Figure 2014508180
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びメチルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 348.2.
実施例34
メチル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン
Figure 2014508180
メチル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミンを、メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例8上掲)、及び4-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 326.3.
実施例35
メチル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
Figure 2014508180
メチル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例8上掲)、及びメチルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 256.2.
実施例36
2-ブロモ-6-(-2-メトキシ-ビニル)-ピリジン
Figure 2014508180
-10℃のTHF(500mL)中における(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(34.5g,100.6mmol)の懸濁液に、LDA(60mL,2mol/L)を加えた。THF(200mL)中における6-ブロモピコリンアルデヒド(10g,53.8mmol)の添加の前に、混合物を-10℃で1時間攪拌した。次いで反応混合物を室温まで温めさせ、室温で12時間攪拌した。次いで溶液を水及びエーテル間で分割した。水分画を分け、エーテルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗産物を得て、それをクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル:酢酸エチル,20:1)、2-ブロモ-6-(-2-メトキシ-ビニル)-ピリジンを得た。(収量9.3g,80%)。
LC-MS: [M+H]+ 215.
実施例37
2-ブロモ-6-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-ピリジン
Figure 2014508180
2-ブロモ-6-(-2-メトキシ-ビニル)-ピリジン(実施例36上掲)(9.3g,43.4mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、NBS(9.3g,52.3mmol)を0℃の溶液に加えた。同じ温度で30分間攪拌した後、水を混合物に加えた。得られた反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、それをクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル,20:1)で精製し、2-ブロモ-6-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-ピリジンを得た。(収量11.9g,84%). LC-MS: [M+H]+ 324.
実施例38
3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
Figure 2014508180
CHCN(900mL)及び水(90mL)中における2-ブロモ-6-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-ピリジン(実施例37上掲)(5.267g,16.2mmol)、3-クロロピラジン-2-アミン(2.1g,16.2mmol)、及びpTsOHO(2.1g,11mmol)の混合物を、攪拌し、還流で一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗産物をクロマトグラフィー(CHCl:CHOH,100:1)で精製し、3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを得た。(収量4.86g,52%)。
LC-MS: [M+H]+ 309.
実施例39
3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
Figure 2014508180
2-プロパノール(300mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例38上掲)(1.44g,4.65mmol)、1-メチルピペラジン(2.1g,21mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(2.7g,21mmol)の混合物を、攪拌し、還流で一晩加熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水で洗浄し、CHCl及びブライン間で分割した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗産物をクロマトグラフィー(CHCl:CHOH,100:1)で精製し、3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを得た。(収量1.27g,73%)。
LC-MS: [M+H]+ 373.
実施例40
{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
DMF(20mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例38上掲)(1.94g,6.27mmol)、trans-(4-アミノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.61g,7.52mmol)、KCO(1.04g,7.52mmol)の混合物を、140℃で15時間攪拌した。次いで溶液を室温まで冷却し、水に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。粗産物をクロマトグラフィー(CHCl:CHOH,100:1)で精製し、{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量0.512g,17%).LC-MS: [M+H]+ 487.
実施例41
[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
Figure 2014508180
2-プロパノール(300mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例38上掲)(3.09g,10.0mmol)、2-モルホリン-4-イル-エチルアミン(2.6g,20.0mmol)、NEt(2.02g,20.0mmol)の混合物を、攪拌し、還流で16時間加熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、水に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。粗産物をクロマトグラフィー(CHCl:CHOH,20:1)で精製し、[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンを得た。(収量2.5g,62%).LC-MS: [M+H]+ 403.
実施例42
4-(2-メトキシ-ビニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン
Figure 2014508180
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(68.6g,0.2mol)をTHF(1000mL)に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド(100mL,0.2mol)を-20℃の溶液に加えた。室温で0.5時間攪拌した後、THF(400mL)中における2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルバルデヒド(15.4g,0.1mol)の溶液を溶液に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液(200mL)を混合物に加え、酢酸エチル(1500mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル,3:1)で精製し、4-(2-メトキシ-ビニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジンを黄色固体として得た。(収量11.2g,61.2%).LC-MS: [M+H]+ 183.
実施例43
4-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン
Figure 2014508180
メタノール(100mL)中における4-(2-メトキシ-ビニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン(実施例42上掲)(11.2g,61.2mmol)の攪拌溶液に、0℃でN-ブロモサクシニミド(12g,67.3mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、水(100mL)を混合物に加え、酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル,5:1)で精製し、4-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-2-メチルスルファニル-ピリミジンを黄色油として得た。(収量11.5g,64.1%).LC-MS: [M+H]+ 293.
実施例44
8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
Figure 2014508180
アセトニトリル/水(120mL:6mL)の混合溶媒中における4-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン(実施例43上掲)(7.5g,25.6mmol)、3-クロロピラジン-2-アミン(3.96g,30.7mmol)及びp-トルエンスルホン酸(1.594g,9.22mmol)の混合物を、還流で6時間加熱した。反応混合物濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール,20:1)で精製し、8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを白色固体として得た。(収量2.3g,32.4%)。
LC-MS: [M+H]+ 278.
実施例45
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
Figure 2014508180
iPrOH(100mL)中における8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例44上掲)(1.36g,4.91mmol)の溶液に、1-メチルピペラジン(0.64g,6.38mmol)、その後ジイソプロピルエチルアミン(0.82g,6.38mmol)を加えた。反応混合物を還流で15時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(150mL)で抽出し、水(3×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを得た。(収量1.4g,83.7%).
LC-MS: [M+H]+ 342.
実施例46
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
Figure 2014508180
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例45上掲)(0.9g,2.64mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、m-CPBA(1.07g,5.28mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をカラムクロマトグラフィー(シリカ,20g,200〜300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,1:1で溶出)で精製し、3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを得た。(収量0.9g,91.4%).
LC-MS: [M+H]+ 374.
実施例47
{4-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
DMF(25mL)中における8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例44上掲)(0.9g,3.24mmol)の溶液に、trans-(4-アミノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.04g,4.86mmol)、その後ジイソプロピルエチルアミン(0.63g,4.86mmol)を加えた。反応混合物を95℃で15時間攪拌し、混合物を水に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、得られた固体をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1で溶出)で精製し、{4-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量1.23g,83.4%).LC-MS: [M+H]+ 456.
実施例48
{4-[3-(2-Methanesulfinyl-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
{4-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例47上掲)(150mg,0.323mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、次いでm-CPBA(134mg,0.659mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,20:1で溶出)で精製し、{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量110mg,70.8%).LC-MS: [M+H]+ 472.
実施例49
[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
Figure 2014508180
iPrOH(20mL)中における8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例44上掲)(400mg,1.44mmol)の溶液に、2-モルホリノ-エタンアミン(244mg,1.88mmol)と、その後ジイソプロピルエチルアミン(242mg,1.88mmol)を加えた。反応混合物を還流で15時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(150mL)で抽出し、水(3×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンを得た。(収量410g,76.8%)。LC-MS: [M+H]+ 372.
実施例50
[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
Figure 2014508180
[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例49上掲)(410mg,1.11mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解した。m-CPBA(449mg,2.21mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,1:3で溶出)で精製し、[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンを得た。(収量300mg,67.4%)。LC-MS: [M+H]+ 404.
実施例51
(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い調製した。
工程A
(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(300mL)中における2-アミノ-1-フェニルエタノール(20g,145.8mmol)の攪拌溶液に、0℃でTHF(100mL)中におけるBocO(31.1g,153.1mmol)の溶液を加えた。添加後、混合物を室温で0.5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、純粋(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。(収量34.4g,100%)。
工程B
[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(34.4g,145.0mmol)、フタルイミド(21.3g,145mmol)、及びPPh(49.4g,188.5mmol)の溶液に、0℃で攪拌の下、DEAD(32.8g,188.5mmol)を滴加した。添加後、混合物を室温で更に1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル:酢酸エチル,20:1〜5:1)、[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。(収量39g,74%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 4.83 (brs, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). LC-MS: [M-Boc+H]+ 267.
工程C
(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(180mL)及びMeOH(180mL)中における[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(23g,63mmol)の溶液に、85%ヒドラジン水和物(37mL,630mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を65℃に15時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで乾燥まで濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン:MeOH,100:1,1%NHO)、(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。(収量7.4g,50%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.81 (brs, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ 237.
実施例52
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(120mg,0.32mmol)及び(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例51上掲)(305mg,1.29mmol)の混合物を、攪拌しながら140℃で2時間加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(収量44mg)を得た。LC-MS: [M+H]+ 530.
工程B
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(3mL)中における粗(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(44mg,0.083mmol)の溶液に、濃塩酸(3mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド(収量41mg,100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.47 - 7.23 (m, 7H), 5.45 (brs, 1H), 4.96 - 4.94 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 6H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 430.
実施例53
(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い調製した。
工程A
3-アミノ-1-フェニル-プロパン-1-オール
Figure 2014508180
乾燥THF(500mL)中におけるLAH(20g,517mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥THF(300mL)中における3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(30g,207mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃で滴加した。混合物を25℃に温め、次いで70℃で2時間加熱した。0℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液を滴加し、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:10)で精製し、粗3-アミノ-1-フェニル-プロパン-1-オールを得た。(収量30g)。LC-MS: [M+H]+ 152.
工程B
(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
EtN(1.36g,14mmol)を、攪拌下で、THF(20mL)中における3-アミノ-1-フェニル-プロパン-1-オール(1.7g,11.3mmol)の溶液に加えた。THF(20mL)中におけるBocO(3.0g,13.7mmol)を0℃で溶液に滴加した。次いで得られた混合物を室温まで温め、更に2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル:酢酸エチル,3:1)、(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量1.7g,60%)。LC-MS: [M+23]+ 274.
工程C
[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(204mL)中における(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.4g,41.4mmol)、フタルイミド(5.2g,36.6mmol)、及びPPh(14.6g,55.5mmol)の溶液に、0℃で攪拌しながらDEAD(8.9mL,55mmol)を滴加した。次いで得られた混合物を更に2時間室温に温めた。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル:酢酸エチル,3:1)、[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量10.5g,66.8%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 5.44 - 5.38 (m, 1H), 4.74 (brs, 1H), 3.29 - 3.07 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). LC-MS: [M-Boc+H]+ 281.
工程D
(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
ヒドラジン水和物(85%,5.1mL,74mmol)を、THF(25mL)及びMeOH(25mL)中における[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.8g,7.4mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を65℃に6時間加熱した。次いで、沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗産物を得て、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン:MeOH,100:1,1%NHO)、(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト固体として得た。(収量1.7g,92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.18 (m, 5H), 6.82 (brs, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 2.92 (brs, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ 251.
実施例54
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(120mg,0.32mmol)及び化合物(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例53上掲)(322mg,1.29mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量51mg)。 LC-MS: [M+H]+ 544.
工程B
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(3mL)中における粗(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(51mg,0.094mmol)の溶液に、濃塩酸(3mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量59mg,100%)。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.31 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 6H), 5.15 (brs, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 3.62 - 3.26 (m, 4H), 3.26 - 3.02 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 2H).. LC-MS: [M+H]+ 444.
実施例55
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(2-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管におけるジオキサン(40mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例39上掲)(0.56g,1.5mmol)、(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例51上掲)(0.425g,1.8mmol)、Pd(dba)(90mg)、Davephos(120mg)、KCO(0.25g,1.8mmol)の混合物を、Nで数分間バブリングし、次いで130℃で一晩N下で加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をまずクロマトグラフィー(CHCl:CHOH,100:1)、次いで分取用-HPLCで精製し、(2-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量30mg,3.8%)。
LC-MS: [M+H]+ 529.
工程B
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(3mL)中における(2-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(30mg,0.06mmol)及び濃HCl(3mL)の混合物を、室温で15時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量40mg)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.54 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 3H), 7.31 - 7.10 (m, 5H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.44 (brs, 3H), 3.93 (brs, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 4H), 2.92 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 429.
実施例56
ベンジル-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
Figure 2014508180
ジオキサン(20mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例39上掲)(0.187g,0.5mmol)、ベンジルアミン(0.075g,0.7mmol)、Pd(dba)(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(70mg,0.73mmol)の混合物をNで数分間バブリングし、次いで還流で一晩N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をまずクロマトグラフィー(CHCl:CHOH,100:1)、次いで分取用-HPLCで精製し、ベンジル-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミンを得た。(収量70mg,35%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 7H), 7.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.03 - 5.02 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 4.24 (brs, 4H), 2 .61 - 2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 400.
実施例57
ベンジル-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及びベンジルアミン(51.7mg,0.482mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。得られた油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200〜300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、粗産物を得て、これをprep-HPLCで精製し、濃縮し、ベンジル-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミンを得た。(収量25mg,15.5%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (brs, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 4.8Hz), 8.04 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.94 (d, 1H, J = 5.4Hz), 5.68 (brs, 1H), 4.71 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.24 (brs, 4H), 2.60 - 2.57 (m, 4 H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 401.
実施例58
(2-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及び2-クロロベンジルアミン(228mg,1.608mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200〜300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、粗産物(90mg)を得た。粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、(2-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量25mg,14.3%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.52 - 7.38(m, 4H), 7.23(brs, 2H), 5.49 - 5.45(m, 2H), 4.87(brs, 2H), 3.56(brs, 4H), 3.24 (brs, 2H), 2.87 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 435.
実施例59
(4-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及び4-クロロベンジルアミン(228mg,1.608mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200〜300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、粗産物(100mg)を得た。粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、(4-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量38mg,21.8%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.38 - 7.29(m, 6H), 5.48 - 5.43(m, 2H), 4.76(brs, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 4H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 435.
実施例60
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(3-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管におけるジオキサン(60mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例39上掲)(0.56g,1.5mmol)、(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例53上掲)(0.45g,1.8mmol)、Pd(dba)(90mg)、Davephos(120mg)、KCO(0.25g,1.8mmol)の混合物を、Nで数分間バブリングし、次いで130℃で15時間N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をまずクロマトグラフィー(CHCl:CHOH,100:1)、次いで分取用-HPLCで精製し、(3-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量44mg,5.4%)。
LC-MS: [M+H]+ 543.
工程B
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(3-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(44mg,0.08mmol)の溶液を、室温で15時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物をCHClに懸濁させ、減圧下で濃縮し、N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量25mg)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.40 - 7.48 (m, 7H), 6.78 (brs, 1H), 5.39 (brs, 1H), 5.01 (brs, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.37 (brs, 2H), 3.12 - 2.91 (m, 7H ), 2.16 - 2.14 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ 443.
実施例61
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-3-イルメチル-アミン
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(120mg,0.32mmol)及びチオフェン-3-イルメタンアミン(145mg,1.28mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-3-イルメチル-アミンを得た。(収量69mg,52.8%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.94 (t, 1H, J = 5.7Hz), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.56 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.17 (brs, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 4H), 2.23 ( s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 407.
実施例62
[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い、類似なプロセスにおいて調製した。
工程A
3-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オール
Figure 2014508180
乾燥THF(200mL)中におけるLAH(16g,90mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥THF(200mL)中における3-(3-クロロフェニル)-3-オキソプロパンニトリル(10.4g,270mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃で滴加した。混合物を25℃に温め、次いで60℃で3時間加熱した。0℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液を滴加し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。得られた粗3-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オールを、更に精製することなく次の工程において使用した。(収量14.5g)。 LC-MS: [M+H]+ 186.
工程B
[3-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(300mL)中における粗3-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オール(29g,156mmol)の攪拌溶液に、BocO(40.5g,187mmol)を加えた。0.5時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:20)で精製し、[3-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量23g,52%)。LC-MS: [M+Na]+ 308.
工程C
[3-(3-クロロ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(150mL)中における[3-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12g,42mmol)、フタルイミド(6.2g,42mmol)、及びPPh(14.3g,55mmol)の攪拌溶液に、DEAD(9.0mL,55mmol)を約5℃で滴加した。1時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:8)で精製し、[3-(3-クロロ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量15.65g,90%)。 LC-MS: [M+H]+ 415.
工程D
[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(2mL)及びメタノール(2mL)中における[3-(3-クロロ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.15g,0.36mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(0.18g,3.6mmol)を加えた。混合物を55℃に2時間加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機混合物を水(3×1mL)、ブライン(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:100)で精製し、[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量0.061g,60%)。LC-MS: [M+H]+ 285.
実施例63
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(100mg,0.27mmol)及び[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例62上掲)(307mg,1.08mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量123mg)。
LC-MS: [M+H]+ 578.
工程B
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(3mL)中における粗(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(120mg,0.21mmol)の溶液に、濃塩酸(3mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量70mg,48.3%)。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.28 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.44(s, 1H), 7.36 - 7.12(m, 5H), 5.08 - 4.88 (m, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H ). LC-MS: [M+H]+ 478.
実施例64
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-2-イルメチル-アミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及びチオフェン-2-イルメタンアミン(182mg,1.608mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、粗産物(115mg)を得た。粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-2-イルメチル-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量34mg,21.2%)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.02 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 5.62 - 5.51 (m, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 407.
実施例65
(2-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
封管における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例39上掲)(0.187g,0.5mmol)、2-クロロ-ベンジルアミン(71mg,0.5mmol)、Pd(dba)(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(70mg,0.73mmol)及びジオキサン(20mL)の混合物を、Nで数分間バブリングし、次いで100℃で15時間N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製した。得られた産物をエタノール中に溶解し、次いで濃HCl(1mL)を加え、1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁させ、濃縮し、(2-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量47mg)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.39 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 4H), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.43 (brs, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.86 - 3.66 (m , 4H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.91 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 435.
実施例66
(3-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及び3-クロロベンジルアミン(228mg,1.608mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。得られた油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、粗産物(120mg)を得た。次いで粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、(3-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量45mg,25.8%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 2H), 8.36 (brs, 1H), 7.64 - 7.36 (m, 6H), 5.59 - 5.55 (m, 3H), 4.98 - 4.96 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 4H), 3.41 (brs, 2H), 3.00 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 436.
実施例67
N-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(4-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例48上掲)(100mg,0.212mmol)及び(3-クロロベンジルアミン(120.3mg,0.849mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜30:1で溶出)で精製し、粗(4-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量80mg)。LC-MS: [M+H]+ 549.
工程B
N-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(5mL)中における粗(4-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(110mg,0.205mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量58mg,60.9%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.66 - 7.53(m, 2H), 7.42 - 7.26(m, 5H), 4.92 (brs, 2H), 4.07 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23(brs, 4H), 1.78 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 450.
実施例68
N-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
{4-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例48上掲)(130mg,0.276mmol)及びベンジルアミン(118.2mg,1.104mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜30:1で溶出)で精製し、粗{4-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量80mg)。
LC-MS: [M + H]+ 515.
工程B
N-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(5mL)中における粗{4-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(400mg,0.182mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量33mg,28.9%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.45 (brs, 2H), 7.61 - 7.32(m, 7H), 4.91 (brs, 2H), 4.11 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23(brs, 4H), 1.77 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 415.
実施例69
(3-アミノ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
(3-アミノ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い類似なプロセスにおいて調製した。
工程A
3-アミノ-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1-オール
Figure 2014508180
乾燥THF(120mL)中におけるLAH(1.45g,38.1mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥THF(40mL)中における3-オキソ-3-(チオフェン-3-イル)プロパンニトリル(4.8g,31.8mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃で滴加した。混合物を25℃まで温め、次いで65℃で6時間加熱した。0℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液(2mL)を滴加し、混合物を濾過した。濾液を乾燥まで濃縮し、粗3-アミノ-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1-オールを得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.2Hz), 5.04 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2 = 3.0 Hz), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H).
工程B
(3-ヒドロキシ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(100mL)中における粗3-アミノ-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1-オール(23g)の攪拌溶液に、BocO(31.6g,146.3mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:10)で精製し、(3-ヒドロキシ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(2工程で収量21.5g,51%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LC-MS: [M+Na]+ 280.
工程C
3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-チオフェン-3-イル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(400mL)中における(3-ヒドロキシ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(21.5g,83.6mmol)、フタルイミド(12.3g,83.6mmol)、及びPPh(28.5g,108.6mmol)の攪拌溶液に、DEAD(17.6mL,108.6mmol)を25℃で滴加した。混合物を室温で14時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:6)で精製し、3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-チオフェン-3-イル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量12g,38%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 6Hz), 4.65 (brs, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). LC-MS: [M+H-Boc]+ 287.
工程D
(3-アミノ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
メタノール(150mL)中における3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-チオフェン-3-イル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12g,31.1mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(18mL,85%aqueous)を加えた。混合物を還流で14時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:50〜1:20,0.1%NHO)で精製し、(3-アミノ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量7.6g,95%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 6.82 (brs, 1H), 3.85 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.18 - 2.95 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ 257.
実施例70
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及び(3-アミノ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例69上掲)(412mg,1.608mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量400mg)。
工程B
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(3mL)中における粗(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(400mg,0.182mmol)の溶液に、濃塩酸(3mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量27mg,14.9%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.76 (s, 2H), 8.41 (brs, 1H), 7.68 - 7.52(m, 4H), 7.32 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.55 (brs, 1H), 4.85 (brs, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.40(brs, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.44 (brs, 2H). LC-MS: [M+H]+ 450.
実施例71
(4-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例39上掲)(0.373g,1.0mmol)、4-クロロ-ベンジルアミン(0.14g,1.0mmol)、Pd(dba)(60mg)、Davephos(80mg)、NaOtBu(140mg,1.46mmol)の混合物をジオキサン(25mL)に懸濁させた。溶液をNで数分間バブリングし、次いで100℃で15時間N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製し、(4-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量31mg,7.1%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 5.50 - 5.46 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.42 (brs, 2H), 3.01 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 434.
実施例72
[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例50上掲)(120mg,0.30mmol)及びベンジルアミン(128mg,1.19mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で生成し、粗産物(100mg)を得た。粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量25mg,19.5%).1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.57 - 8.38 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 4.82 (brs, 2H), 4.21 (brs, 2H), 3.99 (brs, 4H), 3.63 - 3.47 (m, 6H). LC-MS: [M+H]+ 431.
実施例73
N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
{4-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管において、ジオキサン(25mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.487g,1.0mmol)、ベンジルアミン(0.214g,2.0mmol)、Pd(dba)(60mg)、Davephos(80mg)、NaOtBu(140mg,1.46mmol)の混合物を、Nで数分間バブリングし、次いで110℃で15時間N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製し、{4-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量80mg)。
LC-MS: [M+H]+ 514.
工程B
N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における{4-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(80mg,0.156mmol)の混合物を、室温で15時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製し、N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量50mg)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.17 (m, 7H), 7.09 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.70 (s, 2H), 4.04 (brs, 1H), 3.23 (brs, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 4H), 1.80 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 414.
実施例74
(2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
(2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従って類似なプロセスにおいて調製した。
工程A
ヒドロキシ-チオフェン-3-イル-アセトニトリル
Figure 2014508180
メタノール(100mL)中におけるKCN(18.6g,286mmol)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下で0℃でチオフェン-3-カルバルデヒド(20mL,178mmol)を加えた。次いで、酢酸(4.4mL)を0℃で滴加した。30分後、混合物を15℃に温め、20時間攪拌した。NaHCO(15g)を加えた。混合物を濃縮し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機混合物を水(3×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:10)で精製し、ヒドロキシ-チオフェン-3-イル-アセトニトリルを得た。(収量15g,60%)。
LC-MS: [M+Na]+ 162.
工程B
2-アミノ-1-チオフェン-3-イル-エタノール
Figure 2014508180
乾燥THF(300mL)中におけるLAH(8.7g,225mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥THF(50mL)中におけるヒドロキシ-チオフェン-3-イル-アセトニトリル(12.5mL,90mmol)の溶液を0℃で窒素雰囲気下で滴加した。次いで、混合物を25℃に温め、一晩攪拌した。10℃に冷却後、HO(8.7mL)、その後NaOH溶液(8.7mL,15%)、次いでHO(26mL)を溶液に加えた。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、粗2-アミノ-1-チオフェン-3-イル-エタノール.(収量12.9g,粗)を得た。LC-MS: [M+H]+ 144.
工程C
(2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(150mL)中における粗2-アミノ-1-チオフェン-3-イル-エタノール(12.9g,粗)の攪拌溶液に、BocO(21.6g,99mmol)を加えた。1時間攪拌した後、混合物を乾燥まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:5)で精製し、(2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量15.3g,70%).LC-MS: [M+Na]+ 266.
工程D
[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-チオフェン-3-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(400mL)中における(2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(15.3g,63mmol)、pathalimide(9.5g,63mmol)、PPh(21.4g,82mmol)の攪拌溶液に、DEAD(12.6mL,82mmol)を25℃で滴加した。20時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:6)で精製し、粗[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-チオフェン-3-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量23g)。
LC-MS: [M+Na]+ 395.
工程E
(2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(100mL)及びメタノール(100mL)中における[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-チオフェン-3-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(23g,粗)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(63g,1.26mol)を加えた。混合物を60℃に2時間加熱し、次いで20℃に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:50)で精製し、(2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(2工程で収量8.6g,57%)。LC-MS: [M+H]+ 243.
実施例75
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(200mg,0.536mmol)及び(2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例74上掲)(520mg,2.14mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間、140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,10:1〜4:1で溶出)で精製し、粗(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量150mg)。
LC-MS: [M+H]+ 536.
工程B
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(5mL)中における粗(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150mg,0.280mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量13mg,5.57%)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.81 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.72 (brs, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 4H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 436.
実施例76
N-{3-[2-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(4-{3-[2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例48上掲)(170mg,0.36mmol)及び化合物(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例53上掲)(361mg,1.44mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜30:1で溶出)で精製し、粗(4-{3-[2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量110mg)。
LC-MS: [M+H]+ 658.
工程B
N-{3-[2-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(5mL)中における粗(4-{3-[2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(110mg,0.17mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N-{3-[2-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量27mg,16.4%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.67 (s, 2H), 8.43 (brs, 1H), 7.57 - 7.55(m, 3H), 7.44 - 7.31(m, 4H), 5.38 (s, 1H), 4.08 (brs, 1H), 3.21 - 3.16(m, 3H), 2.42 - 2.25(m, 6H), 1.75 - 1.73(m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 458.
実施例77
N-{3-[2-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(4-{3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例48上掲)(170mg,0.36mmol)及び(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例51上掲)(341mg,1.44mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜30:1で溶出)で精製し、粗(4-{3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量100mg)。LC-MS: [M+H]+ 644.
工程B
N-{3-[2-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(5mL)中における粗(4-{3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(100mg,0.16mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N-{3-[2-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量26mg,16.3%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 2H), 8.46 (brs, 1H), 7.63 - 7.61(m, 3H), 7.46 - 7.32(m, 4H), 5.78 (s, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.61 - 3.48(m, 2H), 3.23 (brs, 1H), 2.22 (brs, 4H), 1.76 - 1.71(m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 444.
実施例78
[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い、類似なプロセスにおいて調製した。
工程A
(3-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリル
Figure 2014508180
メタノール(20mL)中におけるKCN(5.04g,78mmol)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下で0℃で3-クロロベンズアルデヒド(7.0g,50mmol)を加えた。次いで、酢酸(4.4mL)を0℃で滴加した。30分後、混合物を15℃に温め、5時間攪拌した。次いで、反応混合物を乾燥まで濃縮し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機溶液を水(3×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:15)toafford(3-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリルで精製した。(収量8.2g,97%)。
LC-MS: [M+Na]+ 190.
工程B
2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エタノール
Figure 2014508180
乾燥THF(70mL)中におけるLAH(2.36g,59mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥THF(55mL)中における(3-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリル(4.0g,24mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃で滴加した。混合物を25℃に温め、次いで60℃で2時間加熱した。0℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液を滴加し、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:10)で精製し、2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エタノールを得た。(収量2.86g,70%)。LC-MS: [M+H]+ 172.
工程C
[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(100mL)中における2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エタノール(2.86g,16.7mmol)の攪拌溶液に、BocO(4.3g,20mmol)を加えた。1時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:100)で精製し、[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量3.9g,72%)。LC-MS: [M+Na]+ 294.
工程D
[2-(3-クロロ-フェニル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(500mL)中における[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(20g,73.5mmol)、フタルイミド(11.1g,73.5mmol)及びPPh(25.1g,95.5mmol)の攪拌溶液に、DEAD(11.4mL,95.5mmol)を-5〜0℃で滴加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:10)で精製し、[2-(3-クロロ-フェニル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量20g,69%)。LC-MS: [M+H]+ 401.
工程E
[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
THF(10mL)及びメタノール(10mL)中における[2-(3-クロロ-フェニル)-2-(1,3-diオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.5g,6.2mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(3.1g,62mmol)を加えた。混合物を55℃で1時間加熱した。次いで、それを乾燥まで濃縮し、HO(5mL)に溶解させ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:100)で精製し、[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量1.325g,79%)。LC-MS: [M+H]+ 271.
実施例79
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(210mg,0.563mmol)及び[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例78上掲)(611mg,2.25mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,10:1〜4:1で溶出)で精製し、粗(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量150mg)。LC-MS: [M+H]+ 564.
工程B
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(5mL)中における粗(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150mg,0.266mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量28mg,10.7%).1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.79 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.59 - 7.45 (m, 4H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 5.62 (brs, 1H), 5.45 (brs, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 465.
実施例80
N-{3-[6-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(4-{3-[6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管を、{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(487mg,1.0mmol)、化合物(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例51上掲)(354mg,1.5mmol)、Pd(dba)(46mg,0.05mmol)、Davephos(78mg,0.2mmol)、KCO(207mg,1.5mmol)及びジオキサン(20mL)の混合物で満たした。混合物をNで数分間バブリングし、次いで135℃で17時間N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(CHCl:MeOH,100:1)で精製し、粗(4-{3-[6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量0.38g)。
工程B
N-{3-[6-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)中における(4-{3-[6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.38g,粗)の溶液に、濃HCl(8mL)を加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をprep-HPLCで精製し、N-{3-[6-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量47mg)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.45 (d, 1H, J = 5.7Hz), 8.13 (s, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 7.2Hz), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.06 (m, 5H), 6.85 (d, 1H, J = 8.7Hz), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 3H), 2.20 (brs, 4H), 1.73 (brs, 4H). LC-MS: [M+H]+ 443.
実施例81
N-{3-[6-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(4-{3-[6-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管におけるジオキサン(25mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.487g,1.0mmol)、(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例53上掲)(0.375g,1.5mmol)、Pd(dba)(60mg)、Davephos(80mg)、KCO(207mg,1.5mmol)の混合物をNで数分間バブリングし、次いで130℃で15時間N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最初にクロマトグラフィー(CHCl:MeOH,100:1)、次いで分取用-HPLCで精製し、(4-{3-[6-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量250mg)。LC-MS: [M+H]+ 657.
工程B
N-{3-[6-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(4-{3-[6-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(250mg,0.38mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取用-HPLCで精製し、N-{3-[6-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量18mg)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.20 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 3H), 2.26 - 2.24 (m, 6H), 1.73 (brs, 4H). LC-MS: [M+H]+ 457.
実施例82
N-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(4-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管におけるジオキサン(25mL)中の{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.487g,1.0mmol)、3-クロロ-ベンジルアミン(0.283g,2.0mmol)、Pd(dba)(60mg)、Davephos(80mg)、NaOtBu(200mg,0.2mmol)の混合物をNで数分間バブリングし、次いで110℃で15時間N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製し、(4-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量430mg)。
LC-MS: [M+H]+ 548.
工程B
N-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(4-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(430mg,0.78mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製し、N-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量100mg)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.16 - 8.13 (m, 2H), 7.91 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.69 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.23 (brs, 1H), 2 .21 (brs, 4H), 1.76 - 1.70 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 448.
実施例83
N-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(4-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例48上掲)(100mg,0.21mmol)及び2-クロロベンジルアミン(120mg,0.84mmol)の混合物を攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜30:1で溶出)で精製し、粗(4-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量60mg)。
工程B
N-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(5mL)中における粗(4-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(60mg,0.11mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量23mg,24.2%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.70 (s, 1H), 8.44 (brs, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (brs, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (brs, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 449.
実施例84
N-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
[4-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管におけるジオキサン(12mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.244g,0.5mmol)、化合物チオフェン-3-イル-メチルアミン(0.113g,1.0mmol)、Pd(dba)(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(100mg,0.1mmol)の混合物を、Nで数分間バブリングし、次いで110℃で16時間N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(CHCl:MeOH,100:1)で精製し、[4-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量70mg,27%)。
工程B
N-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における[4-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(70mg,0.135mmol)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、N-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量83mg).1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (brs, 1H), 3.14 (brs, 1H), 2.14 - 2.09 (brs, 4H ), 1.70 - 1.60 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 420.
実施例85
N-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(4-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管におけるジオキサン(12mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.244g,0.5mmol)、2-クロロ-ベンジルアミン(0.143g,1.0mmol)、Pd(dba)(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(100mg,0.1mmol)の混合物を、Nで数分間バブリングし、次いで110℃で一晩N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(CHCl:MeOH,100:1)で精製し、(4-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量227mg,83%).
工程B
N-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(4-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(227mg,0.41mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取用-HPLCで精製し、N-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量60mg).1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.25 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.88 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.05 (brs, 1H), 3.32 (brs, 1H), 2.23 (brs, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 448.
実施例86
N-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(4-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管におけるジオキサン(12mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.244g,0.5mmol)、4-クロロ-ベンジルアミン(0.143g,1.0mmol)、Pd(dba)(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(100mg,0.1mmol)の混合物を、Nで数分間バブリングし、次いで110℃で14時間N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(CHCl:MeOH,100:1)で精製し、(4-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量214mg,78%)。
工程B
N-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(4-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(214mg,0.39mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取用-HPLCで精製し、N-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量80mg)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.22 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.23 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.70 (s, 2H) , 4.04 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23 (brs, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 448.
実施例87
N-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
[4-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管におけるジオキサン(15mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.244g,0.5mmol)、チオフェン-2-イル-メチルアミン(0.113g,1.0mmol)、Pd(dba)(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(100mg,0.1mmol)の混合物を、Nで数分間バブリングし、次いで110℃で16時間N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(CHCl:MeOH,100:1)、次いで分取用-HPLCで精製し、[4-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量100mg,38%)。LC-MS: [M+H]+ 520.
工程B
N-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における[4-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(100mg,0.193mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物をprepara-HPLCで精製し、N-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量30mg)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.59 - 8.56 (m, 1H), 8.38 (brs, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.43 - 6.39 (m, 1H), 4.70 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 1.60 - 1.37 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 420.
実施例88
{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例50上掲)(200mg,0.50mmol)及び2-クロロベンジルアミン(281mg,1.99mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗産物(110mg)を得た。次いで、粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量58mg,25.1%).1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.46 - 7.28 (m, 5H), 4.75 (brs, 2H), 4.17 (brs, 2H), 3.93 (brs, 4H), 3.59 - 3.28 (m, 5H). LC-MS: [M+H]+ 466.
実施例89
{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド
Figure 2014508180
[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例50上掲)(200mg,0.50mmol)及び3-クロロベンジルアミン(281mg,1.99mmol)の混合物を攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油を、クロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗産物(125mg)を得た。次いで、粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライドを得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 4.87 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.93 (brs, 4H), 3.58 - 3.28 (m, 5H). LC-MS: [M+H]+ 466.
実施例90
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミンハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管におけるジオキサン(25mL)中における[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例41上掲)(0.403g,1.0mmol)、[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例62上掲)(0.427g,1.5mmol)、Pd(dba)(60mg)、Davephos(80mg)、KCO(207mg,1.5mmol)の混合物をNで数分間バブリングし、次いで130℃で一晩N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取用-HPLCで精製し、(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量50mg).LC-MS: 607 [M+H]+ 607.
工程B
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミンハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(50mg,0.08mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミンハイドロクロライドを得た。(収量50mg)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 5H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.11(brs, 1H), 4.24 (brs, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.65 - 3.49 (m, 6H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.23 (brs, 2H). LC-MS: 508 [M+H]+ 508.
実施例91
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミンハイドロクロライド
Figure 2014508180
工程A
(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2014508180
封管におけるジオキサン(25mL)中における[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例41上掲)(0.403g,1.0mmol)、[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例78上掲)(0.406g,1.5mmol)、Pd(dba)(60mg)、Davephos(80mg)、KCO(207mg,1.5mmol)の混合物をNで数分間バブリングし、次いで130℃で一晩N下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(CHCl:MeOH,50:1to20:1)で精製し、粗(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量210mg)。
LC-MS: [M+H]+ 593.
工程B
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミンハイドロクロライド
Figure 2014508180
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における粗(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(210mg,0.35mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミンハイドロクロライドを得た。(収量150mg).1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 6H), 3.53 - 3.2 4 (m, 8H). LC-MS: [M+H]+ 493.
この発明の化合物の薬理学的特性は多くの薬理学的アッセイで確認されうる。下の例示的な抗増殖活性アッセイを発明の化合物で実施した。
実施例92
FLT3キナーゼアッセイ
FLT3キナーゼアッセイをClaiper Life Sciences(Catalog # 200-0423)から得た。アッセイを384-ウェルプレートを使用しヒト組み換えFLT3(0.287nM)、標識ペプチド基質における蛍光(EAIYAAPFAKKKのペプチド配列,1.5μM)及び試験化合物(段階希釈において)で実施し、Caliper technologyで定量化した。キナーゼ反応を100mM HEPES、pH7.5,4%DMSO,0.003%Brij−35,0.004%tween,10mM MgCl、及び100μM ATP(IC50決定のため)において実施し、28℃で90分間インキュベートした。インキュベーション後、反応産物を製造者のプロトコルによってCaliperにおいて電気泳動移動度シフトランによって分析した。
IC50はこのアッセイにおいてFLT3の活性の50%を阻害する試験化合物の量である。IC50値が決定されない幾つかの場合では、10μM試験化合物濃度での%阻害が代わりに報告されうる。発明のサンプル化合物に関するこのアッセイの結果を下の表Iに提供する。
実施例93
Cell Glo Viabilityアッセイ(Luminscence)
変異FLT3細胞を発現することが知られているMolm13細胞、ヒト急性単球白血病細胞株、及びMV4-11細胞、ヒト白血病細胞株(双方ともATCCから)を96-ウェルブラック-ウォールプレート(BD Falcon)において10%FBSで補充された90μLのRPMI1640培地において2000細胞/ウェルで別々に播種した。試験化合物を10倍のアッセイ濃度で希釈し、10μLを二つ組のウェルに入れた。プレートを5日間5%COで37℃でインキュベートした。細胞生存率を、製造者のプロトコルに従いCellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay (Promega)でアッセイした。
このアッセイの結果は、腫瘍細胞増殖を50%阻害する試験化合物の濃度を示すEC50値として与えられる。発明のサンプル化合物に関するこのアッセイの結果をまた、下の表1に提供する。
Figure 2014508180
Figure 2014508180

Claims (34)

  1. 式Iの化合物
    Figure 2014508180
    (上式中、
    XはCH又はNから選択され、
    及びR
    (a)H、
    (b)C1−4アルキル、
    (c)シクロアルキル、ヘテロ環、OR、NR、SO又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるC1−4アルキル、
    (d)ヘテロ環、
    (e)C1−4アルキル、OR、NR又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるヘテロ環、
    (f)シクロアルキル、及び
    (g)C1−4アルキル、OR、NR又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるシクロアルキル;
    から成る群から独立して選択されるか、又は
    あるいは、NRは共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得;

    (a)C1−6アルキル
    (b)アリール、
    Cl、F、CH、又はCFで置換されるアリール、
    ヘテロアリール、
    シクロアルキル、
    ヘテロ環、
    OH、
    OCH
    NR、及び
    CN;から選択される最大で3つの基で置換されるC1−6アルキル
    (c)アリール、
    (d)Cl、F、C1−4アルキル又はCFで置換されるアリール、
    (e)ヘテロアリール、
    (f)ORで置換されていてもよいシクロアルキル、及び
    (g)ヘテロ環;
    から成る群から選択され、
    、R及びR
    (a)H、及び
    (b)C1−4アルキル
    から成る群から独立して選択されるか;又は
    あるいは、NRは共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得;
    及びR
    (a)H、及び
    (b)C1−4アルキル
    から成る群から独立して選択され;そして

    (a)C1−4アルキル、及び
    (b)シクロアルキル
    の群から選択される)
    又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Xのどちらか一つがNである請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Xの双方がCHである請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. がC1−4アルキルである請求項1−3の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. がヘテロ環で置換されていてもよいC1−4アルキルである請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. がOHで置換されていてもよいC1−4アルキルである請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. がSOで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、RがC1−4アルキルである請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. がNRで置換されていてもよいcycolakylである請求項1−3の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. NRがNHである請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. がヘテロ環である請求項1−3の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. がピペラジン又はモルホリンである請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. がHである請求項1−11の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. がC1−4アルキルである請求項1−11の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. NRが共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である請求項1−3の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. NRがメチルで置換されていてもよいピペラジンである請求項14に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. がアリール、ヘテロアリール、又はherterocycleで置換されていてもよいC1−6アルキルである請求項1−15の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  17. がチオフェン及びフェニルから選択される最大で2つの基で置換されていてもよいC1−6アルキルである請求項16に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  18. がORで置換されていてもよいシクロアルキルである請求項1−15の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  19. がOHで置換されていてもよいシクロヘキサンである請求項18に記載の化合物。
  20. がアリールである請求項1−15の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  21. がフェニルである請求項20に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  22. がHである請求項1−21の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  23. NRが共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である請求項1−22の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  24. NRがメチルで置換されていてもよいモルホリン又はピペラジンである請求項23に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  25. 及びRが独立してH又はCHである請求項1−24の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  26. 、R及びRがC1−4アルキル基から独立して選択される請求項1−25の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  27. 請求項1に記載の化合物
    (上式中、
    は、−非置換であるか又は-OH、-S(O)-CH及びモルホリニルから選択される置換基で置換されるC(1−4)アルキル;
    −ピペリジニル;
    −非置換であるか又は-NHで置換されるシクロヘキシルであり;そして
    は水素であるか;又は
    及びRはそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成し;そして
    は、−非置換であるか又は-OHで置換されるシクロヘキシル;
    −テトラヒドロ-ピラニル;
    −フェニル;
    −非置換であるか又はフェニル、クロロ-フェニル、チオフェニル及び-NHから選択される置換基で置換されるC(1−6)アルキルであり;そして
    は水素であるか;又は
    及びRはそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン環を形成し;そして
    Xは請求項1に定義する通りである)
    及びその薬学的に許容可能な塩。
  28. Xが窒素原子である請求項27に記載の化合物。
  29. イソプロピル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
    2-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール;
    (2-メタンスルホニル-エチル)-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン;
    (2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
    [3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-メタンスルホニル-エチル)-アミン;
    4-[4-(8-イソプロピルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノール;
    イソプロピル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン;
    イソプロピル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
    メチル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
    メチル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
    ピペリジン-4-イル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン;
    [3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン;
    [3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン;
    イソプロピル-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
    [3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン;
    4-{4-[8-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-シクロヘキサノール;
    2-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-エタノール;
    2-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール;
    2-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール;
    2-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール;
    イソプロピル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
    (2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
    メチル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン;
    メチル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
    N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド;
    ベンジル-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;
    ベンジル-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;
    (2-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド;
    (4-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド;
    N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド;
    {4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-3-イルメチル-アミン;
    1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド;
    {4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-2-イルメチル-アミン;ハイドロクロライド;
    (2-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド;
    (3-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド;
    N-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド;
    (4-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド;
    [3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド;
    N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-{3-[2-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-{3-[2-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-{3-[6-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-{3-[6-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    N-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
    {3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド;
    {3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド;
    1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミンハイドロクロライド;及び
    1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミンハイドロクロライド;
    から成る群から選択される化合物又は何れかの前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
  30. 活性成分として請求項1−29に記載の何れかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
  31. 医薬としての使用のための請求項1−29の何れか一項に記載の化合物。
  32. AMLの治療及び/又は予防的治療のための医薬としての使用のための請求項1−29の何れか一項に記載の化合物。
  33. AMLの治療及び/又は予防的治療のための医薬の製造のための、請求項1−29の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  34. 明細書に記載の新規な化合物、プロセス、方法及び使用。
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