JP2014508180A - イミダゾピラジン - Google Patents
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Abstract
Description
ここで使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するだろう。
(上式中、
XはCH又はNから選択され、
R1及びR2は
(a)H、
(b)C1−4アルキル、
(c)シクロアルキル、ヘテロ環、OR5、NR5R6、SO2R7又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるC1−4アルキル、
(d)ヘテロ環、
(e)C1−4アルキル、OR8、NR8R9又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるヘテロ環、
(f)シクロアルキル、及び
(g)C1−4アルキル、OR8、NR8R9又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるシクロアルキル;
から成る群から独立して選択されるか、又は
あるいは、NR1R2は共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得;
R3は
(a)C1−6アルキル
(b)アリール、
Cl、F、CH3、又はCF3で置換されるアリール、
ヘテロアリール、
シクロアルキル、
ヘテロ環、
OH、
OCH3、
NR8R9、及び
CN;から選択される最大で3つの基で置換されるC1−6アルキル
(c)アリール、
(d)Cl、F、C1−4アルキル又はCF3で置換されるアリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)OR5で置換されていてもよいシクロアルキル、及び
(g)ヘテロ環;
から成る群から選択され、
R4、R8及びR9は
(a)H、及び
(b)C1−4アルキル
から成る群から独立して選択されるか;又は
あるいは、NR3R4は共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得;
R5及びR6は
(a)H、及び
(b)C1−4アルキル
から成る群から独立して選択され;そして
R7は
(a)C1−4アルキル、及び
(b)シクロアルキル
の群から選択される)
又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
(上式中、
R1は、−非置換であるか又は-OH、-S(O)2-CH3及びモルホリニルから選択される置換基で置換されるC(1−4)アルキル;
−ピペリジニル;
−非置換であるか又は-NH2で置換されるシクロヘキシルであり;そして
R2は水素であるか;又は
R1及びR2はそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成し;そして
R3は、−非置換であるか又は-OHで置換されるシクロヘキシル;
−テトラヒドロ-ピラニル;
−フェニル;
−非置換であるか又はフェニル、クロロ-フェニル、チオフェニル及び-NH2から選択される置換基で置換されるC(1−6)アルキルであり;そして
R4は水素であるか;又は
R3及びR4はそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン環を形成し;そして
XはCH又はNから選択される)
及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。
イソプロピル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例12);
2-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール(実施例13);
(2-メタンスルホニル-エチル)-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン(実施例14);
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例15);
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-メタンスルホニル-エチル)-アミン(実施例16);
4-[4-(8-イソプロピルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノール(実施例17);
イソプロピル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン(実施例18);
イソプロピル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例19);
メチル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例20);
メチル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例21);
ピペリジン-4-イル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン(実施例22);
[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン(実施例23);
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン(実施例24);
イソプロピル-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例25);
[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン(実施例26);
4-{4-[8-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-シクロヘキサノール(実施例27);
2-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-エタノール(実施例28);
2-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール(実施例29);
2-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール(実施例30);
2-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール(実施例31);
イソプロピル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例32);
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例33);
メチル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン(実施例34);
メチル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン(実施例35);
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例52);
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例54);
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例55);
ベンジル-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン(実施例56);
ベンジル-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン(実施例57);
(2-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド(実施例58);
(4-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド(実施例59);
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例60);
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-3-イルメチル-アミン(実施例61);
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例63);
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-2-イルメチル-アミン;ハイドロクロライド(実施例64);
(2-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド(実施例65);
(3-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド(実施例66);
N-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例67);
N-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例68);
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例70);
(4-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド(実施例71);
[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド(実施例72);
N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例73);
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例75);
N-{3-[2-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例76);
N-{3-[2-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例77);
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例79);
N-{3-[6-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例80);
N-{3-[6-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例81);
N-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例82);
N-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例83);
N-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例84);
N-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例85);
N-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例86);
N-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド(実施例87);
{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド(実施例88);
{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド(実施例89);
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミンハイドロクロライド(実施例90);及び
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミンハイドロクロライド(実施例91);
及び前記化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
本発明の化合物はFLT3の阻害剤であり、細胞増殖性障害の治療、寛解又はコントロール、特に癌の化学的予防において有用である。化学的予防は、変異原性イベントの開始を阻害するか又は腫瘍再発阻害の侵襲をすでに受けた前悪性細胞の進行を阻止するこによって浸潤癌の形成を阻害するとして定義される。前記化合物を含有するこれらの化合物及び製剤は、急性骨髄性白血病(AML)の治療又はコントロールにおいて特に有用であると予測される。
代替の実施態様では、本発明は、少なくとも一つの式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤及び/又は担体を含んでなる薬学的組成物を含む。
本発明はまた、発明のイミダゾール[1,2-a]ピラジンの合成のための方法を提供する。
発明の化合物が固体の場合、これらの化合物及びそれらの塩が異なる結晶又は多型形態において存在しうることが当業者に理解され、その全てが本発明及び記載の式の範囲内であることが意図される。
本発明の化合物は、知られた技術によって合成されうる。以下の実施例及び参照は、本発明の理解を支援するために提供される。しかしながら、実施例は発明を限定することを意図せず、その真の範囲は添付の請求の範囲に記載される。実施例における最終産物の名称は、AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2,(ISIS Drawの機能, Elsevier/MDL)、又はAutoNom 2000 TT v4.01.305(Elsevier/MDL)、又はChemDraw Pro Control 11.0.2の機能(CambridgeSoft Corp.)を使用して生成した。
LDA Sigma-Aldrich(Shanghai) Trading Co., Ltd
エチルエチニルエーテル Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
ボランテトラヘドロフラン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
オキソン Beijing huaxue shiji
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン Shanghai Aopudishi
2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
X-Phos Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム Shanghai Aopudishi
2-アミノ-3-クロロピラジン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
2-クロロベンジルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
3-クロロベンジルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
4-クロロベンジルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
2-チオフェンメチルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-カルバルデヒド Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
4-(2-アミノエチル)モルホリン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
トリフェニルホスフィン Beijing huaxue shiji
N-ブロモサクシニミド Beijing Ouhe
3-クロロ過安息香酸 Beijing Ouhe
オキシ塩化リン Beijing Huagong
p-トルエンスルホン酸 Beijing Huagong
2-(メチルチオ)-4-(トリブチルスタンニル)ピリミジン Alfa Aesar
3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを、Lumma, Jr., W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. J. Med. Chem. 1983, 26, 357 - 363. Meurer, L. C.; Tolman, R. L.; Chapin, E. W.; Saperstein, R.; Vicario, P. P.; Zrada, M. M.; MacCoss, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 3845 - 3857の手順に従い調製した。
2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール
3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(0.70g,3.0mmol)(実施例1上掲)を、nBuOH(10mL)及びエタノールアミン(0.22mL,3.65mmol)、その後ヒューニッヒ塩基(1.04mL,6.0mmol)において攪拌した。次いで反応混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を乾燥まで濃縮し、水(150mL)、その後NaHCO3の飽和水溶液(50mL)を加えた。次いで反応をEtOAc(3x20mL)で抽出し、有機相を組合せ、水(2x20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノールを得た。(収量0.59g,77%)。1H (400 MHz; DMSO-d6) δ 3.52 - 3.56 (2 H, m), 3.58 - 3.62 (2 H, m), 4.79 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (2 H, d, J = 5 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.66 (1 H, s).
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-アミン
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン及び2-メチルスルファニル-エチルアミンから開始する実施例2に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-アミン(1.33g,4.63mmol)(実施例3上掲)を、1,4-ジオキサン(30mL)及びBoc2O(1.00g,4.63mmol)において攪拌し、その後DMAP(30mg,0.25mmol)を加え、反応を90℃で5時間加熱した。この時間の後、更なるBoc2O(1.00g,4.63mmol)を加え、反応を90℃で一晩攪拌した。反応を乾燥まで濃縮し、Et2O(50mL)を加えた。有機層を水(4x25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。粗産物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーによって精製し(100%石油エーテル〜石油エーテル中40%EtOAc,TLCRf=0.52,石油エーテル中30%EtOAc)、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量1.15g,64%).1H (400 MHz; CDCl3) δ 1.41 (9 H, s); 2.10 (3 H, s); 2.85 - 2.89 (2 H, m), 4.07 - 4.11 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 5 Hz).
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メチルスルファニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.52g,3.93mmol)(実施例4上掲)をDCM(25mL)において攪拌し、氷中において冷却し、mCPBA(2.20g,77%maxpurity,9.82mmol)を3分にわたって少しずつ加えた。反応を30分間攪拌し、次いでDCM(50mL)で希釈し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム(25mL)、10%NaHCO3(3x25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル〜EtOAc;TLCRf=0.23,石油エーテル中に60%EtOAc)、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量1.61g,98%)。
1H (400 MHz; CDCl3) δ 1.40 (9 H, s), 3.04 (3 H, s), 3.61 (2 H, t, J = 7 Hz), 4.31 - 4.35 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 5 Hz).
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-アミン
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-アミンを、EtOH中において室温で3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン及び過剰メチルアミン(EtOH中に33重量%)から開始する実施例2に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-アミン(実施例6上掲)から開始する実施例4に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン(19.1g,46.0mmol)を、窒素下で脱気トルエン(2時間溶媒中を窒素をバブリングすることによって達成される)(200mL)において攪拌し、次いで(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(13.1g,40.0mmol)(実施例7上掲)と、その後ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.12g,1.60mmol)を加え、反応を還流で加熱した。反応を室温に冷却し、乾燥まで濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル〜EtOAc,TLCRf=0.17,石油エーテル中に20%EtOAc)、次いでDIPEで粉砕化し、メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量8.00g,54%)。
1H (400 MHz; CDCl3) δ 1.42 (9 H, s), 2.67 (3 H, s), 3.48 (3 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 4 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 4 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J = 4 Hz), 9.64 (1 H, d, J = 4 Hz). LC-MS: [M+H]+ 373.3.
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-アミン
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン及びイソプロピルアミンから開始する実施例2に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-アミン(実施例9上掲)から開始する実施例4に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-イソプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例10上掲)から開始する実施例8に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
イソプロピル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
イソプロピル-[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(117mg,0.27mmol)(実施例11上掲)に、nBuOH(3mL)中においてアニリン(38μL,0.42mmol)、その後濃縮HCl(38μL,0.46mmol)を加え、反応を95℃で一晩振とうさせた。この時間の後、反応を乾燥まで濃縮し、DMSO(1.8mL)に溶解させ、次いで分取HPLCによって精製し、イソプロピル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを得た。(収量27.3mg,29%)。
LC-MS: [M+H]+ 346.3.
2-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール
2-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノールを、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール(実施例2上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びアニリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 348.3.
(2-メタンスルホニル-エチル)-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン
(2-メタンスルホニル-エチル)-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミンを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及び4-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 418.2.
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びモルホリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 404.2.
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-メタンスルホニル-エチル)-アミン
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-メタンスルホニル-エチル)-アミンを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びイソプロピルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 376.3.
4-[4-(8-イソプロピルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノール
4-[4-(8-イソプロピルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノールを、イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例11上掲)、及びtrans-4-アミノ-シクロヘキサノールから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 368.3.
イソプロピル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン
イソプロピル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミンを、イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例11上掲)、及び4-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 354.3.
イソプロピル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
イソプロピル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例11上掲)、及びモルホリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 340.3.
メチル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
メチル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例8上掲)、及びアニリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 318.2.
メチル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
メチル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例8上掲)、及びモルホリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 312.3.
ピペリジン-4-イル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン
ピペリジン-4-イル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例1上掲)、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及び4-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 395.4.
[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン
[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例1上掲)、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びモルホリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 381.3.
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例1上掲)、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びイソプロピルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 353.3.
イソプロピル-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
イソプロピル-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例11上掲)、及びイソプロピルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 312.3.
[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン
[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミンを、3-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例1上掲)、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びメチルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 325.3.
4-{4-[8-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-シクロヘキサノール
4-{4-[8-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-シクロヘキサノールを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びtrans-4-アミノ-シクロヘキサノールから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 432.1.
2-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-エタノール
2-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-エタノールを、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール(実施例2上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及び4-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 356.3.
2-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール
2-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノールを、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール(実施例2上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びモルホリンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 342.3.
2-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール
2-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノールを、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール(実施例2上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びイソプロピルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 314.3.
2-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール
2-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノールを、2-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-エタノール(実施例2上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びメチルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 286.2.
イソプロピル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
イソプロピル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、イソプロピル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例11上掲)、及びメチルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 284.3.
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-(2-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例5上掲)、2-メチルスルファニル-4-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びメチルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 348.2.
メチル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン
メチル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミンを、メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例8上掲)、及び4-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 326.3.
メチル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン
メチル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミンを、メチル-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例8上掲)、及びメチルアミンから開始する実施例12に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 256.2.
2-ブロモ-6-(-2-メトキシ-ビニル)-ピリジン
-10℃のTHF(500mL)中における(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(34.5g,100.6mmol)の懸濁液に、LDA(60mL,2mol/L)を加えた。THF(200mL)中における6-ブロモピコリンアルデヒド(10g,53.8mmol)の添加の前に、混合物を-10℃で1時間攪拌した。次いで反応混合物を室温まで温めさせ、室温で12時間攪拌した。次いで溶液を水及びエーテル間で分割した。水分画を分け、エーテルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗産物を得て、それをクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル:酢酸エチル,20:1)、2-ブロモ-6-(-2-メトキシ-ビニル)-ピリジンを得た。(収量9.3g,80%)。
LC-MS: [M+H]+ 215.
2-ブロモ-6-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-ピリジン
2-ブロモ-6-(-2-メトキシ-ビニル)-ピリジン(実施例36上掲)(9.3g,43.4mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、NBS(9.3g,52.3mmol)を0℃の溶液に加えた。同じ温度で30分間攪拌した後、水を混合物に加えた。得られた反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、それをクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル,20:1)で精製し、2-ブロモ-6-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-ピリジンを得た。(収量11.9g,84%). LC-MS: [M+H]+ 324.
3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
CH3CN(900mL)及び水(90mL)中における2-ブロモ-6-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-ピリジン(実施例37上掲)(5.267g,16.2mmol)、3-クロロピラジン-2-アミン(2.1g,16.2mmol)、及びpTsOH.H2O(2.1g,11mmol)の混合物を、攪拌し、還流で一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗産物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH,100:1)で精製し、3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを得た。(収量4.86g,52%)。
LC-MS: [M+H]+ 309.
3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
2-プロパノール(300mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例38上掲)(1.44g,4.65mmol)、1-メチルピペラジン(2.1g,21mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(2.7g,21mmol)の混合物を、攪拌し、還流で一晩加熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水で洗浄し、CH2Cl2及びブライン間で分割した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗産物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH,100:1)で精製し、3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを得た。(収量1.27g,73%)。
LC-MS: [M+H]+ 373.
{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
DMF(20mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例38上掲)(1.94g,6.27mmol)、trans-(4-アミノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.61g,7.52mmol)、K2CO3(1.04g,7.52mmol)の混合物を、140℃で15時間攪拌した。次いで溶液を室温まで冷却し、水に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。粗産物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH,100:1)で精製し、{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量0.512g,17%).LC-MS: [M+H]+ 487.
[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
2-プロパノール(300mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例38上掲)(3.09g,10.0mmol)、2-モルホリン-4-イル-エチルアミン(2.6g,20.0mmol)、NEt3(2.02g,20.0mmol)の混合物を、攪拌し、還流で16時間加熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、水に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。粗産物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH,20:1)で精製し、[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンを得た。(収量2.5g,62%).LC-MS: [M+H]+ 403.
4-(2-メトキシ-ビニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(68.6g,0.2mol)をTHF(1000mL)に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド(100mL,0.2mol)を-20℃の溶液に加えた。室温で0.5時間攪拌した後、THF(400mL)中における2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルバルデヒド(15.4g,0.1mol)の溶液を溶液に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液(200mL)を混合物に加え、酢酸エチル(1500mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル,3:1)で精製し、4-(2-メトキシ-ビニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジンを黄色固体として得た。(収量11.2g,61.2%).LC-MS: [M+H]+ 183.
4-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン
メタノール(100mL)中における4-(2-メトキシ-ビニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン(実施例42上掲)(11.2g,61.2mmol)の攪拌溶液に、0℃でN-ブロモサクシニミド(12g,67.3mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、水(100mL)を混合物に加え、酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル,5:1)で精製し、4-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-2-メチルスルファニル-ピリミジンを黄色油として得た。(収量11.5g,64.1%).LC-MS: [M+H]+ 293.
8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
アセトニトリル/水(120mL:6mL)の混合溶媒中における4-(1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-エチル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン(実施例43上掲)(7.5g,25.6mmol)、3-クロロピラジン-2-アミン(3.96g,30.7mmol)及びp-トルエンスルホン酸(1.594g,9.22mmol)の混合物を、還流で6時間加熱した。反応混合物濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール,20:1)で精製し、8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを白色固体として得た。(収量2.3g,32.4%)。
LC-MS: [M+H]+ 278.
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
iPrOH(100mL)中における8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例44上掲)(1.36g,4.91mmol)の溶液に、1-メチルピペラジン(0.64g,6.38mmol)、その後ジイソプロピルエチルアミン(0.82g,6.38mmol)を加えた。反応混合物を還流で15時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(150mL)で抽出し、水(3×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを得た。(収量1.4g,83.7%).
LC-MS: [M+H]+ 342.
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例45上掲)(0.9g,2.64mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、m-CPBA(1.07g,5.28mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0oCで2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をカラムクロマトグラフィー(シリカ,20g,200〜300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,1:1で溶出)で精製し、3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを得た。(収量0.9g,91.4%).
LC-MS: [M+H]+ 374.
{4-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
DMF(25mL)中における8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例44上掲)(0.9g,3.24mmol)の溶液に、trans-(4-アミノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.04g,4.86mmol)、その後ジイソプロピルエチルアミン(0.63g,4.86mmol)を加えた。反応混合物を95℃で15時間攪拌し、混合物を水に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、得られた固体をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1で溶出)で精製し、{4-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量1.23g,83.4%).LC-MS: [M+H]+ 456.
{4-[3-(2-Methanesulfinyl-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例47上掲)(150mg,0.323mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、次いでm-CPBA(134mg,0.659mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,20:1で溶出)で精製し、{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量110mg,70.8%).LC-MS: [M+H]+ 472.
[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
iPrOH(20mL)中における8-クロロ-3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例44上掲)(400mg,1.44mmol)の溶液に、2-モルホリノ-エタンアミン(244mg,1.88mmol)と、その後ジイソプロピルエチルアミン(242mg,1.88mmol)を加えた。反応混合物を還流で15時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(150mL)で抽出し、水(3×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンを得た。(収量410g,76.8%)。LC-MS: [M+H]+ 372.
[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
[3-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例49上掲)(410mg,1.11mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解した。m-CPBA(449mg,2.21mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,1:3で溶出)で精製し、[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミンを得た。(収量300mg,67.4%)。LC-MS: [M+H]+ 404.
(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い調製した。
(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(300mL)中における2-アミノ-1-フェニルエタノール(20g,145.8mmol)の攪拌溶液に、0℃でTHF(100mL)中におけるBoc2O(31.1g,153.1mmol)の溶液を加えた。添加後、混合物を室温で0.5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、純粋(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。(収量34.4g,100%)。
[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(34.4g,145.0mmol)、フタルイミド(21.3g,145mmol)、及びPPh3(49.4g,188.5mmol)の溶液に、0℃で攪拌の下、DEAD(32.8g,188.5mmol)を滴加した。添加後、混合物を室温で更に1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル:酢酸エチル,20:1〜5:1)、[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。(収量39g,74%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 4.83 (brs, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). LC-MS: [M-Boc+H]+ 267.
(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(180mL)及びMeOH(180mL)中における[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(23g,63mmol)の溶液に、85%ヒドラジン水和物(37mL,630mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を65℃に15時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで乾燥まで濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン:MeOH,100:1,1%NH3H2O)、(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。(収量7.4g,50%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.81 (brs, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ 237.
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(120mg,0.32mmol)及び(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例51上掲)(305mg,1.29mmol)の混合物を、攪拌しながら140℃で2時間加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(収量44mg)を得た。LC-MS: [M+H]+ 530.
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(3mL)中における粗(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(44mg,0.083mmol)の溶液に、濃塩酸(3mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド(収量41mg,100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.47 - 7.23 (m, 7H), 5.45 (brs, 1H), 4.96 - 4.94 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 6H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 430.
(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い調製した。
3-アミノ-1-フェニル-プロパン-1-オール
乾燥THF(500mL)中におけるLAH(20g,517mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥THF(300mL)中における3-オキソ-3-フェニルプロパンニトリル(30g,207mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃で滴加した。混合物を25℃に温め、次いで70℃で2時間加熱した。0℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液を滴加し、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:10)で精製し、粗3-アミノ-1-フェニル-プロパン-1-オールを得た。(収量30g)。LC-MS: [M+H]+ 152.
(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Et3N(1.36g,14mmol)を、攪拌下で、THF(20mL)中における3-アミノ-1-フェニル-プロパン-1-オール(1.7g,11.3mmol)の溶液に加えた。THF(20mL)中におけるBoc2O(3.0g,13.7mmol)を0℃で溶液に滴加した。次いで得られた混合物を室温まで温め、更に2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル:酢酸エチル,3:1)、(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量1.7g,60%)。LC-MS: [M+23]+ 274.
[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(204mL)中における(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.4g,41.4mmol)、フタルイミド(5.2g,36.6mmol)、及びPPh3(14.6g,55.5mmol)の溶液に、0℃で攪拌しながらDEAD(8.9mL,55mmol)を滴加した。次いで得られた混合物を更に2時間室温に温めた。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル:酢酸エチル,3:1)、[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量10.5g,66.8%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 5.44 - 5.38 (m, 1H), 4.74 (brs, 1H), 3.29 - 3.07 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). LC-MS: [M-Boc+H]+ 281.
(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ヒドラジン水和物(85%,5.1mL,74mmol)を、THF(25mL)及びMeOH(25mL)中における[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.8g,7.4mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を65℃に6時間加熱した。次いで、沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗産物を得て、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン:MeOH,100:1,1%NH3H2O)、(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト固体として得た。(収量1.7g,92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.18 (m, 5H), 6.82 (brs, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 2.92 (brs, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ 251.
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(120mg,0.32mmol)及び化合物(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例53上掲)(322mg,1.29mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量51mg)。 LC-MS: [M+H]+ 544.
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(3mL)中における粗(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(51mg,0.094mmol)の溶液に、濃塩酸(3mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量59mg,100%)。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.31 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 6H), 5.15 (brs, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 3.62 - 3.26 (m, 4H), 3.26 - 3.02 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 2H).. LC-MS: [M+H]+ 444.
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(2-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管におけるジオキサン(40mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例39上掲)(0.56g,1.5mmol)、(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例51上掲)(0.425g,1.8mmol)、Pd2(dba)3(90mg)、Davephos(120mg)、K2CO3(0.25g,1.8mmol)の混合物を、N2で数分間バブリングし、次いで130℃で一晩N2下で加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をまずクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH,100:1)、次いで分取用-HPLCで精製し、(2-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量30mg,3.8%)。
LC-MS: [M+H]+ 529.
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(3mL)中における(2-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(30mg,0.06mmol)及び濃HCl(3mL)の混合物を、室温で15時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量40mg)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.54 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 3H), 7.31 - 7.10 (m, 5H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.44 (brs, 3H), 3.93 (brs, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 4H), 2.92 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 429.
ベンジル-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
ジオキサン(20mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例39上掲)(0.187g,0.5mmol)、ベンジルアミン(0.075g,0.7mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(70mg,0.73mmol)の混合物をN2で数分間バブリングし、次いで還流で一晩N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をまずクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH,100:1)、次いで分取用-HPLCで精製し、ベンジル-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミンを得た。(収量70mg,35%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 7H), 7.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.03 - 5.02 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 4.24 (brs, 4H), 2 .61 - 2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 400.
ベンジル-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及びベンジルアミン(51.7mg,0.482mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。得られた油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200〜300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、粗産物を得て、これをprep-HPLCで精製し、濃縮し、ベンジル-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミンを得た。(収量25mg,15.5%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (brs, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 4.8Hz), 8.04 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.94 (d, 1H, J = 5.4Hz), 5.68 (brs, 1H), 4.71 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.24 (brs, 4H), 2.60 - 2.57 (m, 4 H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 401.
(2-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及び2-クロロベンジルアミン(228mg,1.608mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200〜300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、粗産物(90mg)を得た。粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、(2-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量25mg,14.3%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.52 - 7.38(m, 4H), 7.23(brs, 2H), 5.49 - 5.45(m, 2H), 4.87(brs, 2H), 3.56(brs, 4H), 3.24 (brs, 2H), 2.87 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 435.
(4-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及び4-クロロベンジルアミン(228mg,1.608mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200〜300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、粗産物(100mg)を得た。粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、(4-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量38mg,21.8%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.38 - 7.29(m, 6H), 5.48 - 5.43(m, 2H), 4.76(brs, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 4H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 435.
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(3-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管におけるジオキサン(60mL)中における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例39上掲)(0.56g,1.5mmol)、(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例53上掲)(0.45g,1.8mmol)、Pd2(dba)3(90mg)、Davephos(120mg)、K2CO3(0.25g,1.8mmol)の混合物を、N2で数分間バブリングし、次いで130℃で15時間N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をまずクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH,100:1)、次いで分取用-HPLCで精製し、(3-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量44mg,5.4%)。
LC-MS: [M+H]+ 543.
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(3-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(44mg,0.08mmol)の溶液を、室温で15時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に懸濁させ、減圧下で濃縮し、N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量25mg)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.40 - 7.48 (m, 7H), 6.78 (brs, 1H), 5.39 (brs, 1H), 5.01 (brs, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.37 (brs, 2H), 3.12 - 2.91 (m, 7H ), 2.16 - 2.14 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ 443.
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-3-イルメチル-アミン
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(120mg,0.32mmol)及びチオフェン-3-イルメタンアミン(145mg,1.28mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-3-イルメチル-アミンを得た。(収量69mg,52.8%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.94 (t, 1H, J = 5.7Hz), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.56 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.17 (brs, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 4H), 2.23 ( s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 407.
[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い、類似なプロセスにおいて調製した。
3-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オール
乾燥THF(200mL)中におけるLAH(16g,90mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥THF(200mL)中における3-(3-クロロフェニル)-3-オキソプロパンニトリル(10.4g,270mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃で滴加した。混合物を25℃に温め、次いで60℃で3時間加熱した。0℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液を滴加し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。得られた粗3-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オールを、更に精製することなく次の工程において使用した。(収量14.5g)。 LC-MS: [M+H]+ 186.
[3-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(300mL)中における粗3-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オール(29g,156mmol)の攪拌溶液に、Boc2O(40.5g,187mmol)を加えた。0.5時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:20)で精製し、[3-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量23g,52%)。LC-MS: [M+Na]+ 308.
[3-(3-クロロ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(150mL)中における[3-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12g,42mmol)、フタルイミド(6.2g,42mmol)、及びPPh3(14.3g,55mmol)の攪拌溶液に、DEAD(9.0mL,55mmol)を約5℃で滴加した。1時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:8)で精製し、[3-(3-クロロ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量15.65g,90%)。 LC-MS: [M+H]+ 415.
[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(2mL)及びメタノール(2mL)中における[3-(3-クロロ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.15g,0.36mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(0.18g,3.6mmol)を加えた。混合物を55℃に2時間加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機混合物を水(3×1mL)、ブライン(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:100)で精製し、[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量0.061g,60%)。LC-MS: [M+H]+ 285.
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(100mg,0.27mmol)及び[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例62上掲)(307mg,1.08mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量123mg)。
LC-MS: [M+H]+ 578.
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(3mL)中における粗(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(120mg,0.21mmol)の溶液に、濃塩酸(3mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量70mg,48.3%)。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.28 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.44(s, 1H), 7.36 - 7.12(m, 5H), 5.08 - 4.88 (m, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H ). LC-MS: [M+H]+ 478.
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-2-イルメチル-アミン;ハイドロクロライド
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及びチオフェン-2-イルメタンアミン(182mg,1.608mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、粗産物(115mg)を得た。粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-2-イルメチル-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量34mg,21.2%)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.02 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 5.62 - 5.51 (m, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 407.
(2-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド
封管における3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例39上掲)(0.187g,0.5mmol)、2-クロロ-ベンジルアミン(71mg,0.5mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(70mg,0.73mmol)及びジオキサン(20mL)の混合物を、N2で数分間バブリングし、次いで100℃で15時間N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製した。得られた産物をエタノール中に溶解し、次いで濃HCl(1mL)を加え、1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁させ、濃縮し、(2-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量47mg)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.39 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 4H), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.43 (brs, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.86 - 3.66 (m , 4H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.91 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 435.
(3-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及び3-クロロベンジルアミン(228mg,1.608mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。得られた油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で精製し、粗産物(120mg)を得た。次いで粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、(3-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量45mg,25.8%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 2H), 8.36 (brs, 1H), 7.64 - 7.36 (m, 6H), 5.59 - 5.55 (m, 3H), 4.98 - 4.96 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 4H), 3.41 (brs, 2H), 3.00 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 436.
N-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(4-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例48上掲)(100mg,0.212mmol)及び(3-クロロベンジルアミン(120.3mg,0.849mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜30:1で溶出)で精製し、粗(4-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量80mg)。LC-MS: [M+H]+ 549.
N-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(5mL)中における粗(4-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(110mg,0.205mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量58mg,60.9%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.66 - 7.53(m, 2H), 7.42 - 7.26(m, 5H), 4.92 (brs, 2H), 4.07 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23(brs, 4H), 1.78 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 450.
N-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
{4-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例48上掲)(130mg,0.276mmol)及びベンジルアミン(118.2mg,1.104mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜30:1で溶出)で精製し、粗{4-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量80mg)。
LC-MS: [M + H]+ 515.
N-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(5mL)中における粗{4-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(400mg,0.182mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量33mg,28.9%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.45 (brs, 2H), 7.61 - 7.32(m, 7H), 4.91 (brs, 2H), 4.11 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23(brs, 4H), 1.77 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 415.
(3-アミノ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(3-アミノ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い類似なプロセスにおいて調製した。
3-アミノ-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1-オール
乾燥THF(120mL)中におけるLAH(1.45g,38.1mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥THF(40mL)中における3-オキソ-3-(チオフェン-3-イル)プロパンニトリル(4.8g,31.8mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃で滴加した。混合物を25℃まで温め、次いで65℃で6時間加熱した。0℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液(2mL)を滴加し、混合物を濾過した。濾液を乾燥まで濃縮し、粗3-アミノ-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1-オールを得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.2Hz), 5.04 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2 = 3.0 Hz), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H).
(3-ヒドロキシ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(100mL)中における粗3-アミノ-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1-オール(23g)の攪拌溶液に、Boc2O(31.6g,146.3mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:10)で精製し、(3-ヒドロキシ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(2工程で収量21.5g,51%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LC-MS: [M+Na]+ 280.
3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-チオフェン-3-イル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(400mL)中における(3-ヒドロキシ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(21.5g,83.6mmol)、フタルイミド(12.3g,83.6mmol)、及びPPh3(28.5g,108.6mmol)の攪拌溶液に、DEAD(17.6mL,108.6mmol)を25℃で滴加した。混合物を室温で14時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:6)で精製し、3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-チオフェン-3-イル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量12g,38%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 6Hz), 4.65 (brs, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). LC-MS: [M+H-Boc]+ 287.
(3-アミノ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メタノール(150mL)中における3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-チオフェン-3-イル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12g,31.1mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(18mL,85%aqueous)を加えた。混合物を還流で14時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:50〜1:20,0.1%NH3H2O)で精製し、(3-アミノ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量7.6g,95%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 6.82 (brs, 1H), 3.85 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.18 - 2.95 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ 257.
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(150mg,0.402mmol)及び(3-アミノ-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例69上掲)(412mg,1.608mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量400mg)。
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(3mL)中における粗(3-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-チオフェン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(400mg,0.182mmol)の溶液に、濃塩酸(3mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量27mg,14.9%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.76 (s, 2H), 8.41 (brs, 1H), 7.68 - 7.52(m, 4H), 7.32 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.55 (brs, 1H), 4.85 (brs, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.40(brs, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.44 (brs, 2H). LC-MS: [M+H]+ 450.
(4-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド
3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例39上掲)(0.373g,1.0mmol)、4-クロロ-ベンジルアミン(0.14g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、NaOtBu(140mg,1.46mmol)の混合物をジオキサン(25mL)に懸濁させた。溶液をN2で数分間バブリングし、次いで100℃で15時間N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製し、(4-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量31mg,7.1%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 5.50 - 5.46 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.42 (brs, 2H), 3.01 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 434.
[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド
[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例50上掲)(120mg,0.30mmol)及びベンジルアミン(128mg,1.19mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,30:1〜10:1で溶出)で生成し、粗産物(100mg)を得た。粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量25mg,19.5%).1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.57 - 8.38 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 4.82 (brs, 2H), 4.21 (brs, 2H), 3.99 (brs, 4H), 3.63 - 3.47 (m, 6H). LC-MS: [M+H]+ 431.
N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
{4-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管において、ジオキサン(25mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.487g,1.0mmol)、ベンジルアミン(0.214g,2.0mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、NaOtBu(140mg,1.46mmol)の混合物を、N2で数分間バブリングし、次いで110℃で15時間N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製し、{4-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量80mg)。
LC-MS: [M+H]+ 514.
N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における{4-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(80mg,0.156mmol)の混合物を、室温で15時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製し、N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量50mg)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.17 (m, 7H), 7.09 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.70 (s, 2H), 4.04 (brs, 1H), 3.23 (brs, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 4H), 1.80 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 414.
(2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従って類似なプロセスにおいて調製した。
ヒドロキシ-チオフェン-3-イル-アセトニトリル
メタノール(100mL)中におけるKCN(18.6g,286mmol)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下で0℃でチオフェン-3-カルバルデヒド(20mL,178mmol)を加えた。次いで、酢酸(4.4mL)を0℃で滴加した。30分後、混合物を15℃に温め、20時間攪拌した。NaHCO3(15g)を加えた。混合物を濃縮し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機混合物を水(3×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:10)で精製し、ヒドロキシ-チオフェン-3-イル-アセトニトリルを得た。(収量15g,60%)。
LC-MS: [M+Na]+ 162.
2-アミノ-1-チオフェン-3-イル-エタノール
乾燥THF(300mL)中におけるLAH(8.7g,225mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥THF(50mL)中におけるヒドロキシ-チオフェン-3-イル-アセトニトリル(12.5mL,90mmol)の溶液を0℃で窒素雰囲気下で滴加した。次いで、混合物を25℃に温め、一晩攪拌した。10℃に冷却後、H2O(8.7mL)、その後NaOH溶液(8.7mL,15%)、次いでH2O(26mL)を溶液に加えた。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、粗2-アミノ-1-チオフェン-3-イル-エタノール.(収量12.9g,粗)を得た。LC-MS: [M+H]+ 144.
(2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(150mL)中における粗2-アミノ-1-チオフェン-3-イル-エタノール(12.9g,粗)の攪拌溶液に、Boc2O(21.6g,99mmol)を加えた。1時間攪拌した後、混合物を乾燥まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:5)で精製し、(2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量15.3g,70%).LC-MS: [M+Na]+ 266.
[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-チオフェン-3-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(400mL)中における(2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(15.3g,63mmol)、pathalimide(9.5g,63mmol)、PPh3(21.4g,82mmol)の攪拌溶液に、DEAD(12.6mL,82mmol)を25℃で滴加した。20時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:6)で精製し、粗[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-チオフェン-3-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量23g)。
LC-MS: [M+Na]+ 395.
(2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(100mL)及びメタノール(100mL)中における[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-チオフェン-3-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(23g,粗)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(63g,1.26mol)を加えた。混合物を60℃に2時間加熱し、次いで20℃に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:50)で精製し、(2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(2工程で収量8.6g,57%)。LC-MS: [M+H]+ 243.
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(200mg,0.536mmol)及び(2-アミノ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例74上掲)(520mg,2.14mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間、140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,10:1〜4:1で溶出)で精製し、粗(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量150mg)。
LC-MS: [M+H]+ 536.
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(5mL)中における粗(2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-チオフェン-3-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150mg,0.280mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量13mg,5.57%)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.81 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.72 (brs, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 4H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 436.
N-{3-[2-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(4-{3-[2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例48上掲)(170mg,0.36mmol)及び化合物(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例53上掲)(361mg,1.44mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜30:1で溶出)で精製し、粗(4-{3-[2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量110mg)。
LC-MS: [M+H]+ 658.
N-{3-[2-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(5mL)中における粗(4-{3-[2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(110mg,0.17mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N-{3-[2-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量27mg,16.4%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.67 (s, 2H), 8.43 (brs, 1H), 7.57 - 7.55(m, 3H), 7.44 - 7.31(m, 4H), 5.38 (s, 1H), 4.08 (brs, 1H), 3.21 - 3.16(m, 3H), 2.42 - 2.25(m, 6H), 1.75 - 1.73(m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 458.
N-{3-[2-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(4-{3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例48上掲)(170mg,0.36mmol)及び(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例51上掲)(341mg,1.44mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜30:1で溶出)で精製し、粗(4-{3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量100mg)。LC-MS: [M+H]+ 644.
N-{3-[2-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(5mL)中における粗(4-{3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(100mg,0.16mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N-{3-[2-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量26mg,16.3%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 2H), 8.46 (brs, 1H), 7.63 - 7.61(m, 3H), 7.46 - 7.32(m, 4H), 5.78 (s, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.61 - 3.48(m, 2H), 3.23 (brs, 1H), 2.22 (brs, 4H), 1.76 - 1.71(m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 444.
[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い、類似なプロセスにおいて調製した。
(3-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリル
メタノール(20mL)中におけるKCN(5.04g,78mmol)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下で0℃で3-クロロベンズアルデヒド(7.0g,50mmol)を加えた。次いで、酢酸(4.4mL)を0℃で滴加した。30分後、混合物を15℃に温め、5時間攪拌した。次いで、反応混合物を乾燥まで濃縮し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機溶液を水(3×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:15)toafford(3-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリルで精製した。(収量8.2g,97%)。
LC-MS: [M+Na]+ 190.
2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エタノール
乾燥THF(70mL)中におけるLAH(2.36g,59mmol)の攪拌懸濁液に、乾燥THF(55mL)中における(3-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリル(4.0g,24mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で0℃で滴加した。混合物を25℃に温め、次いで60℃で2時間加熱した。0℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液を滴加し、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:10)で精製し、2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エタノールを得た。(収量2.86g,70%)。LC-MS: [M+H]+ 172.
[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(100mL)中における2-アミノ-1-(3-クロロ-フェニル)-エタノール(2.86g,16.7mmol)の攪拌溶液に、Boc2O(4.3g,20mmol)を加えた。1時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:100)で精製し、[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量3.9g,72%)。LC-MS: [M+Na]+ 294.
[2-(3-クロロ-フェニル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(500mL)中における[2-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(20g,73.5mmol)、フタルイミド(11.1g,73.5mmol)及びPPh3(25.1g,95.5mmol)の攪拌溶液に、DEAD(11.4mL,95.5mmol)を-5〜0℃で滴加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル,1:10)で精製し、[2-(3-クロロ-フェニル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量20g,69%)。LC-MS: [M+H]+ 401.
[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(10mL)及びメタノール(10mL)中における[2-(3-クロロ-フェニル)-2-(1,3-diオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.5g,6.2mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(3.1g,62mmol)を加えた。混合物を55℃で1時間加熱した。次いで、それを乾燥まで濃縮し、H2O(5mL)に溶解させ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン,1:100)で精製し、[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量1.325g,79%)。LC-MS: [M+H]+ 271.
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(実施例46上掲)(210mg,0.563mmol)及び[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例78上掲)(611mg,2.25mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,10:1〜4:1で溶出)で精製し、粗(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量150mg)。LC-MS: [M+H]+ 564.
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(5mL)中における粗(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150mg,0.266mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量28mg,10.7%).1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.79 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.59 - 7.45 (m, 4H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 5.62 (brs, 1H), 5.45 (brs, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 465.
N-{3-[6-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(4-{3-[6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管を、{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(487mg,1.0mmol)、化合物(2-アミノ-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例51上掲)(354mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)、Davephos(78mg,0.2mmol)、K2CO3(207mg,1.5mmol)及びジオキサン(20mL)の混合物で満たした。混合物をN2で数分間バブリングし、次いで135℃で17時間N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH,100:1)で精製し、粗(4-{3-[6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量0.38g)。
N-{3-[6-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(4mL)中における(4-{3-[6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.38g,粗)の溶液に、濃HCl(8mL)を加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をprep-HPLCで精製し、N-{3-[6-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量47mg)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.45 (d, 1H, J = 5.7Hz), 8.13 (s, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 7.2Hz), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.06 (m, 5H), 6.85 (d, 1H, J = 8.7Hz), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 3H), 2.20 (brs, 4H), 1.73 (brs, 4H). LC-MS: [M+H]+ 443.
N-{3-[6-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(4-{3-[6-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管におけるジオキサン(25mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.487g,1.0mmol)、(3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例53上掲)(0.375g,1.5mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、K2CO3(207mg,1.5mmol)の混合物をN2で数分間バブリングし、次いで130℃で15時間N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最初にクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH,100:1)、次いで分取用-HPLCで精製し、(4-{3-[6-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量250mg)。LC-MS: [M+H]+ 657.
N-{3-[6-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(4-{3-[6-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(250mg,0.38mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取用-HPLCで精製し、N-{3-[6-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量18mg)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.20 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 3H), 2.26 - 2.24 (m, 6H), 1.73 (brs, 4H). LC-MS: [M+H]+ 457.
N-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(4-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管におけるジオキサン(25mL)中の{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.487g,1.0mmol)、3-クロロ-ベンジルアミン(0.283g,2.0mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、NaOtBu(200mg,0.2mmol)の混合物をN2で数分間バブリングし、次いで110℃で15時間N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製し、(4-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量430mg)。
LC-MS: [M+H]+ 548.
N-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(4-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(430mg,0.78mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-HPLCで精製し、N-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量100mg)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.16 - 8.13 (m, 2H), 7.91 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.69 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.23 (brs, 1H), 2 .21 (brs, 4H), 1.76 - 1.70 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 448.
N-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(4-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[3-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例48上掲)(100mg,0.21mmol)及び2-クロロベンジルアミン(120mg,0.84mmol)の混合物を攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜30:1で溶出)で精製し、粗(4-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量60mg)。
N-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(5mL)中における粗(4-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(60mg,0.11mmol)の溶液に、濃塩酸(5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、N-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量23mg,24.2%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.70 (s, 1H), 8.44 (brs, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (brs, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (brs, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 449.
N-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
[4-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管におけるジオキサン(12mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.244g,0.5mmol)、化合物チオフェン-3-イル-メチルアミン(0.113g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(100mg,0.1mmol)の混合物を、N2で数分間バブリングし、次いで110℃で16時間N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH,100:1)で精製し、[4-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量70mg,27%)。
N-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における[4-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(70mg,0.135mmol)の混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、N-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量83mg).1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (brs, 1H), 3.14 (brs, 1H), 2.14 - 2.09 (brs, 4H ), 1.70 - 1.60 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 420.
N-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(4-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管におけるジオキサン(12mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.244g,0.5mmol)、2-クロロ-ベンジルアミン(0.143g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(100mg,0.1mmol)の混合物を、N2で数分間バブリングし、次いで110℃で一晩N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH,100:1)で精製し、(4-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量227mg,83%).
N-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(4-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(227mg,0.41mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取用-HPLCで精製し、N-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量60mg).1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.25 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.88 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.05 (brs, 1H), 3.32 (brs, 1H), 2.23 (brs, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 448.
N-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
(4-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管におけるジオキサン(12mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.244g,0.5mmol)、4-クロロ-ベンジルアミン(0.143g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(100mg,0.1mmol)の混合物を、N2で数分間バブリングし、次いで110℃で14時間N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH,100:1)で精製し、(4-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量214mg,78%)。
N-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(4-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(214mg,0.39mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取用-HPLCで精製し、N-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量80mg)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.22 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.23 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.70 (s, 2H) , 4.04 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23 (brs, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 448.
N-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
工程A
[4-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管におけるジオキサン(15mL)中における{4-[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例40上掲)(0.244g,0.5mmol)、チオフェン-2-イル-メチルアミン(0.113g,1.0mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、Davephos(40mg)、NaOtBu(100mg,0.1mmol)の混合物を、N2で数分間バブリングし、次いで110℃で16時間N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH,100:1)、次いで分取用-HPLCで精製し、[4-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量100mg,38%)。LC-MS: [M+H]+ 520.
N-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における[4-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(100mg,0.193mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物をprepara-HPLCで精製し、N-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライドを得た。(収量30mg)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.59 - 8.56 (m, 1H), 8.38 (brs, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.43 - 6.39 (m, 1H), 4.70 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 1.60 - 1.37 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 420.
{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド
[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例50上掲)(200mg,0.50mmol)及び2-クロロベンジルアミン(281mg,1.99mmol)の混合物を、攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗産物(110mg)を得た。次いで、粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライドを得た。(収量58mg,25.1%).1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.46 - 7.28 (m, 5H), 4.75 (brs, 2H), 4.17 (brs, 2H), 3.93 (brs, 4H), 3.59 - 3.28 (m, 5H). LC-MS: [M+H]+ 466.
{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド
[3-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例50上掲)(200mg,0.50mmol)及び3-クロロベンジルアミン(281mg,1.99mmol)の混合物を攪拌しながら2時間140℃で加熱した。油を、クロマトグラフィー(シリカゲル,10g,200-300メッシュ,ジクロロメタン:メタノール,50:1〜20:1で溶出)で精製し、粗産物(125mg)を得た。次いで、粗産物をprep-HPLCで精製した。数滴の濃HClを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライドを得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 4.87 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.93 (brs, 4H), 3.58 - 3.28 (m, 5H). LC-MS: [M+H]+ 466.
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミンハイドロクロライド
工程A
(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管におけるジオキサン(25mL)中における[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例41上掲)(0.403g,1.0mmol)、[3-アミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例62上掲)(0.427g,1.5mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、K2CO3(207mg,1.5mmol)の混合物をN2で数分間バブリングし、次いで130℃で一晩N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取用-HPLCで精製し、(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量50mg).LC-MS: 607 [M+H]+ 607.
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミンハイドロクロライド
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における(3-(3-クロロ-フェニル)-3-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(50mg,0.08mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミンハイドロクロライドを得た。(収量50mg)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 5H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.11(brs, 1H), 4.24 (brs, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.65 - 3.49 (m, 6H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.23 (brs, 2H). LC-MS: 508 [M+H]+ 508.
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミンハイドロクロライド
工程A
(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
封管におけるジオキサン(25mL)中における[3-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン(実施例41上掲)(0.403g,1.0mmol)、[2-アミノ-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例78上掲)(0.406g,1.5mmol)、Pd2(dba)3(60mg)、Davephos(80mg)、K2CO3(207mg,1.5mmol)の混合物をN2で数分間バブリングし、次いで130℃で一晩N2下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH,50:1to20:1)で精製し、粗(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(収量210mg)。
LC-MS: [M+H]+ 593.
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミンハイドロクロライド
エタノール(4mL)及び濃HCl(4mL)中における粗(2-(3-クロロ-フェニル)-2-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(210mg,0.35mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミンハイドロクロライドを得た。(収量150mg).1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 6H), 3.53 - 3.2 4 (m, 8H). LC-MS: [M+H]+ 493.
FLT3キナーゼアッセイ
FLT3キナーゼアッセイをClaiper Life Sciences(Catalog # 200-0423)から得た。アッセイを384-ウェルプレートを使用しヒト組み換えFLT3(0.287nM)、標識ペプチド基質における蛍光(EAIYAAPFAKKKのペプチド配列,1.5μM)及び試験化合物(段階希釈において)で実施し、Caliper technologyで定量化した。キナーゼ反応を100mM HEPES、pH7.5,4%DMSO,0.003%Brij−35,0.004%tween,10mM MgCl2、及び100μM ATP(IC50決定のため)において実施し、28℃で90分間インキュベートした。インキュベーション後、反応産物を製造者のプロトコルによってCaliperにおいて電気泳動移動度シフトランによって分析した。
Cell Glo Viabilityアッセイ(Luminscence)
変異FLT3細胞を発現することが知られているMolm13細胞、ヒト急性単球白血病細胞株、及びMV4-11細胞、ヒト白血病細胞株(双方ともATCCから)を96-ウェルブラック-ウォールプレート(BD Falcon)において10%FBSで補充された90μLのRPMI1640培地において2000細胞/ウェルで別々に播種した。試験化合物を10倍のアッセイ濃度で希釈し、10μLを二つ組のウェルに入れた。プレートを5日間5%CO2で37℃でインキュベートした。細胞生存率を、製造者のプロトコルに従いCellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay (Promega)でアッセイした。
Claims (34)
- 式Iの化合物
(上式中、
XはCH又はNから選択され、
R1及びR2は
(a)H、
(b)C1−4アルキル、
(c)シクロアルキル、ヘテロ環、OR5、NR5R6、SO2R7又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるC1−4アルキル、
(d)ヘテロ環、
(e)C1−4アルキル、OR8、NR8R9又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるヘテロ環、
(f)シクロアルキル、及び
(g)C1−4アルキル、OR8、NR8R9又はCNから選択される最大で3つの基で置換されるシクロアルキル;
から成る群から独立して選択されるか、又は
あるいは、NR1R2は共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得;
R3は
(a)C1−6アルキル
(b)アリール、
Cl、F、CH3、又はCF3で置換されるアリール、
ヘテロアリール、
シクロアルキル、
ヘテロ環、
OH、
OCH3、
NR8R9、及び
CN;から選択される最大で3つの基で置換されるC1−6アルキル
(c)アリール、
(d)Cl、F、C1−4アルキル又はCF3で置換されるアリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)OR5で置換されていてもよいシクロアルキル、及び
(g)ヘテロ環;
から成る群から選択され、
R4、R8及びR9は
(a)H、及び
(b)C1−4アルキル
から成る群から独立して選択されるか;又は
あるいは、NR3R4は共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得;
R5及びR6は
(a)H、及び
(b)C1−4アルキル
から成る群から独立して選択され;そして
R7は
(a)C1−4アルキル、及び
(b)シクロアルキル
の群から選択される)
又はその薬学的に許容可能な塩。 - Xのどちらか一つがNである請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- Xの双方がCHである請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1がC1−4アルキルである請求項1−3の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1がヘテロ環で置換されていてもよいC1−4アルキルである請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1がOHで置換されていてもよいC1−4アルキルである請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1がSO2R7で置換されていてもよいC1−4アルキルであり、R7がC1−4アルキルである請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1がNR8R9で置換されていてもよいcycolakylである請求項1−3の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- NR8R9がNH2である請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1がヘテロ環である請求項1−3の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1がピペラジン又はモルホリンである請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2がHである請求項1−11の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2がC1−4アルキルである請求項1−11の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- NR1R2が共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である請求項1−3の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- NR1R2がメチルで置換されていてもよいピペラジンである請求項14に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R3がアリール、ヘテロアリール、又はherterocycleで置換されていてもよいC1−6アルキルである請求項1−15の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R3がチオフェン及びフェニルから選択される最大で2つの基で置換されていてもよいC1−6アルキルである請求項16に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R3がOR5で置換されていてもよいシクロアルキルである請求項1−15の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R3がOHで置換されていてもよいシクロヘキサンである請求項18に記載の化合物。
- R3がアリールである請求項1−15の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R3がフェニルである請求項20に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R4がHである請求項1−21の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- NR3R4が共に、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である請求項1−22の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- NR3R4がメチルで置換されていてもよいモルホリン又はピペラジンである請求項23に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R5及びR6が独立してH又はCH3である請求項1−24の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- R7、R8及びR9がC1−4アルキル基から独立して選択される請求項1−25の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1に記載の化合物
(上式中、
R1は、−非置換であるか又は-OH、-S(O)2-CH3及びモルホリニルから選択される置換基で置換されるC(1−4)アルキル;
−ピペリジニル;
−非置換であるか又は-NH2で置換されるシクロヘキシルであり;そして
R2は水素であるか;又は
R1及びR2はそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成し;そして
R3は、−非置換であるか又は-OHで置換されるシクロヘキシル;
−テトラヒドロ-ピラニル;
−フェニル;
−非置換であるか又はフェニル、クロロ-フェニル、チオフェニル及び-NH2から選択される置換基で置換されるC(1−6)アルキルであり;そして
R4は水素であるか;又は
R3及びR4はそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン環を形成し;そして
Xは請求項1に定義する通りである)
及びその薬学的に許容可能な塩。 - Xが窒素原子である請求項27に記載の化合物。
- イソプロピル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
2-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール;
(2-メタンスルホニル-エチル)-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン;
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-メタンスルホニル-エチル)-アミン;
4-[4-(8-イソプロピルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノール;
イソプロピル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン;
イソプロピル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
メチル-[3-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
メチル-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
ピペリジン-4-イル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン;
[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン;
[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン;
イソプロピル-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-ピペリジン-4-イル-アミン;
4-{4-[8-(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-シクロヘキサノール;
2-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ}-エタノール;
2-[3-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール;
2-[3-(2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール;
2-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ]-エタノール;
イソプロピル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
(2-メタンスルホニル-エチル)-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
メチル-{3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-アミン;
メチル-[3-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-アミン;
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド;
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド;
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド;
ベンジル-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;
ベンジル-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;
(2-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド;
(4-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド;
N1-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-1-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド;
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-3-イルメチル-アミン;
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド;
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-チオフェン-2-イルメチル-アミン;ハイドロクロライド;
(2-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド;
(3-クロロ-ベンジル)-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド;
N-{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-プロパン-1,3-ジアミン;ハイドロクロライド;
(4-クロロ-ベンジル)-{6-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン;ハイドロクロライド;
[3-(2-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド;
N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-1-チオフェン-3-イル-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-{3-[2-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-{3-[2-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-{3-[6-(2-アミノ-1-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-{3-[6-(3-アミノ-1-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-{3-[6-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-(3-{6-[(チオフェン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-{3-[6-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-{3-[6-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
N-(3-{6-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン;ハイドロクロライド;
{3-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド;
{3-[2-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン;ハイドロクロライド;
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジアミンハイドロクロライド;及び
1-(3-クロロ-フェニル)-N1-{6-[8-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジアミンハイドロクロライド;
から成る群から選択される化合物又は何れかの前記化合物の薬学的に許容可能な塩。 - 活性成分として請求項1−29に記載の何れかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための請求項1−29の何れか一項に記載の化合物。
- AMLの治療及び/又は予防的治療のための医薬としての使用のための請求項1−29の何れか一項に記載の化合物。
- AMLの治療及び/又は予防的治療のための医薬の製造のための、請求項1−29の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 明細書に記載の新規な化合物、プロセス、方法及び使用。
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