MX2013010183A - Imidazo pirazinas. - Google Patents

Imidazo pirazinas.

Info

Publication number
MX2013010183A
MX2013010183A MX2013010183A MX2013010183A MX2013010183A MX 2013010183 A MX2013010183 A MX 2013010183A MX 2013010183 A MX2013010183 A MX 2013010183A MX 2013010183 A MX2013010183 A MX 2013010183A MX 2013010183 A MX2013010183 A MX 2013010183A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
imidazo
pyrazin
pyrimidin
hydrochloride
amine
Prior art date
Application number
MX2013010183A
Other languages
English (en)
Other versions
MX340574B (es
Inventor
Kin-Chun Thomas Luk
Michael Soth
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2013010183A publication Critical patent/MX2013010183A/es
Publication of MX340574B publication Critical patent/MX340574B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Se proporcionan los compuestos de la fórmula (ver Fórmula) y sus sales farmacéuticas aceptables se describen, así como las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y sus sales farmacéuticas aceptables, y el uso de dichos compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento, control o mejora de AML.

Description

IMIDAZO PIRAZINAS La presente invención se refiere a imidazo [1, 2-a]pirazinas que actúan como inhibidores de tirosina tipo Fms 3 (FLT3 = Fms-like tyrosine 3) y son útiles en la mejora, tratamiento o control de cáncer, específicamente leucemia mieloide aguda (AML) .
Las quinasas son conocidas como enzimas celulares importantes que regulan funciones celulares tales como regular la división celular y proliferación. WO 2008/047307. La tirosina tipo Fms 3 (FLT3) es un receptor de tirosina quinasa (RTK) que se reporta mutada en 25-30% de los casos de leucemia mieloide aguda (AML = acute myeloid leukemia) . Ver Miguel Sanz et al., "FLT3 inhibition as a targeted therapi for acute myeloid leukemia", Current Opinión Oncol. (2009) 21:594-600. Específicamente, una mutación en la duplicación en tándem interna (ITD = internal tándem duplication) del gen tirosina tipo-fms 3 (FLT3) se reporta como el segundo cambio genético más común asociado con AML citogenéticamente normal. Está mutación se indica como un factor de pronostico importante para esta clase de pacientes ya que mutaciones de ITD se asocian con deficiente pronóstico de enfermedad. Sanz Id. FLT3 de esta manera es un objetivo molecular reconocido para el desarrollo de nuevas terapias para AML. Sanz id en 596; Qi Chao et al, "Identification de ... (AC220), a Uniquely Potent, Selective y Efficiacious Tyrosin type Fms Kinase-3 (FLT3) Inhibitor," J. Med. Chem. (2009) 52:7808-7816. Actualmente, hay una cantidad de inhibidores FLT3 selectivos que se investigan como tratamientos para AML (incluyendo tandutinib y AC220) , y sunitinib, un inhibidor de quinasa de múltiples objetivos o dianas (incluyendo FLT3) , ya han sido aprobados para venta. Ver Chao et al., id; Sanz et al., supra. Otros inhibidores de FLT3 que están en desarrollo se discuten en Sanz, id, y Thomas Fischer et al., J Clinical Oncol. (2010) 28:4339-4345.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde X, R1, R2, R3 y R4 son como se define a continuación.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéutica aceptable, y un portador o excipiente farmacéutico aceptable.
La presente invención además se refiere a un método para tratar, mejorar o controlar cáncer, incluyendo específicamente AML, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención o su sal farmacéutica aceptable.
Definiciones Como se emplea aqui, los siguientes términos tendrán las siguientes definiciones.
Los términos "Ci-6 alquilo" o "C1-4 alquilo" se refieren a grupos hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de grupos Ci-6 alquilo incluyen pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y s-pentilo.
"Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior" se refieren a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que se conectan al resto de la molécula por un átomo de oxigeno (RO-) . Grupos alcoxi típicos incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y semejantes. Además incluyen dentro del significado de alcoxi múltiples cadenas laterales alcoxi, por ejemplo etoxi etoxi, metoxi etoxi, metoxi etoxi etoxi y semejantes y cadenas laterales alcoxi substituidas, por ejemplo, dimetilamino etoxi, dietiloamino etoxi, dimetoxi-fosforil metoxi y semejantes.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo carbocíclico substituido o sin substituir monovalente, monocíclico o bicíclico, aromático, de preferencia un sistema de anillo aromático de 6 a 10 miembros. Grupos arilo preferidos incluyen pero no están limitados a, fenilo, naftilo, tolilo y xililo.
El término "cicloalquilo" como se emplea aquí, significa un sistema monociclico o policiclico estable substituido o sin substituir que consiste de átomos de carbono solamente, todos los anillos del cual están saturados. Ejemplos de cicloalquilos incluyen pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, bicicloalquilos, incluyendo biciclooctanos tales como [2.2.2] biciclooctano o [3.3.0] biciclooctano, biciclononanos tales como [4.3.0] biciclononano, y biciclodecanos tales como [ .4.0] biciclodecano (decalina), o compuestos espiro.
"Halógeno" significa Cl, F y Br.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo heterociclico aromático substituido o sin substituir que contiene hasta dos anillos. Grupos heteroarilo preferidos incluyen pero no están limitados a, tienilo (o tiofenilo) , furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
En el caso de un heteroarilo que es biciclico, deberá entenderse que un anillo puede ser arilo mientras que el otro es heteroarilo y ambos pueden estar independientemente substituidos o sin substituir.
"Hetero átomo" significa un átomo seleccionado de N, 0 y S.
"Heterociclo" o "anillo heterociclico" significa un hidrocarburo substituido o sin substituir de 5 a 10 miembros, mono- o biciclico, no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono se reemplazan por un hetero átomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre. Ejemplos incluyen tetrahidropirano, pirolidinilo, incluyendo pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo; piperazinilo; piperidinilo; morfolino, incluyendo morfolin-4-ilo; y semejantes, que a su vez pueden estar substituidos.
En el caso de un heterociclo que es biciclico, habrá de entenderse que un anillo puede ser un heterociclo mientras que el otro es cicloalquilo, y cualquiera o ambos pueden estar independientemente substituidos. Un ejemplo de este heterociclo biciclico es 8-oxa-3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octano .
Hidroxi o hidroxilo es un prefijo que indica la presencia de un grupo monovalente -O-H.
"IC50" se refiere a la concentración de un compuesto particular requerido para inhibir 50% de una actividad medida especifica. IC50 puede medirse, ínter alia, como se describe subsecuentemente en los Ejemplos 92 y 93.
"Farmacéuticamente aceptable" tal como un portador, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable significa farmacológicamente aceptable y substancialmente no tóxico al sujeto al cual se administra el compuesto particular.
"Sal farmacéutica aceptable" se refiere a sales de adición base o sales de adición de ácido convencionales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas convenientes. Sales de adición de ácido muestra incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido malico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético y semejantes. Sales de adición base muestra incluyen aquellas derivadas amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternarios, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . Modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir fármaco) en una sal, es una técnica bien conocida para los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad física y química mejorada, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Ver, por ejemplo, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) de las páginas 456-457.
"Substituido" como en alquilo substituido, significa que la substitución puede ocurrir en una o más posiciones y a menos que se indique de otra forma, que los substituyentes en cada sitio de substitución se eligen independientemente de las opciones especificadas. La expresión "opcionalmente substituido" se refiere al hecho de que uno o más átomos de hidrógeno de un grupo químico (con uno o más átomos de hidrógeno) pueden ser, pero no necesariamente tienen que estar substituidos con otro substituyente .
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I I en donde X se elige de CH o N, R1 y R2 se eligen independientemente del grupo que consiste de (a) H, (b) C1-4 alquilo, (c) Ci-4 alquilo substituido con hasta 3 grupos seleccionados de cicloalquilo, heterociclo, OR5, NR5R6, SO2R o CN, (d) heterociclo, (e) heterociclo substituido con hasta tres grupos seleccionados de Ci_4 alquilo, OR8, NR8R9 o CN, (f) cicloalquilo, y (g) cicloalquilo substituido con hasta tres grupos seleccionados de C1-4 alquilo, OR8, NR8R9 o CN; o en forma alterna, NR1R2 juntos pueden ser un heterociclo que opcionalmente puede estar substituido con C1-4 alquilo; R3 se elige del grupo que consiste de (a) C1-6 alquilo (b) C1-6 alquilo substituido con hasta 3 grupos seleccionados de arilo, arilo substituido con Cl, F, CH3, o CF3, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, OH, OCH3, NR8R9, y CN; (c) arilo, (d) arilo substituido con Cl, F, Ci_4 alquilo o CF3, (e) heteroarilo, (f) cicloalquilo opcionalmente substituido con OR5, y (g) heterociclo; R4, R8 y R9 se eligen independientemente del grupo que consiste de (a) H, y (b) Ci-4 alquilo; o en forma alterna, NR3R4 juntos pueden ser un heterociclo que opcionalmente está substituido con Ci_4 alquilo; R5 y R6 se eligen independientemente del grupo que consiste de (a) H, y (b) Ci_4 alquilo; y R7 se elige del grupo (a) Ci-4 alquilo, y (b) cicloalquilo; o su sal farmacéutica aceptable.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula la que tiene la estructura en donde R1, R2, R3 y R4 son como se define anteriormente, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula Ib que tiene la estructura Ib en donde R1, R2, R3 y R4 son como se define anteriormente, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 es Ci-4 alquilo, o su sal farmacéutica aceptable.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la . y Ib, en donde R1 es Ci-4 alquilo que esta opcionalmente substituido con un heterociclo, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 es C1-4 alquilo que está opcionalmente substituido con OR5, incluyendo específicamente OH, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 es C1-4 alquilo que está opcionalmente substituido con S02R7, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos. En una modalidad R7 es C1-4 alquilo, específicamente metilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo .
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 es cicloalquilo, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 es cicloalquilo que está substituido con NR8R9, incluyendo específicamente NH2, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 es heterociclo, incluyendo específicamente piperidina y morfolino, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 es como se definió inmediatamente con anterioridad y R2 es H, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 es como se definió inmediatamente con anterioridad y R2 es Ci_4 alquilo, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, NR1R2 juntos son un heterociclo, incluyendo específicamente piperazina, que opcionalmente puede estar substituida con Ci_4 alquilo, incluyendo específicamente metil, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 y R2 son como se define inmediatamente con anterioridad y R3 es Ci_6 alquilo, específicamente Ci- alquilo, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 y R2 son como se define inmediatamente con anterioridad y R3 es C1- alquilo que está substituido con hasta 2 grupos seleccionados de NH2, tiofeno y fenilo, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos. El grupo fenilo opcionalmente puede estar substituido con Cl .
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 y R2 son como se definió inmediatamente con anterioridad y R3 es cicloalquilo, incluyendo específicamente ciclohexano, que opcionalmente puede estar substituido con OH, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 y R2 son como se definió inmediatamente con anterioridad y R3 es arilo, incluyendo específicamente fenilo, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 y R2 son como se define inmediatamente con anterioridad y R3 es heterociclo, específicamente tetrahidropirano o morfolina, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1, R2 y R3 son como se define inmediatamente con anterioridad y R4 es H, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1 y R2 son como se definió inmediatamente con anterioridad y NR3R4 juntos forman un heterociclo, incluyendo específicamente morfolino y piperazina, el heterociclo opcxonalmente está substituido por Ci-4 alquilo, incluyendo específicamente metilo, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió inmediatamente con anterioridad y R5 y R6 son independientemente H o CH3, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos de las Fórmulas la y Ib, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió inmediatamente con anterioridad y R7, R8 y R9 se eligen independientemente de a Ci-4 alquilo grupo, incluyendo específicamente metilo, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
Se contempla aquí que sales de los compuestos de la Fórmula I tales como sales hidrocloruro o ácido trifuoroacético incluyen sales con múltiples conjugados tales como mono HC1, di-HCl, etc.
Todavía en otra modalidad, la presente invención se proporcionan los compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es -C(i_4) alquilo, que está sin substituir o substituido por un substituyente seleccionado de -OH, -S(0)2-CH3 y morfolinil; - piperidinilo; ciclohexilo, que está sin substituir o substituido por -NH2; y R2 es hidrógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se conectan forman un anillo piperazina; y R3 es - ciclohexilo, que está sin substituir o substituido por -OH; - tetrahidro-piranilo; - fenilo; -C(i-6) alquilo, que está sin substituir o substituido por un substituyente seleccionado de, fenilo, cloro-fenilo, tiofenilo y -NH2; y R4 es hidrógeno; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se conectan de forman un anillo morfolina; y X se elige de CH o N; y sus sales farmacéuticas aceptables.
Todavía en otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos como se define en el párrafo anterior, en donde X es un átomo de nitrógeno.
Compuestos de acuerdo con la invención incluyen: Isopropil- [3- (2-feniloamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina (Ejemplo 12); 2- [3- (2-Fenilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol (Ejemplo 13); (2-Metansulfonil-etil) - { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -amina (Ejemplo 14) ; (2-Metansulfonil-etil) - [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il] -amina (Ejemplo 15) ; [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] - (2-metanosulfonil-etil) -amina (Ejemplo 16); 4- [4- ( 8-Isopropilamino-imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexanol (Ejemplo 17); Isopropil- { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il } -amina (Ejemplo 18); Isopropil- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina (Ejemplo 19); Metil- [3- (2-feniloamino-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il] -amina (Ejemplo 20); Metil- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il] -amina (Ejemplo 21); Piperidin-4-il- { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il } -amina (Ejemplo 22) ; [3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] -piperidin-4-il-amina (Ejemplo 23); [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -piperidin-4-il-amina (Ejemplo 24); Isopropil- [3- (2-isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il] -amina (Ejemplo 25); [3- (2-Metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il ] -piperidin-4-il-amina (Ejemplo 26); 4- { - [8- (2-Metanosulfonil-etilamino) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanol (Ejemplo 27) ; 2- { 3- [2- (Tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino}-etanol (Ejemplo 28); 2- [3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol (Ejemplo 29); 2- [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il ) -imidazo [1,2- a] pirazin-8-ilamino] -etanol (Ejemplo 30); 2- [3- (2-Metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol (Ejemplo 31); Isopropil- [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina (Ejemplo 32); (2-Metansulfonil-etil) - [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina (Ejemplo 33); Metil-{ 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -amina (Ejemplo 34); Metil- [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] -amina (Ejemplo 35); NI- { 4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -1-fenilo-etano-1 , 2-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 52); Nl-{ 4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il }-l-fenilo-propano-1, 3-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 54); Nl-{ 6- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -1-fenilo-etano-1, 2-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 55) ; Benzil-{ 6- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il ] -piridin-2-il } -amina (Ejemplo 56); Benzil-{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il ] -pirimidin-2-il } -amina (Ejemplo 57); (2-Cloro-bencil) -{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) - imidazo [ 1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina; hidrocloruro (Ejemplo 58); (4-Cloro-bencil) -{ - [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina ; hidrocloruro (Ejemplo 59) ; Nl-{ 6- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a]pirazin-3-il] -piridin-2-il } -1-fenilo-propano-1 , 3-diamina ; hidrocloruro (Ejemplo 60) ; { 4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -tiofen-3-ilmetil-amina (Ejemplo 61) ; 1- (3-Cloro-fenil) -Nl-{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -propano-1, 3-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 63); { 4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -tiofen-2-ilmetil-amina; hidrocloruro (Ejemplo 64); (2-Cloro-bencil ) -{ 6- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -amina; hidrocloruro (Ejemplo 65) ; (3-Cloro-bencil) -{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina ; hidrocloruro (Ejemplo 66) ; N- { 3- [2- ( 3-Cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexano-1, 4-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 67); N- [3- (2-Benzilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il ] -ciclohexano-1 , -diamina; hidrocloruro (Ejemplo 68) ; Nl-{ 4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -1-tiofen-3-il-propano-l , 3-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 70); (4-Cloro-bencil) -{ 6- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -amina; hidrocloruro (Ejemplo 71) ; [3- (2-Benzilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a]pirazin-8-il]- (2-morfolin-4-il-etil) -amina; hidrocloruro (Ejemplo 72) ; N- [3- (6-Benzilamino-piridin-2-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] -ciclohexano-1, 4-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 73) ; Nl-{ - [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il ] -pirimidin-2-il } -1-tiofen-3-il-etano-l , 2-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 75); N- { 3- [2- ( 3-Amino-l-fenilo-propilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il} -ciclohexano-1 , -diamina ; hidrocloruro (Ejemplo 76) ; N- { 3- [2- (2-Amino-l-fenilo-etilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il} -ciclohexano-1 , 4-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 77); 1- (3-Cloro-fenil) -Nl-{4- [8- ( 4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -etano-1, 2-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 79) ; N- { 3- [ 6- (2-Amino-l-fenil-etilamino) -piridin-2-il]-imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexano-1, 4-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 80) ; N-{3- [6- (3-Amino-l-fenilo-propilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a]pirazin-8-il}-ciclohexano-l, 4-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 81) ; N-{3- [6- ( 3-Cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexano-1, 4-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 82); N-{3- [2- (2-Cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il} -ciclohexano-1, 4-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 83) ; N- (3- { 6- [ (Tiofen-3-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il) -ciclohexano-1, 4-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 84); N-{3- [6- (2-Cloro-bencilamino) -piridin-2-il ] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il} -ciclohexano-1, 4-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 85) ; N-{3- [6- (4-Cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il} -ciclohexano-1, -diamina; hidrocloruro (Ejemplo 86) ; N- (3- { 6- [ (Tiofen-2-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } - imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -ciclohexano-1, 4-diamina; hidrocloruro (Ejemplo 87); { 3- [2- (2-Cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } - (2-morfolin-4-il-etil) -amina; hidrocloruro (Ejemplo 88); { 3- [2- ( 3-Cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } - (2-morfolin-4-il-etil ) -amina; hidrocloruro (Ejemplo 89) ; 1- (3-Cloro-fenilo) -Nl-{6- [8- ( 2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il ] -piridin-2-il } -propano-1,3-diamina hidrocloruro (Ejemplo 90); y 1- (3-Cloro-fenilo) -Nl-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -etano-1,2-diamina hidrocloruro (Ejemplo 91); y las sales farmacéuticas aceptables de los compuestos anteriores.
Los compuestos de la Fórmula I, asi como sus sales, que tienen al menos un átomo de carbono asimétrico, pueden estar presentes como mezclas racémicas o diferentes estereoisómeros . Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos de separación conocidos, por ejemplo, cromatografía.
Compuestos aquí descritos y cubiertos por la fórmula I anterior pueden exhibir tautomerismo o isomerismo estructural. Se pretende que la invención abarque cualquier forma tautomérica o isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas de estas formas, y no se limita ninguna forma tautomérica o isomérica estructural ilustrada en las fórmulas anteriores.
Dosis Los compuestos de la presente invención son inhibidores de FLT3 y son útiles en el tratamiento, mejora o control de desórdenes proliferativos celulares, en particular quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se define como inhibición de desarrollo de cáncer invasivo ya sea al bloquear el inicio del evento mutagénico o al bloquear el progreso de células pre-malignas que ya han sufrido un insulto de relapso de tumor de inhibición. Estos compuestos y formulaciones que contienen los compuestos se anticipan particularmente útiles en el tratamiento o control de leucemia mieloide agua (A L) .
Una "cantidad terapéutica efectiva" o "cantidad efectiva" de un compuesto de acuerdo con esta invención significa una cantidad de compuesto que es efectiva para aliviar, mejorar o controlar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata.
La cantidad o dosis terapéutica efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites. Esta dosis se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular incluyendo el o los compuestos específico que se administran, la ruta de administración, la condición que se trata, así como el paciente que se trata. En general, en el caso de administración oral o parenteral a adultos humanos que pesan aproximadamente 70 Kg, una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10,000 mg, de preferencia a aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1,000 mg, deberá ser apropiada, aunque el límite superior puede ser excedida cuando se indique. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis divididas, o para administración parenteral; puede suministrarse como una infusión continua.
Composiciones/Formulaciones En una modalidad alterna, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula I, o su sal farmacéutica aceptable y un excipiente y/o portador farmacéutico aceptable.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con el material portador para producir una forma de dosis sencilla variará dependiendo del anfitrión que se trata, así como el modo de administración particular. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una sola forma de dosis, en general será la cantidad de un compuesto de la Fórmula I que produce un efecto terapéutico. En general, de cien por ciento, esta cantidad está en el intervalo de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, de preferencia de aproximadamente 5 por ciento s aproximadamente 70 por ciento, más preferible de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.
Métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el portador y opcionalmente uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al poner en asociación de manera uniforme e intima un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después de ser necesario conformar el producto.
Formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, obleas o sellos, saquitos, pildoras, tabletas, pastillas o trociscos (utilizando una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto) , polvos, gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión liquida de aceite-en-agua o agua-en-aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte tales como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y semejantes, cada uno que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse como bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención también pueden contener agentes conservadores, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes endulzantes, agentes colorantes, agentes saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de revestimiento o antioxidantes. También pueden contener otras substancias terapéuticamente valiosas, incluyendo ingrediente activos adicionales diferentes a aquellos de Fórmula I.
Síntesis General de Compuestos de Acuerdo con la Invención La presente invención también proporciona métodos para la síntesis de las imidazol [1, 2-a] pirazinas de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por procesos conocidos en la técnica. Procesos convenientes para sintetizar estos compuestos también se proporcionan en los ejemplos. En general, compuestos de la Fórmula I pueden sintetizarse de acuerdo con una de las rutas de síntesis descritas a continuación.
Los materiales de partida son ya comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos conocidos en la técnica. Compuestos de la Fórmula la en donde X es N pueden sintetizarse partiendo de la conocida 3-bromo-8-cloro-imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (4). Lumma, Jr. , . C Randall, . C; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. J. Med. Chem. 1983, 26, 357 - 363. Meurer, L. C; Tolman, R. L. ; Chapín, E. . ; Saperstein, R.; Vicario, P. P.; Zrada, M. . ; MacCoss, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 3845-3857. De acuerdo con el Esquema 1 a continuación, 2-amino-3-cloropirazina (1) puede reaccionarse con 2-bromo-l , 1-dimetoxi-etano (2) para dar 8-cloro-imidazo [1, 2-a] pirazina (3) que pueden bromarse para dar la 3-bromo-8-cloro-imidazo [1, 2-a]pirazina (4). El compuesto 4 puede reaccionarse con una amina apropiada (HNR1R2) ya sea en exceso o en la presencia de otra base, tal como diisopropil etil amina, en un solvente apropiado, tal como etanol o butanol, entre temperatura ambiente hasta el reflujo para dar compuesto 5. El compuesto 5 puede entonces condensarse con 2-metilsulfanil-4-tributilstannanil-pirimidina (6) en la presencia de un catalizador de paladio conveniente para dar intermediario 7.
En el caso de ciertas aminas que contienen grupos funcionales adicionales, grupos protectores apropiados (por ejemplo grupo ter-butoxi-carbonilo) pueden emplearse para facilitar la síntesis. Si estos grupos protectores se emplean, la eliminación de estos grupos protectores para generar los compuestos de la invención puede lograrse por métodos estándar conocidos por aquellos con destreza en la técnica de síntesis orgánica.
Esquema 1 En forma alterna, el intermediario 7 empleado en la síntesis de los compuestos de la Fórmula la puede prepararse de acuerdo con los Esquemas 2 - 4 siguientes. 2-Metilsulfanil-pirimidina-4-carbaldehido (8) puede condensarse con cloruro de (metoximetil ) trifenilofosfonio (reacción de Wittig) para dar 4- (2-metoxi-vinil) -2-metilsulfanil-pirimidina (9) . La oxidación de (9) con N-bromosuccinimida en metanol proporciona 4- (l-bromo-2, 2-dimetoxi-etil) -2-metilsulfanil-pirimidina (10) . Condensación de (10) con 2-amino-3-cloropirazina (1) en ácido acuoso y un co-solvente tal como acetona da la 8-cloro-3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (11). El compuesto 11 puede entonces reaccionarse con una amina apropiada (HNR1R2) ya sea en exceso o en la presencia de otra base, tal como diisopropil etil amina, en un solvente apropiado, tal como etanol o butanol, entre la temperatura ambiente al reflujo para dar el intermediario 7. El intermediario 7 también puede prepararse mediante los homólogos etilo 9' y 10' de acuerdo con el Esquema 4 siguiente. El compuesto 9' (el homólogo etilo) pueden prepararse por la reacción de etil etinil éter (13) con complejo borano - tetrahidrofurano seguido por acoplamiento catalizado por paladio con 4-cloro-2- (metiltio) pirimidina (12). La oxidación de 9' con N- bromosuccinimida en etanol proporciona el homólogo etilo 10' . El homologo 10' puede convertirse en intermediario 7 en la misma forma que 10.
Esquema 2 Esquema 4 El intermediario 7 puede convertirse a los compuestos la de esta invención por al seguir el Esquema 5 siguiente. Después de oxidación con un oxidante conveniente, tal como un per ácido u Oxona, para dar ya sea el sulfóxido (14, n = 1) o sulfona (14, n = 2), el sulfóxido o sulfona resultante 14 puede convertirse en compuestos la de esta invención al calentarlo con una amina apropiada (HNR3R4) .
Esquema 5 Los compuestos Ib de esta invención pueden prepararse en una secuencia análoga a la de los compuestos la establecidos a continuación en los Esquema 6 - 7. Partiendo del 6-bromo-piridina-2-carbaldehido (15) en lugar del análogo pirimidina 8, el intermediario correspondiente 19 pueden prepararse. El intermediario 19 puede entonces convertirse a los compuestos Ib de esta invención mediante una reacción catalizada por paladio con la amina apropiada (HNR3R4) Esquema 6 Formas de Cristal Cuando los compuestos de la invención son sólidos, se entiende por aquellos con destreza en la técnica que estos compuestos, y sus sales, pueden existir en diferentes formas de cristal o polimórficas, todas las cuales se pretenden dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas .
Ejemplos Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con técnicas conocidas. Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar en la comprensión de la presente invención. Los ejemplos no se pretenden sin embargo para limitar la invención, el alcance de la cual se establece en las reivindicaciones anexas. Los nombres de los productos finales en los ejemplos se generaron utilizando AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2, (función en ISIS Draw, Elsevier/MDL) , o AutoNom 2000 TT v4.01.305 (Elsevier/MDL), o funciones disponibles en ChemDraw Pro Control 11.0.2 (CambridgeSoft Corp.).
Abreviaturas Empleadas en los Ejemplos: ATP trifosfato de adenosina Boc20 di-ter-butil dicarbonato nBuOH n-butanol CDC13 cloroformo-d CD3OD metanol deuterado CH2C12 diclorometano CH3CN acetonitrilo CH3OH metanol C02 dióxido de carbono DCM diclorometano DEAD dietil azodicarboxilato DIPE diisopropil éter DI PEA N, N-diisopropiletilamina D AP 4- (dimetilamino) piridina D F N, -dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DMS0-d6 dimetilsulfóxido deuterado Et3N trietilamina Et20 dietil éter EtOAc etil acetato EtOH etanol FBS suero bovino fetal HC1 cloruro de hidrógeno HC1 concentrado ácido clorhídrico concentrado H20 agua HPLC cromatografía líquida de alto desempeño iPrOH 2-propanol LAH hidruro de litio aluminio LC-MS cromatografía de líquido espectroscopia de masa LDA diisopropilamida de litio LiAlH4 hidruro de litio aluminio KCN cianuro de potasio K2CO3 carbonato de potasio mCPBA ácido meta-cloro-perbenzoico MeCN acetonitrilo MeOH metanol MgCl2 cloruro de magnesio MgS0 sulfato de magnesio N2 gas nitrógeno NaHC03 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio NaOtBu t-butóxido de sodio Na2S04 sulfato de sodio NH3 amoniaco Pd2 (dba) 3 tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) PPh3 trifenilofosfina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada Los siguientes materiales de partida se adquirieron de las fuentes citadas a continuación.
LDA Sigma-Aldrich (Shanghai) Trading Co., Ltd Etil etinil éter Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. borano tetrahidrofurano Alfa Aesar China (Tianjin) Co. , Ltd. } Oxona Beijing huaxue shiji cloruro de (Metoximetil) trifenilofosfonio Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 4-cloro-2- (metiltio) pirimidina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 1, 1' -Bis (difenilofosfino) ferroceno Shanghai Aopudishi 2-diciclohexilfosfino-2 (N, -dimetilamino) bifenilo Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
X-Phos Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 1, 1' -bis (difenilofosfino) ferroceno) dicloropaladio Shanghai Aopudishi 2-Amino-3-cloropirazina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 2-Clorobencilamina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 3-Clorobencilamina Alfa Aesar China (Tianjin) Co . , Ltd. 4-Clorobencilamina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 2-Tiofenoemetilamina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 2-Metilsulfañil-pirimidina-4-carbaldehido Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 4- (2-Aminoetil ) morfolino Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
Trifenilofosfina Beijing huaxue shiji N-Bromosuccinimida Beijing Ouhe Ácido 3-cloroperoxibenzoico Beijing Ouhe Oxicloruro de fósforo Beijing Huagong ácido p-Toluensulfónico Beijing Huagong 2- (Metiltio) -4- (tributilstannil) pirimidina Alfa Aesar Ejemplo 1 3-Bromo-8-cloro-imidazo [1, 2-a] pirazina 3-Bromo-8-cloro-imidazo [ 1 , 2-a] pirazina se prepara de acuerdo con los procedimientos de Lumma, Jr. , W. C; Randall, W. C; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D. ; Lyon, T. F. J. Med. Chem. 1983, 26, 357 - 363. Meurer, L. C; Tolman, R. L. ; Chapín, E. W. ; Saperstein, R. ; Vicario, P. P.; Zrada, M. M. ; MacCoss, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 3845 -3857.
Ejemplo 2 2- (3-Bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino) -etanol 3-Bromo-8-cloro-imidazo [1, 2-a] pirazina (0.70 g, 3.0 mmol) (del Ejemplo 1 supra) se agito en "BuOH (10 mL) y etanolamina (0.22 mL, 3.65 mmol) seguido por base de Hunig (1.04 mL, 6.0 mmol). La mezcla de reacción después se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad y se agregó agua (150 mL) seguido por solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL) . La reacción después se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las fases orgánicas se combinaron, lavaron con agua (2 x 20 mL) , secaron sobre MgS0 y concentraron a sequedad para dar 2- ( 3-bromo-imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino) -etanol . (Rendimiento 0.59 g, 77%). 1H (400 MHz; DMSO-d6) d 3.52 - 3.56 (2 H, m) , 3.58 - 3.62 (2 H, m) , 4.79 (1 H, t, J = 5.4 Hz) , 7.42 (2 H, d, J = 5 Hz) , 7.56 (1 H, d, J = 5 Hz) , 7.66 (1 H, s) .
Ejemplo 3 (3-Bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) - (2-metilsulfanil-etil) -amina (3-Bromo-imidazo [l,2-a]pirazin-8-il)-(2-metilsulfañil- etil) -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 2 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo [ 1, 2-a] pirazina y 2-metilsulfanil-etilamina .
Ejemplo 4 ter-Butil éster de ácido (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) - (2-metilsulfanil-etil) -carbámico (3-Bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8 metilsulfanil-etil) -amina (1.33 g, 4.63 mmoles) (del Ejemplo 3 supra) se agitó en 1,4-dioxano (30 mL) y Boc20 (1.00 g, 4.63 mmoles) seguido por DMAP (30 mg, 0.25 mmoles) se agregaron y la reacción se calentó a 90 °C por 5 horas. Después de este tiempo, adicional Boc20 (1.00 g, 4.63 mmoles) se agregó y la reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La reacción se concentró a sequedad y Et20 (50 mL) se agregó. La capa orgánica se lavó con agua (4 x 25 mL) , secó sobre MgS04 concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (100% de éter de petróleo a 40% de EtOAc en éter de petróleo, TLC Rf = 0.52, 30% EtOAc en éter de petróleo) para dar ter-butil éster de ácido ( 3-bromo-imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il ) - (2-metilsulfanil-etil) -carbámico. (Rendimiento 1.15 g, 64%). XH (400 MHz; CDC13) d 1.41 (9 H, s) ; 2.10 (3 H, s) ; 2.85 - 2.89 (2 H, m) , 4.07 - 4.11 (2 H, m) , 7.75 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 5 Hz) .
Ejemplo 5 ter-butil éster de ácido ( 3-Bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) - (2-metansulfonil-etil) -carbámico ter-butil éster de ácido (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il ) - (2-metilsulfanil-etil) -carbámico (1.52 g, 3.93 mmoles) (del Ejemplo 4 supra) se agitó en DCM (25 mL) , enfrio en hielo y mCPBA (2.20 g, 77% pureza máxima, 9.82 mmoles) agregado en porciones durante 3 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos después diluyó con DCM (50 mL) y lavó con metabisulfito de sodio al 10% (25 mL) , NaHC03 al 10% (3 x 25 mL) , secó sobre MgS04 y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo a EtOAc; TLC Rf = 0.23, 60% EtOAc en éter de petróleo) para dar ter-butil éster de ácido (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) - (2-metansulfonil-etil) -carbámico. (Rendimiento 1.61 g, 98%).
XH (400 MHz; CDC13) d 1.40 (9 H, s) , 3.04 (3 H, s) , 3.61 (2 H, t, J = 7 Hz), 4.31 - 4.35 (2 H, m) , 7.74 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 5 Hz) .
Ejemplo 6 (3-Bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -metil-amina (3-Bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-i1 ) -metil-amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 2 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo [ 1, 2-a] pirazina y exceso de metilamina (33% en peso en EtOH) a temperatura ambiente en EtOH.
Ejemplo 7 ter-butil éster de ácido (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -metil-carbámico ter-butil éster de ácido ( 3-bromo-imidazo [ 1 , 2-a]pirazin-8-il) -metil-carbámico se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 4 partiendo de (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -metil-amina (del Ejemplo 6 supra) .
Ejemplo 8 ter-butil éster de ácido metil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] -carbámico 2-Metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina (19.1 g, 46.0 mmoles) se agitó en tolueno desgasificado (se logra al burbujear nitrógeno a través de solvente por 2 horas) (200 mL) bajo nitrógeno, después ter-butil éster de ácido (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -metil-carbámico (13.1 g, 40.0 mmoles) (del Ejemplo 7 supra) se agrega seguido por cloruro de bis (trifenilfosfina) paladxo (II) (1.12 g, 1.60 mmoles) y la reacción se caliente al reflujo. La reacción se enfria a temperatura ambiente y concentra a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo a EtOAc, TLC Rf = 0.17, 20% EtOAc en éter de petróleo) y después tritura con DIPE para dar ter-butil éster de ácido metil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -carbámico. (Rendimiento 8.00 g, 54%).
XH (400 MHz; CDC13) <5 1.42 (9 H, s), 2.67 (3 H, s), 3.48 (3 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 4 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 4 Hz) , 8.37 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J = 4 Hz), 9.64 (1 H, d, J = 4 Hz) . LC-MS: [M+H]+ 373.3.
Ejemplo 9 (3-Bromo-imidazo [l,2-a]pirazin-8-il) -isopropil-amina (3-Bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il ) -isopropil-amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 2 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo [ 1, 2-a] pirazina e isopropilamina .
Ejemplo 10 ter-butil éster de ácido ( 3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -isopropil-carbámico ter-butil éster de ácido (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -isopropil-carbámico se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 4 partiendo de (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -isopropil-amina (del Ejemplo 9 supra) .
Ejemplo 11 ter-butil éster de ácido isopropil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il ] -carbámico ter-butil éster de ácido isopropil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il] -carbámico se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 8 partiendo de ter-butil éster de ácido (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -isopropil-carbámico (del Ejemplo 10 supra) .
Ejemplo 12 Isopropil- [3- (2-fenilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] -amina 345.41 A ter-butil éster de ácido isopropil- [3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il]-carbámico (117 mg, 0.27 mmol) (del Ejemplo 11 supra) se agregó anilina (38 µ?_, 0.42 mmol) en nBuOH (3 mL) seguido por HC1 conc. (38 µ?,, 0.46 mmol) y la reacción se agitó a 95 °C durante la noche. Después de este momento, la reacción se concentró a sequedad, disolvió en DMSO (1.8 mL) y después purificó por HPLC preparativa para dar isopropil- [3- (2-fenilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il] -amina . (Rendimiento 27.3 mg, 29%).
LC-MS: [M+H]+ 346.3.
Ejemplo 13 2- [3- (2-Fenilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol 347.149 2- [3- (2-Fenilamino-pirimidin-4-il ) -imidazo [1,2— a] pirazin-8-ilamino] -etanol se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 2-(3-bromo-imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino) -etanol (del Ejemplo 2 supra) , 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, y anilina. LC-MS: [M+H]+ 348.3.
Ejemplo 14 (2-Metansulfonil-etil) - { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il } -amina 417.49 (2- etansulfonil-etil) - { 3- [2- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il} -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il ) - (2-metansulfonil-etil) -carbámico (del Ejemplo 5 supra) , 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, y 4-amino-tetrahidropirano. LC-MS: [M+H]+ 418.2.
Ejemplo 15 (2-Metansulfonil-etil) - [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina 403.143 (2- etansulfonil-etil) - [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido (3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) - (2-metansulfonil-etil) -carbámico (del Ejemplo 5 supra), 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, y morfolina. LC-MS: [M+H]+ 404.2.
Ejemplo 16 [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] - (2-metansulfonil-etil) -amina 375.45 [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a]pirazin-8-il] - (2-metansulfonil-etil) -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido ( 3-bromo-imidazo [ 1 , 2-a ] pirazin-8-il) - (2-metansulfonil-etil) -carbámico (del Ejemplo 5 supra) , 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, e isopropilamina .
LC-MS: [M+H]+ 376.3.
Ejemplo 17 4- [ 4 - ( 8-Isopropilamino-imidazo [l,2-a]pirazin-3-il) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexanol 367.45 4- [4- (8-Isopropilamino-imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il ) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexanol se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido isopropil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il] -carbámico (del Ejemplo 11 supra) , y trans-4-amino-ciclohexanol . LC-MS : [M+H]+ 368.3.
Ejemplo 18 Isopropil- { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il} -amina 353.43 Isopropil- { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il } -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido isopropil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il ] -carbámico (del Ejemplo 11 supra) , y 4-amino-tetrahidropirano.
LC-MS: [M+H]+ 354.3.
Ejemplo 19 Isopropil- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] -amina 339.4 Isopropil- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido isopropil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -carbámico (del Ejemplo 11 supra) , y morfolina. LC- S: [M+H]+ 340.3.
Ejemplo 20 Metil- [3- (2-fenilamino-pirimidin-4-il ) -imidazo [ 1, 2-a ] pirazin-8-il] -amina 317.35 Metil- [3- (2-fenilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido metil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il ] -carbámico (del Ejemplo 8 supra) , y anilina. LC-MS: [M+H]+ 318.2.
Ejemplo 21 Metil- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il ] -amina 311.35 Metil- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il] -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido metil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -carbámico (del Ejemplo 8 supra), y morfolina. LC-MS: [M+H]+ 312.3.
Ejemplo 22 Piperidin-4-il- { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -amina 394.48 Piperidin-4-il- { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (del Ejemplo 1 supra) , ter-butil éster de ácido 4-amino-piperidin-l-carboxilico, 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, y 4-amino-tetrahidropirano. LC-MS: [M+H]+ 395.4.
Ejemplo 23 [3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -piperidin-4-il-amina 380.45 [3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] -piperidin-4-il-amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 3- bromo-8-cloro-imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (del Ejemplo 1 supra) , ter-butil éster de ácido 4-amino-piperidin-l-carboxilico, 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, y morfolina. LC-MS: [M+H]+ 381.3.
Ejemplo 24 [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -piperidin-4-il-amina 352.44 [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il ] -piperidin-4-il-amina se preparó por u proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 3 bromo-8-cloro-imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (del Ejemplo 1 supra) ter-butil éster de ácido 4-amino-piperidin-l-carboxilico, 2 metilsulfañil-4-tributilestannanil-pirimidina, isopropilamina. LC-MS: [M+H]+ 353.3.
Ejemplo 25 Isopropil- [3- ( 2-isopropilamino-pirimidin-4-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina 311.39 Isopropil- [3- (2-isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il] -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido isopropil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -carbámico (del Ejemplo 11 supra) , e isopropilamina. LC-MS : [M+H]+ 312.3.
Ejemplo 26 [3- (2-Metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -piperidin-4-il-amina 324.39 [3- (2-Metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -piperidin-4-il-amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (del Ejemplo 1 supra), ter-butil éster de ácido 4-amino-piperidin-l-carboxílico, metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, y metilamina LC-MS: [M+H]+ 325.3.
Ejemplo 27 4- { - [8- (2-Metansulfonil-etilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3 il ] -pirimidin-2-ilamino } -ciclohexanol 431.52 4- { 4- [8- (2-Metansulfonil-etilamino) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -ciclohexanol se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido ( 3-bromo-imidazo [1, 2-a] irazin-8-il )-( 2-metansulfonil-etil ) -carbámico (del Ejemplo 5 supra) , 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, y trans-4-amino-ciclohexanol . LC-MS: [M+H]+ 432.1.
Ejemplo 28 2- { 3- [2- (Tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -etanol 2- { 3- [2- (Tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -etanol se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 2-( 3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino) -etanol (del Ejemplo 2 supra) , 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, y -amino-tetrahidropirano .
LC-MS: [M+H]+ 356.3.
Ejemplo 29 2- [3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol 341.37 2- [3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 2-(3-bromo imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino) -etanol (del Ejemplo supra) , 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, morfolina. LC- S: [M+H]+ 342.3.
Ejemplo 30 2- [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin 8-ilamino] -etanol 313.36 2- [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 2-(3-bromo-imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino) -etanol (del Ejemplo 2 supra), 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, e isopropilamina. LC-MS: [M+H]+ 314.3.
Ejemplo 31 2- [3- (2-Metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a ] pirazin-8-ilamino] -etanol 285.31 2- [3- (2- etilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 2-(3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino) -etanol (del Ejemplo 2 supra) , 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, y metilamina. LC-MS: [M+H] + .286.2.
Ejemplo 32 Isopropil- [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il ] -amina 283.34 Isopropil- [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il] -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido isopropil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -carbámico (del Ejemplo 11 supra) , y metilamina.
LC-MS: [ +H]+ 284.3.
Ejemplo 33 (2-Metansulfonil-etil) - [3- ( 2-metilamino-pirimidin-4-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il] -amina 347.116 (2-Metansulfonil-etil) - [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido ( 3-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il ) - (2-metansulfonil-etil ) -carbámico (del Ejemplo 5 supra), 2-metilsulfanil-4-tributilestannanil-pirimidina, y metilamina. LC-MS: [M+H]+ 348.2.
Ejemplo 34 Metil-{ 3- [2- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il} -amina 325.165 Metil- { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo[l,2-a]pirazin-8-il}-amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster de ácido metil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -carbámico (del Ejemplo 8 supra) , y 4-amino-tetrahidropirano .
LC-MS: [M+H]+ 326.3.
Ejemplo 35 Metil- [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina 255.28 Metil- [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] -amina se preparó por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de ter-butil éster d ácido metil- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2 a] pirazin-8-il] -carbámico (del Ejemplo 8 supra) , metilamina. LC-MS: [ +H]+ 256.2.
Ejemplo 36 2-Bromo-6- (-2-metoxi-vinil) -piridina A una suspensión de cloruro de (metoximetil ) trifenilfosfonio (34.5 g, 100.6 mmoles) en THF (500 mi) a -10 °C se agrega IDA (60 mi, 2 mol/L) . ta mezcla se agita a -10 °C por 1 hora antes de adición de 6-bromopicolinaldehido (10 g, 53.8 mmoles) en THF (200 rnL) . La mezcla de reacción después se deéjá que caliente a temperature ambiente y se agita por 12 horas. La solución posteriomente se divide entre agua éter. La fracción acuosa se separa y extrae dos veces con éter. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y secaron sobre Na2S04 y filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía (éter de petróleo : etil acetato, 20: 1) para dar 2-bromo-6- (-2-metoxi-vinil) -piridina . (Rendimiento 9.3 g, 80%).
LC-MS: [M+H]+ 215.
Ejemplo 37 2-Bromo-6- (l-bromo-2, 2-dimetoxi-etil) -piridina 2-Bromo-6- (-2-metoxi-vinil) -piridina (del Ejemplo 36 supra) (9.3 g, 43.4 mmoles) se disolvió en en metanol (200 mL) , y NBS (9.3 g, 52.3 mmoles) se agregó a la solución a 0 °C. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se agregó agua a la mezcla. La solución de reacción obtenida se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purifica por cromatografía (éter de petróleo : etil acetato, 20: 1) para dar 2-bromo-6- (l-bromo-2 , 2-dimetoxi-etil ) -piridina .
(Rendimiento 11.9 g, 84%). LC-MS: [ +H]+ 324.
Ejemplo 38 3- ( 6-Bromo-piridin-2-il ) -8-cloro-imidazo [ 1 , 2-a] pirazina Un mezcla de 2-bromo-6- ( l-bromo-2 , 2-dimetoxi-etil ) -piridina (del Ejemplo 37 supra) (5.267 g, 16.2 mmoles) , 3-cloropirazin-2-amina (2.1 g, 16.2 mmol) , y pTsOH'H20 (2.1 g, 11 mmoles) en CH3CN (900 mL) y agua (90 mL) se agitó y calentó reflujo durante la noche. La mezcla de reacción después enfrió a temperatura ambiente, concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía (CH2C12 : CH3OH, 100: 1) para dar 3- (6-bromo-piridin-2-il) -8-cloro-imidazo [ 1 , 2-a] pirazina . (Rendimiento 4.86 g, 52%).
LC-MS: [M+H]+ 309.
Ejemplo 39 3- ( 6-Bromo-piridin-2-il ) -8- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazina Un mezcla de 3- ( 6-bromo-piridin-2-il) -8-cloro-imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 38 supra) (1.44 g, 4.65 mmol), 1-metilpiperazina (2.1 g, 21 mmoles), y diisopropiletilamina (2.7 g, 21 mmoles) en 2-propanol (300 mL) se agitó y calentó reflujo durante la noche. La solución después enfrió a temperatura ambiente, concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con agua, dividió entre CH2CI2 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía (CH2C12 : CH3OH, 100: 1) para dar 3- ( 6-bromo-piridin-2-il) -8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazina .
(Rendimiento 1.27 g, 73%).
LC- S: [M+H]+ 373.
Ejemplo 40 ter-Butil éster de ácido { 4- [3- ( 6-bromo-piridin-2-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico 40629-136 Un mezcla de 3- ( 6-bromo-piridin-2-il ) -8-cloro-imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 38 supra) (1.94 g, 6.27 mmol) , ter-butil éster de ácido trans- (4-amino-ciclohexil ) -carbámico (1.61 g, 7.52 mmol), K2CO3 (1.04 g, 7.52 mmoles) en D F (20 mL) se agitó a 140 °C durante 15 horas. La solución después enfrió a temperatura ambiente y vacío en agua. El sólido resultante se filtró y lavó con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía (CH2C12 : CH3OH, 100: 1) para dar ter-butil éster de ácido { 4- [3- ( 6-bromo-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico . (Rendimiento 0.512 g, 17%). LC-MS: [M+H]+ 487.
Ejemplo 41 [3- ( 6-Bromo-piridin-2-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil ) -amina Un mezcla de 3- ( 6-bromo-piridin-2-il ) -8-cloro-imidazo [1, 2-a]pirazina (del Ejemplo 38 supra) (3.09 g, 10.0 mmol) , 2-morfolin-4-il-etilamina (2.6 g, 20.0 mmoles), NEt3 (2.02 g, 20.0 mmoles) en 2-propanol (300 mL) se agitó y calentó reflujo durante 16 horas. La solución después se enfria a temperatura ambiente y vació en agua. El sólido resultante se filtró y lavó con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía (CH2C12 : CH3OH, 20: 1) para dar [3- ( 6-bromo-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil) -amina. (Rendimiento 2.5 g, 62%). LC-MS: [M+H]+ 403.
Ejemplo 42 4- (2-Metoxi-vinil) -2-metilsulfanil-pirimidina Cloruro de (Metoximetil) trifenilfosfonio (68.6 g, 0.2 mol) se disolvió en THF (1000 mL) , y diisopropilamida de litio (100 mL,0.2 mol) se agregó a la solución a -20 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 hora, la solución de 2- (metiltio) pirimidin-4-carbaldehido (15.4 g, 0.1 mol) en THF (400 mL) se agregó a la solución por gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después solución de cloruro de amonio acuoso saturada (200 mL) se agregó a la mezcla, extrajo con etil acetato (1500 mL) , y secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró y purificó por cromatografía (éter de petróleo : etil acetato, 3:1) para dar 4- ( 2-metoxi-vinil ) -2-metilsulfanil-pirimidina como un sólido amarillo. (Rendimiento 11.2 g, 61.2%). LC-MS : [M+H]+ 183.
Ejemplo 43 4- ( l-Bromo-2 , 2-dimetoxi-etil ) -2-metilsulfanil-pirimidina A una solución agitada de 4- (2-metoxi-vinil) -2-metilsulfanil-pirimidinea (del Ejemplo 42 supra) (11.2g, 61.2 mmoles) en metanol (100 mL) se agregó N-bromosuccinimida (12 g, 67.3 mmoles) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, agua (100 mL) se agregó a la mezcla, extrajo con etil acetato (200 mL) , y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y filtró. Después el filtrado se concentró y purificó por cromatografía (éter de petróleo : etil acetato, 5:1) para dar 4- (l-bromo-2, 2-dimetoxi-etil) -2-metilsulfanil-pirimidina como un aceite amarillo. (Rendimiento 11.5g, 64.1%). LC-MS: [M+H]+ 293.
Ejemplo 44 8-Cloro-3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazina La mezcla de 4- ( l-bromo-2, 2-dimetoxi-etil) -2-metilsulfanil-pirimidina (del Ejemplo 43 supra) (7.5g, 25.6 mmoles), 3-cloropirazin-2-amina (3.96 g, 30.7 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (1.594 g, 9.22 mmoles) en la mezcla de solventes de acetonitrilo/agua (120 mL : 6 mL) se calentó reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía (diclorometano : metanol, 20:1) para dar 8-cloro-3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina como un sólido blanco. (Rendimiento 2.3g, 32.4%).
LC-MS: [M+H]+ 278.
Ejemplo 45 8- (4-Metil-piperazin-l-il) -3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazina A una solución de 8-cloro-3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il ) -imidazo [ 1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 44 supra) (1.36 g, 4.91 mmoles) en iPrOH (100 mL) se agregó 1-metilpiperazina (0.64 g, 6.38 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (0.82 g, 6.38 mmoles). La mezcla de reacción se agitó al reflujo durante 15 horas y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano (150 mL) y lavó con agua (3 ? 25 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y concentró para dar por resultado 8- (4-metil-piperazin-l-il) -3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina. (Rendimiento 1.4 g, LC-MS: [M+H]+ 342.
Ejemplo 46 3- (2-Metansulfonil-pirimidin-4-il) -8- ( 4-metil-piperazin-l-il) -iraidazo [1, 2-a]pirazina 8- (4-Metil-piperazin-l-il) -3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 45 supra) (0.9 g, 2.64 mmoles) se disolvió en diclorometano (40 mL) , m-CPBA (1.07 g, 5.28 mmoles) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y el sólido se purificó por cromatografía en columna (sílice, 20 g, 200-300 malla, eluyendo con diclorometano : metanol, 1:1) para dar por resultado 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina . (Rendimiento 0.9 g, 91.4%).
LC-MS: [M+H]+ 374.
Ejemplo 47 ter-butil éster de ácido { 4- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il ) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico pirimidin-4-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 44 supra) (0.9 g, 3.24 mmoles) en DMF (25 mL) se agregó ter-butil éster de ácido trans- (4-amino-ciclohexil) -carbámico (1.04 g, 4.86 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (0.63 g, 4.86 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 15 horas y la mezcla se vacio en agua. El precipitado formado se filtró y el sólido obtenido se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1) para dar por resultado ter-butil éster de ácido { 4- [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico .
(Rendimiento 1.23 g, 83.4%). LC-MS : [M+H]+ 456.
Ejemplo 48 ter-butil éster de ácido { - [ 3- (2-metansulfinil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico ter-butil éster de ácido { - [3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 47 supra) (150 mg, 0.323 mmol) se disolvió en diclorometano (20 mL) , después m-CPBA (134 mg, 0.659 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 2 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y el sólido se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 20:1) para dar por resultado ter-butil éster de ácido { 4- [3- (2-metansulfinil-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico . (Rendimiento HOmg, 70.8%). LC- S: [M+H]+ 472.
Ejemplo 49 [3- (2- etilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil) -amina A una solución de 8-cloro-3- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 44 supra) (400 mg, 1.44 mmoles) en iPrOH (20 mL) se agregó 2-morfolino-etanamina (244 mg, 1.88 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (242 mg, 1.88 mmoles). La mezcla de reacción se agitó al reflujo por 15 horas y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano (150 mL) y lavó con agua (3 * 25 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró para dar por resultado [3- ( 2-metilsulfanil-pirimidin-4-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil) -amina. (Rendimiento 410 g, 76.8%). LC-MS: [M+H]+ 372.
Ejemplo 50 [3- (2-Metansulfonil-pirimidin-4-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil) -amina [3- (2-Metilsulfanil-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il ] - (2-morfolin-4-il-etil) -amina (del Ejemplo 49 supra) (410 mg, 1.11 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 mL) . m-CPBA (449 mg, 2.21 mmoles) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a O °C por 2 horas. El solvente después se retiró bajo presión reducida y el sólido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 1:3) para dar por resultado [3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] - ( 2-morfolin-4-il-etil ) -amina.
(Rendimiento 300 mg, 67.4%). LC-MS: [M+H]+ 404.
Ejemplo 51 ter-butil éster de ácido (2-amino-2-fenil-etil) -carbámico ter-butil éster de ácido (2-amino-2-fenil-etil) -carbámico se preparó de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008.
Etapa A ter-butil éster de ácido (2-hidroxi-2-fenil-etil ) -carbámico A una solución agitada de 2-amino-l-feniletanol (20 g, 145.8 mmoles) en THF (300 raL) se agregó la solución de Boc20 (31.1 g, 153.1 mmoles) en THF (100 mL) a 0 °C. Después de adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente por 0.5 hora. Esta mezcla se concentró para dar ter-butil éster de ácido (2-hidroxi-2-fenil-etil) -carbámico puro como un sólido blanco. (Rendimiento 34.4 g, 100%).
Etapa B ter-butil éster de ácido [2- (1, 3-Dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -2-fenil-etil ] -carbámico A una solución de ter-butil éster de ácido (2-hidroxi-2-fenil-etil) -carbámico (34.4 g, 145.0 mmoles), ftalimida (21.3 g, 145 mmoles), y PPh3 (49.4 g, 188.5 mmoles) se agregó por gotas DEAD (32.8 g, 188.5 mmoles) bajo agitación a O °C. Después de adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora adicional. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : etil acetato, 20:1 a 5:1) para dar ter-butil éster de ácido [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -2-fenil-etil ] -carbámico como un sólido blanco. (Rendimiento 39 g, 74%) 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.88 - 7.80 {m, 2H) , 7.74 - 7.68 (ai, 2H) , 7.49 - 7.47 (m, 2H) , 7.38 - 7.26 (JB, 3H) , 5.56 - 5.50 (m, 1H) , 4.83 {brs, 1H) , 4.28 - 4.22 (m, 1H) , 3.93 - 3.87 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) . LC-MS: [M-Boc+H]+ 267.
Etapa C ter-butil éster de ácido (2-Amino-2-fenil-etil) -carbámico A una solución de ter-butil éster de ácido [2- (1,3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -2-fenil-etil ] -carbámico (23 g, 63 inmoles) en THF (180 mL) y MeOH (180 mL) se agregó hidrato de hidrazina 85% (37 mL, 630 mmoles) lentamente. La mezcla resultante se calentó a 65 °C por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:MeOH, 100:1, 1% NH3 H20) para dar ter-butil éster de ácido (2-amino-2-fenil-etil) -carbámico como un sólido blanco. (Rendimiento 7.4 g, 50%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.35 - 7.24 (m, 5H) , 4.81 [brs, 1H) , 4.08 - 4.03 (m, 1H) , 3.38 - 3.21 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) . LC-MS: [M+H] + 237.
Ejemplo 52 NI- { 4- [8- ( 4-Metil-piperazin-l-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -1-fenil-tan-1, 2-diamina; hidrocloruro 465.99 Etapa A ter-butil éster de ácido (2- { - [ 8- ( 4-Metil-piperazin-l-imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -2-fenil-etil) -carbámico La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8-(4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a]pirazina (del Ejemplo 46 supra) (120 mg, 0.32 mmol) y ter-butil éster de ácido (2-amino-2-fenil-etil ) -carbámico (del Ejemplo 51 supra) (305 mg, 1.29 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación durante 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1 a 20:1) para dar por resultado ter-butil éster de ácido (2-{4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -2-fenil-etil ) -carbámico crudo (Rendimiento 44 mg) . LC-MS : [M+H]+ 530.
Etapa B Nl-{ 4- [8- ( 4-Metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il}-l-fenil-etan-l, 2-diamina; hidrocloruro ? una solución de ter-butil éster de ácido (2-{4-[8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -2-fenil-etil ) -carbámico crudo (44 mg, 0.083 mmol) en etanol (3 mL) se agregó ácido clorhídrico concentrado (3 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de zonificar por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado Nl-{ - [8- (4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -1-fenil-etan-1, 2-diamina; hidrocloruro (Rendimiento 41 mg, 100%) .
XH RMN (300 Hz, D20) : d 8.49 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.47 - 7.23 ( , IR), 5.45 (brs, 1H) , 4.96 -4.94 (m, 2H) , 3.61 - 3.46 (m, 6H) , 3.26 - 3.22 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) . LC-MS: [M+H]+ 430.
Ejemplo 53 ter-butil éster de ácido (3-amino-3-fenil-propil) -carbámico ter-butil éster de ácido ( 3-amino-3-fenil-propil ) carbámico se preparó de acuerdo con el procedimiento de 1 literatura de Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A. Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104 August 14, 2008.
Etapa A 3-Amino-l-fenil-propan-l-ol A una suspensión agitada de LAH (20 g, 517 moles) en THF seco (500 mL) se agregó una solución de 3-oxo-3-fenilpropan-nitrilo (30 g, 207 mmoles) en THF seco (300 mL) por gotas a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 25 °C y después se calentó a 70 °C durante 2 horas. Después de enfriar a 0 °C, se agregó por gotas una solución saturada de hidróxido de sodio y extrajo con diclorometano (200 mL) . La solución orgánica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol : diclorometano, 1:10) para dar por resultado 3-amino-l-fenil-propan-l-ol crudo. (Rendimiento 30 g) . LC- S: [M+H]+ 152.
Etapa B ter-butil éster de ácido (3-hidroxi-3-fenil-propil) -carbámico Et3N (1.36 g, 14 inmoles) se agregó a una solución de 3-amino-l-fenil-propan-l-ol (1.7 g, 11.3 mmoles) en THF (20 mL) bajo agitación. Boc20 (3.0 g, 13.7 mmoles) en THF (20 mL) se agregó por gotas a la solución a 0 °C. Después, la mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y agitó por adicionales 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : etil acetato, 3:1) para dar ter-butil éster de ácido ( 3-hidroxi-3-fenil-propil) -carbámico . (Rendimiento 1.7 g, 60%). LC- S : [M+23]+ 274.
Etapa C ter-butil éster de ácido [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3-fenil-propil ] -carbámico 7A una solución de ter-butil éster de ácido (3-hidroxi-3-fenil-propil) -carbámico (10.4 g, 41.4 mmoles) , ftalimida (5.2 g, 36.6 mmoles), y PPh3 (14.6 g, 55.5 mmoles) en THF (204 mL) se agregó por gotas DEAD (8.9 mL, 55 mmoles) con agitación a 0 °C. Después, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente por adicionales 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : etil acetato, 3:1) para dar ter-butil éster de ácido [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3-fenil-propil] -carbámico. (Rendimiento 10.5 g, 66.8%) . XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.81 - 7.75 (m, 2H) , 7.69 - 7.64 (m, 2H) , 7.53 - 7.50 (jn, 2H) , 7.34 - 7.23 (m, 3H) , 5.44 - 5.38 (m, 1H) , 4.74 (brs, 1H) , 3.29 - 3.07 (ai, 2H) , 2.83 - 2.75 (jn, 1H) , 2.51 - 2.42 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) . LC- S: [ -Boc+H]+ 281.
Etapa D ter-butil éster de ácido ( 3-Amino-3-fenil-propil ) -carbámico Hidrato de hidrazina (85%, 5.1 mL, 74 mmoles) se agregó a una solución de ter-butil éster de ácido [3- (1,3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3-fenil-propil] -carbámico (2.8 g, 7.4 mmoles) en THF (25 mL) y MeOH (25 mL) . La mezcla resultante se calentó a 65 °C por 6 horas. Después el precipitado se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar producto crudo que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano : MeOH, 100:1 , 1% NH3 H20) para dar ter-butil éster de ácido (3-amino-3-fenil-propil) -carbámico como un sólido blancuzco.
(Rendimiento 1.7 g, 92%). :H RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.31 -7.18 (jn, 5H) , 6.82 (brs, 1H) , 3.78 - 3.74 (m, IR), 2.92 (brs, 2H) , 1.82 (s, 2H) , 1.63 - 1.61 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) . LC-MS : [M+H]+ 251.
Ejemplo 54 Nl-{ 4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -1-fenil-propan-1, 3-diamina; hidrocloruro 480.02 Etapa A ter-butil éster de ácido ( 3- { - [ 8- ( -metil-piperazin-l-imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -3-fenil-propil) -carbámico La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il ) -8-(4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (del Ejemplo 46 supra) (120 mg, 0.32 mmol) y el compuesto ter-butil éster de ácido (3-amino-3-fenil-propil) -carbámico (del Ejemplo 53 supra) (322 mg, 1.29 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1 a 20:1) para dar por resultado ter-butil éster de ácido ( 3- { 4- [ 8- ( -metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -3-fenil-propil ) -carbámico crudo. (Rendimiento 51 mg) . LC-MS: [M+H]+ 54 .
Etapa B NI- { 4- [ 8- (4-Metil-piperazin-l-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -1-fenil-propan-1, 3-diamina; hidrocloruro ? una solución de ter-butil éster de ácido (3-{4-[8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2 -a] pirazin-3-il ] -pirimidin-2-ilamino}-3-fenil-propil) -carbámico crudo (51 mg, 0.094 mmol) en etanol (3 mL) se agregó ácido clorhídrico (3 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado NI- { 4- [ 8- ( -metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-i1 } -1-fenil-propan-1, 3-diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 59 mg, 100%) .
XH RMN (300 MHz, D20) : d 8.31 (brs, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.09 (brs, 1H) , 7.45 - 7.16 (m, 6H) , 5.15 (brs, 1H) , 4.99 - 4.94 (m, 2H) , 3.62 - 3.26 (m, 4H) , 3.26 - 3.02 (m, 4H) , 2.87 (s, 3H) , 2.28 - 2.21 (jn, 2H) .. LC-MS: [M+H]+ 444.
Ejemplo 55 NI- { 6- [ 8- ( 4-Metil-piperazin-l-il ) -imidazo [ 1 , 2 -a] pirazin-3-il ] -piridin-2-il } -1-fenil-etan-1 , 2-diamina; hidrocloruro 465 Etapa A ter-butil éster de ácido (2- { 6- [ 8- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-ilamino}-2-fenil-etil) -carbámico Un mezcla de 3- (6-bromo-piridin-2-il) -8- (4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (del Ejemplo 39 supra) (0.56 g, 1.5 mmoles), ter-butil éster de ácido (2-amino-2-fenil-etil ) -carbámico (del Ejemplo 51 supra) (0.425 g, 1.8 mmol) , Pd2(dba)3 (90 mg) , Davephos (120 mg) , 2C03 (0.25 g, 1.8 mmoles) en dioxano (40 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 a 130 °C durante la noche. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo primero se purificó por cromatografía (CH2C12 : CH3OH, 100: 1), después por HPLC-preparativa para dar ter-butil éster de ácido (2- { 6- [8- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -piridin-2-ilamino } -2-fenil-etil ) -carbámico . (Rendimiento 30 mg, 3.8%).
LC-MS: [M+H]+ 529.
Etapa B Nl- { 6- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il}-l-fenil-etan-l, 2-diamina; hidrocloruro La mezcla de ter-butil éster de ácido (2-{6-[8-(4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-ilamino } -2-fenil-etil) -carbámico (30 mg, 0.06 mmol) y HC1 concentrado (3 mL) en etanol (3 mL) se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida para dar Nl- { 6- [8- (4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -1-fenil-etan-1, 2-diamina; hidrocloruro. (Rendimiento 40 mg) . 1H RMN (300 Hz, CD3OD) : d 8.54 {brs, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.64 - 7.46 (jn, 3H), 7.31 - 7.10 (m, 5H) , 6.92 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.44 (brs, 3H) , 3.93 (brs, 2H) , 3.72 - 3.69 (m, 2H) , 3.52 -3.34 (m, 4H) , 2.92 (s, 3H) . LC-MS: [M+H]+ 429.
Ejemplo 56 Bencil-{ 6- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -amina 399.5.
Un mezcla de 3- ( 6-bromo-piridin-2-il ) -8- ( 4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a]pirazina (del Ejemplo 39 supra) (0.187 g, 0.5 mmol), bencilamina (0.075 g, 0.7 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg) , Davephos (40 mg) , NaOtBu (70 mg, 0.73 mmol) en dioxano (20 mL) se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 al reflujo durante la noche. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó primero por cromatrografia (CH2C12 : CH3OH, 100: 1), después por HPLC-preparativa para dar bencil- { 6- [8- ( -metil-piperazin-l-il) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il]-piridin-2-il}-amina. (Rendimiento 70 mg, 35%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.70 (d, 1H, J = 4.5 Hz) , 7.88 (s, 1H) , 7.51 - 7.24 (ra, 7H) , 7.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.03 - 5.02 (m, 1H) , 4.62 (d, 2H, J = 3.9 Hz) , 4.24 (brs, 4H) , 2 .61 - 2.58 (ra, 4H) , 2.36 (s, 3H) . LC-MS: [M+H]+ 400.
Ejemplo 57 Bencil- { 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina 400.49 La mezcla de 3- ( 2-metansulfonil-pirimidin-4-il ) -8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 46 supra) (150 mg, 0.402 mmol) y bencilamina (51.7 mg, 0.482 mmol) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite resultante se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 q, malla 200~300, eluyendo con diclorometano : metanol, 30:1 a 10:1) para dar por resultado El producto crudo que se purificó por prep-HPLC y concentró para dar por resultado bencil-{ 4- [8- ( -metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il ] -pirimidin-2-il } -amina . (Rendimiento 25 mg, 15.5%). H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.71 {brs, 1H) , 8.31 (d, 1H, J = 4.8Hz), 8.04 (s, 1H) , 7.42 - 7.28 (m, 5H) , 6.94 (d, 1H, J = 5.4Hz), 5.68 (brs, 1H) , 4.71 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.24 (brs, 4H) , 2.60 - 2.57 (m, 4 H) , 2.36 (s, 3H) . LC-MS: [M+H] + 401.
Ejemplo 58 (2-Cloro-bencil) -{ - [8- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina; hidrocloruro 471.39 La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a]pirazina (del Ejemplo 46 supra) (150 mg, 0.402 iranol) y 2-clorobencilamina (228 mg, 1.608 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, 200~300 mesh, eluyendo con diclorometano : metanol, 30:1-10:1) para dar por resultado el producto crudo (90 mg) . El producto crudo se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado (2-cloro-bencil) -{ - [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina; hidrocloruro .
(Rendimiento 25 mg, 14.3%). XH R N (300 MHz, CD3OD) : d 8.62 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.52 - 7.38 (m, 4H) , 7.23 (¿>rs, 2H), 5.49 - 5.45(m, 2H) , 4.87(£>rs, 2H) , 3.56(j rs, 4H) , 3.24 {brs, 2?) , 2.87 (s, 3?) . LC-MS: [M+H]+ 435.
Ejemplo 59 (4-cloro-bencil) - { 4- [8- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina ; hidrocloruro 471.39 La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il ) -8-(4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 46 supra) (150 mg, 0.402 mmol) y 4-clorobencilamina (228 mg, 1.608 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, 200~300 mesh, eluyendo con diclorometano : metanol, 30:1~10:1) para dar por resultado el producto crudo (100 mg) . El producto crudo se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado (4-cloro-bencil) -{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina; hidrocloruro . (Rendimiento 38 mg, 21.8%). XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.38 -7.29(fflf 6H), 5.48 - 5.43(m, 2H) , 4.76(brs, 2H) , 3.68 - 3.61 (m, 4H) , 3.34 - 3.27 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) . LC-MS: [M+H] + 435.
Ejemplo 60 Nl- { 6- [ 8- ( 4-Metil-piperazin-l-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -piridin-2-il}-l-fenil-propan-l, 3-diamina; hidrocloruro 479.03 Etapa A ter-butil éster de ácido ( 3- { 6- [ 8- ( -metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-ilamino}-3-fenil-propil) -carbámico Un mezcla de 3- (6-bromo-piridin-2-il) -8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 39 supra) (0.56 g, 1.5 mmoles) , ter-butil éster de ácido (3- amino-3-fenil-propil) -carbámico (del Ejemplo 53 supra) (0.45 g, 1.8 mmol), Pd2(dba)3 (90 mg) , Davephos (120 mg) , K2C03 (0.25 g, 1.8 minóles) en dioxano (60 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 130 °C por 15 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó primero por cromatografía (CH2C12 : CH3OH, 100: 1) después por HPLC- preparativa para dar ter-butil éster de ácido (3-{6-[8-(4- metil-piperazin-l-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -piridin-2- ilamino } -3-fenil-propil ) -carbámico . (Rendimiento 44 mg, 5.4%) .
LC-MS: [M+H]+ 543.
Etapa B NI- { 6- [ 8- ( 4-Metil-piperazin-l-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-3- il] -piridin-2-il} -1-fenil-propan-1 , 3-diamina; hidrocloruro La solución de ter-butil éster de ácido (3-{6-[8- -metil-piperazin-l-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -piridin- ilamino } -3-fenil-propil ) -carbámico (44 mg, 0.08 mmol) en etanol (4 mL) y HC1 concentrado (4 mL) se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en CH2C12 y concentró bajo presión reducida para dar NI- { 6- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -1-fenil-propan-1, 3-diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 25 mg) . XH R N (300 MHz, CD3OD) : d 8.39 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.61 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.40 - 7.48 (m, 7H) , 6.78 (j rs, 1H), 5.39 (brs, 1H) , 5.01 [brs, 1H) , 3.81 - 3.66 (m, 4H) , 3.37 (brs, 2H) , 3.12 - 2.91 (m, 7H ), 2.16 - 2.14 (m, 2H) . LC- S: [M+H]+ 443.
Ejemplo 61 { 4- [8- ( 4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -tiofen-3-ilmetil-amina 406.52 La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 46 supra) (120 mg, 0.32 mmol) y tiofen-3-ilmetanamina (145 mg, 1.28 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 30:1 a 10:1) para dar por resultado { 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -tiofen-3-ilmetil-amina. (Rendimiento 69 mg, 52.8%). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.41 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.94 (t, 1H, J = 5.7Hz), 7.51 - 7.34 (m, 3H) , 7.20 - 7.12 (m, 2H) , 4.56 (d, 2H, J = 5.1Hz), 4.17 (brs, 4H) , 2.52 - 2.44 (m, 4H) , 2.23 ( s, 3H) . LC-MS: [M+H]+ 407.
Ejemplo 62 ter-butil éster de ácido [3-amino-3- (3-cloro-fenil) -propil] -carbámico ter-butil éster de ácido [3-amino-3- (3-cloro-fenil) -propil] -carbámico se preparó en un proceso análogo de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Seefeld, M. A.; Rouse, . B. ; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008.
Etapa A 3-Amino-l- (3-cloro-fenil) -propan-l-ol A una suspensión agitada de LAH (16 g, 90 mmoles) en THF seco (200 mL) se agregó una solución de 3- (3- clorofenil) -3-oxopropan-nitrilo (10.4 g, 270 mmoles) en THF seco (200 mL) por gotas a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 25 °C y y después se calentó a 60 °C por 3 horas. Después de enfriar a 0 °C, una solución saturada de hidróxido de sodio se agregó por gotas y extrajo con etil acetato (200 mL) . La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró a sequedad. El 3-amino-l- ( 3- cloro-fenil) -propan-l-ol obtenido se empleó en la siguiente etapa sin mayor purificación. (Rendimiento 14.5 g) . LC-MS: [M+H]+ 186.
Etapa B ter-butil éster de ácido [3- (3-cloro-fenil) -3-hidroxi- propil] -carbámico A una solución agitada de 3-amino-l- ( 3-cloro- fenil) -propan-l-ol crudo (29 g, 156 mmoles) en THF (300 mL) se agregó Boc20 (40.5 g, 187 mmoles). Después de 0.5 hora, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (etil acetato : éter de petróleo, 1:20) para dar por resultado ter-butil éster de ácido [3- (3-cloro-fenil) -3-hidroxi-propil ] -carbámico.
(Rendimiento 23 g, 52%). LC-MS: [M+Na]+ 308.
Etapa C ter-butil éster de ácido [ 3- ( 3-cloro-fenil ) -3- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil] -carbámico A una solución agitada de ter-butil éster de ácido [3- ( 3-cloro-fenil ) -3-hidroxi-propil] -carbámico (12 g, 42 mmol), ftalimida (6.2 g, 42 mmoles) , y PPh3 (14.3 g, 55 mmoles) en THF (150 mL) se agregó DEAD (9.0 mL, 55 mmoles) por gotas a aproximadamente 5 °C. Después de 1 hora, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (etil acetato : éter de petróleo, 1:8) para dar por resultado ter-butil éster de ácido [3- (3-cloro-fenil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil] -carbámico. (Rendimiento 15.65 g, 90%). LC-MS : [M+H]+ 415.
Etapa D ter-butil éster de ácido [3-amino-3- (3-cloro-fenil) -propil] -carbámico A una solución agitada de ter-butil éster de ácido [3- (3-cloro-fenil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propil] -carbámico (0.15 g, 0.36 mmol) en THF (2 mL) y metanol (2 mL) se agregó hidrato de hidrazina (0.18 g, 3.6 mmoles) . La mezcla se calentó a 55 °C por 2 horas. Después la mezcla de reacción se concentró y se extrajo con etil acetato (10 mL) . La mezcla orgánica se lavó con agua (3 ? 1 mL) , salmuera (1 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol : diclorometano, 1:100) para dar por resultado ter-butil éster de ácido [3-amino-3-(3-cloro-fenil) -propil] -carbámico. (Rendimiento 0.061 g, 60%). LC-MS: [ +H]+ 285.
Ejemplo 63 1- (3-cloro-fenil) -Nl-{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -propan-1, 3-diamina; hidrocloruro 514.46 Etapa A ter-butil éster de ácido ( 3- ( 3-cloro-fenil ) -3- { 4- [ 8- ( -metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il ] -pirimidin-2-ilamino } -propil ) -carbámico La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8-(4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 46 supra) (100 mg, 0.27 mmol) y ter-butil éster de ácido [3-amino-3- ( 3-cloro-fenil) -propil] -carbámico (del Ejemplo 62 supra) (307 mg, 1.08 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1 a 20:1) para dar por resultado ter-butil éster de ácido (3- (3-cloro-fenil) -3-{ 4-[8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il ] -pirimidin-2-ilamino} -propil) -carbámico crudo. (Rendimiento 123 mg) .
LC-MS: [ +H]+ 578.
Etapa B 1- (3-cloro-fenil) -Nl-{4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -propan-1 , 3-diamina; hidrocloruro A una solución de ter-butil éster de ácido (3- (3-cloro-fenil) -3- { 4- [ 8- (4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -propil ) -carbámico crudo (120 mg, 0.21 mmol) en etanol (3 mL) se agregó ácido clorhídrico (3 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado 1- (3-cloro-fenil) -NI- { 4- [8-( -metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -propan-1, 3-diamina; hidrocloruro .
(Rendimiento 70 mg, 48.3%). XH RMN (300 MHz, D20) : d 8.28 (brs, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.05 {brs, 1H) , 7.44(s, 1H) , 7.36 -7.12 (m, 5H), 5.08 - 4.88 (m, 3H) , 3.56 - 3.38 (m, 4H) , 3.20 -2.95 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.25 - 2.10 (m, 2H ). LC-MS: [M+H]+ 478.
Ejemplo 64 { 4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -tiofen-2-ilmetil-amina; hidrocloruro 441.989 La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8-(4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 46 supra) (150 mg, 0.402 mmol) y tiofen-2-ilmetanamina (182 mg, 1.608 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 30:1 a 10:1) para dar por resultado el producto crudo (115 mg) . El producto crudo se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado { - [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -tiofen-2-ilmetil-amina; hidrocloruro. (Rendimiento 34 mg, 21.2%). *H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 9.02 (brs, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.69 - 7.63 (m, 2H) , 7.40 {brs, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.06 - 7.03 {m, 1H) , 5.62 - 5.51 (m, 2H) , 5.06 - 4.99 (m, 2H) , 3.88 - 3.75 (m, 4H) , 3.48 - 3.37 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) . LC-MS: [M+H]+ 407.
Ejemplo 65 (2-cloro-bencil) -{ 6- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -amina; hidrocloruro 470.405 Un mezcla de 3- (6-bromo-piridin-2-il) -8- (4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazina (del Ejemplo 39 supra) (0.187 g, 0.5 mmol) , 2-cloro-bencilcilamina (71 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg) , Davephos (40 mg) , NaOtBu (70 mg, 0.73 mmol) y dioxano (20 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 100 °C por 15 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC-preparativa. El producto obtenido se disolvió en etanol y después HC1 concentrado (1 mL) se agregó y agitó por 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se suspendió en diclorometano y concentró para dar (2-cloro-bencil ) -{ 6- [8- ( 4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -amina; hidrocloruro .
(Rendimiento 47 mg) . XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.39 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.17 (s, 1H) , 7.73 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40 - 7.36 (m, 2H) , 7.22 - 7.09 {m, 4H) , 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 5.43 (brs, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 3.86 - 3.66 (m , 4H) , 3.41 - 3.37 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) . LC-MS : [ +H]+ 435.
Ejemplo 66 ( 3-cloro-bencil) - { 4- [ 8- (4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina ; hidrocloruro 470.405 La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8-( 4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (del Ejemplo 46 supra) (150 mg, 0.402 mmol) y 3-clorobencilamina (228 mg, 1.608 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite resultante se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 30:1 a 10:1) para dar por resultado el producto crudo (120 mg) . Después, el producto crudo se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado ( 3-cloro-bencil ) - { 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il}-amina; hidrocloruro . (Rendimiento 45 mg, 25.8%).
XH RMN (300 MHz , CD3OD) : d 8.77 (s, 2H) , 8.36 (brs, 1H) , 7.64 - 7.36 (221, 6H) , 5.59 - 5.55 (ai, 3H) , 4.98 - 4.96 (m, 1H) , 3.69 - 3.63 (m, 4H) , 3.41 (brs, 2H) , 3.00 (s, 3H) . LC- S: [M+H]+ 436.
Ejemplo 67 N- { 3- [2- ( 3-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diaraina; hidrocloruro 485.42 Etapa A ter-butil éster de ácido (4-{ 3- [2- (3-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil ) -carbámico La mezcla de ter-butil éster de ácido {4- [3- (2-metanosulfinil-pirimidin-4-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-S-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 48 supra) (100 mg, 0.212 mmol) y ( 3-clorobencilamina (120.3 mg, 0.849 mmol) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1 a 30:1) para dar por resultado ter-butil éster de ácido ( 4- { 3- [2- ( 3-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil ) -carbámico crudo. (Rendimiento 80 mg) .LC- S: [M+H]+ 549. ' Etapa B N-{ 3- [2- ( 3-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro A una solución de ter-butil éster de ácido (4-{3-[2- (3-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil) -carbámico crudo (110 mg, 0.205 mmol) en etanol (5 mL) se agregó ácido clorhídrico (5 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado N- { 3- [2- (3-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] - imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1 , 4 -diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 58 mg, 60.9%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.75 (s, 1H) , 8.45 (¿rs, 1H) , 7.66 - 7.53 (ai, 2H), 7.42 - 7.26 (ai, 5H) , 4.92 (brs, 2H) , 4.07 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H) , 2.23(¿rs, 4H) , 1.78 - 1.75 (ai, 4H) . LC-MS: [M+H]+ 450.
Ejemplo 68 N- [3- (2-Bencilcilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -ciclohexan-1, -diamina; hidrocloruro 450.975 Etapa A ter-butil éster de ácido { 4- [3- (2-bencilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico La mezcla de ter-butil éster de ácido {4- [3- (2-metanosulfinil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 48 supra) (130 mg, 0.276 mmol) y bencilamina (118.2 mg, 1.104 mmol) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1 a 30:1) para dar por resultado ter-butil éster de ácido {4- [3- (2-bencilamino-pirimidin-4-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico crudo. (Rendimiento 80 mg) .
LC-MS: [ + H]+ 515.
Etapa B N- [3- (2-Bencilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro A una solución de crudo ter-butil éster de ácido {4- [3- (2-bencilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (400 mg, 0.182 mmol) en etanol (5 mL) se agregó ácido clorhídrico (5 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado N-[3- (2-bencilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il] -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 33 mg, 28.9%). XH RMN (300 MHz , CD30D) : d 8.73 (s, 1H) , 8.45 (brs, 2H), 7.61 - 7.32(??, 7H) , 4.91 (brs, 2H) , 4.11 (brs, 1H) , 3.25 (j rs, 1H) , 2.23(brs, 4H) , 1.77 - 1.75 (m, 4H) . LC-MS: [M+H] + 415.
Ejemplo 69 ter-butil éster de ácido (3-amino-3-tiofen-3-il-propil) -carbámico ter-butil éster de ácido ( 3-amino-3-tiofen-3-il-propil) -carbámico se preparó en un proceso análogo de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Seefeld, M. A. ; Rouse, M. B./ Heerding, D. A.; Peace, S . ; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008.
Etapa A 3-Amino-l-tiofen-3-il-propan-l-ol A una suspensión agitada de LAH (1.45 g, 38.1 mmoles) en THF seco (120 mL) se agregó una solución de 3-oxo-3- (tiofen-3-il) propan-nitrilo (4.8 g, 31.8 mmoles) en THF seco (40 mL) por gotas a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 25 °C y y después se calentó a 65 °C por 6 horas. Después de enfriar a 0 °C, una solución saturada de hidróxido de sodio (2 mL) se agregó por gotas y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para dar crudo 3-amino-l-tiofen-3-il-propan-l-ol que se empleó en la siguiente etapa sin mayor purificación. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.29 - 7.26 (m, 2H) , 7.05 (dd, 1H, J2 = 4.8 Hz, J2 = 1.2Hz), 5.04 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2 = 3.0 Hz) , 3.10 - 3.05 {m, 2H) , 1.82 - 1.77 (jn, 2H) .
Etapa B ter-butil éster de ácido (3-hidroxi-3-tiofen-3-il-propil) -carbámico A una solución agitada de crudo 3-amino-l-tiofen-3-il-propan-l-ol (23 g) en THF (100 mL) se agregó Boc20 (31.6 g, 146.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (etil acetato : éter de petróleo, 1:10) para dar por resultado ter-butil éster de ácido (3-hidroxi-3-tiofen-3-il-propil) -carbámico.
(Rendimiento 21.5 g, 51% para dos etapas) . 1H RMN (300 MHz, CDC13): d 8.08 - 8.06 (m, 1H) , 7.55 - 7.53 {m, 1H) , 7.34 -7.30 (m, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 3.52 - 3.48 (m, 2H) , 3.13 - 3.09 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) . LC-MS : [M+Na]+ 280.
Etapa C ter-butil éster de ácido 3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3-tiofen-3-il-propil] -carbámico A una solución agitada de ter-butil éster de ácido (3-hidroxi-3-tiofen-3-il-propil) -carbámico (21.5 g, 83.6 mmol), ftalimida (12.3 g, 83.6 mmoles), y PPh3 (28.5 g, 108.6 mmoles) en THF (400 mL) se agregó DEAD (17.6 mL, 108.6 mmoles) por gotas a 25 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 14 horas, después concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (etil acetato : éter de petróleo, 1:6) para dar por resultado ter-butil éster de ácido 3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3-tiofen-3-il-propil] -carbámico . (Rendimiento 12 g, 38%). 1ti RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.82 - 7.77 (m, 2H) , 7.72 - 7.68 (m, 2H) , 7.36 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.26 - 7.18 (ai, 2H) , 5.50 (dd, 1H, Jx = 9.6 Hz, J2 = 6Hz), 4.65 (jbrs, 1H) , 3.24 - 3.07 (ai, 2H) , 2.72 - 2".67 (m, 1H) , 2.47 - 2.40 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) . LC- S: [ +H-Boc] + 287.
Etapa D ter-butil éster de ácido ( 3-amino-3-tiofen-3-il-propil ) -carbámico A una solución agitada de ter-butil éster de ácido 3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3-tiofen-3-il-propil] -carbámico (12 g, 31.1 mmoles) en metanol (150 mL) se agregó hidrato de hidrazina (18 mL, 85% acuoso). La mezcla se calentó al reflujo por 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol : diclorometano, 1:50 a 1:20, 0.1% NH3 H20) para dar por resultado ter-butil éster de ácido (3-amino-3-tiofen-3-il-propil) -carbámico. (Rendimiento 7.6 g, 95%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.49 (s, 1H) , 7.25 -7.08 (m, 2H) , 6.82 {brs, 1H) , 3.85 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.18 -2.95 (i?7, 4H) , 1.75 - 1.62 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) . LC-MS: [M+H]+ 257.
Ejemplo 70 Nl-{4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo[l,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -l-tiofen-3-il-propan-l, 3-diamina; hidrocloruro 486.045 Etapa A ter-butil éster de ácido ( 3- { 4- [ 8- ( 4-metil-piperazin-l-imidazo [ 1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -3-tiofen-il-propil) -carbámico La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a]pirazina (del Ejemplo 46 supra) (150 mg, 0.402 mmol) y ter-butil éster de ácido (3-amino-3-tiofen-3-il-propil) -carbámico (del Ejemplo 69 supra) (412 mg, 1.608 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1 a 20:1) para dar por resultado crudo ter-butil éster de ácido (3-{ - [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -3-tiofen-3-il-propil) -carbámico. (Rendimiento 400 mg) .
Etapa B Ni- { 4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -l-tiofen-3-il-propan-l, 3-diamina; hidrocloruro A una solución de crudo ter-butil éster de ácido (3-{4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il ] -pirimidin-2-ilamino } -3-tiofen-3-il-propil ) -carbámico ( 00 mg, 0.182 mmol) en etanol (3 mL) se agregó ácido clorhídrico (3 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado NI- { 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il ] -pirimidin-2-il } -1-tiofen-3-il-propan-1, 3-diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 27 mg, 14.9%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.76 (s, 2H) , 8.41 {brs, 1H) , 7.68 - 7.52(171, 4H) , 7.32 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.55 (brs, IR), 4.85 {brs, 2H) , 3.75 - 3.72 (m, 4H) , 3.40(i>rs, 2H) , 3.18 - 3.15 (ffl, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.44 {brs, 2H) . LC-MS: [M+H] + 450.
Ejemplo 71 (4-cloro-bencil) -{ 6- [8- ( 4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -amina; hidrocloruro 470.406 Un mezcla de 3- (6-bromo-piridin-2-il) -8- (4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (del Ejemplo 39 supra) (0.373 g, 1.0 mmol) , 4-cloro-bencilamina (0.14 g, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg) , Davephos (80 mg) , NaOtBu (140 mg, 1.46 inmoles) suspendida en dioxano (25 mL) . La solución se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 100 °C por 15 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC-preparativa para dar ( -cloro-bencil )-{ 6- [ 8- ( 4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -amina; hidrocloruro. (Rendimiento 31 mg, 7.1%).
XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 8.54 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.76 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.35 (m, 4H) , 7.25 - 7.20 (m, 2H) , 6.88 - 6.85 (m, 1H) , 5.50 - 5.46 (m, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 3.78 - 3.74 (m, 4H) , 3.42 {brs, 2H) , 3.01 (s, 3H) . LC-MS : [M+H]+ 434.
Ejemplo 72 [3- (2-Bencilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil) -amina; hidrocloruro 466.97 La mezcla de [3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil ) -amina (del Ejemplo 50 supra) (120 mg, 0.30 mmol) y bencilamina (128 mg, 1.19 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 30:1 a 10:1) para dar por resultado el producto crudo (100 mg) . El producto crudo se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado [3- (2-bencilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il]-(2-morfolin-4-il-etil) -amina; hidrocloruro. (Rendimiento 25 mg, 19.5%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.77 (s, 1H) , 8.57 - 8.38 (m, 2H) , 7.62 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.48 - 7.34 (m, 6H) , 4.82 (brs, 2H) , 4.21 (brs, 2H) , 3.99 (brs, 4H) , 3.63 - 3.47 (m, 6H) . LC- S: [M+H]+ 431.
Ejemplo 73 N- [ 3- ( 6-Bencilamino-piridin-2-il) -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il] -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro 449.99 Etapa A ter-butil éster de ácido { 4- [ 3- ( 6-bencilamino-piridin-2-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico Un mezcla de ter-butil éster de ácido {4-[3-(6-bromo-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] - ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 40 supra) (0.487 g, 1.0 mmol) , bencilamina (0.214 g, 2.0 mmoles) , Pd2(dba)3 (60 mg) , Davephos (80 mg) , NaOtBu (140 mg, 1.46 mmoles) en dioxano (25 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 a 110 °C por 15 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC-preparativa para dar ter-butil éster de ácido { - [3- (6-bencilamino-piridin-2-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico .
(Rendimiento 80 mg) .
LC-MS: [M+H]+ 514.
Etapa B N- [3- (6-Bencilamino-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro La mezcla de ter-butil éster de ácido { — [ 3— ( 6— bencilamino-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (80 mg, 0.156 mmol) en etanol (4 mL) y HC1 concentrado (4 mL) se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC-preparativa para dar N- [ 3- ( 6-bencilamino-piridin-2-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -ciclohexan-1 , 4 -diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 50 mg) . xñ RMN (300 MHz , CD3OD) : d 8.16 (s, 1H) , 8.06 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.45 - 7.17 (m, 7H) , 7.09 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.70 (s, 2H) , 4.04 (brs, 1H) , 3.23 (J rs, 1H), 2.22 - 2.15 (ai, 4H) , 1.80 - 1.75 (jn, 4H) . LC-MS : [M+H]+ 414.
Ejemplo 74 ter-butil éster de ácido (2-Amino-2-tiofen-3-il-etil ) -carbámico ter-butil éster de ácido (2-amino-2-tiofen-3-il-etil) -carbámico se preparó en un proceso análogo de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Seefeld, . A./ Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S . ; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008.
Etapa A hidroxi-tiofen-3-il-acetonitrilo A una suspensión agitada de KCN (18.6 g, 286 mmoles) en metanol (100 mL) se agregó tiofen-3-carbaldehído (20 mL, 178 mmoles) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después ácido acético (4.4 mL) se agregó por gotas a 0 °C. Después de 30 minutos, la mezcla se calentó a 15 °C y agitó por 20 horas. NaHC03 (15 g) se agregó. La mezcla se' concentró y se extrajo con etil acetato (200 mL) . La mezcla orgánica se lavó con agua (3 ? 25 mL) , salmuera (25 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (etil acetato : éter de petróleo, 1:10) para dar por resultado hidroxi-tiofen-3-il-acetonitrilo . (Rendimiento 15 g, 60%). LC-MS: [ +Na]+ 162.
Etapa B 2-Amino-l-tiofen-3-il-etanol A una suspensión agitada de LAH (8.7 g , 225 mmoles) en THF seco (300 mL) se agregó una solución de hidroxi-tiofen-3-il-acetonitrilo (12.5 mL, 90 mmoles) en THF seco (50 mL) por gotas a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla se calentó a 25 °C y agitó durante la noche. Después de enfriar a 10 °C, H20 (8.7 mL) se agregó a la solución, seguido por solución de NaOH (8.7 mL, 15%), después H20 (26 mL) . La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para dar por resultado crudo 2-amino-l-tiofen-3-il-etanol . (Rendimiento 12.9 g, crudo). LC-MS : [M+H]+ 144.
Etapa C ter-butil éster de ácido (2-hidroxi-2-tiofen-3-il-etil) -carbámico A una solución agitada de crudo 2-amino-l-tiofen-3-il-etanol (12.9 g, crudo) en THF (150 mL) se agregó Boc20 (21.6 g, 99 mmoles). Después de agitar por 1 hora, la mezcla se concentró a sequedad que se purificó por cromatografía en columna (etil acetato : éter de petróleo, 1:5) para dar por resultado ter-butil éster de ácido (2-hidroxi-2-tiofen-3-il- etil) -carbámico. (Rendimiento 15.3 g, 70%). LC-MS: [ +Na]+ 266.
Etapa D ter-butil éster de ácido [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -2-tiofen-3-il-etil] -carbámico A una solución agitada de ter-butil éster de ácido (2-hidroxi-2-tiofen-3-il-etil) -carbámico (15.3 g, 63 mmoles) , ftalimida (9.5 g, 63 mmoles), PPh3 (21.4 g, 82 mmoles) en THF (400 mL) se agregó DEAD (12.6 mL, 82 mmoles) por gotas a 25 °C. Después de 20 horas, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (etil acetato : éter de petróleo, 1:6) para dar por resultado crudo ter-butil éster de ácido [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -2-tiofen-3-il-etil ] -carbámico . (Rendimiento 23 g) .
LC-MS: [M+Na]+ 395.
Etapa E ter-butil éster de ácido (2-amino-2-tiofen-3-il-etil) -carbámico A una solución agitada de ter-butil éster de ácido [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -2-tiofen-3-il-etil ] -carbámico (23 g, crudo) en THF (100 mL) y metanol (100 mL) se agregó hidrato de hidrazina (63 g, 1.26 moles). La mezcla se calentó a 60 °C por 2 horas y después se enfrió a 20 °C. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol : diclorometano, 1:50) para dar por resultado ter-butil éster de ácido (2-amino-2-tiofen-3-il-etil ) -carbámico . (Rendimiento 8.6 g, 57% para las dos etapas). LC- S: [M+H]+ 243.
Ejemplo 75 NI- { 4- [ 8- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -1-tiofen-3-il-etan-1, 2-diamina; hidrocloruro 472.02 Etapa A ter-butil éster de ácido (2- { 4- [8- (4-metil-piperazin-l-imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -2-tiofen-il-etil) -carbámico La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -8-(4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a]pirazina (del Ejemplo 46 supra) (200 mg, 0.536 mmol) y ter-butil éster de ácido (2-amino-2-tiofen-3-il-etil ) -carbámico (del Ejemplo 74 supra) (520 mg, 2.14 mmoles) se calentó a 140 °C, con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 10:1 a 4:1) para dar por resultado crudo ter-butil éster de ácido (2-{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -2-tiofen-3-il-etil ) -carbámico. (Rendimiento 150 mg) .
LC-MS: [M+H]+ 536.
Etapa B NI- { 4- [8- ( -Metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -1-tiofen-3-il-etan-l , 2-diamina; hidrocloruro A una solución de crudo ter-butil éster de ácido (2- { 4- [ 8- ( 4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino}-2-tiofen-3-il-etil) -carbámico (150 mg, 0.280 mmol) en etanol (5 mL) se agregó ácido clorhídrico (5 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado Nl-{ - [8- (4-metil-piperazin-1-il) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il }-l-tiofen-3-il-etan-1, 2-diamina; hidrocloruro. (Rendimiento 13 mg, 5.57%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.81 (£>rs, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.61 - 7.52 (ra, 3H) , 7.46 -7.43 (ra, 1H) , 7.23 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.72 (brs. 1H) , 5.47 - 5.43 (jn, 2H) , 3.63 - 3.60 (jn, 4H) , 3.50 - 3.48 (m, 2H) , 3.29 - 3.26 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) . LC-MS: [M+H]+ 436.
Ejemplo 76 N-{ 3- [2- (3-Amino-l-fenil-propilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a]pirazin-8-il}-ciclohexan-l, 4-diamina; hidrocloruro 494.04 Etapa A ter-butil éster de ácido ( 4- { 3- [2- ( 3-ter-Butoxicarbonilamino-1-fenil-propilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1, 2 -a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil ) -carbámico La mezcla de ter-butil éster de ácido {4- [3- (2-metanosulfinil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 48 supra) (170 mg, 0.36 mmol) y el compuesto ter-butil éster de ácido (3-amino-3-fenil-propil ) -carbámico (del Ejemplo 53 supra) (361 mg, 1.44 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1 a 30:1) para dar por resultado crudo ter-butil éster de ácido (4-{ 3- [2- ( 3-ter-butoxicarbonilamino-l-fenil-propilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil ) -carbámico . (Rendimiento 110 mg) .
LC-MS: [M+H]+ 658.
Etapa B N- { 3- [2- ( 3-Amino-l-fenil-propilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina ; hidrocloruro A una solución de ter-butil éster de ácido (4-{3-[2- ( 3-ter-butoxicarbonilamino-l-fenil-propilamino) -pirimidin- 4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil ) -carbámico crudo (110 mg, 0.17 mmol) en etanol (5 mL) se agregó ácido clorhídrico (5 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado N-{ 3- [2- (3-amino-l-fenil-propilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il}-ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 27 mg, 16.4%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.67 (s, 2H) , 8.43 (brs, 1H) , 7.57 - 7.55(m, 3H) , 7.44 - 7.31 (m, 4H) , 5.38 (s, 1H) , 4.08 (brs, 1H) , 3.21 - 3.16(jn, 3H) , 2.42 - 2.25(271, 6H) , 1.75 - 1.73 (m, 4H) . LC- S: [M+H]+ 458.
Ejemplo 77 N-{ 3- [2- (2-Amino-l-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1 , -diamina ; hidrocloruro 480.02 Etapa A ter-butil éster de ácido (4-{ 3- [2- (2-ter-butoxicarbonilamino-1-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-ilamino}-ciclohexil) -carbámico La mezcla de ter-butil éster de ácido {4- [3- (2-metanosulfinil-pirimidin-4-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 48 supra) (170 mg, 0.36 mmol) y ter-butil éster de ácido (2-amino-2-fenil-etil ) -carbámico (del Ejemplo 51 supra) (341 mg, 1.44 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1 a 30:1) para dar por resultado crudo ter-butil éster de ácido (4-{3-[2-(2-ter-butoxicarbonilamino-l-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino} -ciclohexil ) -carbámico .
(Rendimiento 100 mg) . LC-MS : [M+H]+ 644.
Etapa B N- { 3- [2- (2-amino-l-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro A una solución de ter-butil éster de ácido (4-{3- [2- (2-ter-butoxicarbonilamino-l-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil ) -carbámico crudo (100 mg, 0.16 mmol) en etanol (5 mL) se agregó ácido clorhídrico (5 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado N-{ 3- [2- ( 2-amino-l-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il}-ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro. (Rendimiento 26 mg, 16.3%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.68 (s, 2H) , 8.46 (brs, 1H) , 7.63 - 7.61(m, 3H) , 7.46 - 7.32 (m, 4H) , 5.78 (s, 1H) , 4.05 (brs, 1H) , 3.61 - 3.48(m, 2H) , 3.23 (brs, 1H) , 2.22 (brs, 4H), 1.76 - 1.71 (m, 4H) . LC-MS: [M+H]+ 444.
Ejemplo 78 ter-butil éster de ácido [2-Amino-2- (3-cloro-fenil) -etil] -carbámico ter-butil éster de ácido [2-amino-2- ( 3-cloro-fenil) -etil] -carbámico se preparó en un proceso análogo de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Seefeld, M. A.; Rouse, . B. ; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008.
Etapa A (3-cloro-fenil) -hidroxi-acetonitrilo A una suspensión agitada de KCN (5.04 g, 78 mmoles) en metanol (20 mL) se agregó 3-clorobenzaldehido (7.0 g, 50 mmoles) at 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después ácido acético (4.4 mL) se agregó por gotas a 0 °C. Después de 30 minutos, la mezcla se calentó a 15 °C y agitó por 5 horas. Después la mezcla de reacción se concentró a sequedad y se extrajo con etil acetato (200 mL) . La solución orgánica se lavó con agua (3 ? 25 mL) , salmuera (25 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó por cormatografia en columna (etil acetato : éter de petróleo, 1:15) para dar por resultado (3-cloro-fenil) -hidroxi-acetonitrilo. (Rendimiento 8.2 g, 97%). LC- S: [M+Na]+ 190.
Etapa B 2-Amino-l- (3-cloro-fenil) -etanol A una suspensión agitada de LAH (2.36 g, 59 mmoles) en THF seco (70 mL) se agregó una solución de (3-cloro-fenil) -hidroxi-acetonitrilo (4.0 g, 24 mmoles) en THF seco (55 mL) por gotas a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 25 °C y y después se calentó a 60 °C por 2 horas. Después de enfriar a 0 °C, una solución saturada de hidróxido de sodio se agregó por gotas y extrajo con diclorometano (200 mL) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol : diclorometano, 1:10) para dar por resultado 2-amino-l- (3-cloro-fenil) -etanol . (Rendimiento 2.86 g, 70%). LC-MS: [M+H]+ 172.
Etapa C ter-butil éster de ácido [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -carbámico A una solución agitada de 2-amino-l- (3-cloro-fenil) -etanol (2.86 g, 16.7 inmoles) en THF (100 mL) se agregó B0C2O (4.3 g, 20 mmoles) . Después de 1 hora, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol : diclorometano, 1:100) para dar por resultado ter-butil éster de ácido [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -carbámico. (Rendimiento 3.9 g, 72%). LC-MS: [M+Na]+ 294.
Etapa D ter-butil éster de ácido [2- ( 3-cloro-fenil ) -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -carbámico A una solución agitada de ter-butil éster de ácido [2- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -carbámico (20 g, 73.5 mmol), ftalimida (11.1 g, 73.5 mmoles) y PPh3 (25.1 g, 95.5 mmoles) en THF (500 mL) se agregó DEAD (11.4 mL, 95.5 mmoles) por gotas a -5 a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (etil acetato : éter de petróleo, 1:10) para dar por resultado ter-butil éster de ácido [2- (3-cloro-fenil) -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -etil] -carbámico. (Rendimiento 20 g, 69%). LC-MS: [ +H]+ 401.
Etapa E ter-butil éster de ácido [2-amino-2- (3-cloro-fenil) -etil] -carbámico A una solución agitada de ter-butil éster de ácido [2- (3-cloro-fenil) -2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -etil] -carbámico (2.5 g, 6.2 ramoles) en THF (10 mL) y metanol (10 mL) se agregó hidrato de hidrazina (3.1 g, 62 mmoles) . La mezcla se calentó a 55 °C por 1 hora. Después se concentró a sequedad, disolvió en H20 (5 mL) y se extrajo con etil acetato (50 mL) . La mezcla orgánica se concentró y purificó por cromatografía en columna (metanol : diclorometano, 1:100) para dar por resultado ter-butil éster de ácido [2-amino-2- (3-cloro-fenil) -etil] -carbámico.
(Rendimiento 1.325 g, 79%). LC-MS: [M+H]+ 271.
Ejemplo 79 1- (3-cloro-fenil) -Nl-{ 4- [8- ( 4-metil-piperazin-1-i1 ) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -etan-1 , 2-diamina; hidrocloruro 500. 4 Etapa A ter-butil éster de ácido (2- (3-cloro-fenil) -2-{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -etil ) -carbámico La mezcla de 3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il ) -8-( 4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazina (del Ejemplo 46 supra) (210 mg, 0.563 mmol) y ter-butil éster de ácido [2-amino-2- (3-cloro-fenil) -etil] -carbámico (del Ejemplo 78 supra) (611 mg, 2.25 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 10:1 a 4:1) para dar por resultado ter-butil éster de ácido (2- (3-cloro-fenil) -2-{ 4-[8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino } -etil ) -carbámico crudo. (Rendimiento 150 mg) . LC- S: [M+H] + 564.
Etapa B 1- (3-cloro-fenil) -Nl-{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -etan-1 , 2-diamina; hidrocloruro 7A una solución de ter-butil éster de ácido (2- (3-cloro-fenil ) -2- { 4- [8- (4-me il-piperazin-l-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino}-etil) -carbámico crudo (150 mg, 0.266 mmol) en etanol (5 mL) se agregó ácido clorhídrico (5 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado 1- ( 3-cloro-fenil) -NI- { 4- [ 8-( 4-metil-piperazin-l-il ) -imidazo [l,2-a]pirazin-3-il]-pirimidin-2-il } -etan-1 , 2-diamina ; hidrocloruro. (Rendimiento 28 mg, 10.7%). H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.79 (brs, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.30 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.59 - 7.45 (m, 4H) , 7.37 - 7.27 (m, 2H) , 5.62 (brs, 1H) , 5.45 (brs, 2H) , 3.64 - 3.60 (m 4H) , 3.48 - 3.38 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) . LC-MS: [M+H]+ 465.
Ejemplo 80 N- { 3- [6- (2-Amino-l-fenil-etilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il}-ciclohexan-l, 4-diamina; hidrocloruro 479.03 Etapa A ter-butil éster de ácido (4-{ 3- [6- (2-ter-butoxicarbonilamino 1-fenil-etilamino) -piridin-2-il] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil ) -carbámico Un tubo sellado se cargó con la mezcla de ter-butil éster de ácido { 4- [3- (6-bromo-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 40 supra) (487 mg, 1.0 mmol), compuesto ter-butil éster de ácido (2-amino-2-fenil-etil) -carbámico (del Ejemplo 51 supra) (354 mg, 1.5 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol), Davephos (78 mg, 0.2 mmol), K2C03 (207 mg, 1.5 inmoles) y dioxano (20 mL) . La mezcla se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 135 °C por 17 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (CH2C12 : MeOH, 100: 1) para dar ter-butil éster de ácido (4-{3- [6- (2-ter-butoxicarbonilamino-l-fenil-etila ino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil) -carbámico crudo. (Rendimiento 0.38 g) .
Etapa B N-{ 3- [6- (2-amino-l-fenil-etilamino) -piridin-2-il ] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il} -ciclohexan-1 , 4-diamina ; hidrocloruro A una solución de ter-butil éster de ácido (4-{3- [6- (2-ter-butoxicarbonilamino-l-fenil-etilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil ) -carbámico (0.38 g, crudo) en etanol (4 mL) se agregó HC1 concentrado (8 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar N-{3-[6-(2-amino-l-fenil-etilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, -diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 47 mg) .
XH RMN (300 Hz, CD3OD) : d 8.45 (d, 1H, J = 5.7Hz), 8.13 (s, 1H) , 7.65 (t, 1H, J = 7.2Hz), 7.53 - 7.51 (m, 2H) , 7.43 -7.06 (m, 5H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.7Hz), 5.47 - 5.41 (m, 1H) , 4.03 {brs, 1H) , 3.43 - 3.23 (m, 3H) , 2.20 {brs, 4H) , 1.73 (brs, 4H) . LC-MS: [M+H]+ 443.
Ejemplo 81 N- { 3- [6- ( 3-amino-l-fenil-propilamino) -piridin-2-il ] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il} -ciclohexan-1 , -diamina; hidrocloruro 493.06 Etapa A ter-butil éster de ácido ( 4- { 3- [ 6- ( 3-ter-butoxicarbonilamino-1-fenil-propilamino) -piridin-2-il] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-ilamino} -ciclohexil) -carbámico Un mezcla de ter-butil éster de ácido {4- [3- (6-bromo-piridin-2-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 40 supra) (0.487 g, 1.0 mmol) , ter-butil éster de- ácido (3-amino-3-fenil-propil) -carbámico (del Ejemplo 53 supra) (0.375 g, 1.5 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg) , Davephos (80 mg) , K2C03 (207 mg, 1.5 mmoles) en dioxano (25 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 130 °C por 15 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó primero por cromatografía (CH2C12 : MeOH, 100: 1), después por HPLC-preparativa para dar ter-butil éster de ácido (4-{ 3- [6- (3-ter-butoxicarbonilamino- 1-fenil-propilamino) -piridin-2-il ] -imidazo [l,2-a]pirazin ilamino} -ciclohexil) -carbámico. (Rendimiento 250 mg) .
MS: [M+H]+ 657.
Etapa B N-{ 3- [6- ( 3-amino-l-fenil-propilamino) -piridin-2-il ] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il} -ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro La mezcla de ter-butil éster de ácido (4-{3-[6-(3-ter-butoxicarbonilamino-l-fenil-propilamino) -piridin-2-il ] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -ciclohexil) -carbámico (250 mg, 0.38 mmol) en etanol (4 mL) y HC1 concentrado (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC-preparativa para dar N-{3-[6-(3-amino-l-fenil-propilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, -diamina; hidrocloruro .
(Rendimiento 18 mg) .
XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.20 (£>rs, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.74 - 7.70 (ffl, 1H) , 7.50 - 7.37 (m, 4H) , 7.32 - 7.30 (m, 1H) , 7.17 - 7.07 (ai, 2H) , 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.05 (¿rs, 1H) , 3.22 - 3.17 (m, 3H) , 2.26 - 2.24 (m, 6H), 1.73 {brs, 4H) . LC-MS: [ +H]+ 457.
Ejemplo 82 N- { 3- [6- ( 3-cloro-bencilamino) -piridin-2-il ] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1 , 4-diamina hidrocloruro 484.43 Etapa A ter-butil éster de ácido (4-{ 3- [6- (3-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil ) -carbámico Un mezcla de ter-butil éster de ácido {4-[3-(6-bromo-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] - ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 40 supra) (0.487 g, 1.0 mmol) , 3-cloro-bencilamina (0.283 g, 2.0 mmol) , Pd2(dba)3 (60 mg) , Davephos (80 mg) , NaOtBu (200 mg, 0.2 mmol) en dioxano (25 mL) en un tubo sellado, se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 110 °C por 15 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC-preparativa para dar ter-butil éster de ácido (4-{ 3- [6- (3-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil) -carbámico. (Rendimiento 430 mg) .
LC-MS: [M+H]+ 548.
Etapa B N-{ 3- [6- (3-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro La mezcla de ter-butil éster de ácido (4-{3-[6-(3-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-S-ilamino } -ciclohexil) -carbámico (430 mg, 0.78 mmol) en etanol (4 mL) y HC1 concentrado (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC-preparativa para dar N- { 3- [ 6- ( 3-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il}-ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 100 mg) . XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.16 - 8.13 (m, 2H) , 7.91 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H) , 7.22 - 7.17 (ai, 2H) , 7.04 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 4.69 (s, 2H) , 4.06 (s, 1H) , 3.23 (brs, IR), 2 .21 (brs, 4H) , 1.76 - 1.70 (m, 4H) . LC-MS : [M+H]+ 448.
Ejemplo 83 N-{ 3- [2- (2-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro 485.42 Etapa A ter-butil éster de ácido ( 4-{ 3- [2- (2-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil) -carbámico La mezcla de ter-butil éster de ácido {4- [3- (2-metanosulfinil-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 48 supra) (100 mg, 0.21 mmol) y 2-clorobencilamina (120 mg, 0.84 mmol) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1 a 30:1) para dar por resultado ter-butil éster de ácido (4-{ 3- [2- (2-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-S-ilamino } -ciclohexil ) -carbámico crudo. (Rendimiento 60 mg) .
Etapa B N-{ 3- [2- (2-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro A una solución de ter-butil éster de ácido (4-{3-[2- (2-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil) -carbámico crudo (60 mg, 0.11 mmol) en etanol (5 mL) se agregó ácido clorhídrico (5 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida y después el sólido se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HCl concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado N-{3- [2- (2-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4 -diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 23 mg, 24.2%).
XH RMN (300 MHz , CD30D) : d 8.70 (s, 1H) , 8.44 {brs, 2H) , 7.60 - 7.49 (m, 3H) , 7.35 (brs, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 4.06 {brs, 1H) , 3.23 (s, 1H) , 2.25 - 2.19 (m, 4H) , 1.78 -1.68 (m, 4H) . LC-MS: [M+H]+ 449.
Ejemplo 84 N- ( 3- { 6- [ ( tiofen-3-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il ) -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro 456.02 Etapa A ter-butil éster de ácido [4- (3-{ 6- [ (tiofen-3-ilmetil) -araino] -piridin-2-il } -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino) -ciclohexil] -carbámico Un mezcla de ter-butil éster de ácido {4- [3- (6-bromo-piridin-2-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 40 supra) (0.244 g, 0.5 mmol ), compuesto tiofen-3-il-metilamina (0.113 g , 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg) , Davephos (40 mg) , NaOtBu (100 mg , 0.1 mmol) en dioxano (12 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 110 °C por 16 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (CH2CI2 : MeOH, 100: 1) para dar ter-butil éster de ácido [4-(3-{6-[ ( tiofen-3-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1,2- a] pirazin-8-ilamino) -ciclohexil] -carbámico . (Rendimiento mg, 27%) .
Etapa B N- ( 3- { 6- [ (tiofen-3-ilmetil ) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il) -ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro La mezcla de ter-butil éster de ácido [4-(3-{6-[ (tiofen-3-ilmetil ) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino) -ciclohexil] -carbámico (70 mg, 0.135 mmol) en etanol (4 rtiL) y HC1 concentrado (4 mL) se agitó a temperatura ambiente por 15 h. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida para dar N- ( 3- { 6- [ ( tiofen-3-ilmetil) -amino] -piridin-2-il }-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il ) -ciclohexan-1, -diamina; hidrocloruro. (Rendimiento 83 mg) . H RMN (300 MHz , CD3OD) : d 8.06 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.39 - 7.34 (m, 2H) , 7.16 -7.03 (m, 4H) , 4.62 (s, 2H) , 3.98 {brs, 1H) , 3.14 {brs, 1H) , 2.14 - 2.09 (brs, 4H ), 1.70 - 1.60 (m, 4H) . LC-MS: [M+H] + 420.
Ejemplo 85 N-{ 3- [6- (2-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro 484.43 Etapa A ter-butil éster de ácido (4-{ 3- [6- (2-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo[l, 2-a]pirazin-8-ilamino}-ciclohexil) -carbámico Un mezcla de ter-butil éster de ácido {4- [3- (6-bromo-piridin-2-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil }-carbámico (del Ejemplo 40 supra) (0.244 g, 0.5 mmol) , 2-cloro-bencilamina (0.143 g, 1.0 mmol) , Pd2(dba)3 (30 mg) , Davephos (40 mg) , NaOtBu (100 mg, 0.1 mmol) en dioxano (12 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 110 °C durante la noche. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (CH2C12 : MeOH, 100: 1) para dar ter-butil éster de ácido ( 4- { 3- [ 6- ( 2-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a]pirazin-8-ilamino}-ciclohexil) -carbámico. (Rendimiento 227 mg, 83%).
Etapa B N- { 3- [6- (2-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro La mezcla de ter-butil éster de ácido (4-{3-[6-(2-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino}-ciclohexil) -carbámico (227 mg, 0.41 mmol) en etanol (4 mL) y HC1 concentrado (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC-preparativa para dar N-{ 3- [6- (2-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo[l, 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1 , 4- diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 60 mg) . H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.25 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 8.19 (s, 1H) , 7.88 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 - 7.50 (m, 2H) , 7.35 - 7.22 (m, 3H) , 7.10 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 4.77 (s, 2H) , 4.05 (brs, 1H) , 3.32 {brs, 1H) , 2.23 (j rs, 4H) , 1.81 -1.74 (m, 4H) . LC-MS: [M+H]+ 448.
Ejemplo 86 N-{ 3- [6- (4-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro 484.43 Etapa A ter-butil éster de ácido ( 4- { 3- [ 6- ( -cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino}-ciclohexil) -carbámico Un mezcla de ter-butil éster de ácido {4- [3- (6-bromo-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 40 supra) (0.244 g, 0.5 mmol) , 4-cloro-bencilamina (0.143 g, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg) , Davephos (40 mg) , NaOtBu (100 mg, 0.1 mmol) en dioxano (12 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 110 °C por 14 horas. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Él residuo se purificó por cromatografía (CH2C12 : MeOH, 100: 1) para dar ter-butil éster de ácido (4-{ 3- [6- (4-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -ciclohexil) -carbámico. (Rendimiento 214 mg, 78%).
Etapa B N-{3- [6- (4-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro Un mezcla de ter-butil éster de ácido (4-{3-[6-(4-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -ciclohexil) -carbámico (214 mg, 0.39 mmol) en etanol (4 mL) y HC1 concentrado (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC-preparativa para dar N- { 3- [ 6- ( 4-cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 80 mg) . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.22 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 8.19 (s, 1H) , 7.89 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 - 7.39 (m, 4H) , 7.23 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 4.70 (s, 2H) , 4.04 {brs, 1H) , 3.25 (brs, 1H) , 2.23 (brs, 4H) , 1.81 - 1.71 (m, 4H) . LC- S: [M+H]+ 448.
Ejemplo 87 N- (3- { 6- [ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il ) -ciclohexan-1, 4-diamina hidrocloruro 456.02 Etapa A ter-butil éster de ácido [ 4- ( 3- { 6- [ (tiofen-2-ilmetil ) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino) -ciclohexil ] -carbámico Un mezcla de ter-butil éster de ácido {4- [3- (6-bromo-piridin-2-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-ilamino] -ciclohexil } -carbámico (del Ejemplo 40 supra) (0.244 g, 0.5 mmol) , tiofen-2-il-metilamina (0.113 g, 1.0 mmol) , Pd2(dba)3 (30 mg) , Davephos (40 mg) , NaOtBu (100 mg, 0.1 mmol) en dioxano (15 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 110 °C por 16 hora. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó primero por cromatografía (CH2C12 : MeOH, 100: 1), después por HPLC-preparativa para dar ter-butil éster de ácido [4- (3-{ 6- [ (tiofen-2-ilmetil ) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino) -ciclohexil] -carbámico . (Rendimiento 100 mg, 38%). LC-MS: [M+H]+ 520.
Etapa B N- ( 3- { 6- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il) -ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro La mezcla de ter-butil éster de ácido [4-(3-{6-[ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino) -ciclohexil] -carbámico (100 mg, 0.193 mmol) en etanol (4 mL) y HC1 concentrado (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prepara-HPLC para dar N- (3- { 6- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro . (Rendimiento 30 mg) . xti RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.59 - 8.56 (m, 1H) , 8.38 (jrs, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.42 - 7.34 (m, 1H) , 7.16 -7.04 (m, 2H) , 6.98 - 6.85 (m, 2H) , 6.43 - 6.39 (m, IR), 4.70 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.89 - 3.85 (m, 1H) , 3.23 - 3.07 (m, 1H) , 2.20 - 2.05 (m, 4H) , 1.60 - 1.37 (m, 4H) . LC- S: [M+H]+ 420.
Ejemplo 88 { 3- [2- ( 2-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } - (2-morfolin-4-il-etil) -amina; hidrocloruro 501.42 Un mezcla de [3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il]- (2-morfolin-4-il-etil) -amina (del Ejemplo 50 supra) (200 mg, 0.50 mmol) y 2-clorobencilamina (281 mg, 1.99 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol 50:1 a 20:1) para dar por resultado el producto crudo (110 mg) . Después el producto crudo se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado { 3- [2- (2-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il } - (2-morfolin-4-il-etil ) -amina ; hidrocloruro. (Rendimiento 58 mg, 25.1%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.72 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.59 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.46 .- 7.28 (ai, 5H) , 4.75 (brs, 2H) , 4.17 (brs, 2H) , 3.93 (brs, 4H) , 3.59 - 3.28 (m, 5H) . LC-MS : [ +H]+ 466.
Ejemplo 89 { 3- [2- ( 3-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a]pirazin-8-il}- (2-morfolin-4-il-etil ) -amina; hidrocloruro 501.42 La mezcla de [3- (2-metansulfonil-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil ) -amina (del Ejemplo 50 supra) (200 mg, 0.50 mmol) y 3-clorobencilamina (281 mg, 1.99 mmoles) se calentó a 140 °C con agitación por 2 horas. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice, 10 g, malla 200-300, eluyendo con diclorometano : metanol, 50:1~20:1) para dar por resultado el producto crudo (125 mg) . Después el producto crudo se purificó por prep-HPLC. Varias gotas de HC1 concentrado se agregaron a las fracciones con producto. Después de sonicación por varios minutos, la solución se concentró bajo presión reducida para dar por resultado { 3- [2- (3-cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } - (2-morfolin- -i1-etil) -amina; hidrocloruro. (Rendimiento 60 mg, 26.0%). 1H RMN (300 Hz, CD3OD) : d 8.71 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.59 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.49 - 7.28 (m, 5H) , 4.87 {brs, 2H), 4.16 {brs, 2H) , 3.93 (brs, 4H) , 3.58 - 3.28 (m, 5H) LC- S: [M+H]+ 466.
Ejemplo 90 1- (3-cloro-fenil) -Nl-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -propan-1 , 3-diamina hidrocloruro 543.5 Etapa A ter-butil éster de ácido ( 3- ( 3-cloro-fenil) -3- { 6- [ 8- (2 morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-ilamino } -propil ) -carbámico Un mezcla de [3- ( 6-bromo-piridin-2-il) -imidazo [1, 2- a] pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil) -amina (del Ejemplo 41 supra) (0.403 g, 1.0 mmol) , ter-butil éster de ácido [3- amino-3- (3-cloro-fenil) -propil] -carbámico (del Ejemplo 62 supra) (0.427 g, 1.5 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg) , Davephos (80 mg) , K2C03 (207 mg, 1.5 mmoles) en dioxano (25 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 130 °C durante la noche. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC-preparativa para dar ter-butil éster de ácido ( 3- ( 3-cloro-fenil ) -3- { 6- [ 8- ( 2-morfolin-4-il-etilamino) - imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-ilamino} -propil ) - carbámico. (Rendimiento 50 mg) . LC-MS: 607 [ +H]+ 607.
Etapa B 1- (3-cloro-fenil) -Nl-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) - imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -propan-1, 3-diamina hidrocloruro La mezcla de ter-butil éster de ácido (3-(3-cloro- fenil) -3-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [1,2- a] pirazin-3-il] -piridin-2-ilamino } -propil) -carbámico (50 mg, 0.08 mmol) en etanol (4 mL) y HC1 concentrado (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida para dar 1- (3-cloro-fenil) -Nl-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -propan-1 , 3-diamina hidrocloruro. (Rendimiento 50 mg) . XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H) , 7.66 - 7.63 {m, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.45 - 7.19 {m, 5H) , 6.84 - 6.80 (m, 1H) , 5.11(£>rs, 1H) , 4.24 (brs, 2H) , 4.00 (brs, 4H) , 3.65 - 3.49 (m, 6H) , 3.24 -3.10 (m, 2H) , 2.23 {brs, 2H) . LC- S: 508 [M+H]+ 508.
Ejemplo 91 1- (3-cloro-fenil) -Nl-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -etan-1 , 2-diamina hidrocloruro 529.47 Etapa A ter-butil éster de ácido (2- (3-cloro-fenil) -2- { 6- [8- (2-morfolin-4-i1-etilamino) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-ilamino } -etil) -carbámico Un mezcla de [ 3- ( 6-bromo-piridin-2-il ) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil) -amina (del Ejemplo 41 supra) (0.403 g, 1.0 mmol), ter-butil éster de ácido [2-amino-2- (3-cloro-fenil) -etil] -carbámico (del Ejemplo 78 supra) (0.406 g, 1.5 inmoles), Pd2(dba)3(60 mg) , Davephos (80 mg) , K2C03 (207 mg, 1.5 mmoles) en dioxano (25 mL) en un tubo sellado se burbujeó con N2 por varios minutos y después se calentó bajo N2 at 130 °C durante la noche. La solución después se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía (CH2CI2 : eOH, 50:1 a 20:1) para dar ter-butil éster de ácido (2- ( 3-cloro-fenil ) -2-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-ilamino } -etil) -carbámico crudo. (Rendimiento 210 mg) .
LC-MS: [M+H]+ 593.
Etapa B 1- (3-cloro-fenil) -Nl-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -etan-1, 2-diamina hidrocloruro La mezcla de crudo ter-butil éster de ácido (2- (3-cloro-fenil) -2-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-ilamino} -etil) -carbámico (210 mg, 0.35 mmol) en etanol (4 mL) y HC1 concentrado (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida para dar 1- (3-cloro-fenil) -Nl-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il}-etan-l, 2-diamina hidrocloruro. (Rendimiento 150 mg) . XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.58 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.68 - 7.63 (m, 2H) , 7.51 -7.39 (m, 3H) , 7.31 - 7.27 (m, 2H) , 6.73 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.48 - 5.41 (m, 1H) , 3.99 - 3.92 (m, 6H) , 3.53 - 3.2 4 (m, 8H) . LC-MS: [M+H]+ 493.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención pueden ser confirmadas por la cantidad de ensayos farmacológicos. Los ensayos de actividad de antiproliferativa ejemplificados siguientes se han llevado a cabo con compuestos de acuerdo con la invención.
Ejemplo 92 Ensayo FLT3 Quinasa Ensayo FLT3 Quinasa se obtuvo de Claiper Life Sciences (# de Catálogo 200-0423) . El ensayo se llevó a cabo con FLT3 humano recombinante (0.287 nM) , fluoresce en sustrato péptido etiquetado (con una secuencia péptido de EAIYAAPFAKKK, 1.5 µ?) y compuestos de prueba (en dilución en serie) usando placas de 384-pozos, cuantificado por Caliper technology. La reacción quinasa se realizó en HEPES 100 mM, pH 7.5, DMS04%, Brij -350.003% , tweenO.004%, MgCl210 mM, y 100 µ? de ATP (para determinación de IC50) , incubó a 28 °C por 90 minutos. Después de incubación, el producto de reacción se analizó por desplazamiento de movilidad electroforática que se corre en Caliper de acuerdo con el protocolo del fabricante .
IC50 es la cantidad del compuesto de prueba que inhibe 50% de la actividad de FLT3 en este ensayo. En algunos casos en donde los valores IC50 no se determinaron, entonces el % de inhibición a la concentración del compuesto de prueba de 10 µ? se puede reportar en su lugar. Los resultados de este ensayo para los compuestos muestra de la invención se proporcionan en la siguiente Tabla I.
Ejemplo 93 Ensayo de Viabilidad Cell Glo (Luminscencia) Células Molml3, una linea celular de leucemia monocitica aguda humana, y células MV4-11, una linea celular de leucemia monocitica aguda humana que se conoce expresa células FLT3 mutadas (ambas de ATCC) se sembraron por separado en 2000 células por pozo en 90 \i de medio RPMI1640 suplementado con FBS al 10% FBS en placas de paredes negras con 96-pozos (BD Falcon) . Los compuestos de prueba se diluyeron a 10 veces las concentraciones de ensayo, 10 \iL se agregan en pozos duplicados. Las placas se incubaron a 37 °C con C02 al 5% por 5 días. La viabilidad celular se ensayó por el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega) siguiendo el protocolo del fabricante.
Los resultados de este ensayo, dados como valores EC50, indican la concentración del compuesto de prueba que inhibe proliferación celular tumoral en 50%. Los resultados de este ensayo para los compuestos muestra de la invención también se proporcionan en la Tabla I siguiente.
Tabla I Actividad celular y enzima quinasa 5 10 15 20 25 20 25 NT: no probado (not tested)

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I en donde X se elige de CH o N, R1 y R2 se eligen independientemente del grupo que consiste de (a) H, (b) C1-4 alquilo, (c) C1-4 alquilo substituido con hasta 3 grupos seleccionados de cicloalquilo, heterociclo, OR5, NR5R6, S02R7 o CN, (d) heterociclo, (e) heterociclo substituido con hasta tres grupos seleccionados de Ci_ alquilo, OR8, NR8R9 o CN, (f) cicloalquilo, y (g) cicloalquilo substituido con hasta tres grupos seleccionados de Ci-4 alquilo, OR8, NR8R9 o CN; o en forma alterna, NR1R2 juntos pueden ser un heterociclo que opcionalmente puede estar substituido con Ci-4 alquilo; R3 se elige del grupo que consiste de (a) Ci-6 alquilo (b) Ci-6 alquilo substituido con hasta 3 grupos seleccionados de arilo, arilo substituido con Cl, F, CH3, o CF3, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, OH, OCH3, NR8R9, y CN; (c) arilo, (d) arilo substituido con Cl, F, Ci_4 alquilo o CF3, (e) heteroarilo, (f) cicloalquilo opcionalmente substituido con OR5, (g) heterociclo; R4, R8 y R9 se eligen independientemente del grupo que consiste de (a) H, y (b) C1-4 alquilo; o en forma alterna, NR3R4 juntos pueden ser un heterociclo que opcionalmente está substituido con C1-.4 alquilo; R5 y R6 se eligen independientemente del grupo que consiste de (a) H, y (b) C1-4 alquilo; y R7 se elige del grupo (a) C1-4 alquilo, y (b) cicloalquilo; o su sal farmacéutica aceptable.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cualquiera de X es N, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ambos X son CH, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R1 es C1-alquilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es C1-4 alquilo que está sustituido opcionalmente con heterociclo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es Ci_4 alquilo que está opcionalmente sustituido con OH, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 is Ci_4 alquilo que está opcionalmente sustituido con S02R7 y R7 es Ci-4 alquilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R1 es cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con NR8R9, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque NR8R9 es NH2, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es un heterociclo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es piperazina o morfolina, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque R2 es H, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque R2 es C1-alquilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque NR1^ juntos son un heterociclo que opcionalmente puede estar sustituido con Ci-4 alquilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque NRXR2 es piperazina que está opcionalmente sustituida con metilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizados porque R3 es Ci-6 alquilo que opcionalmente puede estar sustituido con arilo, heteroarilo, o heterociclo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es Ci-6 alquilo que está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de tiofeno y fenilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizados porque R3 es cicloalquilo que opcionalmente puede estar sustituido con OR5, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R3 es ciclohexano que opcionalmente puede estar sustituido con OH.
20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizados porque R3 es arilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R3 es fenilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizados porque R4 is H, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizados porque NR3R4 juntos son un heterociclo que opcionalmente está sustituido con Ci_4 alquilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque NR3R4 es morfolina o piperazina que opcionalmente puede estar sustituida con metilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
25. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizados porque R5 y R6 son independientemente H o CH3, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
26. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizados porque R7, R8 y R9 se eligen independientemente de un grupo C1-.4 alquilo, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
27. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es -C<i-4) alquilo, que estar sin sustituir o sustituido por un sustituyente seleccionado de -OH, -S(0)2-CH3 y morfolinilo; - piperidinilo; ciclohexilo, que está sin substituir o substituido por -NH2; y R2 es hidrógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se conectan forman un anillo piperazina; y R is - ciclohexilo, que esta sin sustituir o sustituido por -OH; - tetrahidro-piranilo; - fenilo; -C(i-6) alquilo, esta sin sustituir o sustituido por un sustituyente seleccionado de fenilo, cloro-fenilo, tiofenilo y -NH2; y R4 es hidrógeno; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se conectan forman un anillo morfolina; y X es como se define en la reivindicación 1; y sus salas farmacéuticas aceptables.
28. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 27, caracterizados porque X es un átomo de nitrógeno .
29. Un compuesto seleccionado del grupo comprende : Isopropil- [3- (2-fenilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2 a] pirazin-8-il] -amina; 2- [3- (2-Fenilamino-pirimidin-4-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol; (2-Metansulfonil-etil) - { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1 , 2-a] pirazin-8-il } -amina; (2-Metansulfonil-etil) - [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4 il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina; [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] - (2-metansulfonil-etil) -amina; 4- [4- (8-Isopropilamino-imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il ) -pirimidin-2-ilamino] -ciclohexanol; Isopropil- { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin 4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -amina; Isopropil- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina; Metil- [3- (2-fenilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il ] -amina; Metil- [3- (2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina; Piperidin-4-il- { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -amina; [3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -piperidin-4-il-amina; [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -piperidin-4-il-amina; Isopropil- [3- (2-isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [l,2-a]pirazin-8-il] -amina; [3- (2-Metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il] -piperidin-4-il-amina; 4-{ 4- [8- (2-Metansulfonil-etilamino) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-ilamino} -ciclohexanol; 2- { 3- [2- (Tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino } -etanol; 2- [3- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-il) -imidazo [1 , 2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol; 2- [3- (2-Isopropilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol; 2- [3- (2-Metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino] -etanol ; Isopropil- [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a]pirazin-8-il] -amina; (2-Metansulfonil-etil) - [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -amina; Metil- { 3- [2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-8-il } -amina; Metil- [3- (2-metilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2- a] pirazin-8-il] -amina; Ni- { 4- [8- ( 4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -1-fenil-etan-1, 2-diamina; hidrocloruro; Nl-{ - [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il ] -pirimidin-2-il } -1-fenil-propan-1 , 3-diamina; hidrocloruro; NI- { 6- [8- (4-Metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1 , 2-a] pirazin-3-il ] -piridin-2-il } -1-fenil-etan-1 , 2-diamina; hidrocloruro; Bencil- { 6- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -amina; Bencil- { - [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-3-il ] -pirimidin-2-il }-amina; (2-Cloro-bencil) - { 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina; hidrocloruro; (4-Cloro-bencil) -{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -amina; hidrocloruro; NI- { 6- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -1-fenil-propan-1, 3-diamina; hidrocloruro; { - [ 8- (4-Metil-piperazin-l-il ) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -tiofen-3-ilmetil-amina; 1- (3-Cloro-fenil) -Nl-{4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -propan-1 , 3-diamina; hidrocloruro; {4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -tiofen-2-ilmetil-amina; hidrocloruro; (2-Cloro-bencil)— { 6— [ 8— ( -metil-piperazin-l-il ) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -amina; hidrocloruro; (3-Cloro-bencil ) -{ - [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-i.l } -amina; hidrocloruro; N- { 3- [2- ( 3-Cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro; N- [ 3- (2-bencilamino-pirimidin-4-il ) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro; NI- {4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il}-l-tiofen-3-il-propan-l, 3-diamina; hidrocloruro; (4-Cloro-bencil) -{ 6- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -amina; hidrocloruro; [3- (2-bencilamino-pirimidin-4-il) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il] - (2-morfolin-4-il-etil) -amina; hidrocloruro; N- [3- ( 6-bencilamino-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il] -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro; Nl-{ 4- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il}-l-tiofen-3-il-etan-l, 2-diamina; hidrocloruro; N-{3- [2- ( 3-Amino-l-fenil-propilamino) -pirimidin-4-il] -iraidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro; N- { 3- [2- (2-Amino-l-fenil-etilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro; 1- (3-Cloro-fenil) -Nl-{ 4- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -pirimidin-2-il } -etan-1, 2-diamina; hidrocloruro; N- { 3- [ 6- (2-Amino-l-fenil-etilamino) -piridin-2-il ] -imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-8 -il } -ciclohexan-1 , 4-diamina ; hidrocloruro; N-{ 3- [6- (3-Amino-l-fenil-propilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il} -ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro; N- { 3- [ 6- ( 3-Cloro-bencilamino) -piridin-2-il ] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro; N- { 3- [2- (2-Cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro; N- (3- { 6- [ (Tiofen-3-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -ciclohexan-1, -diamina; hidrocloruro; N-{ 3- [6- (2-Cloro-bencilamino) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2- a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1 , 4-diamina; hidrocloruro; N- { 3- [ 6- ( 4-Cloro-bencilamino) -piridin-2-il ] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro; N- (3- { 6- [ (Tiofen-2-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) -ciclohexan-1, 4-diamina; hidrocloruro; { 3- [2- (2-Cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } - (2-morfolin-4-il-etil) -amina; hidrocloruro; { 3- [2- ( 3-Cloro-bencilamino) -pirimidin-4-il ] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-il } - (2-morfolin-4-il-etil) -amina; hidrocloruro; 1- (3-Cloro-fenil) -Nl-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -propan-1 , 3-diamina hidrocloruro; y 1- (3-Cloro-fenil) -Nl-{ 6- [8- (2-morfolin-4-il-etilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-3-il] -piridin-2-il } -etan-1 , 2-diamina hidrocloruro; o una sal farmacéutica aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
30. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-29, o una sal farmacéutica aceptable del mismo, como un ingrediente activo y un portador o excipiente farmacéutico aceptable.
31. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, para uso como un medicamento.
32. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, para uso con un medicamento para tratamiento terapéutico y/o profiláctico de AML.
33. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, o una sal farmacéutica aceptable del mismo, para la producción de unmedicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de AML.
34. Los compuestos, procesos métodos y usos novedosos, sustancialmente como se describió con anterioridad.
MX2013010183A 2011-03-17 2012-03-14 Imidazo pirazinas. MX340574B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161453601P 2011-03-17 2011-03-17
PCT/EP2012/054415 WO2012123470A1 (en) 2011-03-17 2012-03-14 Imidazo pyrazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2013010183A true MX2013010183A (es) 2013-10-03
MX340574B MX340574B (es) 2016-07-13

Family

ID=45855775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013010183A MX340574B (es) 2011-03-17 2012-03-14 Imidazo pirazinas.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8673905B2 (es)
EP (1) EP2686319B1 (es)
JP (1) JP5796094B2 (es)
KR (1) KR101561756B1 (es)
CN (1) CN103429593B (es)
BR (1) BR112013019160A2 (es)
CA (1) CA2830131A1 (es)
ES (1) ES2590928T3 (es)
HK (1) HK1187614A1 (es)
MX (1) MX340574B (es)
RU (1) RU2600327C2 (es)
WO (1) WO2012123470A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9653770B2 (en) 2014-10-21 2017-05-16 At&T Intellectual Property I, L.P. Guided wave coupler, coupling module and methods for use therewith
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
TWI824309B (zh) 2015-11-06 2023-12-01 美商英塞特公司 作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物
AR107293A1 (es) 2016-01-05 2018-04-18 Incyte Corp COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
CA3057159A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Magenta Therapeutics Inc. Aryl hydrocarbon receptor antagonists and uses thereof
MD3697789T2 (ro) 2017-10-18 2022-02-28 Incyte Corp Derivați imidazol condensați substituiți cu grupări hidroxi terțiare ca inhibitori PI3K-GAMA
CN118005640A (zh) * 2018-01-29 2024-05-10 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
JP2021535182A (ja) 2018-09-05 2021-12-16 インサイト・コーポレイションIncyte Corporation ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態
CN111646978B (zh) * 2020-06-11 2021-12-21 浙江大学 N2-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
JP4972804B2 (ja) 2004-08-31 2012-07-11 Ｍｓｄ株式会社 新規置換イミダゾール誘導体
TW200800213A (en) * 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
US20070055743A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Pirtle Ross M Remote control media player
EP2057164A1 (en) * 2006-08-07 2009-05-13 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
BRPI0715566A2 (pt) 2006-10-16 2013-07-02 Gpc Biotech Inc composto, prà-droga, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, mÉtodo para inibir a proliferaÇço de cÉlulas e mÉtodo para sintetizar um composto
EP2079746A2 (en) * 2006-11-08 2009-07-22 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
CN101772500A (zh) * 2007-06-14 2010-07-07 先灵公司 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪
TW200938542A (en) * 2008-02-01 2009-09-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
ES2548135T3 (es) * 2008-05-13 2015-10-14 Novartis Ag Heterociclos condensados que contienen nitrógeno y composiciones de los mismos como inhibidores de quinasa

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012123470A1 (en) 2012-09-20
ES2590928T3 (es) 2016-11-24
KR20130133870A (ko) 2013-12-09
RU2013142881A (ru) 2015-04-27
EP2686319B1 (en) 2016-07-13
CN103429593B (zh) 2015-09-09
US8673905B2 (en) 2014-03-18
BR112013019160A2 (pt) 2016-10-04
US20120238564A1 (en) 2012-09-20
JP5796094B2 (ja) 2015-10-21
EP2686319A1 (en) 2014-01-22
MX340574B (es) 2016-07-13
JP2014508180A (ja) 2014-04-03
CA2830131A1 (en) 2012-09-20
HK1187614A1 (zh) 2014-04-11
CN103429593A (zh) 2013-12-04
RU2600327C2 (ru) 2016-10-20
KR101561756B1 (ko) 2015-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2013010183A (es) Imidazo pirazinas.
US8362023B2 (en) Pyrazolo pyrimidines
KR102073797B1 (ko) 단백질 키나제 저해제로서의 아미노피리다지논 화합물
JP5355825B1 (ja) ３，５−二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩
TWI694998B (zh) Jak抑制劑
WO2017035366A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
AU2019296085B2 (en) Heterocyclic compound as TRK inhibitor
JP2018536634A (ja) アゼチジン誘導体、その調製方法、及びその使用
AU2009324210A1 (en) Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
AU2015407300A1 (en) 2-Arylamino pyridine, pyridine or triazine derivative, preparation method and use thereof
CN115626919A (zh) 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物
JP2011530574A (ja) ２−アルキル−６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｉｂ］ピリダジン誘導体、この調製およびこの治療応用
CN112778336B (zh) 一类含氮稠环类sting调节剂类化合物、制备方法和用途
CN114907350B (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
CN114599655B (zh) 咪唑烷酮类化合物及其制备方法与应用
CN111808077B (zh) 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途
CN115590854B (zh) 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物
CN117693503A (zh) 作为hpk1抑制剂用于治疗癌症的经取代的吡嗪-2-甲酰胺
TW202413376A (zh) 嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物
TW202413375A (zh) 嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration