KR20130133870A - 이미다조 피라진 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물, 및 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료, 조절 또는 개선을 위한 상기 화합물 및 약학 조성물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

이미다조 피라진{IMIDAZO PYRAZINES}

본 발명은, Fms-유사 타이로신 3(FLT3)의 억제제로서 작용하고, 암, 특히 급성 골수성 백혈병(AML)의 개선, 치료 또는 조절에 유용한 이미다조[1,2-a]피라진에 관한 것이다.

키나아제는 세포 분열 및 증식 조절과 같은 세포 기능을 조절하는 중요한 세포 효소인 것으로 공지되어 있다(국제특허공개 제 2008/047307 호). Fms-유사 타이로신 3(FLT3)은 급성 골수성 백혈병(AML) 사례의 25 내지 30%에서 돌연변이가 일어나는 것으로 보고된 수용체 타이로신 키나아제(RTK)이다(문헌[Miguel Sanz et al., "FLT3 inhibition as a targeted therapy for acute myeloid leukemia," Current Opinion Oncol. (2009) 21 :594-600] 참고). 특히, Fms-유사 타이로신 3(FLT3) 유전자의 내부 직렬 중복(internal tandem duplication, ITD) 돌연변이는 세포학적으로 정상인 AML과 관련된 두 번째로 흔한 유전적 변화인 것으로 보고되어 있다. ITD 돌연변이가 좋지 못한 질병 예후와 관련되어 있기 때문에 이러한 돌연변이는 상기 종류의 환자에 대한 중요한 예후 인자인 것으로 제시된다(문헌[Sanz Id]). 따라서, FLT3은 AML의 새로운 치료법의 개발을 위한 분자 표적인 것으로 인지된다(상기 문헌[Sanz, 596] 및 문헌[Qi Chao et al , "Identification of ...(AC220), a Uniquely Potent, Selective and Efficiacious FMS-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) Inhibitor," J. Med. Chem. (2009) 52:7808-7816]). 현재, AML 치료법으로서 조사된 선별적인 FLT3 억제제(탄두티닙(tandutinib) 및 AC220 포함)가 상당 수 있으며, 다중표적 키나제 억제제(FLT3 포함)인 수니티닙(sunitinib)은 이미 판매 허가를 받았다(상기 문헌[Chao et al .] 및 상기 문헌[Sanz et al .] 참고). 개발중인 FLT3의 기타 억제제가 상기 문헌[Sanz] 및 문헌[Thomas Fischer et al., J Clinical Oncol. (2010) 28:4339-4345]에 논의되어 있다.

본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X, R¹, R², R³ 및 R⁴는 하기 정의된 바와 같다.

또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 AML의 치료, 개선 또는 조절 방법에 관한 것이다.

정의

본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 다음의 정의를 갖는다.

용어 "C₁ 내지 C₆ 알킬" 또는 "C₁ 내지 C₄ 알킬"은 각각 1 내지 6개, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 나타낸다. C₁ 내지 C₆ 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸이지만, 이에 제한되지는 않는다.

"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시"는 산소 원자에 의해 분자의 나머지에 부착된 임의의 상기 알킬 기를 나타낸다(RO-). 전형적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등을 포함한다. 알콕시 의미내에 포함되는 추가의 예는 다중 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등, 및 치환된 알콕시 측쇄, 예컨대 다이메틸아미노 에톡시, 다이에틸아미노 에톡시, 다이메톡시-포스포릴 메톡시 등이다.

"아릴"은 치환되거나 비치환된 1가 일환형 또는 이환형 방향족 카복실 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6원 내지 10원 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴 기는 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 오직 탄소 원자로만 이루어지고, 모든 고리가 포화된, 치환되거나 비치환된 안정한 일환형 또는 다환형 시스템을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로알킬(바이사이클로옥탄, 예컨대 [2.2.2]바이사이클로옥탄 또는 [3.3.0]바이사이클로옥탄; 바이사이클로노난, 예컨대 [4.3.0]바이사이클로노난; 및 바이사이클로데칸, 예컨대 [4.4.0]바이사이클로데칸(데칼린) 포함) 또는 스피로 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

"할로겐"은 Cl, F 및 Br을 의미한다.

"헤테로아릴"은 2개 이하의 고리를 함유하는 치환되거나 비치환된 방향족 헤테로환 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 티에닐(또는 티오페닐), 퓨릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아족솔릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

헤테로아릴이 이환형일 경우, 하나의 고리가 아릴이고 다른 하나의 고리가 헤테로아릴일 수 있으며 둘 모두는 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있음이 이해되어야 한다.

"헤테로 원자"는 N, O 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.

"헤테로환" 또는 "헤테로환 고리"는, 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자로 치환되는, 치환되거나 비치환된 5원 내지 10원 일환형 또는 이환형 비방향족 탄화수소를 의미한다. 이의 예는 테트라하이드로피란, 피롤리디닐(피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일 포함), 피페라지닐, 피페리디닐, 모폴리닐(모폴린-4-일 포함) 등을 포함하며, 이들은 치환될 수 있다.

헤테로환이 이환형일 경우, 하나의 고리가 헤테로환이고 다른 하나의 고리가 사이클로알킬일 수 있으며 둘중 하나 또는 둘 모두는 독립적으로 치환될 수 있음이 이해되어야 한다. 이러한 이환형 헤테로환의 예는 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥세탄이다.

하이드록시 또는 하이드록실은 1가 -O-H 기의 존재를 나타내는 접두어이다.

"IC₅₀"은 구체적으로 측정된 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다. 특히, IC₅₀은 후속하는 실시예 92 및 93에 기술된 바에 따라 측정될 수 있다.

약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등과 같이 "약학적으로 허용되는"은 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약리학적으로 허용되고 실질적으로 비독성임을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 적절한 비독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 전통적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 나타낸다. 산-부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 염기-부가 염의 예는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염을 포함한다. 약학 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학 변형은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약사에게 널리 공지된 기술이다(예컨대, 문헌[Ansel et al ., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) at pgs. 456-457] 참고).

치환된 알킬과 같이 "치환된"은 하나 이상의 위치에서 치환이 일어날 수 있음을 의미하며, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 치환 부위에서의 치환은 명시된 선택으로부터 독립적으로 선택된다. 용어 "선택적으로 치환된"은 화학 기(하나 이상의 수소 원자를 가짐)의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 치환기로 치환될 수 있지만, 반드시 치환될 필요는 없음을 의미한다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;

R¹ 및 R²는 독립적으로

(a) H;

(b) C₁ 내지 C₄ 알킬;

(c) 사이클로알킬, 헤테로환, OR⁵, NR⁵R⁶, SO₂R⁷ 또는 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 C₁ 내지 C₄ 알킬;

(d) 헤테로환;

(e) C₁ 내지 C₄ 알킬, OR⁸, NR⁸R⁹ 또는 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 헤테로환

(f) 사이클로알킬; 및

(g) C₁ 내지 C₄ 알킬, OR⁸, NR⁸R⁹ 또는 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 사이클로알킬

로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

NR¹R²가 함께 C₁ 내지 C₄ 알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로환일 수 있고;

R³은

(a) C₁ 내지 C₆ 알킬;

(b) 아릴;

Cl, F, CH₃ 또는 CF₃으로 치환된 아릴;

헤테로아릴;

사이클로알킬;

헤테로환;

OH;

OCH₃;

NR⁸R⁹; 및

CN

으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬;

(c) 아릴;

(d) Cl, F, C₁ 내지 C₄ 알킬 또는 CF₃으로 치환된 아릴;

(e) 헤테로아릴;

(f) OR⁵로 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 및

(g) 헤테로환

으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로

(a) H; 및

(b) C₁ 내지 C₄ 알킬

로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

NR³R⁴가 함께 C₁ 내지 C₄ 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로환일 수 있고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로

(a) H; 및

(b) C₁ 내지 C₄ 알킬

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁷은

(a) C₁ 내지 C₄ 알킬; 및

(b) 사이클로알킬

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 Ia]

상기 식에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

[화학식 Ib]

상기 식에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 C₁ 내지 C₄ 알킬인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 헤테로환으로 선택적으로 치환되는 C₁ 내지 C₄ 알킬인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 OR⁵로 선택적으로 치환되는 C₁ 내지 C₄ 알킬인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 SO₂R⁷로 선택적으로 치환되는 C₁ 내지 C₄ 알킬인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, R⁷은 C₁ 내지 C₄ 알킬, 특히 메틸 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 사이클로알킬인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 NR⁸R⁹로(특히, NH₂ 포함) 선택적으로 치환되는 사이클로알킬인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 헤테로환(특히, 피페리딘 및 모폴린 포함)인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹이 바로 위에 정의된 바와 같고 R²가 H인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹이 바로 위에 정의된 바와 같고 R²가 C₁ 내지 C₄ 알킬인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, NR¹R²가 함께 C₁ 내지 C₄ 알킬(특히, 메틸 포함)로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로환(특히, 피페라진 포함)인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹ 및 R²가 바로 위에 정의된 바와 같고 R³이 C₁ 내지 C₆ 알킬, 특히 C₁ 내지 C₄ 알킬인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹ 및 R²가 바로 위에 정의된 바와 같고 R³이 NH₂, 티오펜 및 페닐로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환되는 C₁ 내지 C₄ 알킬인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 페닐 기는 Cl로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹ 및 R²가 바로 위에 정의된 바와 같고 R³이 OH로 선택적으로 치환될 수 있는 사이클로알킬(특히, 사이클로헥산 포함)인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹ 및 R²가 바로 위에 정의된 바와 같고 R³이 아릴(특히, 페닐 포함)인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹ 및 R²가 바로 위에 정의된 바와 같고 R³이 헤테로환, 특히 테트라하이드로피란 또는 모폴린인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹, R² 및 R³이 바로 위에 정의된 바와 같고 R⁴가 H인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹ 및 R²가 바로 위에 정의된 바와 같고 NR³R⁴가 함께 C₁ 내지 C₄ 알킬(특히, 메틸 포함)로 선택적으로 치환되는 헤테로환(특히, 모폴린 및 피페라진 포함)을 형성하는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹, R², R³ 및 R⁴가 바로 위에 정의된 바와 같고 R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 H 또는 CH₃인, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 바로 위에 정의된 바와 같고 R⁷, R⁸ 및 R⁹가 독립적으로 C₁ 내지 C₄ 알킬(특히, 메틸 포함)로부터 선택되는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은, 화학식 I의 화합물의 염, 예컨대 하이드로클로라이드 또는 트라이플루오로아세트산 염이 다중 공액 결합, 예컨대 모노 HCl, 다이-HCl을 갖는 염을 포함함이 고려된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은

R¹이

-OH, -S(O)₂-CH₃ 및 모폴리닐로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C₁ 내지 C₄ 알킬;

피페리디닐; 또는

-NH₂로 치환되거나 비치환된 사이클로헥실

이고,

R²가 수소이거나,

R¹ 및 R²가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진 고리를 형성하고;

R³이

-OH로 치환되거나 비치환된 사이클로헥실;

테트라하이드로-피라닐;

페닐; 또는

페닐, 클로로-페닐, 티오페닐 및 -NH₂로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬

이고,

R⁴가 수소이거나,

R³ 및 R⁴가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린 고리를 형성하고;

X가 CH 또는 N으로부터 선택되는

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 질소 원자인, 본원에 정의된 화합물을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 다음을 포함한다:

이소프로필-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민 (실시예 12);

2-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올 (실시예 13);

(2-메탄설포닐-에틸)-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민(실시예 14);

(2-메탄설포닐-에틸)-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민 (실시예 15);

[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-메탄설포닐-에틸)-아민 (실시예 16);

4-[4-(8-이소프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥산올 (실시예 17);

이소프로필-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민 (실시예 18);

이소프로필-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민 (실시예 19);

메틸-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민 (실시예 20);

메틸-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민 (실시예 21);

피페리딘-4-일-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민 (실시예 22);

[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민 (실시예 23);

[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민 (실시예 24);

이소프로필-[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민 (실시예 25);

[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민 (실시예 26);

4-{4-[8-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올 (실시예 27);

2-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-에탄올 (실시예 28);

2-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올 (실시예 29);

2-[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올 (실시예 30);

2-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올 (실시예 31);

이소프로필-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민 (실시예 32);

(2-메탄설포닐-에틸)-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민 (실시예 33);

메틸-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민 (실시예 34);

메틸-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민 (실시예 35);

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-페닐-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 52);

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-페닐-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 54);

N1-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-1-페닐-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 55);

벤질-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민 (실시예 56);

벤질-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민 (실시예 57);

(2-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드 (실시예 58);

(4-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드 (실시예 59);

N1-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-1-페닐-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 60);

{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-3-일메틸-아민 (실시예 61);

1-(3-클로로-페닐)-N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 63);

{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-일메틸-아민; 하이드로클로라이드 (실시예 64);

(2-클로로-벤질)-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드 (실시예 65);

(3-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드 (실시예 66);

N-{3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 67);

N-[3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 68);

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-티오펜-3-일-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 70);

(4-클로로-벤질)-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드 (실시예 71);

[3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드 (실시예 72);

N-[3-(6-벤질아미노-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 73);

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-티오펜-3-일-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 75);

N-{3-[2-(3-아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 76);

N-{3-[2-(2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 77);

1-(3-클로로-페닐)-N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 79);

N-{3-[6-(2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 80);

N-{3-[6-(3-아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 81);

N-{3-[6-(3-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 82);

N-{3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 83);

N-(3-{6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 84);

N-{3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 85);

N-{3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 86);

N-(3-{6-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드 (실시예 87);

{3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드 (실시예 88);

{3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드 (실시예 89);

1-(3-클로로-페닐)-N1-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드 (실시예 90); 및

1-(3-클로로-페닐)-N1-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-에탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드 (실시예 91).

하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 라세미 혼합물 또는 상이한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체가 공지된 분리 방법, 예컨대 크로마토그래피로 단리될 수 있다.

본원에 개시되고 상기 화학식 I에 포함되는 화합물은 호변 이성 또는 구조 이성을 나타낼 수 있다. 본 발명이 이러한 화합물의 임의의 호변 이성질체 형태 또는 구조 이성질체 형태 또는 이러한 형태의 혼합물을 포함하며, 이는 상기 화학식에 도시된 임의의 하나의 호변 이성질체 형태 또는 구조 이성질체 형태에 제한되지 않음이 의도된다.

투여

본 발명의 화합물은 FLT3의 억제제이며, 세포 증식성 장애의 치료, 개선 또는 조절, 특히 암의 화학예방요법에 유용하다. 화학예방요법은 돌연변이 발생의 개시를 차단하거나 이미 종양 재발 억제에 실패한 전암성(pre-malignant) 세포의 진행을 차단함으로써 침습성 암의 발달을 억제하는 것으로서 정의된다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제제는 특히 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 또는 조절에 유용할 것으로 기대된다.

본 발명에 따른 화합물의 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 질환의 증상을 경감시커나 개선하거나 조절하는데 효과적이거나 치료되는 대상의 수명을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.

본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 광범위한 제한내에서 변할 수 있다. 이러한 투여량은 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건, 예컨대 투여되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료되는 조건 및 치료되는 환자에게 조정된다. 일반적으로, 약 70 Kg 체중의 성인에게 경구적 또는 비경구적으로 투여될 경우, 일일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg이 적정량이어야 하지만 권고 제시될 경우 상기 상한치를 초과할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있거나 비경구적 투여일 경우 지속 주입법으로 투여될 수 있다.

조성물/제형

별법적인 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

이러한 약학 조성물은 경구, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구적 투여에 적절할 수 있다. 제형은 단위 투여로 편리하게 제시될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생산할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 개체 및 투여의 특정 방식에 따라 변한다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은, 일반적으로 치료 효과를 나타내는 화학식 I의 화합물의 양이다. 일반적으로, 100%중에서, 상기 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%이다.

이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 부수 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 본 발명의 화합물을 액상 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이의 둘 다와 균일하고 단단하게 결합시키고, 필요할 경우, 이어서 생성물을 성형함으로써 제조한다.

경구 투여에 적절한 본 발명의 제형은 캡슐, 교갑(cachets), 사쉐, 알약, 정제, 로젠지(통상적으로 당 및 아카시아 또는 트라가칸트 같은 풍미 기제를 사용함), 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액, 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼, 엘릭시르 또는 시럽, 파스틸제(젤라틴 및 글라이세린과 같은 불활성 기제 또는 당 및 아카시아를 사용함) 및/또는 구강 세정제 등의 형태일 수 있으며, 각각은 소정량의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유한다. 또한, 본 발명의 화합물은 볼루스(bolus), 활제(electuary) 또는 페이스트(paste)로서 투여될 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 약학 제제는 기타 치료적으로 유용한 물질, 예컨대 화학식 I의 화합물 이외에 추가 활성 성분을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 일반적인 합성

본 발명은 또한, 본 발명의 이미다조[1,2-a]피라진의 합성 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물을 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 합성하기에 적절한 방법이 또한 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물을 하기 기술된 합성 경로중 하나에 따라 합성할 수 있다.

출발 물질은 상업적으로 입수하거나 당해 분야에 공지된 방법으로 합성할 수 있다. 화학식 Ia(이때, X는 N임)의 화합물을 공지된 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(4)으로부터 출발하여 합성할 수 있다(문헌[Lumma, Jr., W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D; Lyon, T. F. J. Med. Chem . 1983, 26, 357 - 363] 및 문헌[Meurer, L. C.; Tolman, R. L.; Chapin, E. W.; Saperstein, R.; Vicario, P. P.; Zrada, M. M.; MacCoss, M. J. Med . Chem. 1992, 35, 3845 - 3857]). 하기 반응식 1에 따라, 2-아미노-3-클로로피라진(1)을 2-브로모-1,1-다이메톡시-에탄(2)과 반응시켜 8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(3)을 수득하고, 이를 브롬화시켜 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(4)을 수득할 수 있다. 상기 화합물 4를 실온 내지 환류에서 적절한 용매, 예컨대 에탄올 또는 부탄올중의 또 다른 염기, 예컨대 다이이소프로필 에틸 아민의 과량 또는 존재하에 적절한 아민(HNR¹R²)과 반응시켜 화합물 5를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 화합물 5를 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘(6)과 축합시켜 중간체 7을 수득할 수 있다.

추가 작용기가 함유된 특정 아민의 경우, 적절한 보호 기(예컨대, tert-부톡시-카보닐 기)를 사용하여 합성을 용이하게 할 수 있다. 이러한 보호 기를 사용할 경우, 상기 보호 기를 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법으로 제거하여 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다.

[반응식 1]

별법으로, 하기 반응식 2 내지 4에 따라, 중간체 7을 사용하여 화학식 Ia의 화합물을 합성할 수 있다. 2-메틸설파닐-피리미딘-4-카브알데하이드(8)를 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드와 축합시켜(비히티(Wittig) 반응) 4-(2-메톡시-비닐)-2-메틸설파닐-피리미딘(9)을 수득할 수 있다. 상기 화합물 9를 메탄올중의 N-브로모숙신이미드로 산화시켜 4-(1-브로모-2,2-다이메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피리미딘(10)을 수득한다. 상기 화합물 10을 수성 산 및 공-용매, 예컨대 아세톤중의 2-아미노-3-클로로피라진(1)과 축합시켜 8-클로로-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진(11)을 수득한다. 이어서, 상기 화합물 11을 실온 내지 환류에서 적절한 용매, 예컨대 에탄올 또는 부탄올중의 또 다른 염기, 예컨대 다이이소프로필 에틸 아민의 과량 또는 존재하에 적절한 아민(HNR¹R²)과 반응시켜 중간체 7을 수득할 수 있다. 또한, 하기 반응식 4에 따라, 상기 중간체 7을 에틸 동족체(9' 및 10')를 통해 제조할 수 있다. 에틸 에티닐 에터(13)를 보란-테트라하이드로퓨란 착체와 반응시키고 후속하여 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘(12)과 팔라듐 촉매-커플링시켜 화합물 9'(에틸 동족체)를 수득할 수 있다. 상기 화합물 9'를 에탄올중의 N-브로모숙신이미드로 산화시켜 에틸 동족체(10')를 수득한다. 상기 동족체(10')를 상기 화합물 10과 동일한 방식으로 중간체 7로 전환시킬 수 있다.

[반응식 2]

[반응식 3]

[반응식 4]

하기 반응식 5에 따라, 중간체 7을 본 발명의 화합물 Ia로 전환시킬 수 있다. 상기 중간체 7을 적절한 산화제, 예컨대 과산(per acid) 또는 옥손(Oxone)으로 산화시켜 설폭사이드(14, n = 1) 또는 설폰(14, n = 2)을 수득한 후, 생성된 설폭사이드 또는 설폰(14)을 적절한 아민(HNR³R⁴)과 함께 가열하여 본 발명의 화합물 Ia로 전환시킬 수 있다.

[반응식 5]

하기 반응식 6 및 7에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물 Ib를 화합물 Ia와 유사한 순서로 제조할 수 있다. 피리미딘 유사체(8) 대신 6-브로모-피리딘-2-카브알데하이드(15)로부터 출발하여 상응하는 중간체 19를 제조할 수 있다. 이어서, 상기 중간체 19를 적절한 아민(HNR³R⁴)과 팔라듐 촉매-반응시켜 본 발명의 화합물 Ib로 전환시킬 수 있다.

[반응식 6]

[반응식 7]

결정형

본 발명의 화합물이 고체일 경우, 당해 분야의 숙련자는 이러한 화합물 및 이의 염이 상이한 결정형 또는 다형태로 존재할 수 있음을 이해하며, 이러한 모든 형태가 본 발명 및 명세서내 화학식의 범위내임이 의도된다.

실시예

본 발명의 화합물을 공지된 기술에 따라 합성할 수 있다. 하기 실시예 및 참고문헌이 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지는 않으며, 이의 진정한 범위는 첨부된 청구범위에 제시되어 있다. 실시예의 최종 생성물의 명칭은 오토놈(AutoNom) 2000 Add-in v4.0 SP2(ISIS 드로우(Draw) 기능, 엘세비어(Elsevier)/MDL), 또는 오토놈 2000 TT v4.01.305(엘스비어/MDL), 또는 켐드로우 프로 컨트롤(ChemDraw Pro Control) 11.0.2(캠브릿지소프트 코오포레이션(CambridgeSoft Corp.))에서 이용할 수 있는 기능을 사용하여 나타냈다.

실시예에 사용된 약어

다음의 출발 물질을 하기 나열한 공급처로부터 구매하였다.

실시예 1

3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진

문헌[Lumma, Jr., W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. J. Med . Chem . 1983, 26, 357 - 363] 및 문헌[ Meurer, L. C.; Tolman, R. L.; Chapin, E. W.; Saperstein, R.; Vicario, P. P.; Zrada, M. M.; MacCoss, M. J. Med . Chem . 1992, 35, 3845 - 3857]에 기술된 방법에 따라, 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진을 제조하였다.

실시예 2

2-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-에탄올

3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(0.70 g, 3.0 mmol)(상기 실시예 1)을 ⁿBuOH(10 mL) 및 에탄올아민(0.22 mL, 3.65 mmol)중에서 교반하고 후속하여 휴니그(Hunig) 염기(1.04 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 물(150 mL)을 첨가하고 이어서 NaHCO₃ 포화 수용액(50 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고 물(2 x 20 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 농축 건조시켜 2-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-에탄올을 수득하였다. (수율 0.59 g, 77%).

¹H (400 MHz; DMSO-d ₆ ) δ 3.52 - 3.56 (2 H, m), 3.58 - 3.62 (2 H, m), 4.79 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (2 H, d, J = 5 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.66 (1 H, s).

실시예 3

(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메틸설파닐-에틸)-아민

실시예 2에 기술된 방법과 유사하게, 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진 및 2-메틸설파닐-에틸아민으로부터 출발하여 (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메틸설파닐-에틸)-아민을 수득하였다.

실시예 4

(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메틸설파닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메틸설파닐-에틸)-아민(1.33 g, 4.63 mmol)(상기 실시예 3)을 1,4-다이옥산(30 mL) 및 Boc₂O(1.00 g, 4.63 mmol)중에서 교반하고 이어서 DMAP(30 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후, 추가의 Boc₂O(1.00 g, 4.63 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고 Et₂O(50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물(4 x 25 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(100% 석유 에터 내지 석유 에터중의 40% EtOAc, TLC R_f = 0.52, 석유 에터중의 30% EtOAc)로 정제하여 (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메틸설파닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 1.15 g, 64%).

¹H (400 MHz; CDCl₃) δ 1.41 (9 H, s); 2.10 (3 H, s); 2.85 - 2.89 (2 H, m), 4.07 - 4.11 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 5 Hz).

실시예 5

(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메탄설포닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메틸설파닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(1.52 g, 3.93 mmol)(상기 실시예 4)를 DCM(25 mL)중에서 교반하고 얼음에서 냉각시키고 mCPBA(2.20 g, 77% 최대 순도, 9.82 mmol)를 3분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 반응물을 30분동안 교반하고 이어서 DCM(50 mL)으로 희석하고 나트륨 메타바이설파이트(10%, 25 mL) 및 NaHCO₃(10%, 3 x 25 mL)으로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 내지 EtOAc; TLC R_f = 0.23, 석유 에터중의 60% EtOAc)로 정제하여 (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메탄설포닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 1.61 g, 98%).

¹H (400 MHz; CDCl₃) δ 1.40 (9 H, s), 3.04 (3 H, s), 3.61 (2 H, t, J = 7 Hz), 4.31 - 4.35 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 5 Hz).

실시예 6

(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-메틸-아민

실시예 2에 기술된 방법과 유사하게, EtOH중의 실온에서 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진 및 과량의 메틸아민(EtOH중의 33 중량%)으로부터 출발하여 (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-메틸-아민을 제조하였다.

실시예 7

(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터

실시예 4에 기술된 방법과 유사하게, (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-메틸-아민(상기 실시예 6)으로부터 출발하여 (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하였다.

실시예 8

메틸-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터

2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘(19.1 g, 46.0 mmol)을 질소 대기하에 탈기된 톨루엔(용매에 질소를 2시간 동안 발포시켜 달성함)(200 mL)중에서 교반하고, 이어서 (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(13.1 g, 40.0 mmol)(상기 실시예 7)를 첨가하고, 후속하여 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드(1.12 g, 1.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류에서 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 내지 EtOAc; TLC R_f = 0.17, 석유 에터중의 20% EtOAc)로 정제하고 이어서 DIPE로 마쇄하여 메틸-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 8.00 g, 54%).

¹H (400 MHz; CDCl₃) δ 1.42 (9 H, s), 2.67 (3 H, s), 3.48 (3 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 4 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 4 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J = 4 Hz), 9.64 (1 H, d, J = 4 Hz). LC-MS: [M+H]⁺ 373.3.

실시예 9

(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-이소프로필-아민

실시예 2에 기술된 방법과 유사하게, 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진 및 이소프로필아민으로부터 출발하여 (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-이소프로필-아민을 제조하였다.

실시예 10

(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-이소프로필-카밤산 tert-부틸 에스터

실시예 4에 기술된 방법과 유사하게, (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-이소프로필-아민(상기 실시예 9)으로부터 출발하여 (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-이소프로필-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하였다.

실시예 11

이소프로필-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터

실시예 8에 기술된 방법과 유사하게, (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-이소프로필-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 10)로부터 출발하여 이소프로필-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하였다.

실시예 12

이소프로필-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민

ⁿBuOH(3 mL)중의 아닐린(38 μL, 0.42 mmol)을 이소프로필-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(117 mg, 0.27 mmol)(상기 실시예 11)에 첨가하고, 이어서 농축된 HCl(38 μL, 0.46 mmol)을 첨가하고, 반응물을 95℃에서 밤새 진탕하였다. 이후, 반응물을 농축 건조시키고 DMSO(1.8 mL)중에 용해시키고 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 이소프로필-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민을 수득하였다. (수율 27.3 mg, 29%). LC-MS: [M+H]⁺ 346.3.

실시예 13

2-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 2-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-에탄올(상기 실시예 2), 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 아닐린으로부터 출발하여 2-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 348.3.

실시예 14

(2-메탄설포닐-에틸)-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메탄설포닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 5), 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 4-아미노-테트라하이드로피란으로부터 출발하여 (2-메탄설포닐-에틸)-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 418.2.

실시예 15

(2-메탄설포닐-에틸)-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메탄설포닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 5), 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 모폴린으로부터 출발하여 (2-메탄설포닐-에틸)-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 404.2.

실시예 16

[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-메탄설포닐-에틸)-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메탄설포닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 5), 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 이소프로필아민으로부터 출발하여 [3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-메탄설포닐-에틸)-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 376.3.

실시예 17

4-[4-(8-이소프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥산올

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 이소프로필-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 11) 및 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올로부터 출발하여 4-[4-(8-이소프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥산올을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 368.3.

실시예 18

이소프로필-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 이소프로필-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 11) 및 4-아미노-테트라하이드로피란으로부터 출발하여 이소프로필-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 354.3.

실시예 19

이소프로필-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 이소프로필-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 11) 및 모폴린으로부터 출발하여 이소프로필-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 340.3.

실시예 20

메틸-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 메틸-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 8) 및 아닐린으로부터 출발하여 메틸-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 318.2.

실시예 21

메틸-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 메틸-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 8) 및 모폴린으로부터 출발하여 메틸-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 312.3.

실시예 22

피페리딘-4-일-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 1), 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터, 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 4-아미노-테트라하이드로피란으로부터 출발하여 피페리딘-4-일-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 395.4.

실시예 23

[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 1), 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터, 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 모폴린으로부터 출발하여 [3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 381.3.

실시예 24

[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 1), 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터, 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 이소프로필아민으로부터 출발하여 [3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 353.3.

실시예 25

이소프로필-[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 이소프로필-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 11) 및 이소프로필아민으로부터 출발하여 이소프로필-[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 312.3.

실시예 26

[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 3-브로모-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 1), 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터, 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 메틸아민으로부터 출발하여 [3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 325.3.

실시예 27

4-{4-[8-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메탄설포닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 5), 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올로부터 출발하여 4-{4-[8-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 432.1.

실시예 28

2-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-에탄올

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 2-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-에탄올(상기 실시예 2), 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 4-아미노-테트라하이드로피란으로부터 출발하여 2-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-에탄올을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 356.3.

실시예 29

2-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 2-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-에탄올(상기 실시예 2), 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 모폴린으로부터 출발하여 2-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 342.3.

실시예 30

2-[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 2-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-에탄올(상기 실시예 2), 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 이소프로필아민으로부터 출발하여 2-[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 314.3.

실시예 31

2-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 2-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-에탄올(상기 실시예 2), 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 메틸아민으로부터 출발하여 2-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 286.2.

실시예 32

이소프로필-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 이소프로필-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 11) 및 메틸아민으로부터 출발하여 이소프로필-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 284.3.

실시예 33

(2-메탄설포닐-에틸)-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, (3-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-(2-메탄설포닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 5), 2-메틸설파닐-4-트라이부틸스타나닐-피리미딘 및 메틸아민으로부터 출발하여 (2-메탄설포닐-에틸)-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 348.2.

실시예 34

메틸-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 메틸-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 8) 및 4-아미노-테트라하이드로피란으로부터 출발하여 메틸-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 326.3.

실시예 35

메틸-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민

실시예 12에 기술된 방법과 유사하게, 메틸-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 8) 및 메틸아민으로부터 출발하여 메틸-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민을 제조하였다. LC-MS: [M+H]⁺ 256.2.

실시예 36

2-브로모-6-(2-메톡시-비닐)-피리딘

LDA(60 mL, 2 mol/L)를 THF(500 mL)중의 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(34.5 g, 100.6 mmol) 현탁액에 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고 THF(200 mL)중의 6-브로모피콜린알데하이드(10 g, 53.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물과 에터 사이로 분배하였다. 수성 분획을 분리하고 에터로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(석유 에터 : 에틸 아세테이트, 20:1)로 정제하여 2-브로모-6-(2-메톡시-비닐)-피리딘을 수득하였다. (수율 9.3 g, 80%). LC-MS: [M+H]⁺ 215.

실시예 37

2-브로모-6-(1-브로모-2,2-다이메톡시-에틸)-피리딘

2-브로모-6-(2-메톡시-비닐)-피리딘(상기 실시예 36)(9.3 g, 43.4 mmol)을 메탄올(200 mL)중에 용해시키고, NBS(9.3 g, 52.3 mmol)를 상기 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 잔여물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(석유 에터 : 에틸 아세테이트, 20:1)로 정제하여 2-브로모-6-(1-브로모-2,2-다이메톡시-에틸)-피리딘을 수득하였다. (수율 11.9 g, 84%). LC-MS: [M+H]⁺ 324.

실시예 38

3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진

CH₃CN(900 mL) 및 물(90 mL)중의 2-브로모-6-(1-브로모-2,2-다이메톡시-에틸)-피리딘(상기 실시예 37)(5.267 g, 16.2 mmol), 3-클로로피라진-2-아민(2.1 g, 16.2 mmol) 및 pTsOH·H₂O(2.1 g, 11 mmol) 혼합물을 환류에서 밤새 교반하며 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : CH₃OH, 100:1)로 정제하여 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진을 수득하였다. (수율 4.86 g, 52%). LC-MS: [M+H]⁺ 309.

실시예 39

3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진

2-프로판올(300 mL)중의 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 38)(1.44 g, 4.65 mmol), 1-메틸피페라진(2.1 g, 21 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(2.7 g, 21 mmol) 혼합물을 환류에서 밤새 교반하며 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 물로 세척하고 CH₂Cl₂와 염수 사이로 분배하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : CH₃OH, 100:1)로 정제하여 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진을 수득하였다. (수율 1.27 g, 73%). LC-MS: [M+H]⁺ 373.

실시예 40

{4-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터

DMF(20 mL)중의 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 38)(1.94 g, 6.27 mmol), 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(1.61 g, 7.52 mmol), K₂CO₃(1.04 g, 7.52 mmol) 혼합물을 140℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 물에 부었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : CH₃OH, 100:1)로 정제하여 {4-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 0.512 g, 17%). LC-MS: [M+H]⁺ 487.

실시예 41

[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민

2-프로판올(300 mL)중의 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-클로로-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 38)(3.09 g, 10.0 mmol), 2-모폴린-4-일-에틸아민(2.6 g, 20.0 mmol), NEt₃(2.02 g, 20.0 mmol) 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하며 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 물에 부었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : CH₃OH, 20:1)로 정제하여 [3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민을 수득하였다. (수율 2.5 g, 62%). LC-MS: [M+H]⁺ 403.

실시예 42

4-(2-메톡시-비닐)-2-메틸설파닐-피리미딘

(메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(68.6 g, 0.2 mol)를 THF(1000 mL)중에 용해시키고, 리튬 다이이소프로필아미드(100 mL, 0.2 mol)를 상기 용액에 -20℃에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후 THF(400 mL)중의 2-(메틸티오)피리미딘-4-카브알데하이드(15.4g, 0.1 mol) 용액을 상기 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드 포화 수용액(200 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(1500 mL)로 추출하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 유기 층을 농축하고 크로마토그래피(석유 에터 : 에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 황색 고체로서 4-(2-메톡시-비닐)-2-메틸설파닐-피리미딘을 수득하였다. (수율 11.2 g, 61.2%). LC-MS: [M+H]⁺ 183.

실시예 43

4-(1-브로모-2,2-다이메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피리미딘

N-브로모숙신이미드(12 g, 67.3 mmol)를 메탄올(100 mL)중의 4-(2-메톡시-비닐)-2-메틸설파닐-피리미딘(상기 실시예 42)(11.2 g, 61.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 이어서, 여액을 농축하고 크로마토그래피(석유 에터 : 에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하여 황색 오일로서 4-(1-브로모-2,2-다이메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피리미딘을 수득하였다. (수율 11.5 g, 64.1%). LC-MS: [M+H]⁺ 293.

실시예 44

8-클로로-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진

아세토니트릴/물(120 mL : 6 mL) 혼합 용매중의 4-(1-브로모-2,2-다이메톡시-에틸)-2-메틸설파닐-피리미딘(상기 실시예 43)(7.5 g, 25.6 mmol), 3-클로로피라진-2-아민(3.96 g, 30.7 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.594 g, 9.22 mmol) 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올, 20:1)로 정제하여 백색 고체로서 8-클로로-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진을 수득하였다. (수율 2.3 g, 32.4%). LC-MS: [M+H]⁺ 278.

실시예 45

8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진

1-메틸피페라진(0.64 g, 6.38 mmol)을 iPrOH(100 mL)중의 8-클로로-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 44)(1.36 g, 4.91 mmol) 용액에 첨가하고, 이어서 다이이소프로필에틸아민(0.82 g, 6.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 다이클로로메탄(150 mL)으로 추출하고 물(3 x 25 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진을 수득하였다. (수율 1.4 g, 83.7%). LC-MS: [M+H]⁺ 342.

실시예 46

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진

8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 45)(0.9 g, 2.64 mmol)을 다이클로로메탄(40 mL)중에 용해시키고, m-CPBA(1.07 g, 5.28 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 20 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 1:1로 용리)로 정제하여 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진을 수득하였다. (수율 0.9 g, 91.4%). LC-MS: [M+H]⁺ 374.

실시예 47

{4-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터

트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(1.04 g, 4.86 mmol)를 DMF(25 mL)중의 8-클로로-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 44)(0.9 g, 3.24 mmol) 용액에 첨가하고, 이어서 다이이소프로필에틸아민(0.63 g, 4.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 15시간 동안 교반하고, 혼합물을 물에 부었다. 여과하여 침전물을 형성시키고 수득된 고체를 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1로 용리)로 정제하여 {4-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 1.23 g, 83.4%). LC-MS: [M+H]⁺ 456.

실시예 48

{4-[3-(2-메탄설피닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터

{4-[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 47)(150 mg, 0.323 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)중에 용해시키고, 이어서 m-CPBA(134 mg, 0.659 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 20:1로 용리)로 정제하여 {4-[3-(2-메탄설피닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 110 mg, 70.8%). LC-MS: [M+H]⁺ 472.

실시예 49

[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민

2-모폴리노-에탄아민(244 mg, 1.88 mmol)을 iPrOH(20 mL)중의 8-클로로-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 44)(400 mg, 1.44 mmol) 용액에 첨가하고, 이어서 다이이소프로필에틸아민(242 mg, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 15시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 다이클로로메탄(150 mL)으로 추출하고 물(3 x 25 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 [3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민을 수득하였다. (수율 410 g, 76.8%). LC-MS: [M+H]⁺ 372.

실시예 50

[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민

[3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민(상기 실시예 49)(410 mg, 1.11 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL)중에 용해시켰다. m-CPBA(449 mg, 2.21 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 1:3으로 용리)로 정제하여 [3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민을 수득하였다. (수율 300 mg, 67.4%). LC-MS: [M+H]⁺ 404.

실시예 51

(2-아미노-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

시펠드(Seefeld, M. A.); 라우스(Rouse, M. B.); 히어딩(Heerding, D. A.); 피스(Peace, S.); 야마시타(Yamashita, D. S.); 및 맥널티(McNulty, K. C.)의 2008년 8월 14일자 국제특허공개 제 2008/098104 호에 기술된 방법에 따라, (2-아미노-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하였다.

단계 A

(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

THF(100 mL)중의 Boc₂O(31.1 g, 153.1 mmol) 용액을 THF(300 mL)중의 2-아미노-1-페닐에탄올(20 g, 145.8 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여 백색 고체로서 순수한 (2-하이드록시-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 34.4 g, 100%).

단계 B

[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터

DEAD(32.8 g, 188.5 mmol)를 (2-하이드록시-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(34.4 g, 145.0 mmol), 프탈이미드(21.3 g, 145 mmol) 및 PPh₃(49.4 g, 188.5 mmol)의 교반중인 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 : 에틸 아세테이트, 20:1 내지 5:1)로 정제하여 백색 고체로서 [2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 39 g, 74%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 4.83 (brs, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). LC-MS: [M-Boc+H]⁺ 267.

단계 C

(2-아미노-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

하이드라진 하이드레이트(85%, 37 mL, 630 mmol)를 THF(180 mL) 및 MeOH(180 mL)중의 [2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-2-페닐-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(23 g, 63 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 65℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : MeOH, 100:1, 1% NH₃ H₂O)로 정제하여 백색 고체로서 (2-아미노-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 7.4 g, 50%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.81 (brs, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LC-MS: [M+H]⁺ 237.

실시예 52

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-페닐-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(2-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(120 mg, 0.32 mmol) 및 (2-아미노-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 51)(305 mg, 1.29 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 20:1로 용리)로 정제하여 조질 (2-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 44 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 530.

단계 B

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-페닐-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(3 mL)을 에탄올(3 mL)중의 조질 (2-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(44 mg, 0.083 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-페닐-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 41 mg, 100%).

¹H NMR (300 MHz, D₂O): δ 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.47 - 7.23 (m, 7H), 5.45 (brs, 1H), 4.96 - 4.94 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 6H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 430.

실시예 53

(3-아미노-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

시펠드; 라우스; 히어딩; 피스; 야마시타; 및 맥널티의 2008년 8월 14일자 국제특허공개 제 2008/098104 호에 기술된 방법에 따라, (3-아미노-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하였다.

단계 A

3-아미노-1-페닐-프로판-1-올

건조 THF(300 mL)중의 3-옥소-3-페닐프로판니트릴(30 g, 207 mmol) 용액을 건조 THF(500 mL)중의 LAH(20 g, 517 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 대기하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온하고 이어서 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 나트륨 하이드록사이드 포화 용액을 한 방울씩 첨가하고 다이클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 다이클로로메탄, 1:10)로 정제하여 조질 3-아미노-1-페닐-프로판-1-올을 수득하였다. (수율 30 g). LC-MS: [M+H]⁺ 152.

단계 B

(3-하이드록시-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

Et₃N(1.36 g, 14 mmol)을 THF(20 mL)중의 3-아미노-1-페닐-프로판-1-올(1.7 g, 11.3 mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. THF(20 mL)중의 Boc₂O(3.0 g, 13.7 mmol)를 상기 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 : 에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 (3-하이드록시-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 1.7 g, 60%). LC-MS: [M+23]⁺ 274.

단계 C

[3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-3-페닐-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터

DEAD(8.9 mL, 55 mmol)를 THF(204 mL)중의 (3-하이드록시-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(10.4 g, 41.4 mmol), 프탈이미드(5.2 g, 36.6 mmol) 및 PPh₃(14.6 g, 55.5 mmol)의 교반중인 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온까지 가온하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 : 에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 [3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-3-페닐-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 10.5 g, 66.8%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 5.44 - 5.38 (m, 1H), 4.74 (brs, 1H), 3.29 - 3.07 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). LC-MS: [M-Boc+H]⁺ 281.

단계 D

(3-아미노-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

하이드라진 하이드레이트(85%, 5.1 mL, 74 mmol)를 THF(25 mL) 및 MeOH(25 mL)중의 [3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-3-페닐-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(2.8 g, 7.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 65℃까지 가열하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : MeOH, 100:1, 1% NH₃ H₂O)로 정제하여 회백색 고체로서 (3-아미노-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 1.7 g, 92%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.31 - 7.18 (m, 5H), 6.82 (brs, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 2.92 (brs, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: [M+H]⁺ 251.

실시예 54

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-페닐-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(3-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(120 mg, 0.32 mmol) 및 화합물 (3-아미노-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 53)(322 mg, 1.29 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 20:1로 용리)로 정제하여 조질 (3-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 51 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 544.

단계 B

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-페닐-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(3 mL)을 에탄올(3 mL)중의 조질 (3-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(51 mg, 0.094 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-페닐-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 59 mg, 100%).

¹H NMR (300 MHz, D₂O): δ 8.31 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 6H), 5.15 (brs, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 3.62 - 3.26 (m, 4H), 3.26 - 3.02 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 2H). LC-MS: [M+H]⁺ 444.

실시예 55

N1-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-1-페닐-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(2-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(40 mL)중의 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 39)(0.56 g, 1.5 mmol), (2-아미노-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 51)(0.425 g, 1.8 mmol), Pd₂(dba)₃(90 mg), 데이브포스(Davephos, 120 mg), K₂CO₃(0.25 g, 1.8 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고, 이어서 N₂하에 130℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 먼저 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : CH₃OH, 100: 1)로 정제하고 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 (2-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 30 mg, 3.8%). LC-MS: [M+H]⁺ 529.

단계 B

N1-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-1-페닐-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드

에탄올(3 mL)중의 (2-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(30 mg, 0.06 mmol) 및 농축된 HCl(3 mL) 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 N1-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-1-페닐-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 40 mg).

¹HNMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.54 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 3H), 7.31 - 7.10 (m, 5H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.44 (brs, 3H), 3.93 (brs, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 4H), 2.92 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 429.

실시예 56

벤질-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민

다이옥산(20 mL)중의 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 39)(0.187 g, 0.5 mmol), 벤질아민(0.075 g, 0.7 mmol), Pd₂(dba)₃(30 mg), 데이브포스(40 mg), NaOtBu(70 mg, 0.73 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고, 이어서 N₂하에 환류에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 먼저 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : CH₃OH, 100: 1)로 정제하고 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 벤질-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민을 수득하였다. (수율 70 mg, 35%).

¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.70 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 7H), 7.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.03 - 5.02 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 4.24 (brs, 4H), 2 .61 - 2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 400.

실시예 57

벤질-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(150 mg, 0.402 mmol) 및 벤질아민(51.7 mg, 0.482 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 생성된 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 30:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하고, 농축하여 벤질-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민을 수득하였다. (수율 25 mg, 15.5%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.71 (brs, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 4.8Hz), 8.04 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.94 (d, 1H, J = 5.4Hz), 5.68 (brs, 1H), 4.71 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.24 (brs, 4H), 2.60 - 2.57 (m, 4 H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 401.

실시예 58

(2-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(150 mg, 0.402 mmol) 및 2-클로로벤질아민(228 mg, 1.608 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 30:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 조질 생성물(90 mg)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 (2-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 25 mg, 14.3%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.52 - 7.38(m, 4H), 7.23(brs, 2H), 5.49 - 5.45(m, 2H), 4.87(brs, 2H), 3.56(brs, 4H), 3.24 (brs, 2H), 2.87 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 435.

실시예 59

(4-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(150 mg, 0.402 mmol) 및 4-클로로벤질아민(228 mg, 1.608 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 30:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 조질 생성물(100 mg)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 (4-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 38 mg, 21.8%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.38 - 7.29(m, 6H), 5.48 - 5.43(m, 2H), 4.76(brs, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 4H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 435.

실시예 60

N1-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-1-페닐-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(3-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(60 mL)중의 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 39)(0.56 g, 1.5 mmol), (3-아미노-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 53)(0.45 g, 1.8 mmol), Pd₂(dba)₃(90 mg), 데이브포스(120 mg), K₂CO₃(0.25 g, 1.8 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 130℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 먼저 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : CH₃OH, 100: 1)로 정제하고 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 (3-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 44 mg, 5.4%). LC-MS: [M+H]⁺ 543.

단계 B

N1-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-1-페닐-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드

에탄올(4 mL) 및 농축된 HCl(4 mL)중의 (3-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(44 mg, 0.08 mmol) 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 CH₂Cl₂중에 현탁시키고 감압하에 농축하여 N1-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-1-페닐-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 25 mg).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.40 - 7.48 (m, 7H), 6.78 (brs, 1H), 5.39 (brs, 1H), 5.01 (brs, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.37 (brs, 2H), 3.12 - 2.91 (m, 7H ), 2.16 - 2.14 (m, 2H). LC-MS: [M+H]⁺ 443.

실시예 61

{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-3-일메틸-아민

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(120 mg, 0.32 mmol) 및 티오펜-3-일메탄아민(145 mg, 1.28 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 30:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 {4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-3-일메틸-아민을 수득하였다. (수율 69 mg, 52.8%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.94 (t, 1H, J = 5.7Hz), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.56 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.17 (brs, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 4H), 2.23 ( s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 407.

실시예 62

[3-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터

시펠드; 라우스; 히어딩; 피스; 야마시타; 및 맥널티의 2008년 8월 14일자 국제특허공개 제 2008/098104 호에 기술된 방법과 유사하게, [3-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하였다.

단계 A

3-아미노-1-(3-클로로-페닐)-프로판-1-올

건조 THF(200 mL)중의 3-(3-클로로페닐)-3-옥소프로판니트릴(10.4 g, 270 mmol) 용액을 건조 THF(200 mL)중의 LAH(16 g, 90 mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온하고 이어서 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 나트륨 하이드록사이드 포화 용액을 한 방울씩 첨가하고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 상기 용액을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조시켰다. 조질 3-아미노-1-(3-클로로-페닐)-프로판-1-올을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율 14.5 g). LC-MS: [M+H]⁺ 186.

단계 B

[3-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터

Boc₂O(40.5 g, 187 mmol)를 THF(300 mL)중의 조질 3-아미노-1-(3-클로로-페닐)-프로판-1-올(29 g, 156 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0.5시간 후, 상기 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에터, 1:20)로 정제하여 [3-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 23 g, 52%). LC-MS: [M+Na]⁺ 308.

단계 C

[3-(3-클로로-페닐)-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터

DEAD(9.0 mL, 55 mmol)를 THF(150 mL)중의 [3-(3-클로로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(12 g, 42 mmol), 프탈이미드(6.2 g, 42 mmol) 및 PPh₃(14.3 g, 55 mmol)의 교반된 용액에 약 5℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에터, 1:8)로 정제하여 [3-(3-클로로-페닐)-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 15.65 g, 90%). LC-MS: [M+H]⁺ 415.

단계 D

[3-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터

하이드라진 하이드레이트(0.18 g, 3.6 mmol)를 THF(2 mL) 및 메탄올(2 mL)중의 [3-(3-클로로-페닐)-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(0.15 g, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 55℃까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기 혼합물을 물(3 x 1 mL) 및 염수(1 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 다이클로로메탄, 1:100)로 정제하여 [3-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 0.061 g, 60%). LC-MS: [M+H]⁺ 285.

실시예 63

1-(3-클로로-페닐)-N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(3-(3-클로로-페닐)-3-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(100 mg, 0.27 mmol) 및 [3-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 62)(307 mg, 1.08 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 20:1로 용리)로 정제하여 조질 (3-(3-클로로-페닐)-3-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 123 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 578.

단계 B

1-(3-클로로-페닐)-N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(3 mL)을 에탄올(3 mL)중의 조질 (3-(3-클로로-페닐)-3-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(120 mg, 0.21 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 1-(3-클로로-페닐)-N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 70 mg, 48.3%).

¹H NMR (300 MHz, D₂O): δ 8.28 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.44(s, 1H), 7.36 - 7.12(m, 5H), 5.08 - 4.88 (m, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H ). LC-MS: [M+H]⁺ 478.

실시예 64

{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-일메틸-아민; 하이드로클로라이드

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(150 mg, 0.402 mmol) 및 티오펜-2-일메탄아민(182 mg, 1.608 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 30:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 조질 생성물(115 mg)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 {4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-일메틸-아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 34 mg, 21.2%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 9.02 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 5.62 - 5.51 (m, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 407.

실시예 65

(2-클로로-벤질)-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드

밀봉된 관내의 다이옥산(20 mL)중의 3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 39)(0.187 g, 0.5 mmol), 2-클로로-벤질아민(71 mg, 0.5 mmol), Pd₂(dba)₃(30 mg), 데이브포스(40 mg), NaOtBu(70 mg, 0.73 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 수득된 생성물을 에탄올중에 용해시키고, 이어서 농축된 HCl(1 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 다이클로로메탄중에 현탁시키고 농축하여 (2-클로로-벤질)-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 47 mg).

¹HNMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.39 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 4H), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.43 (brs, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.86 - 3.66 (m , 4H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.91 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 435.

실시예 66

(3-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(150 mg, 0.402 mmol) 및 3-클로로벤질아민(228 mg, 1.608 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 생성된 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 30:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 조질 생성물(120 mg)을 수득하였다. 이어서, 상기 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 (3-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 45 mg, 25.8%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.77 (s, 2H), 8.36 (brs, 1H), 7.64 - 7.36 (m, 6H), 5.59 - 5.55 (m, 3H), 4.98 - 4.96 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 4H), 3.41 (brs, 2H), 3.00 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 436.

실시예 67

N-{3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(4-{3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터

{4-[3-(2-메탄설피닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 48)(100 mg, 0.212 mmol) 및 3-클로로벤질아민(120.3 mg, 0.849 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 30:1로 용리)로 정제하여 조질 (4-{3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 80 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 549.

단계 B

N-{3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(5 mL)을 에탄올(5 mL)중의 조질 (4-{3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(110 mg, 0.205 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 N-{3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 58 mg, 60.9%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.66 - 7.53(m, 2H), 7.42 - 7.26(m, 5H), 4.92 (brs, 2H), 4.07 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23(brs, 4H), 1.78 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 450.

실시예 68

N-[3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

{4-[3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터

{4-[3-(2-메탄설피닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 48)(130 mg, 0.276 mmol) 및 벤질아민(118.2 mg, 1.104 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 30:1로 용리)로 정제하여 조질 {4-[3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 80 mg). LC-MS: [M + H]⁺ 515.

단계 B

N-[3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(5 mL)을 에탄올(5 mL)중의 조질 {4-[3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(400 mg, 0.182 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 N-[3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 33 mg, 28.9%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.45 (brs, 2H), 7.61 - 7.32(m, 7H), 4.91 (brs, 2H), 4.11 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23(brs, 4H), 1.77 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 415.

실시예 69

(3-아미노-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

시펠드; 라우스; 히어딩; 피스; 야마시타; 및 맥널티의 2008년 8월 14일자 국제특허공개 제 2008/098104 호에 기술된 방법과 유사하게, (3-아미노-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하였다.

단계 A

3-아미노-1-티오펜-3-일-프로판-1-올

건조 THF(40 mL)중의 3-옥소-3-(티오펜-3-일)프로판니트릴(4.8 g, 31.8 mmol) 용액을 건조 THF(120 mL)중의 LAH(1.45 g, 38.1 mmol)의 교반된 용액에 질소 대기하에 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온하고 이어서 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 나트륨 하이드록사이드 포화 용액(2 mL)을 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜, 조질 3-아미노-1-티오펜-3-일-프로판-1-올을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J ₁ = 4.8 Hz, J ₂ = 1.2Hz), 5.04 (dd, 1H, J ₁ = 8.1 Hz, J ₂ = 3.0 Hz), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H).

단계 B

(3-하이드록시-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

Boc₂O(31.6 g, 146.3 mmol)를 THF(100 mL)중의 조질 3-아미노-1-티오펜-3-일-프로판-1-올(23 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에터, 1:10)로 정제하여 (3-하이드록시-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (2개의 단계에서 수율 21.5 g, 51%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LC-MS: [M+Na]⁺ 280.

단계 C

3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-3-티오펜-3-일-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터

DEAD(17.6 mL, 108.6 mmol)를 THF(400 mL)중의 (3-하이드록시-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(21.5 g, 83.6 mmol), 프탈이미드(12.3 g, 83.6 mmol) 및 PPh₃(28.5 g, 108.6 mmol)의 교반된 용액에 25℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 이어서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에터, 1:6)로 정제하여 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-3-티오펜-3-일-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 12 g, 38%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H, J ₁ = 9.6 Hz, J ₂ = 6Hz), 4.65 (brs, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). LC-MS: [M+H-Boc]⁺ 287.

단계 D

(3-아미노-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

하이드라진 하이드레이트(18 mL, 85% 수성)를 메탄올(150 mL)중의 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-3-티오펜-3-일-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(12 g, 31.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 14시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 다이클로로메탄, 1:50 내지 1:20, 0.1% NH₃ H₂O)로 정제하여 (3-아미노-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 7.6 g, 95%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.49 (s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 6.82 (brs, 1H), 3.85 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.18 - 2.95 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: [M+H]⁺ 257.

실시예 70

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-티오펜-3-일-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(3-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(150 mg, 0.402 mmol) 및 (3-아미노-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 69)(412 mg, 1.608 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 20:1로 용리)로 정제하여 조질 (3-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 400 mg).

단계 B

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-티오펜-3-일-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(3 mL)을 에탄올(3 mL)중의 조질 (3-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-3-티오펜-3-일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(400 mg, 0.182 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-티오펜-3-일-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 27 mg, 14.9%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.76 (s, 2H), 8.41 (brs, 1H), 7.68 - 7.52(m, 4H), 7.32 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.55 (brs, 1H), 4.85 (brs, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.40(brs, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.44 (brs, 2H). LC-MS: [M+H]⁺ 450.

실시예 71

(4-클로로-벤질)-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드

3-(6-브로모-피리딘-2-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 39)(0.373 g, 1.0 mmol), 4-클로로-벤질아민 (0.14 g, 1.0 mmol), Pd₂(dba)₃(60 mg), 데이브포스(80 mg), NaOtBu(140 mg, 1.46 mmol) 혼합물을 다이옥산(25 mL)중에 현탁시켰다. 용액을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 (4-클로로-벤질)-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 31 mg, 7.1%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 5.50 - 5.46 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.42 (brs, 2H), 3.01 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 434.

실시예 72

[3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드

[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민(상기 실시예 50)(120 mg, 0.30 mmol) 및 벤질아민(128 mg, 1.19 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 30:1 내지 10:1로 용리)로 정제하여 조질 생성물(100 mg)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 [3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 25 mg, 19.5%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.57 - 8.38 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 4.82 (brs, 2H), 4.21 (brs, 2H), 3.99 (brs, 4H), 3.63 - 3.47 (m, 6H). LC-MS: [M+H]⁺ 431.

실시예 73

N-[3-(6-벤질아미노-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

{4-[3-(6-벤질아미노-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(25 mL)중의 {4-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 40)(0.487 g, 1.0 mmol), 벤질아민(0.214 g, 2.0 mmol), Pd₂(dba)₃(60 mg), 데이브포스(80 mg), NaOtBu(140 mg, 1.46 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 {4-[3-(6-벤질아미노-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 80 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 514.

단계 B

N-[3-(6-벤질아미노-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

에탄올(4 mL) 및 농축된 HCl(4 mL)중의 {4-[3-(6-벤질아미노-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(80 mg, 0.156 mmol) 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-[3-(6-벤질아미노-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 50 mg).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.17 (m, 7H), 7.09 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.70 (s, 2H), 4.04 (brs, 1H), 3.23 (brs, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 4H), 1.80 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 414.

실시예 74

(2-아미노-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

시펠드; 라우스; 히어딩; 피스; 야마시타; 및 맥널티의 2008년 8월 14일자 국제특허공개 제 2008/098104 호에 기술된 방법과 유사하게, (2-아미노-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하였다.

단계 A

하이드록시-티오펜-3-일-아세토니트릴

티오펜-3-카브알데하이드(20 mL, 178 mmol)를 메탄올(100 mL)중의 KCN(18.6 g, 286 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 대기하에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 아세트산(4.4 mL)을 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 15℃까지 가온하고 20분 동안 교반하였다. NaHCO₃(15 g)을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기 혼합물을 물(3 x 25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에터, 1:10)로 정제하여 하이드록시-티오펜-3-일-아세토니트릴을 수득하였다. (수율 15 g, 60%). LC-MS: [M+Na]⁺ 162.

단계 B

2-아미노-1-티오펜-3-일-에탄올

건조 THF(50 mL)중의 하이드록시-티오펜-3-일-아세토니트릴(12.5 mL, 90 mmol)을 건조 THF(300 mL)중의 LAH(8.7 g, 225 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 대기하에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃까지 가온하고 밤새 교반하였다. 10℃까지 냉각시킨 후 H₂O(8.7 mL)를 상기 용액에 첨가하고, 후속하여 NaOH 용액(8.7 mL, 15%)을 첨가하고 이어서 H₂O(26 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 조질 2-아미노-1-티오펜-3-일-에탄올을 수득하였다. (수율 12.9 g, 조질). LC-MS: [M+H]⁺ 144.

단계 C

(2-하이드록시-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

Boc₂O(21.6 g, 99 mmol)를 THF(150 mL)중의 조질 2-아미노-1-티오펜-3-일-에탄올(12.9 g, 조질)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에터, 1:5)로 정제하여 (2-하이드록시-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 15.3 g, 70%). LC-MS: [M+Na]⁺ 266.

단계 D

[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-2-티오펜-3-일-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터

DEAD(12.6 mL, 82 mmol)를 THF(400 mL)중의 (2-하이드록시-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(15.3 g, 63 mmol), 프탈이미드(9.5 g, 63 mmol), PPh₃(21.4 g, 82 mmol)의 교반된 용액에 25℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 20시간 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에터, 1:6)로 정제하여 조질 [2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-2-티오펜-3-일-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 23 g). LC-MS: [M+Na]⁺ 395.

단계 E

(2-아미노-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

하이드라진 하이드레이트(63 g, 1.26 mol)를 THF(100 mL) 및 메탄올(100 mL)중의 [2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-2-티오펜-3-일-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(23 g, 조질)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃까지 가열하고 이어서 20℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 다이클로로메탄, 1:50)로 정제하여 (2-아미노-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (2개의 단계에서 수율 8.6 g, 57%). LC-MS: [M+H]⁺ 243.

실시예 75

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-티오펜-3-일-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(2-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(200 mg, 0.536 mmol) 및 (2-아미노-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 74)(520 mg, 2.14 mmol)를 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 10:1 내지 4:1로 용리)로 정제하여 조질 (2-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 150 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 536.

단계 B

N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-티오펜-3-일-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(5 mL)을 에탄올(5 mL)중의 조질 (2-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-2-티오펜-3-일-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(150 mg, 0.280 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-티오펜-3-일-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 13 mg, 5.57%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.81 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.72 (brs, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 4H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 436.

실시예 76

N-{3-[2-(3-아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(4-{3-[2-(3-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터

{4-[3-(2-메탄설피닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 48)(170 mg, 0.36 mmol) 및 화합물 (3-아미노-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 53)(361 mg, 1.44 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 30:1로 용리)로 정제하여 조질 (4-{3-[2-(3-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 110 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 658.

단계 B

N-{3-[2-(3-아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(5 mL)을 에탄올(5 mL)중의 조질 (4-{3-[2-(3-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(110 mg, 0.17 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 N-{3-[2-(3-아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 27 mg, 16.4%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.67 (s, 2H), 8.43 (brs, 1H), 7.57 - 7.55(m, 3H), 7.44 - 7.31(m, 4H), 5.38 (s, 1H), 4.08 (brs, 1H), 3.21 - 3.16(m, 3H), 2.42 - 2.25(m, 6H), 1.75 - 1.73(m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 458.

실시예 77

N-{3-[2-(2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(4-{3-[2-(2-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터

{4-[3-(2-메탄설피닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 48)(170 mg, 0.36 mmol) 및 (2-아미노-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 51)(341 mg, 1.44 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 30:1로 용리)로 정제하여 조질 (4-{3-[2-(2-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 100 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 644.

단계 B

N-{3-[2-(2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(5 mL)을 에탄올(5 mL)중의 조질 (4-{3-[2-(2-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(100 mg, 0.16 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 N-{3-[2-(2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 26 mg, 16.3%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.68 (s, 2H), 8.46 (brs, 1H), 7.63 - 7.61(m, 3H), 7.46 - 7.32(m, 4H), 5.78 (s, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.61 - 3.48(m, 2H), 3.23 (brs, 1H), 2.22 (brs, 4H), 1.76 - 1.71(m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 444.

실시예 78

[2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터

시펠드; 라우스; 히어딩; 피스; 야마시타; 및 맥널티의 2008년 8월 14일자 국제특허공개 제 2008/098104 호에 기술된 방법과 유사하게, [2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하였다.

단계 A

(3-클로로-페닐)-하이드록시-아세토니트릴

3-클로로벤즈알데하이드(7.0 g, 50 mmol)를 메탄올(20 mL)중의 KCN(5.04 g, 78 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 대기하에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 아세트산(4.4 mL)을 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 15℃까지 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 물(3 x 25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에터, 1:15)로 정제하여 (3-클로로-페닐)-하이드록시-아세토니트릴을 수득하였다. (수율 8.2 g, 97%). LC-MS: [M+Na]⁺ 190.

단계 B

2-아미노-1-(3-클로로-페닐)-에탄올

건조 THF(55 mL)중의 (3-클로로-페닐)-하이드록시-아세토니트릴(4.0 g, 24 mmol) 용액을 건조 THF(70 mL)중의 LAH(2.36 g, 59 mmol)의 교반된 현탁액에 질소 대기하에 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온하고 이어서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 나트륨 하이드록사이드 포화 용액을 한 방울씩 첨가하고 다이클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 다이클로로메탄, 1:10)로 정제하여 2-아미노-1-(3-클로로-페닐)-에탄올을 수득하였다. (수율 2.86 g, 70%). LC-MS: [M+H]⁺ 172.

단계 C

[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터

Boc₂O(4.3 g, 20 mmol)를 THF(100 mL)중의 2-아미노-1-(3-클로로-페닐)-에탄올(2.86 g, 16.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 다이클로로메탄, 1:100)로 정제하여 [2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 3.9 g, 72%). LC-MS: [M+Na]⁺ 294.

단계 D

[2-(3-클로로-페닐)-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터

DEAD(11.4 mL, 95.5 mmol)를 THF(500 mL)중의 [2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(20 g, 73.5 mmol), 프탈이미드(11.1 g, 73.5 mmol) 및 PPh₃(25.1 g, 95.5 mmol)의 교반된 용액에 -5 내지 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에터, 1:10)로 정제하여 [2-(3-클로로-페닐)-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 20 g, 69%). LC-MS: [M+H]⁺ 401.

단계 E

[2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터

하이드라진 하이드레이트(3.1 g, 62 mmol)를 THF(10mL) 및 메탄올(10 mL)중의 [2-(3-클로로-페닐)-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(2.5 g, 6.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축 건조시키고 H₂O(5 mL)중에 용해시키고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 다이클로로메탄, 1:100)로 정제하여 [2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 1.325 g, 79%). LC-MS: [M+H]⁺ 271.

실시예 79

1-(3-클로로-페닐)-N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(2-(3-클로로-페닐)-2-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진(상기 실시예 46)(210 mg, 0.563 mmol) 및 [2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 78)(611 mg, 2.25 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 10:1 내지 4:1로 용리)로 정제하여 조질 (2-(3-클로로-페닐)-2-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 150 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 564.

단계 B

1-(3-클로로-페닐)-N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(5 mL)을 에탄올(5 mL)중의 조질 (2-(3-클로로-페닐)-2-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(150 mg, 0.266 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 1-(3-클로로-페닐)-N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 28 mg, 10.7%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.79 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.59 - 7.45 (m, 4H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 5.62 (brs, 1H), 5.45 (brs, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]⁺ 465.

실시예 80

N-{3-[6-(2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(4-{3-[6-(2-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관을 {4-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 40)(487 mg, 1.0 mmol), 화합물 (2-아미노-2-페닐-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 51)(354 mg, 1.5 mmol), Pd₂(dba)₃(46 mg, 0.05 mmol), 데이브포스(78 mg, 0.2 mmol), K₂CO₃(207 mg, 1.5 mmol) 및 다이옥산(20 mL) 혼합물로 충전하였다. 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 135℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : MeOH, 100: 1)로 정제하여 조질 (4-{3-[6-(2-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 0.38 g).

단계 B

N-{3-[6-(2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 HCl(8 mL)을 에탄올(4 mL)중의 (4-{3-[6-(2-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.38 g, 조질) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-{3-[6-(2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 47 mg).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.45 (d, 1H, J = 5.7Hz), 8.13 (s, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 7.2Hz), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.06 (m, 5H), 6.85 (d, 1H, J = 8.7Hz), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 3H), 2.20 (brs, 4H), 1.73 (brs, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 443.

실시예 81

N-{3-[6-(3-아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(4-{3-[6-(3-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(25 mL)중의 {4-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 40)(0.487 g, 1.0 mmol), (3-아미노-3-페닐-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 53)(0.375 g, 1.5 mmol), Pd₂(dba)₃(60 mg), 데이브포스(80 mg), K₂CO₃(207 mg, 1.5 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 130℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 먼저 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : MeOH, 100: 1)로 정제하고 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 (4-{3-[6-(3-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 250 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 657.

단계 B

N-{3-[6-(3-아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

에탄올(4 mL) 및 농축된 HCl(4 mL)중의 (4-{3-[6-(3-tert-부톡시카보닐아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(250 mg, 0.38 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-{3-[6-(3-아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 18 mg).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.20 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 3H), 2.26 - 2.24 (m, 6H), 1.73 (brs, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 457.

실시예 82

N-{3-[6-(3-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(4-{3-[6-(3-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(25 mL)중의 {4-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 40)(0.487 g, 1.0 mmol), 3-클로로-벤질아민(0.283 g, 2.0 mmol), Pd₂(dba)₃(60 mg), 데이브포스(80 mg), NaOtBu(200 mg, 0.2 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 N₂하에 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 (4-{3-[6-(3-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 430 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 548.

단계 B

N-{3-[6-(3-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

에탄올(4 mL) 및 농축된 HCl(4 mL)중의 (4-{3-[6-(3-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(430 mg, 0.78 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-{3-[6-(3-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 100 mg).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.16 - 8.13 (m, 2H), 7.91 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.69 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.23 ( brs, 1H), 2 .21 (brs, 4H), 1.76 - 1.70 (m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 448.

실시예 83

N-{3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(4-{3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터

{4-[3-(2-메탄설피닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 48)(100 mg, 0.21 mmol) 및 2-클로로벤질아민(120 mg, 0.84 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 30:1로 용리)로 정제하여 조질 (4-{3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 60 mg).

단계 B

N-{3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

농축된 염산(5 mL)을 에탄올(5 mL)중의 조질 (4-{3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(60 mg, 0.11 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 이어서 고체를 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 N-{3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 23 mg, 24.2%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.70 (s, 1H), 8.44 (brs, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (brs, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (brs, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 449.

실시예 84

N-(3-{6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

[4-(3-{6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(12 mL)중의 {4-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 40)(0.244 g, 0.5 mmol), 화합물 티오펜-3-일-메틸아민(0.113 g, 1.0 mmol), Pd₂(dba)₃(30 mg), 데이브포스(40 mg), NaOtBu(100 mg, 0.1 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : MeOH, 100: 1)로 정제하여 [4-(3-{6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 70 mg, 27%).

단계 B

N-(3-{6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

에탄올(4 mL) 및 농축된 HCl(4 mL)중의 [4-(3-{6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스터(70 mg, 0.135 mmol) 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 N-(3-{6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 83 mg).

¹HNMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (brs, 1H), 3.14 (brs, 1H), 2.14 - 2.09 (brs, 4H ), 1.70 - 1.60 (m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 420.

실시예 85

N-{3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(4-{3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(12 mL)중의 {4-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 40)(0.244 g, 0.5 mmol), 2-클로로-벤질아민(0.143 g, 1.0 mmol), Pd₂(dba)₃(30 mg), 데이브포스(40 mg), NaOtBu(100 mg, 0.1 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 110℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : MeOH, 100: 1)로 정제하여 (4-{3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터를수득하였다. (수율 227 mg, 83%).

단계 B

N-{3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

에탄올(4 mL) 및 농축된 HCl(4 mL)중의 (4-{3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(227 mg, 0.41 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-{3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 60 mg).

¹HNMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.25 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.88 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.05 (brs, 1H), 3.32 (brs, 1H), 2.23 (brs, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 448.

실시예 86

N-{3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

(4-{3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(12 mL)중의 {4-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 40)(0.244 g, 0.5 mmol), 4-클로로-벤질아민(0.143 g, 1.0 mmol), Pd₂(dba)₃(30 mg), 데이브포스(40 mg), NaOtBu(100 mg, 0.1 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 110℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : MeOH, 100: 1)로 정제하여 (4-{3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 214 mg, 78%).

단계 B

N-{3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

에탄올(4 mL) 및 농축된 HCl(4 mL)중의 (4-{3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터(214 mg, 0.39 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-{3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 80 mg).

¹HNMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.22 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.23 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.70 (s, 2H) , 4.04 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23 (brs, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 448.

실시예 87

N-(3-{6-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

단계 A

[4-(3-{6-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(15 mL)중의 {4-[3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-사이클로헥실}-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 40)(0.244 g, 0.5 mmol), 티오펜-2-일-메틸아민(0.113 g, 1.0 mmol), Pd₂(dba)₃(30 mg), 데이브포스(40 mg), NaOtBu(100 mg, 0.1 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 먼저 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : MeOH, 100: 1)로 정제하고 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 [4-(3-{6-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 100 mg, 38%). LC-MS: [M+H]⁺ 520.

단계 B

N-(3-{6-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드

에탄올(4 mL) 및 농축된 HCl(4 mL)중의 [4-(3-{6-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-사이클로헥실]-카밤산 tert-부틸 에스터(100 mg, 0.193 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-(3-{6-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 30 mg).

¹HNMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.59 - 8.56 (m, 1H), 8.38 (brs, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.43 - 6.39 (m, 1H), 4.70 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 1.60 - 1.37 (m, 4H). LC-MS: [M+H]⁺ 420.

실시예 88

{3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드

[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민(상기 실시예 50)(200 mg, 0.50 mmol) 및 2-클로로벤질아민(281 mg, 1.99 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 20:1로 용리함)로 정제하여 조질 생성물(110 mg)을 수득하였다. 이어서, 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 {3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 58 mg, 25.1%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.46 - 7.28 (m, 5H), 4.75 (brs, 2H), 4.17 (brs, 2H), 3.93 (brs, 4H), 3.59 - 3.28 (m, 5H). LC-MS: [M+H]⁺ 466.

실시예 89

{3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드

[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민(상기 실시예 50)(200 mg, 0.50 mmol) 및 3-클로로벤질아민(281 mg, 1.99 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 200-300 메시, 다이클로로메탄 : 메탄올, 50:1 내지 20:1로 용리)로 정제하여 조질 생성물(125 mg)을 수득하였다. 이어서, 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 농축된 HCl을 생성물이 포함된 분획에 몇 방울 첨가하였다. 초음파로 수 분 동안 처리한 다음, 용액을 감압하에 농축하여 {3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 60 mg, 26.0%).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 4.87 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.93 (brs, 4H), 3.58 - 3.28 (m, 5H). LC-MS: [M+H]⁺ 466.

실시예 90

1-(3-클로로-페닐)-N1-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드

단계 A

(3-(3-클로로-페닐)-3-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(25 mL)중의 [3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민(상기 실시예 41)(0.403 g, 1.0 mmol), [3-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 62)(0.427 g, 1.5 mmol), Pd₂(dba)₃(60 mg), 데이브포스(80 mg), K₂CO₃(207 mg, 1.5 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 130℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 (3-(3-클로로-페닐)-3-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 50 mg). LC-MS: 607 [M+H]⁺ 607.

단계 B

1-(3-클로로-페닐)-N1-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드

에탄올(4 mL) 및 농축된 HCl(4 mL)중의 (3-(3-클로로-페닐)-3-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(50 mg, 0.08 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 1-(3-클로로-페닐)-N1-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 50 mg).

¹HNMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 5H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.11(brs, 1H), 4.24 (brs, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.65 - 3.49 (m, 6H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.23 (brs, 2H). LC-MS: 508 [M+H]⁺ 508.

실시예 91

1-(3-클로로-페닐)-N1-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-에탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드

단계 A

(2-(3-클로로-페닐)-2-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터

밀봉된 관내의 다이옥산(25 mL)중의 [3-(6-브로모-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민(상기 실시예 41)(0.403 g, 1.0 mmol), [2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(상기 실시예 78)(0.406 g, 1.5 mmol), Pd₂(dba)₃(60 mg), 데이브포스(80 mg), K₂CO₃(207 mg, 1.5 mmol) 혼합물을 N₂로 수 분 동안 발포시키고 이어서 N₂하에 130℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 수득된 잔여물을 크로마토그래피(CH₂Cl₂ : MeOH, 50:1 내지 20:1)로 정제하여 (2-(3-클로로-페닐)-2-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. (수율 210 mg). LC-MS: [M+H]⁺ 593.

단계 B

1-(3-클로로-페닐)-N1-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-에탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드

에탄올(4 mL) 및 농축된 HCl(4 mL)중의 조질 (2-(3-클로로-페닐)-2-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일아미노}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(210 mg, 0.35 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 1-(3-클로로-페닐)-N1-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-에탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. (수율 150 mg).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 6H), 3.53 - 3.2 4 (m, 8H). LC-MS: [M+H]⁺ 493.

본 발명의 화합물의 약리학적 특성을 수많은 약리학적 분석으로 확인할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대해 하기 예시한 항증식성 활성 분석을 수행하였다.

실시예 92

FLT3 키나아제 분석

FLT3 키나아제 분석을 클레이퍼 라이프 사이언스(Claiper Life Sciences)(카탈로그 번호 200-0423)로부터 수득하였다. 상기 분석을 384-웰 플레이트를 사용하여(캘리퍼(Caliper) 기술로 정량함), 인간 재조합 FLT3(0.287 nM, 펩타이드 기질(펩타이드 서열: EAIYAAPFAKKK, 1.5 μM)에 형광물질이 표지되어 있음) 및 시험 화합물(연속 희석)에 대해 수행하였다. 키나아제 반응을 100 mM 헤페스(HEPES), pH 7.5, 4% DMSO, 0.003% Brij-35, 0.004% 트윈(tween), 10 mM MgCl₂ 및 100 μM ATP(IC₅₀을 측정하기 위함)중에서, 28℃에서 90분 동안 항온처리함으로써 수행하였다. 항온처리 후, 반응 생성물을 캘리퍼상에서 전기 이동성 교대 분석 실험(electrophoretic mobility shift run)으로 제조사의 프로토콜에 따라 분석하였다.

상기 분석에서 IC₅₀은, FLT3의 활성의 50%를 억제하는 시험 화합물의 양이다. IC₅₀ 값이 측정되지 않는 일부의 경우는 10 μM의 시험 화합물 농도에서의 % 억제로 대신하여 기록할 수 있다. 본 발명의 시험 화합물의 상기 분석에 대한 결과를 하기 표 1에 나타냈다.

실시예 93

Glo 세포 생존력 분석(발광물질)

Molm13 세포(인간 급성 골수성 백혈병 세포주) 및 MV4-11 세포(돌연변이 FLT3 세포를 발현하는 것으로 공지된 인간 백혈병 세포주)를(모두 ATCC로부터 수득함) 96-웰 흑벽 플레이트(BD 팰콘(Falcon))중의 90μL의 RPMI1640 배지(10% FBS가 보충됨)중에 웰당 2000개의 세포씩 각각 종균하였다. 시험 화합물을 분석 농도의 10배로 희석하고 10 μL를 웰에 이중으로 반복하여 첨가하였다. 상기 플레이트를 5%의 CO₂와 함께 37℃에서 5일 동안 항온처리하였다. 세포 생존력을 셀타이터-글로(등록상표) 발광 세포 생존력 분석(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)(프로메가(Promega))을 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 분석하였다.

EC₅₀ 값으로 표현되는 상기 분석의 결과는 종양 세포 증식을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도를 가리킨다. 본 발명의 시험 화합물의 상기 분석 결과를 또한 하기 표 1에 나타냈다.

[표 1]

키나제 효소 및 세포 활성

Claims (34)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
   화학식 I
   

   

   
   상기 식에서,
   X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
   R¹ 및 R²는 독립적으로
   (a) H;
   (b) C₁ 내지 C₄ 알킬;
   (c) 사이클로알킬, 헤테로환, OR⁵, NR⁵R⁶, SO₂R⁷ 또는 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 C₁ 내지 C₄ 알킬;
   (d) 헤테로환;
   (e) C₁ 내지 C₄ 알킬, OR⁸, NR⁸R⁹ 또는 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 헤테로환;
   (f) 사이클로알킬; 및
   (g) C₁ 내지 C₄ 알킬, OR⁸, NR⁸R⁹ 또는 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 사이클로알킬
   로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
   NR¹R²가 함께 C₁ 내지 C₄ 알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로환일 수 있고;
   R³은
   (a) C₁ 내지 C₆ 알킬;
   (b) 아릴;
   Cl, F, CH₃ 또는 CF₃으로 치환된 아릴;
   헤테로아릴;
   사이클로알킬;
   헤테로환;
   OH;
   OCH₃;
   NR⁸R⁹; 및
   CN
   으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬;
   (c) 아릴;
   (d) Cl, F, C₁ 내지 C₄ 알킬 또는 CF₃으로 치환된 아릴;
   (e) 헤테로아릴;
   (f) OR⁵로 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 및
   (g) 헤테로환
   으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R⁴, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로
   (a) H; 및
   (b) C₁ 내지 C₄ 알킬
   로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
   NR³R⁴가 함께 C₁ 내지 C₄ 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로환일 수 있고;
   R⁵ 및 R⁶은 독립적으로
   (a) H; 및
   (b) C₁ 내지 C₄ 알킬
   로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R⁷은
   (a) C₁ 내지 C₄ 알킬; 및
   (b) 사이클로알킬
   로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2. 제 1 항에 있어서,
   X중 하나가 N인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
3. 제 1 항에 있어서,
   X 둘 다가 CH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
   R¹이 C₁ 내지 C₄ 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
5. 제 4 항에 있어서,
   R¹이 헤테로환으로 선택적으로 치환되는 C₁ 내지 C₄ 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
6. 제 4 항에 있어서,
   R¹이 OH로 선택적으로 치환되는 C₁ 내지 C₄ 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
7. 제 4 항에 있어서,
   R¹이 SO₂R⁷로 선택적으로 치환되는 C₁ 내지 C₄ 알킬이고, R⁷이 C₁ 내지 C₄ 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
   R¹이 NR⁸R⁹로 선택적으로 치환되는 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
9. 제 8 항에 있어서,
   NR⁸R⁹가 NH₂인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
10. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R¹이 헤테로환인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
11. 제 10 항에 있어서,
    R¹이 피페라진 또는 모폴린인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R²가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
13. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R²가 C₁ 내지 C₄ 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
14. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    NR¹R²가 함께 C₁ 내지 C₄ 알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로환인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
15. 제 14 항에 있어서,
    NR¹R²가 메틸로 선택적으로 치환되는 피페라진인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R³이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환으로 선택적으로 치환될 수 있는 C₁ 내지 C₆ 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
17. 제 16 항에 있어서,
    R³이 티오펜 및 페닐로부터 선택된 2개 이하의 기로 선택적으로 치환되는 C₁ 내지 C₆ 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
18. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R³이 OR⁵로 선택적으로 치환될 수 있는 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
19. 제 18 항에 있어서,
    R³이 OH로 선택적으로 치환될 수 있는 사이클로헥산인 화합물.
20. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R³이 아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
21. 제 20 항에 있어서,
    R³이 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    R⁴가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    NR³R⁴가 함께 C₁ 내지 C₄ 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로환인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
24. 제 23 항에 있어서,
    NR³R⁴가 메틸로 선택적으로 치환될 수 있는 모폴린 또는 피페라진인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
25. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 H 또는 CH₃인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
26. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    R⁷, R⁸ 및 R⁹가 독립적으로 C₁ 내지 C₄ 알킬 기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
27. 제 1 항에 있어서,
    R¹이
    -OH, -S(O)₂-CH₃ 및 모폴리닐로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C₁ 내지 C₄ 알킬;
    피페리디닐; 또는
    -NH₂로 치환되거나 비치환된 사이클로헥실
    이고,
    R²가 수소이거나,
    R¹ 및 R²가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페라진 고리를 형성하고;
    R³이
    -OH로 치환되거나 비치환된 사이클로헥실;
    테트라하이드로-피라닐;
    페닐; 또는
    페닐, 클로로-페닐, 티오페닐 및 -NH₂로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 C₁ 내지 C₆ 알킬
    이고,
    R⁴가 수소이거나,
    R³ 및 R⁴가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린 고리를 형성하고;
    X가 제 1 항에 정의된 바와 같은
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
28. 제 27 항에 있어서,
    X가 질소 원자인 화합물.
29. 이소프로필-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민;
    2-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올;
    (2-메탄설포닐-에틸)-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민;
    (2-메탄설포닐-에틸)-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민;
    [3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-메탄설포닐-에틸)-아민;
    4-[4-(8-이소프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥산올;
    이소프로필-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민;
    이소프로필-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민;
    메틸-[3-(2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민;
    메틸-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민;
    피페리딘-4-일-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민;
    [3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민;
    [3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민;
    이소프로필-[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민;
    [3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-피페리딘-4-일-아민;
    4-{4-[8-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올;
    2-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-에탄올;
    2-[3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올;
    2-[3-(2-이소프로필아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올;
    2-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-에탄올;
    이소프로필-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민;
    (2-메탄설포닐-에틸)-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민;
    메틸-{3-[2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-아민;
    메틸-[3-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-아민;
    N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-페닐-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-페닐-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N1-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-1-페닐-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드;
    벤질-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민;
    벤질-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
    (2-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드;
    (4-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드;
    N1-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-1-페닐-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드;
    {4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-3-일메틸-아민;
    1-(3-클로로-페닐)-N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드;
    {4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-티오펜-2-일메틸-아민; 하이드로클로라이드;
    (2-클로로-벤질)-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드;
    (3-클로로-벤질)-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드;
    N-{3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-[3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-티오펜-3-일-프로판-1,3-다이아민; 하이드로클로라이드;
    (4-클로로-벤질)-{6-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-아민; 하이드로클로라이드;
    [3-(2-벤질아미노-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드;
    N-[3-(6-벤질아미노-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-1-티오펜-3-일-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-{3-[2-(3-아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-{3-[2-(2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    1-(3-클로로-페닐)-N1-{4-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-{3-[6-(2-아미노-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-{3-[6-(3-아미노-1-페닐-프로필아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-{3-[6-(3-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-{3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-(3-{6-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-{3-[6-(2-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-{3-[6-(4-클로로-벤질아미노)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    N-(3-{6-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일}-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로헥산-1,4-다이아민; 하이드로클로라이드;
    {3-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드;
    {3-[2-(3-클로로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민; 하이드로클로라이드;
    1-(3-클로로-페닐)-N1-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드; 및
    1-(3-클로로-페닐)-N1-{6-[8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-피리딘-2-일}-에탄-1,2-다이아민 하이드로클로라이드
    를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
30. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
31. 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
32. 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서,
    급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용하기 위한 화합물.
33. AML의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
34. 실질적으로 본원에 기술된 신규 화합물, 공정, 방법 및 용도.