JP5796094B2 - イミダゾピラジン - Google Patents

イミダゾピラジン Download PDF

Info

Publication number
JP5796094B2
JP5796094B2 JP2013558414A JP2013558414A JP5796094B2 JP 5796094 B2 JP5796094 B2 JP 5796094B2 JP 2013558414 A JP2013558414 A JP 2013558414A JP 2013558414 A JP2013558414 A JP 2013558414A JP 5796094 B2 JP5796094 B2 JP 5796094B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imidazo
pyrazin
pyrimidin
hydrochloride
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2013558414A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014508180A (ja
Inventor
キン−チュン トーマス ルック，
キン−チュン トーマス ルック，
マイケル ソス，
マイケル ソス，
Original Assignee
エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト filed Critical エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Publication of JP2014508180A publication Critical patent/JP2014508180A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5796094B2 publication Critical patent/JP5796094B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明は、Ｆｍｓ様チロシン３(ＦＬＴ３)の阻害剤として作用し、癌、特に急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の寛解、治療又はコントロールにおいて有用なイミダゾ[１,２-ａ]ピラジンに関する。
キナーゼは、細胞分裂及び増殖の制御など、細胞機能を制御する重要な細胞酵素であることが知られている。ＷＯ２００８／０４７３０７。Ｆｍｓ様チロシン３(ＦＬＴ３)は、２５−３０％の急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)症例において変異していることが報告されている受容体型チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)である。Miguel Sanz等, “FLT3 inhibition as a targeted therapy for acute myeloid leukemia,” Current Opinion Oncol. (2009) 21:594-600を参照のこと。特に、ｆｍｓ様チロシン３(ＦＬＴ３)遺伝子の遺伝子内縦列重複(ＩＴＤ)における変異は、細胞遺伝学的に正常なＡＭＬに伴う２番目に多い遺伝子変化であると報告されている。ＩＴＤの変異は疾患予後不良と関連するため、この変異はこのクラスの患者の重要な予後因子として示されている。Sanz同上。このように、ＦＬＴ３はＡＭＬの新規な治療法の開発のための認知された分子標的である。Sanz id at 596; Qi Chao等 "Identification of …(AC220), a Uniquely Potent, Selective and Efficiacious FMS -like tyrosine kinase-3 (FLT3) Inhibitor," J. Med. Chem. (2009) 52:7808-7816。現在、多くの選択的ＦＬＴ３阻害剤がＡＭＬの治療として調査されており(ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ及びＡＣ２２０を含む)、マルチ標的キナーゼ阻害剤(ＦＬＴ３を含む)であるスニチニブは既に販売が許可されている。Chao等, id; Sanz等, 上掲を参照のこと。開発中のＦＬＴ３の他の阻害剤は、Sanz, id, and Thomas Fischer等, J Clinical Oncol. (2010) 28:4339-4345に検討されている。
発明の一態様は、式Ｉの化合物
Figure 0005796094
又はその薬学的に許容可能な塩であって、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は下に定義されている。
本発明はまた、発明の一又は複数の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物に関する。
本発明は、特にＡＭＬを含む癌を治療、寛解又はコントロールする方法であって、患者に治療的に有効な量の発明による化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
定義
ここで使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するだろう。
「Ｃ１−６アルキル」又は「Ｃ１−４アルキル」なる用語は、それぞれ１〜６、又は１〜４の炭素原子を有する直-又は分岐-鎖状飽和炭化水素基を指す。Ｃ１−６アルキル基の例は、限定するものではないがメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、及びｓ-ペンチルを含む。
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、酸素原子によって残りの分子に結合された上記アルキル基の何れかを指す(ＲＯ-)。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等を含む。アルコキシの意味に更に含まれるのは、多重アルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等及び置換アルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシ等を含む。
「アリール」とは、置換又は非置換の一価、単環式又は二環式、芳香族カルボキシル炭化水素ラジカルを意味し、好ましくは６−１０員の芳香族環系である。好ましくはアリール基は、限定するものではないがフェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルを含む。
「シクロアルキル」なる用語は、ここで使用される場合、炭素原子のみから成り、その全環が飽和されている置換又は非置換の安定性単環式又は多環式系を意味する。シクロアルキルの例は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、例えばビシクロオクタン、例えば[２.２.２]ビシクロオクタン又は[３.３.０]ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば[４.３.０]ビシクロノナン、及びビシクロデカン、例えば[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、又はスピロ化合物を含む。
「ハロゲン」とは、Ｃｌ、Ｆ及びＢｒを意味する。
「ヘテロアリール」とは、２環までを有する置換又は非置換の芳香族ヘテロ環式環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、限定するものではないがチエニル(又はチオフェニル)、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルを含む。
二環式であるヘテロアリールの場合、一環がアリールであり得、他方がヘテロアリールであり、双方が独立して置換又は非置換でありうることが理解されるだろう。
「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式環」とは、置換又は非置換の５〜１０員の、単−又は二環式、非-芳香族炭化水素を意味し、１〜３の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子で置換される。例は、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、例えばピロリジン-１-イル、ピロリジン-２-イル及びピロリジン-３-イル；ピペラジニル；ピペリジニル；モルホリニル、例えばモルホリン-４-イル等を含み、これも置換されてもよい。
二環式であるヘテロ環の場合、一環がヘテロ環であり得、他方がシクロアルキルであり、どちらか又は双方が独立して置換されうることが理解されるだろう。このような二環式ヘテロ環の例は、８-オキサ-３-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタンである。
ヒドロキシ又はヒドロキシルは、一価の-Ｏ-Ｈ基の存在を示す接頭辞である。
「ＩＣ５０」とは、特定の測定活性の５０％を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度を指す。ＩＣ５０はとりわけ、後の実施例９２及び９３に記載されるように測定できる。
薬学的に許容可能な担体、賦形剤等の「薬学的に許容可能な」とは、特定の化合物が投与される被験体に対し、薬理学的許容可能であり実質的に非毒性であることを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。サンプル酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸由来のもの、及び有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸由来のもの等を含む。サンプル塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び、水酸化第４級アンモニウム由来のもの、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等を含む。塩への薬学的化合物(すなわち、薬物)の化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために薬剤師によく知られている技術である。例えば、Ansel等, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) at pgs. 456-457を参照のこと。
置換アルキルにおいて見られるような「置換」とは、置換が一又は複数の位置で生じ得、別段の定めがある場合を除き、各置換部位での置換は記載の選択肢から独立して選択されることを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、化学基(一又は複数の水素原子を伴う)の一又は複数の水素原子が、必ずしもではないが、別の置換基で置換されうることを指す。
一実施態様では、本発明は式Ｉの化合物
Figure 0005796094
(上式中、
ＸはＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ１及びＲ２は
(ａ)Ｈ、
(ｂ)Ｃ１−４アルキル、
(ｃ)シクロアルキル、ヘテロ環、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７又はＣＮから選択される最大で３つの基で置換されるＣ１−４アルキル、
(ｄ)ヘテロ環、
(ｅ)Ｃ１−４アルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９又はＣＮから選択される最大で３つの基で置換されるヘテロ環、
(ｆ)シクロアルキル、及び
(ｇ)Ｃ１−４アルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９又はＣＮから選択される最大で３つの基で置換されるシクロアルキル；
から成る群から独立して選択されるか、又は
あるいは、ＮＲ１Ｒ２は共に、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得；
Ｒ３は
(ａ)Ｃ１−６アルキル
(ｂ)アリール、
Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、又はＣＦ３で置換されるアリール、
ヘテロアリール、
シクロアルキル、
ヘテロ環、
ＯＨ、
ＯＣＨ３、
ＮＲ８Ｒ９、及び
ＣＮ；から選択される最大で３つの基で置換されるＣ１−６アルキル
(ｃ)アリール、
(ｄ)Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル又はＣＦ３で置換されるアリール、
(ｅ)ヘテロアリール、
(ｆ)ＯＲ５で置換されていてもよいシクロアルキル、及び
(ｇ)ヘテロ環；
から成る群から選択され、
Ｒ４、Ｒ８及びＲ９は
(ａ)Ｈ、及び
(ｂ)Ｃ１−４アルキル
から成る群から独立して選択されるか；又は
あるいは、ＮＲ３Ｒ４は共に、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得；
Ｒ５及びＲ６は
(ａ)Ｈ、及び
(ｂ)Ｃ１−４アルキル
から成る群から独立して選択され；そして
Ｒ７は
(ａ)Ｃ１−４アルキル、及び
(ｂ)シクロアルキル
の群から選択される)
又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は、構造
Figure 0005796094
(上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の通り)
を有する式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は、構造
Figure 0005796094
(上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の通り)
を有する式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物(式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルである)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物(式中、Ｒ１はヘテロ環で置換されていてもよいＣ１−４アルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物(式中、Ｒ１は具体的にはＯＨを含むＯＲ５で置換されていてもよいＣ１−４アルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物(式中、Ｒ１はＳＯ２Ｒ７で置換されていてもよいＣ１−４アルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。一実施態様では、Ｒ７はＣ１−４アルキル、具体的にはメチル、又はその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施態様では、発明は式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物(式中、Ｒ１はシクロアルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物(式中、Ｒ１は具体的にはＮＨ２を含むＮＲ８Ｒ９で置換されるシクロアルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、発明は式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物(式中、Ｒ１は具体的にはピペリジン及びモルホリンを含むヘテロ環)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物(式中、Ｒ１は直ぐ上の通りであり、Ｒ２はＨ)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物(式中、Ｒ１は直ぐ上の通りであり、Ｒ２はＣ１−４アルキル)、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物（ＮＲ１Ｒ２は共に、具体的にはメチルを含むＣ１−４アルキルで置換されていてもよい具体的にはピペラジンを含むヘテロ環）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は直ぐ上の通りであり、Ｒ３はＣ１−６アルキル、具体的にはＣ１−４アルキル）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は直ぐ上の通りであり、Ｒ３はＮＨ２、チオフェン及びフェニルから選択される最大で２つの基で置換されるＣ１−４アルキル）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。フェニル基は場合によってはＣｌで置換されていてもよい。
発明の別の実施態様は、式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は直ぐ上の通りであり、Ｒ３はＯＨで置換されていてもよい具体的にはシクロヘキサンを含むシクロアルキル）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は直ぐ上の通りであり、Ｒ３は具体的にはフェニルを含むアリール）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は直ぐ上の通りであり、Ｒ３は具体的にはテトラヒドロピラン又はモルホリンであるヘテロ環）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は直ぐ上の通りであり、Ｒ４はＨ）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物（式中、Ｒ１及びＲ２ は直ぐ上の通りであり、ＮＲ３Ｒ４は共に、具体的にはメチルを含むＣ１−４アルキルで置換されていてもよい具体的にはモルホリン及びピペラジン、前記ヘテロ環を含むヘテロ環を形成する）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は直ぐ上の通りであり、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ又はＣＨ３）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
発明の別の実施態様は、式Ｉａ及びＩｂの化合物を含む式Ｉの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は直ぐ上の通りであり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は具体的にはメチルを含むＣ１−４アルキル基から独立して選択される）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
ここでは、式Ｉの化合物の塩、例えばハイドロクロライド又はｔｒｉｆｕｏｒｏ酢酸塩は、モノＨＣｌ、ジ-ＨＣｌなどの複数のコンジュゲートを伴う塩を含むことが考えられる。
さらに別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物
(上式中、
Ｒ１は、−非置換であるか又は-ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３及びモルホリニルから選択される置換基で置換されるＣ(１−４)アルキル；
−ピペリジニル；
−非置換であるか又は-ＮＨ２で置換されるシクロヘキシルであり；そして
Ｒ２は水素であるか；又は
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成し；そして
Ｒ３は、−非置換であるか又は-ＯＨで置換されるシクロヘキシル；
−テトラヒドロ-ピラニル；
−フェニル；
−非置換であるか又はフェニル、クロロ-フェニル、チオフェニル及び-ＮＨ２から選択される置換基で置換されるＣ(１−６)アルキルであり；そして
Ｒ４は水素であるか；又は
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン環を形成し；そして
ＸはＣＨ又はＮから選択される)
及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、Ｘが窒素原子である段落００４５に定める通りの化合物を提供する。
発明による化合物は：
イソプロピル-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン(実施例１２)；
２-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール(実施例１３)；
(２-メタンスルホニル-エチル)-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン(実施例１４)；
(２-メタンスルホニル-エチル)-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン(実施例１５)；
[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-メタンスルホニル-エチル)-アミン(実施例１６)；
４-[４-(８-イソプロピルアミノ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-シクロヘキサノール(実施例１７)；
イソプロピル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン(実施例１８)；
イソプロピル-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン(実施例１９)；
メチル-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン(実施例２０)；
メチル-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン(実施例２１)；
ピペリジン-４-イル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン(実施例２２)；
[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミン(実施例２３)；
[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミン(実施例２４)；
イソプロピル-[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン(実施例２５)；
[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミン(実施例２６)；
４-{４-[８-(２-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-シクロヘキサノール(実施例２７)；
２-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-エタノール(実施例２８)；
２-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール(実施例２９)；
２-[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール(実施例３０)；
２-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール(実施例３１)；
イソプロピル-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン(実施例３２)；
(２-メタンスルホニル-エチル)-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン(実施例３３)；
メチル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン(実施例３４)；
メチル-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン(実施例３５)；
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-フェニル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例５２)；
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-フェニル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例５４)；
Ｎ１-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-１-フェニル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例５５)；
ベンジル-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン(実施例５６)；
ベンジル-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン(実施例５７)；
(２-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド(実施例５８)；
(４-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド(実施例５９)；
Ｎ１-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-１-フェニル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例６０)；
{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-チオフェン-３-イルメチル-アミン(実施例６１)；
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例６３)；
{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-チオフェン-２-イルメチル-アミン；ハイドロクロライド(実施例６４)；
(２-クロロ-ベンジル)-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド(実施例６５)；
(３-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド(実施例６６)；
Ｎ-{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例６７)；
Ｎ-[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例６８)；
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-チオフェン-３-イル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例７０)；
(４-クロロ-ベンジル)-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド(実施例７１)；
[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライド(実施例７２)；
Ｎ-[３-(６-ベンジルアミノ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例７３)；
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-チオフェン-３-イル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例７５)；
Ｎ-{３-[２-(３-アミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例７６)；
Ｎ-{３-[２-(２-アミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例７７)；
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例７９)；
Ｎ-{３-[６-(２-アミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例８０)；
Ｎ-{３-[６-(３-アミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例８１)；
Ｎ-{３-[６-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例８２)；
Ｎ-{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例８３)；
Ｎ-(３-{６-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例８４)；
Ｎ-{３-[６-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例８５)；
Ｎ-{３-[６-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例８６)；
Ｎ-(３-{６-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド(実施例８７)；
{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライド(実施例８８)；
{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライド(実施例８９)；
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-プロパン-１,３-ジアミンハイドロクロライド(実施例９０)；及び
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-エタン-１,２-ジアミンハイドロクロライド(実施例９１)；
及び前記化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
少なくとも一つの不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物、並びにその塩は、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在しうる。様々な異性体が、知られた分離方法、例えばクロマトグラフィーによって単離できる。
ここに開示され上記式Ｉにカバーされる化合物は、互変異性又は構造異性を呈しうる。発明がこれらの化合物の何れかの互変異性又は構造異性形態、又はこのような形態の混合物を包含し、上記式に示される何れか一つの互変異性又は構造異性形態に限定されないことを意図する。
投与量
本発明の化合物はＦＬＴ３の阻害剤であり、細胞増殖性障害の治療、寛解又はコントロール、特に癌の化学的予防において有用である。化学的予防は、変異原性イベントの開始を阻害するか又は腫瘍再発阻害の侵襲をすでに受けた前悪性細胞の進行を阻止するこによって浸潤癌の形成を阻害するとして定義される。前記化合物を含有するこれらの化合物及び製剤は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療又はコントロールにおいて特に有用であると予測される。
この発明による化合物の「治療的に有効な量」又は「有効な量」とは、疾患の症状を軽減、寛解又はコントロールするか、又は治療されている被験体の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。
この発明による化合物の治療的に有効な量又は投与量は、広い限界内において様々でありうる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与の経路、治療されている状態、並びに治療されている患者を含む各特定のケースにおける個々の要求に対して調整されるだろう。一般的に、およそ７０Ｋｇの重さの成人への経口又は非経口投与の場合、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの１日投与量が適切であるが、示される場合、上限は超えうる。１日投与量は単一投与又は分割投与として投与されてもよく、又は非経口投与では持続注入として与えられうる。
組成物／製剤
代替の実施態様では、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体を含んでなる薬学的組成物を含む。
薬学的組成物は、経口、経鼻、外用(バッカル及び舌下を含む)、直腸、腟及び／又は非経口投与に適切でありうる。製剤は単位投与形態において簡便に提示され得、薬学の分野においてよく知られた何れかの方法によって調整されうる。単一投与形態を生産するための担体材料と組み合わせられうる活性成分の量は、治療されているホスト、並びに投与の特定のモードに依存して様々であろう。単一投与形態を生産するために担体材料と組み合わせられうる活性成分の量は一般的に、治療効果を生じる式Ｉ化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントの内、この量は、活性成分の約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲だろう。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体及び場合によっては一又は複数の副成分と会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、又は微粉固体担体、又は双方と均一かつ密接に会合させ、そして必要であれば産物を成形することによって調製される。
経口投与に適した発明の製剤は、カプセル、カシェ(cachets)、サシェ(sachets)、ピル、錠剤、ロゼンジ(lozenges)(基礎風味を使用し、通常はスクロース及びアカシア又はトラガント)、粉末、顆粒の形態、又は水性又は非水性液中における溶液又は懸濁液として、又は油-イン-水又は水-イン-油乳濁液として、又はエリキシル剤又はシロップとして、又はトローチ（不活性ベース、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する）として、及び／又は口腔洗浄薬として等であり得、各々は活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても投与されうる。
発明の薬学的調製物はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変更させるための塩、バッファー、コーティング剤又は抗酸化剤を含有してもよい。それらはまた、式Ｉのもの以外の更なる活性成分を含む、他の治療的有価物質を含有してもよい。
発明による化合物の一般的な合成
本発明はまた、発明のイミダゾール[１,２-ａ]ピラジンの合成のための方法を提供する。
発明の化合物は、当分野で知られているプロセスによって調製できる。これらの化合物を合成するための適切なプロセスはまた、実施例に提供されている。一般的に、式Ｉの化合物は下記の合成経路の一つに従って合成できる。
出発物質は市販されているか又は当分野で知られた方法で合成されうる。ＸがＮである式Ｉａの化合物は、知られた３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(４)から開始して合成されうる。Lumma, Jr., W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. J. Med. Chem. 1983, 26, 357 - 363. Meurer, L. C.; Tolman, R. L.; Chapin, E. W.; Saperstein, R.; Vicario, P. P.; Zrada, M. M.; MacCoss, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 3845 - 3857。下のスキーム１によると、２-アミノ-３-クロロピラジン(１)を２-ブロモ-１,１-ジメトキシ-エタン(２)と反応させ、８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(３)が得られ、これがブロム化され３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(４)が得られる。化合物４を室温〜還流間で、適切な溶媒、例えばエタノール又はブタノール中において、別の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの過剰又は存在中において適切なアミン(ＨＮＲ１Ｒ２)と反応させ、化合物５が得られる。化合物５を適切なパラジウム触媒の存在中において２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン(６)と縮合させ、中間体７が得られる。
更なる官能基を有する特定のアミンの場合、適切な保護基(例えばｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニル基)が合成を促進するために用いられうる。このような保護基が用いられる場合、発明の化合物を生成するためのこのような保護基の除去は、有機合成の分野のそれらの技術者に知られた標準的方法によって達成されうる。
Figure 0005796094
あるいは、式Ｉａの化合物の合成において使用される中間体７は、下のスキーム２−４に従って調製されうる。２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-カルバルデヒド(８)を(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドと縮合させ(ウィティッヒ反応)、４-(２-メトキシ-ビニル)-２-メチルスルファニル-ピリミジン(９)が得られる。メタノール中におけるＮ-ブロモサクシニミドによる(９)の酸化は、４-(１-ブロモ-２,２-ジメトキシ-エチル)-２-メチルスルファニル-ピリミジン(１０)を提供する。酸性水溶液及び共溶媒、例えばアセトン中における２-アミノ-３-クロロピラジン(１)による(１０)の縮合から、８-クロロ-３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(１１)が得られる。次いで、化合物１１を室温〜還流間で、適切な溶媒、例えばエタノール又はブタノール中において、別の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの過剰又は存在中において適切なアミン(ＨＮＲ１Ｒ２)と反応させ、中間体７が得られる。中間体７はまた、下のスキーム４に従いエチルホモログ９’及び１０’から調製されうる。化合物９’(エチルホモログ)は、ボラン-テトラヒドロフラン錯体とのエチルエチニルエーテル(１３)の反応と、その後の４-クロロ-２-(メチルチオ)ピリミジン(１２)とのパラジウム触媒カップリングによって調製されうる。エタノール中におけるＮ-ブロモサクシニミドによる９’の酸化は、エチルホモログ１０’を提供する。ホモログ１０’は、１０と同じ方法において中間体７に変換されうる。
Figure 0005796094
Figure 0005796094
Figure 0005796094
中間体７は、以下のスキーム５によってこの発明の化合物Ｉａに変換されうる。スルホキシド(１４，ｎ＝１)又はスルホン(１４，ｎ＝２)への適切な酸化剤、例えば過酸又はオキソンによる酸化後、得られたスルホキシド又はスルホン１４は適切なアミン(ＨＮＲ３Ｒ４)によりそれを加熱することによって、この発明の化合物Ｉａに変換されうる。
Figure 0005796094
この発明の化合物Ｉｂは、下のスキーム６−７に概要される化合物Ｉａのものに類似したシークエンスにおいて調製されうる。ピリミジン類似体８の代わりに６-ブロモ-ピリジン-２-カルバルデヒド(１５)から開始し、対応する中間体１９が調製されうる。次いで、中間体１９は適切なアミン(ＨＮＲ３Ｒ４)によるパラジウム触媒反応によってこの発明の化合物Ｉｂに変換されうる。
Figure 0005796094
Figure 0005796094
結晶形
発明の化合物が固体の場合、これらの化合物及びそれらの塩が異なる結晶又は多型形態において存在しうることが当業者に理解され、その全てが本発明及び記載の式の範囲内であることが意図される。
実施例
本発明の化合物は、知られた技術によって合成されうる。以下の実施例及び参照は、本発明の理解を支援するために提供される。しかしながら、実施例は発明を限定することを意図せず、その真の範囲は添付の請求の範囲に記載される。実施例における最終産物の名称は、AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2,(ISIS Drawの機能, Elsevier/MDL)、又はAutoNom 2000 TT v4.01.305(Elsevier/MDL)、又はChemDraw Pro Control 11.0.2の機能(CambridgeSoft Corp.)を使用して生成した。
Figure 0005796094
Figure 0005796094
以下の出発物質を下記の供給源から購入した。
ＬＤＡ Sigma-Aldrich(Shanghai) Trading Co., Ltd
エチルエチニルエーテル Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
ボランテトラヘドロフラン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
オキソン Beijing huaxue shiji
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
４-クロロ-２-(メチルチオ)ピリミジン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン Shanghai Aopudishi
２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ビフェニル Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
Ｘ-Ｐｈｏｓ Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム Shanghai Aopudishi
２-アミノ-３-クロロピラジン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
２-クロロベンジルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
３-クロロベンジルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
４-クロロベンジルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
２-チオフェンメチルアミン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-カルバルデヒド Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
４-(２-アミノエチル)モルホリン Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.
トリフェニルホスフィン Beijing huaxue shiji
Ｎ-ブロモサクシニミド Beijing Ouhe
３-クロロ過安息香酸 Beijing Ouhe
オキシ塩化リン Beijing Huagong
ｐ-トルエンスルホン酸 Beijing Huagong
２-(メチルチオ)-４-(トリブチルスタンニル)ピリミジン Alfa Aesar
実施例１
３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン
Figure 0005796094
３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジンを、Lumma, Jr., W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. J. Med. Chem. 1983, 26, 357 - 363. Meurer, L. C.; Tolman, R. L.; Chapin, E. W.; Saperstein, R.; Vicario, P. P.; Zrada, M. M.; MacCoss, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 3845 - 3857の手順に従い調製した。
実施例２
２-(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-エタノール
Figure 0005796094
３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(０．７０ｇ，３．０ｍｍｏｌ)(実施例１上掲)を、ｎＢｕＯＨ(１０ｍＬ)及びエタノールアミン(０．２２ｍＬ，３．６５ｍｍｏｌ)、その後ヒューニッヒ塩基(１．０４ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ)において攪拌した。次いで反応混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を乾燥まで濃縮し、水(１５０ｍＬ)、その後ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液(５０ｍＬ)を加えた。次いで反応をＥｔＯＡｃ(３ｘ２０ｍＬ)で抽出し、有機相を組合せ、水(２ｘ２０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、２-(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-エタノールを得た。(収量０．５９ｇ，７７％)。1H (400 MHz; DMSO-d6) δ 3.52 - 3.56 (2 H, m), 3.58 - 3.62 (2 H, m), 4.79 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (2 H, d, J = 5 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.66 (1 H, s).
実施例３
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メチルスルファニル-エチル)-アミン
Figure 0005796094
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メチルスルファニル-エチル)-アミンを、３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン及び２-メチルスルファニル-エチルアミンから開始する実施例２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例４
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メチルスルファニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メチルスルファニル-エチル)-アミン(１．３３ｇ，４．６３ｍｍｏｌ)(実施例３上掲)を、１,４-ジオキサン(３０ｍＬ)及びＢｏｃ２Ｏ(１．００ｇ，４．６３ｍｍｏｌ)において攪拌し、その後ＤＭＡＰ(３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ)を加え、反応を９０℃で５時間加熱した。この時間の後、更なるＢｏｃ２Ｏ(１．００ｇ，４．６３ｍｍｏｌ)を加え、反応を９０℃で一晩攪拌した。反応を乾燥まで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ(５０ｍＬ)を加えた。有機層を水(４ｘ２５ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。粗産物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーによって精製し(１００％石油エーテル〜石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ，ＴＬＣＲｆ＝０．５２，石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ)、(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メチルスルファニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１．１５ｇ，６４％)．1H (400 MHz; CDCl3) δ 1.41 (9 H, s); 2.10 (3 H, s); 2.85 - 2.89 (2 H, m), 4.07 - 4.11 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.81 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 5 Hz).
実施例５
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メチルスルファニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．５２ｇ，３．９３ｍｍｏｌ)(実施例４上掲)をＤＣＭ(２５ｍＬ)において攪拌し、氷中において冷却し、ｍＣＰＢＡ(２．２０ｇ，７７％ｍａｘｐｕｒｉｔｙ，９．８２ｍｍｏｌ)を３分にわたって少しずつ加えた。反応を３０分間攪拌し、次いでＤＣＭ(５０ｍＬ)で希釈し、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム(２５ｍＬ)、１０％ＮａＨＣＯ３(３ｘ２５ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル〜ＥｔＯＡｃ；ＴＬＣＲｆ＝０．２３，石油エーテル中に６０％ＥｔＯＡｃ)、(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１．６１ｇ，９８％)。
1H (400 MHz; CDCl3) δ 1.40 (9 H, s), 3.04 (3 H, s), 3.61 (2 H, t, J = 7 Hz), 4.31 - 4.35 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 5 Hz).
実施例６
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-メチル-アミン
Figure 0005796094
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-メチル-アミンを、ＥｔＯＨ中において室温で３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン及び過剰メチルアミン(ＥｔＯＨ中に３３重量％)から開始する実施例２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例７
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-メチル-アミン(実施例６上掲)から開始する実施例４に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例８
メチル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン(１９．１ｇ，４６．０ｍｍｏｌ)を、窒素下で脱気トルエン(２時間溶媒中を窒素をバブリングすることによって達成される)(２００ｍＬ)において攪拌し、次いで(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１３．１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ)(実施例７上掲)と、その後ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロライド(１．１２ｇ，１．６０ｍｍｏｌ)を加え、反応を還流で加熱した。反応を室温に冷却し、乾燥まで濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル〜ＥｔＯＡｃ，ＴＬＣＲｆ＝０．１７，石油エーテル中に２０％ＥｔＯＡｃ)、次いでＤＩＰＥで粉砕化し、メチル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量８．００ｇ，５４％)。
1H (400 MHz; CDCl3) δ 1.42 (9 H, s), 2.67 (3 H, s), 3.48 (3 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 4 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 4 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J = 4 Hz), 9.64 (1 H, d, J = 4 Hz). LC-MS: [M+H]+ 373.3.
実施例９
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-イソプロピル-アミン
Figure 0005796094
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-イソプロピル-アミンを、３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン及びイソプロピルアミンから開始する実施例２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例１０
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-イソプロピル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-イソプロピル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-イソプロピル-アミン(実施例９上掲)から開始する実施例４に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例１１
イソプロピル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
イソプロピル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-イソプロピル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例１０上掲)から開始する実施例８に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
実施例１２
イソプロピル-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン
Figure 0005796094
イソプロピル-[３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１１７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)(実施例１１上掲)に、ｎＢｕＯＨ(３ｍＬ)中においてアニリン(３８μＬ，０．４２ｍｍｏｌ)、その後濃縮ＨＣｌ(３８μＬ，０．４６ｍｍｏｌ)を加え、反応を９５℃で一晩振とうさせた。この時間の後、反応を乾燥まで濃縮し、ＤＭＳＯ(１．８ｍＬ)に溶解させ、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、イソプロピル-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミンを得た。(収量２７．３ｍｇ，２９％)。
LC-MS: [M+H]+ 346.3.
実施例１３
２-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール
Figure 0005796094
２-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノールを、２-(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-エタノール(実施例２上掲)、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びアニリンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 348.3.
実施例１４
(２-メタンスルホニル-エチル)-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン
Figure 0005796094
(２-メタンスルホニル-エチル)-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミンを、(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５上掲)、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及び４-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 418.2.
実施例１５
(２-メタンスルホニル-エチル)-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン
Figure 0005796094
(２-メタンスルホニル-エチル)-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミンを、(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５上掲)、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びモルホリンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 404.2.
実施例１６
[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-メタンスルホニル-エチル)-アミン
Figure 0005796094
[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-メタンスルホニル-エチル)-アミンを、(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５上掲)、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びイソプロピルアミンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 376.3.
実施例１７
４-[４-(８-イソプロピルアミノ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-シクロヘキサノール
Figure 0005796094
４-[４-(８-イソプロピルアミノ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-シクロヘキサノールを、イソプロピル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例１１上掲)、及びｔｒａｎｓ-４-アミノ-シクロヘキサノールから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 368.3.
実施例１８
イソプロピル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン
Figure 0005796094
イソプロピル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミンを、イソプロピル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例１１上掲)、及び４-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 354.3.
実施例１９
イソプロピル-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン
Figure 0005796094
イソプロピル-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミンを、イソプロピル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例１１上掲)、及びモルホリンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 340.3.
実施例２０
メチル-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン
Figure 0005796094
メチル-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミンを、メチル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例８上掲)、及びアニリンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 318.2.
実施例２１
メチル-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン
Figure 0005796094
メチル-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミンを、メチル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例８上掲)、及びモルホリンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 312.3.
実施例２２
ピペリジン-４-イル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン
Figure 0005796094
ピペリジン-４-イル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミンを、３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例１上掲)、４-アミノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及び４-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 395.4.
実施例２３
[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミン
Figure 0005796094
[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミンを、３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例１上掲)、４-アミノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びモルホリンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 381.3.
実施例２４
[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミン
Figure 0005796094
[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミンを、３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例１上掲)、４-アミノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びイソプロピルアミンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 353.3.
実施例２５
イソプロピル-[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン
Figure 0005796094
イソプロピル-[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミンを、イソプロピル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例１１上掲)、及びイソプロピルアミンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 312.3.
実施例２６
[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミン
Figure 0005796094
[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミンを、３-ブロモ-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例１上掲)、４-アミノ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びメチルアミンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 325.3.
実施例２７
４-{４-[８-(２-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-シクロヘキサノール
Figure 0005796094
４-{４-[８-(２-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-シクロヘキサノールを、(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５上掲)、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びｔｒａｎｓ-４-アミノ-シクロヘキサノールから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 432.1.
実施例２８
２-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-エタノール
Figure 0005796094
２-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-エタノールを、２-(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-エタノール(実施例２上掲)、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及び４-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 356.3.
実施例２９
２-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール
Figure 0005796094
２-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノールを、２-(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-エタノール(実施例２上掲)、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びモルホリンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 342.3.
実施例３０
２-[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール
Figure 0005796094
２-[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノールを、２-(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-エタノール(実施例２上掲)、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びイソプロピルアミンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。LC-MS: [M+H]+ 314.3.
実施例３１
２-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール
Figure 0005796094
２-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノールを、２-(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-エタノール(実施例２上掲)、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びメチルアミンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 286.2.
実施例３２
イソプロピル-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン
Figure 0005796094
イソプロピル-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミンを、イソプロピル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例１１上掲)、及びメチルアミンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 284.3.
実施例３３
(２-メタンスルホニル-エチル)-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン
Figure 0005796094
(２-メタンスルホニル-エチル)-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミンを、(３-ブロモ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-(２-メタンスルホニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５上掲)、２-メチルスルファニル-４-トリブチルスタンナニル-ピリミジン、及びメチルアミンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 348.2.
実施例３４
メチル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン
Figure 0005796094
メチル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミンを、メチル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例８上掲)、及び４-アミノ-テトラヒドロピランから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。
LC-MS: [M+H]+ 326.3.
実施例３５
メチル-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン
Figure 0005796094
メチル-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミンを、メチル-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例８上掲)、及びメチルアミンから開始する実施例１２に記載されるものに類似したプロセスによって調製した。 LC-MS: [M+H]+ 256.2.
実施例３６
２-ブロモ-６-(-２-メトキシ-ビニル)-ピリジン
Figure 0005796094
-１０℃のＴＨＦ(５００ｍＬ)中における(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(３４．５ｇ，１００．６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＬＤＡ(６０ｍＬ，２ｍｏｌ／Ｌ)を加えた。ＴＨＦ(２００ｍＬ)中における６-ブロモピコリンアルデヒド(１０ｇ，５３．８ｍｍｏｌ)の添加の前に、混合物を-１０℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物を室温まで温めさせ、室温で１２時間攪拌した。次いで溶液を水及びエーテル間で分割した。水分画を分け、エーテルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗産物を得て、それをクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル：酢酸エチル，２０：１)、２-ブロモ-６-(-２-メトキシ-ビニル)-ピリジンを得た。(収量９．３ｇ，８０％)。
LC-MS: [M+H]+ 215.
実施例３７
２-ブロモ-６-(１-ブロモ-２,２-ジメトキシ-エチル)-ピリジン
Figure 0005796094
２-ブロモ-６-(-２-メトキシ-ビニル)-ピリジン(実施例３６上掲)(９．３ｇ，４３．４ｍｍｏｌ)をメタノール(２００ｍＬ)に溶解し、ＮＢＳ(９．３ｇ，５２．３ｍｍｏｌ)を０℃の溶液に加えた。同じ温度で３０分間攪拌した後、水を混合物に加えた。得られた反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を得て、それをクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル，２０：１)で精製し、２-ブロモ-６-(１-ブロモ-２,２-ジメトキシ-エチル)-ピリジンを得た。(収量１１．９ｇ，８４％)． LC-MS: [M+H]+ 324.
実施例３８
３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン
Figure 0005796094
ＣＨ３ＣＮ(９００ｍＬ)及び水(９０ｍＬ)中における２-ブロモ-６-(１-ブロモ-２,２-ジメトキシ-エチル)-ピリジン(実施例３７上掲)(５．２６７ｇ，１６．２ｍｍｏｌ)、３-クロロピラジン-２-アミン(２．１ｇ，１６．２ｍｍｏｌ)、及びｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ(２．１ｇ，１１ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌し、還流で一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗産物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１)で精製し、３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジンを得た。(収量４．８６ｇ，５２％)。
LC-MS: [M+H]+ 309.
実施例３９
３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン
Figure 0005796094
２-プロパノール(３００ｍＬ)中における３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例３８上掲)(１．４４ｇ，４．６５ｍｍｏｌ)、１-メチルピペラジン(２．１ｇ，２１ｍｍｏｌ)、及びジイソプロピルエチルアミン(２．７ｇ，２１ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌し、還流で一晩加熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２及びブライン間で分割した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗産物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１)で精製し、３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジンを得た。(収量１．２７ｇ，７３％)。
LC-MS: [M+H]+ 373.
実施例４０
{４-[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＤＭＦ(２０ｍＬ)中における３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例３８上掲)(１．９４ｇ，６．２７ｍｍｏｌ)、ｔｒａｎｓ-(４-アミノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．６１ｇ，７．５２ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１．０４ｇ，７．５２ｍｍｏｌ)の混合物を、１４０℃で１５時間攪拌した。次いで溶液を室温まで冷却し、水に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。粗産物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１)で精製し、{４-[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量０．５１２ｇ，１７％)．LC-MS: [M+H]+ 487.
実施例４１
[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン
Figure 0005796094
２-プロパノール(３００ｍＬ)中における３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例３８上掲)(３．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ)、２-モルホリン-４-イル-エチルアミン(２．６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ)、ＮＥｔ３(２．０２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌し、還流で１６時間加熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、水に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。粗産物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，２０：１)で精製し、[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミンを得た。(収量２．５ｇ，６２％)．LC-MS: [M+H]+ 403.
実施例４２
４-(２-メトキシ-ビニル)-２-メチルスルファニル-ピリミジン
Figure 0005796094
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(６８．６ｇ，０．２ｍｏｌ)をＴＨＦ(１０００ｍＬ)に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド(１００ｍＬ，０．２ｍｏｌ)を-２０℃の溶液に加えた。室温で０．５時間攪拌した後、ＴＨＦ(４００ｍＬ)中における２-(メチルチオ)ピリミジン-４-カルバルデヒド(１５．４ｇ，０．１ｍｏｌ)の溶液を溶液に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液(２００ｍＬ)を混合物に加え、酢酸エチル(１５００ｍＬ)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル，３：１)で精製し、４-(２-メトキシ-ビニル)-２-メチルスルファニル-ピリミジンを黄色固体として得た。(収量１１．２ｇ，６１．２％)．LC-MS: [M+H]+ 183.
実施例４３
４-(１-ブロモ-２,２-ジメトキシ-エチル)-２-メチルスルファニル-ピリミジン
Figure 0005796094
メタノール(１００ｍＬ)中における４-(２-メトキシ-ビニル)-２-メチルスルファニル-ピリミジン(実施例４２上掲)(１１．２ｇ，６１．２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、０℃でＮ-ブロモサクシニミド(１２ｇ，６７．３ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１時間攪拌した後、水(１００ｍＬ)を混合物に加え、酢酸エチル(２００ｍＬ)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル，５：１)で精製し、４-(１-ブロモ-２,２-ジメトキシ-エチル)-２-メチルスルファニル-ピリミジンを黄色油として得た。(収量１１．５ｇ，６４．１％)．LC-MS: [M+H]+ 293.
実施例４４
８-クロロ-３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン
Figure 0005796094
アセトニトリル／水(１２０ｍＬ：６ｍＬ)の混合溶媒中における４-(１-ブロモ-２,２-ジメトキシ-エチル)-２-メチルスルファニル-ピリミジン(実施例４３上掲)(７．５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ)、３-クロロピラジン-２-アミン(３．９６ｇ，３０．７ｍｍｏｌ)及びｐ-トルエンスルホン酸(１．５９４ｇ，９．２２ｍｍｏｌ)の混合物を、還流で６時間加熱した。反応混合物濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール，２０：１)で精製し、８-クロロ-３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジンを白色固体として得た。(収量２．３ｇ，３２．４％)。
LC-MS: [M+H]+ 278.
実施例４５
８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン
Figure 0005796094
ｉＰｒＯＨ(１００ｍＬ)中における８-クロロ-３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４４上掲)(１．３６ｇ，４．９１ｍｍｏｌ)の溶液に、１-メチルピペラジン(０．６４ｇ，６．３８ｍｍｏｌ)、その後ジイソプロピルエチルアミン(０．８２ｇ，６．３８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を還流で１５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(１５０ｍＬ)で抽出し、水(３×２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジンを得た。(収量１．４ｇ，８３．７％)．
LC-MS: [M+H]+ 342.
実施例４６
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン
Figure 0005796094
８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４５上掲)(０．９ｇ，２．６４ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(４０ｍＬ)に溶解し、ｍ-ＣＰＢＡ(１．０７ｇ，５．２８ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。反応混合物を０ｏＣで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をカラムクロマトグラフィー(シリカ，２０ｇ，２００〜３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，１：１で溶出)で精製し、３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジンを得た。(収量０．９ｇ，９１．４％)．
LC-MS: [M+H]+ 374.
実施例４７
{４-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＤＭＦ(２５ｍＬ)中における８-クロロ-３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４４上掲)(０．９ｇ，３．２４ｍｍｏｌ)の溶液に、ｔｒａｎｓ-(４-アミノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．０４ｇ，４．８６ｍｍｏｌ)、その後ジイソプロピルエチルアミン(０．６３ｇ，４．８６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を９５℃で１５時間攪拌し、混合物を水に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、得られた固体をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１で溶出)で精製し、{４-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１．２３ｇ，８３．４％)．LC-MS: [M+H]+ 456.
実施例４８
{４-[３-(２-Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｉｎｙｌ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
{４-[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４７上掲)(１５０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２０ｍＬ)に溶解し、次いでｍ-ＣＰＢＡ(１３４ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，２０：１で溶出)で精製し、{４-[３-(２-メタンスルフィニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１１０ｍｇ，７０．８％)．LC-MS: [M+H]+ 472.
実施例４９
[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン
Figure 0005796094
ｉＰｒＯＨ(２０ｍＬ)中における８-クロロ-３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４４上掲)(４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の溶液に、２-モルホリノ-エタンアミン(２４４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ)と、その後ジイソプロピルエチルアミン(２４２ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を還流で１５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(１５０ｍＬ)で抽出し、水(３×２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミンを得た。(収量４１０ｇ，７６．８％)。LC-MS: [M+H]+ 372.
実施例５０
[３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン
Figure 0005796094
[３-(２-メチルスルファニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン(実施例４９上掲)(４１０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(２０ｍＬ)に溶解した。ｍ-ＣＰＢＡ(４４９ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，１：３で溶出)で精製し、[３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミンを得た。(収量３００ｍｇ，６７．４％)。LC-MS: [M+H]+ 404.
実施例５１
(２-アミノ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
(２-アミノ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い調製した。
工程Ａ
(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(３００ｍＬ)中における２-アミノ-１-フェニルエタノール(２０ｇ，１４５．８ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、０℃でＴＨＦ(１００ｍＬ)中におけるＢｏｃ２Ｏ(３１．１ｇ，１５３．１ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。添加後、混合物を室温で０．５時間攪拌した。この混合物を濃縮し、純粋(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固体として得た。(収量３４．４ｇ，１００％)。
工程Ｂ
[２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-２-フェニル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３４．４ｇ，１４５．０ｍｍｏｌ)、フタルイミド(２１．３ｇ，１４５ｍｍｏｌ)、及びＰＰｈ３(４９．４ｇ，１８８．５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で攪拌の下、ＤＥＡＤ(３２．８ｇ，１８８．５ｍｍｏｌ)を滴加した。添加後、混合物を室温で更に１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル：酢酸エチル，２０：１〜５：１)、[２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-２-フェニル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固体として得た。(収量３９ｇ，７４％) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 4.83 (brs, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). LC-MS: [M-Boc+H]+ 267.
工程Ｃ
(２-アミノ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(１８０ｍＬ)及びＭｅＯＨ(１８０ｍＬ)中における[２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-２-フェニル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２３ｇ，６３ｍｍｏｌ)の溶液に、８５％ヒドラジン水和物(３７ｍＬ，６３０ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。得られた混合物を６５℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで乾燥まで濃縮した。残留物をシリカゲルにおいてカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン：ＭｅＯＨ，１００：１，１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、(２-アミノ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固体として得た。(収量７．４ｇ，５０％)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.81 (brs, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ 237.
実施例５２
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-フェニル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(２-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)及び(２-アミノ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５１上掲)(３０５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら１４０℃で２時間加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１〜２０：１で溶出)で精製し、粗(２-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(収量４４ｍｇ)を得た。LC-MS: [M+H]+ 530.
工程Ｂ
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-フェニル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(３ｍＬ)中における粗(２-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４４ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(３ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-フェニル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド(収量４１ｍｇ，１００％)を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.47 - 7.23 (m, 7H), 5.45 (brs, 1H), 4.96 - 4.94 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 6H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 430.
実施例５３
(３-アミノ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
(３-アミノ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い調製した。
工程Ａ
３-アミノ-１-フェニル-プロパン-１-オール
Figure 0005796094
乾燥ＴＨＦ(５００ｍＬ)中におけるＬＡＨ(２０ｇ，５１７ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ(３００ｍＬ)中における３-オキソ-３-フェニルプロパンニトリル(３０ｇ，２０７ｍｍｏｌ)の溶液を、窒素雰囲気下で０℃で滴加した。混合物を２５℃に温め、次いで７０℃で２時間加熱した。０℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液を滴加し、ジクロロメタン(２００ｍＬ)で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン，１：１０)で精製し、粗３-アミノ-１-フェニル-プロパン-１-オールを得た。(収量３０ｇ)。LC-MS: [M+H]+ 152.
工程Ｂ
(３-ヒドロキシ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
Ｅｔ３Ｎ(１．３６ｇ，１４ｍｍｏｌ)を、攪拌下で、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中における３-アミノ-１-フェニル-プロパン-１-オール(１．７ｇ，１１．３ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。ＴＨＦ(２０ｍＬ)中におけるＢｏｃ２Ｏ(３．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ)を０℃で溶液に滴加した。次いで得られた混合物を室温まで温め、更に２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル：酢酸エチル，３：１)、(３-ヒドロキシ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１．７ｇ，６０％)。LC-MS: [M+23]+ 274.
工程Ｃ
[３-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-３-フェニル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(２０４ｍＬ)中における(３-ヒドロキシ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１０．４ｇ，４１．４ｍｍｏｌ)、フタルイミド(５．２ｇ，３６．６ｍｍｏｌ)、及びＰＰｈ３(１４．６ｇ，５５．５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で攪拌しながらＤＥＡＤ(８．９ｍＬ，５５ｍｍｏｌ)を滴加した。次いで得られた混合物を更に２時間室温に温めた。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル：酢酸エチル，３：１)、[３-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-３-フェニル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１０．５ｇ，６６．８％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 5.44 - 5.38 (m, 1H), 4.74 (brs, 1H), 3.29 - 3.07 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). LC-MS: [M-Boc+H]+ 281.
工程Ｄ
(３-アミノ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ヒドラジン水和物(８５％，５．１ｍＬ，７４ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２５ｍＬ)及びＭｅＯＨ(２５ｍＬ)中における[３-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-３-フェニル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２．８ｇ，７．４ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。得られた混合物を６５℃に６時間加熱した。次いで、沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗産物を得て、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン：ＭｅＯＨ，１００：１，１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、(３-アミノ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイト固体として得た。(収量１．７ｇ，９２％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.18 (m, 5H), 6.82 (brs, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 2.92 (brs, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ 251.
実施例５４
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-フェニル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(３-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)及び化合物(３-アミノ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５３上掲)(３２２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１〜２０：１で溶出)で精製し、粗(３-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量５１ｍｇ)。 LC-MS: [M+H]+ 544.
工程Ｂ
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-フェニル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(３ｍＬ)中における粗(３-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５１ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(３ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-フェニル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量５９ｍｇ，１００％)。
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.31 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 6H), 5.15 (brs, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 3.62 - 3.26 (m, 4H), 3.26 - 3.02 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 2H).. LC-MS: [M+H]+ 444.
実施例５５
Ｎ１-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-１-フェニル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(２-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管におけるジオキサン(４０ｍＬ)中における３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例３９上掲)(０．５６ｇ，１．５ｍｍｏｌ)、(２-アミノ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５１上掲)(０．４２５ｇ，１．８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(１２０ｍｇ)、Ｋ２ＣＯ３(０．２５ｇ，１．８ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２で数分間バブリングし、次いで１３０℃で一晩Ｎ２下で加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をまずクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１)、次いで分取用-ＨＰＬＣで精製し、(２-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量３０ｍｇ，３．８％)。
LC-MS: [M+H]+ 529.
工程Ｂ
Ｎ１-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-１-フェニル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(３ｍＬ)中における(２-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ)及び濃ＨＣｌ(３ｍＬ)の混合物を、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、Ｎ１-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-１-フェニル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量４０ｍｇ)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.54 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 3H), 7.31 - 7.10 (m, 5H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1Hz), 5.44 (brs, 3H), 3.93 (brs, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 4H), 2.92 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 429.
実施例５６
ベンジル-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン
Figure 0005796094
ジオキサン(２０ｍＬ)中における３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例３９上掲)(０．１８７ｇ，０．５ｍｍｏｌ)、ベンジルアミン(０．０７５ｇ，０．７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(４０ｍｇ)、ＮａＯｔＢｕ(７０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ)の混合物をＮ２で数分間バブリングし、次いで還流で一晩Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をまずクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１)、次いで分取用-ＨＰＬＣで精製し、ベンジル-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミンを得た。(収量７０ｍｇ，３５％)。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 7H), 7.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.03 - 5.02 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 4.24 (brs, 4H), 2 .61 - 2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 400.
実施例５７
ベンジル-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(１５０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ)及びベンジルアミン(５１．７ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。得られた油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００〜３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，３０：１〜１０：１で溶出)で精製し、粗産物を得て、これをｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製し、濃縮し、ベンジル-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミンを得た。(収量２５ｍｇ，１５．５％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (brs, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 4.8Hz), 8.04 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.94 (d, 1H, J = 5.4Hz), 5.68 (brs, 1H), 4.71 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.24 (brs, 4H), 2.60 - 2.57 (m, 4 H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 401.
実施例５８
(２-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(１５０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ)及び２-クロロベンジルアミン(２２８ｍｇ，１．６０８ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００〜３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，３０：１〜１０：１で溶出)で精製し、粗産物(９０ｍｇ)を得た。粗産物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、(２-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライドを得た。(収量２５ｍｇ，１４．３％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.52 - 7.38(m, 4H), 7.23(brs, 2H), 5.49 - 5.45(m, 2H), 4.87(brs, 2H), 3.56(brs, 4H), 3.24 (brs, 2H), 2.87 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 435.
実施例５９
(４-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(１５０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ)及び４-クロロベンジルアミン(２２８ｍｇ，１．６０８ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００〜３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，３０：１〜１０：１で溶出)で精製し、粗産物(１００ｍｇ)を得た。粗産物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、(４-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライドを得た。(収量３８ｍｇ，２１．８％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.38 - 7.29(m, 6H), 5.48 - 5.43(m, 2H), 4.76(brs, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 4H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 435.
実施例６０
Ｎ１-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-１-フェニル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(３-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管におけるジオキサン(６０ｍＬ)中における３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例３９上掲)(０．５６ｇ，１．５ｍｍｏｌ)、(３-アミノ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５３上掲)(０．４５ｇ，１．８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(１２０ｍｇ)、Ｋ２ＣＯ３(０．２５ｇ，１．８ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２で数分間バブリングし、次いで１３０℃で１５時間Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をまずクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ，１００：１)、次いで分取用-ＨＰＬＣで精製し、(３-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量４４ｍｇ，５．４％)。
LC-MS: [M+H]+ 543.
工程Ｂ
Ｎ１-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-１-フェニル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中における(３-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、減圧下で濃縮し、Ｎ１-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-１-フェニル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量２５ｍｇ)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.40 - 7.48 (m, 7H), 6.78 (brs, 1H), 5.39 (brs, 1H), 5.01 (brs, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.37 (brs, 2H), 3.12 - 2.91 (m, 7H ), 2.16 - 2.14 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ 443.
実施例６１
{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-チオフェン-３-イルメチル-アミン
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)及びチオフェン-３-イルメタンアミン(１４５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，３０：１〜１０：１で溶出)で精製し、{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-チオフェン-３-イルメチル-アミンを得た。(収量６９ｍｇ，５２．８％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.94 (t, 1H, J = 5.7Hz), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.56 (d, 2H, J = 5.7Hz), 4.17 (brs, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 4H), 2.23 ( s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 407.
実施例６２
[３-アミノ-３-(３-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
[３-アミノ-３-(３-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い、類似なプロセスにおいて調製した。
工程Ａ
３-アミノ-１-(３-クロロ-フェニル)-プロパン-１-オール
Figure 0005796094
乾燥ＴＨＦ(２００ｍＬ)中におけるＬＡＨ(１６ｇ，９０ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ(２００ｍＬ)中における３-(３-クロロフェニル)-３-オキソプロパンニトリル(１０．４ｇ，２７０ｍｍｏｌ)の溶液を、窒素雰囲気下で０℃で滴加した。混合物を２５℃に温め、次いで６０℃で３時間加熱した。０℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液を滴加し、酢酸エチル(２００ｍＬ)で抽出した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。得られた粗３-アミノ-１-(３-クロロ-フェニル)-プロパン-１-オールを、更に精製することなく次の工程において使用した。(収量１４．５ｇ)。 LC-MS: [M+H]+ 186.
工程Ｂ
[３-(３-クロロ-フェニル)-３-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(３００ｍＬ)中における粗３-アミノ-１-(３-クロロ-フェニル)-プロパン-１-オール(２９ｇ，１５６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(４０．５ｇ，１８７ｍｍｏｌ)を加えた。０．５時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル，１：２０)で精製し、[３-(３-クロロ-フェニル)-３-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量２３ｇ，５２％)。LC-MS: [M+Na]+ 308.
工程Ｃ
[３-(３-クロロ-フェニル)-３-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(１５０ｍＬ)中における[３-(３-クロロ-フェニル)-３-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１２ｇ，４２ｍｍｏｌ)、フタルイミド(６．２ｇ，４２ｍｍｏｌ)、及びＰＰｈ３(１４．３ｇ，５５ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＤＥＡＤ(９．０ｍＬ，５５ｍｍｏｌ)を約５℃で滴加した。１時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル，１：８)で精製し、[３-(３-クロロ-フェニル)-３-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１５．６５ｇ，９０％)。 LC-MS: [M+H]+ 415.
工程Ｄ
[３-アミノ-３-(３-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(２ｍＬ)及びメタノール(２ｍＬ)中における[３-(３-クロロ-フェニル)-３-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０．１５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(０．１８ｇ，３．６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を５５℃に２時間加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(１０ｍＬ)で抽出した。有機混合物を水(３×１ｍＬ)、ブライン(１ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン，１：１００)で精製し、[３-アミノ-３-(３-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量０．０６１ｇ，６０％)。LC-MS: [M+H]+ 285.
実施例６３
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(３-(３-クロロ-フェニル)-３-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)及び[３-アミノ-３-(３-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例６２上掲)(３０７ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１〜２０：１で溶出)で精製し、粗(３-(３-クロロ-フェニル)-３-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１２３ｍｇ)。
LC-MS: [M+H]+ 578.
工程Ｂ
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(３ｍＬ)中における粗(３-(３-クロロ-フェニル)-３-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(３ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量７０ｍｇ，４８．３％)。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.28 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.44(s, 1H), 7.36 - 7.12(m, 5H), 5.08 - 4.88 (m, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H ). LC-MS: [M+H]+ 478.
実施例６４
{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-チオフェン-２-イルメチル-アミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(１５０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ)及びチオフェン-２-イルメタンアミン(１８２ｍｇ，１．６０８ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，３０：１〜１０：１で溶出)で精製し、粗産物(１１５ｍｇ)を得た。粗産物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-チオフェン-２-イルメチル-アミン；ハイドロクロライドを得た。(収量３４ｍｇ，２１．２％)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.02 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 5.62 - 5.51 (m, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 4H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 407.
実施例６５
(２-クロロ-ベンジル)-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
封管における３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例３９上掲)(０．１８７ｇ，０．５ｍｍｏｌ)、２-クロロ-ベンジルアミン(７１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(４０ｍｇ)、ＮａＯｔＢｕ(７０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ)及びジオキサン(２０ｍＬ)の混合物を、Ｎ２で数分間バブリングし、次いで１００℃で１５時間Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-ＨＰＬＣで精製した。得られた産物をエタノール中に溶解し、次いで濃ＨＣｌ(１ｍＬ)を加え、１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁させ、濃縮し、(２-クロロ-ベンジル)-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライドを得た。(収量４７ｍｇ)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.39 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 4H), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.43 (brs, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.86 - 3.66 (m , 4H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.91 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 435.
実施例６６
(３-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(１５０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ)及び３-クロロベンジルアミン(２２８ｍｇ，１．６０８ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。得られた油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，３０：１〜１０：１で溶出)で精製し、粗産物(１２０ｍｇ)を得た。次いで粗産物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、(３-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライドを得た。(収量４５ｍｇ，２５．８％)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 2H), 8.36 (brs, 1H), 7.64 - 7.36 (m, 6H), 5.59 - 5.55 (m, 3H), 4.98 - 4.96 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 4H), 3.41 (brs, 2H), 3.00 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 436.
実施例６７
Ｎ-{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(４-{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
{４-[３-(２-メタンスルフィニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４８上掲)(１００ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ)及び(３-クロロベンジルアミン(１２０．３ｍｇ，０．８４９ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１〜３０：１で溶出)で精製し、粗(４-{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量８０ｍｇ)。LC-MS: [M+H]+ 549.
工程Ｂ
Ｎ-{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(５ｍＬ)中における粗(４-{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１１０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(５ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、Ｎ-{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量５８ｍｇ，６０．９％)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.66 - 7.53(m, 2H), 7.42 - 7.26(m, 5H), 4.92 (brs, 2H), 4.07 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23(brs, 4H), 1.78 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 450.
実施例６８
Ｎ-[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
{４-[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
{４-[３-(２-メタンスルフィニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４８上掲)(１３０ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ)及びベンジルアミン(１１８．２ｍｇ，１．１０４ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１〜３０：１で溶出)で精製し、粗{４-[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量８０ｍｇ)。
LC-MS: [M + H]+ 515.
工程Ｂ
Ｎ-[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(５ｍＬ)中における粗{４-[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４００ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(５ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、Ｎ-[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量３３ｍｇ，２８．９％)． 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.45 (brs, 2H), 7.61 - 7.32(m, 7H), 4.91 (brs, 2H), 4.11 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23(brs, 4H), 1.77 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 415.
実施例６９
(３-アミノ-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
(３-アミノ-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い類似なプロセスにおいて調製した。
工程Ａ
３-アミノ-１-チオフェン-３-イル-プロパン-１-オール
Figure 0005796094
乾燥ＴＨＦ(１２０ｍＬ)中におけるＬＡＨ(１．４５ｇ，３８．１ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ(４０ｍＬ)中における３-オキソ-３-(チオフェン-３-イル)プロパンニトリル(４．８ｇ，３１．８ｍｍｏｌ)の溶液を、窒素雰囲気下で０℃で滴加した。混合物を２５℃まで温め、次いで６５℃で６時間加熱した。０℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液(２ｍＬ)を滴加し、混合物を濾過した。濾液を乾燥まで濃縮し、粗３-アミノ-１-チオフェン-３-イル-プロパン-１-オールを得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.2Hz), 5.04 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2 = 3.0 Hz), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H).
工程Ｂ
(３-ヒドロキシ-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(１００ｍＬ)中における粗３-アミノ-１-チオフェン-３-イル-プロパン-１-オール(２３ｇ)の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(３１．６ｇ，１４６．３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル，１：１０)で精製し、(３-ヒドロキシ-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(２工程で収量２１．５ｇ，５１％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LC-MS: [M+Na]+ 280.
工程Ｃ
３-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-３-チオフェン-３-イル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(４００ｍＬ)中における(３-ヒドロキシ-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２１．５ｇ，８３．６ｍｍｏｌ)、フタルイミド(１２．３ｇ，８３．６ｍｍｏｌ)、及びＰＰｈ３(２８．５ｇ，１０８．６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＤＥＡＤ(１７．６ｍＬ，１０８．６ｍｍｏｌ)を２５℃で滴加した。混合物を室温で１４時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル，１：６)で精製し、３-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-３-チオフェン-３-イル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１２ｇ，３８％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 6Hz), 4.65 (brs, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). LC-MS: [M+H-Boc]+ 287.
工程Ｄ
(３-アミノ-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
メタノール(１５０ｍＬ)中における３-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-３-チオフェン-３-イル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１２ｇ，３１．１ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(１８ｍＬ，８５％ａｑｕｅｏｕｓ)を加えた。混合物を還流で１４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン，１：５０〜１：２０，０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)で精製し、(３-アミノ-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量７．６ｇ，９５％)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 6.82 (brs, 1H), 3.85 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.18 - 2.95 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ 257.
実施例７０
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-チオフェン-３-イル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(３-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(１５０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ)及び(３-アミノ-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例６９上掲)(４１２ｍｇ，１．６０８ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１〜２０：１で溶出)で精製し、粗(３-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量４００ｍｇ)。
工程Ｂ
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-チオフェン-３-イル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(３ｍＬ)中における粗(３-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-３-チオフェン-３-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４００ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(３ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-チオフェン-３-イル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量２７ｍｇ，１４．９％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.76 (s, 2H), 8.41 (brs, 1H), 7.68 - 7.52(m, 4H), 7.32 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.55 (brs, 1H), 4.85 (brs, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 4H), 3.40(brs, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.44 (brs, 2H). LC-MS: [M+H]+ 450.
実施例７１
(４-クロロ-ベンジル)-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例３９上掲)(０．３７３ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、４-クロロ-ベンジルアミン(０．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(８０ｍｇ)、ＮａＯｔＢｕ(１４０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ)の混合物をジオキサン(２５ｍＬ)に懸濁させた。溶液をＮ２で数分間バブリングし、次いで１００℃で１５時間Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-ＨＰＬＣで精製し、(４-クロロ-ベンジル)-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライドを得た。(収量３１ｍｇ，７．１％)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 5.50 - 5.46 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.42 (brs, 2H), 3.01 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 434.
実施例７２
[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
[３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン(実施例５０上掲)(１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)及びベンジルアミン(１２８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，３０：１〜１０：１で溶出)で生成し、粗産物(１００ｍｇ)を得た。粗産物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライドを得た。(収量２５ｍｇ，１９．５％)．1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.57 - 8.38 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 4.82 (brs, 2H), 4.21 (brs, 2H), 3.99 (brs, 4H), 3.63 - 3.47 (m, 6H). LC-MS: [M+H]+ 431.
実施例７３
Ｎ-[３-(６-ベンジルアミノ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
{４-[３-(６-ベンジルアミノ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管において、ジオキサン(２５ｍＬ)中における{４-[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４０上掲)(０．４８７ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、ベンジルアミン(０．２１４ｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(８０ｍｇ)、ＮａＯｔＢｕ(１４０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２で数分間バブリングし、次いで１１０℃で１５時間Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-ＨＰＬＣで精製し、{４-[３-(６-ベンジルアミノ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量８０ｍｇ)。
LC-MS: [M+H]+ 514.
工程Ｂ
Ｎ-[３-(６-ベンジルアミノ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中における{４-[３-(６-ベンジルアミノ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(８０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-ＨＰＬＣで精製し、Ｎ-[３-(６-ベンジルアミノ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量５０ｍｇ)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.17 (m, 7H), 7.09 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.70 (s, 2H), 4.04 (brs, 1H), 3.23 (brs, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 4H), 1.80 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 414.
実施例７４
(２-アミノ-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
(２-アミノ-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従って類似なプロセスにおいて調製した。
工程Ａ
ヒドロキシ-チオフェン-３-イル-アセトニトリル
Figure 0005796094
メタノール(１００ｍＬ)中におけるＫＣＮ(１８．６ｇ，２８６ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下で０℃でチオフェン-３-カルバルデヒド(２０ｍＬ，１７８ｍｍｏｌ)を加えた。次いで、酢酸(４．４ｍＬ)を０℃で滴加した。３０分後、混合物を１５℃に温め、２０時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３(１５ｇ)を加えた。混合物を濃縮し、酢酸エチル(２００ｍＬ)で抽出した。有機混合物を水(３×２５ｍＬ)、ブライン(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル，１：１０)で精製し、ヒドロキシ-チオフェン-３-イル-アセトニトリルを得た。(収量１５ｇ，６０％)。
LC-MS: [M+Na]+ 162.
工程Ｂ
２-アミノ-１-チオフェン-３-イル-エタノール
Figure 0005796094
乾燥ＴＨＦ(３００ｍＬ)中におけるＬＡＨ(８．７ｇ，２２５ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)中におけるヒドロキシ-チオフェン-３-イル-アセトニトリル(１２．５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ)の溶液を０℃で窒素雰囲気下で滴加した。次いで、混合物を２５℃に温め、一晩攪拌した。１０℃に冷却後、Ｈ２Ｏ(８．７ｍＬ)、その後ＮａＯＨ溶液(８．７ｍＬ，１５％)、次いでＨ２Ｏ(２６ｍＬ)を溶液に加えた。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥まで濃縮し、粗２-アミノ-１-チオフェン-３-イル-エタノール．(収量１２．９ｇ，粗)を得た。LC-MS: [M+H]+ 144.
工程Ｃ
(２-ヒドロキシ-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(１５０ｍＬ)中における粗２-アミノ-１-チオフェン-３-イル-エタノール(１２．９ｇ，粗)の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(２１．６ｇ，９９ｍｍｏｌ)を加えた。１時間攪拌した後、混合物を乾燥まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル，１：５)で精製し、(２-ヒドロキシ-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１５．３ｇ，７０％)．LC-MS: [M+Na]+ 266.
工程Ｄ
[２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-２-チオフェン-３-イル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(４００ｍＬ)中における(２-ヒドロキシ-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１５．３ｇ，６３ｍｍｏｌ)、ｐａｔｈａｌｉｍｉｄｅ(９．５ｇ，６３ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(２１．４ｇ，８２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＤＥＡＤ(１２．６ｍＬ，８２ｍｍｏｌ)を２５℃で滴加した。２０時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル，１：６)で精製し、粗[２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-２-チオフェン-３-イル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量２３ｇ)。
LC-MS: [M+Na]+ 395.
工程Ｅ
(２-アミノ-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(１００ｍＬ)及びメタノール(１００ｍＬ)中における[２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-２-チオフェン-３-イル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２３ｇ，粗)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(６３ｇ，１．２６ｍｏｌ)を加えた。混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで２０℃に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン，１：５０)で精製し、(２-アミノ-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(２工程で収量８．６ｇ，５７％)。LC-MS: [M+H]+ 243.
実施例７５
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-チオフェン-３-イル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(２-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(２００ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ)及び(２-アミノ-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例７４上掲)(５２０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間、１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，１０：１〜４：１で溶出)で精製し、粗(２-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１５０ｍｇ)。
LC-MS: [M+H]+ 536.
工程Ｂ
Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-チオフェン-３-イル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(５ｍＬ)中における粗(２-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-２-チオフェン-３-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１５０ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(５ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-チオフェン-３-イル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量１３ｍｇ，５．５７％)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.81 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 6.0Hz), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 5.1Hz), 5.72 (brs, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 4H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 436.
実施例７６
Ｎ-{３-[２-(３-アミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(４-{３-[２-(３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
{４-[３-(２-メタンスルフィニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４８上掲)(１７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)及び化合物(３-アミノ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５３上掲)(３６１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１〜３０：１で溶出)で精製し、粗(４-{３-[２-(３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１１０ｍｇ)。
LC-MS: [M+H]+ 658.
工程Ｂ
Ｎ-{３-[２-(３-アミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(５ｍＬ)中における粗(４-{３-[２-(３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(５ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、Ｎ-{３-[２-(３-アミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量２７ｍｇ，１６．４％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.67 (s, 2H), 8.43 (brs, 1H), 7.57 - 7.55(m, 3H), 7.44 - 7.31(m, 4H), 5.38 (s, 1H), 4.08 (brs, 1H), 3.21 - 3.16(m, 3H), 2.42 - 2.25(m, 6H), 1.75 - 1.73(m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 458.
実施例７７
Ｎ-{３-[２-(２-アミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(４-{３-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
{４-[３-(２-メタンスルフィニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４８上掲)(１７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)及び(２-アミノ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５１上掲)(３４１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１〜３０：１で溶出)で精製し、粗(４-{３-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１００ｍｇ)。LC-MS: [M+H]+ 644.
工程Ｂ
Ｎ-{３-[２-(２-アミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(５ｍＬ)中における粗(４-{３-[２-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(５ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、Ｎ-{３-[２-(２-アミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量２６ｍｇ，１６．３％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 2H), 8.46 (brs, 1H), 7.63 - 7.61(m, 3H), 7.46 - 7.32(m, 4H), 5.78 (s, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.61 - 3.48(m, 2H), 3.23 (brs, 1H), 2.22 (brs, 4H), 1.76 - 1.71(m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 444.
実施例７８
[２-アミノ-２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
[２-アミノ-２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C. WO 2008/098104, August 14, 2008の文献手順に従い、類似なプロセスにおいて調製した。
工程Ａ
(３-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリル
Figure 0005796094
メタノール(２０ｍＬ)中におけるＫＣＮ(５．０４ｇ，７８ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下で０℃で３-クロロベンズアルデヒド(７．０ｇ，５０ｍｍｏｌ)を加えた。次いで、酢酸(４．４ｍＬ)を０℃で滴加した。３０分後、混合物を１５℃に温め、５時間攪拌した。次いで、反応混合物を乾燥まで濃縮し、酢酸エチル(２００ｍＬ)で抽出した。有機溶液を水(３×２５ｍＬ)、ブライン(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル，１：１５)ｔｏａｆｆｏｒｄ(３-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリルで精製した。(収量８．２ｇ，９７％)。
LC-MS: [M+Na]+ 190.
工程Ｂ
２-アミノ-１-(３-クロロ-フェニル)-エタノール
Figure 0005796094
乾燥ＴＨＦ(７０ｍＬ)中におけるＬＡＨ(２．３６ｇ，５９ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ(５５ｍＬ)中における(３-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-アセトニトリル(４．０ｇ，２４ｍｍｏｌ)の溶液を、窒素雰囲気下で０℃で滴加した。混合物を２５℃に温め、次いで６０℃で２時間加熱した。０℃に冷却後、水酸化ナトリウムの飽和溶液を滴加し、ジクロロメタン(２００ｍＬ)で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン，１：１０)で精製し、２-アミノ-１-(３-クロロ-フェニル)-エタノールを得た。(収量２．８６ｇ，７０％)。LC-MS: [M+H]+ 172.
工程Ｃ
[２-(３-クロロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(１００ｍＬ)中における２-アミノ-１-(３-クロロ-フェニル)-エタノール(２．８６ｇ，１６．７ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(４．３ｇ，２０ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後、混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン，１：１００)で精製し、[２-(３-クロロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量３．９ｇ，７２％)。LC-MS: [M+Na]+ 294.
工程Ｄ
[２-(３-クロロ-フェニル)-２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(５００ｍＬ)中における[２-(３-クロロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２０ｇ，７３．５ｍｍｏｌ)、フタルイミド(１１．１ｇ，７３．５ｍｍｏｌ)及びＰＰｈ３(２５．１ｇ，９５．５ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＤＥＡＤ(１１．４ｍＬ，９５．５ｍｍｏｌ)を-５〜０℃で滴加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで混合物を乾燥まで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル，１：１０)で精製し、[２-(３-クロロ-フェニル)-２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量２０ｇ，６９％)。LC-MS: [M+H]+ 401.
工程Ｅ
[２-アミノ-２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
ＴＨＦ(１０ｍＬ)及びメタノール(１０ｍＬ)中における[２-(３-クロロ-フェニル)-２-(１,３-ｄｉオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(３．１ｇ，６２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を５５℃で１時間加熱した。次いで、それを乾燥まで濃縮し、Ｈ２Ｏ(５ｍＬ)に溶解させ、酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出した。有機混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン，１：１００)で精製し、[２-アミノ-２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１．３２５ｇ，７９％)。LC-MS: [M+H]+ 271.
実施例７９
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(２-(３-クロロ-フェニル)-２-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン(実施例４６上掲)(２１０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ)及び[２-アミノ-２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例７８上掲)(６１１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，１０：１〜４：１で溶出)で精製し、粗(２-(３-クロロ-フェニル)-２-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１５０ｍｇ)。LC-MS: [M+H]+ 564.
工程Ｂ
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(５ｍＬ)中における粗(２-(３-クロロ-フェニル)-２-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１５０ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(５ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量２８ｍｇ，１０．７％)．1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.79 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 6.3Hz), 7.59 - 7.45 (m, 4H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 5.62 (brs, 1H), 5.45 (brs, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 2.89 (s, 3H). LC-MS: [M+H]+ 465.
実施例８０
Ｎ-{３-[６-(２-アミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(４-{３-[６-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管を、{４-[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４０上掲)(４８７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ)、化合物(２-アミノ-２-フェニル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５１上掲)(３５４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(７８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ)及びジオキサン(２０ｍＬ)の混合物で満たした。混合物をＮ２で数分間バブリングし、次いで１３５℃で１７時間Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，１００：１)で精製し、粗(４-{３-[６-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量０．３８ｇ)。
工程Ｂ
Ｎ-{３-[６-(２-アミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)中における(４-{３-[６-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０．３８ｇ，粗)の溶液に、濃ＨＣｌ(８ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製し、Ｎ-{３-[６-(２-アミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量４７ｍｇ)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.45 (d, 1H, J = 5.7Hz), 8.13 (s, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 7.2Hz), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.06 (m, 5H), 6.85 (d, 1H, J = 8.7Hz), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 3H), 2.20 (brs, 4H), 1.73 (brs, 4H). LC-MS: [M+H]+ 443.
実施例８１
Ｎ-{３-[６-(３-アミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(４-{３-[６-(３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管におけるジオキサン(２５ｍＬ)中における{４-[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４０上掲)(０．４８７ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、(３-アミノ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例５３上掲)(０．３７５ｇ，１．５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(８０ｍｇ)、Ｋ２ＣＯ３(２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ)の混合物をＮ２で数分間バブリングし、次いで１３０℃で１５時間Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最初にクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，１００：１)、次いで分取用-ＨＰＬＣで精製し、(４-{３-[６-(３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量２５０ｍｇ)。LC-MS: [M+H]+ 657.
工程Ｂ
Ｎ-{３-[６-(３-アミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中における(４-{３-[６-(３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取用-ＨＰＬＣで精製し、Ｎ-{３-[６-(３-アミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量１８ｍｇ)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.20 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 3H), 2.26 - 2.24 (m, 6H), 1.73 (brs, 4H). LC-MS: [M+H]+ 457.
実施例８２
Ｎ-{３-[６-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(４-{３-[６-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管におけるジオキサン(２５ｍＬ)中の{４-[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４０上掲)(０．４８７ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、３-クロロ-ベンジルアミン(０．２８３ｇ，２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(８０ｍｇ)、ＮａＯｔＢｕ(２００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)の混合物をＮ２で数分間バブリングし、次いで１１０℃で１５時間Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-ＨＰＬＣで精製し、(４-{３-[６-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量４３０ｍｇ)。
LC-MS: [M+H]+ 548.
工程Ｂ
Ｎ-{３-[６-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中における(４-{３-[６-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４３０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。得られた粗産物を分取用-ＨＰＬＣで精製し、Ｎ-{３-[６-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量１００ｍｇ)。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.16 - 8.13 (m, 2H), 7.91 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.69 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.23 (brs, 1H), 2 .21 (brs, 4H), 1.76 - 1.70 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 448.
実施例８３
Ｎ-{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(４-{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
{４-[３-(２-メタンスルフィニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４８上掲)(１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)及び２-クロロベンジルアミン(１２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ)の混合物を攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１〜３０：１で溶出)で精製し、粗(４-{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量６０ｍｇ)。
工程Ｂ
Ｎ-{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(５ｍＬ)中における粗(４-{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)の溶液に、濃塩酸(５ｍＬ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで固体をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、Ｎ-{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量２３ｍｇ，２４．２％)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.70 (s, 1H), 8.44 (brs, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (brs, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (brs, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 449.
実施例８４
Ｎ-(３-{６-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
[４-(３-{６-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管におけるジオキサン(１２ｍＬ)中における{４-[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４０上掲)(０．２４４ｇ，０．５ｍｍｏｌ)、化合物チオフェン-３-イル-メチルアミン(０．１１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(４０ｍｇ)、ＮａＯｔＢｕ(１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２で数分間バブリングし、次いで１１０℃で１６時間Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，１００：１)で精製し、[４-(３-{６-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量７０ｍｇ，２７％)。
工程Ｂ
Ｎ-(３-{６-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中における[４-(３-{６-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、Ｎ-(３-{６-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量８３ｍｇ)．1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (brs, 1H), 3.14 (brs, 1H), 2.14 - 2.09 (brs, 4H ), 1.70 - 1.60 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 420.
実施例８５
Ｎ-{３-[６-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(４-{３-[６-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管におけるジオキサン(１２ｍＬ)中における{４-[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４０上掲)(０．２４４ｇ，０．５ｍｍｏｌ)、２-クロロ-ベンジルアミン(０．１４３ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(４０ｍｇ)、ＮａＯｔＢｕ(１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２で数分間バブリングし、次いで１１０℃で一晩Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，１００：１)で精製し、(４-{３-[６-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量２２７ｍｇ，８３％)．
工程Ｂ
Ｎ-{３-[６-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中における(４-{３-[６-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２２７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取用-ＨＰＬＣで精製し、Ｎ-{３-[６-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量６０ｍｇ)．1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.25 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.88 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.05 (brs, 1H), 3.32 (brs, 1H), 2.23 (brs, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 448.
実施例８６
Ｎ-{３-[６-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(４-{３-[６-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管におけるジオキサン(１２ｍＬ)中における{４-[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４０上掲)(０．２４４ｇ，０．５ｍｍｏｌ)、４-クロロ-ベンジルアミン(０．１４３ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(４０ｍｇ)、ＮａＯｔＢｕ(１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２で数分間バブリングし、次いで１１０℃で１４時間Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，１００：１)で精製し、(４-{３-[６-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量２１４ｍｇ，７８％)。
工程Ｂ
Ｎ-{３-[６-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中における(４-{３-[６-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２１４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取用-ＨＰＬＣで精製し、Ｎ-{３-[６-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量８０ｍｇ)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.22 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.23 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.70 (s, 2H) , 4.04 (brs, 1H), 3.25 (brs, 1H), 2.23 (brs, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 448.
実施例８７
Ｎ-(３-{６-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
[４-(３-{６-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管におけるジオキサン(１５ｍＬ)中における{４-[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例４０上掲)(０．２４４ｇ，０．５ｍｍｏｌ)、チオフェン-２-イル-メチルアミン(０．１１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(４０ｍｇ)、ＮａＯｔＢｕ(１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２で数分間バブリングし、次いで１１０℃で１６時間Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，１００：１)、次いで分取用-ＨＰＬＣで精製し、[４-(３-{６-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量１００ｍｇ，３８％)。LC-MS: [M+H]+ 520.
工程Ｂ
Ｎ-(３-{６-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中における[４-(３-{６-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１００ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐａｒａ-ＨＰＬＣで精製し、Ｎ-(３-{６-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライドを得た。(収量３０ｍｇ)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.59 - 8.56 (m, 1H), 8.38 (brs, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.43 - 6.39 (m, 1H), 4.70 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 1.60 - 1.37 (m, 4H). LC-MS: [M+H]+ 420.
実施例８８
{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
[３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン(実施例５０上掲)(２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ)及び２-クロロベンジルアミン(２８１ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ)の混合物を、攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油をクロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール５０：１〜２０：１で溶出)で精製し、粗産物(１１０ｍｇ)を得た。次いで、粗産物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライドを得た。(収量５８ｍｇ，２５．１％)．1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.46 - 7.28 (m, 5H), 4.75 (brs, 2H), 4.17 (brs, 2H), 3.93 (brs, 4H), 3.59 - 3.28 (m, 5H). LC-MS: [M+H]+ 466.
実施例８９
{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライド
Figure 0005796094
[３-(２-メタンスルホニル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン(実施例５０上掲)(２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ)及び３-クロロベンジルアミン(２８１ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ)の混合物を攪拌しながら２時間１４０℃で加熱した。油を、クロマトグラフィー(シリカゲル，１０ｇ，２００-３００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，５０：１〜２０：１で溶出)で精製し、粗産物(１２５ｍｇ)を得た。次いで、粗産物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣで精製した。数滴の濃ＨＣｌを産物を伴う分画に加えた。数分間の超音波処理の後、溶液を減圧下で濃縮し、{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライドを得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 4.87 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.93 (brs, 4H), 3.58 - 3.28 (m, 5H). LC-MS: [M+H]+ 466.
実施例９０
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-プロパン-１,３-ジアミンハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(３-(３-クロロ-フェニル)-３-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管におけるジオキサン(２５ｍＬ)中における[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン(実施例４１上掲)(０．４０３ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、[３-アミノ-３-(３-クロロ-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例６２上掲)(０．４２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(８０ｍｇ)、Ｋ２ＣＯ３(２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ)の混合物をＮ２で数分間バブリングし、次いで１３０℃で一晩Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取用-ＨＰＬＣで精製し、(３-(３-クロロ-フェニル)-３-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量５０ｍｇ)．LC-MS: 607 [M+H]+ 607.
工程Ｂ
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-プロパン-１,３-ジアミンハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中における(３-(３-クロロ-フェニル)-３-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-プロパン-１,３-ジアミンハイドロクロライドを得た。(収量５０ｍｇ)。1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 5H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 5.11(brs, 1H), 4.24 (brs, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.65 - 3.49 (m, 6H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.23 (brs, 2H). LC-MS: 508 [M+H]+ 508.
実施例９１
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-エタン-１,２-ジアミンハイドロクロライド
Figure 0005796094
工程Ａ
(２-(３-クロロ-フェニル)-２-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Figure 0005796094
封管におけるジオキサン(２５ｍＬ)中における[３-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン(実施例４１上掲)(０．４０３ｇ，１．０ｍｍｏｌ)、[２-アミノ-２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例７８上掲)(０．４０６ｇ，１．５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６０ｍｇ)、Ｄａｖｅｐｈｏｓ(８０ｍｇ)、Ｋ２ＣＯ３(２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ)の混合物をＮ２で数分間バブリングし、次いで１３０℃で一晩Ｎ２下で加熱した。溶液を次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，５０：１ｔｏ２０：１)で精製し、粗(２-(３-クロロ-フェニル)-２-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(収量２１０ｍｇ)。
LC-MS: [M+H]+ 593.
工程Ｂ
１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-エタン-１,２-ジアミンハイドロクロライド
Figure 0005796094
エタノール(４ｍＬ)及び濃ＨＣｌ(４ｍＬ)中における粗(２-(３-クロロ-フェニル)-２-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イルアミノ}-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、１-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-エタン-１,２-ジアミンハイドロクロライドを得た。(収量１５０ｍｇ)．1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 6H), 3.53 - 3.2 4 (m, 8H). LC-MS: [M+H]+ 493.
この発明の化合物の薬理学的特性は多くの薬理学的アッセイで確認されうる。下の例示的な抗増殖活性アッセイを発明の化合物で実施した。
実施例９２
ＦＬＴ３キナーゼアッセイ
ＦＬＴ３キナーゼアッセイをClaiper Life Sciences(Catalog # 200-0423)から得た。アッセイを３８４-ウェルプレートを使用しヒト組み換えＦＬＴ３（０．２８７ｎＭ）、標識ペプチド基質における蛍光(ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫのペプチド配列，１．５μＭ）及び試験化合物（段階希釈において）で実施し、Caliper technologyで定量化した。キナーゼ反応を１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５，４％ＤＭＳＯ，０．００３％Ｂｒｉｊ−３５，０．００４％ｔｗｅｅｎ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び１００μＭ ＡＴＰ（ＩＣ５０決定のため）において実施し、２８℃で９０分間インキュベートした。インキュベーション後、反応産物を製造者のプロトコルによってＣａｌｉｐｅｒにおいて電気泳動移動度シフトランによって分析した。
ＩＣ５０はこのアッセイにおいてＦＬＴ３の活性の５０％を阻害する試験化合物の量である。ＩＣ５０値が決定されない幾つかの場合では、１０μＭ試験化合物濃度での％阻害が代わりに報告されうる。発明のサンプル化合物に関するこのアッセイの結果を下の表Ｉに提供する。
実施例９３
Ｃｅｌｌ Ｇｌｏ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ（Ｌｕｍｉｎｓｃｅｎｃｅ）
変異ＦＬＴ３細胞を発現することが知られているＭｏｌｍ１３細胞、ヒト急性単球白血病細胞株、及びＭＶ４-１１細胞、ヒト白血病細胞株（双方ともＡＴＣＣから）を９６-ウェルブラック-ウォールプレート(BD Falcon)において１０％ＦＢＳで補充された９０μＬのＲＰＭＩ１６４０培地において２０００細胞／ウェルで別々に播種した。試験化合物を１０倍のアッセイ濃度で希釈し、１０μＬを二つ組のウェルに入れた。プレートを５日間５％ＣＯ２で３７℃でインキュベートした。細胞生存率を、製造者のプロトコルに従いCellTiter-GloＴＭ Luminescent Cell Viability Assay (Promega)でアッセイした。
このアッセイの結果は、腫瘍細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度を示すＥＣ５０値として与えられる。発明のサンプル化合物に関するこのアッセイの結果をまた、下の表１に提供する。
Figure 0005796094
Figure 0005796094

Claims (33)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0005796094
    (上式中、
    ＸはＣＨ又はＮから選択され、
    Ｒ１及びＲ２は
    (ａ)Ｈ、
    (ｂ)Ｃ１−４アルキル、
    (ｃ)シクロアルキル、ヘテロ環、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７又はＣＮから選択される最大で３つの基で置換されるＣ１−４アルキル、
    (ｄ)ヘテロ環、
    (ｅ)Ｃ１−４アルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９又はＣＮから選択される最大で３つの基で置換されるヘテロ環、
    (ｆ)シクロアルキル、及び
    (ｇ)Ｃ１−４アルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９又はＣＮから選択される最大で３つの基で置換されるシクロアルキル；
    から成る群から独立して選択されるか、又は
    あるいは、ＮＲ１Ｒ２は共に、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得；
    Ｒ３は
    (ａ)Ｃ１−６アルキル
    (ｂ)アリール、
    Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、又はＣＦ３で置換されるアリール、
    ヘテロアリール、
    シクロアルキル、
    ヘテロ環、
    ＯＨ、
    ＯＣＨ３、
    ＮＲ８Ｒ９、及び
    ＣＮ；から選択される最大で３つの基で置換されるＣ１−６アルキル
    (ｃ)アリール、
    (ｄ)Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル又はＣＦ３で置換されるアリール、
    (ｅ)ヘテロアリール、
    (ｆ)ＯＲ５で置換されていてもよいシクロアルキル、及び
    (ｇ)ヘテロ環；
    から成る群から選択され、
    Ｒ４、Ｒ８及びＲ９は
    (ａ)Ｈ、及び
    (ｂ)Ｃ１−４アルキル
    から成る群から独立して選択されるか；又は
    あるいは、ＮＲ３Ｒ４は共に、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり得；
    Ｒ５及びＲ６は
    (ａ)Ｈ、及び
    (ｂ)Ｃ１−４アルキル
    から成る群から独立して選択され；そして
    Ｒ７は
    (ａ)Ｃ１−４アルキル、及び
    (ｂ)シクロアルキル
    の群から選択される)
    又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｘのどちらか一つがＮである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｘの双方がＣＨである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１がＣ１−４アルキルである請求項１−３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１がヘテロ環で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１がＯＨで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ１がＳＯ２Ｒ７で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、Ｒ７がＣ１−４アルキルである請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ１がＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいシクロアルキルである請求項１−３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. ＮＲ８Ｒ９がＮＨ２である請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ１がヘテロ環である請求項１−３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ１がピペラジン又はモルホリンである請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｒ２がＨである請求項１−１１の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｒ２がＣ１−４アルキルである請求項１−１１の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. ＮＲ１Ｒ２が共に、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である請求項１−３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. ＮＲ１Ｒ２がメチルで置換されていてもよいピペラジンである請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. Ｒ３がアリール、ヘテロアリール、又はヘテロ環で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項１−１５の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  17. Ｒ３がチオフェン及びフェニルから選択される最大で２つの基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  18. Ｒ３がＯＲ５で置換されていてもよいシクロアルキルである請求項１−１５の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  19. Ｒ３がＯＨで置換されていてもよいシクロヘキサンである請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ３がアリールである請求項１−１５の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  21. Ｒ３がフェニルである請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  22. Ｒ４がＨである請求項１−２１の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  23. ＮＲ３Ｒ４が共に、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である請求項１−２２の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  24. ＮＲ３Ｒ４がメチルで置換されていてもよいモルホリン又はピペラジンである請求項２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  25. Ｒ５及びＲ６が独立してＨ又はＣＨ３である請求項１−２４の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  26. Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がＣ１−４アルキル基から独立して選択される請求項１−２５の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  27. 請求項１に記載の化合物
    (上式中、
    Ｒ１は、−非置換であるか又は-ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３及びモルホリニルから選択される置換基で置換されるＣ(１−４)アルキル；
    −ピペリジニル；
    −非置換であるか又は-ＮＨ２で置換されるシクロヘキシルであり；そして
    Ｒ２は水素であるか；又は
    Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成し；そして
    Ｒ３は、−非置換であるか又は-ＯＨで置換されるシクロヘキシル；
    −テトラヒドロ-ピラニル；
    −フェニル；
    −非置換であるか又はフェニル、クロロ-フェニル、チオフェニル及び-ＮＨ２から選択される置換基で置換されるＣ(１−６)アルキルであり；そして
    Ｒ４は水素であるか；又は
    Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン環を形成し；そして
    Ｘは請求項１に定義する通りである)
    及びその薬学的に許容可能な塩。
  28. Ｘが窒素原子である請求項２７に記載の化合物。
  29. イソプロピル-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン；
    ２-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール；
    (２-メタンスルホニル-エチル)-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン；
    (２-メタンスルホニル-エチル)-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン；
    [３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-メタンスルホニル-エチル)-アミン；
    ４-[４-(８-イソプロピルアミノ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-シクロヘキサノール；
    イソプロピル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン；
    イソプロピル-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン；
    メチル-[３-(２-フェニルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン；
    メチル-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン；
    ピペリジン-４-イル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン；
    [３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミン；
    [３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミン；
    イソプロピル-[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン；
    [３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-ピペリジン-４-イル-アミン；
    ４-{４-[８-(２-メタンスルホニル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イルアミノ}-シクロヘキサノール；
    ２-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ}-エタノール；
    ２-[３-(２-モルホリン-４-イル-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール；
    ２-[３-(２-イソプロピルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール；
    ２-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イルアミノ]-エタノール；
    イソプロピル-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン；
    (２-メタンスルホニル-エチル)-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン；
    メチル-{３-[２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-アミン；
    メチル-[３-(２-メチルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-アミン；
    Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-フェニル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-フェニル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ１-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-１-フェニル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド；
    ベンジル-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン；
    ベンジル-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；
    (２-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド；
    (４-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ１-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-１-フェニル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド；
    {４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-チオフェン-３-イルメチル-アミン；
    １-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド；
    {４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-チオフェン-２-イルメチル-アミン；ハイドロクロライド；
    (２-クロロ-ベンジル)-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド；
    (３-クロロ-ベンジル)-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-{３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-[３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-チオフェン-３-イル-プロパン-１,３-ジアミン；ハイドロクロライド；
    (４-クロロ-ベンジル)-{６-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-アミン；ハイドロクロライド；
    [３-(２-ベンジルアミノ-ピリミジン-４-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-[３-(６-ベンジルアミノ-ピリジン-２-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル]-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-１-チオフェン-３-イル-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-{３-[２-(３-アミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-{３-[２-(２-アミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    １-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{４-[８-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリミジン-２-イル}-エタン-１,２-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-{３-[６-(２-アミノ-１-フェニル-エチルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-{３-[６-(３-アミノ-１-フェニル-プロピルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-{３-[６-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-{３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-(３-{６-[(チオフェン-３-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-{３-[６-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-{３-[６-(４-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-２-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    Ｎ-(３-{６-[(チオフェン-２-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-２-イル}-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル)-シクロヘキサン-１,４-ジアミン；ハイドロクロライド；
    {３-[２-(２-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライド；
    {３-[２-(３-クロロ-ベンジルアミノ)-ピリミジン-４-イル]-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-８-イル}-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-アミン；ハイドロクロライド；
    １-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-プロパン-１,３-ジアミンハイドロクロライド；及び
    １-(３-クロロ-フェニル)-Ｎ１-{６-[８-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-エタン-１,２-ジアミンハイドロクロライド；
    から成る群から選択される化合物又は何れかの前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
  30. 活性成分として請求項１−２９に記載の何れかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
  31. 医薬としての使用のための請求項１−２９の何れか一項に記載の化合物。
  32. 急性骨髄性白血病の治療及び／又は予防的治療のための医薬としての使用のための請求項１−２９の何れか一項に記載の化合物。
  33. 急性骨髄性白血病の治療及び／又は予防的治療のための医薬の製造のための、請求項１−２９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
JP2013558414A 2011-03-17 2012-03-14 イミダゾピラジン Expired - Fee Related JP5796094B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161453601P 2011-03-17 2011-03-17
US61/453,601 2011-03-17
PCT/EP2012/054415 WO2012123470A1 (en) 2011-03-17 2012-03-14 Imidazo pyrazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014508180A JP2014508180A (ja) 2014-04-03
JP5796094B2 true JP5796094B2 (ja) 2015-10-21

Family

ID=45855775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013558414A Expired - Fee Related JP5796094B2 (ja) 2011-03-17 2012-03-14 イミダゾピラジン

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8673905B2 (ja)
EP (1) EP2686319B1 (ja)
JP (1) JP5796094B2 (ja)
KR (1) KR101561756B1 (ja)
CN (1) CN103429593B (ja)
BR (1) BR112013019160A2 (ja)
CA (1) CA2830131A1 (ja)
ES (1) ES2590928T3 (ja)
HK (1) HK1187614A1 (ja)
MX (1) MX340574B (ja)
RU (1) RU2600327C2 (ja)
WO (1) WO2012123470A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9653770B2 (en) 2014-10-21 2017-05-16 At&T Intellectual Property I, L.P. Guided wave coupler, coupling module and methods for use therewith
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
EP4086259A1 (en) 2015-11-06 2022-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors
AR107293A1 (es) 2016-01-05 2018-04-18 Incyte Corp COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
US10457683B2 (en) * 2017-04-12 2019-10-29 Magenta Therapeutics Inc. Aryl hydrocarbon receptor antagonists and uses thereof
PT3697789T (pt) 2017-10-18 2021-12-31 Incyte Corp Derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3kgama
CA3089769A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
AU2019211485A1 (en) 2018-01-29 2020-08-06 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
HRP20240252T1 (hr) 2018-09-05 2024-05-24 Incyte Corporation Kristalni oblici inhibitora fosfoinozitid 3 kinaze (pi3k)
CN111646978B (zh) * 2020-06-11 2021-12-21 浙江大学 N2-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
CN101048406B (zh) 2004-08-31 2010-12-22 万有制药株式会社 新型取代的咪唑衍生物
JP2009507032A (ja) * 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
US20070055743A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Pirtle Ross M Remote control media player
CA2660836A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-21 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
EP2084159A1 (en) 2006-10-16 2009-08-05 GPC Biotech Inc. Pyrido ý2, 3-d¨pyrimidines and their use as kinase inhibitors
CA2669465A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
JP2010529195A (ja) * 2007-06-14 2010-08-26 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼの阻害剤としてのイミダゾピラジン
TW200938542A (en) * 2008-02-01 2009-09-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
EA019507B1 (ru) * 2008-05-13 2014-04-30 Айрм Ллк Конденсированные азотсодержащие гетероциклы и содержащие их композиции в качестве ингибиторов киназы

Also Published As

Publication number Publication date
EP2686319B1 (en) 2016-07-13
US20120238564A1 (en) 2012-09-20
CN103429593A (zh) 2013-12-04
BR112013019160A2 (pt) 2016-10-04
RU2600327C2 (ru) 2016-10-20
KR101561756B1 (ko) 2015-10-19
CA2830131A1 (en) 2012-09-20
MX2013010183A (es) 2013-10-03
JP2014508180A (ja) 2014-04-03
MX340574B (es) 2016-07-13
ES2590928T3 (es) 2016-11-24
EP2686319A1 (en) 2014-01-22
HK1187614A1 (zh) 2014-04-11
CN103429593B (zh) 2015-09-09
RU2013142881A (ru) 2015-04-27
US8673905B2 (en) 2014-03-18
WO2012123470A1 (en) 2012-09-20
KR20130133870A (ko) 2013-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5796094B2 (ja) イミダゾピラジン
CN111315747B (zh) 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
KR100597505B1 (ko) 4-아미노-6-페닐-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체
US8362023B2 (en) Pyrazolo pyrimidines
JP6661048B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての２，４−二置換ピリミジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、並びに、医薬品組成物
JP6867417B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのｎ−（置換フェニル）−スルホンアミド誘導体
WO2018121228A1 (zh) 一种具有axl抑制活性的化合物及其制备和应用
AU2019296085B2 (en) Heterocyclic compound as TRK inhibitor
WO2011041399A2 (en) Pi3k (delta) selective inhibitors
JP2008508304A (ja) 縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子
CA2799764A1 (en) Mtor selective kinase inhibitors
JP2011530574A (ja) ２−アルキル−６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｉｂ］ピリダジン誘導体、この調製およびこの治療応用
WO2021226547A2 (en) Targeted nek7 inhibition for modulation of the nlrp3 inflammasome
CN112851682A (zh) 一种取代的吡啶酰胺类化合物及其应用
CN114907350B (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
CN114599655B (zh) 咪唑烷酮类化合物及其制备方法与应用
JP7010443B2 (ja) インドリジン系化合物、その製造方法及び用途
WO2024018017A1 (en) Cationic chromenones and their use in oncology
JP2024527623A (ja) 癌の治療のためのｈｐｋ１阻害剤としての置換ピラジン－２－カルボキサミド阻害剤
CN118369323A (zh) 作为shp2抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
CN116583287A (zh) 一类哒嗪酮杂环化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20131112

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20141202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150302

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150728

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150817

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5796094

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees