JP2009542638A

JP2009542638A - グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ（ｇｓｋ３）に関連する疾患の治療のためのイミダゾール−ピリミジン誘導体

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Publication number: JP2009542638A
Application number: JP2009518044A
Authority: JP
Inventors: ジェレミー・バロウズ; フェルナンド・ウエルタ; フレドリク・ラーケ; トールベン・ペーデルセン; トビーアス・ライン; ディディエ・ロティッチ; カーリン・スターフ; ウルリーカ・イングヴェ
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-06-27
Filing date: 2007-06-26
Publication date: 2009-12-03
Also published as: US20080188502A1; TW200815418A; UY30440A1; RU2008148902A; CA2655441A1; MX2008015720A; WO2008002244A2; CN101511825A; IL195666A0; AU2007265731A1; ECSP088973A; EP2046782A4; WO2008002244A3; NO20090327L; CL2007001881A1; KR20090024817A; BRPI0713576A2; CO6140059A2; AR061652A1; WO2008002244A8

Abstract

本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、また該化合物を含む医薬処方、及び治療における該化合物の使用に関する。本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法、及びその中で使用される新しい中間体に関する。
【化１】

Description

本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）の新規化合物又はその薬学的に許容される塩、該化合物を含有する医薬製剤、及び治療における該化合物の使用に関する。本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の製造方法、及びそれに使用される新規中間体に関する。

グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ３（ＧＳＫ３）は、異なる遺伝子によってコードされるが、触媒性ドメイン内で高い相同性を有する、２つのイソ型(α及びβ)から成るセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＧＳＫ３は中枢及び末梢神経系において高発現する。ＧＳＫ３は、タウ、βカテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ及び伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インシュリン及び成長因子は、セリン９残基上でＧＳＫ３をリン酸化してそれを不活性化する、タンパク質キナーゼＢを活性化する。

アルツハイマー病（ＡＤ）認知症、及びタウパシー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）
ＡＤは、認識衰退、コリン作動性機能障害及び神経細胞死、神経原線維変化及びアミロイド−β沈着から成る老人斑によって特徴付けられる。ＡＤにおけるこれらの事象の順序は不明であるが、関連していると考えられる。グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）又はタウリン酸化キナーゼは、ＡＤ脳において過剰リン酸化される部位で、ニューロンの微小管関連タウタンパク質を選択的にリン酸化する。過剰リン酸化タウは、微小管に低親和性を有し、ＡＤ脳において神経原線維変化及び神経絨毛糸を構成する主成分であるペアド螺旋状フィラメントとして蓄積する。これが微小管のデポリメリゼーションをもたらし、軸索の逆行性死滅及び神経炎性ジストロフィーに至る。神経原線維変化は、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、Gaumのパーキンソニズム−認知症、大脳皮質基底核変性症、ボクサー認知症及び頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン病、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病及びピック病などの疾患に一貫して認められる。海馬初代培養へのアミロイド−βの添加は、タウの過剰リン酸化及びＧＳＫ３β活性の誘導を介するペアド螺旋状フィラメント様状態をもたらし、次いで軸索輸送の破壊及び神経細胞死に続く(Imahori and Uchida, J. Biochem. 1997, 121:179-188)。ＧＳＫ３βは神経原線維変化を優先的に標識し、そしてＡＤ脳のプレタングルニューロンに作用することが示されている。ＧＳＫ３タンパク質レベルも、ＡＤ患者の脳組織では５０％増加している。更に、ＧＳＫ３βは解糖経路の鍵酵素、ピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、そしてピルビン酸のアセチル−Ｃｏ−Ａへの変換を阻害する(Hoshi et al., PNAS 1996, 93: 2719-2723)。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認知機能を有する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に重要である。アミロイド−βの蓄積はＡＤにおける初期事象である。ＧＳＫ・Ｔｇマウスは、脳におけるアミロイド−βレベルの増加を示す。また、リチウム給餌したＰＤＡＰＰマウスは、海馬におけるアミロイド−βレベルの低下及びアミロイド斑域の減少を示す（Su et al., Biochemistry 2004, 43: 6899-6908）。このように、ＧＳＫ３β阻害は、アルツハイマー病及び他の上記の疾患に伴う進行並びに認知障害に対して有益な効果を有すると考えられる。

慢性及び急性神経変性疾患
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の成長因子媒介活性化は、ニューロンの生存において重要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はＧＳＫ３β阻害をもたらす。最近の研究 (Bhat et. al., PNAS 2000, 97: 11074-11079) は、ＧＳＫ３β活性が、脳虚血などの神経変性の細胞及び動物モデルにおいて、又は成長因子枯渇後に増加することを示している。例えば、リン酸化の活性な部位は、認識力障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びＨＩＶ認知症及び外傷性脳損傷；並びに虚血性脳卒中などの慢性及び急性神経変性疾患に起こると一般的に考えられる１つのタイプの細胞死、アポトーシスに対して脆弱なニューロンにおいて増加した。リチウムは、ＧＳＫ３βの阻害をもたらす用量で、細胞及び脳においてアポトーシスを阻害する神経保護作用を示した。このように、ＧＳＫ３βは、神経変性疾患の経過を減弱させるのに有用であり得る。

双極性障害（ＢＤ）
双極性障害は、躁病エピソード及び欝病エピソードによって特徴付けられる。リチウムは、その気分安定化効果に基づいてＢＤを治療するために使用される。リチウムの欠点は、治療濃度域の狭さ及びリチウム中毒を引き起す可能性のある過量投与の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療濃度において阻害するという発見は、この酵素が脳内でリチウムの作用の主要標的となる可能性を増大させている（Stambolic et al., Curr. Biol. 1996, 68(12):1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 1996, 93:8455-8459; Gould et al., Neuropsychopharmacology, 2005, 30:1223-1237）。ＧＳＫ３阻害剤は、抑欝行動の評価モデルである強制水泳試験における不動化時間を低下させることが示されている (O'Brien et al., J Neurosci 2004, 24(30): 6791-6798)。ＧＳＫ３は、双極性ＩＩ障害に認められる多型に関連している（Szczepankiewicz et al., Neuropsychobiology. 2006, 53: 51-56）。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤ並びに情動障害を有するＡＤ患者に対して治療上重要であると考えられる。

統合失調症
蓄積された証拠は、気分障害及び統合失調症におけるＧＳＫ３の異常活性との関わりを示す。ＧＳＫ３は多重細胞過程、特に神経発生時のシグナル伝達カスケードに関与する。(Kozlovsky et al., Am. J. Psychiatry, 2000, 157, 5: 831-833)において、ＧＳＫ３βレベルが統合失調症患者では比較対照者より４１％低いことが見出された。この研究は、統合失調症が神経発生病理学に関与すること、及び異常なＧＳＫ３調節が統合失調症における役割を担う可能性を示す。更に、βカテニンのレベル低下が、統合失調症を呈する患者で報告されている（Cotter et al., Neuroreport 1998, 9(7):1379-1383)。オランザピン、クロザピン、クエチアピン、及びジプラシドンなどの非定型抗精神病薬は、ｓｅｒ９リン酸化を増加させることによってＧＳＫ３を阻害することから、抗精神病薬は、ＧＳＫ３の阻害を介して有益な効果を発揮すると考えられる(Li X. et al., Int. J. of Neuropsychopharmacol, 2007, 10: 7-19, Epubl. 2006, May 4)。

糖尿病
インシュリンは、脱リン酸化及びその結果としてのグリコーゲンシンターゼ活性化を介して、骨格筋内のグリコーゲン合成を促進する。静止状態において、ＧＳＫ３は、グリコーゲンシンターゼをリン酸化し、そして脱リン酸化を介して不活性化する。ＧＳＫ３は、またＩＩ型糖尿病患者の筋肉に過剰発現する（Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49(2): 263-71)。ＧＳＫ３の阻害は、グリコーゲンシンターゼの活性を増加させ、その結果グリコーゲンへの変換によってグルコースレベルを減少させる。糖尿病の動物モデルにおいて、ＧＳＫ３阻害剤は、血漿グルコースレベルを５０％まで低下させた（Cline et al., Diabetes, 2002, 51: 2903-2910; Ring et al., Diabetes 2003, 52: 588-595)。ＧＳＫ３の阻害は、従って、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに糖尿病性神経障害の治療において治療上重要であり得る。

脱毛症
ＧＳＫ３は、βカテニンをリン酸化して分解する。βカテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。βカテニンの安定化は、毛髪発生増加をもたらすと考えられる。ＧＳＫ３でリン酸化された部位の変異により安定化されたβカテニンを発現するマウスは、デノボ毛髪形態発生に似た過程をたどる（Gat et al., Cell, 1998, 95(5): 605-14))。新しい毛包は、胚形成でのみ正常に樹立される脂腺及び皮膚乳頭を形成した。それ故、ＧＳＫ３の阻害は、禿頭症の治療を提供できる。

炎症性疾患
ＧＳＫ３阻害剤が抗炎症作用をもたらすという発見は、炎症性疾患の治療的介入にＧＳＫ３阻害剤を使用できる可能性を高めた（Martin et al., Nat. Immunol. 2005, 6(8): 777-784; Jope et al., Neurochem. Res. 2006, DOI 10.1007 / s11064-006-9128-5))。炎症は、アルツハイマー病及び気分障害を含む広い範囲の状態の一般的特徴である。

癌
ＧＳＫ３は、卵巣癌、乳癌及び前立腺癌の癌細胞で過剰発現し、そして最近のデータはＧＳＫ３ｂが幾つかの固形腫瘍型における細胞増殖及び生存経路へ寄与する役割を担う可能性を示唆している。ＧＳＫ３は、ＷＮＴ、ＰＩ３キナーゼ及びＮＦｋＢなど細胞増殖及び生存に影響を及ぼす幾つかのシグナル伝達系で、重要な役割を果たしている。ＧＳＫ３ｂ欠乏ＭＥＦは、細胞生存媒介ＮＦｋＢ経路にて重要な役割を示す（Ougolkov AV and Billadeau DD., Future Oncol. 2006 Feb; 2(1): 91-100.)。このように、ＧＳＫ３は、膵臓、結腸及び前立腺癌を含む固形腫瘍の増殖と生存を阻害すると考えられる。

骨関連障害及び状態
ＧＳＫ３阻害剤は、骨関連障害の治療に使用することが可能である。このことは、例えばTobias et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets, Feb 2002, pp 41-56、で検討されている。ＧＳＫ３阻害剤は、新しくそして増大した骨形成の必要性に関わる、骨関連障害又は他の状態の治療に使用することが可能である。骨格のリモデリングは、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）などの全身ホルモン、局所因子（例えば、プロスタグランジンＥ２）、サイトカイン及び他の生物活性物質によって調節される連続的過程である。２つの細胞型：骨芽細胞（骨形成に関わる）及び破骨細胞（骨吸収に関わる）、が最も重要である。ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫリガンド及びオステオプロテゲリン調節系を介して、これら２つの細胞型は正常な骨ターンオーバーを維持するために相互作用する（Bell NH, Current Drug Targets − Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1:93-102)。

骨粗鬆症は、低い骨量及び骨微細構造の劣化が骨脆弱性及び骨折リスクに至る、骨障害である。骨粗鬆症の治療のための、２つの主要方法は、骨吸収を抑制するか骨形成を促進するかのいずれかである。骨粗鬆症の治療のため現在市場に出回っている薬剤の大部分は、破骨細胞骨吸収を抑制することによって、骨量を増加させるように作用する。骨形成増加能力を有する薬剤は、骨粗鬆症の治療並びに患者の骨折治癒の促進能力を高めるのに、大きな価値があることが認められている。

最近のインビトロ研究では、骨芽細胞分化におけるＧＳＫ３βの役割を示唆している。第１に、グルココルチコイドは、培養での骨芽細胞分化時に細胞周期進行を阻害することが示されている。この基礎となるメカニズムは骨芽細胞中のＧＳＫ３βの活性化であり、ｃ−Ｍｙｃダウンレギュレーション及びＧ₁／Ｓ細胞周期移行の障害をもたらす。細胞周期の減弱及びｃ−Ｍｙｃレベルの低下は、ＧＳＫ３βが塩化リチウムを用いて阻害された場合に正常に戻る（Smith et al., J. Biol. Chem., 2002, 277: 18191-18197)。第２に、多能性間葉細胞系Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２におけるＧＳＫ３βの阻害は、内因性βカテニンシグナル伝達活性の顕著な増加をもたらす。これは、更に、初期の骨芽細胞分化のマーカーとして、アルカリ性ホスファターゼｍＲＮＡ及びタンパク質の発現を誘導する（Bain et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301: 84-91)。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ¹は、スルファモイル、カルバモイル、−Ｒ⁵−Ｒ⁶基、及び窒素で結合する４〜７員環の飽和環であって、場合により、更に窒素、酸素又は硫黄原子を含む環から選択され；ここで、該環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ⁷で置換され；そして、該環が更に窒素原子を含む場合、その窒素原子は、場合によりＲ⁸で置換され；
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の内少なくとも１つは、Ｎから選択され、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の他の３つは、独立に、Ｎ又はＣ（Ｒ⁹）から選択され、但し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の内の２つ以下は、Ｎから選択され；
Ｒ²は、ハロ又はシアノであり；
Ｒ³は、メチル、３−テトラヒドロピラニル又は４−テトラヒドロピラニルであり、ここで、テトラヒドロピラニル基は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ¹⁰で置換され；
Ｒ⁴は、水素、ハロ、シアノ及びＣ_1-3アルキルから選択され、ここで、Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
Ｒ⁵は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｓ（Ｏ）_r−及び−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹²）−から選択され；ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立に、水素又はＣ_1-6アルキルから選択され、該アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ¹³で置換され；そして、ｒは、０、１又は２であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ⁶は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ¹⁴で置換され；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ¹⁵から選択される基で置換され；
Ｒ⁷は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-3アルコキシ及びＣ_1-3アルキルから選択され、ここで、該Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
Ｒ⁹は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択され；
Ｒ¹⁰、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂スルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、炭素環、ヘテロ環、炭素環Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹⁶−、ヘテロ環Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹⁷−、炭素環−Ｒ¹⁸−及びヘテロ環−Ｒ¹⁹−から選択され；ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、互いに独立に、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ²⁰で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ²¹から選択される基で置換され；
Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ²³）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁴）−、−Ｓ（Ｏ）_S−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁵）−及び−Ｎ（Ｒ²⁶）ＳＯ₂−から選択され；ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、独立に、水素及びＣ_1-6アルキルから選択され；そして、ｓは、０、１又は２であり；
Ｒ⁸、Ｒ¹⁵及びＲ²¹は、独立に、Ｃ_1-4アルキル、炭素環、ヘテロ環、−Ｃ_1-4アルキル炭素環、−Ｃ_1-4アルキルヘテロ環、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル及びＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ⁸、Ｒ¹⁵及びＲ²¹は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁷で置換されてもよく；そして
Ｒ²⁰及びＲ²⁷は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチル、エチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メシル、エチルスルホニル及びフェニルから選択される］
の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。

本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ¹は、−Ｒ⁵−Ｒ⁶基、又は窒素で結合する４〜７員環の飽和環であって、場合により、更に窒素、酸素又は硫黄原子を含む環であり；ここで、該環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ⁷で置換されてもよく；該環が更に窒素原子を含む場合、その窒素は場合によりＲ⁸で置換され；
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の内少なくとも１つは、Ｎから選択され、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の他の３つは、独立に、Ｎ又はＣ（Ｒ⁹）から選択され、但し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の内の２つ以下は、Ｎから選択され；
Ｒ²は、ハロ又はシアノであり；
Ｒ³は、メチル又は４−テトラヒドロピラニルであり、ここで、該テトラヒドロピラニル基は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ¹⁰で置換され；
Ｒ⁴は、水素、ハロ、シアノ及びＣ_1-3アルキルから選択され、ここで、該Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
Ｒ⁵は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｓ（Ｏ）_r−及び−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹²）−から選択され；ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立に、水素又はＣ_1-6アルキルから選択され、該アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ¹³で置換され；そして、ｒは、０又は２であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ⁶は、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ¹⁴で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ¹⁵から選択される基で置換され；
Ｒ⁷は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-3アルコキシ及びＣ_1-3アルキルから選択され、ここで、該Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
Ｒ⁹は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択され；
Ｒ¹⁰、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ここで、ａは、０〜２である）；Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-6アルキル）₂スルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、炭素環、ヘテロ環、炭素環Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹⁶−、ヘテロ環Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹⁷−、炭素環−Ｒ¹⁸−及びヘテロ環−Ｒ¹⁹−から選択され；ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、互いに独立に、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ²⁰で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ²¹から選択される基で置換され；
Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒ²³）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁴）−、−Ｓ（Ｏ）_S−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁵）−及び−Ｎ（Ｒ²⁶）ＳＯ₂−から選択され；ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、独立に、水素又はＣ_1-6アルキルから選択され；そして、ｓは、０、１又は２であり；
Ｒ⁸、Ｒ¹⁵及びＲ²¹は、独立に、Ｃ_1-4アルキル、炭素環、ヘテロ環、−Ｃ_1-4アルキル炭素環、−Ｃ_1-4アルキルヘテロ環、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル及びＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ⁸、Ｒ¹⁵及びＲ²¹は、互いに独立に、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ²⁷で置換されてもよく；そして
Ｒ²⁰及びＲ²⁷は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチル、エチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メシル及びエチルスルホニルから選択される；
遊離塩基としての化合物、又はその薬学的に許容される塩、生体内で加水分解可能なエステル、溶媒和物又は塩の溶媒和物に関する。

本発明のいかなる、又は全ての化合物は、ＧＳＫ３に対する選択的な阻害効果に加えて、ＧＳＫ３に対する強力な阻害効果を有する。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）で、Ｒ²がハロである化合物に関する。

本発明の更部別の態様は、Ｒ²がフルオロである式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の態様は、Ｒ³が４−テトラヒドロピラニル又はメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の更に別の態様は、Ｒ⁴が水素又はＣ_1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換される、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の１つ態様は、Ｒ⁵が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_r−であり；そしてｒが０又は２である、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の１つ態様は、Ｒ⁵が−Ｏ−又はＣ（Ｏ）Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の態様は、Ｒ⁵が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹）−又は−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹²）−であり；Ｒ¹¹及びＲ¹²が、独立に、水素又はＣ_1-6アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の更に別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキル又はヘテロ環であり；ここで、Ｒ⁶は場合により炭素上で１つ又はそれ以上のＲ¹⁴で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ¹⁵から選択される基で置換される化合物に関する。本発明の１つの実施態様によれば、該Ｃ_1-6アルキルは、メチル、エチル、ブタン−２−イル、ブタン−３−イル、プロパン−２−イル又はｔｅｒｔ−ブチルである。本発明の別の実施態様によれば、該ヘテロ環は、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル及びホモピペラジニルから選択される。本発明の更に別の実施態様によれば、該ヘテロ環は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びピペラジニルから選択される。

本発明の１つの実施態様によれば、Ｒ¹⁴は、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、
炭素環、ヘテロ環及びＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノであり；ここで、Ｒ¹⁴は、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ²⁰で置換される。

本発明の１つの実施態様によれば、Ｒ¹⁵は、Ｃ_1-4アルキル又は炭素環であり；ここで、Ｒ¹⁵は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁷で置換される。

本発明の１つの態様は、Ｒ⁸がＣ_1-4アルキルであり、そして、Ｒ⁸が、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁷で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の１つの実施態様によれば、Ｒ²⁷は、ヒドロキシ、ハロ、エトキシ、メトキシ又はフェニルである。

本発明の別の態様は、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の内少なくとも１つがＮから選択され、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の他の２つが、独立に、Ｎ又はＣ（Ｒ⁹）から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の１つの実施態様によれば、Ｘ³又はＸ⁴はＮである。

本発明の更に別の態様は、Ｒ⁹が、水素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はハロである、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の１つの実施態様によれば、Ｒ⁹は水素である。本発明の１つの実施態様によれば、Ｒ⁹の内の１つはハロである。本発明の別の実施態様によれば、該ハロはクロロである。

Ｒ¹⁰の他の適切な基は、例えば、フルオロ、シアノ、メチル及びエチルであり、そしてＲ¹¹及びＲ¹²の他の適切な基は、例えば、水素及びＣ_1-3アルキルである。

本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ¹は、−Ｒ⁵−Ｒ⁶基であり；
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の内の少なくとも１つはＮから選択され、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の他の３つは、独立に、Ｎ又はＣ（Ｒ⁹）から選択され、
但し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の内の２つ以下は、Ｎから選択され；
Ｒ²はハロであり；
Ｒ³はメチル又は４−テトラヒドロピラニルであり；
Ｒ⁴はＣ_1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
Ｒ⁵は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｓ（Ｏ）_r−及び−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹²）−から選択され；ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立に、水素又はＣ_1-6アルキルから選択され、そして、該アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ¹³で置換され、ｒは２であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル又はヘテロ環であり；ここで、Ｒ⁶は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ¹⁴で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ¹⁵から選択される基で置換され；
Ｒ⁹は、水素又はハロであり；
Ｒ¹⁴は、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、炭素環、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、ヘテロ環及びＣ_1-6アルコキシから選択され；ここで、Ｒ¹⁴は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁰で置換され；
Ｒ¹⁵は、Ｃ_1-4アルキル又は炭素環であり；ここで、Ｒ¹⁵は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁷で置換され；そして、Ｒ²⁰及びＲ²⁷は、独立に、ハロ、メトキシ、エトキシ及びフェニルから選択される；
化合物に関する。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ¹は，−Ｒ⁵−Ｒ⁶基であり；Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の内、少なくとも１つはＮから選択され、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の他の
３つは、独立に、Ｎ又はＣ（Ｒ⁹）から選択され、但し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の内の２つ以下はＮから選択され；Ｘ⁴は、Ｎから選択され；Ｒ²は、ハロであり；Ｒ³は、４−テトラヒドロピラニルであり；Ｒ⁴は、Ｃ_1-3アルキルであり；Ｒ⁵は、−Ｃ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）_r−及び−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹²）−であり；そして、ｒは２であり；Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル又はヘテロ環であり；ここで、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、場合により、Ｒ¹⁵から選択される基で置換され；Ｒ⁹は、水素であり；そして、Ｒ¹⁵は、Ｃ_1-4アルキルである；化合物に関する。

本発明は、また：
５−フルオロ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩；
アゼチジン−１−イル−［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン・塩酸塩；
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩；
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン・塩酸塩；
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩；及び
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩；
又はそれらの他の薬学的に許容される塩若しくは遊離の塩基；
から選択される化合物を提供する。

本発明は、また：
５−フルオロ−Ｎ−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン；
Ｎ−ブタン−２−イル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロピル−ピリジン−２−カルボキサミド；
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（３−メチル−１−ピペリジル）メタノン；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］メタノン；

（４−エチルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
Ｎ−エチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（１−ピペリジル）メタノン；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）メタノン；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド；
（２，６−ジメチル−１−ピペリジル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メトキシ−１−ピペリジル）メタノン；
Ｎ−エチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メチル−１−ピペリジル）メタノン；

（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
Ｎ−ベンジル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−１−ピペリジル）メタノン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（４−ブタン−２−イルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロピル−ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−プロピルピペラジン−１−イル）メタノン；

Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３，５−ジメチル−１−ピペリジル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
アゼチジン−１−イル−［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［３−（オキサン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピリジン−３−イル］−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛５−クロロ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；

｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−［６−（プロパン−２−イルスルホニル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）−２，４−ジヒドロイミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［［４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）−２，４−ジヒドロイミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−スルホンアミド；及び
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
から選択される遊離塩基としての化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、また：
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム；
アゼチジン−１−イル−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メタノン；
（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニル）−４−メチル−ピペラジン；
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸ジメチルアミド；及び
３，５−ジクロロ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン；
から選択される化合物を提供する。
該化合物は、式（Ｉ）の化合物を得る方法における中間体として使用可能である。

本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖状及び分枝鎖状の両方のアルキル基を含むが、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみに特定される。例えば、「Ｃ_1-6アルキル」及び「Ｃ_1-4アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみに特定され、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖状のアルキル基への言及は、分枝鎖型のみに特定される。同様の規定は、他の基にも適用され、例えば、「炭素環Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹⁶」としては、炭素環メチル−Ｒ¹⁶、１−炭素環エチル−Ｒ¹⁶及び２−炭素環エチル−Ｒ¹⁶が挙げられる。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。

任意の置換基が「１つ又はそれ以上」の基から選択される場合、当然のことながら、この定義には、特定の１つのグループから選択される全ての置換基、又は特定の２つ又はそれ以上のグループから選択される置換基を含む。

「４〜７員環の飽和ヘテロ環基」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、４〜７個の原子を含む飽和の単環基であり、環は、特に指示がなければ、炭素又は窒素で結合しても良く、ここで、−ＣＨ₂−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換することができ、そして硫黄原子は、場合により、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。用語「４〜７員環の飽和ヘテロ環基」の例及び適切な基としては、モルホリノ、ピペリジル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル及びテトラヒドロピラニルが挙げられる。

「窒素で結合する４〜７員環の飽和環であって、場合により、更に窒素、酸素又は硫黄原子を含む環」は、環内に含まれる窒素原子を経由して、式（Ｉ）のＸ¹〜Ｘ⁴を含有する環に結合する、４〜７個の原子を含有する飽和の単環である。環は、場合により、更に窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子を含み、ここで、−ＣＨ₂−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換することができ、そして任意の硫黄原子は、場合により、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。「窒素で結合する４〜７員環の飽和環であって、場合により、更に、窒素、酸素又は硫黄原子を含む環」の特別の例としては、ピペラジン−１−イル及びモルホリノがあり、特にモルホリノがある。

「ヘテロ環」は、飽和、部分飽和、又は不飽和の、４〜１２個の原子を有する単環又は二環であって、その内の少なくとも１つの原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、特に指示がなければ、炭素又は窒素で結合し、ここで、−ＣＨ₂−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換することができ、環窒素原子は、場合により、Ｃ_1-6アルキル基を有し、そして第四級化合物を形成し、又は環の窒素及び／又は硫黄原子は、場合により、Ｎ−オキシド及び／又はＳ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロ環」の例及び適切な基としては、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドがある。本発明の１つの態様において、「ヘテロ環」は、飽和、部分飽和、又は不飽和の、５又は６個の原子を有する単環又は二環であって、その内の少なくとも１つの原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、特に指示がなければ、炭素又は窒素で結合し、−ＣＨ₂−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換することができ、環硫黄原子は、場合により、Ｓ−オキシドを形成してもよい。

「炭素環」は、飽和、部分飽和、又は不飽和の、３〜１２個の原子を有する単環又は二環であり、ここで、−ＣＨ₂−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換することができる。特に、「炭素環」は、５又は６個の原子を有する単環、又は９又は１０個の原子を有する二環である。「炭素環」の適切な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルが挙げられる。

「Ｃ_1-6アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。「Ｃ_1-6アルカノイルアミノ」の例としては、ホルムアミド、アセチアミド及びプロピオニルアミノが挙げられる。「Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_aで、ａが０、１又は２である」例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルが挙げられる。「Ｃ_1-6アルカノイル」の例としては、プロピオニル及びアセチルが挙げられる。Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ」の例としては、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ」の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル」の例としては、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルがある。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂スルファモイル」の例としては、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルがある。「Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル」の例としては、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルがある。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル」の例としては、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルがある。「Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ」の例としては、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ及びｔ−ブチルスルホニルアミノが挙げられる。「Ｃ_1-6アルキルスルホニル」の例としては、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。

用語「−Ｃ_1-4アルキル炭素環」及び「−Ｃ_1-4アルキルヘテロ環」は、炭素環又はヘテロ環にそれぞれ結合する１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状の両方のアルキル基を含む。用語、炭素環及びヘテロ環は上記で定義した通りである。それ故、Ｃ_1-4アルキル炭素環の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルエチルが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ_1-4アルキルヘテロ環の例としては、ピリジン−３−イルメチル、オキソラン−２−イル−メチル、２−（４−ピペリジル）エチル及び１−チオフェン−２−イルエチルが挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

いくつかの式（Ｉ）の化合物は、立体異性中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を含み、当然のことながら、本発明は、ＧＳＫ３阻害活性を有する全ての光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含する。

本発明は、ＧＳＫ３阻害活性を有する、式（Ｉ）の化合物のいずれの及び全ての互変異性体にも関する。

式（Ｉ）の化合物の定義は、また、その生体内で加水分解可能なエステル、溶媒和物、又は塩の溶媒和物を含む。

いくつかの式（Ｉ）の化合物は、また、非溶媒和の形態のみならず、溶媒和の形態で、例えば、水和物の形態で存在することが可能であることは理解されるであろう。当然のことながら、本発明は、ＧＳＫ３阻害活性を有する全ての溶媒和の形態を包含する。

製造方法
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは生体内で加水分解可能なそのエステルの製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：

のピリミジンを式（ＩＩＩ）：

式中、
Ｙは、置換可能な基であり；そして
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴は、特に断りのない限り式（Ｉ）で定義した通りである；
の化合物と反応させ；それ後場合により、
ｂ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に転換し；
ｃ）いかなる保護基も脱離し；そして、
ｄ）薬学的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルを生成させる；
工程を含む方法を提供する。

Ｙは、上記で定義した置換可能な基である。Ｙの適切な基としては、例えば、ハロ（クロロ、ブロモ又はヨードなどの）又はスルホニルオキシ基（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの）がある。本発明の１つの実施態様によれば、Ｙは、クロロ、ブロモ又はヨードである。

上記の反応の具体的な反応条件は以下の通りである：
工程ａ）：式（ＩＩ）のアミン及び式（ＩＩＩ）の化合物は、共に標準的なBuchwald-Hartwig条件（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Am. Chem. Soc., 125, 6653; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066を参照）、例えば、酢酸パラジウムの存在下、適切な溶媒中、例えば、トルエン、ベンゼン又はキシレンなどの芳香族溶媒中、適切な塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基、又はカリウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基と共に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピル−１，１’−ビフェニルなどの適切なリガンドの存在下、２５〜８０℃の範囲の温度で反応させる。

式（ＩＩ）のピリミジンであって、Ｒ³がメチルであり；そしてＲ²及びＲ⁴が式（Ｉ）
で定義された通りである化合物は、スキーム１に従って製造することができる：

式（ＩＩ）のピリミジンの合成はスキーム２に記載され、ここで、Ｒ^xは同一か又は異なるＣ_1-6アルキルから選択され、そしてＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ｉ）で定義した通りである。

式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか若しくは文献で公知であり、又はそれらは当該分野で公知の標準的方法により製造可能である。

Ｒ³が一般構造、Ｒ^a−ＣＨ−Ｒ^bを有する式（ＩＶ）の化合物であって、ここで、Ｒ^a及びＲ^bが水素であるか又は一緒になってテトラヒドロピラン環を形成し、Ｒ⁴が水素又はＣ_1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ_1-3アルキルが、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換されても良く、そしてＲ²がフルオロであり、Ｒ^xが上記で定義された通りである化合物は、スキーム３に従って製造することができる。

式（Ｖａ）、（Ｖｂ）及び（Ｖｃ）の化合物は、市販の化合物であるか若しくは文献で公知であり、又はそれらは当該分野で公知の標準的方法で製造可能である。式（Ｖｆ）の化合物は、アルケンの部分において、Ｅ又はＺ配位のどちらでも存在することができる。

式（Ｉａ）の化合物は、酸中間体（ＶＩ）を、第一級又は第二級アミンと、スキーム４で示すように反応させて製造することができる。この反応は、酸又はカルボン酸塩を、カップリング剤と極性の非プロトン性溶媒中で混合し、次いで、第一級又は第二級アミンを添加することにより、達成することができる。アミド化の条件は、例えば、カルボン酸塩又は酸、カップリング剤（ＨＢＴＵ又はＣＤＩなど）、ＤＩＰＥＡなどの塩基を、ＤＣＭ、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合し、次いでアミンを室温で加えることを含む。この例において、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²⁸Ｒ²⁹は、−Ｒ⁵−Ｒ⁶として上記で定義された通りである。

本発明の化合物における種々の環置換基の内のある種の置換基は、標準的な芳香族置換反応により導入することができ、又はその直前若しくは直後直ちに上記の方法に従って、従来の官能基修飾法により生成することができ、そしてその様な方法は、本発明の方法の態様に含まれることは理解されるであろう。その様な反応及び修飾としては、例えば、芳香族の置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化による置換基の導入が挙げられる。その様な手順に対する反応試薬及び反応条件は、化学技術分野において良く知られている。芳香族置換反応の特別の例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えば、フリーデル・クラフツ条件下でのアシルハライド及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でのアルキルハライド及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；及びハロ基の導入が挙げられる。修飾の特別な例としては、例えば、ニッケル触媒による接触水素化、又は塩酸存在下での加熱を伴う鉄処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。

本明細書に記載したいくつかの反応において、化合物中の反応性の高いいかなる基も保護することが必要であるか／望ましいことであることも、また理解されるであろう。保護が必要とされる又は望ましい例及び保護のための適切な方法は、当業者に公知である。従来の保護基は、標準的な手法に従って用いることができる（例としては、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999を参照）。それ故、反応物質が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載したいくつかの反応においては、その基を保護することが望ましい。

アミノ又はアルキルアミノ基の適切な保護基としては、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；又は、アロイル基、例えば、ベンゾイルなどがある。上記保護基の脱離条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。それ故、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの適切な塩基による加水分解で脱離できる。代わりに、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸、又はトリフルオロ酢酸などの適切な酸による処理で脱離することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒による水素化で、又は、例えば、ボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸による処理で脱離することができる。第一級アミノ基に対する適切な代替保護基としては、例えば、フタロイル基があり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミン又はヒドラジンとの処理で脱離することができる。

ヒドロキシ基の適切な保護基としては、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル、又はアリールメチル基、例えば、ベンジルがある。上記保護基の脱離条件は、保護基の選択により、必然的に変化するものである。それ故、例えば、アルカノイル又はアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの適切な塩基による加水分解で脱離することができる。代わりに、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒による水素化により脱離することができる。

カルボキシ基の適切な保護基としては、例えば、エステル化基、例えば、メチル、エチル基があり、それは、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解で処理することができ、又は、例えば、ｔ−ブチル基があり、それは、例えば、酸による処理、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸による処理で脱離することができ、又は、例えば、ベンジル基があり、それは、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒による水素化で脱離することができる。

保護基は、化学技術分野における公知の従来技術を用いて、合成におけるいかなる都合の良い段階においても脱離することができる。

一般的方法
全ての溶媒は分析グレードであり、そして市販の無水の溶媒を、通常通り反応に用いた。反応は、一般的には、窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で実施した。

¹Ｈ、¹⁹Ｆ及び¹³ＣＮＭＲスペクトルは、Ｚ−グラジエント付の５ｍｍのＢＢＯプローブヘッドを装備したVarian Unity+400 ＮＭＲスペクトロメーター、又は５ｍｍのＢＢＩプローブヘッドを装備したVarian Gemini300 ＮＭＲスペクトロメーター、又はＺ−グラジエント付の６０μｌ二重逆相フロープローブヘッドを装備したBruker Avance 400 ＮＭＲスペクトロメーター、又はＺ−グラジエント付の４−核プローブヘッドを装備したBruker DPX400 ＮＭＲスペクトロメーター、又はＺ−グラジエント付の５ｍｍのＢＢＩプローブヘッドを装備したBruker Avance 600 ＮＭＲスペクトロメーターで測定した。実施例において、特に指示のない限り、スペクトルは、プロトンに対して４００ＭＨｚで、フッ素−１９に対しては、３７６ＭＨｚ、及び炭素−１３に対しては１００ＭＨｚで測定した。

以下の参照シグナルを用いた：ＤＭＳＯ−ｄ₆のδ２．５０（¹Ｈ），δ３９．５１（¹³Ｃ）の中心線；ＣＤ₃ＯＤのδ３．３１（¹Ｈ）又はδ４９．１５（¹³Ｃ）の中心線；ＣＤＣｌ₃：δ７．２６（¹Ｈ）、及びＣＤＣｌ₃のδ７７．１６の中心線（¹³Ｃ）（特に指示のない限り）。ＮＭＲスペクトルは、高磁場側から低磁場側へ、又は低磁場側から高磁場側へ測定した。

マススペクトルは、Alliance 2795 (LC)、Waters PDA 2996、及びＺＱシングル四極子マススペクトロメーターから成るWaters ＬＣＭＳを用いて測定した。マススペクトロメーターは、正イオン又は負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶ、及びコーン電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ＝１００〜７００、スキャン時間は０．３秒で走査した。分離を、Waters: X-Terra MS C8（３．５μｍ、５０又は１００ｍｍ×２．１ｍｍ）又はScantec Labから入手したACE 3 AQ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ：識別用）を用いて実施した。流速を１．０〜０．３ｍＬ／分に調節した。カラム温度は４０℃に設定した。中性又は酸性移動相を用い、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭのＮＨ₄ＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝９５：５、又は８ｍＭのＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝９５：５）から出発し、１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終える線形傾斜溶離を適用した。

或いは、マススペクトルは、Alliance 2690分離モジュール、Waters 2487 Dual Absorbance検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及びWatersＺＱシングル四極子マススペクトロメーターから成るWaters ＬＣＭＳで測定した。マススペクトロメーターは、正イオン又は負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳI）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶ、そしてコーン電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ＝９７〜８００、スキャン時間は０．３又は０．８秒で走査した。分離を、Chromolith Performance RP-18e（１００×４．６ｍｍ）で行った。９５％Ａ（Ａ＝０．１％ＨＣＯＯＨの水溶液）から出発し、１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終える線形傾斜溶離を適用した。流速は２．０ｍＬ／分であった。

マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射するシングルモード・キャビティー内で行った。

ＨＰＬＣ分析は、G1379Aミクロ真空脱気装置、G1312A バイナリーポンプ、G1367A Well plate自動サンプラー、G1316A サーモスタット付カラムコンパートメント及びG1315Bダイオードアレー検出器から成るAgilent HP1000システムで行った。

カラム：X-Terra MS、Waters、３．０×１００ｍｍ、３．５μｍ。カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍｌ／分に設定した。ダイオードアレイ検出器を、２１０〜３００ｎｍ間で走査し、ステップ及びピーク幅を２ｎｍ及び０．０５ｍｉｎにそれぞれ設定した。線形傾斜溶離を適用し、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭのＮＨ₄ＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝９５：５）から出発し、１００％Ｂ（Ｂ＝ＭｅＣＮ）で、４分間で終える条件であった。

或いは、ＨＰＬＣ分析は、Chromolith PerformanceＲＰカラム（Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）を備えたGynkotek UVD 170S ＵＶ−可視光−検出器付の、グラジエントポンプから成るGynkotek P580 HPGで実施した。カラム温度を＋２５℃に設定した。線形傾斜溶離を適用し、ＭｅＣＮ／０．１Ｍのトリフルオロ酢酸のMilliQ水溶液を用いて、１０％〜１００％ＭｅＣＮで、５分間実施した。流速：３ｍｌ／分。

反応後の代表的な処理手順は、酢酸エチルなどの溶媒による生成物の抽出、水での洗浄、次いで、有機相のＭｇＳＯ₄又はＮａ₂ＳＯ₄による乾燥、減圧下での溶液の濃縮より構成された。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Merck ＴＬＣ−プレート（Silica gel 60 F₂₅₄）で実施し、そしてＵＶ光でスポットを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、RediSep（商標）正相フラッシュカラムを用いたCombi Flash（登録商標）Companion（商標）で実施した。フラッシュクロマトグラフィーに用いた代表的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ＤＣＭ／メタノール、ヘプタン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール／ＮＨ₃（水溶液）及びＤＣＭ／メタノール／ＮＨ₃（水溶液）の混合物であった。ＳＣＸイオン交換カラムは、Isolute（登録商標）カラムであった。イオン交換カラムを通したクロマトグラフィーは、一般的には、メタノールなどの溶媒中で実施した。

分取型クロマトグラフィーは、ダイオードアレー検出器付のWaters自動精製ＨＰＬＣで実施した。カラム：XTerra MS C8、１９×３００ｍｍ、１０μｍ。ＭｅＣＮ／（０．１ＭのＮＨ₄ＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝９５：５）での狭傾斜液を用い、流速：２０ｍｌ／分であった。或いは、精製を、Waters Symmetry（登録商標）カラム（Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×１９ｍｍ）を備えたShimadzu SPD-10AＵＶ−可視光−検出器付の半分取型Shimadzu LC-8A ＨＰＬＣで実施した。ＭｅＣＮ／（０．１％のトリフルオロ酢酸のMilliQ水溶液）での狭傾斜液を用い、流速：１０ｍｌ／分であった。

最終生成物の塩酸塩の生成は、一般的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ＤＣＭ／トルエン、ＤＣＭ／メタノールなどの溶媒又は溶媒混合物中で、１Ｍの塩酸のジエチルエーテル溶液を加えて行った。

以下の略号を用いた：
ａｑ．：水性；
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；
ＣＨＣｌ₃：クロロホルム；
ＣＤＣｌ₃：重水素化クロロホルム；
ＣＨ₂Ｃｌ₂：ジクロロメタン；
Ｃｓ₂ＣＯ₃：炭酸セシウム；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＦＤＭＡ：ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＨＣＯＯＨ：ギ酸；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
Ｍｅ₃ＳｎＣｌ：トリメチルスズクロリド；
ＭｇＳＯ₄：硫酸マグネシウム；
Ｍｉｎ：分；
ＮａＢＨ₃ＣＮ：ナトリウムシアノボロヒドリド；
ＮａＨＣＯ₃：重炭酸ナトリウム；
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド；
Ｎａ₂ＳＯ₄：硫酸ナトリウム；
ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール；
ＮＨ₃：アンモニア；
ＮＨ₄ＯＡｃ：酢酸アンモニウム；
ＮＨ₄ＯＨ：水酸化アンモニウム；
ｏ．ｎ．：終夜；
Ｐｄ／Ｃ：炭素上パラジウム；
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド；
Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；
ＰｒＯＨ：プロパン−１−オール；
ｒ．ｔ．又はＲＴ：室温；
Ｒｅｔ．Ｔ：保持時間；
セレクトフルオル：Ｎ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチリデンアミン−ビス（テトラフルオロボレート）；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ｔ−ＢｕＬｉ：ｔｅｒｔ−ブチルリチウム；
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン；及び
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピル−１，１’−ビフェニル。

使用する出発物質は、市販されているか、又は文献の手順に従って製造され、そして報告されているものに一致する実験データを有していた。

化合物は、ACD/Name, versions 8.08 or 9, software from Advanced Chemistry Development,Inc.(ACD/Labs), Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, 2004 を用いて、又はＩＵＰＡＣ方式に従って命名している。

一般法Ａ〜Ｃ
以下の一般法Ａ〜Ｃにおいて、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＹは、各々の構造内における置換の多様性を提示するために、独立に用いられる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴及びＹの識別は、各々特定の実施例のための出発物質及び中間体に基づいて、当業者には明確であろう。例えば、一般法Ａを説明する実施例１において、Ａ１は、Ｒ³が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ⁴がメチルである、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミンであり、Ａ２は、Ｘ¹がＮであり、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴がＣＨであり、そしてＲ¹がスルホニルメタンである、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンである。

一般法Ａ

Ａ１（１．０１〜１．２７当量）、Ａ２（１．０当量）及びＣｓ₂ＣＯ₃（１．６〜２．２５当量）を、無水１，４−ジオキサン中に混合し、混合物にアルゴンを５分間吹き込んだ後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０５〜０．２当量）及びＸ−Ｐｈｏｓ又はＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１０〜０．２０当量）を加えた。混合物にアルゴンを吹き込んだ後、反応が完結するまで、封管内で＋９０〜＋１００℃で加熱した。処理を以下の手順の１つに従って実施した：１）反応混合物を、Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物で希釈し、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｍｇ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。２）反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、濾過し、濃縮した。３）溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そしてＮａＨＣＯ₃（水溶液）又は水で希釈した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。精製を、分取型ＨＰＬＣを用いて、又はシリカゲル上でのクロマトグラフィーで行った。遊離の塩基として、又はＨＣｌ塩として製造した。

一般法Ｂ

Ｂ１（０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、アミンＢ２又はその塩（０．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、遊離アミンに対して３当量、各々の塩の当量に対して１当量）を加えた。反応混合物を終夜、室温で振盪した。粗製の生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。

一般法Ｃ

チオニルクロリド（５ｍＬ）を、Ｃ１（１．０当量）に加えた。無水のＤＭＦ２滴加えた後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した（透明な溶液が得られるまで）。Ｃ２（１．０当量）を滴下しながら加え、次いでトリエチルアミン（１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ₃（水溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。

実施例
本発明は、以下の実施例を用いて更により詳細に記載されるが、これらの実施例は、本発明を限定するものと解釈すべきではない。

〔実施例１〕
５−フルオロ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩

標題化合物を、一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載した）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（３４ｍｇ、４４％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：９．１９（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４８−８．５３（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２．２８，４．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｑｄ，Ｊ＝１２．４６，４．５５Ｈｚ，２Ｈ）１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２５，２．６５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。

〔実施例２〕
５−フルオロ−Ｎ−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］
ピリミジン−２−アミン

標題化合物を、一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載した）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（３６ｍｇ、４６％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．８５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３４−８．３９（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．９９−５．０９（ｍ，１Ｈ）４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，４．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．３６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８７，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，３．２８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。

〔実施例３〕
５−フルオロ−Ｎ−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン

標題化合物を、一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載した）（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン（国際特許公開公報第２００３０８２８５３号に報告された）（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（６０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ，保持時間：２．５３ｍｉｎ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋１）。

〔実施例４〕
５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン

標題化合物を、一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６で記載した）（２６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び１−［（５−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン（実施例４ｂから得られた）（２７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）用いて製造し、標題化合物（６１％、２８ｍｇ）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：９．９５（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．０３−４．９１（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，４．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１７，２．３８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋１）。

１−［（５−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンは、以下の様にして製造した：

実施例４（ａ）
５−ブロモピリジン−２−カルボニルクロリド

チオニルクロリド（８．１５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）及び無水のＤＭＦ（触媒量）を５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）に加え、そして反応混合物を、溶液が透明になるまで還流した。過剰のチオニルクロリドを減圧下で除去して粗製の生成物を得、それを更なる精製又は分析をせずに直接用いた。

実施例４（ｂ）
１−［（５−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン

１−メチルピペラジン（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、実施例４（ａ）で得た５−ブロモピリジン−２−カルボニルクロリド（０．２７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）溶液に撹拌しながら加えた。反応溶液を、常温で反応が完結するまで撹拌した。有機相を希釈し（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、ｉ）飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液、ｉｉ）水で洗浄した。次いで無水ＥｔＯＨを加えた後、蒸発乾固させた。粗製の生成物を、収率８９％（０．３１ｇ）で得た。この物質を、更なる精製をせずに次の工程（実施例４）で用いた。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ）２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８６（⁸¹Ｂｒ）（Ｍ＋１）。

〔実施例５〕
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン

標題の化合物を、純粋な物質を得るためにシリカゲルカラム上で第２の精製を必要とした以外は一般法Ａに従って、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６で記載した）（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（国際特許公開公報第２００５０１４５７１号に報告された）（３２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（１０ｍｇ、収率：１８％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１０．０３（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．０６−４．９５（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４２，４．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．１３（ｍ，４Ｈ）１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０５，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋１）。

主要な中間体は、実施例６〜９に従って製造した：

〔実施例６〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
実施例６（ａ）
４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］アミノ−５−メチルイソオキサゾール

５−メチル−４−アミノ−イソオキサゾール（Reiter, L.A., J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726）（０．６８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オン（０．７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０〜−５℃に冷却し、１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．３２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に−５℃で加え、僅かな発熱とガスの発生が起こった。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２回目のナトリウムシアノボロヒドリド（０．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、そして再濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１．５６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜室温で撹拌し、その後＋５０℃で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮し、標題化合物（１．３６ｇ、７８％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．０４（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．００３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋１）。

実施例６（ｂ）
５−アセチル−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］アミノ−５−メチルイソオキサゾール（４．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、そして混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤ペースト、０．１０ｇ）を用いて、３ｂａｒで水素化した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。追加量のＰｄ／Ｃ（１０％、湿潤ペースト、０．１５ｇ）を加え、混合物を＋５０℃で３時間撹拌を継続した。ナトリウムメトキシド（１．７０ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０時間還流した。塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチした。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いでＣＨＣｌ₃で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題の化合物（３．７ｇ、８３％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１３４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）。

実施例６（ｃ）
（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン

５−アセチル−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール（３．７ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤＭＡ／ＤＭＦ（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、混合物を終夜還流下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、標題化合物（３．８５ｇ、８２％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．５５−５．４２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋１）。

実施例６（ｄ）
（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン

セレクトフルオル（７．７５ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）を、（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３．８５ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しつつ、小分けして加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を氷／アセトンで冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。それをアンモニア水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製した。反応は完結しなかったので、反応をＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．５当量）を用いて再度繰り返し、次いで、同様に処理した。標題化合物（１．４７ｇ、３６％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２（Ｍ⁺＋１）。

実施例６（ｅ）
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン

（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（１．４７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、グアニジン・炭酸塩（２．３５ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（４．０当量）の１−ブタノール中の反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１４０℃で１０分間、アルゴン又は窒素雰囲気下で加熱した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂で濯いだ。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、標題化合物（１．２１ｇ、８４％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋１）。

〔実施例７〕
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
実施例７（ａ）
１，２−ジメチル−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｎ−イミダゾール

１，２−ジメチルイミダゾール（０．９６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、溶液を−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液、６．４７ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下しながら加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでトリメチルスズクロリド（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理した。混合物を−７８℃〜室温で６０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物（１．２９ｇ、５０％）を得た。粗製の生成物を、更なる精製をせずに次の工程で用いた。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：６．８７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），０．４５−０．１８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６１（¹²⁰Ｓｎ）（Ｍ＋１）。

実施例７（ｂ）
２−クロロ−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン

１，２−ジメチル−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．９５０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（０．６０１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、そして溶液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（０．１２６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を＋８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。飽和のフッ化カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７：３）で精製し、標題化合物（０．４１ｇ、５０％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，６００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋１）。

実施例７（ｃ）
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン

２−クロロ−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン（０．２９５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱用瓶中の１−プロパノール（３．０ｍＬ）に溶解した。水酸化アンモニウム（２８％、１．０ｍＬ）を加え、瓶を封じ、混合物をマイクロ波オーブン（＋１４０℃、４時間）中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂及び１ＭのＨＣｌ水溶液の間で分配した。生成物を含む水相を飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液で中和し、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をエタノールで共蒸発させ、残留物を（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ傾斜溶離液；１００：１〜９４：６）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．２１０ｇ、７８％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋１）。

〔実施例８〕
５−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
実施例８（ａ）
５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）− ２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール

５−メチル−４−アミノ−イソオキサゾール（１．７ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オン（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０〜（−５）℃に冷却し、１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．８１２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、小分けして反応混合物に−５℃で加え、僅かな発熱とガスの発生が生じた。冷却浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。メタノールを反応混合物から除去し、中間体アミンを酢酸エチル（３(８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮乾固し、トルエンに溶解し、そして再濃縮した。未精製の中間体アミンをＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４．３５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。混合物の撹拌を室温で２時間継続した後、水及び飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２(３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮乾固し、第２の粗製中間体、４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］−Ｎ−トリフルオロアセチル−アミノ−５−メチルイソオキサゾールを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ⁺＋１）。標題化合物を、中間体、４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］−Ｎ−トリフルオロアセチル−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（最大：１７．２５ｍｍｏｌ）を用いて、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製すること以外は実施例６（ｂ）の一般法に従って製造し、標題化合物（３．０３ｇ、６７％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋１）。

実施例８（ｂ）
（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン

標題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製すること以外は実施例６（ｃ）の一般法に従って、５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（３．０３ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（３．２ｇ、８７％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）。

実施例８（ｃ）
（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン

Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．３７０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を小分けして、（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．３００ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しつつ加えた。室温で０．５時間撹拌した後、更にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、３％のＮＨ₃水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ₃（３(２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させ、そして粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：２、次いで１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（０．１７０ｇ、５３％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋１）。

実施例８（ｄ）
５−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン

標題化合物を、６（ｅ）の方法に従い、（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．３３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びグアニジン・炭酸塩（０．４５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製した後、標題化合物（０．１７０ｇ、５１％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８８−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋１）。

〔実施例９〕
５−フルオロ−４−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
実施例９（ａ）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）アセトアミド

無水トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ，５−ジメチルイソオキサゾール−４−アミン（Reiter, L.A., J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726）（６．６８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）及びピリジン（６ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ₂Ｏ及び飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮して、標題化合物（１２．４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８（Ｍ⁺）。

実施例９（ｂ）
１−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エタノン

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）アセトアミド（１２．４ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、実施例９（ａ）から得られた）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を用いて５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物を＋５０℃で終夜撹拌した。ナトリウムメトキシド（５．０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で終夜加熱した。混合物を珪藻土を通して濾過し、残留物を飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、標題化合物（６．１ｇ、５２％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：７．７７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ⁺）。

実施例９（ｃ）
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン

１−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エタノン（６．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、実施例９（ｂ）から得られた）をＤＭＦＤＭＡ／ＤＭＦ（１：１、４６ｍＬ）に溶解し、そして混合物を＋１００℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ₂Ｏで希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３回）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（７．１１ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ⁺）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋１）。

実施例９（ｄ）
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン

セレクトフルオル（１０．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、小分けして撹拌しつつ０℃で、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（７．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ；実施例９（ｃ）から得られた）のＣＨ₃ＣＮ（２５０ｍＬ）溶液に加えた。０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３回）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の標題化合物を得、それを次の段階で更なる精製をせずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ⁺）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋１）。

実施例９（ｅ）
５−フルオロ−４−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン

（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２８．３ｍｍｏｌ、実施例９（ｄ）からの粗製の生成物）、グアニジン・炭酸塩（１３．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（６．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２５０ｍＬ）中の反応混合物を、アルゴン雰囲気下で２．５時間還流加熱した。混合物をＨ₂Ｏで希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、標題化合物（１．７６ｇ、２１％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．２７（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋）。

〔実施例１０〕
（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−｛５−フルオロ−４ −［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン

標題化合物を、一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載された）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−エトキシ−ピリジン（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２７ｍｇ、３８％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．２４（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）。

〔実施例１１〕
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン

標題化合物を一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載した）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（８ｍｇ、１２％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．７０（ｓ，２Ｈ）８．２９（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）５．０６（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１）。

〔実施例１２〜４０〕
以下の実施例１２〜４０を、５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（以下に記載するように）及び以下の表に示されるアミドを生成するのに必要なアミンを含む適切な出発物質を用いて、一般法Ｂに従って製造した。

５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム

５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（実施例４１に記載したように製造した）（１．４９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液を６０℃で３０分間加熱した。フラスコを油浴から外し、ＬｉＯＨ一水和物（１６７ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の水溶液（１３ｍＬ）を１分間かけて滴下しながら加えた。混合物を６０℃で４時間加熱し、冷却し、濃縮して黄色の粉末を得、それを減圧下で乾燥し、標題化合物（１．４４ｇ、９９％）を得た。単離した物質を、更なる精製をせずにアミド化反応に用いた。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），５．０８−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）。

〔実施例１２〕
Ｎ−ブタン−２−イル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロピル−ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ−プロピルブタン−２−アミン；
収率：５６％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４９６；
ＮＭＲ：９．９０（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９３−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，０．５Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，０．５Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ），１．３０−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，２Ｈ），０．８４−０．９５（ｍ，３Ｈ），０．６８（ｔ，２Ｈ），０．６１（ｔ，１Ｈ）。

〔実施例１３〕
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン

アミン：３，３−ジフルオロピロリジン；
収率：６２％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４８８；
ＮＭＲ：１０．０８（ｓ，０．６Ｈ），１０．０６（ｓ，０．４Ｈ），８．８５−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，０．６Ｈ），７．８１（ｄ，０．４Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．９３−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，１Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ）。

〔実施例１４〕
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（３−メチル−１−ピペリジル）メタノン

アミン：３−メチルピペリジン；
収率：６８％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４８０；
ＮＭＲ：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９３−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，２．５Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，０．５Ｈ），２．６４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，１．５Ｈ），０．７４（ｄ，１．５Ｈ）。

〔実施例１５〕
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ−メチルプロパン−２−アミノ；
収率：３９％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４５４；
ＮＭＲ：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０６−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９２−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７７（ｍ，０．４Ｈ），３．９９−４．０９（ｍ，０．６Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．０８−１．１８（ｍ，６Ｈ）。

〔実施例１６〕
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］メタノン

アミン：４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；
収率：６２％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５６０；
ＮＭＲ：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ），４．９３−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｏｖｅｒｌａｐ．ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例１７〕
（４−エチルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン

アミン：１−エチルピペラジン；
収率：７７％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４９５；
ＮＭＲ：９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９３−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。

〔実施例１８〕
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン

アミン：１−ブチルピペラジン；
収率：６４％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５２３；
ＮＭＲ：９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９３−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，２Ｈ），１．２２−１．４６（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。

〔実施例１９〕
Ｎ−エチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ−エチルプロパン−２−アミン；
収率：５９％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４６８；
ＮＭＲ：９．９１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．９２−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．０８−１．２７（ｍ，９Ｈ），０．９９（ｔ，１Ｈ）。

〔実施例２０〕
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（１−ピペリジル）メタノン

アミン：ピペリジン；
収率：５０％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４６６；
ＮＭＲ：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ．，１Ｈ），８．６２−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９２−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

〔実施例２１〕
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）メタノン

アミン：１−プロパン−２−イルピペラジン；
収率：１００％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５０９；
ＮＭＲ：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９２−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）。

〔実施例２２〕
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ｄｉプロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ−プロパン−２−イルプロパン−２−アミン；
収率：４４％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４８２；
ＮＭＲ：９．８７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．９２−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，２Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．１２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。

〔実施例２３〕
（２，６−ジメチル−１−ピペリジル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン

アミン：２，６−ジメチルピペリジン；
収率：３９％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４９４；
ＮＭＲ：９．８９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９１−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）。

〔実施例２４〕
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
収率：６９％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４８２；
ＮＭＲ：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９４−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ），１．４６−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ），０．６８（ｔ，３Ｈ）。

〔実施例２５〕
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メトキシ−１−ピペリジル）メタノン

アミン：４−メトキシピペリジン；
収率：６８％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４９６；
ＮＭＲ：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９３−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

〔実施例２６〕
Ｎ−エチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ−メチルエタンアミン；
収率：６７％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４４０；
ＮＭＲ：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ．，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９４−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ），３．３５−３．４０（ｏｖｅｒｌａｐ．ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１．５Ｈ），２．９５（ｓ，１．５Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｑ，３Ｈ）。

〔実施例２７〕
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メチル−１−ピペリジル）メタノン

アミン：４−メチルピペリジン；
収率：７５％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４８０；
ＮＭＲ：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９３−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，１Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．５１−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．０２−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）。

〔実施例２８〕
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン

アミン：１−ベンジルピペラジン；
収率：６６％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５５７；
ＮＭＲ：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ），４．９３−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例２９〕
（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン

アミン：４，４−ジフルオロピペリジン；
収率：５６％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５０２；
ＮＭＲ：９．９９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９２−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ）。

〔実施例３０〕
Ｎ−ベンジル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ−ベンジルプロパン−２−アミン；
収率：６１％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５３０；
ＮＭＲ：９．９５（ｓ，０．７Ｈ），９．８８（ｂｒ．ｓ．，０．３Ｈ），８．８５（ｂｒ．ｓ．，０．７Ｈ），８．７２（ｂｒ．ｓ．，０．３Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ．，０．７Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｓ．，０．３Ｈ），８．１４（ｄ，０．７Ｈ），８．０５（ｄ，０．３Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３９（ｍ，６Ｈ），４．８８−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ．ｓ．，０．６Ｈ），４．６３（ｓ，１．４Ｈ），４．３９−４．５０（ｍ，０．３Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，０．７Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，２Ｈ），１．０８（ｄ，４Ｈ）。

〔実施例３１〕
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミン；
収率：７４％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４６８；
ＮＭＲ：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９４−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３０（ｏｖｅｒｌａｐ．ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，０．５Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，０．５Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），０．６９（ｄ，３Ｈ）。

〔実施例３２〕
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−１−ピペリジル）メタノン

アミン：４−フルオロピペリジン；
収率：４４％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４８４；
ＮＭＲ：９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９３−５．０４（ｍ，１．５Ｈ），４．８３−４．９０（ｍ，０．５Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），３．４３−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６５−２．０２（ｍ，６Ｈ）。

〔実施例３３〕
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ−ベンジルエタンアミン；
収率：７１％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５１６；
ＮＭＲ：９．９６（ｂｒ．ｓ．，０．６Ｈ），９．９５（ｂｒ．ｓ．，０．４Ｈ），８．８２−８．８５（ｍ，０．６Ｈ），８．７８−８．８０（ｍ，０．４Ｈ），８．６２−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，６Ｈ），４．９１−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１９（ｏｖｅｒｌａｐ．ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．０７−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。

〔実施例３４〕
（４−ブタン−２−イルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン

アミン：１−ブタン−２−イルピペラジン；
収率：６８％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５２３；
ＮＭＲ：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９３−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．４１−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。

〔実施例３５〕
（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロピル−ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミン；
収率：７３％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４９４；
保持時間：０．９９；

〔実施例３６〕
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メタノン

アミン：１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
収率：７５％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５６１；
ＮＭＲ：９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．９２−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ）。

〔実施例３７〕
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−プロピルピペラジン−１−イル）メタノン

アミン：１−プロピルピペラジン；
収率：９３％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５０９；
ＮＭＲ：９．９６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９３−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。

〔実施例３８〕
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ−エチルエタンアミン；
収率：６０％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４５４；
ＮＭＲ：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９２−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），３．３４−３．３８（ｏｖｅｒｌａｐ．ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ），１．０６−１．１８（ｍ，６Ｈ）。

〔実施例３９〕
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド

アミン：Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン；
収率：５１％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：５１１；
ＮＭＲ：１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｔ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），４．９６−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ），０．８８（ｓ，６Ｈ）。

〔実施例４０〕
（３，５−ジメチル−１−ピペリジル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン

アミン：３，５−ジメチルピペリジン；
収率：３０％；
ｍ／ｚ^*（Ｍ＋１）：４９４；
ＮＭＲ：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．９４−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｑ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），０．８１（ｑ，１Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ）。
＊純度分析は、ＰＤＡ (Waters 2996) 及びWaters ＺＱマススペクトロメーターを備えたWaters Acquity system で実施した。カラム；Acquity UPLC（商標）BEH C₈ ；１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ。カラム温度を６５℃に設定した。１００％Ａ（Ａ：０．０１ＭのＮＨ₄ＯＡｃ／MilliQ水：ＭｅＣＮ＝９５％：５％）から、１００％Ｂ（Ｂ：０．０１ＭのＮＨ₄ＯＡｃ／MilliQ水：ＭｅＣＮ＝５％：９５％）への、２分間の線形傾斜溶離を、流速：１．２ｍＬ／分の条件でＬＣ−分離に適用した。ＰＤＡは２１０〜３５０ｎｍの間で走査し、純度決定のために２５４ｎｍを選択した。ＺＱマススペクトロメーターは、正／負イオン交換モードでのＥＳＩを用いて行った。キャピラリー電圧は３ｋＶで、コーン電圧は３０Ｖであった。

〔実施例４１〕
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル

一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載された）（１．３０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（１．４２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２．４４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（２２４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて製造した。混合物を９０℃で７時間加熱し、室温に終夜放置し、次いで５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（０．４８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で４．５時間加熱した。方法１及びシリカクロマトグラフィー（０→７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での処理で、黄色の粘着性のある固体を得た。ＣＨ₃ＣＮによる粉砕、ＥｔＯＨからの再結晶により、標題化合物（１．３ｇ、６７％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．７５（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１０−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）。

〔実施例４２〕
アゼチジン−１−イル−［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン

一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載した）（０．０７０ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、アゼチジン−１−イル−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メタノン（実施例４８（ａ）に記載した）（０．０５８３ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．１３１ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２２．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（２３．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。混合物を９０℃で２４時間加熱し、室温に終夜放置し、次いでＰｄ₂（ｄｂａ）₃（１４ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で６時間加熱した。方法２及び分取型ＨＰＬＣ、次いでシリカクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での処理により、標題化合物（０．０１４５ｇ、収率：６．６％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３６−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ−１）。

〔実施例４３〕
［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［３−（オキサン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［３−（オキサン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例８に記載した）（０．０６０ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（実施例４９（ａ）に記載した）（０．０４９６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．０９４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１６．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１７．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を用いて製造した。混合物を９０℃で１７時間加熱し、次いでＰｄ₂（ｄｂａ）₃（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃で更に３時間加熱した。方法２による処理及び分取型ＨＰＬＣでの精製により、標題化合物（０．０３３ｇ、１５％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．５２（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），４．８９−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，２Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋１）。

〔実施例４４〕
［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例９に記載した）（０．１６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（実施例４９（ａ）に記載した）（０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（４３．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（４４．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。混合物を９０℃で１７時間加熱した。方法１による処理及び分取型ＨＰＬＣでの精製により、標題化合物（０．０５４ｇ、１７％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ−１）。

〔実施例４５〕
アゼチジン−１−イル−［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン・塩酸塩

一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例９に記載された）（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、アゼチジン−１−イル−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メタノン（実施例４８（ａ）に記載された）（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（５１．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５３．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて製造した。混合物を９０℃で１７時間加熱した。方法１による処理及び分取型ＨＰＬＣでの精製、次いで塩酸塩の形成により、標題化合物（０．０５４ｇ、１５％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１）。

〔実施例４６〕
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン

標題化合物を、一般法Ａに従い、４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（実施例７に記載された）（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（国際特許公開公報第２００５０１４５７１号に報告された）を用いて製造し、標題化合物（２２ｍｇ、４１％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．６９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４−８．２０（ｍ，１Ｈ）８．０７−８．１２（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．５０（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｔ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．４４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋１）。

〔実施例４７〕
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン

標題化合物を、一般法Ａに従い、４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（実施例７に記載された）（４０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及び１−［（５−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン（実施例４（ｂ）に記載された）（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（４５ｍｇ、５７％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．７０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．８１−３．８７（ｍ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．７１−３．７８（ｍ，２Ｈ）２．５０−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１）。

〔実施例４８〕
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピリジン−３−イル］−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン

実施例４８（ａ）
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３，５−ジクロロピリジン

標題化合物を、一般法Ｃに従い、３，５−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（１５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（４３０ｍｇ、７２％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．２８−２．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋１）。

実施例４８（ｂ）
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピリジン−３−イル］−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン

標題化合物を、一般法Ａに従い、４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（実施例７に記載された）（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３，５−ジクロロピリジン（上記に記載された）（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２６ｍｇ、２７％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｔ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．２９−２．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）。

〔実施例４９〕
Ｎ−｛５−クロロ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン

実施例４９（ａ）
（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン

標題化合物を、一般法Ｃに従い、３，５−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（５５５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（３２０μＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（４１７ｍｇ、５３％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ）２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．４２（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋１）。

実施例４９（ｂ）
Ｎ−｛５−クロロ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン

標題化合物を、一般法Ａに従い、４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（実施例７に記載された）（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（上記に記載された）（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２９ｍｇ、２７％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，２Ｈ）３．２９（ｔ，２Ｈ）２．５１（ｔ，２Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｔ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）。

〔実施例５０〕
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−［６−（プロパン−２−イルスルホニル）−ピリジン−３−イル］−アミン

実施例５０（ａ）
５−ブロモ−２−イソプロピルスルファニル−ピリジン

５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（５１６．０ｍｇ、２．６８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてナトリウム２−プロパンチオラート（１．５ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＧＣ−ＭＳで分析したところ、出発物質が殆ど残っていないことが分かった。水（１０ｍＬ）を加え、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して標題化合物（６００ｍｇ、９６％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）３．８７−４．０２（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋１）。

実施例５０（ｂ）
５−ブロモ−２−（プロパン−２−イルスルホニル）−ピリジン

５−ブロモ−２−イソプロピルスルファニル−ピリジン（２７１．８ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５ｍＬ）に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ（１０１０ｍｇ、２．９２７ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳ分析により、全ての出発物質が所望の生成物に変換されたことが分かった。反応溶液をＮａＯＨ（５ｍＬ、１Ｍ）を加えてクエンチし、そして更にＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）を加え、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、標題化合物（２６６ｍｇ、８６％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．８０−８．８４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋１）。

実施例５０（ｃ）
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−［６−（プロパン−２−イルスルホニル）−ピリジン−３−イル］−アミン

５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載した）（１５７．３ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（プロパン−２−イルスルホニル）−ピリジン（１４９．８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３７０ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ（５０ｍＬ）に秤量し、ジオキサン（１３ｍＬ）を加えた。反応系にアルゴンを吹き込み、次いで９０℃に加熱して１７時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×６０ｍＬ）で抽出した。乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得、それを分取型ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１０２ｍｇ、３９％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，３．７９Ｈｚ，２Ｈ）２．４５−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）３．３１−３．４１（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，４．５５Ｈｚ，２Ｈ）４．９９−５．１０（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．３６−８．４１（ｍ，２Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。

〔実施例５１〕
（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン

実施例５１（ａ）
５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ピリジン

５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（５．０ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９４ｍＬ）に溶解し、そしてナトリウムメタンチオラート（１０．９ｇ、１２９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌したところ、ＧＣ−ＭＳの分析により、出発物質が殆ど残っていないことが分かった。水（１０ｍＬ）を加え、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して標題化合物（５．０ｇ、８８％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．３２−１．４２（ｍ，３Ｈ）３．０９−３．２０（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋１）。

実施例５１（ｂ）
５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ピリジン

５−ブロモ−２−エチルスルファニル−ピリジン（５．０ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（６２ｍＬ）に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ（１２．９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳ分析により、全ての出発物質が所望の生成物に変換されたことが分かった。反応溶液にＮａＯＨ（１００ｍＬ，１Ｍ）を加えてクエンチし、そして更にＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）を加え、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２００ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、標題化合物（５．７ｇ、９９％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．３０（ｔ，３Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋１）。

実施例５１（ｃ）
（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン

５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載した）（８３６．６ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エタンスルホニル−ピリジン（７５４．６ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２．０ｇ、６．０３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１３８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１７５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に秤量し、ジオキサン（６８ｍＬ）を加えた。反応系にアルゴンを吹き込み、次いで９０℃に加熱して１７時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（４×１００ｍＬ、２Ｍ）で洗浄した。合わせた酸性水相を、５０％ＮａＯＨ水溶液で中性又は若干の塩基性になるまで中和し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍＬ）で抽出した。乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、未精製の物質を得、それを分取型ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（７９０ｍｇ、５９％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，４．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．５２−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，４Ｈ）４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，４．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．９７−５．１０（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３７−８．４２（ｍ，２Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１）。

〔実施例５２〕
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）−２，４−ジヒドロイミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−スルホンアミド

実施例５２（ａ）
２−ベンジルスルファニル−５−ブロモ−ピリジン

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７９ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてベンジルメルカプタン（２．５７ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（３．９８ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら加え、混合物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濃縮して、標題化合物（５．５２ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋１）。

実施例５２（ｂ）
５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド

２−ベンジルスルファニル−５−ブロモ−ピリジン（３．０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を、Schlenkフラスコ（１Ｌ）中のＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）に溶解し、水（２５０ｍＬ）及びＨＣＯＯＨ（２５０ｍＬ）を加えた。不均一系の混合物を０℃に冷却し、激しく撹拌した混合物に、Ｃｌ₂ガスをPasteurピペットを通して泡立たせた。塩素ガスの添加を３分間継続し、又は混合物が緑黄色になるまで継続した。有機相を分離し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を１ＭのＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して、標題化合物（２．７３ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）。

実施例５２（ｃ）
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド

５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（１００．７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン（３４μＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で３時間継続し、飽和のＮａＨＣＯ₃（１ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）で希釈し、そして水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、標題の化合物（４９ｍｇ、３９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋１）。

実施例５２（ｄ）
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）−２，４−ジヒドロイミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−スルホンアミド

５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載した）（４２．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（４８．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（７９．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ（２５ｍＬ）内に秤量し、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応系にアルゴンを吹き込み、次いで９０℃に加熱して１７時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３０ｍＬ）で抽出した。乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得、それを分取型ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（３ｍｇ、３％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．７３−３．８５（ｍ，２Ｈ）４．１１−４．２０（ｍ，２Ｈ）５．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３３−８．４２（ｍ，２Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋１）。

〔実施例５３〕
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［［４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）−２，４−ジヒドロイミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−スルホンアミド

実施例５３（ａ）
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸ジメチルアミド

５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（実施例５２に記載した）（１２９．４ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）に溶解し、そしてジメチルアミン（２９μＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で３時間継続し、そして飽和のＮａＨＣＯ₃（１ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）で希釈し、そして水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、標題の化合物（９７ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）。

実施例５３（ｂ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［［４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）−２，４−ジヒドロイミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−スルホンアミド

５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載された）（９８．１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸ジメチルアミド（９３．８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２３０．５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ（２５ｍＬ）内に秤量し、そしてジオキサン（５ｍＬ）を加えた。反応系にアルゴンを吹き込み、次いで９０℃に加熱して１７時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３０ｍＬ）で抽出した。乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得、それを分取型ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（９ｍｇ、６％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，３．７９Ｈｚ，２Ｈ）２．５０−２．６３（ｍ，２Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，６Ｈ）３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，４．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．９８−５．０９（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。

〔実施例５４〕
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩

実施例５４（ａ）
３，５−ジクロロ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン

３，５−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸（１．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、チオニルクロリド（１０ｍｌ）内に懸濁させた。ＤＭＦ（２滴）を加え、そして混合物を１５分間窒素雰囲気下で還流した。溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、溶媒を蒸発させて固体を得た。固体をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、そして混合物を０℃に冷却した。ピペリジン（０．６４ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、次いでトリエチルアミン（０．９１ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去した。混合物を窒素雰囲気下で室温に到達するまで撹拌し、その後更に１５分間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン及び酢酸エチルの傾斜溶離液で溶出し、標題化合物（１．２８ｇ、７６％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：８．４６（ｄ，１Ｈ）７．７７（ｄ，１Ｈ）３．７４（ｍ．，２Ｈ）３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．７１（ｍ，４Ｈ）１．５５（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９；２６１（Ｍ＋１）。

実施例５４（ｂ）
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩

５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載した）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン（実施例５４（ａ）に記載した）（１２４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）中に懸濁させた。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（５ｍｇ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土を通して濾過した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（×４）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍの塩酸のエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させて、標題化合物（４０ｍｇ、１５％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄ，１Ｈ）６．６７（ｄ，１Ｈ）３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｄｄ，２Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ，４Ｈ）１．６４（ｓ，３Ｈ）１．０６−１．２０（ｍ，２Ｈ）０．８０（ｄｄ，２Ｈ）０．４４−０．５２（ｍ，４Ｈ）０．３１−０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００；５０２（Ｍ＋１）。

〔実施例５５〕
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン・塩酸塩

（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（実施例７に記載された）（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン（実施例５４（ａ）に記載された）（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中に懸濁させた。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土を通して濾過した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（×４）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍの塩酸のエーテル溶液（０．１ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、標題化合物（２８ｍｇ、２５％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１０．４０（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｄ，１Ｈ）８．７８（ｄ，１Ｈ）８．４１（ｄ，１Ｈ）８．２１（ｄ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）３．５９−３．６５（ｍ，２Ｈ）３．０７−３．１２（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）１．４２−１．６６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０；４３２（Ｍ＋１）。

〔実施例５６〕
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩

５−フルオロ−４−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例９に記載された）（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン（実施例５４（ａ）に記載された）（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）中に懸濁した。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で６時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土を通して濾過した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（×４）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍの塩酸のエーテル溶液（０．１ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、標題化合物（１３ｍｇ、５％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１０．３４（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｄ，１Ｈ）８．７５（ｄ，１Ｈ）８．４３（ｄ，１Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ）３．０５−３．１３（ｍ，２Ｈ）１．４２−１．６６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２；４８４（Ｍ＋１）。

〔実施例５７〕
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩

５−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例８に記載された）（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン（実施例５４（ａ）に記載された）（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）中に懸濁させた。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土を通して濾過した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（×４）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍの塩酸のエーテル溶液（０．２ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、標題化合物（６６ｍｇ、５３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１０．３６（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｄ，１Ｈ）８．７４（ｄ，１Ｈ）８．３５（ｄ，１Ｈ）７．５９（ｄ，１Ｈ）４．７６−４．８６（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｄｄ，２Ｈ）３．２５（ｔ，２Ｈ）３．０５−３．１１（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．６６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４；５５６（Ｍ＋１）。

〔実施例５８〕
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−アミン

実施例５８（ａ）
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニル）−４−メチル−ピペラジン

５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（実施例５２（ｂ）に記載された）（５５．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）に溶解し、そして１−メチル−ピペラジン（２６μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で３時間継続し、飽和のＮａＨＣＯ₃（１ｍＬ）水溶液を加えた。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）で希釈し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、標題化合物（６１ｍｇ、８９％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：２．２９（ｓ，３Ｈ）２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ）２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ）３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）。

実施例５８（ｂ）
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−アミン

５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例６に記載された）（５６．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例５８（ａ）に記載された）（６４．７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１３１．７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ（２５ｍＬ）内に秤量し、ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。反応系にアルゴンを吹き込み、次いで９０℃に加熱して１７時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３０Ｌ）で抽出した。乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して粗製の生成物を得、それを分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１８ｍｇ、１７％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．６２（ｍ，６Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．４４（ｍ，６Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，４．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．９７−５．０９（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ）８．３２−８．３９（ｍ，２Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋１）。

医薬製剤
本発明の１つの態様によれば、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療用に、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本質的に純粋なそして単離した形態で含む医薬製剤が提供される。

本発明に従って使用される製剤は、錠剤、丸薬、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤又はカプセル剤など経口投与用、無菌溶液、懸濁液又は乳剤のような注射剤（静脈内、皮下、筋肉内又は持続注入を含む）用、軟膏剤、貼付剤又はクリーム剤のような局所投与用、坐薬のような直腸投与用及び体腔又は骨腔への局所投与用に適切な形態であってよい。

製剤は、例えば、錠剤のような経口投与、無菌溶液又は懸濁液のような注射剤に適切な形態であってよい。一般的に、上記製剤は、製剤用の担体又は希釈剤を用いて従来の方法で製造することができる。

ヒトを含む哺乳動物の治療における、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩の適切な１日量は、経口投与では凡そ０.０１から２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、また非経口投与では約０.００１から２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。有効成分の通常の１日量は広い範囲で変動し、関連する適応、投与経路、患者の年齢、体重及び性別など種々の因子に依存し、そして医師によって決定することができる。

本質的に純粋で単離された形態の、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してもよいが、通常はその有効成分が薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は不活性担体と一緒になっている医薬製剤の形態で投与される。投与方法に依り、本医薬製剤は、全組成物に対して全て質量％で表して、０．０５から９９質量％、例えば、０．１０から５０質量％の有効成分を含むことができる。

希釈剤又は担体としては、水、水性ポリ(エチレングリコール)、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖（ラクトースなど）、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム又はココアバターが挙げられる。

本発明の製剤は、錠剤又は注射剤などの単位剤形であってよい。錠剤は、更に崩壊剤を含み、及び／又はコーティング（例えば、腸溶コーティング又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのコーティング剤により被覆）されてもよい。

本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は不活性担体と混合することを含む、本発明の医薬製剤の製造方法を更に提供する。

本発明の医薬製剤の１例は、上記に定義した、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び滅菌水、そして必要に応じて、最終製剤のｐＨを約４から６の範囲に、特に約５のおおよそのｐＨにするために、塩基の水酸化ナトリウムか又は酸の塩酸、及び場合によって溶解補助用に界面活性剤を含む、注射剤である。適切な塩基は水酸化ナトリウムである。適切な酸は塩酸である。

本発明に従う有用な式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の、例えば、無機又は有機の酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性の本発明の化合物の、薬学的に許容される適切な塩は、生理的に許容されるカチオンを与えるアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩である。

医学的用途
本発明に定義される式（Ｉ）の化合物は、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を阻害するのに好適であることが見出されている。従って、該本発明の化合物は、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３活性に関連する状態の予防及び／又は治療に有用なことが期待され、即ち、該化合物は、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物において、ＧＳＫ３の阻害効果を生み出すために使用することができる。

ＧＳＫ３は、中枢及び末梢神経系並びに他の組織中に高度に発現する。従って、本発明の化合物は、中枢及び末梢神経系において、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療に適切なことが期待される。特に、本発明の化合物は、認識力障害及び前認知症状態、特に、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）、加齢記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢認識衰退（ＡＲＣＤ）及び認識機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）、神経原線維変化病変に関連する疾患、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及びボクサー認知症に関連する状態の予防及び／又は治療に適切なことが期待される。

本発明の１つの実施態様は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療、特にアルツハイマー病の疾患進行の遅延における使用に関する。

他の状態は、ダウン症候群，血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レーヴィ小体認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ），クロイツフェルト−ヤコブ病及びプリオン病から成るグループから選択される。

他の状態は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び情動障害から成るグループから選択され、ここで、情動障害は、急性躁病を含む双極性障害、双極性欝病、双極性維持、欝病を含む大欝病性障害（ＭＤＤ）、大欝病、気分安定化、統合失調症を含む統合失調性感情障害及び気分変調である。

他の状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症、炎症性疾患又は癌から成るグループから選択される。

本発明の１つの実施態様は、哺乳動物における骨関連障害又は状態の予防及び／又は治療における、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明の１つの態様は、骨粗鬆症の治療のための、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。

本発明の１つの態様は、哺乳動物の骨形成を増加及び促進させるための、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。

本発明の１つの態様は、哺乳動物における骨密度を増加させるための、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。

本発明の別の態様は、哺乳動物における骨折の比率を低下させ及び／又は骨折治癒の比率を向上させるための、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。

本発明の別の態様は、哺乳動物における海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増加させるための、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。

本発明の別の態様は、骨関連障害を予防及び／又は治療する方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。

本発明の別の態様は、骨粗鬆症を予防及び／又は治療する方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。

本発明の別の態様は、骨形成を増加させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。

本発明の別の態様は、骨密度を増加させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。

本発明の別の態様は、骨折の発生率を低下させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。

本発明の別の態様は、骨折治癒を促進させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。

本発明の別の態様は、該哺乳動物がヒトである該方法に向けられる。

本発明の別の態様は、該哺乳動物が脊椎動物であるがそれに限定されない、好ましくは、ウマ、ラクダ、ヒトコブラクダなどの大型動物であるがそれらに限定されない、該方法に向けられる。

ＧＳＫ３阻害剤、即ち、前記に定義される式（Ｉ）の化合物は原発性及び続発性骨粗鬆症の治療において使用。ここで、原発性骨粗鬆症としては、閉経後骨粗鬆症及び男性と女性両者における老人性骨粗鬆症が挙げられ、また続発性骨粗鬆症としては、コルチゾン誘発骨粗鬆症が挙げられ、並びにその他の型の誘発性続発性骨粗鬆症も骨粗鬆症という用語に包含される。これに加えて、これらのＧＳＫ３阻害剤は、骨髄腫の治療にも使用される。これらのＧＳＫ３阻害剤は、これらの状態を治療するために、異なる処方レジメンで局所又は全身投与してもよい。

骨形成の促進及び増加は、前記に定義される式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物における骨折の発生を低減し、骨折の比率を低下し及び／又は骨折治癒の比率を増大し、また海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増大するように適応させる。

新生骨形成を促進し増加させるための使用は、外科手術に関連する可能性がある。本発明は外科手術の間に使用することができ、その場合、処置を担当する外科医は、本発明を適切な製剤処方で欠損骨近く及び／又は体腔内に局所的に適用する。例えば骨折した場合、本明細書に記載され特許請求されたような本発明の利用が、この場合開放骨折修復時に、骨折の部位に又は近傍に適用されるであろう。ある場合には骨片が欠落している(例えば、腫瘍摘除又は重大事故の後)可能性があり、本明細書に記載され特許請求されたような本発明の利用が、この場合構成的骨手術の部位近傍に適用されるであろう。

本発明は、またグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明は、またグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。

特定の疾患の治療的又は予防的治療に必要な用量は、治療される宿主、投与経路及び治療すべき疾病の重症度に応じて必ず変えられるであろう。家畜への使用では、異なった成分の量、剤形及び薬剤の用量は変動し、そして、例えば処置される個体の要求事項など種々の要因に依存すると考えられる。

本明細書の文脈において、「治療」なる用語は、それとは別に特別な指示がない限り「予防」をも意味する。「治療的」及び「治療上」なる用語は、それに応じて解釈すべきである。

本明細書の文脈において、「障害」なる用語は、それとは別に特別な指示がない限り「状態」をも含む。

非医学的用途
治療医学におけるそれらの使用に加えて、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物において、新しい治療薬の探索の一環として、ＧＳＫ３関連活性の阻害剤の効果の評価に対する、インビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化の薬理学的ツールとしても有用である。

薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおけるＡＴＰ競合の測定。
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
透明底のマイクロタイタープレート（Wallac, Finland）にて１０種の濃度の阻害剤について、二重に競合実験を実施した。ビオチン化ペプチド基質、ビオチン−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＰＯ₃Ｈ₂）−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ（AstraZeneca, Lund）を、１ｍＵの組換えヒトＧＳＫ３β（Dundee University, UK）、１２ｍＭのモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７．０、０.３ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のβ−メルカプトエタノール、０.００４％のBrij 35(天然洗剤)、０．５％のグリセロール及び０.５μｇのＢＳＡ／５μｌを含有するアッセイ緩衝液に、１μＭの最終濃度になるように添加した。反応は、１μＭの最終濃度及び２５μｌの分析容積になるように、０.０４μＣｉ［γ−³³Ｐ］ＡＴＰ（Amersham, UK）及び非標識化ＡＴＰの添加により開始した。室温で２０分間インキュベートした後、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭのＡＴＰ、０．１％のTriton X-100及び０.２５ｍｇのストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham, UK）を含有する２５μｌの停止溶液の添加により各反応を終了させた。６時間後、放射活性を液体シンチレーションカウンター（1450 MicroBeta Trilux, Wallac）で測定した。阻害曲線をGraphPad Prism, USAを用いる非線形回帰により解析した。種々の化合物の阻害定数（Ｋ_i）を計算するために使用したＧＳＫ３βに対する、ＡＴＰのＫ_m値は２０μＭであった。

以下の略語が使用されている：
ＭＯＰＳ：モルホリンプロパンスルホン酸；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸；
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸；
ＳＰＡ：シンチレーション近接アッセイ；
ＧＳＫ３：グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ３。

結果
本発明の化合物の標準Ｋ_i値は、約０.００１から約１０，０００ｎＭの範囲にある。Ｋ_iの他の値は、約０.００１から約１０００ｎＭの範囲にある。Ｋ_iの更なる値は、約０.００１ｎＭから約７００ｎＭの範囲にある。

Claims

式（Ｉ）：

の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
式中、
Ｒ¹は、スルファモイル、カルバモイル、−Ｒ⁵−Ｒ⁶基、及び窒素で結合する４〜７員環の飽和環であって、場合により、更に窒素、酸素又は硫黄原子を含む環から選択され；ここで、該環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ⁷で置換され；そして、該環が更に窒素原子を含む場合、その窒素原子は、場合によりＲ⁸で置換され；
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の内少なくとも１つは、Ｎから選択され、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の他の３つは、独立に、Ｎ又はＣ（Ｒ⁹）から選択され、但し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の内の２つ以下は、Ｎから選択され；
Ｒ²は、ハロ又はシアノであり；
Ｒ³は、メチル、３−テトラヒドロピラニル又は４−テトラヒドロピラニルであり、ここで、テトラヒドロピラニル基は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ¹⁰で置換され；
Ｒ⁴は、水素、ハロ、シアノ及びＣ_1-3アルキルから選択され、ここで、Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
Ｒ⁵は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｓ（Ｏ）_r−及び−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹²）−から選択され；ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立に、水素又はＣ_1-6アルキルから選択され、該アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ¹³で置換され；そして、ｒは、０、１又は２であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ⁶は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ¹⁴で置換され；そして、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ¹⁵から選択される基で置換され；
Ｒ⁷は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-3アルコキシ及びＣ_1-3アルキルから選択され、ここで、該Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
Ｒ⁹は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択され；
Ｒ¹⁰、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂スルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、炭素環、ヘテロ環、炭素環Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹⁶−、ヘテロ環Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹⁷−、炭素環−Ｒ¹⁸−及びヘテロ環−Ｒ¹⁹−から選択され；ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、互いに独立に、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ²⁰で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を
含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ²¹から選択される基で置換され；
Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ²³）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁴）−、−Ｓ（Ｏ）_S−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁵）−及び−Ｎ（Ｒ²⁶）ＳＯ₂−から選択され；ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、独立に、水素及びＣ_1-6アルキルから選択され；そして、ｓは、０、１又は２であり；
Ｒ⁸、Ｒ¹⁵及びＲ²¹は、独立に、Ｃ_1-4アルキル、炭素環、ヘテロ環、−Ｃ_1-4アルキル炭素環、−Ｃ_1-4アルキルヘテロ環、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル及びＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ⁸、Ｒ¹⁵及びＲ²¹は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁷で置換されてもよく；そして
Ｒ²⁰及びＲ²⁷は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチル、エチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メシル、エチルスルホニル及びフェニルから選択される。
Ｒ¹は、−Ｒ⁵−Ｒ⁶基、又は窒素で結合する４〜７員環の飽和環であって、場合により、更に窒素、酸素又は硫黄原子を含む環であり；ここで、該環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ⁷で置換されてもよく；該環が更に窒素原子を含む場合、その窒素は場合によりＲ⁸で置換され；
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の内少なくとも１つは、Ｎから選択され、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の他の３つは、独立に、Ｎ又はＣ（Ｒ⁹）から選択されるが、但し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の内の２つ以下は、Ｎから選択され；
Ｒ²は、ハロ又はシアノであり；
Ｒ³は、メチル又は４−テトラヒドロピラニルであり、ここで、該テトラヒドロピラニル基は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ¹⁰で置換され；
Ｒ⁴は、水素、ハロ、シアノ及びＣ_1-3アルキルから選択され、ここで、該Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
Ｒ⁵は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｓ（Ｏ）_r−及び−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹²）−から選択され；ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立に、水素又はＣ_1-6アルキルから選択され、該アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ¹³で置換され；そして、ｒは、０又は２であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ⁶は、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ¹⁴で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ¹⁵から選択される基で置換され；
Ｒ⁷は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-3アルコキシ及びＣ_1-3アルキルから選択され、ここで、該Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
Ｒ⁹は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択され；
Ｒ¹⁰、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）_a（ここで、ａは、０〜２である）；Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−Ｃ_1-6アルキル）₂スルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、炭素環、ヘテロ環、炭素環Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹⁶−、ヘテロ環Ｃ_1-3アルキル−Ｒ¹⁷−、炭素環−Ｒ¹⁸−及びヘテロ環−Ｒ¹⁹−から選択され；ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、互いに独立に、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ²⁰で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ²¹から選択される基で置換され；
Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ²³）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁴）−、−Ｓ（Ｏ）_S−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁵）−及び−Ｎ（Ｒ²⁶）ＳＯ₂−から選択され；ここで、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵及びＲ²⁶は、独立に、水素又はＣ_1-6アルキルから選択され；そして、ｓは、０、１又は２であり；
Ｒ⁸、Ｒ¹⁵及びＲ²¹は、独立に、Ｃ_1-4アルキル、炭素環、ヘテロ環、−Ｃ_1-4アルキル炭素環、−Ｃ_1-4アルキルヘテロ環、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル及びＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択され；ここで、Ｒ⁸、Ｒ¹⁵及びＲ²¹は、互いに独立に、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ²⁷で置換されてもよく；そして
Ｒ²⁰及びＲ²⁷は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチル、エチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メシル及びエチルスルホニルから選択される；
遊離塩基としての請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、生体内で加水分解可能なエステル、溶媒和物又は塩の溶媒和物。
Ｒ²がハロである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ²がフルオロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ³が４−テトラヒドロピラニル又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁴が水素又はＣ_1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁴がＣ_1-3アルキルである、請求項６に記載の化合物。
Ｒ⁴がメチルである、請求項７に記載の化合物。
Ｒ⁴がトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物。
Ｒ⁵が−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_r−であり；そしてｒが０又は２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁵が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ⁵が−Ｓ（Ｏ）_r−であり；そしてｒが２である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ⁵が−Ｏ−又はＣ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁵が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹）−又は−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹²）−であり；ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²が独立に水素又はＣ_1-6アルキルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁶がＣ_1-6アルキル又はヘテロ環であり；ここで、Ｒ⁶が場合により炭素上で１つ又はそれ以上のＲ¹⁴で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素が場合によりＲ¹⁵から選択される基で置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｃ_1-6アルキルがメチル、エチル、ブタン−２−イル、ブタン−３−イル、プロパン−２−イル又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１５に記載の化合物。
ヘテロ環がモルホリニル、ホモモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル及びホモピペラジニルから選択される、請求項１５又は請求項１６に記載の化合物。
ヘテロ環がピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びピペラジニルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ¹⁴がＣ_1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、炭素環、ヘテロ環及びＮ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノであり；ここで、Ｒ¹⁴が場合により炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁰で置換される、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ¹⁵がＣ_1-4アルキル又は炭素環であり；ここで、Ｒ¹⁵が場合により炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁷で置換される、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ⁸がＣ_1-4アルキルであり、ここで、Ｒ⁸が場合により炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁷で置換されても良い、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ²⁷がヒドロキシ、ハロ、エトキシ、メトキシ又はフェニルである、請求項２０又は請求項２１に記載の化合物。
Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の内の少なくとも１つがＮから選択され、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の他の２つが独立にＮ又はＣ（Ｒ⁹）から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘ³又はＸ⁴がＮである、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ⁹が水素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はハロである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁹が水素である、請求項２５に記載の化合物。
Ｒ⁹の内の１つがハロである、請求項２５に記載の化合物。
ハロがクロロである、請求項２７に記載の化合物。
Ｒ¹は、−Ｒ⁵−Ｒ⁶基であり；
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の内の少なくとも１つはＮから選択され、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の他の３つは、独立に、Ｎ又はＣ（Ｒ⁹）から選択されるが、但し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の内の２つ以下は、Ｎから選択され；
Ｒ²はハロであり；
Ｒ³はメチル又は４−テトラヒドロピラニルであり；
Ｒ⁴はＣ_1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ_1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
Ｒ⁵は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｓ（Ｏ）_r−及び−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹²）−から選択され；ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立に、水素又はＣ_1-6アルキルから選択され、そして、該アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ¹³で置換され、ｒは２であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル又はヘテロ環であり；ここで、Ｒ⁶は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ¹⁴で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ¹⁵から選択される基で置換され；
Ｒ⁹は、水素又はハロであり；
Ｒ¹⁴は、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、炭素環、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）₂アミノ、ヘテロ環及びＣ_1-6アルコキシから選択され；ここで、Ｒ¹⁴は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁰で置換され；
Ｒ¹⁵は、Ｃ_1-4アルキル又は炭素環であり；ここで、Ｒ¹⁵は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ²⁷で置換され；そして、
Ｒ²⁰及びＲ²⁷は、独立に、ハロ、メトキシ、エトキシ及びフェニルから選択される；
請求項１又は請求項２に記載の化合物。
Ｒ¹は、−Ｒ⁵−Ｒ⁶基であり；
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴の内、少なくとも１つはＮから選択され、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の他の３つは、独立に、Ｎ又はＣ（Ｒ⁹）から選択されるが、但し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の内の２つ以下はＮから選択され；
Ｘ⁴は、Ｎから選択され；
Ｒ²は、ハロであり；
Ｒ³は、４−テトラヒドロピラニルであり；
Ｒ⁴は、Ｃ_1-3アルキルであり；
Ｒ⁵は、−Ｃ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）_r−及び−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹²）−であり；そして、ｒは２であり；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル又はヘテロ環であり；ここで、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を有する場合、その窒素は、場合により、Ｒ¹⁵から選択される基で置換され；
Ｒ⁹は、水素であり；そして、
Ｒ¹⁵は、Ｃ_1-4アルキルである；
請求項１又は請求項２に記載の化合物。
５−フルオロ−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩；
アゼチジン−１−イル−［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン・塩酸塩；
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩；
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン・塩酸塩；
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩；及び
Ｎ−［５−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン・塩酸塩；
又はそれらの他の薬学的に許容される塩、又は遊離の塩基；
から選択される化合物。
５−フルオロ−Ｎ−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン；
Ｎ−ブタン−２−イル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロピル−ピリジン−２−カルボキサミド；
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（３−メチル−１−ピペリジル）メタノン；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］メタノン；
（４−エチルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
（４−ブチルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
Ｎ−エチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（１−ピペリジル）メタノン；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）メタノン；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド；
（２，６−ジメチル−１−ピペリジル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メトキシ−１−ピペリジル）メタノン；
Ｎ−エチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メチル−１−ピペリジル）メタノン；
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
Ｎ−ベンジル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロパン−２−イル−ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−１−ピペリジル）メタノン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（４−ブタン−２−イルピペラジン−１−イル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−プロピル−ピリジン−２−カルボキサミド；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−プロピルピペラジン−１−イル）メタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３，５−ジメチル−１−ピペリジル）−［５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
メチル５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸；
アゼチジン−１−イル−［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］メタノン；
［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［３−（オキサン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
［３−クロロ−５−［［５−フルオロ−４−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピリジン−３−イル］−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛５−クロロ−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン；
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−［６−（プロパン−２−イルスルホニル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）−２，４−ジヒドロイミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［［４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）−２，４−ジヒドロイミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−スルホンアミド；及び
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
有効成分として請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と共に含む医薬製剤。
治療に使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される化合物。
グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される化合物の使用。
認識力障害の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される化合物の使用。
認識力障害が、認知症、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）、加齢記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢認識衰退（ＡＲＣＤ）又は認識機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）である、請求項３６に記載の使用。
疾患が統合失調症における認知障害である、請求項３７に記載の使用。
認知症が神経原線維変化の病変に関わる、請求項３７に記載の使用。
認知症が、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又はボクサー認知症である、請求項３７に記載の使用。
認知症が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レーヴィ小体認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニュ−ロン疾患（ＭＮＤ），クロイツフェルト−ヤコブ病又はプリオン病である、請求項３７に記載の使用。
認知症がアルツハイマー病である、請求項４１に記載の使用。
使用がアルツハイマー病の疾患進行の遅延におけるものである、請求項３７に記載の使用。
注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は情動障害の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される化合物の使用。
情動障害が、急性躁病を含む双極性障害、双極性欝病、双極性維持、欝病を含む大欝病性障害（ＭＤＤ）、大欝病、気分安定化、統合失調症を含む統合失調性感情障害又は気分変調である、請求項４４に記載の使用。
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症、炎症性疾患又は癌の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される化合物の使用。
哺乳動物における骨関連障害又は状態の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される化合物の使用。
哺乳動物における骨粗鬆症の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される化合物の使用。
哺乳動物における骨形成を増加させるための薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
哺乳動物における海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増加させるための薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
哺乳動物における骨密度を増加させるための薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
哺乳動物における骨折の発生率を低下させるための薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
哺乳動物における骨折治癒を促進させるための薬剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
哺乳動物がヒトである、請求項３５〜５３のいずれか１項に記載の使用。
グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
認識力障害の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
認識力障害が、認知症、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）、加齢記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢認識衰退（ＡＲＣＤ）又は認識機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）である、請求項５６に記載の方法。
疾患が統合失調症における認知障害である、請求項５７に記載の方法。
認知症が神経原線維変化の病変に関わる、請求項５７に記載の方法。
認知症が、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又はボクサー認知症である、請求項５７に記載の方法。
認知症が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レーヴィ小体認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ），クロイツフェルト−ヤコブ病又はプリオン病である、請求項６０に記載の方法。
認知症がアルツハイマー病である、請求項６１に記載の方法。
治療がアルツハイマー病の疾患進行の遅延におけるものである、請求項６１に記載の方法。
注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は情動障害の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
情動障害が、急性躁病を含む双極性障害、双極性欝病、双極性維持、欝病を含む大欝病性障害（ＭＤＤ）、大欝病、気分安定化、統合失調症を含む統合失調性感情障害又は気分変調である、請求項６４に記載の方法。
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症、炎症性疾患又は癌の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される塩化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
骨関連障害又は状態の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に定義される塩化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
骨粗鬆症の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
骨形成を増加させる方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増加させる方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
骨密度を増加させる方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
骨折の発生率を低下させる方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
骨折治癒を促進させる方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
哺乳動物がヒトである、請求項５５〜７３のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容されるその塩若しくは生体内で加水分解可能なエステルを製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：

のピリミジンを、式（ＩＩＩ）：

の化合物と反応させ、ここで、
Ｙは、置換可能な基であり；そして
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁴は、特に断りのない限り請求項１で定義した通りであり；
その後場合により、
ｂ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に転換し；
ｃ）いかなる保護基をも脱離し；そして、
ｄ）薬学的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルを生成させる；
工程を含む上記方法。
５−［［５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（オキサン−４−イル）イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム；
アゼチジン−１−イル−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メタノン；
（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニル）−４−メチル−ピペラジン；
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸ジメチルアミド；及び
３，５−ジクロロ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン；
から選択される化合物。
請求項１に記載の化合物の製造における、中間体としての請求項７６に記載の化合物の使用。